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Mecanismo de Accion de Los Benzimidazoles PDF
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INTEGRANTES:
BENZIMIDAZOLES .......................................................................................................................... 4
MECANISMOS DE ACCIÓN............................................................................................................. 5
METABOLISMO ............................................................................................................................ 11
TOXICIDAD ................................................................................................................................... 14
FARMACOCINÉTICA ..................................................................................................................... 18
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 22
BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 23
INTRODUCCIÓN
En todo el mundo hay una gran cantidad de personas que actúan como hospederos de
nemátodos intestinales. Estas infecciones parasitarias, por sus consecuencias sociales y
económicas, constituyen un grave problema sanitario, especialmente en los países en
desarrollo. La infección se transmite por los huevos o las larvas, que inician su ciclo de
desarrollo en el huésped humano cuando, según la especie de que se trate, atraviesan
activamente la piel intacta o son ingeridas (o, en casos rarísimos, inhaladas). Las larvas de las
especies más difundidas permanecen en estado latente pero potencialmente infectantes
durante largo tiempo en el suelo contaminado, mientras que las larvas o quistes de otras son
ingeridos cuando se come la carne del huésped reservorio, tanto cruda como
insuficientemente cocinada.
El siguiente informe tiene como tema central a un grupo de antihelmínticos, quizá el más
importante para la eliminación de nemátodos intestinales, denominados benzimidazoles. Se
hablará sobre su definición, los integrantes de esta familia de antihelmínticos, su mecanismo
de acción a nivel estructural y metabólico, así como su espectro de actividad y la
farmacocinética, para finalmente mencionar la resistencia desarrollada por los nemátodos
frente a estos medicamentos y la toxicidad producida por los mismos.
BENZIMIDAZOLES
Son hidrocarburos aromáticos y heterocíclicos, caracterizados por la fusión de benceno e
imidazol. El compuesto benzimidazol más prominente en la naturaleza es el N-ribosil-
dimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial del cobalto en la vitamina B12.
La subunidad de los
microtúbulos, la tubulina,
es una proteína dimérica
compuesta por
subunidades α y β de
aproximadamente 50
kDa. Estructuralmente,
tanto α y β tubulina son
proteínas heterogéneas,
producto de múltiples
familias de genes, así
como las modificaciones
posteriores a la
traducción. Las
secuencias de tubulina
de una gran diversidad
de especies han sido reportadas, y muestran un alto grado de homología.
Los microtúbulos existen en equilibrio dinámico con la tubulina, siendo esta relación
controlada por una seria de proteínas reguladoras endógenas y cofactores.
Este equilibrio puede ser alterado, tanto in vivo como in vitro, por sustancias exógenas
conocido como inhibidores de microtúbulos. La mayoría, pero no todos, de estos inhibidores
ejercen su acción mediante la unión a tubulina para evitar la auto-asociación de subunidades
de microtúbulos en crecimiento. Esto resulta en un “tope” de los microtúbulos en el extremo,
mientras que la asociación de los microtúbulos no se da desde el extremo opuesto, lo que
ocasiona una pérdida neta de longitud de los microtúbulos. Una explicación de este fenómeno
es que no es necesario impedir a todos los dímeros de tubulina la polimerización, puesto que
es suficiente para ellos simplemente cortar la longitud de los mismos.
Los inhibidores de microtúbulos son un grupo de compuestos estructuralmente diversos
producidas por hongos, plantas, organismos marinos, animales superiores eucariotas y más
recientemente, de forma sintética. Ellos muestran un amplio espectro de toxicidad selectiva
contra los helmintos y no selectiva contra los eucariotas.
Los microtúbulos típicos alcanzan un equilibrio dinámico con la tubulina, controlada por las
concentraciones endógenas de cofactores tales como GTP, Mg+2, proteínas asociadas a los
microtúbulos (MAPS), Ca+2 y calmodulina. Un reglamento in vitro, por aumento de la
temperatura, aumenta la polimerización, mientras que la reducción de la temperatura induce
la despolimerización. La adición de inhibidores detiene la polimerización, seguida de una
despolimerización, debido sólo a la pérdida de tamaño de los microtúbulos.
Estudios para investigar el modo de acción de los benzimidazoles se han concentrado en las
propiedades antimitóticas de algunos miembros del grupo. Se sugirió que la actividad
antimitótica era debida a la interrupción en la formación del huso mitótico. Usando
oncodazole, se estudio la unión de benzimidazol a la tubulina de cerebro de ratón y se sugirió
que la actividad antimitótica de los benzimidazoles era debido a la unión a tubulina. La unión
de moléculas de benzimidazoles a la tubulina causó la inhibición de la formación de
microtúbulos, lo que resulta en la interrupción de la división celular. Un mecanismo similar de
unión a tubulina y la alteración de la estructura microtubular dentro de las células fue sugerido
como una posible razón para la actividad antihelmíntica exhibida por los benzimidazoles
(Davidse y Flach, 1978).
Los cambios en la ultraestructura de los parásitos Ascaris suum, Syngamus traquea, Taenia
taeniaeformis e Hymenolepis nana después de tratamiento del huésped con mebendazol, se
han reportado (Borgers , 1975).
Los benzimidazoles son eficaces contra los nemátodos parásitos, pero su eficacia contra los
trematodos, por ejemplo F. hepatica, se limita a albendazol y el triclabendazol. Cambendazol,
parbendazol. oxibendazol, mebendazol y albendazol se unen a la tubulina extraída de F.
hepatica pero el triclabendazol no se une. Esto sugiere que la acción del albendazol contra F.
hepatica puede ser debido a la unión a tubulina, pero el triclabendazol puede tener otras
acciones contra los trematodos.
2. EFECTO EN LA ASIMILACIÓN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO
Las funciones que mantienen la vida del parásito están basadas principalmente en la
mantención de un sitio de alimentación y en la utilización del alimento ingerido para generar
energía química necesaria para la realización de sus procesos vitales.
Los helmintos obtienen energía por la ingestión de hidratos de carbono (glucosa). Estos
participan en un proceso de fermentación anaerobia cuyos productos finales son ácidos grasos
orgánicos y alcoholes. Dicha energía es consumida por el parásito para desarrollar sus
funciones de motilidad y reproducción.
Los benzimidazoles y sus derivados también han demostrado inhibir la receptación de glucosa
tanto in vivo como in vitro en numerosas especies de helmintos tales como A. suum, T. spiralis,
S. mansoni, M. expansa e H. diminuta, en algunos casos asociado a la depleción de los niveles
de glucógeno de los parásitos, reserva energética indispensable; este efecto, junto con la
acumulación de acetil-colinesterasa, ha sido observado con albendazol, parbendazol,
oxibendazol y oxfendazol. Una inhibición en la captación de glucosa fue vista también en F.
hepatica, T. colubriformis, N. dubius, e H. contortus.
Sin embargo Lacey concluye que los diversos efectos de los benzimidazoles, tanto a nivel
bioquímico como celular, se deben fundamentalmente a la interacción de este fármaco con
una proteína del citoesqueleto eucariota, la tubulina.
La acción que ejercen los benzimidazoles sobre la tubulina está relacionada con la captación de
la glucosa. El albendazol produce alteraciones degenerativas en las células del tegumento y del
intestino del parásito al unirse a la tubulina de los sitios sensibles a la colchicina, inhibiendo así
por polimerización o su incorporación a los microtúbulos. La pérdida de microtúbulos altera la
captación de glucosa por las larvas y formas adultas de los parásitos sensibles y agota los
depósitos de glucógeno. Los cambios en el retículo endoplásmico, mitocondrias de la capa
germinal y la liberación subsiguiente de lisosomas hacen que baje los niveles de ATP. Debido a
que se produce una disminución de la energía en el parásito, este se inmoviliza y finalmente
muere.
DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CÉLULAS DEL
HUÉSPED Y PARASÍTARIAS AL EFECTO DE LOS BENZIMIDAZOLES
Se sugiere que la acción antihelmíntica de los benzimidazoles se debe a diferencias en la
sensibilidad de las células huésped y del parásito a los efectos de los benzimidazoles. Se piensa
que los microtúbulos son esenciales para la secreción de enzimas por los parásitos y in-vitro
estudios de Nippostrongylus bradensis (Watts et al., 1982) indicaron que la acetilcolinesterasa
era inhibida por benzimidazoles. Una reducción en la secreción de actylcolinesterasa en la
presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus colubriformis y estaba
relacionado a la desaparición de microtúbulos los cuales fueron examinados
ultraestructuralmente.
Las diferencias en la sensibilidad del huésped y parásitos a los efectos de los benzimidazoles se
debe a diferencias en la estructura de los microtúbulos en las células. Estudios
ultraestructurales con Ascaris galli y T. colubriformis revelaron diferencias en los números de
protofilamento en los microtúbulos de las células de los parásitos en comparación con células
de mamífero (Davis & Gull, 1983). Estos autores encontraron que las células de mamífero
tenían 13 protofilamentos en los microtúbulos mientras que los parásitos tuvieron células con
11, 12 y 14 protofilamentos en los microtúbulos.
El metabolismo de las moléculas externas como drogas y toxinas ocurre en el hígado. Dos tipos
de reacciones están envueltas en la desactivación de estos componentes.
Las reacciones de Fase I tienden a ser catalizadas por complejos enzimáticos que contienen
flavina, citocromo P450 hemo asociado y el sistema flavina monoxigenasa microsomal. Estas
enzimas catalizan la entrada de los grupos activos como hidroxilos, carboxilos, aminos y
sulfidrilos hacia el sustrato orgánico, pero no necesariamente están envueltos en reacciones
de detoxificación. Un aumento en las concentraciones del citocromo P450 y la proliferación del
retículo endoplasmático liso puede ser inducido al aumentar las concentraciones de la droga.
Las reacciones de Fase II ocurren en el sitio en el cual se introducieron los grupos activos en la
Fase I. Estas reacciones comprenden la conjugación de las moléculas desactivadas hacia
aminoácidos, sulfatos, carbohidratos, sales biliares y están relacionadas con la ruta que siguen
para su eliminación.
1. RUTAS METABÓLICAS
Como regla, los benzimidazoles tienen una solubilidad limitada en agua y pequeñas diferencias
en solubilidad pueden tener una gran influencia sobre la absorción y su eficacia resultante. Los
metabolitos primarios formados generalmente son resultado de los procesos normales
oxidativos e hidrolíticos y son más solubles que los iniciales.
Aunque la descarboxilación hidrolítica del grupo carbamato a amina es un hecho común, otras
reacciones metabólicas que implican el núcleo de bencimidazol por sí mismo (por ejemplo,
hidroxilación del anillo y N metilación-) se producen sólo en un grado limitado 4. Numerosos
estudios sobre el metabolismo y la excreción de los benzimidazoles han llevado a cabo. Sin
embargo, es evidente que en muchos casos, una proporción significativa de la dosis
administrada es inexplicada en experimentos de balance.
Así, mientras que se sabe mucho del metabolismo de estos compuestos, los procesos son
complejos, y muchas de las vías y los productos aún no se han dilucidado.
2. RUTAS ESPECÍFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES
Tiabendazol y Cambendazol son benzimidazoles tiazolilo (Fig. 1), que probablemente deben su
actividad antihelmíntica a la molécula parental. Tiabendazol se oxida rápidamente en el
ganado vacuno y las cabras a 5-hidroxitiabendazol, metabolito que no es antihelmínticamente
activo, mientras que el metabolismo se produce más lentamente en ovejas, lo cual puede
explicar la mayor eficacia del fármaco contra los nemátodos pulmonares y gastrointestinales
en esta especie.
Oxibendazol sufre metabolismo oxidativo y alquilativo. Mientras que los dos 5-ceto-
benzimidazoles sustituidos, Mebendazol y Flubendazol sufren reducción de carbonilo hacia
alcohol. El alcohol metabolito de Mebendazol alcanza mayores concentraciones en la sangre
de las ovejas que la molécula parental. Sin embargo, los metabolitos de mebendazol no son
biológicamente activos y contribuyen poco a su eficacia antihelmíntica.
Los benzimidazoles más importantes para uso en el ganado y las mascotas son el Albendazol,
febantel (pro-benzimidazol), fenbendazol, mebendazol, netobimín (pro-benzimidazol),
oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, ricobendazol, tiabendazol, tiofanato (pro-benzimidazol),
triclabendazol
Todos los benzimidazoles son nematicidas (excepto el triclabendazol). Varios también tienen
efecto cestodicida o tenicida( p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno (el albendazol)
también es fasciolicida.
El triclabendazol es una excepción entre los benzimidazoles pues es eficaz contra adultos y
todos los estadios de desarrollo de las Fasciolas, pero no contra nematodos ni cestodos.
La baja solubilidad de los componentes más potentes de benzimidazol puede causar esta baja
toxicidad porque insuficiente droga es absorbida como para tener un efecto tóxico. Los
reportes de toxicidad aguda de benzimidazol en animales domésticos son muy limitados.
Se ha demostrado que altas dosis de thiabendazol administrado durante un período
prolongado produjo una gradualmente desarrollada anemia en perros, posiblemente causada
por la incrementada destrucción de sangre. (Seiler 1975).
En ovinos, el tratamiento con cambendazol causó edema pulmonar e hidrotórax los cuales
fueron fatales en algunos casos. Se pensó que fue una reacción anafiláctica que tuvo poca
incidencia y que había una posible conexión al alimentarlos con raciones concentradas
(Pricahrd 1978). La parálisis en corderos luego de la administración de sobredosis de
parbendazol también ha sido reportada. (Prozesky 1982).
La etapa de gestación cuando los animales fueron tratados con benzimidazol fue encontrada
crítica, con el efecto teratogénico exhibido cuando el tratamiento fue dado en la 3ra semana
de gestación, especialmente en el día 17. El efecto teratogénico con parbendazol fue notado
en animales a los que les dieron la droga en una tasa de dosis incrementada,
aproximadamente 2 veces la dosis, y la administración de la dosis normal no tuvo efectos
adversos.
Otras especies de animales domésticos son menos sensibles que las ovejas a la actividad
teratogénica de los benzimidazoles. En ganado, la administración de, fenbendazol, oxfendazol
y albendazol durante el embarazo no causó incremento en la incidencia de anormalidades
congénitas en las crías. Resultados similares han sido encontrados en cerdos y caballos,
aunque el cambendazol pueda tener un efecto teratogénico en el caballo. En aves de corral en
reproducción, el tratamiento con cambendazol causó una diarrea pasajera pero no hubo
efecto en la producción de huevos, fertilidad y en habilidad de rotura del cascarón.
Estas diferencias entre especies en la sensibilidad a la actividad teratogénica de los
benzimidazoles puede darse debido a la cinética y metabolismo de las drogas en varias
especies. El sustituyente presente en la posición 2 del anillo de benceno puede ser importante
en dictar la teratogenicidad del compuesto, siendo 2-furoamido y 2-amino benzimidazoles no
tóxicos y los grupos metil, etil, y propil carbamato, 3-metilureido, ciclopropano, carboxamido y
acetamido produciendo componentes tóxicos.
Los efectos tóxicos de los componentes del benzimidazol pueden estar relacionados a su
actividad antimicrotubular. Pueden reducir la secreción de leche, causar una reducción en la
secreción de bilis y reducir la secreción de enzimas colinesterasa. El tratamiento de ovejas con
albenzadol y cambendazol ha resultado en alopecia. Sin embargo, durante estudios en el
cambio en la ultraestructura de células parásitas bajo la influencia de benzimidazoles
administradas a dosis normales, se notó que no hubo efecto en microtúbulos, o integridad
celular en el tracto intestinal del hospedero. En ratas macho, el tratamiento con altas dosis de
carbenzadim causó degeneración testicular y espermatogénesis anormal (Styles & Garner
1974).
Por otro lado, para constituir una formulación farmacéutica de aparición reciente en el
mercado nacional, no existen antecedentes acerca de las concentraciones de metabolitos
residuales en tejidos de consumo para estos fármacos cuando se administran asociados, por lo
que se han realizado estudios que tienen por objetivo determinar la presencia y persistencia
de residuos de abamectina y triclabendazol o sus principales metabolitos en tejidos
comestibles, tales como músculo, hígado, riñón y grasa, posterior a la administración de una
formulación para uso oral en bovinos.
En este estudio, los niveles residuales de ABM fueron inferiores al límite máximo de residuos
establecido para este analito.
FARMACOCINÉTICA
Los primeros benzimidazoles (p.ej. tiabendazol, parbendazol) apenas se absorben del
intestino del hospedador a sangre, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua.
Esto limita su eficacia contra gusanos no intestinales (p.ej. los pulmonares). Otros
benzimidazoles (p.ej. el albendazol) son más solubles en agua y penetran con más facilidad en
el flujo sanguíneo del hospedador a través del cual alcanzan a los gusanos en otros órganos
distintos del intestino.
Por regla general, los benzimidazoles no tienen efecto residual, es decir, matan a los gusanos
presentes en el hospedador durante unas horas tras la administración. Después se excretan
rápidamente, sobre todo a través de las heces y, los más solubles, también a través de la orina.
Los mecanismos por los cuales los parásitos se han hecho resistentes a los efectos de
antihelmínticos son desconocidos. Se han observado cambios en el metabolismo de
carbohidratos en los parásitos resistentes a benzimidazol en comparación con el metabolismo
en los parásitos susceptibles (Bennet, 1981). No hubo una reducción en la absorción de los
benzimidazoles por parásitos resistentes a estos fármacos. Las pruebas bioquímicas realizadas
en larvas infectivas de cepas de H. contortus han revelado diferencias en la actividad esterasa
no específica entre cepas de los parásitos benzimidazol-resistentes y susceptibles.
Se cree que los antihelmínticos benzimidazoles afectan a los microtúbulos en los parásitos. Se
encontraron diferencias en la unión a la tubulina de benzimidazoles a partir de cepas
benzimidazol-resistentes y susceptibles de Aspergillus nidulans. En los nemátodos, se
observaron diferencias en la secreción de la acetilcolinesterasa entre cepas benzimidazol-
resistentes y susceptibles de T. colubriformis incubadas en presencia de benzimidazoles. Esto
se correlacionó con la presencia de microtúbulos en las células intestinales de los parásitos
benzimidazol-resistentes en comparación con la desaparición de los microtúbulos en los
parásitos susceptibles examinados ultraestructuralmente a intervalos después de la incubación
con los benzimidazoles.
La alteración en las moléculas de tubulina no puede ser el único mecanismo para el desarrollo
de resistencia a los nemátodos en las ovejas. Se uso varias cepas de O. circumcincta resistente
a los efectos de benzimidazoles, y dio como resultado que la actividad ovicida de albendazol
no se correlacionaba con la capacidad de unión a tubulina de los extractos en todas las cepas
de los parásitos resistentes.
Los mecanismos por los cuales se da una resistencia genética son desconocidos. Estudios sobre
la resistencia a los benzimidazoles en H. contortus han producido teorías en conflicto en el
modo de herencia de la resistencia en esta especie. En 1979 se encontró que la resistencia al
tiabendazol en H. contortus no estaba ligada al sexo, sino se hereda como un rasgo
semidominante y probablemente involucrado a más de un gen. En 1981 también se encontró
que la resistencia al benzimidazol en H. contortus no estaba ligado al sexo, pero estos autores
sugieren que la resistencia fue heredada probablemente recesiva y fue multigénica. La
resistencia a los benzimidazoles en una cepa de T. colubriformis se encontró controlado por
más de un gen y la resistencia se hereda como un rasgo semidominante con alguna influencia
materna.
La diferencia principal en la mayor sensibilidad que tienen los benzamidazoles en los parásitos
que en mamíferos radica en la diferencia estructural de los microtúbulos, los cuales tienen en
mamíferos 13 microfilamentos mientras que en parásitos pueden tener 11, 12 hasta 14
microfilamentos.
Los mecanismos por los cuales los parásitos se han hecho resistentes a los efectos de
benzimidazoles aun no se conocen en su totalidad. Sin embargo, se sabe que estos han
adquirido modificaciones del transporte de secreción de enzimas, así como cambios genéticos
y tolerancia a una mayor concentración de dichos antihelmínticos.
Dado a su baja solubilidad, los benzimidazoles no tienen una toxicidad significativa. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que residuos de estos metabolitos pueden encontrarse en
tejidos, leche y queso proveniente del ganado medicado, por lo que es de importancia en el
consumo humano.
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