FASES DE ACCIÓN DE LOS FARMACOS

Introduccióna los aspectos químicos básicos de la acción de los fármacos que sirven de base para el
diseño de nuevos fármacos.

b- Fases de la acción de los fármacos.

Farmacocinética y metabolismo de fármacos: principios generales; transporte a través de membranas
biológicas; absorción; distribución; excreción. Farmacodinamia: receptores, naturaleza y criterios de
identificación; interacciones fármaco-receptor; fuerzas intermoleculares que operan en la interacción
fármaco-receptor. Fase biofarmacéutica: conceptos generales de los factores biofarmacéuticos que
influyen en la absorción de los fármacos.
c- Metabolismo de fármacos.
 Vías metabólicas y principales reacciones de metabolización.
 Fases en la acción de un Medicamento
Desde Administración del Medicamento hasta
FASE
ingreso del Fármaco al medio fisiológico:
FARMACEUTICA
•Formas farmacéuticas y vías de aministración.
• Liberación

• Absorción
FASE • Distribución BIODISPONIBILIDAD
FARMACOCINETICA • Metabolismo
• Eliminación

FASE •Interacción POTENCIA

FARMACODINAMICA fármaco-receptor

RESPUESTA
BIOLOGICA
 FARMACOCINÉTICA
Conjunto de procesos que determinan la concentración de fármaco
en la biofase.

La farmacocinética estudia el curso temporal

de las concentraciones y cantidades de los
fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos
biológicos, tejidos y excretas, así como su
relación con la respuesta farmacológica, y
construye modelos adecuados para
interpretar estos datos.

La farmacocinética debe
interpretarse como un proceso
general dinámico, donde todos los
procesos que la integran, ocurren
simultáneamente.
 Absorción
Se denomina absorción al pasaje de un fármaco desde
el lugar de administración hasta el torrente
circulatorio.
Depende de
•Características fisicoquímicas del fármaco
•Características de la preparación farmacéutica
•Características del lugar de absorción
•Eliminación presistémica y fenómeno de “primer paso”
•Factores de orden fisiológico, patológico o yatrogénico
Modelos físico-químicos que explican
el transporte a través de membranas
 TRANSPORTE ACTIVO
TRANSPORTE PARACELULAR O • moléculas transportadoras.
• contra de un gradiente de
FILTRACION concentración o de potencial.
• Regula el paso de sustancias a • gasto de energía.
través de los poros de la • Ejemplos: el yodo en la glándula
membrana (7 Å) tiroidea, levodopa en BHE.
• Proceso de transporte de • Excreción renal y biliar
moléculas pequeñas: • Eliminación de fármacos del SNC
por paso del líquido cefalorraquídeo
Agua, iones: Na+, Cl-, K+, a sangre
moléculas hidrosolubles de • Absorción intestinal de fármacos
pequeño volumen: urea estructuralmente semejantes a
componentes normales de la dieta

DIFUSION PASIVA
DIFUSION FACILITADA
• Diferencia de concentración a
• a favor de un gradiente de
ambos lados de la membrana concentración.
• Depende del pKa y LogP de la • Moléculas transportadoras
sustancia Procesos saturables
• Ejemplo: la glucosa.
− dC k A(C1 − C2 )
=
dt d
 Distribución
La distribución de los fármacos permite su
acceso a los órganos en los que debe actuar y
Monocompartimental
a los órganos que los van a eliminar y
condiciona las concentraciones que alcanzan
en cada tejido.

Tiene especial importancia en la elección del Bicompartimental

fármaco más adecuado para tratar
enfermedades localizadas en áreas
especiales, como el SNC, y en la valoración
del riesgo de los fármacos durante el Tricompartimental
embarazo y la lactancia.
 Distribución
• En la sangre los fármacos pueden ser transportados
de las siguientes formas:

• Disueltos en el plasma
• Incorporados a células (hematíes)
• Fijados a proteínas plasmáticas: los ácidos unidos a
albúmina y los básicos a glicoproteínas
 Metabolismo

Detoxificación

Xenobióticos sufren reacciones químicas

En hígado (efecto de 1º paso),

mucosa intestinal, pulmones,
Hidrosolubilidad incrementada riñones y plasma

Eliminación (RENAL)
 EXCRECION
• Transferencia irreversible de un fármaco desde el
organismo.
• Tipos de excreción:
• Renal (filtración glomerular,
secreción y excreción)
• Biliar,
• Pulmonar,
• Por lágrimas,
• Por sudor,
• Por leche materna
METABOLISMO
DE FÁRMACOS
Fases metabólicas

Fase I Se crean o desenmascaran grupos polares

por reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis

Fase II Grupos polares de xenobióticos o

metabolitos se conjugan con moléculas
polares endógenas formando especies
hidrosolubles
 Posibilidades
Metabolito activo ó
Derivado Biorreversible
Fármaco Fase I

Metabolito inactivo

Fase II
Acumulación en
tejido graso

Eliminación

O bien: Fármaco o metabolito o conjugado ingresan en circulación enterohepática.

Metabolito ingresa al esquema de metabolismo intermediario de nutrientes
Factores que influyen en el metabolismo
de fármacos
• Factores genéticos: diferencias entre especies, diferencias
individuales.

• Factores fisiológicos: edad, sexo, concentración hormonal,

embarazo, enfermedades hepáticas, estado nutricional.

• Factores farmacodinámicos: dosis, frecuencia, vía de

administración, unión a proteínas.

• Factores ambientales: inducción enzimática, competencia

con otros fármacos o productos químicos.
 Importancia del estudio del metabolismo
en Química Medicinal
• Esencial para la determinación de la seguridad de los fármacos: metabolitos tóxicos
teratogenia, mutagénesis, carcinogénesis, necrosis celular.

• Las prodrogas ó profármacos se activan mediante procesos metabólicos.

• Ciertos fármacos, pesticidas, herbicidas son inductores o inhibidores del metabolismo.

• Modificaciones moleculares de fármacos permiten:

• modular la farmacocinética
• emplear distintas vías de administración
• aumentar la estabilidad de los fármacos frente a enzimas metabólicas y disminuir la dosis
requerida.

• Los metabolitos activos pueden ser nuevos compuestos líderes.

• Los metabolitos pueden presentar distinto pKa que el fármaco.
Reacciones de Fase I

• Oxidación

• Reducción

• Hidrólisis
Oxidación

• Oxidaciones microsómicas:

ocurren en el retículo endoplasmático

liso de hepatocitos
 son catalizadas por Cit P450
consisten en la introducción de
oxhidrilos en posiciones ricas en
electrones ó en posiciones capaces de
estabilizar un ión intermedio
 Oxidación
Hidroxilación aromática:
favorecida por sustituyentes dadores de electrones,
ocurre generalmente en posición para.

Hidroxilación de propranolol
 Oxidación
Oxidaciones alílicas y bencílicas

Hidroxilación de hexobarbital
Hidroxilación de metoprolol
 Oxidación
Oxidaciones de alquenos:
genera epóxidos reactivos que pueden ser tóxicos

carbamacepina
 Oxidación
Oxidaciones en cadenas hidrocarbonadas (ω, ω-1):
son posiciones de escasa reactividad
se generan alcoholes, aldehídos ó ácidos
carboxílicos
 Oxidación
Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres

N,N-dimetil-p-nitrofenilcarbamato
 Oxidación
Oxidaciones de aminas y derivados de azufre

RNH2 RNHOH
hidroxilamina
R2NH R2NOH
R3N R3N+ O- Nitroso compuestos

procainamida

N-óxidos de nicotina
 Oxidación

Deshalogenación
 Oxidación
Reacciones catalizadas por enzimas no microsómicas:
Oxidación de alcoholes y aldehídos
Desaminación oxidativa: catalizada por la MAO
(monoamino oxidasa)

Amlodipina
Reducción

azorreducción
Reducción
Hidrólisis

indometacina
procaína
 Reacciones de Fase II
Glucuronidación

Conjugación con glutatión

Conjugación con sulfato

Conjugación con aminoácidos

Acetilación*

Metilación*
* No aumentan la hidrosolubilidad del fármaco o metabolito, suprimen o
atenúan la acción biológica.
 Reacciones de Fase II
Glucuronidación:
Unión de ácido glucurónico a alcoholes, aminas, tioles,
ácidos carboxílicos y amidas.

O-glucurónido de morfina
Glucuronidación
 Reacciones de Fase II
Conjugación con glutatión:
Se bloquean especies electrófilas
formadas durante Fase I.

Glutatión

2,4-dinitro-1-clorobenceno
 Reacciones de Fase II
Conjugación con sulfato:
 Frecuente en fenoles, alcoholes y aminas

PAPS=3´-fosfoadenosina-5´-fosfosulfato

Conjugación con aminoácidos:

 Glicina, glutamina, alanina e histidina se unen a ácidos
aromáticos, heteroaromáticos y arilacéticos

CoASH=acilcoenzima
 Reacciones de Fase II
Acetilación:
 Mediada por acetil-CoA.
 Principal vía de metabilización de aminas.

N-acetilación de sulfanilamida (a) e isoniazida (b)

 Reacciones de Fase II
Metilación:
 Reacción mediada por
S-adenosín metionina
 Se forman metabolitos
O, N y S-metilados
Ejemplo: Metabolitos del propranolol
 Consecuencias del proceso
metabólico
Metabolito inactivo:

Metabolito de actividad similar:

Metabolito con diferente actividad:

Metabolito tóxico: