Quinolinas e Isoquinolinas.

Los heterociclos más importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan
fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catión
quinazolinio.

5 4 5 6 5 4
4
6 3 6 3 7 N 3

7 2 7 N 8 2
N 2 9a
8 1 8 1 9 1
Quinolina Isoquinolina Catión quinazolinio

Aunque el criterio de carácter aromático que predice la regla de Hückel sólo se aplica
estrictamente a compuestos monocíclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan
sus propiedades aromáticas aunque en forma modificada.

177
 N N N

N
N

N N

N N N

N N

Algunos derivados de interés.

Los sistemas quinolínicos e isoquinolínicos se encuentran en la naturaleza y se conocen

muchos compuestos que presentan esta estructura, algunos de ellos se han obtenido por
síntesis directas que implican la construcción del anillo.

178
 CH2
SO3Na O
HO

O N
CH3O
N

O CH3
N
N
Actinoquinol Benzoxiquina Quinina
(Pantallas UV) (Desinfectante) (Malaria)

CH3
Cl CH3O

N
N CH3O
N

N OCH3
CH3 O
N N
Papaverina
Lotrifen Dimetisoquin (Relajante muscular)
(Abortivo) CH3 (Anestésico) OCH3

Síntesis de quinolinas.

Las síntesis clásicas de quinolinas son tres: a) a partir de la condensación de una amina
aromática primaria y un compuesto carbonílico ,-insaturado y una oxidación posterior; b) a
partir de aminas aromáticas primarias y compuestos 1,3-dicarbonílicos; c) a partir de 2-
carbonilanilinas y un compuesto carbonílico.

179
 R R R
R
R R

N R N R O
NH2
H

Síntesis de Friedländer

O O R
R R
R
R O
R
+
N N
H NH2 O R
R H
R
Síntesis de Skraup
Síntesis de Combes
(Síntesis de Doebner-Miller)
R
O
R
R + O
+ R
NH2
NH2 O R
R

Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la

formación del producto:

OH
N

+ OH A + B
As2O5, FeSO4
NH2
H3BO3, H2SO4
OH 135 0C, 3 h

CH3
A +
H2SO4
CH2 CH3 N

O2N SO3Na

110 0C, 40 min

180
 OCH3
OCH3

+ A
HBr
N CH3
NH2 70 0C, 30 min
OCH3
OCH3

CH3

O O

+
A
CH3 O CH3 1) HCl
2) H3PO4 conc.
NH2

CH3

+ A
Calor
NH2 H2SO4
N CH3

CH3
O CH3

+ A
O H2SO4
Calor N CH3
CH3

CH3O CHO
+ A
EtONa
EtOH
CH3O NH2
O

Ph Ph

Ph
O
+ A
AcOH
NH2 N CH3
H2SO4

Ph

+ A
AcOH
N
H2SO4

181
Síntesis de isoquinolinas.

Dos síntesis de isoquinolinas son: a) la ciclación de una fenetilamida y una oxidación posterior;
b) la condensación de un arilaldehído con un aminoacetal y una ciclación posterior.

R R R OR
R R R

N N N

R R R

OR'
R
R R'O R

R
NH
N

O
R R

Síntesis de
Síntesis de Bischler-Napieralski Pomeranz-Fritsch
R
OR'
R R'O
O R
+
+
NH2 O R
R Cl H2N

Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la

formación del producto:
HO O
O
A
+
NH2 1) Et3N
O 2) POCl3
MeO OMe 3) [Ox]

OMe

182
 CH3
OH

CH3 N
+ A
NH2 1) NaOH Cl
2) P2O5

MeO
Cl

+ A N
1) KOH MeO O
2) POCl3
O O
O

OEt

MeO
OEt
A
N BF3
MeO

+ A
Medio ácido N
CHO

CH3 CH3

N
O
MeO OMe
+ A
HCl

NH2
MeO OMe

OMe

Reactividad frente a electrófilos.

183
Tanto en la quinolina como en la isoquinolina las reacciones de sustitución electrofílica
aromática se llevan a cabo sobre el anillo bencenoide, en las posiciones C-5 y C-8, ya que la
densidad electrónica disminuye en el anillo piridinoide por la presencia del átomo de nitrógeno.

E+
+

N N N
E
E

E+ +
N N N

Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes

reacciones:

HNO3, H2SO4
A + B
0
0 C, 30 min
N

Br

N AlCl3
N
75 0C

Reactividad frente a nucleófilos.

Las reacciones de sustitución del halógeno en las 2- y 4-haloquinolinas y en las 1- y 3-

haloisoquinolinas se llevan a cabo en presencia de nucleófilos.
: Nu -

( : Nu )
N Cl N Nu

Cl Nu

: Nu -

( : Nu )
N N

184
 : Nu -
N N
( : Nu )

Cl Nu

Cl Nu
: Nu -

N ( : Nu ) N

Las quinolinas e isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitución nucleofílica con amiduro
de sodio en las posiciones 2 y 1 respectivamente. En presencia de alquilos o arilos metálicos
producen dihidroquinolinas y dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser rearomatizadas.

: Nu -

N :Nu- = :NH2- N Nu
- - -
:Nu = R: o Ar: y posterior oxidación

: Nu -
N N
:Nu- = :NH2-

:Nu- = R:- o Ar:- y posterior oxidación

Nu

Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes

reacciones:

LiCH2COCH3
A
NH3
N Cl

N
SO2
NH2CH2CH2CH2CH3 H
N
A

CH3

185
 Cl
CH3

NH2CHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2
A
0
180 C
Cl N

Cl
1 eq. CH2(CO2Et)2
A
N NaH, 140 C 0

Cl

PhMgBr
A
N 160 0C
O2

NaNH2
A
PhN(CH3)2
N 130 0C

1) 4-MeOC6H4Li
A
2) PhNO2, 200 0C

OMe

NaNH2
A
N

Formación de aniones.

Los carbonos unidos a las posiciones 2 y 4 de las quinolinas y los unidos a la posición 1 de las
isoquinolinas pueden desprotonarse y llevar a cabo reacciones de alquilación o acilación.

186
 n-BuLi

( -:NH2 ) Li
N CH3 N CH2

Li
CH3 CH2

n-BuLi

( -:NH2 )
N N

n-BuLi
N
( -:NH2 ) N

CH3
CH2
Li

Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes

reacciones:

O
+
A
Ph OEt KNH2
N CH3

OCH3

H3CO

CH3

+ A
NH4OH
N N
160 0C

O
N
+ A
ZnCl2

100 0C

Ph

187
Ejercicios.

1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual se

explique la formación del producto.

a)
O CH3

+ A
Catálisis
NH2 O C6 H5 básica

b)
CH3 CH3
CH3O
N
N
A +
C2H5ONa
O
CH3O N

c)
O O

CO2Et +
A
CH3 Ph p-TsOH
N
H

NH2

d)
N

+ A
AcOH

NH2
N CH3

e)
F F

Cl Cl

+ A
H2SO4
F NH2 F N
FeSO4, H3BO3
O2 N SO3H

188
f)
I
CH3
+
CH2 A
NH2 InCl3
O
CH3

g)
MeO
1) Ácido hept-6-enoico,
DCC, DMAP(cat.), ClCH2CH2Cl, 0 0C a reflujo, 15 h
NH2
A
MeO 2) POCl3,
MeCN, reflujo, 1 h

CH2

h)

N
2 + A
NH2 1) EtOH, 25 0C, 2 h
2) Ácido Polifosfórico
NH
190 0C, 12 h

i)
H2 N NH2 EtO OEt
A
+ 2 H2SO4

j)

1) NH2CH2CH(OMe)2
O A (C11H11N)
2) ClCO2Et / THF
3) P(OMe)3 / THF
4) TiCl4 / CH2Cl2
CH3

k)

MeO
A + NH2CH2CH(OMe)2
Condiciones
ácidas
Br N

189
2. Realice los siguientes problemas.

a) El tratamiento de la 3-cloroanilina con el éster dietílico del ácido 2-oxopentanodioico (C8H12O5)

en condiciones de control cinético (medio ácido y temperatura ambiente) produce un
intermediario A (C14H16ClNO4) que calentado a 250 ºC se cicla para proporcionar un
intermediario B (C12H10ClNO3). La hidrólisis y descarboxilación de B produce un intermediario
C (C9H6ClNO), que en presencia de oxicloruro de fósforo y posterior tratamiento con
N1,N1-dietilpentano-1,4-diamina produce por sustitución nucleofílica el antimalárico cloroquina.
Deduzca las estructuras de todos los compuestos que aparecen en el proceso.

b) Cuando la quinolina e isoquinolina reaccionan a través de reacciones de sustitución

electrofílica aromática en medio ácido, generalmente la sustitución ocurre en las posiciones 5
y 8, ¿por qué?

Skraup
c) ¿Cuáles son las posibles estructuras para A? m-Toluidina + Glicerol A (C10H9N)

d) Utilizando cualquier reactivo necesario desarróllense todos los pasos para la síntesis de la
5-aminoquinolina a partir de quinolina.

e) De qué materias primas partiría para llevar a cabo la síntesis de la 6-metoxi-

2,4-dietilquinolina y de la 6-metoxiisoquinolina.

f) ¿Cómo puede transformar a la 4-metilquinolina en 4-etilquinolina?

g) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno en la isoquinolina y en la quinolina

es:
i) parte del sistema aromático π y neutro.
ii) ortogonal al sistema aromático π y es básico.
iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.
iv) parte del sistema aromático π y es básico.

h) Algunos derivados de la isoquinolina se acumulan en el cerebro y se sospecha que tienen

relación con la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos se forman debido a la
2-feniletilamina que se adquiere al consumir alimentos que la contienen, tales como quesos,
plátanos, carnes a la parrilla, huevos y ciertas cervezas. De las siguientes estructuras,
¿cuáles podrían ser algunos de estos derivados?

I II III
OH OH
N CH3
HO
N
NH
HO
CH3

190
 OH HO
NH HO
N
HO
CH3 HO N CH3
IV VI
V CH3

i) En una reacción de sustitución nucleofílica aromática, cuál es el compuesto que se forma al

hacer reaccionar quinolina con amiduro de sodio.

j) ¿Cuál es el producto de la reacción entre 1-cloroisoquinolina y etóxido de sodio?

3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.

a)
F

Cl Cl F

CH3

+
A
N CH3 Cl N N THF
K2CO3

NH2

b)
O
POCl3 exceso 1 eq. CH2(CO2Et)2 B
A
N NaH
H

c)

SO2 N
SO2 N
A

t-BuONa
Pd(OAc)2 NH
Cl
BINAP
N
N 130 0C, 30 min
microondas

d)

191
 A N

N 160 0C
O2

e)
A

N N NH2

f)

CN
PhCH2NH2
A

N Cl

g)
H2SO4 / SO3
A

h)
Cl
ClSO3H
A
N 160 0C

i)
F
MeO
MeO
A

N N2, 0-5 0C
N

j)

192
 NH2-(CH2)3-N(CH2CH3)2
A
N
Cl

Cl

k)
NH

NaNH2 exceso
A
N

l)
CH2
1) BrMg
A
2) [Ox]
N

m)

1) A
N
N 2) [Ox]

CH2

n)
O
1) KNH2
2) A
N
N CH3

OCH3

o)
CH3

+ A
ZnCl2
N O
160 0C

p)

193
 CH3 O

Cl OEt
+ n-BuLi 1 eq. A
N

CH3

4. a) Uno de los primeros compuestos naturales que destacan el valor de los productos
naturales en la lucha contra el paludismo es la quinina 1, aislada de la corteza de la cinchona.
También sirvió como un modelo para el desarrollo de análogos estructurales más simples
como la cloroquina 2, la primaquina 3, la mepacrina 4 y la mefloquina 5, que se utilizan como
antimaláricos eficaces.

CH2

HO
N
CH3O

N CH3
CH3
1 NH2
NEt2 HN
HN

2
CH3O N
Cl N

HN
CH3
HO
NEt2
HN

OCH3
5

4
N CF3
Cl N
CF3

A continuación se presenta el esquema sintético reportado para la obtención de la cloroquina.

Complete el esquema con los intermediarios o reactivos que faltan.

194
 O OH

OEt
+
A
OEt 50 0C OEt
250 0C
Cl NH2 O Cl N

O O

1) B

2) C

OH

POCl3
E D
270 0C
CH3 OH
Cl N
NEt2 180 0C
H2N O

Cloroquina

b) Estudios durante varias décadas han demostrado que los azaarenos se pueden utilizar
ampliamente en materiales ambientales, generalmente en mezclas complejas con otros
compuestos aromáticos policíclicos. Hay un continuo interés en métodos analíticos para la
identificación, en estudios de biodisponibilidad y biotransformaciones y en las propiedades
biológicas de metabolitos. A pesar de esta importancia, siguen existiendo lagunas en la
información sobre la síntesis para algunos de los numerosos azaarenos policíclicos posibles.
En el 2007, se describió la preparación de algunas isoquinolinas fusionadas por una ciclación
térmica, la cual se describe en el siguiente esquema. Complete el esquema con los
compuestos que faltan.

195
 CHO OR

NH
OR

(RO)2CHCH2NH2 H2
A
PtO2

O
Ts Piridina
H 3C S Cl
N
O
O


Dioxano, HCl

 BF3 Et2O

C
+

196