TOXICOLOGIA. GENERALIDADES. DEFINICIONES.

RELACION DOSIS RESPUESTA

DEFINICION DE TOXICOLOGIA:
Es la ciencia que estudia las interacciones nocivas entre las sustancias
químicas y los seres vivos, y que intenta establecer las probabilidades de que
ellas hayan ocurrido o vayan a ocurrir. Las ciencias básicas que nutren a la
Toxicología son la Química y la Biología.

CAMPOS DE ACCION DE LA TOXICOLOGIA

DESCRIPTIVA: comprende los ensayos de toxicidad, para proveer la

información necesaria para las evaluaciones de seguridad y regulación.

MECANISTICA: estudia los mecanismos por los cuales los tóxicos ejercen su
acción sobre los organismos vivos.

REGULATORIA: sobre la base de datos provistos por la toxicología descriptiva

tiene que caracterizar el riesgo que supone la exposición a una sustancia y
sobre esa base establecer las condiciones y alcances de su uso.

AREAS DE LA TOXICOLOGIA

TOXICOLOGIA CLINICA: está vinculada al diagnóstico y tratamiento de las

intoxicaciones humanas.

TOXICOLOGIA VETERINARIA: estudia los efectos tóxicos de las sustancias

químicas en los animales, generalmente de aquellos con algún interés
económico para el hombre.

TOXICOLOGIA ANALITICA: es la que basándose en procedimientos químicos

establece la presencia de sustancias conocidas o su concentración en distintos
medios. Su importancia es tal que, frecuentemente, es el elemento crítico
imprescindible para las acciones o conclusiones que deben tomar todas las
restantes áreas.

TOXICOLOGIA ALIMENTARIA: estudia los efectos tóxicos que pueden

producirse durante el consumo, elaboración o almacenamiento de los
alimentos. Ellos pueden provenir del agregado de aditivos y conservantes; de
contaminaciones, de descomposiciones o de procesos inadecuados en su
elaboración.

TOXICOLOGIA BASICA: permite predecir y caracterizar, en condiciones de

laboratorio, cual va a ser el riesgo toxicológico para el ser vivo en estudio,
cuando está expuesto a una sustancia química dada en un medio determinado.

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TOXICOLOGIA FORENSE O RETROSPECTIVA: trata de establecer la
probabilidad de que un hecho toxicológico haya ocurrido y de cuenta de un
acto delictivo o accidental. Tiene una relación estrecha con los medios
judiciales o policiales.

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL (LABORAL): se centra en los riesgos tóxicos

ocupacionales, que son generalmente diferentes de los que padece la
población general. Necesita de técnicas analíticas para el control de los
trabajadores y el ambiente de trabajo, así como medidas activas para prevenir
las enfermedades profesionales.

TOXICOLOGIA INDUSTRIAL: estudia las interacciones de la actividad y

procesos industriales con el medio ambiente humano. El riesgo de la población
externa a la misma (ej.: fábrica) es distinto al de la población de trabajadores.

ECOTOXICOLOGIA: estudia los efectos nocivos de las sustancias tóxicas

sobre los seres vivos presentes en un ecosistema.

TOXICOLOGIA FARMACOLOGICA: se ocupa de estudiar los efectos

indeseables tóxicos de los fármacos. Esta área es de particular relevancia, ya
que este tipo de efectos deben ser establecidos antes de la aprobación de un
producto farmacéutico para uso humano. Otro campo de acción es el diseño
de drogas quimioterápicas, donde la estrategia farmacológica no es más que la
búsqueda de un efecto tóxico selectivo sobre un blanco (célula cancerosa,
parásito, etc.).

CONCEPTOS GENERALES EN TOXICOLOGIA

TOXICO: Es toda sustancia capaz de producir interacciones nocivas con

organismos vivos.

XENOBIOTICO: Sustancia extraña a un organismo. En general, se aplica a

toda sustancia que ingresa al organismo desde el medio exterior.

VENENO: el concepto incluye aquellos tóxicos que son empleados de manera

intencional. Por lo tanto, solo se consideran envenenamientos las
intoxicaciones homicidas o suicidas, pero nunca las accidentales.

FARMACO: Es cualquier agente químico capaz de producir modificaciones en

las respuestas de un ser vivo. Una definición más restringida habla de aquellas
sustancias capaces de tener aplicaciones terapéuticas, diagnósticas o
preventivas.

DROGA: tiene tres acepciones: la primera es aquella que se reserva para

denominar fármacos de origen vegetal; la segunda es aplicada a la
denominación de drogas de abuso; la tercera, como anglicismo, es usada
como sinónimo de fármaco y medicamento.

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 CARACTERISTICAS DE LA EXPOSICION

Para que se verifiquen efectos adversos sobre un sistema biológico es

necesario:

Agente tóxico
y/o metabolitos

“target” o blanco [ ] adecuada tiempo suficiente

La ocurrencia de una respuesta tóxica depende de:

! Propiedades físico-químicas del agente

! La situación de exposición
! Susceptibilidad del sujeto o sistema biológico

ORGANO BLANCO (TARGET): Sitio en el organismo donde el tóxico ejerce su

acción dañina. No es necesario que coincida con el lugar de máxima
concentración (ej.: compuestos organoclorados). Importa entonces la
concentración in situ , que guardará una relación con la dosis total recibida.

TOXICIDAD: Capacidad de una sustancia para producir efectos tóxicos. La

toxicidad depende de:

! Las características físico-químicas de las sustancias

! La dosis y la frecuencia
! Del individuo
! De las circunstancias: edad, sexo, estado nutricional, temperatura, ciclo
circadiano, etapas de la toxicocinética y de la toxicodinamia.

Los factores que influyen con más peso en la toxicidad de una sustancia
actuando sobre un organismo determinado son la ruta de administración y la
duración y frecuencia de la exposición.

DURACION Y FRECUENCIA DE EXPOSICION

INTOXICACION: Es la alteración del estado fisiológico normal o de salud,

provocado por la interacción nociva entre una sustancia química y un
organismo vivo.

INTOXICACION AGUDA: Patología que sobreviene, por una sola dosis del
tóxico, a las pocas horas de la administración.

INTOXICACION SUBAGUDA: Patología que aparece en un tiempo corto (días

o semanas) de una única dosis o de subdosis administradas en pocos días.

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INTOXICACION CRONICA: Patología que aparece por absorción repetida de
un tóxico en dosis que no producen por sí efectos tóxicos agudos (efectos
subclínicos). Puede demorar meses o años en expresarse.

RIESGO TOXICO: ABSOLUTO: es un concepto estadístico y representa la

frecuencia esperada de efectos indeseables derivados de la exposición a un
agente tóxico.
RELATIVO: está dado por la relación entre el riesgo de la
población expuesta el de una población sin exponer. Así se puede conocer la
relevancia de una dada patología vinculada a una dada exposición,
descontando la aparición espontánea de esa patología.

Según la localización del daño los tóxicos se pueden clasificar en:

TOXICOS LOCALES: son aquellos que producen el daño en el sitio del primer
contacto entre el tóxico y el sistema biológico. En general se produce como
consecuencia de la ingestión, inhalación o contacto con sustancias cáusticas,
corrosivas, vesicantes o irritantes.

TOXICOS SISTEMICOS: luego de ser absorbidos producirán su efecto en

lugares distintos del sitio de absorción.

DOSIS TOXICAS

DOSIS: es la cantidad absoluta de sustancia que ingresa al organismo (mg, g,

ml).

DOSAJE: ahora definimos la cantidad (dosis) en función del peso (u otro

parámetro) de tóxico que recibe un organismo.

CONCENTRACION: es la cantidad de sustancia presente en un medio

determinado, donde se encuentra el organismo blanco de la acción del tóxico.
Muy utilizado en estudios ecotoxicológicos ej: medios acuosos), donde es difícil
establecer una dosis con precisión. También es de uso común en toxicología
ocupacional (concentraciones de tóxicos en atmósferas laborales).

LD50 = cantidad de tóxico por peso de ser vivo que mata al 50% de la
población expuesta.

LC50 = cantidad del tóxico en el medio (agua, aire, alimento, etc) que mata al
50% de la población expuesta.

Estos dos parámetros toxicométricos, al igual de la TD50 (dosis necesaria para

generar efectos tóxicos en el 50% de los animales expuestos), no son medidas
precisas y se obtienen por estimación estadística, dependiendo del método
aplicado.

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TD50 (dosis tóxica 50): Es la dosis que provoca un efecto tóxico determinado
(no necesariamente letalidad) en el 50% de la población animal bajo estudio.

ED50 (dosis efectiva 50): Es la dosis que causa el efecto buscado (que se
supone está ligado con su utilidad) determinado en el 50% de la población
animal bajo estudio.

CONCEPTOS EN EVALUACION DE RIESGO

NO(A)EL (no observable (adverse) effect level): Es la dosis máxima de una

sustancia que no causa un efecto (adverso) distinguible en animales de
experimentación durante estudios de toxicidad aguda, subaguda o crónica.

LO(A)EL (lowest observed (adverse) effect level): Es la menor

concentración o cantidad de sustancia que causa cualquier cambio (adverso)
en un organismo bajo estudio, que es distinguible de un organismo normal
(control) de la misma especie, en condiciones definidas de exposición.

MAC (maximum allowable concentration): Es la concentración a que puede

estar expuesta una persona por inhalación sin que aparentemente se produzca
un daño apreciable, cualquiera sea la exposición durante su vida laboral o toda
su vida. Es un valor regulatorio.

IDA = ingesta diaria admisible (mg/kg/día). Cantidad inocua que se puede

ingerir por día durante toda la vida.

Interacciones de tóxicos: la exposición simultanea a dos tóxicos puede

producir una respuesta que sea simplemente aditiva de sus respuestas
individuales, o puede ser mayor o menor que la esperada como adición de sus
respuestas individuales.

Efectos aditivos: son aquellos en los cuales los efectos combinados de dos
sustancias químicas son iguales a la suma de los efectos que cada agente
produciría por separado (3+1=4).

Efectos sinérgicos: es el caso en el cual la combinación de efectos de dos

sustancias químicas es mayor a la suma de los efectos que cada agente
produciría por separado (3+1=9).

Potenciación: es la situación donde una sustancia no tiene efectos tóxicos

sobre un órgano o sistema, pero cuando se adiciona con otra sustancia esta se
hace más tóxica que cuando se administra sola (0+3=12).

Antagonismo: es la situación en el cual dos sustancias químicas

administradas juntas interfieren su acción una con la otra o una interfiere la
acción de otra. Los efectos antagónicos son muy deseados en toxicología y
son la base de muchos antídotos.

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Tolerancia: es el estado de disminución de la sensibilidad al efecto tóxico de
una sustancia como resultado de la exposición previa a esa sustancia o a otra
de estructura química relacionada.

DOSIS – RESPUESTA

Desde el punto de vista práctico existen dos tipos de dosis-respuesta:

a) aquella que describe la respuesta de un individuo a las variaciones en la

dosis del tóxico, es decir una respuesta graduada, porque el efecto medido
es continuo sobre una gama de dosis.
b) La que caracteriza la distribución de respuestas de una población a
diferentes dosis, para un determinado efecto. Es decir, una respuesta
cuantal (curvas dosis-frecuencia).

FIG I. Perfil tipo de una curva dosis vs. efecto (respuesta), graficado como
una curva de frecuencia de la respuesta (ej. % de mortalidad) en una
población. El rango AB representa la dosis sin efecto, en este caso la
dosis no letal. Tanto el punto B como el C no pueden determinarse con
precisión sino que surgen por extrapolación de la curva, construida con
un n° suficiente de datos intermedios. En este sentido es mucho más
conveniente definir el valor de LD50 que el de LD0 o LD100.

Distintos tipos de efectos tóxicos pueden representarse mediante una curva de

este tipo, por ej. inhibición de crecimiento celular, tumores, toxicidad hepática o
renal, etc.

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Para la consideración apropiada de la relación dosis-respuesta se deben
asumir ciertas consideraciones:

a) la respuesta es debida al tóxico administrado, es decir que se debe conocer

con certeza razonable que el efecto es el resultado de la acción del efecto
tóxico.
b) que la respuesta está en relación con la dosis. Esta suposición se puede
desdoblar en tres:
1- hay uno o más sitios moleculares o receptores con los cuales el tóxico
interactúa para producir la respuesta.
2- la producción de la respuesta, y el grado de dicha respuesta, está
relacionada con la concentración del agente tóxico en el entorno del sitio de
reacción.
3- La concentración del tóxico en ese sitio está relacionada con la dosis
administrada.

FIG II. Graficando las curvas dosis-respuesta (log de la dosis) de diversos

compuestos uno puede clasificar a los tóxicos de acuerdo a la potencia
relativa (ej: comparando las LD50) para un efecto determinado que se está
monitoreando

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FIG III. Graficando y comparando varias curvas dosis-respuesta para un
mismo tóxico, uno puede observar la relación existente entre distintas
respuestas que una sustancia tóxica puede producir. Por ej, la respuesta
efectiva (curva ED) podría representar una toxicidad aguda relativamente
segura, tal como una irritación respiratoria u ocular. La respuesta tóxica
(curva TD) podría representar una toxicidad seria, tal como el daño a un
órgano o el coma. La respuesta letal (curva LD) representa las dosis que
producen la muerte.
O sea, el hallazgo de síntomas de toxicidad en una población pequeña a
una dosis efectiva ED10 podría ser un alerta suficiente para prevenir una
exposición peligrosa a la sustancia en cuestión

El índice terapéutico se define como:

IT = LD50 / ED50

Para índices terapéuticos >> 1, se puede afirmar que tienen un índice

terapéutico adecuado.

Con el propósito de mejorar el margen de seguridad frecuentemente se utilizan

las relaciones:

LD1 / ED99 LD5 / ED95

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FIG IV. Graficando una curva de efecto (no necesariamente tóxico) contra
una dosis letal o una curva dosis-toxicidad uno puede calcular el margen
de seguridad que existe entre ambos niveles de exposición y así evitar
respuestas indeseables.

FIG V. La forma de la curva dosis-respuesta es importante;, sería erróneo

considerar aisladamente los valores de LD50 de dos sustancias para
evaluar la toxicidad relativa. Si se compararan directamente los valores
de LD50 de A y B en una tabla, se asumiría erróneamente que A es más
tóxico (siempre) que B. La fig. demuestra que no es cierto en dosis bajas.

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CLASIFICACION DE LAS SUSTANCIAS TOXICAS SEGUN GOSSELIN

Denominación Rango de toxicidad

Supertóxica menos de 5 mg/kg
Extremadamente tóxica 5 – 50 mg/kg
Muy tóxica 50 – 500 mg/kg
Moderadamente tóxica 500 mg a 5 g/kg
Débilmente tóxica 5 – 15 g/kg
Prácticamente atóxica más de 15 g/kg

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