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Farmacos y Proteinas 4329 PDF
Farmacos y Proteinas 4329 PDF
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
FACULTAD DE QUÍMICA
LABORATORIO BIOFARMACIA
SEM. 2004-II
FIJACIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
• K1 • En el equilibrio se tiene:
• [P] + [ F ] [ PF ] Ka = [ PF ]/ [P] [ F ]
• K2 Ka, cte. De afinidad que se
Donde define como el cociente de
[P], conc. Molar de proteína libre K1/ K2.. Su magnitud
[ F ], conc, molar de fármaco proporciona información
libre sobre el grado de unión de
fármaco a proteína, Ka alta,
[ PF ], conc, molar del complejo valores de 105 y 107 L/mol.
proteína-fármaco Ka baja, valores de 102 y
K1, constante de asociación del 104 L/mol
complejo proteína-fármaco
K2 , constante de disociación del
complejo proteína-fármaco
• Si se asume un solo tipo de • Si existen varios sitios de
unión: unión:
– El número total de sitios de
unión será: nPt =[PF] + [P] r = ∑niKai[F]/1+Kai[F],
– Despejando [P], se tiene, donde Kai representa las
Ka = [PF]/ (n[Pt] – [PF]) [F]. constantes de afinidad de
Donde: cada clase de sitios de
[PF]/[Pt] = r = moles de fármaco unión.
unido/ moles totales de Representación gráfica de
proteínas la ec. Anterior es
r = nKa[F]/1+Ka[F].
Curva hiperbólica que representa el
carácter saturable del proceso de unión
a proteínas plasmáticas
Grado de unión
• El grado de unión a • Si Cu =[PF] y
proteínas se expresa por: • Ct = [PF]+[F], tenemos:
fu = Cu/Ct ,
• Fu = [PF]/[PF] + [F], donde
Cu, conc. Total del fármaco
unido
fu=1/1+(1/n[Pt]Ka)+([F]/n[Pt])
Ct, conc. Total del fármaco De esta ec. Se observa que tanto la
fu, fracción unida con valores conc. De fármaco libre [F] como la
entre 0 y 1 conc. De proteínas totales [Pt]
Valores mayores de 0.9, unión influyen en la fracción de fármaco
importante a proteínas unido.
plasmáticas
Valores menores de 0.2 escasa
o inexistente unión.
Grado de unión
• Para una conc. De A conc. Bajas la
proteína constante, mayoría del fármaco
puede fijarse a la
situación mas normal, fu
proteína, pero a conc.
disminuirá al aumentar Altas, los sitios de
la conc. de fármaco, unión pueden
• Número limitado de haberse saturado con
sitios de unión. lo que se produce un
rápido incremento en
la conc. Libre de
fármaco
Influencia de la conc. de fármaco en la fracción unida para una
conc. de proteína constante, Shargel, 1993
Influencia de la conc. De proteína y de la Ka
sobre fu. Wright 1996.
• Para valores altos de Ka, 10 • Para valores de Ka
y 10 L/mol, la conc. De
proteína afecta escasamente bajos, la conc, de
a fu. proteína afecta mas en
• Para fármacos con un la fu
elevado grado de unión a
proteínas un pequeño
cambio en fu supone
grandes modificaciones en
fL, ej. Si fu pasa de 0.99 a
0.98, fL se duplicaría ya que
pasaría de 0.01 a 0.02 o el
porcentaje pasa de 1% a 2%.
Farmaco libre
• Solamente el fármaco libre • fL = 1/1+Ka[P]
puede atravesar la mayoría • Dependerá de Ka y de los
de las membranas sitios de unión no ocupados,
biológicas, por ello la conc. normalmente [P] es casi
De fármaco libre esta mas igual a [Pt] porque un
estrechamente relacionado porcentaje pequeño de los
sitios de unión disponibles
con el efecto está ocupado, por ello:
farmacodinámico que la
• fL = 1/1+Kan[P], donde la
conc. Plasmática total, de ahí unión a proteínas será
que fL es de más interés que prácticamente constante e
fu. independiente de la conc.
Del fármaco.
Fármaco libre
• En el caso de que las
conc. Terapéuticas sean
suficientemente altas
como para ocupar la
mayoría de los sitios de
unión, fL será
dependiente de la conc.
De fármaco.
Diálisis al equilibrio
• Técnica in vitro mas utilizada en el estudio de unión a
proteínas plasmáticas
• En una celda de diálisis, con dos compartimentos
separados por una membrana de diálisis
semipermeable se colocan el plasma (o sol. De
albúmina) y la sol. Amortiguadora de fosfatos 64 mM
pH 7.4.
• El sistema preparado se incuba a 37°C hasta que se
alcanza el equilibrio. En el equilibrio, se procede a
determinar el fármaco en cada compartimento.
Diálisis al equilibrio
• La concentración de fármaco • Cu = Ct – Cl
en la sol. Amortiguadora
estará en equilibrio con la
• fL = Cl/Ct
conc de fármaco libre en el • fu = Cu/Ct
plasma, por lo tanto la conc
de fármaco en sol.
Amortiguadora será la conc.
De fármaco libre, Cl,
mientras que la conc. De
fármaco en plasma será la
conc. Total, Ct.
Diálisis al equilibrio
• Inconvenientes:
– La conc. Plasmática in vivo varía con el tiempo
– Se ha de comprobar la estabilidad del fármaco a
temperatura de 37°C
– Se determinartá si las paredes o la célda de diálisis
o la membrana no absorben el fármaco.
Esquema de dos etapas de la diálisis al equilibrio, a) a tiempo cero
y b) en el equilibrio. Los compartimentos 1 y 2 se encuentran
separados por una membrana de diálisis, en el compartimento 1
se coloca la proteína [P] que no puede difundir a través de la
membrana y en 2, el fármaco [F] que si es capaz de difundir.