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Quimica Organica II
Quimica Organica II
1
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “TOMÁS FRÍAS”
CARRERA DE CIENCIAS QUÍMICAS
10
5
1
4
2
3
9
8
6
7
11
12
14
13
16
15
CH
3
17
CH
3
20
CH
3
19
C H
3
18
H
H
O
O
O
O
O
O
C H
2
CH
CH
2
CH O
O
CH
2
O
NH
NH
NH
N
O
O
Q
Q
U
U
Í
Í
M
M
I
I
C
C
A
A
O
O
R
R
G
G
Á
Á
N
N
I
I
C
C
A
A
I
I
I
I
N
N
NH
2
C H
3
N
+
S
CH
3
OH
Cl
-
OH
O
O
OH
OH
O H O P
Br Si O
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
C H
2
R
WILBERT
RIVERA
MUÑOZ
2008
W. Rivera M.
2
W. Rivera M.
W. Rivera M.
3
CONTENIDO
Pág.
CAPITULO 1. REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
1.1. Alcanos y Cicloalcanos ……………………………………………………… 6
1.2. Halogenuros de Alquilo …………………………………………………….. 9
1.3. Reactivos Organometálicos …………………………………………………….. 12
1.4. Alquenos y Cicloalquenos ……………………………………………………. 14
1.5. Alquinos …………………………………………………….. 27
1.6. Problemas de Repaso …………………………………………………….. 34
CAPÍTULO 2. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
2.1. Generalidades ……………………………………………………… 36
2.2. Metodologías en la Elaboración de un Plan de Síntesis ……………………………………………………..
38
2.3. Ejemplos de Síntesis, por el método del árbol de síntesis ….
……………………………………………………… 40
2.4. Simetría, Selectividad y Control …………………………………………………….. 42
2.5. Síntesis de moléculas polifuncionales ……………………………………………………… 50
2.6. Problemas Propuestos …………………………………………………….. 53
CAPÍTULO 3. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
3.1. La Halogenación Aromática ………………………………………………………. 54
3.2. La Nitración Aromática ………………………………………………………. 55
3.3. La Sulfonación Aromática ………………………………………………………. 55
3.4. Alquilación de los Anillos Aromáticos. Reacción de Friedel-Crafts
………………………………………………… 56
3.5. Acilación de Friedel-Crafts .………………………………………………………. 57
3.6. Ciclación de Friedel-Crafts ………………………………………………………. 59
3.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 59
3.8. Resumen de las Reacciones de Sustitución Aromática y la Introducción de otros
Grupos …. 61
3.9. Síntesis de Bencenos Disustituidos ………………………………………………………. 63
3.10. Reglas para Predecir la Orientación en los Bencenos Disustituídos
……………………………………………… 66
3.11. Comportamiento de los Fenoles ………………………………………………………. 67
3.12. Reacciones de Talación ……………………………………………………… 70
3.13. Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos ………………………………………………………. 71
3.14. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 80
3.15. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 82
CAPÍTULO 4. ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES
4.1. Nomenclatura de Alcoholes y Fenoles ……………………………………………………….. 83
4.2. Alcoholes ………………………………………………………. 84
4.3. Síntesis de Alcoholes ………………………………………………………. 86
4.4. Reacciones de los Alcoholes ………………………………………………………. 88
4.5. Síntesis de Tioles ……………………………………………………….. 90
4.6. Reacciones de los Alcoholes ……………………………………………………….. 92
4.7. Tioles ……………………………………………………….. 95
W. Rivera M.
4
4.8. Alcoholes Polihidroxílicos ……………………………………………………….. 95
4.9. Fenoles ……………………………………………………….. 97
4.10. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 99
4.11. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 101
CAPÍTULO 5. ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
5,1, Éteres ………………………………………………………….. 103
5.2. Éteres Cíclicos: Epóxidos …………………………………………………………. 108
5.3. Éteres Corona ………………………………………………………… 109
5.4. Sulfuros …………………………………………………………. 110
5.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 110
5.6. Problemas Propuestos ……………………………………………………….. 112
CAPÍTULO 6. SÍNTESIS Y REACCIONES DE LAS AMINAS
6.1. Propiedades de las Aminas …………………………………………………………. 113
6.2. Nomenclatura de las Aminas ………………………………………………………… 114
6.3. Síntesis de las Aminas ………………………………………………………… 115
6.4. Arilaminas (Anilinas) ………………………………………………………… 118
6.5. Reacciones de las Aminas ………………………………………………………… 119
6.6. Profundización de Algunas Reacciones Estudiadas ………………………………………………………… 120
6.7. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 122
6.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 124
CAPÍTULO 7. REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA DE ALDEHIDOS Y CETONAS
7.1. Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………….. 126
7.2. Nomenclatura de Aldehídos y cetonas …………………………………………………………. 127
7.3. Síntesis de Aldehídos y Cetonas ………………………………………………………… 127
7.4. Reacciones de Aldehídos y Cetonas ……………………………………………………….. 130
7.5. Problemas Resueltos ………………………………………………………… 142
7.6. Problemas Propuestos …………………………………………………………. 145
CAPÍTULO 8 LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS; REACCIONES DE ENLACE MULTIPOLAR
8.1. Estructura y Propiedades …………………………………………………………. 147
8,2, Acidez y Basicidad de los Ácidos Carboxílicos …………………………………………………………. 147
8.3. Nomenclatura de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 148
8.4. Síntesis de los Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 149
8.5. Reacciones de los Ácidos Carboxílicos ……………………………………………………….. 150
8.6. Hidrólisis de Nitrilos ……………………………………………………….. 153
8.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 156
8.8. Problemas Propuestos ………………………………………………………. 160
CAPÍTULO 9. DERIVADOS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.1. Nomenclatura de los Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………………………………………
163
9.2.Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. ………………………… 163
9.3. Resumen General de las Reacciones de los Derivados de Ácidos Carboxílicos
…………………………….. 168
9,4, Poliamidas y Poliésteres ………………………………………………………. 181
9.5. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 181
9.6. Problemas Propuestos ………………………………………………………… 185
W. Rivera M.
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W. Rivera M.
6
CAPÍTULO 1
REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
Los alcanos menores, desde el metano hasta el n-pentano y el isopentano,
pueden obtenerse en forma pura por destilación
fraccionada del petróleo y del gas natural. Más allá de los pentanos, el número de
isómeros de cada homólogo se hace tan grande y
las diferencias en sus puntos de ebullición tan pequeños, que resulta imposible
aislar compuestos individuales puros; estos alcanos
deben ser sintetizados por alguno de los métodos que a continuación se exponen:
1.1. ALCANOS Y CICLOALCANOS
1.1.1. SÍNTESIS DE ALCANOS
a.- Hidrogenación de alquenos.
Reacción general:
Ejemplo:
b.- Reducción de halogenuros de alquilo.
(a) Hidrólisis de reactivos de Grignard.
Ejemplo:
Ejemplo:
W. Rivera M.
7
La hidrogenación de alquenos es la más importante de las reacciones de
obtención de alcanos. La única limitación del
procedimiento es la asequibilidad del alqueno apropiado, la cual no es
un problema muy serio, pues los alquenos se pueden
preparar fácilmente de alcoholes, que a su vez pueden sintetizarse sin dificultad
en gran variedad de tamaños y formas.
La reducción de un halogenuro de alquilo por medio de un reactivo de Grignard o
directamente con metal y ácido, implica sólo el
reemplazo de un átomo de halógeno por uno de hidrógeno; el esqueleto
carbonado permanece intacto. Este método tiene más o
menos la misma amplitud que el anterior, puesto que los halogenuros de
alquilo, al igual que los alquenos, generalmente se
preparan de alcoholes. El acoplamiento de los halogenuros de alquilo con
compuestos organometálicos es el único de estos
métodos que forma enlaces carbono-carbono, generando un esqueleto carbonado nuevo y
de mayor tamaño.
1.1.2. SÍNTESIS DE CICLOALCANOS
Los cicloalcanos o compuestos alicíclicos normalmente se preparan en dos
etapas: (a) conversión de algún compuesto o
compuestos de cadena abierta en uno que contenga un anillo, proceso al
que se denomina ciclación; (b) la conversión de un
derivado cíclico como por ejemplo un alcohol, un haluro etc.,
inicialmente en un alqueno y posteriormente en el alcano
correspondiente.
a) acoplamiento de dihaluros
Br Br
Zn
cal or
+
ZnBr
2
H
H
H
H
H
2
/Ni H
2
/PtO
2
cis-decali na trans-decal i na naftal eno
+
hv
Reacciones de Diles-Alder
COOEt
+
calor
COOEt COOEt
H
2
/Pd
COOEt
+
calor
COOEt
COOEt H
2
/Pd
+
calor
H
2
/Pt
2CH
2
I
2
Zn, CuCl
Nh
2
NH
2
,KOH
calor
O
i ndeno
W. Rivera M.
8
Reducción de Clemmensen
O
Zn(Hg)/HCl
azuleno
Zn(Hg)/HCl
CHO CH
3
meti l.fenal eno
1.1.3. REACCIONES DE LOS ALCANOS Y CICLOALCANOS
a.- Halogenación.
Ejemplo:
b.- Combustión.
Ejemplo:
c.- Pirólisis.
Con alcanos más complejos, las mezclas de cloración son irremediablemente más
complejas. Por ello la cloración de alcanos no es
una reacción general adecuada para preparar cloruros de alquilo. Existe
un tipo de compuestos para el que la cloración tiene
utilidad práctica en las preparaciones de laboratorio. Cuando todos los
hidrógenos son equivalentes, existe sólo un producto
monoclorado posible. En tales casos, el producto deseado puede ser separado del
hidrocarburo y las especies cloradas mediante la
destilación fraccionada de la mezcla. Dos ejemplos son la cloración del ciclohexano
y la del 2,2-dimetilpropano.
La reacción con el flúor es tan fuertemente exotérmica que resulta difícil llevar a
cabo una fluoración controlada. La yodaci ón está
en el extremo opuesto. La reacción del metano con el yodo es endotérmica.
La bromación del metano es menos exotérmica que la cloración. Desde el
punto de vista mecanístico el bromo es mucho más
selectivo que el cloro en sus reacciones con otros alcanos. Por ejemplo,
la bromación del propano a 330 ºC en fase de vapor
arroja un 92% de bromuro de isopropilo y solamente un 8% del bromuro de n-propilo.
Los pasos de abstracción de hidrógenos para la formación de los dos isómeros son:
W. Rivera M.
9
.
La selectividad del bromo en comparación con la del cloro se hace más evidente
cuando el alcano tiene hidrógenos terciarios.
Por ejemplo, cuando el 2,2,3-trimetilbutano se somete a
bromación, se obtiene más de un 96% del bromuro terciario, a
pesar de que el alcano tiene solamente un hidrógeno terciario
frente a quince hidrógenos primarios.
Así pues, la bromación es un procedimiento un poco más útil que la cloración para
propósitos preparativos. Sin embargo, cuando
existe solamente un hidrógeno terciario y muchos secundarios en una molécula, se
seguirán produciendo mezclas muy complejas.
d. Reacciones de adición a cicloalcanos altamente tensionados (ciclopropano y
ciclobutano)
Br
2
H
2
H
2
SO
4
HBr
BrCH
2
CH
2
CH
2
Br
CH
3
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
CH
2
Br
CH
3
CH
2
CH
2
OSO
3
H
H
2
/Pt
200 oC
C H
3
CH
3
SO
2
Cl
2
peróxi dos
Cl
Ejemplo:
Ejemplo:
Ejemplo:
1-Bromobutano Butil-litio
Los compuestos de alquil-litio son tanto nucleófilos como bases, y su
comportamiento químico es semejante en muchos aspectos al
de los halogenuros de alquil-magnesio. Como los compuestos organolíticos son más
difíciles de manejar, se prefiere el uso de los
reactivos de Grignard en el caso de adiciones sencillas a compuestos
carbonílicos. Sin embargo, la mayor reactividad de los
reactivos organolíticos permite su adición a grupos carbonilo bastantes impedidos,
con buenos rendimientos.
Otros compuestos organometálicos como los organosódicos y organopotásicos;
son tan reactivos que rara vez se utilizan para
adiciones a grupos carbonilos. Deben ser manejados con sumo cuidado, pues
reaccionan con éteres y pueden inflamarse
espontáneamente en contacto con el aire.
En cambio, los compuestos organocíncicos
(organocinc) son no demasiado reactivos, por
lo que dan lugar a reacciones muy selectivas.
Así, mientras que los reactivos de Grignard
reaccionan fácilmente con ésteres, los
derivados de cinc son prácticamente inertes
frentes a ellos, aunque, sin embargo, se
adicionan al grupo carbonilo de aldehídos y
cetonas.
Tetraalquisilano
2 RMgX + CdX
2
→ CdR
2
+ 2 MgX
2
Dialquilcadmio
3 RLi + AlX
3
→ R
3
Al + 4 LiX
Trialquilaluminio
2RLi + CuI → R
2
CuLi + LiI
Dialquilcuprato de litio
RCu + RLi → R
2
CuLi
Dialquilcuprato de litio
o E
1.
OH
Vi tamina A
l imoneno
|-pi neno
o-pi neno
H
2
SO
4
al 75%
150º
H
2
SO
4
60%
95º
OH
OH
buteno-2(ci s y trans)
mayoritari o
buteno-1 (minoritari o)
W. Rivera M.
16
En algunos alcoholes existe transposición de hidruro y alquilo, dependiendo de la
estructura del carbocatión:
Desplazamiento 1-2 de hidruro, en la deshidratación de alcoholes
OH
H
calor
producto pri ncipal
OH
H
H
2
SO
4
conc.
cal or
Preparación de alcadienos
O H
OH
H
calor
Deshalogenación de vec-dibromuros
Hidrogenación de alquinos
Facilidad de formación de alquenos.
R
2
C=CR
2
> R
2
C=CHR> R
2
C=CH
2
> RHC=CHR> RHC=CH
2
Pirolisis de ésteres
De este modo se evita las reacciones de transposición, de ahí que a
veces los alcohol se esterifican previamente para formar una
alqueno e su esqueleto carbonado
CH
3
COO(CH
2
)
4
CH
3
CH
3
(CH
2
)
2
CH=CH
2
450º
85%
H
O
O
575º
H
5
C
6
O H Et
O
500º
H
5
C
6
N
1) CH
3
I exceso
2) Ag
2
O, H
2
O N
+
OH
calor
N
1) CH
3
I exceso
2) Ag
2
O, H
2
O
N
+
OH
calor
N H
2
O
W. Rivera M.
17
La reacción de Wittig
Se calienta aldehído o cetona con un alquilidén fosforano: (Ph)3P=CHR.
El grupo R, puede contener otros grupos funcionales como por ejemplo,
dobles o triples enlaces, grupos aldehído o cetona, derivados de ácido
carboxílico, pueden ser grupos cíclicos, etc., aspecto que le confiere a la
reacción una gran aplicabilidad en problemas de síntesis
(C
6
H
5
)
3
P=CH
2
C
6
H
5
COCH
3
calor
75%
(C
6
H
5
)
3
P=CH
2
calor
CHO
CHO
2
calor
(H
5
C
6
)
3
P PhCHO
PhCH
Reacciones Pericíclicas
Reacciones de cicloadición: (reacciones de Diels – Alder)
R : debe ser un buen grupo atractor de electrones
Reacciones electrocíclicas:
Es una ciclación concertada a partir de un sistema conjugado de
electrones π
R
hv
R
di eno di enófi lo
aducto
O
hv
O
calor
cal or
CH
2
CH
2
OH
1) Li , eti lami na
2) H
2
O
CH
2
CH
2
OH
OEt
OEt
Na, NH
3
l íqui do
EtOH
COOMe
COOMe
Na, NH
3
l íqui do
EtOH
W. Rivera M.
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1.4.2. REACCIONES DE LOS ALQUENOS Y CICLOALQUENOS
(a) Hidrogenación catalítica( Adición cis)
Ejemplo:
(b) Hidrohalogenación
Donde X
2
= Cl
2
o Br
2,
mecanismo vía ión halonio.
(f) Hidratación
(g) Oximercuración-Desmercuración
Se observa regioquímica Markovnikov; el grupo OH se une al carbono
más sustituido, Adición sin.
(h) Hidroboración-Oxidación
1) BH
3
, THF
2) H
2
O
2
, OH-
OH
(i) Epoxidación
Adición concertada.
W. Rivera M.
20
(k) Dihidroxilación anti vecinal (trans)
(l) Ozonólisis
W. Rivera M.
21
(p) Reacciones de polimerización:
1,1-Dicloroetileno
n C H
2
Cl
Cl
cat.
H
2
C
Cl
Cl
n
SARAN
Cloruro de vinilo
n C H
2
Cl
cat.
H
2
C
Cl
H
n
PVC
Tetrafluoroetileno
n
F
F
F
F
cat.
C C
F
F F
F
n
TEFLÓN
Acrilonitrilo
n
n
C H
2
CN
cat.
H
2
C CH
CN
ORLÓN
Cloropreno
n
n
cat.
C H
2
CH
2
Cl
H
2
C
CH
2
Cl
NEOPRENO
(r ) Reactivo de Normant
Se constituye en una buena alternativa en
medios donde es difícil obtener el
compuesto de Grignard
HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS
Los alquenos reaccionan con hidrógeno en presencia de un catalizador
adecuado para formar productos de adición. Los alcanos
saturados correspondientes. Platino y paladio son los dos catalizadores
utilizados para la mayoría de las hidrogenaciones de
alquenos. El paladio suele emplearse finamente dividido y con un mineral inerte,
como carbón, a manera de soporte para maximizar
el área superficial (Pd/C). El platino se emplea generalmente como PtO
2
, reactivo llamado catalizador de Adams.
Ejemplos:
1-Cloro.2.metilciclohexeno 1,1,2,Tricloro-2-metilciclohexano
1-Hexeno 1,2-Dibromohexeno
Ciclohexeno trans-1,2-Dibromociclohexano
racémico
trans-2-Buteno meso-2,3-Dibromobutano
¿El ión halonio puede reaccionar con otros nucleófilos?. En presencia de otros de
otros nucleófilos, el ión haluro competirá con
ellos para atrapar al ión halonio cíclico. Por ejemplo la bromación del
ciclopenteno en presencia de un exceso de ión cloruro
(añadido como sal) da una mezcla de trans-1,2-dibromociclopentano y trans-1-bromo-
2-ciclopentano.
Ciclopenteno
trans-2-Bromociclopentanol
Ciclohexeno Trans-1-bromo-2-metoxiciclohexano
W. Rivera M.
24
HIDRATACIÓN ELECTRÓFILA
En la reacción global, los elementos del agua se han adicionado al doble enlace, o
sea, ha tenido lugar una hidratación. Este proceso
es el inverso de la deshidratación de alcoholes inducida en medio ácido. El
mecanismo es el mismo pero a la inversa.
Cuando un alqueno se trata con una
disolución acuosa de un ácido que
contenga un contraión que sea un mal
nucleófilo, como el ácido sulfúrico, el agua
juega el papel de nucleófilo e intercepta al
carbocatión que se ha formado después
de la protonación inicial.
Mecanismo de hidratación:
Otro método de obtener alcoholes o éteres desde alquenos es la
oximercuración-
desmercuración. Estos métodos en general conducen al producto más
sustituido,
adición Markovnikov.
HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN
El resultado global de una hidroboración-oxidación, es la adición de agua
a un doble enlace. Al contrario de las hidrataciones
descritas anteriormente, esta es anti-Markovnikov.
El borano, BH
3
, se adiciona al doble enlace sin activación catalítica. Esta reacción se
denomina hidroboración. La hidroboración,
además de ser estereoespecífica (adición sin), es también regioselectiva. Al
contrario de las adiciones electrófilas descritas con
anterioridad, sólo controlan la regioselectividad los factores estéricos (y
no los electrónicos): el boro se une al carbono menos
impedido (menos sustituido). La posterior oxidación del producto de
hidroboración con peróxido de hidrógeno en medio básico
acuoso, da lugar a la oxidación del alquilborano, produciendo la formación del
alcohol.
Mecanismo propuesto:
Hidroboración
Oxidación
Ejemplos:
W. Rivera M.
25
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
El grupo -OH de los ácidos peroxicarboxílicos, RCO
3
H, contienen un oxígeno electrófilo. Estos compuestos reaccionan con los
alquenos, adicionando este oxígeno al doble enlace con formación de
oxaciclopropanos. El otro producto de la reacción es el ácido
carboxílico, que se elimina mediante extracciones con base acuosa. (Véase el
mecanismo en el capítulo formación de epóxidos).
DIHIDROXILACIÓN ANTI VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES TRANS)
Al tratar un oxaciclopropano con agua, en presencia
de cantidades catalíticas de un ácido o una base, tiene
lugar la apertura del ciclo con formación del
correspondiente diol vecinal. En esta reacción el agua
ataca nucleofílicamente al anillo de tres miembros
por la parte opuesta a donde se. encuentra
el oxígeno
DIHIDROXILACIÓN SIN VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES CIS)
El permanganato potásico reacciona, en solución fría, con los alquenos para dar los
correspondientes dioles vecinales sin. El otro
producto de esta reacción es el dióxido de manganeso, que es un
oxidante débil e insoluble en el medio de reacción. En estas
condiciones neutras el MnO
2
no reacciona ni con el alqueno ni con el diol.
¿Cuál es el mecanismo de esta transformación? La reacción del enlace π
con permanganato constituye una adición
concertada con movimiento simultáneo de tres pares de electrones para dar
un éster cíclico que contiene Mn(V). Por razones
estéricas, la única manera de formarse el producto es cuando los dos átomos de
oxígeno se introducen por el mismo lado del doble
enlace: sin. Este intermedio es reactivo y en presencia de agua se hidroliza para
dar el diol libre.
La dihidroxilación sin puede conseguirse con mejores rendimientos usando tetróxido
de osmio OsO
4
, muy similar al permanganato
en su modo de acción. Si se utilizan en cantidades estequiométricas se pueden
aislar los ésteres cíclicos, pero normalmente estos
se reducen con H
2
S o bisulfito, NaHSO
3
. Sin embargo, al ser el OsO
4
caro y muy tóxico se utilizan cantidades catalíticas en
presencia de cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno.
Mecanismo de oxidación de los alquenos con permanganato:
Alqueno
Ozónido Productos carbonílicos
Mecanismo de la ozonólisis:
ETAPA 1. Formación y ruptura del molozónido
Ejemplos.
(Z)-3-Metil-2-penteno 2-Butanona
Etanal
1-Metilciclohexeno 6-Oxoheptanal
4-Octeno
1-Butanol (95%)
W. Rivera M.
27
Otros agentes oxidantes además del ozono
también causan ruptura del doble enlace.
Por ejemplo, el permanganato de potasio en
solución neutra o ácida provoca la ruptura
del alqueno, formando productos
carbonílicos con rendimiento bajo o
moderado. Si en el doble enlace están
presentes hidrógenos, se producen ácidos
Ejemplo
3,7-Dimetil-1-octeno Ácido-2,6-
dimetilheptanoico(45%).
carboxílicos, si hay dos hidrógenos en un mismo carbono, se forma CO
2
.
ADICIÓN DE CARBENOS A ALQUENOS: SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS
La última reacción de adición a alquenos que se considerará en esta
sección es la adición de un carbeno a un alqueno para
producir un ciclopropano. Un carbeno R
2
C: , es una molécula neutra que contiene un carbono divalente con sólo seis
electrones en
su capa de valencia. Por ello es altamente reactivo, y sólo puede generarse sólo
como un intermediario de reacción, no como una
sustancia aislable.
Uno de los mejores métodos para generar un carbeno sustituido es el tratamiento de
cloroformo, CHCl
3
, con una base fuerte como
hidróxido de potasio. La pérdida de un protón del CHCl
3
genera el anión triclorometano,
-
:CCl
3
, el cual libera un ión cloruro para
convertirse en diclorocarbeno, :CCl
2
.
Si se genera diclorocarbeno en presencia de un doble enlace, ocurre la adición del
carbeno, electrófilo, al doble enlace, y se forma
un diclorociclopropano. La adición es estereoespecífica, lo cual significa
que se forma un solo estereoisómero como producto.
Ejemplo:
Ciclohexeno (60%)
cis-2-penteno (65%)
El mejor método para producir ciclopropanos no halogenados es la reacción de
Simmons -Smith. Ejemplo:
Ciclohexeno
Biciclo (4.1.0) heptano (92%)
1.5. ALQUINOS
Los alquinos son hidrocarburos que se caracterizan por poseer un grupo
funcional del tipo triple enlace carbono-carbono. La
fórmula general de los alquinos es C
n
H
2n-2
. El acetileno, H-C C-H, que es el alquino más simple, fue ampliamente
usado en la
industria como materia prima para la elaboración de acetaldehído, ácido acético,
cloruro de vinilo y otros productos químicos, pero
ahora son más comunes otros procesos más eficientes en los que se usa etileno como
materia prima. Los átomos de carbono de
los alquinos tienen hibridación sp, y el triple enlace está formado por
un enlace sigma (σ) sp-sp y dos pi(π) p-p. Existen pocos
métodos generales para la síntesis de alquinos.
Por analogía con los alquenos, el relativo carácter s de los orbitales híbridos del
carbono de los alquinos sustituidos se traduce en
la presencia de momentos dipolares, excepto en el caso en que los sustituyentes se
encuentren distribuidos de forma totalmente
simétrica.
μ = 0.74 D
μ = 0.80 D
μ = 0 D
W. Rivera M.
28
Hibridación: sp sp
2
sp
3
pKa: 25 44
50.
1.5.1. SÍNTESIS DE ALQUINOS
(a) Deshidrohalogenación de dihalogenuros vecinales
Ejemplos:
2,3-dibromo-pentano 2-pentino
2-cloro-2-buteno 2-butino
(b) Alquilación del ión acetiluro
Acetileno Un
alquino terminal Un Alquino terminal
Un alquino interno
Ejemplos:
NH
2
Na
NH
3
líquido
Br
C Na
+
Acetileno
CH
NH
2
Na
NH
3
l íqui do
C C H
3
Na
CH
3
Br
Ejemplos:
1-butino 2-bromo-2-buteno
1-butino 1-bromo-1-buteno
(b) Adición de X
2
, donde X = Br o Cl
W. Rivera M.
29
Ejemplos:
1-butino 1,2-dibromo-1-
buteno 1-butino 1,1,2,2,-
tertrabromopentano
(c) Hidratación catalizada por sulfato mercúrico
Ejemplos:
1-butino
butanona 2-pentino 2-pentanona
3-pentanona
(d) Hidroboración-oxidación
Ejemplos:
1-butino
butanal 1-ciclopentiletino 2-
ciclopentiletanal
(e) Reducción
1.- Por hidrogenación catalítica
Ejemplos:
1-ciclopentilpropino propilciclopentano
1-ciclopentilpropino cis-1-ciclopentilpropeno
2.- Por litio en amoniaco
Un alqueno trans
1-ciclopentilpropino trans-1-ciclopentilpropeno
(f) Acidez: conversión en aniones acetiluro
Ejemplos:
W. Rivera M.
30
(g) Alquilación de aniones acetiluro
Acetileno
Un alquino terminal
Un Alquino terminal
Un alquino interno
Ejemplos: (véase alquilación del ión acetiluro)
h) Ruptura oxidativa
Ejemplos:
2-butino ácido
acético 2-pentino ácido acético
ácido propanoico
FORMACIÓN DE ALQUINOS: REACCIONES DE ELIMINACIÓN DE DIHALOGENUROS
Los alquinos pueden obtenerse por eliminación de HX a partir de
halogenuros de alquilo de manera muy parecida a como se
obtenían los alquenos. Sin embargo, dado que un alquino está doblemente insaturado,
es necesario eliminar dos moléculas de HX. El
tratamiento de un 1,2-dihalogenuro (un dihalogenuro vecinal) con un exceso de base
fuerte, como KOH o NaOH, da como resultado
una doble eliminación, mediante un mecanismo E2. Los dihalogenuros
vecinales requeridos se obtienen fácilmente por adición de
bromo o cloro a los alquenos. De este modo, la secuencia global de
halogenación-deshidrohalogenación constituye un muy buen
método par transformar un alqueno en un alquino.
Si bien es posible utilizar distintas bases para la deshidrohalogenación,
normalmente se prefiere el amiduro sódico, NaNH
2
, porque
suele tener mayores rendimientos. La doble deshidrohalogenación ocurre en pasos
bien diferenciados a través de un halogenuro
vinílico intermedio, lo cual sugiere que los halogenuros vinílicos mismos
se conviertan en alquinos cuando se tratan con bases
fuertes.
Ejemplo:
Como regla general, los reactivos electrófilos se unen a los alquinos del mismo
modo que a los alquenos. Por ejemplo, con HX, los
alquinos forman los productos de adición esperados. Aunque usualmente las
reacciones pueden detenerse después de la adición de
un equivalente de HX, un exceso de ácido forma un dihalogenuro. Por ejemplo, la
reacción de 1-hexino con dos equivalentes de HBr
produce el 2,2-dibromohexano.
La regioquímica de la adición sigue la regla de Markovnikov. El
halógeno se une al carbono más sustituido del triple enlace, y el
hidrógeno lo hace al menos sustituido. La mayoría de las veces
se encuentra en el producto la estereoquímica trans de H y X.
W. Rivera M.
31
Esto indica un mecanismo similar al de los alquenos es decir vía
carbocatión. En este caso el intermedio formado es un
Un alquino Un carbocatión vinílico Un bromuro vinílico
carbocatión vinílico.
Ejemplo:
1-Pentino 2-
Bromo-1-pentino 2,2-Dibromopentano
El bromo y cloro también se unen a los alquinos para formar productos
de adición, y también en este caso resulta una
estereoquímica trans. La adición es similar a la de los alquenos.
Ejemplo:
1-Butino
(E)-1,2-Dibromo-1-buteno 1,1,2,2-Tetrabromobutano
HIDRATACIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos pueden adicionar agua en analogía con la hidratación de
alquenos. La adición va en el sentido Markovnikov para dar
enoles que tautomerizan a cetonas. La reacción esta catalizada por los
iones mercurio. Los alquinos simétricos internos dan
solamente un compuesto carbonílico; los no simétricos conducen a mezclas de
productos. Ejemplos:
W. Rivera M.
32
HIDROBORACIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos terminales pueden reaccionar con borano, aunque en la práctica es
difícil detener la reacción en el paso del borano
vinílico. En circunstancias normales, experimentan una segunda adición al borano
vinílico intermedio. Para evitar esta doble adición
puede usarse un borano voluminoso estéricamente impedido, como el bis-
(1,2-dimetilpropil) borano (que se conoce comúnmente
como disiamilborano) en lugar del borano normal (BH
3
).
REDUCCIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos pueden hidrogenarse en las mismas condiciones empleadas para
hidrogenar alquenos. Por lo general, el platino o el
paladio sobre carbón se colocan en suspensión en una solución que contiene al
alquino, y la mezcla se pone en contacto con una
atmósfera de hidrógeno. En estas condiciones se produce la completa saturación del
triple enlace. Ejemplos
5-Decino Decano
(96%)
1-Decino cis-5-
Deceno (96%)
W. Rivera M.
33
configuración menos activa que la del paladio sobre
carbón, de forma que solamente el primer enlace pi
(t) del alquino, más reactivo, es hidrogenado.
Al tratarse de una adición sin, constituye un método de síntesis
estereoselectiva de alqueno cis.
Un segundo método para la conversión de alquinos en alquenos es emplear
sodio o litio metálico en amoniaco líquido como
disolvente. Este método es complementario al de la reducción de Lindlar, puesto que
con él se producen alquenos trans en vez de
alquenos cis
El mecanismo en sí implica la donación de un electrón al
triple enlace para producir un anión radical intermedio
(tiene número impar de electrones) como un anión (tiene
carga negativa). Este intermediario acepta un protón del
amoniaco para formar un radical vinílico.
1-Hexino
5-Decino (75%)
1-Pentinilciclohexano (85%)
W. Rivera M.
34
RUPTURA OXIDATIVA DE ALQUINOS
Los alquinos, como los alquenos, pueden romperse por reacción con agentes oxidantes
fuertes, como el permanganato de potasio u
ozono. Sin embargo, un triple enlace suele ser menos reactivo que un doble enlace,
y los rendimientos de los productos de ruptura
algunas veces son bajos. La reacción es demasiado compleja mecanísticamente para
ser tratada con detalles. Los productos que
se obtienen son ácidos carboxílicos. Si se oxida un alquino terminal se forma CO
2
como uno de los productos. Ejemplos:
H
2
SO
4
H
2
O, cal or
HBr
H
2
O
2
C H
3
C H
2
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
OsO
4
H
2
O
2
CH
3
CH
3
HCl
CH
3
CH
3
1) Hg(AcO)
2
H
2
O
2) NaBH
4
1) Hg(AcO)
2
H
2
O
2) NaBH
4
C H
3
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
H
3
CO CH
2
HCl (gas)
CH
3
1) BH
3
2) H
2
O
2
, NaOH
C H
3
CH
2
H
2
Pd/BaSO
4
Qui nol ina
CH
3
CH
3
HBr
H
2
O
2
C H
3
C H
3
CH
3
C H
3
Br
2
CCl
4
C H
3
C H
3
CH
3
C H
3
1) O
3
2) (CH
3
)
2
S
CH
3
C H
3
HCl
H
2
O
C H
3
+ Cl
2
H
2
O
1) O
3
C H
2
CH
3
CH
2
2) H
2
O
2
, H
2
O
CH
3
CH
3
C H
3
Br
2
hv
C H
3
CH
3
CH
3
Br
2
H
2
O
C H
3
CH
3
SOCl
2
AIBN
CH
3
CH
3
C H
3
C H
3
+
Cl
2
C H
3
+
Br
2
W. Rivera M.
35
3. Cómo realizaría las siguientes transformaciones químicas?. Utilice los
reactivos y materiales simples de partida necesarios.
a. 2-propanol a metilciclopropano
b. Propeno a trans-2-hexeno
c. Propano a butanona
d. 1-butano a 2-butino
e. 2-clorobutano a trans-1,2-dimetilciclopropano
f. 2-butanol a butanona
g. 2-propanol a cis-2-buteno
h. 1-buteno a cis-2-butino
4. Qué reacciones y condiciones utilizaría para justificar las siguientes
trasformaciones químicas?
CH
3
OHC
CH
3
O
CH
3 Br
Br
C H
3
Br
Br
CH
2
CH
3
C H CH
C H
3
CH
3
O
CH=CH
2
CH
3
C H
CH
3
C H
3
CH
3
O
CH
3
Br
CHO
C H
3
CH
H H
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
O
CH
3
W. Rivera M.
36
CAPITULO 2
INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
2.1. GENERALIDADES
Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas
orgánicas conocidas o no. Debido a la rel ativa
complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación,
obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples)
de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan
específicamente a una estructura.
Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de
entre las cuales se puede resaltar las siguientes:
- Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis.
- Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto
natural.
- Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas
cantidades o cuya fuente natural es de
difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).
- Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la
industria farmacéutica.
- Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le
predicen determinadas propiedades/actividades (muy
usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)
El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb)
en forma pura por el procedimiento más eficiente
y conveniente posible.
Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá
considerar el costo de los reactivos y los residuos y
efluentes que deberán descartarse.
El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número
de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae
rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de
reacciones que se use en una síntesis puede ser
lineal o convergente.
Síntesis lineal:
A B C D E F G MOB
90% 90% 90%
90% 90% 90% 90%
o.terpineol
…..
O
Alcanfor
…..
N
O
Tropinona
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en
el conocimiento de reacciones para formar
moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos
métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación
gracias a la formulación de los mecanismos de
las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el
desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de
métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación
de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles
gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el
conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos
estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos
conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema
sintético se encaraba como un caso especial
y con un análisis individualizado.
Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución
de problemas, se insistía mucho que la síntesis
química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de
esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965)
R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas
complejas como la quinina, el colesterol, etc.
“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo
que para otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta
aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus
propulsores y defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nobel por su aporte a la síntesis. La
metodología supone la elección y aplicación de una
determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos
que la moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y
el poder creador de la inteligencia humana”1
ARBOL DE SÍNTESIS
Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales
simples con no más de dos átomos de carbono, como por
ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no
simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos
o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo,
que por reacciones de eliminación forman el alqueno
correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de
la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que
tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01.
Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas
precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de
Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de
isopropilo con Mg metálico.
W. Rivera M.
40
W. Rivera M.
41
MOb 03. 7-metil-3-penteno
La MOb 03, es un alqueno no simétrico.
La mejor opción para generar una molécula precursora es
recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al
alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del
triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la
utilización del catalizador de Lindlar.
Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo
respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la
sodamida.
Nuevamente encontramos como molécula intermedia
precursora un alcohol, que requiere ser preparado por
apertura de epóxido.
Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído
H
2
/cat. Li ndlar
CH
3
CH
2
Br
CNa
NaNH
2
CNa
Br
OH
PBr
3
O
Mg Br
2) H
3
O
+
Br
Mg
éter seco
OH
PBr
3
CH
3
CHO
CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
(MOb 03)
Solución:
La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que
presenta una simetría en la posición de los
dos grupos carboxílicos, por lo que será
necesario pensar en una operación que
genere simultáneamente ambos grupos.
Ello se consigue por la hidrólisis del grupo
HOOCCH
2
CH
2
COOH
H
3
O
+
/cal or
NCCH
2
CH
2
CN
2NaCN
BrCH
2
CH
2
Br
Br
2
/CCl
4
CH
2
=CH
2
(MOb 06)
W. Rivera M.
43
También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo
funcional en una molécula determinada reacciona de
forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de
reacción.
Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el
más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido.
PhCOOOH
1 equiv
O
Na
NH
3
l íqui do
H
H
E
2.4.3. CONTROL
El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o
considerar también a los aspectos de simetría y
selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a
una serie de operaciones, que demandan del
químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas,
para la construcción de las moléculas orgánicas.
“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que
maravillan a
la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales
de partida),
moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos,
etc.)
que también maravillan al mundo”, W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente
modo:
- Protección y/o desprotección
- Activación y/o desactivación molecular
2.4.4. PROTECCIÓN
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos
funcionales, es muy común que un reactivo que produce una
transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en
otra parte de la molécula. En los casos en que no se
puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer
inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente
en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
- Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
- Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido
- Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
- La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
- El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del
grupo que reaccionará
- La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que
puedan generar diasterómeros
- El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin
afectar al resto de la molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si
existe una gran batería de protectores posibles cada
uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias.
Una lista muy breve se recoge en la tabla 1:
El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su
elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo
largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección)
suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen
el rendimiento.
Ejemplo.
O
COOMe
OH OH
COOMe
O O
2 CH
3
MgBr
O O
O H
H
3
O
+
O
OH
R‟OH/H
+
H
2
O, H
+
Bases, nucleófilos
Oxidantes, reductores
Electrófilo, ácidos
Ácidos
(Ar)RCOOH
Ésteres
(Ar)RCOOMe‟
(AR)RCOOEt
(Ar)RCOOBn
(Ar)RCOOt-Bu
Anión:
(Ar)RCOO-
CH
2
N
2
EtOH, H
+
BnOH, H
+
t-BuOH, H
+
base
H
2
O, OH
-
H
2
, o HBr
H
+
H
+
ácido
Ácidos y bases débiles
Electrófilos
Nucleófilos
Bases fuertes,
nucleófilos,
agentes reductores
“
“
“
Electrófilos
Alcohol
ROH
Acetales: THP DHP, H
+
H
2
O, H
+
Nucleófilos, bases, agentes
reductores
Electrófilos, ácidos
éteres:
ROBn
ROTr
BnBr, NaH
TrCl, base
H
2
o HBr
H
2
O, H
+
ácidos
Sililéteres:
TES
TBDMS
TBDPS
TESCl
TBDMSCl
TBDPSCl
F, o H
2
O, H
+
“
“
Ácidos
“
“
Ésteres:
R‟COOR
R‟COCl, piridina
H
2
O, H
+
o H
2
O,
OH
-
Aminas
(Ar)RNH
2
Amidas:
R‟CONHR
Uretanos:
R‟OCONHR
R‟COCl, base
R‟OCOCl, base
H
2
O, OH
-
o H
2
O,
H
+
Si R‟= Bn:
H
2
, cat, o HBr
Si R‟ = t-Bu:
H
2
O, H
+
Electrófilos
Base, nucleófilos
“
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en
acetales.
R
2
R
1
O
+
2 R'OH
H
+
R
1
R
2
OR' R'O
+
O H
2
acetal
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en
sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o
basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro
tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa
de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez,
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis
(ruptura de enlaces por H
2
) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en
condiciones neutras.
R OH
O
R O
O
ác. carboxíli co éster de bencil o
+
H
2
Pd/C
+
tolueno
c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los
correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de
acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del
carbocatión t-butilo.
R O
O
ác. carboxíli co
+ +
O H
2
R O
O
H OH
éster de t-buti lo t-butanol
PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes
en acetales mixtos.
Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
R OH
+
O
O RO
RO THP
al cohol di hidropirano (DHP)
acetal
W. Rivera M.
47
b) como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de
extrañar que muchos de ellos se empleen como
grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un
inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos
protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la
utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se
emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido.
Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de
alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue
por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de
ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
R OH + NaH RO Na +
H
2
RO Na +
Br
R O
SN
2
+ NaBr
bencil éter (ROBn)
Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis
porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y
una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se
efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una
reacción de hidrogenólisis.
R OH
R O
+
benci l éter (ROBn)
+
H
2
Pd/C
al cohol tolueno
R OH
+
al cohol
Cl Si
N
N
+
H
Cl
O Si R +
cloruro de t-butil dimeti lsi li lo TBDMS éter (ROTBDMS)
R OH
+
al cohol
Cl Si
Ph
Ph
N
N
+
H
Cl
O Si
Ph
Ph
R +
cloruro de t-buti ldi feni lsi li lo TBDPS éter (ROTBDPS)
W. Rivera M.
48
Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente
quimioselectiva mediante la reacción con sales que
contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la
fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más
fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la
formación del correspondiente fluorosilano.
R OH
+
al cohol
O Si
Ph
Ph
R
+
TBDPS éter (ROTBDPS)
F M
RO M
F Si
Ph
Ph
al cóxi do
RO M +
O H
2
H
+
+
M OH
El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO
-
M
+
). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de
hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Et
3
SiCl < t-Bu(CH
3
)
2
SuCl < t-Bu(Ph
2
)SiCl
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el
responsable de la nucleofilia y de la basicidad de
éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las
aminas es su conversión en compuestos en os
que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-
atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede ser una
buena solución para la protección de los grupos amino
porque la deslocalización de la densidad electrónica
asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad
y la nucleofilia de este par electrónico.
R NH
2
+
amina
Cl
R
1
O
R
NH
R
1
O
R
N
+
R
1
O
H
base
amida
Ph CH
3
R
NH
O
Ph
O
uretano (RNHCBz)
H
2
, Pd/C
R
NH
O
H
O
+
ácido carbámico
tolueno
R
NH O
H
O
ácido carbámi co
N H
R
H
+
O C O
amina
O
LDA
OLi
enol ato
W. Rivera M.
50
5. SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES
Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de
los principios generales y fundamentalmente los tres
principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo
a las características la molécula objetivo que se
desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol.
OH
OH
(MOb 07)
OH
OH
OH
1) BH
3
2) H
2
O
2
/-OH
O
1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) calor/(-CO
2
)
COOEt
O
1) EtONa
2) CH
2
=CHCH
2
Br
CH
3
COCH
2
COOEt
1) EtONa
2) CH
3
CH
2
Br
(MOb 07)
W. Rivera M.
51
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:
CH
2
=CHCH
3
NBS
CH
2
=CHCH
2
Br NBS =
NBr
O
O
MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para
sus
comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:
O
C C
H H
MOb 08
b)
C H
2
CH
2
HOBr
O H
CH
3
Br
OH
O
C C
CH
3
C H
3
H
H
C H
3
W. Rivera M.
52
MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos
necesarios, para la siguiente molécula:
(MOb 09)
Solución.
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite
elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el
acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de
las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del
anillo de cinco miembros. Sin embargo se debe tener cuidado que el
haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente
primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la
de eliminación y no ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma
con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que
pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol.
CH
3
CH
2
Br
CNa
Li /NH
3
NaNH
2
CNa
Br
NBS
OH
POCl
3
CH
3
CHO
Mg
Br
2) H
3
O
+
Mg/THF
Br
PBr
3
OH
HCHO
MgBr
2) H
3
O
+
OH
1) HBr/refl ujo
2) Mg/éter seco
(MOb 09)
Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena
alquílica del compuesto aromático.
El punto de instauración sugiere que el mismo puede
prepararse a partir de la deshidratación de un
alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo
proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez
forma simultáneamente el alcohol.
OH
H
2
SO
4
conc.
CHO
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH
Py.CrO
3
.HCl
1) BH
3
2) H
2
O
2
, -OH
(MOb 10)
b)
COOPh
CH
3
CH
3
c)
COOH
Et
Et
d)
N
+
N
H
O
O
O
CH
3
CH
3
e)
CHO
f)
O
CH
3
CH
2
Br
O
g)
Et
CH
3
COOH
h)
OHC
i)
OH
OH
j)
O
OEt
O
k)
O
CH
3
O
l)
O
CH
2
W. Rivera M.
54
CAPÍTULO 3
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
La sustitución electrofílica aromática es la reacción más importante de los
compuestos aromáticos. Es posible introducir al anillo
muchos sustituyentes distintos por este proceso. Si se elige el reactivo
apropiado pueden efectuarse reacciones de bromación,
cloración, nitración, sulfonación, alquilación y acilación, estas seis son
reacciones directas, y a partir de ellas se pueden
introducir otros grupos.
En este capítulo se estudiará estas reacciones, más las que se puedan obtener a
partir de ellas, como también la introducción de
un segundo sustituyente.
Como ya se tiene indicado, la reacción más importante de los compuestos
aromáticos es la sustitución electrofílica aromática (SE
Ar
). Es decir la
introducción de un electrófilo (E
+
), en el anillo bencénico.
3) El FeBr
4
-
formado en la etapa anterior actúa ahora como base abstrayendo el protón del
catión hexadienilo.
Br Br FeBr
3 Br Br FeBr
3 Br Br FeBr
3
H
+ Br Br FeBr
3
H
Br
+ FeBr
4
H
Br + FeBr
4
Br
+ HBr + FeBr
3
W. Rivera M.
55
En resumen, la halogenación del benceno se hace más exotérmica al pasar del I
2
(endotérmica) a F
2
(explosiva). Las cloraciones y
bromaciones se consiguen utilizando ácidos de Lewis como catalizadores que
polarizan el enlace X-X y activan el halógeno
aumentando su poder electrófilo.
La dificultad termodinámica de la yodación puede
evitarse añadiendo una sal de plata a la mezcla de
nitración, que activa y elimina el producto (yoduro) de
la reacción por precipitación.
2) Ataque electrófilo
CH
2
OH
+
Ác. paratol uensulfónico
al c. bencíli co
di feni lmetano (78%)
+ H
2
O
Halogenuros vinílicos
Una segunda limitación es que las reacciones de Friedel-Crafts no
proceden con anillos aromáticos que estén sustituidos con
grupos que atraigan fuertemente a los electrones (desactivadores).
G
+
R-X
Al Cl
3
NO hay reacción
Donde:
G= -NR
3
, -NO
2
, -CN
C(CH
3
)
3
C(CH
3
)
3
Al Cl
3
+
(CH
3
)
3
CCl +
C(CH
3
)
3
mayoritario
menor
Una limitación final a la reacción de Friedel-Crafts es la transposición
del grupo alquilo que ocurre algunas veces durante la
reacción, en particular cuando se emplea un halogenuro de alquilo primario, con más
de dos átomos de carbono en, su longitud.
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3 CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
Cl
Al Cl
3
, 0ºC
+
sec-butil benceno Butil benceno
(66%) (34%)
Benceno
El AlCl
3
es un catalizador más poderoso que el BF
3
, el FeCl
3
y el HF.
3.5. ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS
La reacción consiste en la introducción del grupo acilo -COR, al
anillo aromático para la obtención de cetonas, es una de las
reacciones de sustitución aromática más empleadas, la sustitución tiene lugar sin
reagrupamientos.
Puesto que los grupos carbonilo se reducen con facilidad a grupos metileno
por los métodos de Clemmensen y Wolf -Kischner, la
acilación seguida de reducción es un procedimiento excelente para introducir grupos
alquilo en las cadenas laterales.
El mecanismo de la acilación de Friedel-Crafts es similar al de la
alquilación. El electrófilo reactivo es un catión de acilo
estabilizado por resonancia, el cual se genera por reacción entre el cloruro de
acilo y el AlCl
3
. A diferencia de las alquilaciones, las
acilaciones nunca proceden más de una vez en un anillo, debido a que el acilbenceno
producido es siempre menos reactivo que el
material de partida no acilado.
W. Rivera M.
58
MECANISMO DE LA ACILACIÓN:
+
CH
3
COCl
Al Cl
3
, Cl CH=CHCl
COCH
3
COOH
4-aceti lbi feni lo
Cl
2
/NaOH
(Reac. del Hal oformo)
ác. parafeni lbenzoi co (86%)
CH=CHC(CH
3
)
3
COCH
2
C(CH
3
)
3
COCH
2
C(CH
3
)
3
(CH
3
)
3
CCH
2
COCl
Al Cl
3
87%
1) Li AlH
4
2) H
3
O
+
I
2
(POCl
3
)
(piridi na)
O
furano
(C
6
H
5
CO)
2
O
H
3
PO
4 O
C
6
H
5
O
1)C
6
H
5
MgBr
2) H
3
O
+
O
(C
6
H
5
)
2
OH
R C Cl
O
+ AlCl
3 R C Cl
O
AlCl
3
R C O R C O
H
+ R C O
H
C
O
R
AlCl
4
C
R
O
+ HCl + AlCl
3
+ AlCl
4
Catión acílico
W. Rivera M.
59
No obstante recuerde que tampoco es posible acilar directamente la anilina, por lo
que el grupo amino se debe transformar en su amida, que
permitirá la acilación en la posición para preferentemente. El resto de reacciones
ya no requieren de explicación, por ser demasiado obvias.
3.6. CICLACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS.
La ciclación intramolecular de ácidos | y ¸-arilalcanoicos (y cloruros de ácido) en
condiciones ácidas, es un método elegante en
la síntesis de anillos carboxílicos condensados con núcleos aromáticos. Se han
investigado una amplia variedad de condiciones de
reacción para la síntesis de sistemas policíclicos.
CH
2
CH
2
COCl
Al Cl
3
90 %
O
1-hi drandona
CH
2
CH
2
CH
2
COOH
HF seco
O
o-tetralona
HOOC
O
+ O
O
O
Al Cl
3
/CS
2
HF
Seco
O
O
Antraqui nona
1-isopropil-7-metilnaftaleno
(MOb 13)
2,7-dimetilnaftaleno
(MOb 14)
CH(CH
3
)
2
1-isopropil-6-metilnaftaleno
(MOb 15)
OCH
3
4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno
Solución:
(MOb 12). En la estrategia se toma en
cuenta que la última etapa tiene que ser un
proceso de “aromatizacion”, por lo cual se
propone que la molécula precursora
presenta un anillo no aromático, con un
doble enlace sobre el carbono que contiene
el doble enlace y al grupo alquilico
Esta estructura se puede conseguir por la
acción del un Grignard sobre un carbonilo y
la posterior deshidratación del alcohol
formado.
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Pd/calor (-H
2
)
O
1) (CH
3
)
2
CHMgBr
2) H
2
SO
4
conc.
HOOC
1) SOCl
2
2) Al Cl
3
HOOC
O
Zn(Hg)/HCl
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 12)
W. Rivera M.
61
La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce
una mezcla separable de isómeros o y |, los cuales se
usan en la síntesis de derivados del fenantreno
CO(CH
2
)
2
COOH
CO(CH
2
)
2
COOH
O
O
O
AlCl
3
, C
6
H
5
NO
2
O
O
O
Al Cl
3
HOOC
O
O
O
+
O
O
H
3
PO
4
Zn, dest. 300º
Zn, dest. 500º
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno
3.8. RESÚMEN DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA Y LA
INTRODUCCIÓN DE OTROS GRUPOS
Las reacciones de sustitución electrofílica aromática, estudiadas líneas arriba, se
pueden resumir en la siguiente tabla:
ELECTRÓFILO (X
©
) REACTIVO REACCIÓN
R
+
RBr + AlCl
3
ROH + H
+
Alqueno + H
+
Alquilación Friedel-Crafts
RCO
+
RCOCl + AlCl
3
Acilación Friedel-Crafts
NO
2
+
HNO
3
+ H
2
SO
4
Nitración
Cl
+
Cl
2
+ FeCl
3
Cloración
Br
+
Br
2
+ Fe Bromación
HOSO
2
+
H
2
SO
4
Sulfonación
ClSO
2
+
ClSO
2
OH Clorosulfonación
Muchos compuestos aromáticos se preparan por desplazamiento nucleofílico a partir
de sales de diazonio. A su vez las sales de
diazonio se pueden preparar de la siguiente manera:
H X
X
R R
NO
2
NH
2
N
2
H
2
, Pd/C
o bién
Sn, HCl
HONO
o bién
NaNO
2
/HCl
Cl
Sal de Diazonio
W. Rivera M.
62
Z REACTIVO
HO H
2
O
RO ROH
CN CuCN
Cl CuCl
Br CuBr
I KI
Ar ArH
H H
3
PO
2
o EtOH/H
+
F HBF
4
/calor
Para la preparación de otros derivados monosustituidos, distintos a los
ya mencionados se procede a partir de alguno de ellos,
empleando las reacciones químicas clásicas, como oxidación, reducción, etc. Las
cuales se resumen a continuación en la sigui ente
tabla.
Y X REACTIVO
REDUCCIÓN:
-NO
2
-NH
2
H
2
, Pd/C (o)
Sn, HCl, conc.
-COR -CH(OH)R NaBH
4
-COR -CH
2
R Zn/Hg, HCl, conc.
H
2
, Pd, Etanol
OXIDACIÓN:
-CH
2
Cl
-CHO
hexamina
-CH
2
R -CO
2
H KMnO
4
-CH
3
-CH
3
-CCl
3
-CH
2
Br
Cl
2
, PCl
5
NBS, CCl
4
-CCl
3
-CF
3
SbF
3
-CN -CO
2
H HO
-
, H
2
O
-Br -NH
2
NH
2
-
Na
+
, NH
3
ArNH
2
ArN
2
ArZ
HONO
Z
Y
R
X
R
W. Rivera M.
63
3.9. SÍNTESIS DE BENCENOS DISUSTITUIDOS
Cuando la reacción de sustitución electrofílica se efectúa con el
benceno, solamente se puede formar un producto; pero ¿qué
sucedería si efectuáramos una reacción con un anillo aromático que ya
tiene un sustituyente?. Un sustituyente que ya está
presente en el anillo tiene dos efectos.
- Los sustituyentes afectan la reactividad del anillo aromático. Algunos
sustituyentes activan el anillo, haciéndolo más
reactivo que el benceno y otros lo desactivan, haciéndolo menos reactivo.
- Los sustituyentes afectan la orientación de la reacción. Por lo
general no se forman en cantidades iguales los tres
posibles productos disustituidos (otro, met, y para). En lugar de ello,
la naturaleza des sustituyentes ya presente en el
anillo bencénico determina la posición de la segunda sustitución.
Una interacción entre los efectos inductivos y los de resonancia controla
la reactividad y la orientación en las sustituciones
electrofílicas aromáticas.
Un efecto inductivo es la atracción o la donación de electrones a través de un
enlace sigma (o ) a causa de la electronegatividad
y la polaridad de los enlaces en los grupos funcionales. Por ejemplo, los
halógenos y los grupos carbonilo, los grupos ciano y los
grupos nitro atraen inductivamente a los electrones a través de un
enlace sigma (o) que une al sustituyente con el anillo
aromático.
Por otra parte, los grupos alquilo son donadores inductivos de
electrones. Es el mismo efecto donador que causa que los
sustituyentes alquilo estabilicen a los alquenos y a los carbocationes.
Un efecto de resonancia es la atracción o donación de electrones a través de un
enlace pi (t), generado por el traslape de un
orbital p de un sustituyente con un orbital p del anillo aromático. Por
ejemplo, los sustituyentes carbonilo, ciano y nitro atraen
electrones del anillo aromático por resonancia. Los electrones pi (t) fluyen de los
anillos a los sustituyentes, dejando una carga en
el anillo. A la inversa, los sustituyentes halógeno, hidroxilo, alcoxilo
(-OR) y amino donan electrones por resonancia al anillo
bencénico. Los electrones t fluyen de los sustituyentes al anillo y dejan una carga
negativa en el anillo.
Activación y desactivación de los anillos aromáticos
Una de las formas más seguras de adquirir dominio de la química orgánica
es resolver problemas de síntesis. La habilidad para
planear una síntesis satisfactoria en varios pasos de una molécula compleja
requiere un conocimiento práctico de los usos y l as
limitaciones de varios cientos de reacciones orgánicas. Es necesario saber no sólo
que reacciones emplear, sino también cuándo
utilizarlas. El orden en que se realizan las reacciones con frecuencia es crítico
para el éxito del método total.
Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a
partir de benceno.
(MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse
“¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-
bromobenzoico?”
El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la
Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al
ácido p-bromobenzoico.
Cl
NO
2
Cl
NO
2
Cl
NO
2
HNO
3
H
2
SO
4
Este ani l l o se
encuentra desacti vado y
no experi menta l a al qui l aci ón
de Fri edel -Crafts.
Esta mol écul a no forma el
i sómero deseado por l a
reacci ón de cl oraci ón.
p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-
Nitropropilbenceno
O
Cl
O
Cl Cl
NO
2
CH
3
CH
2
CCl
O
AlCl
3
Cl
2
FeCl
3
H
2
, Pd/C
Etanol
HNO
3
H
2
SO
4
G
H
E
G
H
E
G
H E
G
H
E
H
E
G
G
H E
G
H
E
H
E
G
G
H E
G
G
G
+ E
+ E
+ E
G
E
G
E
G
E
orto
meta
para
W. Rivera M.
65
ORIENTADORES GRUPO ACTIVACIÓN
orto-para -NH
2
, -NHR , -NR
2,
-OH , OR Activantes fuertes
orto-para -NHCOR, -OCOR, Alquenos Activantes moderados
orto-para -R (alquilo) , -fenilo Activantes débiles
orto-para -F , -Cl , -Br , -I Desactivante débiles
meta
-CX
3
(X = F, Cl, etc.), -NO
2
; -NR
+
3
Desactivantes fuertes
-SO
3
H;, -CN Desactivantes moderados
COOH, -COOR, -COR , -CHO Desactivantes débiles
La bromación electrofílica, del metilbenceno (tolueno) da sustitución orto y para.
Los sustituyentes desactivantes por efecto inductivo orientan en meta, como por
ejemplo la nitración del trifluorometilbenceno, en
donde el único producto es el meta.
CH
3
Br
CH
3
Br
2
/ FeBr
3
CCl
4
CH
3
Br
CH
3
Br
+ +
39% < 1% 60%
CH
3
Br
CH
3
Br
CH
3
Br
orto
meta
para
CH
3
H
Br
CH
3
H
Br
CH
3
H Br
CH
3
H
Br
H
Br
CH
3
CH
3
H Br
CH
3
H
Br
H
Br
CH
3
CH
3
H Br
CH
3
CH
3
CH
3
+ Br
2
FeBr
3
+ Br
2
FeBr
3
+ Br
2
FeBr
3
Carbocatión 3º, muy
estable
Carbocatión 3º, muy
estable
CF
3
+
HNO
3
H
2
SO
4
CF
3
NO
2
Unico producto
W. Rivera M.
66
Explicación mecanistica:
Ahora el ataque en orto y para están más desfavorecidos, dado que hay intermedios
inestables, el ataque se produce en meta, de
esta manera se evita la formación de intermedios inestables.
Los halógenos retiran densidad electrónica por efecto inductivo mientras que son
donadores por resonancia, globalmente el efecto
inductivo prevalece y los haloarenos están desactivados, sin embargo la
sustitución electrófila tiene lugar principalmente en las
posiciones orto y para.
3.10. REGLAS PARA PREDECIR LA ORIENTACIÓN EN LOS BENCENOS DISUSTITUIDOS
1.- Si todos los sustituyentes se refuerzan entre si, la entrada del tercer grupo
no genera ningún tipo de problemas.
Ejemplos:
Ejemplos:
CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
orto
meta
para
CF
3
H
NO
2
CF
3
H
NO
2
CF
3
H NO
2
CF
3
H
NO
2
H
NO
2
CF
3
CF
3
H NO
2
CF
3
H
NO
2
H
NO
2
CF
3
CF
3
H NO
2
CF
3
CF
3
CF
3
Carbocatión 3º, muy
inestable
Carbocatión 3º, muy
inestable
HNO
3
H
2
SO
4
HNO
3
H
2
SO
4
HNO
3
H
2
SO
4
CH
3
CH
3
CH
3
NO
2
CH
3
CH
3
Br
2
FeBr
3
CH
3
CH
3
Br
CH
3
NO
2
CH
3
COCl
AlCl
3
CH
3
NO
2
CH
3
O
Cl
NO
2
CH
3
NO
2
Principal
Principal
Cl
NO
2
Cl
2
/ FeCl
3
Cl
NO
2
Cl
CH
3
NO
2
SO
3
/H
2
SO
4
CH
3
NO
2
SO
3
H
W. Rivera M.
67
3.- Un grupo fuertemente activador, que compite con un grupo débilmente activador,
controla la orientación.
Ejemplos:
4.- Cuando compiten dos grupos débilmente activadores o desactivadores o dos grupos
fuertemente activadores o desactivadores,
se obtienen cantidades considerables de ambos isómeros, hay muy poca preferencia.
Ejemplo:
OH
CH
3
(o,p-fuerte) OCH
3
CH
3
(o,p-moderado)
(o,p-débil)
(o,p-débil)
Principal
OCH
3
CH
3
HNO
3
/ H
2
SO
4
OCH
3
CH
3
NO
2
OH
CH
3
Br
2
FeBr
3
OH
CH
3
Br
Cl
CH
3
(o,p-débil)
(o,p-débil)
Cl
CH
3
(o,p-débil)
(o,p-débil)
+
+
Cl
CH
3
Br
2
FeBr
3
Cl
CH
3
Br
Cl
CH
3
Br
CH
3
CH
3
(Poca sustitución)
Ar CH
3
Cl
2
, Calor
CrO
3
,
(CH
3
CO)
2
O
Ar CHCl
2
Ar CH(OOCCH
3
)
2
Ar CHO
Ar X
Mg
éter
Ar Mg X
CO
2
Ar COOMgX Ar COOH
H
Ar CN
H
3
O
Ar COOH
Aldehído
Ácido carboxilico
H2O / H
+
OH
Br
Br
Br
Br
2
FeBr
3
OH
W. Rivera M.
68
Para obtener el para-bromofenol (MOb. 18) a partir de
fenol se debe proceder de la siguiente manera:
El mismo cuidado hay que tener con la Anilina, dado que el grupo amino
es un activante
fuerte, problema que puede evitarse protegiéndolo como amida.
Halogenación radicalaria
Ejemplos:
4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo
Bencil, etil, éter
OH
Ac
2
O / Py
OAc
Br
2
FeBr
3
OAc
Br
OAc
Br
+
NaOH / H
2
O
OH
Br
OH
Br
+
Mayoritario
NH
2
Br
Br
Br
Br
2
FeBr
3
NH
2
NH
2
Ac
2
O / Py
NHCOCH
3
Br
2
FeBr
3
NHCOCH
3
Br
NHCOCH
3
Br
+
NaOH / H
2
O
NH
2
Br
NH
2
Br
+
Mayoritario
W. Rivera M.
69
Reacciones de S
N
2
de los halometilbencenos:
Feniletanonitrilo
Ozonólisis del benceno:
Ejemplo:
Ozonólisis del orto-dimetilbenceno
Reducción de Birch
.............................
Ejemplos:
W. Rivera M.
70
CF
3
COOH
ArTl(OOCCF
3
)
2
+ CF
3
COOH
(trifluoroacetato bis-trifluoroacetato
de talio) de talio)
Sustitución con Yodo:
Los bis-trifluoro acetato de aril talio reacciona con yoduro de potasio para formar
yoduros de arilo:
ArTl(OOCCF
3
)
2
+ KI → ArI (yoduro de arilo)
Sustitución con un grupo ciano:
La sustitución puede darse por reacción de los bis-trifluoroacetato de aril talio
con: a) cianuro cuproso en dimetil formamida
(DMF) o por reacción con cianuro de potasio acuoso bajo la acción de luz
ultravioleta.
ArTl(OOCCF
3
)
2
CuCN
DMF
KCN
hv
ArCN
Aril nitrilos
ArCN
Sustitución con un grupo oxhidrilo:
Los bis-trifluoroacetato ftálico son sustituido por oxhidrilo (OH), tratando los
bis-trifluoroacetato de aril talio con tetraacetato de
plomo y trifenilfosfina seguidos por tratamiento con hidróxido de sodio. De este
modo se pueden formar fenoles.
ArTl(OOCCF
3
)
2
1) Pb(Ac)
4
/(C
6
H
5
)
3
P
2) OH-
Z- = R-,
X- o
CH
3
O
En la bromación y acetilación también puede utilizar como catalizador
ácido, el ácido trifluoroacético, que forma un complejo
voluminoso con el electrófilo, razón por la cual éste se ubica en posición para.
NO existe en esta reacción propiamente la talación.
W. Rivera M.
71
Sustitución en orto:
Cuando el benceno presenta un
sustituyente que tenga oxígeno de
ácido carboxilo, éster, alcohol y éter,
la talación ocurre en la posición orto
a temperatura ambiente, debido a la
formación de un complejo del
trifluoroacetato de talio con el
oxígeno del primer sustituyente.
G
Tl (OOCCF
3
)
3
CF
3
COOH
G
Tl (OOCCF
3
)
2
G =
- COOH (ácido benzóico)
-COOCH3 (benzoato de metilo)
-CH2OH (Alcohol bencílico)
G =
-CH2OCH3 (éter bencil metílico)
-CH2CH2OH (2-feniletanol)
-CH3CH2OCH3 (éter 2-feniletil
metílico)
-CH2COOH (ácido 2-fenilacético)
-CH2COOCH3 (2-fenilacetato de
metilo)
Sustitución en meta:
Como la reacción de talación es reversible, se puede efectuar un control de la
misma con la variación de la temperatura de
reacción, tal cual se puede observar en el siguiente esquema
:
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
2
Tl (OOCCF
3
)
3
CF
3
COOH
temp ambi ente
73º
más estable
más rápi do
CH(CH
3
)
2
I
CH(CH
3
)
2
I
KI/H
2
O
KI/H
2
O
2) KI/H
2
O
CH
3
COCl
1) Tl(OOCF
3
)
3
2) KI/H
2
O
3) H
3
O
+
calor
W. Rivera M.
72
3.13.1. COMPUESTOS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS
Se dice que dos anillos aromáticos que comparten un par de
átomos de carbono que están fusionados son hidrocarburos
policíclicos.
En este capítulo se estudiara la química del hidrocarburo de
anillos fusionados más sencillo e importante, el naftaleno, C
10
H
8
,
y se tratara concisamente la de otros de grado superior.
NAFTALENO
Al contrario de lo que ocurre con el benceno, que es líquido, el naftaleno es un
material cristalino e incoloro con un punto de fusión
de 80 ºC. Se le conoce como repelente e insecticida contra la polilla.
El naftaleno se clasifica como aromático porque sus
propiedades se parecen a las del benceno. Su fórmula C
10
H
8
, permite suponer un alto grado de no saturación. Desde el punto de
vista químico da las típicas reacciones de sustitución electrofílica
aromáticas, en las que desplaza hidrógeno en forma de ion,
conservándose su sistema anular.
De acuerdo con la teoría de la resonancia, el naftaleno puede
considerarse como un híbrido de resonancia de las tres
estructuras I, II y III; su energía de resonancia es de 61
kcal/mol, como lo indica el calor de combustión
I II
III
De acuerdo con estas representaciones la estructura del naftaleno debería ser
simétrica, con los anillos de benceno planos, casi
hexagonales, y con dos planos especulares perpendiculares diseccionando la
molécula. Las medidas cristalográficas de rayos X
confirman esta predicción. Las distancias de los enlaces C-C se desvían
sólo muy ligeramente de las del benceno (1.39 Å) y son
claramente muy diferentes de las de los enlaces sencillos (1.54 Å) y
los dobles (1.33 Å). Por conveniencia, representaremos al
naftaleno por medio de la estructura IV, en las que los círculos representan
sextetos aromáticos parcialmente traslapados.
IV
Representación orbitálica del solapamiento del Naftaleno
W. Rivera M.
73
REACCIONES DEL NAFTALENO:
1.- Oxidación
2.- Reducción
(a) nitración
(b) halogenación
(c) sulfonación
W. Rivera M.
74
Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-1
I
II III IV
y el fenantreno, un híbrido de las estructuras V - IX. Los calores de
combustión indican que el antraceno tiene una energía de
resonancia de 84 kcal/mol, mientras que el fenantreno tiene una energía de
resonancia de 92 kcal/mol.
W. Rivera M.
75
Por comodidad el antraceno y el fenantreno se pueden representar por
círculos, los que representan sextetos aromáticos que se traslapan
parcialmente.
FENANTRENO:
Halogenación:
Cicloadiciones:
W. Rivera M.
76
W. Rivera M.
77
Método B:
W. Rivera M.
78
d) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Heck
El acoplamiento de haluros aromáticos a
alquenos, por la acción catalítica del Pd o
sus sales, puede ser otra de las
reacciones utilizadas en una estrategia
de síntesis, para poliarilos fusionados.
V.2.
V.3.
W. Rivera M.
80
V.4.
MOb. 20
CH
3
CH
3
Br
MOb. 24
CH=CH
2
NO
2
MOb. 21
OH
OH
MOb. 25
CH
3
PhCH
2
-CH
2
Ph
MOb, 22
t-Bu
CH
2
MOb 26
CH
3
O
2
N
MOb 23
Cl
CH
3
Br
MOb. 27
Soluciones:
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el
ion acetiluro actúe directamente sobre el
benceno, por consiguiente el triple enlace
se obtiene a partir de un grupo alquilico
vec-dibromado, que se obtiene por
Bromación del estireno, obtenido
previamente por una deshidrobromacion
de un haluro de bencilo formado por una.
CH
2
Br
Br
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
Br
2
/CCl
4
Br
KOH/Etanol
Br
2
calor
W. Rivera M.
81
MOb. 21 El para nitroestireno, no es posible
obtener por nitración directa del estireno, debido a
que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en
las condiciones de la nitración.
En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo
que sea fácil de deshidrobromar.
Este precursor se obtiene por Bromación de
radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico,
Br
O
2
N
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
O
2
N
Br
2
calor
CH=CH
2
NO
2
HNO
3
/H
2
SO
4
OH
OH
KMnO
4
dil .
Br
KOH/etanol, cal or
NBS
EtOH
Al Cl
3
W. Rivera M.
82
MOb. 26. La molécula precursora,
muestra una posible ruta a partir de
un halogenuro y se aprovecha el grupo
voluminoso del t-Butil, para introducir
en la posición para el grupo acilo
portador del grupo etilo.
t-Bu
t-Bu
Br
KOH/etanol
t-Bu
Br
2
(1mol)/hv
t-Bu
O
Zn(Hg)/HCl
t-Bu
CH
3
COCl
Al Cl
3
t-BuOH
Al Cl
3
Cl
Br
Cl
HBr/ROOR
Cl
Cl
EtONa/etanol
Cl
Cl
2
/AlCl
3
Cl
2
/hv
Cl
Al Cl
3
OH
PCl
3
3.15. PROBLEMAS PROPUESTOS
A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un
plan de síntesis para la preparación en el
laboratorio de las siguientes moléculas:
OH
O H
NO
2
Cl COCH
3
NH
2
Br
COOH
Br O
2
N
Br
Br
NO
2
COOH
NO
2
Br
Cl
NO
2
F
Br
Br N
H
O
2
N
Br
COOH
Br
Br Br
Cl
OH
OCH
3
H
3
CO COCH
3
COCH
3
Br Br
W. Rivera M.
83
CAPITULO 4
ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES
Los alcoholes, R-OH, figuran entre los compuestos orgánicos más versátiles. Están
ampliamente distribuidos en la naturaleza, son
muy importantes en la industria y tienen una química extraordinariamente
rica. Los alcoholes pueden obtenerse por un gran
número de métodos. En los métodos más importante de síntesis de alcoholes se
emplean compuestos carbonílicos.
Los alcoholes experimentan una gran variedad de reacciones, se emplean para la
obtención de halogenuros de alquilo. Además, los
alcoholes son débilmente ácidos (pKa = 16 a 18), reaccionan con bases
fuertes y con metales alcalinos para formar aniones
alcóxido, R-O
-
, que se usan mucho en síntesis orgánica. La reacción más importante de los
alcoholes es su oxidación a compuestos
carbonílicos.
Los tioles, R-SH, análogos azufrados de los alcoholes, suelen producirse
por reacciones S
N
2 de un halogenuro de alquilo con
tioúrea. La oxidación suave de un tiol produce un disulfuro, R-SS-R, y la reducción
suave de un disulfuro forma nuevamente el tiol.
Los fenoles ArOH, son la contraparte aromática de los alcoholes, pero son mucho
más ácidos, puesto que los aniones fenóxido
ArO
-
, pueden estabilizarse por deslocalización de la carga negativa en el anillo
aromático. La sustitución de este anillo con grupos
electroatrayentes eleva la acidez del fenol, mientras que la sustitución
con grupos electrodonadores la reduce. En general los
fenoles se elaboran por uno de los dos métodos: (1) fusión alcalina de
sulfonatos aromáticos o (2) hidrólisis de una sal de
arenodiazonio.
4.1. NOMENCLATURA DE ALCOHOLES Y FENOLES
Nomenclatura de los Alcoholes
Los alcoholes se clasifican en primarios (1º ), secundarios (2º ) o terciarios
(3º ), dependiendo del número de sustituyentes unidos
al carbono que tiene el hidroxilo. En la nomenclatura del sistema IUPAC
los alcoholes simples se designan como derivados del
alcano progenitor y se utiliza el sufijo –ol :
Reglas:
1. Seleccione la cadena de carbonos mas larga que contenga el grupo
hidroxilo y derive el nombre del alcohol
reemplazando la terminación –o del alcano correspondiente con –ol.
2. Numere la cadena más larga de carbonos a partir del extremo más cercano al
grupo hidroxilo.
3. Numere los sustituyentes de acuerdo con su posición en la cadena y escriba el
nombre, mencionando los sustituyentes
en orden alfabético.
O H
2-metil -2-pentanol
H
O H
OH
H
cis-1, 4-ci cl ohexanodiol
O H
3-feni l -2-butanol
Algunos alcoholes sencillos que se encuentran en la naturaleza tienen nombres
comunes o triviales que acepta la IUPAC. Ejemplos.
CH
2
OH
Al cohol benci li co
(fenil metanol)
CH
2
=CHCH
2
OH
Al cohol ali li co
(
2
-propen-1-ol)
OH
Al c. ter-butil ico
(2-metil -2-propanol)
HOCH
2
CH
2
OH
Etil engl icol
( 1, 2-etanodiol )
O H OH
O H
Gl icerol
( 1, 2, 3-propanotriol )
W. Rivera M.
84
Nomenclatura de Fenoles
La palabra fenol se utiliza como nombre de una sustancia específica
(hidroxibenceno) o para nombrar a los compuestos
aromáticos hidroxisustituidos, de acuerdo a las reglas previstas para los
compuestos aromáticos di o polisustituidos. Por tal razón
que –fenol se emplea ahora como nombre base, ocasionalmente los fenoles se
denominan hidroxicompuestos.
OH
m-metil fenol
OH
NO
2
O
2
N
2, 4-dini trofenol
O H
Cl
o-cl orofenol
COOH O H
ac. p-hi droxi benzoi co
Muchos fenoles en la actualidad mantienen sus nombres comunes, con la aceptación de
la IUPAC. Los metillfenoles por ejemplo se
denominan cresoles.
COOH
OH
Ac. Sal icil ico
OH
OCH
3
CHO
Vai nil li na
O H
OCH
3
CH
2
CH=CH
2
Eugenol
OH
CH(CH
3
)
2
Ti mol
4.2. ALCOHOLES
Los alcoholes son compuestos que tienen grupos hidroxilo unidos a átomos
de carbono saturado, con hibridación sp
3
. Esta
definición excluye deliberadamente a los fenoles (grupo hidroxilo unidos a anillos
aromáticos) y a los enoles (grupo hidroxilo unidos
a un carbono vinílico), debido a que la química de estos tres tipos de
compuestos es muy diferente. Los alcoholes pueden
considerarse los derivados orgánicos del agua, donde uno de los hidrógenos es
sustituido por un grupo orgánico: H-O-H pasa a ser
R-O-H.
W. Rivera M.
85
TABLA 2
Puntos de ebullición de alcanos, cloroalcanos y alcoholes (ºC)
Grupo alquilo, R Alcano, R-H Cloroalcano, R-Cl Alcohol. R-OH
CH
3
- -162 -24 64.5
CH
3
CH
2
- -88.5 12.5 78.3
CH
3
CH
2
CH
2
- -42 46.6 97
(CH
3
)
2
CH- -42 36.5 82.5
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
- -0.5 83.5 117
(CH
3
)
3
C- -12 51 83
El átomo de hidrógeno de un grupo -OH en una molécula está polarizado
positivamente, y forma un enlace débil (“enlace de
hidrógeno”) con el átomo de oxígeno polarizado negativamente de otra molécula.
Aunque los enlaces (puentes) de hidrógeno tienen
una energía de sólo 5 kcal/mol, en contraste con las 103 kcal/mol de
un enlace O-H típico, la presencia de muchos puentes de
hidrógeno significa que se debe agregar energía extra para romperlos durante la
ebullición.
Los efectos inductivos también son importantes para determinar la acidez de los
alcoholes.
Por ejemplo, los sustituyentes halógeno, atrayentes de electrones, estabilizan un
anión alcóxido ayudando a dispersar la carga en
una área grande, y haciendo así más ácido al alcohol.
Este efecto inductivo puede observarse comparando la acidez del etanol (pKa = 16)
con la del 2,2,2-trifluoroetanol (pKa = 12.43), o
la del terc-butílico (pKa = 18) con la del perfluoro-2-metil-2-propanol (pKa =
5.4). (véase Tabla3)
W. Rivera M.
86
TABLA 3.-
Constantes de acidez de algunos alcoholes
Alcohol pKa
(CH
3
)
3
COH
CH
3
CH
2
OH
HOH (agua)
CH
3
OH
CF
3
CH
2
OH
(CF
3
)
3
COH
HCl
8.00 Ácido débil
16.00
15.74
15.54
12.43
5.4
-7.00 Ácido fuerte
H
2
SO
4
, H
2
O ó
1) Hg(OAc)
2
, H
2
O
2) NaBH
4
OH
1) BH
3
.THF
2) H
2
O
2
, NaOH
H
O H
W. Rivera M.
87
2. Hidroxilación de alquenos(formación de dioles)
a.- hidroxilación sin, usando KMnO
4
/NaOH, o empleando OsO
4
/H
2
O
2
b.- hidroxilación anti, con perecidos (el mas usado es el ácido meta cloro
perbenzocio: MCPBA)
OsO
4
/H
2
O
2
o
KMnO
4
/NaOH
H
OH
OH
H
MCPBA/H
+
H
2
O
H
OH
H
OH
CH
3
C H
3
C H
3
Cl
acetona/agua
calor
CH
3
C H
3
C H
3
OH
CH
2
C H
3
C H
3
2-methylpropan-2-ol 2-methylprop-1-ene
(b2) Cetonas
(b3) Ésteres
W. Rivera M.
88
b.- Aldehídos
c.- Cetonas
d.- Ésteres
H
OC
2
H
5
O
(
1
) 2PhCH
2
MgBr
(
2
) H
3
O
+
(PhCH
2
)
2
CHOH
MgBr
1)
2) H
3
O
+
O
OH
C H CLi
+
O
2) H
3
O
+
OH
C H
C H CMgBr
2) H
3
O
+
O
CH
OH
1)
(a2) ROH + Na → RO
-
Na
+
+ H
2
Alcóxidos
Los metales activos pueden ser: Na, K, Li, Mag, Ca, Ba, Al, Zn, etc.
OH
H
Me Cl
O
O
H
Me
O
HCl
cyclohexanol cyclohexyl acetate
W. Rivera M.
89
c.- Tosilación.
R OH
C H
3
S
O
O
Cl
pi ri dina
C H
3
S
O
O
OR
cloruro de tosi lo (TsCl )
tosi lato de al quil o
OH
C H
3
C H
3
TsCl, pi ri dina
OTs
C H
3
C H
3
El grupo – OTs es buen saliente y puede ser sustituido por una gran
variedad de nucleófilos.
d.- Síntesis de Williamson para éteres:
R O-
R
1
X
R O R
1
X-
(R
1
debe ser primari o)
EtONa CH
3
I
CH
3
CH
2
OCH
3
meti l eti l éter
e.- Conversión a ésteres:
(e1) Con ácido carboxílico y catálisis ácida (síntesis de Fischer):
RCOOH
H
+
H
2
O
R
1
OH
RCOOR
1
CH
3
COOH
EtOH
H
+
CH
3
COOEt H
2
O
COCl
EtOH
COOEt
HCl
C H
3
OH
H
2
SO
4
conc.
o H
3
PO
4
conc.
C H
3
CH
3
C H
3
CH
2
Producto pri ncipal
menor a 30%
OH
C H
3
C H
3
HCl
Cl
C H
3
C H
3
CH
2
OH
C H
3
C H
3
PBr
3
CH
2
Br
C H
3
C H
3
CH
3
(CH
2
)
4
CH
2
OH
P/I
2
CH
3
(CH
2
)
4
CH
2
I
H
+
H
2
O
2EtOH CH
3
CH
2
OCH
2
CH
3
W. Rivera M.
90
Aldehído
Un ácido carboxílico
Una cetona
W. Rivera M.
92
OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR ADICIÓN DE
REACTIVOS DE GRIGNARD A GRUPOS CARBONILOS.
Los reactivos de Grignard, RMgX, reaccionan con los compuestos
carbonílicos para producir alcoholes de manera semejante a
como lo hacen con los hidruros. El resultado es un método muy útil y general de
síntesis de alcoholes.
W. Rivera M.
94
Obtención de cloruros de alquilo con SOCl
2
Mecanismo:
Mecanismo:
A continuación, el HOPBr
2
reaccionará con dos o más moléculas del alcohol por mecanismos análogos al de la
primera etapa.
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN TOSILATOS CON CLORURO DE P-TOLUENSULFONILO, (P-TOSCL)
OXIDACIÓN DE ALCOHOLES
La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación para
producir compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios
forman aldehídos o ácidos carboxílicos; los alcoholes secundarios generan cetonas,
y los alcoholes terciarios no reaccionan con la
mayoría de los agentes oxidantes, excepto en condiciones más vigorosas.
La oxidación de los alcoholes primarios y secundarios puede efectuarse
con un gran número de reactivos, como KMnO
4
, CrO
3
y
Na
2
Cr
2
O
7
ó K
2
Cr
2
O
7
. Los alcoholes primarios se oxidan a aldehídos o ácidos carboxílicos,
dependiendo de los reactivos
seleccionados y de las condiciones de reacción. Probablemente el mejor
método para elaborar aldehídos a partir de alcoholes
primarios es por medio del clorocromato de piridinio (PCC), en
diclorometano como disolvente, seguido del reactivo de Collins
(Py.CrO
3
.Py)
W. Rivera M.
95
Todas estas oxidaciones ocurren por rutas estrechamente
relacionadas con la reacción E2. El primer paso implica la
reacción entre el alcohol y un reactivo de Cromo VI para
formar un cromato intermedio. Una eliminación bimolecular
posterior forma el producto carbonilo.
Ejemplos:
(85%)
4-tercButilciclohexanol 4-tercButilciclohexanona
(91%)
4-metilpentanol 4-
metilpentanal
4.7. TIOLES
Los tioles, R-SH, son análogos azufrados de los alcoholes. Los tioles se
nombran por medio del sistema que se usa para los
alcoholes, con el sufijo -tiol en lugar de -ol. El grupo -SH mismo se conoce como
grupo mercapto.
La característica física más notable de los tioles es su olor en extremo
desagradable. Por ejemplo, el olor del zorrillo o mofeta se
debe principalmente a los tioles simples 3-Metil-1-butanotiol y 2-Buteno-1-tiol. Al
gas natural se le agregan pequeñas cantidades de
tioles con bajo peso molecular que sirven como advertencia fácil de detectar en
caso de fugas.
Los tioles suelen elaborarse a partir de los correspondientes halogenuros de
alquilo por desplazamiento S
N
2 con un nucleófilo de
azufre, como el anión sulfhidrilo, -SH.
1-Bromooctano
1-Octanotiol
Los tioles pueden ser oxidados por reactivos suaves, como bromo o yodo,
para formar disulfuros, R-SS-R. La reacción es
fácilmente reversible; los disulfuros se pueden reducir a tioles por tratamiento
con cinc y ácido.
4.8. ALCOHOLES POLIHIDROXÍLICOS
Los compuestos que contienen dos grupos oxhidrilo se llaman “glicoles” o
dioles. El diol más simple es el compuesto inestable
metilén glicol o metanodiol, que resulta ser un gem-diol ( un diol que tiene ambos
grupos oxhidrilo unidos al mismo carbono).
Los gem-dioles que contienen grupos que atraen fuertemente a los electrones pueden
aislarse. Es el caso del hidrato de cloral, que se utiliza como somnífero. Cl
3
C
OH
OH
H
Hidrato de cloral
W. Rivera M.
96
OH
OH
KMnO
4
H
2
O/OH- o
1) OsO
4
2) Na
2
SO
3
Hidroxilación syn
O
H
OH
H
H
O H
H
(Ar)RCOOOH
peroxi áci do
H
+
H
2
O
O
2
, Ag
calor
Hidroxilación anti
H
X H
H
X
H H
O H H
H
O H
H
X
2
HO
H
2
O CCl
4
Di haluro veci nal
W. Rivera M.
97
Pero no ocurre lo mismo con la siguiente molécula:
R
R
1
O H
O H
R
1
R
R
2
O
R
R
1
OH
HIO
4
O
R
R
1
O H
R
2
O
Compuestos α, β-dicarbonílicos:
HIO
4
R
R
1
O
O
R
OH
O
R
1
O H
O
acidos carboxi li cos
R y R
1
pueden ser
H, al qui lo o aril o
4.9. FENOLES
Los fenoles mas sencillos son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión; tienen
puntos de ebullición elevados, debido a que forman
puentes de hidrogeno. El fenol tiene cierta solubilidad en agua debido a la
formación de puentes de hidrogeno con ella. La mayoría
de los otros fenoles son esencialmente insolubles. Son incoloros y se oxidan con
facilidad por lo que se encuentran coloreados.
Los fenoles son compuestos bastante ácidos mucho mas que los alcoholes. Hidróxidos
acuosos convierten fenoles en sus sales; los
ácidos minerales acuosos los reconvierten nuevamente en fenoles libres. Los fenoles
y sus sales tienen propiedades de solubilidad
opuestas: las sales son solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos.
4.9.1. REACCIONES DE OBTENCIÓN DE FENOLES
Preparación por sustitución aromática nucleófila
Hidroxilación aromática nucleófila directa
Ejemplos:
W. Rivera M.
98
Ejemplos:
Ejemplos:
Ejemplo:
Transposición de Claisen
Ejemplo:
W. Rivera M.
99
Oxidación a quinonas
Ejemplos:
O H
Ph
Ph
Ph
Ph
NC
Ph
Ph
NaCN, acetona
NBS, hv
H
2
SO
4
conc, cal or
MOb 30
Ph
Ph
Br
W. Rivera M.
100
Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de
dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a
la molécula de partida, los cuales se
introducen en diferentes etapas, por lo cual se
propone como precursora una cetona,
portadora del grupo etilo, que es introducido
en el aldehído obtenido del alcohol de partida.
OH
OH
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH
PCC
CHO
1) CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
PCC
MOb 31
H
H
CHO
H
CH
2
OH PCC
Br
Br
2
, hv
NaOH al c. 1) BH
3
/THF
2) H
2
O
2
/OH-
MOb 32
Estrategia: MOb 33, Se propone como molécula precursora
un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov.
El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol
formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que
es preparada por oxidación del ciclohexanol.
OH
Br
O
OH PCC
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
H
2
SO
4
conc.
HBr/ROOR
MOb 33
OH
CHO
1) (Sia)
2
BH, THF
2) H
2
O
2
/OH-
1) EtMgBr
2) H
3
O
+
MOb 36
W. Rivera M.
101
Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se
propone un alcohol como la molécula precursora,
que a su vez, es preparado por apertura de un
epóxido con un Grignard formado a partir del
bromuro de la molécula de partida. Ésta es
bromada por radicales, para tener el compuesto
necesario.
Br
MgBr
OH
CHO
Br
2
, hv
Mg/THF 1)
O
2) H
3
O
+
PCC
MOb 37
OH
O
Cl
Ph
OH
Ph
SOCl
2
PCC
1) PhMgBr
2) H
3
O
+
MOb 38
CH
2
Br
OH
CH
2
CH
3
OH
CH
2
OH
CH
2
CH
2
CH
2
OH
OH
O
O
O H
OH
O H
OH
OH
OH
Ph
OH
OH
OH
OH
COH
3
Ph
OH COOEt
OH
OH
OH
OH
HOOC
COOH
OH
O O
O C
6
H
5
O
OH
C
6
H
5
a) 3-metil-2-2-pentanol
b) 3-metil-3-pentanol
A partir del alcohol sec-butílico
O
C
2
H
5
C
2
H
5
O
H
O H
H
H
H
NC
O
OH
S
C
2
H
5
O
n-Pr O
O
OH
O
OH
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
W. Rivera M.
103
CAPÍTULO 5
ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
Un éter es una sustancia que tiene dos residuos orgánicos unidos al
mismo átomo de oxígeno, R-O-R’. Los residuos orgánicos
pueden ser alquílicos, arílicos o vinílicos, y el átomo de oxígeno puede formar
parte ya sea de una cadena abierta o de un anillo. El
éter mejor conocido es el éter dietílico, una sustancia familiar que se ha usado en
medicina como anestésico y se emplea mucho en
la industria como disolvente.
En el laboratorio, los éteres normalmente se elaboran por Síntesis de
Williamson o por una secuencia de alcoximercuración-
desmercuración. Los éteres son inertes a la mayoría de los reactivos
comunes, pero son atacados por ácidos fuertes para
formar los productos de ruptura. Los epóxidos son éteres cíclicos con anillos de
tres miembros que contienen oxígeno, difieren de
los otros éteres cíclicos en su facilidad de ruptura.
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se producen por una
reacción S
N
2 de tipo Williamson entre un anión
tiolato y un halogenuro de alquilo primario o secundario.
5.1. ÉTERES
Los éteres pueden considerarse derivados orgánicos del agua, en los cuales los
átomos de hidrógeno han sido
reemplazados por fragmentos orgánicos; es decir, H-O-H por R-O-R‟. De
este modo, los éteres tienen casi la
misma configuración geométrica que el agua. Los enlaces R-O-R` tienen
ángulos de enlace aproximadamente
tetraédrico (112º en el éter dimetílico), y el átomo de oxígeno tiene hibridación
sp
3
.
La presencia del átomo de oxígeno, electronegativo, hace que los éteres
tengan un ligero momento dipolar y,
por tanto, sus puntos de ebullición son un poco más altos que los alcanos
correspondientes.
En la Tabla 13.1 se comparan los puntos de ebullición de algunos éteres comunes
con los de los hidrocarburos
correspondientes en los que el átomo de oxígeno se ha sustituido por un -CH
2
-.
Hibridación sp
3
TABLA 4
Comparación de los puntos de ebullición de éteres e hidrocarburos.
Éter Hidrocarburo Punto de ebullición (ºC)
H
5
C
2
OH S Cl
O
O
S O
O
O
H
5
C
2
cloruro de tosilo
(TsCl)
B:
base
(tosilato de etilo)
ONa
(CH
3
O)
2
SO
2
OCH
3
2 2
3) Alcoximercuración-desmercuración.
Br
2
H
2
O
Br OH
OH
O
6) Formación de sulfuros
a.- Tioéteres a partir de tioles alquílicos
W. Rivera M.
105
R Br KOH H
2
S (exceso)
EtOH
calor
RSH KBr H
2
O
RSH KOH
R-S-K
R-S-K KBr R-S-R
R Br
PhOK CH
3
CH
2
CH
2
Br PhOCH
2
CH
2
CH
3
KBr
+
HX calor no reacciona
O
HBr
calor
OH
O
OK
O OH
(b) Apertura del anillo epóxido por reactivos ácidos: (El nucleófilo se
une al
carbono más sustituido):
(b1) Reacción con agua:
(b2) Reacción con alcohol o fenol
(b3) Reacción con ácido hidrácido
H
2
O
H
+
OH OH
H
+
OH OR(Ar)
ROH (ArOH)
OH X
HX
anhi dro
W. Rivera M.
106
(c) Apertura de epóxido por reactivos de Grignard
Alcóxido
ROH + Metal Alcalino (Na, K) → RO
-
Na
+
+ H
2
Alcóxido
ALCOXIMERCURACIÓN - DESMERCURACIÓN DE ALQUENOS
Una reacción de Alcoximercuración ocurre cuando se trata un alqueno con un
alcohol en presencia de acetato de mercurio. (El
trifluoroacetato de mercurio, Hg(OOCCH
3
)
2
, funciona aún mejor). La posterior desmercuración es inducida con
borohidruro de
sodio, produciendo un éter. Como lo muestran los siguientes ejemplos, el
resultado neto es la adición Markovnikov del alcohol al
alqueno:
W. Rivera M.
107
Estireno
1-Metoxi-1-feniletano (97%).
Ciclohexeno
Éter ciclohexil etílico (100%).
El mecanismo de la reacción de alcoximercuración-desmercuración se inicia
con una adición electrofílica del ion mercúrico al
alqueno, seguida de la reacción del catión intermedio con el alqueno. El
desplazamiento de mercurio con el borohidruro de sodio
completa el proceso.
Mecanismo:
1-Metoxi-1-feniletano
Es posible emplear una amplia variedad de alcoholes y de alquenos en la reacción de
oximercuración.
REACCIONES DE LOS ÉTERES: RUPTURA ÁCIDA
Los éteres son en su mayoría inertes a la totalidad de los reactivos utilizados en
química orgánica, una propiedad que explica su
amplio uso como disolventes inertes. Halógenos, ácidos suaves, bases y
nucleófilos carecen de efecto sobre la mayoría de los
éteres. De hecho, los éteres experimentan sólo una reacción de uso general: se
rompen con ácidos fuertes. El HI acuoso es aún el
reactivo preferido para la ruptura de éteres simples, aunque también puede usarse
HBr. Ejemplos:
Ácido 2-etoxipropanoico
Mecanismo:
Bromohidrina Sustitución
intramolecular Epóxido
5.2.1. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO DE LOS EPÓXIDOS
Los anillos de epóxidos pueden romperse por tratamiento con ácido, de
modo muy parecido a como ocurre con los éteres. La
principal diferencia es que los epóxidos reaccionan en condiciones mucho
más suaves debido a la tensión en el anillo. Un ácido
mineral acuoso diluido a temperatura ambiente basta para provocar la hidrólisis de
los epóxidos y formar los 1,2-dioles, también
W. Rivera M.
109
llamados glicoles vecinales. La apertura del anillo de epóxido catalizada por ácido
procede por ataque S
N
2 de un nucleófilo sobre
el epóxido protonado.
Ejemplo:
1,2-Epoxiciclohexano
trans-1,2-Ciclohexanodiol (86%)
Los epóxidos protonados también pueden ser abiertos por otros nucleófilos,
además del agua. Por
ejemplo, si se emplea HX anhidro, los epóxidos pueden convertirse en halohidrinas
trans.
Una ruptura nucleofílica de anillo similar se observa cuando los epóxidos se tratan
con reactivos de Grignard. El óxido de etileno se
utiliza con frecuencia, y permite convertir un reactivo de Grignard en un alcohol
primario con dos carbonos más que el halogenuro
de alquilo de partida.
Bromuro de butilmagnesio
-Hexanol (62%).
5.2.2. REGIOQUÍMICA DE LA APERTURA DEL ANILLO DE EPÓXIDO
La dirección en la cual se abren los anillos de epóxidos asimétricos
depende de las condiciones de reacción. Si se emplea un
nucleófilo básico en una reacción s
n
2 típica, el ataque ocurre en el carbono menos impedido del epóxido, sin embargo si
se emplean
condiciones ácidas la reacción sigue un curso distinto y el ataque del nucleófilo
ocurre principalmente en el átomo de carbono más
sustituido.
5.3. ÉTERES CORONA
Los éteres corona, descubiertos a principios de la década de 1960 por Charles
Pedersen en la compañía
Du Pont, constituyen una adición relativamente reciente a la familia de los éteres.
La importancia de los éteres corona deriva de su extraordinaria capacidad de
solvatar cationes metálicos,
secuestrando el metal en el centro de la cavidad del poliéter
Éter 18-corona-6
Diferentes éteres corona solvatan diferentes cationes metálicos, dependiendo
de la
compatibilidad entre el tamaño del ion y el tamaño de la cavidad. Por
ejemplo, el 18-
corona-6 es capaz de formar complejos muy estables con el ion potasio.
Los complejos entre éteres coronas y sales inorgánicas son solubles en
disolventes
orgánicos no polares, lo que permite efectuar muchas reacciones en
condiciones
apróticas que de otra manera tendrían que llevarse a cabo en soluciones acuosas.
KMnO
4
, solvatado por 18-corona-6,
(este solvato es soluble en benceno)
Muchas sales inorgánicas, como KF, KCN, y NaN
3
, pueden hacerse solubles en disolventes orgánicos empleando éteres coronas. El
efecto de su uso para disolver una sal en un disolvente aprótico polar, como DMSO,
DMF o HMPA. En ambos casos, el catión metálico
W. Rivera M.
110
es fuertemente solvatado, dejando al anión desnudo. Así, la reactividad S
N
2 de un anión se incrementa en presencia de un éter
corona.
5.4. SULFUROS
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se nombran siguiendo
las mismas reglas que para los éteres, usando
el término sulfuro en vez de éter.
Sulfuro dimetílico
Sulfuro metil fenílico 3-(Metiltio)ciclohexeno
Los sulfuros se elaboran por tratamiento de un halogenuro de alquilo primario o
secundario con un anión tiolato, RS
-
. La reacción
transcurre por un mecanismo S
N
2, Los aniones tiolatos son de los mejores nucleófilos que se conocen y los
rendimientos que se
obtienen suelen ser altos en estas reacciones de sustitución.
Bencenotiolato de sodio
Sulfuro metil fenílico (96%)
Puesto que los electrones de valencia del azufre están más lejos del núcleo y son
retenidos menos fuertemente que los del oxígeno
existen algunas diferencias importantes entre la química de los éteres y
la de los sulfuros. Por ejemplo, el azufre es más
polarizable que el oxígeno, y por tanto los compuestos de azufre son más
nucleófilos que sus análogos de oxígeno. A diferencia de
los éteres dialquílicos, los sulfuros dialquílicos son nucleófilos tan eficaces que
reaccionan rápidamente con halogenuros de alquilo
primarios a través de un mecanismo S
N
2. Los productos de tales reacciones son las sales de trialquilsulfonio, R
3
S
+
.
W. Rivera M.
111
Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería
proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo
secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre
preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la
alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en
el esquema
O
(MOb. 40)
OH
OH
CH
3
CHO
1) CH
3
MgBr/éter
2) H
3
O
+
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) NaOH/f usión
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
H
2
SO
4
conc.
O
(MOb. 42)
O H
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
CH
3
COOMe
2 mol CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
1) Cl
2
/calor
2) NaOH/EtOH/calor
H
OCH
3
H H
H
Br
(MOb 46)
H
OH
H
HBr
PBr
3
W. Rivera M.
112
Cl
O
O
O
OHH
H O
O H
C
2
H
5
OH
C
2
H
5
O H
O
NO
2
Ph
H
OH
OCH
3
Ciclohexeno
Benceno
OCH
3
Br
OH
OCH
3
OCH
3
OH
O
OH
OC
6
H
5
W. Rivera M.
113
CAPÍTULO 6
SÍNTESIS Y REACCIONES DE AMINAS
Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco, de la misma
forma que los alcoholes y éteres son compuestos
orgánicos derivados del agua. Se clasifican como primarias (RNH
2
), secundarias (R
2
NH) o terciárias (R
3
N). De las sustancias
orgánicas existentes las aminas muestran una basicidad apreciable y su
química en muchos aspectos es similar a la de los
alcoholes y éteres, es decir pueden formar puentes de hidrógenos y actuar como
nucleófilos en las reacciones de sustitución. Sin
embargo hay ciertas diferencias en la reactividad, porque el nitrógeno es menos
electronegativo que el oxígeno.
En este capítulo se resaltará algunas de estas diferencias, como también se
efectuará un resumen de sus métodos sintéticos y sus
respectivas reacciones, resaltando los mecanismos más significativos. Al
final se culminará como es ya costumbre, con un
conjunto de problemas resueltos y una lista de problemas propuestos.
6.1. PROPIEDADES DE AMINAS
6.1.1. FÍSICAS
Las aminas son compuestos altamente polares. Las aminas primarias y
secundarias pueden formar puentes de hidrógeno
intramoleculares en el estado líquido y por tanto tienen puntos de
ebullición mayores que los alcanos de peso molecular
equivalente. Una característica de las aminas de bajo peso molecular es su olor a
pescado, que en cierta medida es distintivo.
Amina
Un ácido Una sal (ión amonio)
BASICIDAD DE ALGUNAS ALQUILAMINAS
NOMBRE ESTRUCTURA pK DEL ION AMONIO
- AMONIACO :NH
3
10.64
AMINAS PRIMARIAS
- METILAMINA
- ETILAMINA
CH
3
-NH
2
CH
3
CH
2
-NH
2
16.64
10.75
AMINAS SECUNDARIAS
- DIMETILAMINA
- DIETILAMINA
- PIRROLIDINA
(CH
3
)
2
NH
(CH
3
CH
2
)
2
NH
10.73
10.94
11.27
AMINAS TERCIARIAS
- TRIMETILAMINAS
- TRIETILAMINA
(CH
3
)
3
N:
(CH
3
CH
2
)
3
N:
9.79
10.75
W. Rivera M.
114
Sales de aminas: (sales de amonio)
La basicidad de las aminas permite su protonación o alquilación, lo que
da
lugar a las sales de amonio. Dependiendo del número de sustituyentes que
tenga el nitrógeno, las sales pueden ser primarias, secundarias o
cuaternarias.
La diferencia en el comportamiento de las aminas y sus sales, en cuanto a
solubilidad, puede utilizarse tanto para detectar aminas, como para
separarlas de sustancias no básicas. Un compuesto orgánico insoluble en
agua que se disuelve en ácido clorhídrico acuoso, diluido, debe ser
apreciablemente básico, lo que significa que, de seguro, se trata de una
amina.
Esta puede separarse de compuestos no básicos por su solubilidad en ácidos; una vez
separada, puede regenerarse alcalinizando la
solución acuosa.
Estereoquímica del Nitrógeno
El nitrógeno utiliza orbitales sp
3
, que se dirigen hacia los vértices de un tetraedro. En consecuencia,
las aminas son piramidales
como el amoniaco y tienen casi los mismos ángulos de valencia (180º en la
trimetilamina, por ejemplo).
La distribución tetraédrica alrededor del nitrógeno de una amina sugiere
que debería ser quiral si los tres sustituyentes fueran
diferentes, puesto que el par solitario actuaría como el cuarto. Un comportamiento
así y su imagen especular, por analogía con los
centros quirales basados en el carbono no son superponibles. Esto se
puede ilustrar con la N-metiletilamina, que es una
alcanoamina quiral.
NH
metilciclopentilamina
N(CH
3
)
2
N,N-dimetilanilina
H
H
Cl
cis-1-amino-2-clorociclohexano
El átomo de nitrógeno de una mina puede ser parte de un sistema anular, como se
ilustra en las siguientes aminas heterocíclicas
de ocurrencia común:
N
H
azi ri di na o
eti l eni mi na
NH
azetidina
N
H
pi rrol i di na
N
H
pi rrol
N
H
pi peri dina
W. Rivera M.
115
N
Pi ri dina
N
H
Indol
N
Qui nol eina
N
Isoquinol ei na
(b) Primaria
(c) Secundaria
(d) Terciaria
Br NO
2
NH
2 NaNO
2
DMF
Fe/FeSO
4
H
3
O
+
W. Rivera M.
116
(b) Nitroarenos (Nitrobenceno)
(b) Secundarias
(c) Terciarias
(b) Secundarias
W. Rivera M.
117
(c) Terciarias
Cetona/aldehído
Imina Amina
La reacción es posible a la selectividad de los reductores:
hidrógeno activado catalíticamente o cianoborohidruro de sodio,
NaBH
3
CN. Ambos reaccionan más rápidamente que el doble
enlace de imina que con el del grupo carbonilo. El procedimiento
habitual consiste en dejar equilibrar el compuesto carbonílico y
la amina con la imina y el agua en presencia del reductor.
Mecanismo de la
transposición de Curtius, vía
una azida de acilo:
Reducción de nitrobencenos
b) REACCIONES DE ARILAMINAS
Oxidación a quinonas
Ejemplos:
Propeno (70%)
W. Rivera M.
120
3.- Sustitución nucleofílica en cloruro de ácidos (Obtención de amidas)
(a) Primarias
(b) Secundarias
(c) Terciarias
4.- Sulfonamidas
(a) Formación de una Sulfonamida N-sustituida
Ejemplo:
REACCIÓN DE MANNICH
La reacción de Mannich es una condensación del metanal (formaldehído) con
amoniaco, aminas primarias o secundarias, para
formar iones iminio, los cuales son suficientemente electrófilos para reaccionar
con aldehídos y cetonas enolizables mediante un
proceso similar al de la reacción aldólica, con la formación de compuestos β-N-
alquilaminocarbonílicos.
Ejemplo de la reacción de Mannich:
Mecanismo:
1) Formación del ión iminio
Mecanismo:
El mecanismo es similar a la pirólisis de los ésteres, pero tiene lugar a
temperaturas inferiores y es más útil sintéticamente para
la obtención de alquenos. Su mecanismo es una eliminación sin que transcurra a
través de un estado de transición cíclico de cinco
miembros.
Aminas de Origen Natural (Alcaloides):
Las aminas de origen natural se conocen con el nombre de Alcaloides. El
estudio de los alcaloides dio gran auge a la química
orgánica en el siglo XIX, y todavía es un área de investigación fascinante. Entre
los alcaloides de origen natural se encuentran la
Morfina (analgésico), La Heroína (no natural, pero se sintetiza desde la Morfina),
al igual que la Codeína. Siendo estos compuestos
agen~es farmacéuticos cleves.
Morfina
Codeína
Heroína
A nivel industrial tiene gran importancia la 1,6-hexanodiamina, la cual es
necesaria en la manufacturación del nylon.
7 PROBLEMAS PROPUESTOS
1. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo
para el tratamiento de
infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?
N=N
NH
2
N H
2
SO
2
NH
2
Prontosil
W. Rivera M.
125
4. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
CH
2
NHCH
2
CH
3
OMe
CH
3
(CH
2
)
3
CH
2
NH
2
NH
2
CHO
NHCH
2
(CH
2
)
4
CH
3
Br
N
NO
2
COOH
NH
2
NH
2
NH
2
NH
2
NH
2
NH
2
COOEt N H
2
CH
2
CH
2
NH
2
O H
OCH
3
NH
2
COCH
3
NH
2
NH
2
NH
2
H
3
CO
H
3
CO
NH
2
CH
2
NH
2
CH
2
N(CH
3
)
3
+
Cl-
W. Rivera M.
126
CAPÍTULO 7
REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHÍDOS Y CETONAS
Los aldehídos y cetonas se encuentran entre los compuestos de mayor
importancia, tanto en bioquímica como en la industria
química. En el laboratorio, los aldehídos normalmente se elaboran por
ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes
primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las
cetonas se producen de manera similar por ruptura
oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o por adición de
diorganocupratos a cloruros de ácido.
La reacción de adición nucleofílica es la reacción más importante de los
aldehídos y las cetonas, siendo posible elaborar una
gran cantidad de productos por adición nucleofílica. Las reacciones son
aplicables a cetonas y aldehídos, pero en general estos
últimos son más reactivos por razones tanto estéricas como electrónicas.
En el presente capítulo abordaremos la forma de obtención de cetonas y
aldehídos y a continuación las reacciones más
significativas de ellos, mostrándose en forma de resumen.
7.1. ALDEHÍDOS Y CETONAS
En la naturaleza, muchas de las sustancias necesarias para los sistemas vivos son
aldehídos y cetonas. En la industria química se
sintetizan grandes cantidades de tales compuestos, que se usan como
solventes o como materias primas para una multitud de
otros productos.
Propiedades de Aldehídos y Cetonas
El doble enlace carbono-oxígeno de los grupos carbonilos es similar en muchos
aspectos al doble enlace carbono-carbono de los
alquenos. El átomo de carbono carbonílico tiene hibridación sp
2
y tres enlaces sigma. El cuarto electrón de valencia permanece en
un orbital p del carbono, y por superposición con un orbital p del oxígeno forma
con él un enlace pi. El átomo de oxígeno tiene otros
dos pares de electrones no compartidos, que ocupan los dos orbitales restantes.
W. Rivera M.
127
7.2. NOMENCLATURA DE ALDEHIDOS Y CETONAS
Nomenclatura de los aldehídos
Para nombrar a los aldehídos, se sustituye la terminación -o del nombre del alcano
correspondiente por –al. La cadena de donde
proviene, debe contener el grupo –CHO, y el carbono del –CHO se numera como el
carbono 1. En algunos casos se tienen nombres
comunes. Ejemplos:
CH
3
CHO
Etanal
(Acetal dehido)
HCHO
Metanal
(Formal dehi do)
CH
3
CH
2
CHO
Propanal
(Propionaldehido)
(CH
3
)
2
CHCHO
2-metil propanal
(isobutiraldehido)
CHO
2-etil-1-metilpentanal
CHO
Benzaldehido
CH
2
=CHCHO
Acrolei na
CH
3
CH
2
CH
2
CHO
n-buti ral dehi do
CHO
O
2-f ormil-2, 4, 4-trimetilciclohexanona
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CHO
Val eraldehido
CHO
2-naf talenocarbaldehido
CHO
1-f ormil-2-metilciclohexano
CHO
1-f ormilnaf taleno
Nomenclatura de las cetonas
Para dar nombre a las cetonas, se sustituye la terminación –o del
nombre del alcano correspondiente con –ona. La cadena
principal es la más larga que contiene el grupo cetona, y la numeración empieza a
partir del extremo más cercano al carbono del
grupo carbonilo.
Ejemplo:
O
3-hexanona
O
4-hexen-2-ona
O O
2, 4-hexanodiona
O
Acetof enona
O
Benzof enona
COOMe
O
3-oxohexanoato de metilo
7.3. SÍNTESIS DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Uno de los mejores métodos para la síntesis de aldehídos es la oxidación de
alcoholes primarios y ruptura oxidativa de alquenos.
Para la síntesis de cetonas los métodos son análogos a los de aldehídos (véase
capítulo de alcoholes y alquenos), en todo caso los
mismos se resumen en forma de tabla:
W. Rivera M.
128
REACCIONES GENERALES EJEMPLOS ESPECÍFICOS
1.- Formación de aldehídos
CH
3
CH
2
OH
Cu
250º C
CH
3
CHO
DIBAL : AlH[CH
2
CH(CH
3
)
2
]
2
o también con AlH(t-BuO)
3
H
O H H
C
2
H
5
O H
Ph
HIO
4
H
Ph
O
H
H
5
C
2
O
OH
CHCl
3
. OH
H
2
O calor
OH
H
O
H
5
C
2
Cl
O
H
2
Pd(BaSO
4
)
H
5
C
2
H
O
(Ar)R
Cl
O
H
5
C
2
H
O 1) LiAlH[OC(CH
3
)
3
]
3
2) H
3
O
+
PhH
2
C
Cl
O
PhH
2
C
H
O
1) LiAlH[OC(CH
3
)
3
]
3
2) H
3
O
+
LiAlH(O-t-Bu)
3
: tri(t-butoxi)hidruro de litio y aluminio
Ph-CH
3
Cl
2
calor o luz
PhCHCl
2
H
2
O
CaCO
3
calor
Ph
H
O
O
2
N CH
3
1) CrO
3
, Ac
2
O
2) H
2
O
O
2
N CHO
CH
3
2CrO
2
Cl
2
CS
2
CH(OCrOHCl
2
)
2
H
2
O
CHO
C H
3
CO, HCl
Al Cl
3
/CuCl
CHO
C H
3
W. Rivera M.
129
(i) Hidroboración-oxidación de alquinos terminales
R CH
1) Si a
2
BH
2) H
2
O
2
, NaOH
R
H OH
H
enol (no se aisl a)
R
CHO
H
5
C
6
CH
1) Si a
2
BH
2) H
2
O
2
, NaOH
H
5
C
6
CHO
Sia
2
BH: di(sec-isoamil)borano (disiamilborano)
(j) Alquilación del anión 1,3-ditiano
S S
1) Bu-Li
2) 1º R-X
S S
H R
1, 3 ditiano tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H R
O
al dehido
S S
1) Bu-Li
2) PhCH
2
Br
S S
H CH
2
Ph
1, 3 ditiano tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H CH
2
Ph
O
CH
2
CN 1) DIBAL-H/Hexano,
- 78º 2) H
2
O
CH
2
CHO
C H
3
CH
2
Br
1) DMSO
2) H
2
O/OH-
C H
3
CHO
C H
3
CH
3
OH
CrO
3
/H
2
Cr
2
O
7
C H
3
CH
3
O
R CH
H
2
O
HgSO
4
/H
2
SO
4
R
CH
3
O
W. Rivera M.
130
S S
1) Bu-Li
2) 1º R-X
S S
H R
1, 3 ditiano
tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
R
1
R
O
1) Bu-Li
2) 1º R
1
-X
S S
R
1
R
tiocetal
cetona
S S
1) Bu-Li
2) C
2
H
5
Br
S S
H C
2
H
5
1, 3 ditiano
tioacetal
H
+
, HgCl
2
H
2
O
H
3
C C
2
H
5
O
1) Bu-Li
2) 1º CH
3
-Br
S S
H
3
C C
2
H
5
tiocetal
cetona
O
OH 2CH
3
Li
OLi
OLi
CH
3
H
3
O
+
O
CH
3
h) a partir de nitrilos
R-CN + R´MgX →
R R
1
N
MgX
→ RCOR‟
8º R‟-li
N
1) CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
O
Butirofenona
i) A partir de cloruros de acilo con organocadmio
(Ar)R-X
Mg
éter seco
(Ar) R-MgX
Cd(Cl)
2
(Ar)
2
R
2
Cd
(Ar)
2
R
2
Cd R
1
Cl
O
1) mezcl a
2) H
3
O
+
(Ar)R
R
1
O
n-Pr
Cl
O
Cd
2
se mezcl an
j untos
H
+
H
2
O
n-Pr
Ph
O
j) Síntesis acetoacética
Otra posibilidad:
Ciclohexanona
Ácido hexanodioico (79%)
Reacciones de Adición Nucleofílica de Aldehídos y Cetonas
La reacción más importante de aldehídos y cetonas es la reacción de
adición nucleofílica. Un nucleófilo ataca al átomo de
carbono del grupo carbonilo, electrófilo, en una dirección aproximadamente
perpendicular al plano de los orbitales sp
2
del
carbonilo. El carbono carbonílico experimenta una hibridación de sp
2
a sp
3
, y se produce un ión alcóxido intermediario con
configuración geométrica tetraédrica. El nucleófilo atacante puede tener carga
negativa (Nu:
-
) o ser neutro (:Nu-H). Sin embargo,
en este último caso suele tener un átomo de hidrógeno que puede ser eliminado
posteriormente.
HO
-
ión hidróxido
H
-
ión hidruro
algunos nucleófilos con carga negativa R
3
C
-
un carbanión
RO
-
un ión alcóxido
NC
-
ión cianuro
agua
un alcohol
amoniaco
una amina
La adición nucleofílica a cetonas y aldehídos suele tener dos variantes.
(1) El
intermedio tetraédrico puede ser protonado para formar un alcohol, o (2)
el
átomo de oxígeno del carbonilo puede eliminarse (como HO
-
o como H
2
O) para
formar un nuevo doble enlace carbono-nucleófilo.
(1) (2)
W. Rivera M.
132
Las principales reacciones estudiadas hasta el momento, se ilustran en la roseta
siguiente:
Agentes reductores:
a) Hidrogenación catalítica: H
2
y Pd, Pt, Ni o CuCrO
2
Iminas
Por ejemplo:
(a) Con hidroxilamina : NH
2
-OH se obtiene ; Oximas, R
2
C=NOH
O
Zn(Hg)/HCl
calor
W. Rivera M.
134
11.- Adición de tioles: Tioacetales
Adición Nucleofílica de H
2
O: Hidratación
Los aldehídos y cetonas reaccionan con agua para producir 1,1-dioles o
dioles geminales (llamados comúnmente gem-dioles). La
reacción de hidratación es reversible; los gem-dioles pueden eliminar agua para
regenerar cetonas o aldehídos. La posición exacta
del equilibrio entre gem-dioles y cetonas o aldehídos depende de la estructura del
compuesto carbonílico. Aunque en la mayoría de
los casos el equilibrio favorece fuertemente al compuesto carbonílico.
La adición nucleofílica de agua a cetonas y aldehídos es un proceso lento en agua
pura, pero se cataliza tanto con ácido como con
base. Si bien como en todas las reacciones catalizadas en ácido o en
base no cambian la posición del equilibrio, influyen
fuertemente en la velocidad de la reacción de hidratación.
PROBLEMAS PROPUESTOS I.
Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas:
O
2
N
CHO
Br
OH
Cl
C
2
H
5
El catalizador ácido
protona al átomo del
carbonilo, básico,
haciendo de la cetona o
aldehído un mucho mejor
aceptor de nucleófilo.
La adición nucleofílica de
agua, neutra, produce un
gem-diol protonado.
La pérdida del protón
regenera el catalizador
ácido y forma como
producto un gem-diol
neutro.
2-Amino-1-feniletanol
Carbonilo
Alcohol
Adición Nucleofílica de Hidruro: Reducción.
La reducción de aldehídos y cetonas para producir alcoholes es otra
reacción de adición nucleofílica cuyo mecanismo ha sido
estudiado anteriormente.
Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas.
Las aminas primarias, RNH
2
, experimentan adición a los
aldehídos y las cetonas para producir iminas, R
2
C=NR. Las
aminas secundarias hacen lo mismo para producir enaminas (-
eno + -amina; amina insaturada).
La pérdida de H
+
del nitrógeno genera la imina (en el caso de
ser amina) como producto final
Producto final
Imina
Oxima
Hidrazona
Imina
Fenilhidrazona
Semicarbazona
PROBLEMAS PROPUESTOS I.
Diseñe métodos de síntesis adecuados para preparar cada uno de los
compuestos siguientes, utilizando materiales de partida
simples y asequibles.
OH
NO
2
SO
3
H
O
O
2
N
Br
O
NO
2
O
NO
2
Br
La eliminación de agua por el par electrónico del nitrógeno genera un ión iminio
intermediario.
La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa forma la enamina como producto y
regenera
el catalizador ácido.
W. Rivera M.
138
Ciclopropano Metilciclopropano
carbaldehído (72%)
La reacción de Wolff - Kishner frecuentemente se realiza a 240ºC en
dietilenglicol a ebullición como solvente, pero una
modificación en la cual se usa dimetilsulfóxido como solvente permite que el
proceso ocurra a temperatura cercana a la ambiental.
Reducción de Clemmensen:
Además de la reacción de Wolff-Kishner, existe un segundo
proceso, llamado reducción de Clemmensen, que también
realiza la conversión de cetonas o aldehídos a los alcanos
correspondientes. La reducción de Clemmensen, cuyo
mecanismo es complejo y no se comprende del todo, implica el
tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc,
Zn (Hg) y HCl acuoso concentrado.
Cetona/aldehído
Un Acetal
La adición nucleofílica inicial del alcohol al grupo carbonilo
produce un hidroxiéter llamado hemiacetal, análogo al gem-diol
formado por la adición de agua. Los hemiacetales se forman de
manera reversible, normalmente con el equilibrio en favor del
compuesto carbonílico. Sin embargo, en presencia de ácido
puede ocurrir una reacción posterior.
W. Rivera M.
139
Mecanismo de la formación de un acetal catalizado por ácido:
La protonación del oxígeno carbonílico polariza fuertemente al grupo carbonilo,
y activa a éste para el ataque nucleofílico por el par no compartido del oxígeno
del alcohol.
Trifenilfosfina
Metilentrifenilfosforano
La reacción de Wittig es extremadamente útil, y a partir de
combinaciones apropiadas de fosforanos y cetonas o aldehídos es
posible elaborar una gran cantidad de alquenos mono, di- y
trisustituídos. Sin embargo, no pueden elaborarse alquenos
tetrasustituídos debido presumiblemente al impedimento estérico de la reacción.
Mecanismo de la reacción de Wittig:
Reacción de Cannizzaro:
Cuando un aldehído sin hidrógenos en el carbono
adyacente al grupo -CHO (como el benzaldehído)
se calienta en presencia de ión hidróxido, ocurre
una reacción de dismutación en la cual se
producen un equivalente de ácido carboxílico y
un equivalente de alcohol. La reacción fue
Intermediario tetraédrico
convertirse en un ácido, mientras que una segunda molécula de aldehído
experimenta
una adición de hidruro y, por tanto, se reduce para convertirse en un alcohol
La reacción de Cannizzaro tiene pocas aplicaciones prácticas y se limita al
formaldehído y los benzaldehídos sustituidos.
Aldehídos y Cetonas con Iluros de azufre como reactivos de transferencia de
metilenos:
Los iluros de azufre son nucleófilos y al igual
que en la primera etapa de la reacción de
Wittig, atacan al carbonilo de aldehído o
cetona para dar betaínas azufradas. Sin
embargo, a diferencia de las betaínas
fosforadas en dichos aductos el sulfuro de
dimetilo, que actúa como buen grupo
saliente es desplazado por ataque nucleofílico
Ejemplos:
Ciclohexanona
Betaína azufrada (82%)
Oxidación de Baeyer - Villiger
El carbono carbonílico de los aldehídos y cetonas puede ser atacado por el grupo
hidroxilo de un ácido peroxicarboxílico como si
éste procediera de un alcohol. El resultado es un análogo de un hemiacetal con un
grupo peróxido. Estos productos no son estables
y se descomponen a través de un estado de transición de ocho electrones.
En el aducto obtenido a partir de un aldehído, es
el hidrógeno el que migra para dar dos ácidos
carboxílicos. Uno se forma por oxidación del
aldehído, siendo el otro el correspondiente al
ácido peroxicarboxílico original. En el aducto
obtenido a partir de las cetonas, un grupo alquilo
partida.
W. Rivera M.
143
Estrategia: La MOb 60, es un ceto alcohol, con dos
átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la
molécula de partida. Esto conduce a generar dicho
alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un
nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se
forma a partir del material de partida, previa protección
del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en
medio ácido leve.
Br
O
OH
O
(MOb 60)
Br
O O
OH OH
H
+
Mg, THF
O
1)
2) H
3
O
+ MgBr
O
O
2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de
materias primas simples.
Estrategia: El acido insaturado MOb 63,
puede prepararse por la hidrólisis acida de
un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene
como molécula precursora una cianohidrina,
que es deshidratada por la acción del POCl
3
.
La cianohidrina se prepara por acción del
HCN sobre un aldehído que es obtenido por
oxidación del alcohol primario 2-
metilpropanol. El alcohol primario se prepara
por hidroboración de un alqueno formado.
COOH
CN
H
3
O
+
OH
CN
POCl
3
CHO
HCN
CH
2
OH
O
Ph
3
P=CH
2
PCC
1) BH
3
, THF
2) -OH/H
2
O
2
(MOb 63)
W. Rivera M.
144
Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65,
un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de
dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace
pensar que la hidracina (NH
2
NH
2
), participa en dicha
conformación.
Con este propósito se requiere de un compuesto
dicetónico para formar las iminas correspondientes.
NH
N
NH
N
OH
N
NH
2
O
N H
2
NH
2
O
O
t-BuOK
t-BuOK
HgSO
4
H
2
SO
4
CNa
CH
2
Cl
2
2
(MOb 65)
Cl OH
NH
NH
2
Cl
OH
Br
Cl
O
1) NBS
2) NaBH
4
Cl
Cl
Br
Br
Cl
SO
3
H
Cl
Cl
HgSO
4
H
2
SO
4
Zn/KOH
Br
2
/CCl
4
1) H
2
SO
4
( 1: 1)
2) NaOH, al c.
SO
3
H
Cl
Cl
2
/AlCl
3
1) H
2
SO
4
conc 2) Cl
2
/hv
CH
3
CH
2
Cl
Al Cl
3
(MOb 70)
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
W. Rivera M.
146
benzoic acid
2 CH
2
CH
3
-Li H
3
O
+
j.
2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para
las moléculas que se indican:
O
NO
2
N
OH
O
O
OCH
3
H
3
CO
O
O
O
O
CH
2
OH
O
CHO
OH
CHO
O OH
O
CHO
OH
CH
2
OH
O
OH
OH
OH OH
CH
3
CO(CH
2
)
4
COCH
3
COCH
3
CHO CH(OH)COOH
CH
3
CH
2
CHO CHO
COC
2
H
5
C
2
H
5
O
CO
2
C
2
H
5
O
CH
2
OH
O
OH
COOC
2
H
5
O
CO
2
C
2
H
5 O
OH
W. Rivera M.
147
CAPÍTULO 8
LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIONES DE ENLACE MÚLTIPLE POLAR
Los ácidos carboxílicos Constituyen una muy importante clase de
compuestos, no sólo en la industria de síntesis química, sino
también en los procesos biológicos. Muchos de los compuestos de
fundamental significación biológica son ácidos carboxílicos, o
sus derivado, éstos incluyen las grasas y las proteínas, dos de las tres clases de
productos alimenticios.
Las conversiones químicas de los ácidos carboxílicos y sus derivados
forman parte de los procesos vitales de las plantas,
animales y microorganismos. En el presente capítulo se describirán los aspectos
fundamentales de la química básica de los ácidos
carboxílicos y sus derivados más importantes serán tema del capítulo siguiente.
Algunos ejemplos importantes de estas moléculas son el ácido cólico, uno de los
principales componentes de la bilis humana, y los
ácidos alifáticos de cadena larga como el ácido oleico y el ácido linoleico,
precursores biológicos de grasas y otros lípidos. También
se encuentran en la naturaleza muchos ácidos carboxílicos saturados
simples. Por ejemplo, el ácido acético, CH
3
CO
2
H, es el
principal componente orgánico del vinagre; el ácido butanoico, CH
3
CH
2
CH
2
CO
2
H, es el que da el olor a la mantequilla rancia, y el
ácido hexanoico (ácido caproico), CH
3
(CH
2
)
4
CO
2
H, es la causa del inconfundible olor de las cabras.
8.1. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FÍSICAS
Cuando se une un grupo hidroxilo a un grupo carbonilo se forma un nuevo
grupo funcional, el grupo carboxilo, dando lugar a los
ácidos carboxílicos. Este nuevo grupo suele representarse como -COOH o
-CO
2
H. Dado que el grupo funcional ácido carboxílico
esta relacionado estructuralmente con las cetonas y con los alcoholes,
podría esperarse ver algunas propiedades familiares a
ellos. En efecto, los ácidos carboxílicos son similares a las cetonas y a los
alcoholes en algunos aspectos, aunque también tienen
grandes diferencias. Como en las cetonas, el carbono carboxílico tiene
hibridación sp
2
, con ángulos de enlace de 120º
aproximadamente. Al igual que los alcoholes, los ácidos carboxílicos están
fuertemente asociados por puentes de hidrógeno entre
las moléculas. Este hecho hace que los ácidos carboxílicos tengan un punto de
ebullición bastante alto con respecto a los alcoholes
de peso molecular comparable.
Propiedades químicas de los Ácidos:
Formación de dímeros (aumenta el p.eb.)
Un ácido carboxílico
Una sal de ácido carboxílico
(Poco soluble en agua)
(Soluble en agua)
Los ácidos carboxílicos suelen disociarse ligeramente en soluciones acuosas para
formar H
3
O
+
y el anión carboxilato, RCOO
-
. Como
en todo ácido, es posible definir una constante de acidez, Ka.
W. Rivera M.
148
COOH
ac. 2-butenoi co o
ac. crotonico
CH
3
(CH
2
)
7
CH=CH(CH
2
)
7
COOH
ac. olei co
COOH
HOOC
O H
OH
ac. tartari co
(de l as uvas)
COOH
HOOC
O H
ac. mali co
O H
COOH
COOH
COOH
ac. ci tri co
COOH
COOH
ac. oxal i co
COOH
CH
2
COOH
ac. maloni co
COOH
(CH
2
)
2
COOH
ac. succini co
W. Rivera M.
149
COOH
(CH
2
)
3
COOH
ac. gl utari co
COOH
(CH
2
)
4
COOH
ac. adi pi co
COOH H
H COOH
ac. malei co
COOH H
HOOC H
ac. fumari co
COOH
O
ac. pi ruvico
COOH
O H
ac. l acti co
e) Hidrólisis de nitrilos
g) Síntesis malónica
W. Rivera M.
150
h) Reacción de Kolbe
j) Oxidación de cetonas
Anhídridos cíclicos
g) Obtención de Amidas
Imidas:
W. Rivera M.
152
Amidas cíclicas: (lactamas)
Utilidad de la reacción:
En medio básico:
2) Transposición
W. Rivera M.
154
3) Protonación
Ejemplo:
REACCIÓN DE KOLBE
Es un caso particular en la obtención de ácidos carboxílicos, dado que conduce
solamente a ácidos benzoicos orto sustituidos con
hidroxilo. En la reacción de Kolbe, el fenóxido ataca al dióxido de
carbono para dar la sal del ácido 2-hidroxibencenocarboxílico.
(ácido o-hidroxibenzoico). Su mecanismo se discute en el capítulo de aromáticos.
Ejemplo:
W. Rivera M.
156
Mecanismo:
OEt
O
O
COCl
COOH
CH
3
COCl/AlCl
3
Zn(Hg)/HCl
KMnO
4
/OH-, cal or
SOCl
2
EtONa
(MOb 73)
W. Rivera M.
157
Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como
moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido
correspondiente y la dietil amina.
El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo
carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un
nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de
la molécula de partida.
Para evitar la acción del grupo ciano sobre el
carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal
cíclico, con el etanodiol,
Br
O O
N
O
COOH
O
COCl
O
OH OH
H
+
NaCN
H
3
O
+
SOCl
2
NHEt
2
O O
Br
O O
CN
( MOb 75)
N
H
O
COOH
COCl
NH
2
HOOC
NO
2
HOOC
NH
2
1) KMnO
4
/OH-, calor
2) H
3
O
+
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
/Pd-C
PCl3
pi ri dina
( MOb 76)
se separa el i somero requeri do
W. Rivera M.
158
Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro
de acido y una amina.
La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo,
que se forma por una sustitución previa del bromo en la
molécula de partida.
Br
NH
O
CN
NH
2
H
2
/Pd-C
NaCN
CH
3
COCl
( MOb 79)
O
Ph
O O
Br
COCl
Br
CN
COOH
NBs, hv
H
2
/Pd/C
NaCN
H
3
O
+
SOCl
2
PhCOOH
( MOb 80)
W. Rivera M.
159
Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se
forma a partir de una amina y un acido o
haluro de acido.
La longitud de la cadena del acido aromático,
permite su preparación a partir del uso del
anhídrido succínico.
Por otro lado la amina aromática, puede ser
preparado por reducción de un grupo nitrilo,
el cual se introduce en el anillo bencénico
por la reacción de Sandmeyer
N H
O
COOH
N H
2
NC
Li AlH
4
N
2
+
Cl -
CuCN
COOH
O
1) HNO
3
/H
2
SO
4
2) Sn/HCl
3) NaNO
2
/HCl
O
O
O
Zn(Hg)/HCl
Al Cl
3
(MOb 84)
B(OH)
3
tolueno
refl ujo
Estrategia: La molécula
altamente condensada, MOb
87, se puede preparar a
partir de una molécula
precursora, que tiene algunos
anillos alifáticos, que son
“aromatizados” por l
diclorodicianoquinona (DDQ).
Estos anillos alifáticos unidos
a los bencénicos se preparan
por las reacciones de
acilacion de Friedel –Crafts.
O H
OH
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) BBr
3
, b) H
2
O
OMe
MeO
O
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
MeO
OMe
O
COCl
MeO
OMe
2 eq. Zn(Hg)/HCl
HF, seco
H
2
Ni Raney
MeOOC
MeOOC
EtONa
Di gli ma
Al Cl
3
( MOb 87)
W. Rivera M.
160
O
2
N CH
3
KMnO
4
H
2
O, 95°C
KMnO
4
H
3
O
+
CH
3
(CH
2
)
7
CH=CH(CH
2
)
7
COOH
CH
3
(CH
2
)
8
CH
2
OH
CrO
3
H
3
O
+
CH CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
O
Ag
2
O
NH
4
OH
CH
2
Ph
COOH
CH
2
Ph
CN
1) KOH, refluj o
etil engli col
2) HCl
CH
2
Ph
Br
NaCN
CH
2
Ph
OH
PBr
3
PhCH
2
Li 2) H
2
O
O
n-BuLi PhCH
2
Br
PhCH
3
NBS
MCPBA O
Ph
3
P=CH
2
( MOb 89)
a.
b.
c.
.
d
W. Rivera M.
161
O CHCH
3
Br
NaCN OH
-
/H
2
O
H
3
O
+
hydrolysis of nitrile
Br
H
3
C CH
3
CH
3
Mg
Ether
1. CO
2
, Ether
2. H
3
O
+
CHO
OH
-
Cannizarro
CHO
OH
-
Cannizarro
H
2
C O +
C CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
OH
O
OH
COOH
CH
3
MgBr
COOH
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-Li
COOH
Jones Reagent
C (CH
2
)
7
CH CH (CH
2
)
7
CH
3
OH
O
1. BH
3
, THF
2. H
3
O
+
COOH
SOCl
2
H
2
N
COOH
Think Acid-Base
O
2
N
COOH
1. LiAlH
4
2. H
3
O
+
e
.
f.
g...
h.
i.
j.
k.
l.
m.
n.
o.
p.
W. Rivera M.
162
2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:
COOH
OH
C H
3
COOH
C H
3
COOH
Br
HOOC COOH
COOH
C H
2
COOH
CH
3
NH
2
O
Ph
Ph
CH
2
Ph O H
OH
COOMe
NHCOCH
3
(CH
3
)
3
CO
N H
2
OH
COOPh
C H
3
CON(Et)
2
HOOC
COOH
N H
2
Ph O
Br
CH
3
W. Rivera M.
163
CAPÍTULO 9
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en sus correspondiente derivados, en
los cuales el grupo -OH del grupo carboxílico,
ha sido reemplazado por otros sustituyentes esencialmente nucleofílicos como los
haluros (-X), los alcóxidos (-OR), las aminas (-
NHR) y los carboxilatos (-OCOR). Por tal razón los derivados más importantes son
los: Cloruros de ácidos, Anhídridos de ácido,
Ésteres y Amidas. Los métodos de obtención de éstos a partir de ácidos
carboxílicos han sido mencionados en el capítulo
anterior. En esta ocasión se verá cómo obtenerlos a partir de otros sustratos y sus
reacciones más significativas.
Las reacciones más importantes de los derivados de ácidos carboxílicos son la
sustitución por agua (hidrólisis) para formar un
ácido, por alcoholes (alcohólisis) para formar ésteres, por aminas
(aminólisis) para formar amidas, por hidruro (reducción)
para formar alcohol o amina y por reactivos organometálicos (reacción de Grignard),
para formar también alcoholes.
Los nitrilos, R-CN experimentan adición nucleofílica en el enlace polar -CN de la
misma forma que los compuestos carbonílicos, por
tal motivo se estudian en este capítulo, conjuntamente con los derivados de ácidos
carboxílicos.
Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácidos carboxílicos son una
clase de compuestos que se denominan en general
Derivados de Acilo, R-CO-Y, donde el grupo acilo está unido a un sustituyente
electronegativo -Y, que puede actuar como grupo
saliente en diversas reacciones de sustitución.
Ácido carboxílico
Halogenuro de ácido
( X = F,Cl, Br, I)
Anhídrido de ácido
Éster
Amida
Nitrilo
9.1. NOMENCLATURA DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.1.1. Halogenuros de ácido: RCOX
Los halogenuros de ácido se nombran identificando primero el grupo acilo
y luego el halogenuro. El nombre del grupo acilo se
deriva del nombre del ácido carboxílico, reemplazando la terminación ácido –oico
con –oilo, o la terminación ácido –carboxílico
con –carbonilo. La terminación del nombre común del ácido pasa a ilo. Ejemplos:
CH
3
COCl
Cloruro de etanoilo
Cloruro de acetilo
Br
O
Bromuro de benzoilo
(CH
2
)
3
CHCOCl
Cloruro de Isobutirilo
Cl
O
Cloruro de
cilcopentanocarbonilo
9.1.2. Anhídridos de ácido: RCO-O-COR’
Los anhídridos simétricos de los ácidos monocarboxílicos no sustituidos y
los anhídridos cíclicos de ácidos dicarboxílicos se
nombran cambiando la palabra ácido por la palabra anhídrido:
O
O O
Anhídrido acético
O
O O
Anhídrido benzoico
O
O O
Anhídrido succínico
W. Rivera M.
164
Para nombrar a los anhídridos que derivan de ácidos monocarboxílicos sustituidos se
adiciona el prefijo
bis –(que significa dos) al nombre del ácido:
Cl H
2
C O CH
2
Cl
O O
Anhídrido bis
(cloroacético)
O
O O
Anhídrido acético
benzoico
9.1.3. Amidas: RCONH
2
Acetamida
(del ácido acético)
CH
3
(CH
2
)
4
CONH
2
Hexanamida
(del ácido hexanoico)
NH
2
O
Ciclohexanocarboxamida
Si después se sustituye en el átomo de nitrógeno, el nombre del
compuesto se forma identificando primero los grupos
sustituyentes sobre el nitrógeno y luego la amida padre. La
letra N precede al nombre de los sustituyentes para resaltar
que están unidos directamente al nitrógeno.
CH
3
CH
2
CONHCH
3
N-metilpropanamida
N(CH
2
CH
3
)
2
O
N,N-
dietilciclohexanocarboxamida
9.1.4. Ésteres: RCOOR’
Para nombrar a los ésteres, se identifica el ácido carboxílico, se elimina la
palabra ácido, se cambia la terminación –ico por –ato y
se identifica el grupo alquilo unido al oxígeno:
CH
3
COOCH
2
CH
3
Acetato de etilo
CH
3
OCOCH
2
COOCH
3
Malonato de dimetilo
O
O
C(CH
3
)
3
Ciclohexanocarboxilato de ter-butilo
9.2 SÍNTESIS DE DERIVADOS DEL ÁCIDO CARBOXÍLICO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL
ACILO
Las reacciones químicas de los distintos derivados de ácidos carboxílicos están
representadas por un tipo de reacción general: la
reacción de sustitución nucleofílica en el acilo. Mecanísticamente, estas
reacciones se realizan por medio de la adición de un
nucleófilo al grupo carbonilo polar del derivado de ácido, seguida de la
expulsión de un grupo saliente (Y) del intermediario
tetraédrico:
Donde Y = Cl, Br, I (halogenuro de ácido); OR‟ (éster); OCOR‟ (anhídrido) o NHR‟
(amida).
La reactividad de un derivado de ácido hacia la sustitución nucleofílica
depende tanto del entorno estérico alrededor del grupo
carbonilo como de la naturaleza electrónica del sustituyente, Y. De este modo, se
he encontrado el siguiente orden de reactividad:
Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida.
W. Rivera M.
165
Todos ellos pueden ser obtenidos de los respectivos ácidos carboxílicos, los
cloruros de ácidos a su vez se pueden transformar en
cualquier otro derivado de ácido y así con cada uno de ellos tal como se muestra a
continuación en forma de esquema incluidos los
nitrilos.
Conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido:
Los ácidos carboxílicos se convierten en cloruros de ácido por los siguientes
métodos.
1. Con cloruro de tionilo. SOCl
2
.
La reacción se efectúa siguiendo un paso de sustitución nucleofílica en
el acilo, en la que el ácido carboxílico primero se
convierte en un clorosulfito intermediario, que reemplaza al –OH del ácido con un
mejor grupo saliente. Luego el clorosulfito
reacciona con un ión cloruro nucleofílico. Se originan subproductos gaseosos.
R OH
O
Cl
S
Cl
O
R O
S
Cl
O
O
Cl
R Cl
O
+SO
2
+ Cl
W. Rivera M.
166
Conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres
1.- Una de las reacciones de mayor utilidad de los ácidos carboxílicos es su
conversión en éster. Hay muchos métodos para llevar a
cabo la transformación, incluyendo la reacción S
N
2 de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo primario.
CH
3
CH
2
CH
2
COONa
+
CH
3
I
CH
3
CH
2
CH
2
COOCH
3 +
NaI
DCC
N C N
DMAP
N
C(CH
3
)
2
c) El uso del DMAP*HCl. Es más indicado para trabajar con compuestos acilados de
la piridina y cuando las reacciones son
demasiado lentas con los otros catalizadores.
W. Rivera M.
167
d) Formación de piridil tioéster con 2-piridin disulfuro/ Ph
3
P
Piridin disulfuro
+
R OH
O
N C N
R O
O
N
N
H
R'-NH
2
RCONHR' +
NH C NH
O
W. Rivera M.
168
Finalmente, otra reacción también muy útil en la síntesis de las amidas, es la
aminólisis de los cloruros de ácido.
9.3. RESUMEN DE REACCIONES DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.3.1. Reacciones de los haluros de ácido
Los halogenuros de ácido están entre los derivados de ácidos carboxílicos más
reactivos y pueden convertirse en muchos otros
tipos de compuestos, es así, que ya se ha estudiado la importancia de los cloruros
de ácido en la preparación de alquil cetonas
aromáticas por medio de la reacción de acilación de Friedel-Crafts. La mayor parte
de las reacciones de un halogenuro de ácido se
efectúan por el mecanismo de una sustitución nucleofílica en el acilo.
Reacción General
Ejemplo
1.-Hidrólisis
3.- Alcohólisis
4.- Aminólisis
5.- Reacción de Grignard
Reducción total
W. Rivera M.
169
Algunas de las reacciones de sustitución
nucleofílica en el acilo de los cloruros de
ácido
3.- Alcohólisis
4.- Aminólisis
W. Rivera M.
170
2.- Aminólisis
3.-Alcohólisis (Transesterificación)
W. Rivera M.
171
8.- Formación de enolatos con posterior tratamiento
con un electrófilo
RCO
2
R' + R"NH
2
= RCONH
2
+ R'OH
W. Rivera M.
172
2. Hidrólisis por acción del ácido nitroso
NH
2
O
1) HNO
2
2) H
2
O
OH
O
NH
2
O
SOCl
2
pi ri dina
C
N
W. Rivera M.
173
7.1. Reacciones de los imidazoles
(a) Imidazoles de ácidos carboxílicos moderados, como los bencénicos, con
hidroperóxidos. Algunos alcoholes primarios
requieren de un catalizador básico.
+ reacciona con alcohol para producir ésteres, requiere un catalizador básico como
el DBU (1,8-Diazabiciclo
[5,4,0] undec-7-ene).
(d) Imidazoles que presentan un protón son muy activos y producen un cloruro de
formilo.
W. Rivera M.
174
3.- Reducción parcial hacia aldehídos
haluro de ácido
ácido carboxílico
Dado que durante la hidrólisis se genera HCl, a menudo la reacción se realiza en
presencia de piridina o de NaOH como base para
secuestrar el HCl e impedir que éste cause reacciones laterales. La
alcohólisis presenta un mecanismo casi idéntico con la
diferencia que el grupo atacante es el alcohol e igualmente la aminólisis.
La reducción de los halogenuros de ácido, termina convirtiéndolos el
alcoholes primarios cuando se emplean reductores fuertes
(LiAlH
4
) y en aldehídos cuando se utilizan reductores suaves como por ejemplo el
DIBAL , la reducción ocurre por un mecanismo
típico de sustitución nucleofílica en el carbonilo en el cual el ión hidruro (H
-
) ataca al grupo carbonilo produciendo un intermediario
tetraédrico que expulsa al ión cloruro, para formar un aldehído, el cual es
rápidamente reducido por el LiAlH
4
en un segundo paso
para generar el alcohol primario.
Los halogenuros de ácido con reactivos de Grignard suelen producir
alcoholes terciarios en los cuales los dos sustituyentes son idénticos, el
mecanismo es igual a la reducción con LiAlH
4
, pasándose por una cetona
intermedia, la cual reacciona rápidamente con el segundo equivalente de
organometálico, para
producir el alcohol,
Mecanismo:
Las reacciones químicas de los anhídridos de ácido son muy similares a las de los
halogenuros de ácido, con la única diferencia
que sus reacciones son más lentas. Los ésteres sin embargo, son talvez los
derivados de ácidos más importantes. Los ésteres
pueden ser obtenidos partiendo de ácidos o anhídridos, aunque el método más amplio
es partiendo de los cloruros de ácido.
W. Rivera M.
176
R OH
O
R'OH/H
+
R OR'
O
R OR'
O
R OCH
3
O
R OR'
O
NaOH/R'X
CH
2
N
2
SOCl
2
R Cl
O
R'OH
piridi na
Método l imitado a
Método l imitado a
halogenuros de alqui lo 1º
Método extremadamente general
alcohol es senci ll os
Método l imitado a
ésteres metíl icos
Mecanismo:
Éster
Aldehído
Alcohol primario
Si en vez de LiAlH
4
se usa DIBAL (hidruro de
diisobutilaluminio) como agente reductor, es posible aislar el
aldehído. Debe tenerse gran cuidado (usar un equivalente
exacto de hidruro, y efectuar la reacción a -78ºC). Ejemplo:
Condensación de Claisen:
Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto
de condensación de Claisen, dando lugar a un
producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben
estar presentes en cantidades estequiométricas,
sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la
reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster
empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar la una
transesterificación.
Ejemplo:
Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster
2) Adición nucleófila
3) Eliminación
W. Rivera M.
179
a) Condensación de Claisen intramolecular (Dieckmann)
Mecanismo de la
hidrólisis de nitrilos
catalizada por bases:
Las condiciones para la
hidrólisis de nitrilos son
normalmente drásticas,
requiriendo altas
concentraciones de áci
do o
base a elevadas
temperaturas.
W. Rivera M.
181
Los reactivos organometálicos reaccionan con los nitrilos para dar cetonas:
Los nucleófilos fuertes, como por ejemplo los reactivos
organometálicos, se adicionan a los nitrilos para dar sales de
aniones de imina. El tratamiento con ácido acuoso conduce a
la imina neutra, que se hidroliza rápidamente a cetona.
Ejemplo:
Un poliéster
Estos polímeros son polímeros que crecen en etapas porque cada enlace del polímero
se forma independientemente de los otros
dos. Son ejemplos de polímeros que se basan en algunos monómeros
derivados de ácidos carboxílicos, los siguientes: Nylon 66,
Dacrón, Terileno, Mylar, Nylon 6, Perlón. Lexán, policarbonato, poliuretano, y
Spandex
9.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los
reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para
dicha finalidad.
Transformaciones químicas Respuestas
MOb 91
CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H
CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H
CN
HOOC
CH
2
NH
2
HOOC
KMnO
4
LiAlH
4
H
2
/Pt, presi ón
MOb 92
Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2
Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2
MgBr
COOH
COCl
HN(CH
2
CH
3
)
2
SOCl
2
1) CO
2
, éter
2) H
2
O
Mg/THF
W. Rivera M.
182
MOb 93
CN
N
O
CN
N
O
COOH
COCl
CH
3
NHCH(CH
3
)
2
pi ri dina
SOCl
2
H
3
O
+
MOb 94
OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N Cl
OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N
Cl
Cl
O
O H
(CH
3
)
2
N
SOCl
2
O
NH(CH
3
)
2
MOb 95
N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2
N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2
N
Cl
O
N
Cl
Cl
O
Al Cl
3
Al Cl
3
MOb 96
CHO
CHO
COCl COOH
SOCl
2
KMnO
4
H
2
, 60º C
Pd/BaSO
4
, qui nolei na
MOb 97
N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S
N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S
N(CH
3
)
2
O
S
Al (C
4
H
9
)
2
DIBAH/tol ueno, -78º H
2
O
COOCH
2
CH
3 1) 2 EtMgBr/éter
2) H
3
O
+
+
?
O H
W. Rivera M.
183
b)
COCl
1) 2 CH
3
CH
2
Br, éter
?
2) H
3
O
+
+
OH
c)
COOMe
1) DIBAH
2) H
3
O
+
+
?
CHO
d)
COOH
H
H
CH
3
CH
2
OH
?
H
2
SO
4
COOEt
H
H
e)
COOEt
1) Li AlH
4
?
2) H
3
O
+
CH
2
OH
f)
OH
CH
3
CO-O-COCH
3
?
pi ri dina
O
O
g)
CONH
2
?
1) Li AlH
4
2) H
2
O
CH
2
NH
2
h)
Br
COOH
?
C
2
O
2
Cl
2
Br
Cl
O
NHCOCH
3
O NH
2
O
O
O
O
2 CH
3
COOH
calor
NO
2
O
Fe/HCl
O
HNO
3
/H
2
SO
4
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH, 500º
3) Me
2
SO
4
MOb 99
COOH
OCOCH
3
COOH
OCOCH
3
O
O O
COOH
OH
COONa
OH
H
+
ONa
CO
2
/1502, presión
(Kolbe-Schmi dt)
OH
NaH
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH/500º
W. Rivera M.
184
MOb. 100
OH
NH
2
OH
NH
2
CN
O
1) Li AlH
4
/éter
2) H
3
O
+
O
NCAl(CH
2
CH
3
)
2
O
HCHO
EtONa/EtOH
MOb 101
.
CH
3
O
O
O
CH
3
O
O
O
CH
3
O
O
Cl
O
Cd
MgBr
2
CdCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
1) 1 eq. H
3
O
+
2) SOCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
HCHO
CH
3
O
O
EtONa
EtONa
Br
Mg/THF
Br
CH
2
I
2
/Zn(Cu)
NBS
2
MOb. 102
N
H
Ph Ph
N
H
Ph Ph
Ph Ph
NH
2
O
EtONa CN
Ph Ph
O
2H
2
/Ni/ 50 psi, 80º
OH
Ph Ph
O
2) NaCN
PhCHO
Ph
O
MeONa
1) PBr
3
MOb 1103.
Ph
O
OCH
3
Ph
O
OCH
3
Ph
NMgBr
OCH
3
H
2
O
H
3
CO
C
N
PhMgBr
éter
NaCN
H
3
C-O-CH
2
Br
CH
3
ONa
BrCH
2
Br
CH
3
OH
NaH
MOb 104
.
O
O
O
O
O
OH
OH
H
+
Br
1) Mg/éter
2) CO
2
Br
2
/FeBr
3
CH
3
MgBr
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
CH
3
OH
1) PBr
3
2) Mg/éter
W. Rivera M.
185
MOb 105
N
N Ph
N
N Ph
NH
2
O
NH
2
Ph N H
NH
2
Ph O
NH
3
NH
3
(PHCO)
2
O
NO
2
O
Fe/HCl
NO
2
O
HO
3
S
H
2
SO ( 1 : 1 )
O
HO
3
S
O
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
SO
4
/SO
3
CH
3
COCl/AlCl
3
MOb 106
O
O
CuLi
O
Cl
CH
3
COOH
SOCl
2
CH
2
Br
1) Li , metáli co
2) CuI
HBr, peróxido
CHO
Ph
3
P=CH
2
Gattermann-Koch
2
9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
Br
CHO
e)
C H
3
COOH
C H
3
OH
C H
3
CH
3
b)
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
f)
NO
2 NH
H
O
c)
OH O
O
O
O
g)
O
C H
3
O
O
d)
O
O
OCH
3
O
h)
Oxal ato de di metil o
N
H
N
H
O
O
W. Rivera M.
186
2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones
químicas:
a)
1
O
CH
3
O
+
CH
3
NH
2
?
e)
?
ác. fenil acético
SOCl
2
PhCH
2
OH
b)
?
PhCOCl
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
f)
?
PhCOOCH
3
1) NaBH
4
2) H
3
O
+
c)
?
COOH
CH
2
N
2
g)
?
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
Anh. Benzoico
d)
?
C H
3
CH
3
Cl
O
Li Al(O-t-C
4
H
9
)
3
THF/ -78ª C
h)
C H
3
OCH
2
CH
3
O
+
NH
2
OH
calor
?
b)
O
O
c)
NC
d)
NH
Et
O
e)
COOH
OCH(CH
3
)
2
O
f)
N
g)
CH
2
CH
2
NH
2
CH
3
O OCH
3
OCH
3
h)
CONH
2
CH
3
O
i) O NH
O
j)
O
Cl
O
k)
NH
OEt
O
l)
COOMe
W. Rivera M.
187
CAPÍTULO 10
SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO
Y ADICIÓN A SISTEMAS α -β-INSATURADO CARBONILOS
En éste capítulo se estudiará la reactividad en la posición alfa (α) de aldehídos,
cetonas y derivados de ácido carboxílicos (ésteres,
amidas, etc.) que tienen protones en el carbono alfa (o) al grupo
carbonilo, es decir el carbono contiguo al grupo funcional
carbonílico (los nitratos y nitrilos también tienen el mismo comportamiento). El
carácter polar del grupo carbonilo, le proporciona
un efecto inductivo atractor de electrones, por lo que tienen un efecto
acidificante importante sobre los hidrógenos α y permite la
formación de alcoholes α- β-insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes
(iones enolatos).
Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores
a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque
mayores que los de los alcoholes (15-19) ¿Cuál es la razón de la
relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos razones
fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del
carbono carbonílico, polarizado positivamente y otra de
mayor importancia, es que los iones enolatos formados se hallan estabilizados por
resonancia.
A continuación se verán las reacciones del carbono α de compuestos
carbonílicos, fruto de la enolización como también los
métodos sintéticos y reacciones de sistemas α- β-insaturados de cetonas, aldehídos
y otros grupos que contienen carbonilo, así
como los nitratos y nitrilos.
10.1. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA EN MOLÉCULAS CON GRUPOS CARBONILO
Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición
contigua al grupo carbonilo -la posición alfa (α)- implican
la sustitución de un átomo de hidrógeno alfa por algún otro
grupo.
Se verifican a través de la formación de un enol o ión enolato
como intermedios. Su estudio se iniciará aprendiendo un
poco más de estas dos especies.
99.999 9% 0.000 1%
R
O
H
H
H
H
3
O
+
R
H
H
O
+
H
H
R
O
H
H
H
H
O H
2
R
OH
H
H
tautomero ceto
tautomero enol
R
H
H
H
O
OH
R
H
H
O
R
O
H
H
O H
2
R
OH
H
H
tautomero ceto
tautomero enol
W. Rivera M.
189
10.4. RESUMEN DE LAS REACCIONES
I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles Ejemplos
1.- Preparación de enolatos a partir de cetonas
En medio Ácido
En medio Básico
W. Rivera M.
190
6- Halogenación
(vía enolato)
(vía enol)
7- Condensaciones aldólicas
W. Rivera M.
191
COOCH
3
COOMe
base
OCH
3
O
OCH
3
O
O
H
3
CO
OCH
3
O
O
OCH
3
OCH
3
O
OCH
3
O
O
C H
3 O
CH
3
O
H
O CH
3
O
H O
O O
CH
3
+
EtONa
EtOH
acetato de eti lo formiato de eti lo etil - 3 - oxopropanoato
Una condensación de Claisen cruzada se verifica con limpieza sólo si uno
de los ésteres carece de
átomos de hidrógeno alfa (y por tanto es incapaz de formar un anión enolato). Este
tipo de éster debe
ser además un electrófilo mas reactivo que el otro.
+
PhCHO CH
3
CHO
NaOH
EtOH
PhCH=CHCHO
al dehido ci nami co
+
PhCHO
NaOH
EtOH
PhCH=CHCOCH
3
CH
3
COCH
3
benzal acetona
PhCHO
+
PhCOCH
3
EtONa
EtOH
PhCH=CHCOPh
benzal acetofenona
PhCHO
+
EtONa
EtOH
CH
3
CH=CHCHO
PhCH=CHCH=CHCHO
II.- Síntesis de aldehídos y cetonas α-β-insaturadas Ejemplos
1.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriormente estudiado en este mismo
capítulo
2.- Bromación-deshidrobromación de aldehídos y cetonas.
C H
3
H
O
+
(Ph)
3
P=CHCHO
C H
3
H
O
W. Rivera M.
192
4- Oxidación de alcoholes alílicos.
6. condensación de Stobbe
Los esteres succínicos reaccionan con
aldehídos o cetonas en presencia de
alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no
saturados.
Estos productos pueden ser tratados
con HBr, para formar lactosas que son
reducidas en medio básico con H
2
.
O
C H
3
C H
3
+
COOEt
COOEt
1) EtONa
2) H
3
O
+
C H
3
C H
3
COOH
COOH
CCH
2
CH
2
CO
C H
3
C H
3
O
NaOH
C H
3
C H
3
CH
2
CH
2
COONa
OH
H
2
CHCH
2
COOH
C H
3
C H
3
HBr
calor
7. Reacción de PERKIN
Esta reacción se usa frecuentemente para preparar
acido dinámico y sus derivados y consiste en
condensar un aldehído aromático con un anhídrido
alifático, en presencia de sal sódica o potasita del
correspondiente acido carboxílico. En esta reacción se
requieren temperaturas altas, ya que se emplea una
base débil junto con un reactivo débilmente acido.
PhCHO
+
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
180
PhCH=CHCOOH
+
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
180
PhCH=CHCHO
PhCH=CHCH=CHCOOH
ac. cinamalacri li co
G = -OH, -NH
2
, -NHR, etc.
W. Rivera M.
194
8.-Anelación de Robinsón.
27% 38%
53% 47%
Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:
Ejemplos:
2,2-Dimetilbutanal (70%)
W. Rivera M.
195
Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:
2-Metilpentanona
10.4.3. HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO
O ENOL
Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono α al grupo
carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la
halogenación suele detenerse tras la incorporación del primer halógeno. La
velocidad de halogenación catalizada por ácidos es
independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer
paso determinante de la velocidad que involucra al
sustrato carbonílico. Dicho paso es la enolización. El halógeno ataca a
continuación al doble enlace para dar un halocarbocatión
intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación subsiguiente de dicha
especie proporciona el producto. Ejemplos:
Propanona Bromopropanona
2-Metilciclohexanona 2-Cloro-2-metilciclohexanona
Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona):
ETAPA 1.- Enolización
3-Metil-2-butanona 1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-
butanona Ácido 2-Metilpropanoico Bromformo
Mecanismo de bromación catalizada por base de una metil cetona:
ETAPA 1.- Formación del enolato
W. Rivera M.
197
directamente).
Ejemplos:
Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster
2) Adición nucleófila
3) Eliminación
CH
3
COOEt
1) EtONa
2) H
3
O
+
H
OEt
O
+
H
O
OEt
O
b) Condensación de Claisen
intramolecular (Dieckmann)
W. Rivera M.
200
10.4.9. CONDENSACION DE PERKIN
Los anhídridos también experimentan reacciones de
condensación en presencia de una base, esta ultima suele ser
la sal del carboxilato correspondiente al acido en el anhídrido,
en lugar de las bases alcoxidas anteriormente utilizadas
CHO
+ C H
3 O
CH
3
O
O
CH
3
COOK
O CH
3
OH O
O
Inestable no aislado
- H
2
O
O
CH
3
O O
H
3
O
+
CH=CHCOOH
+ CH
3
COOH
ac. Ci nami co
anh. acetico
benzal dehido
Mecanismo de la deshidratación:
W. Rivera M.
201
Ejemplos de condensaciones aldólicas:
2-Metilpropanal 3-Hidroxi-2,2,4-
trimetilpentanal
iluro estabilizado
(C
6
H
5
)
3
P=CHCHO+
C H
3
H
O
(C
2
H
5
)
2
O, cal or
C H
3
CHO
Pentanal
2-Heptanal (81%)
Los iluros formados de esta
manera no reaccionan con
cetonas. Son posibles otras
reacciones análogas con otros
iluros de alcanoílo.
El catalizador, tiene que ser una
base débil.
Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los aldehídos y
cetonas α-β-insaturados es la isomerización
en medio ácido o básico de sistemas α-β-insaturados carbonilo. Así por ejemplo,
los compuestos carbonílicos α-β-insaturados
se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace
carbono-carbono “entra en conjugación” con el
grupo carbonilo.
W. Rivera M.
202
Ejemplos:
3-Butenal 2-Butenal
3-Ciclohexanona 2-Ciclohexanona
La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado.
La protonación en el extremo más alejado del grupo
hidroxilo genera un carbocatión estabilizado por resonancia que se desprotona en el
oxígeno para dar el producto.
En la reacción catalizada por bases, el intermedio es el ión dienolato
conjugado, que sufre reprotonación en el carbono extremo.
Ambos mecanismos se ilustran a continuación:
Mecanismo de la isomerización
catalizada por ácidos de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:
Mecanismo de la isomerización
catalizada por bases de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:
3-Penten-2-ona 3,4-Dibromo-2-pentanona
10.5.2. ADICIONES 1,4 A ALDEHÍDOS Y CETONAS α-β -INSATURADOS
Las reacciones anteriormente comentadas pueden clasificarse como adiciones 1,2 a
alguno de los enlaces π del sistema, ya sea el
carbono-carbono o el carbono-oxígeno. Sin embargo, algunos reactivos se adicionan
de forma 1,4 al sistema conjugado, lo que se
denomina adición conjugada. En tales transformaciones la parte nucleófila
del reactivo se une al carbono β y la electrófila
(normalmente un protón) se une al oxígeno carbonílico. El producto inicial es un
enol, que sufre posteriormente un reordenami ento
a la forma ceto.
Adición 1,2 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada. Adición 1,4 de un
reactivo polar A-B a una enona conjugada.
Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido, como medio básico.
Ejemplos:
(a) Adición de cianuro de hidrógeno.
Mecanismo de adición:
Adición de Aminas:
Adición de Alcoholes:
Mecanismo de adición:
Adición 1,4:
O
CH
3
+
CH
2
=CHCOPh
EtONa
EtOH
O
CH
3
CH
2
CH
2
COPh
C H
2
R
O
C H
2
OR
O
C H
2
NH
2
O
C H
2
CN
H
C H
2
OR
O
C H
2
NO
2
H
O O
CNOR
SR
OCOR
CH
2
SO
2
R
PhCHCN
NC-CH-CO
2
R
RO
2
C-CH-CO
2
R
R-CO-CH-CO-OR
CH
2
N H
2
R
2
CuLi
RCO-CH-CN
R-CO-CH-NO
2
W. Rivera M.
205
La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una
condensación aldólica intramolecular, se llama
también anelación de Robinsón La anelación de Robinsón ha sido empleada
extensamente en la síntesis de anillos.
Ejemplos de Anelación de Robinsón:
+ CHCN
NaOH
OH
OCH
2
CH
2
CN
+ CHCN
(CH
3
)
2
CHCHO
EtONa CH
2
CH
2
CN
CHO
(CH
3
)
3
C
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
OH
Br
(CH
3
)
3
C
CH
2
O
Br
EtONa, cal or
NaBH
4
Br
2
/HAc
(MOb 107)
MOb 108
CHO
MOb 109
CHO
O
CHO
CHO
CHO
OH
EtONa/ etanol
1) O
3
2) Zn, CH
3
COOH
H
2
SO
4
conc.
NaBH
4
(MOb 109)
MOb 110
COCH
3
O
COCH
3
CHO
COCH
3
O H 1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
HF, seco
1) O
3
2) Zn, HAc
EtONa
(MOb 110)
MOb 111
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
P(Ph)
3
benceno
1) BH
3
2) H
2
O
2
, H
2
O
NaCr
2
O
7
/H
+
EtONa
(MOb 111)
W. Rivera M.
207
MOb 112
CH
CH
2
OH
OH
CH CH
2
OH
CH
CH
2
OH
OH
CH
CHO
OH
CH
CHO
CHO
1) EtONa
2)
PCC
NaBH
4
(MOb 112)
MOb 113
CH
2
OH
CH
2
OH
CH
2
OH
COOEt
CHO
COOEt
PCC
EtONa
1) Li ALH
4
2) H
2
O
(MOb 113)
MOb 114
O
Ph
CH
2
OH
O
Ph
O
Ph
CHO
O
Ph PCC
EtONa
Hv
(MOb 114)
MOb 115
O
O O
Br
N
+
N
Br
Br
N
H
1) H
3
O
+
2) i -PrOK, benceno
(MOb 115)
MOb 116
O
OH
O
CHO
O
NaOH, CH
3
OH, H
2
O
POCl
3
1) O
3
2) Zn, HAc
(MOb 116)
W. Rivera M.
208
2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos
MOb 117
O
Ph
Ph Ph
Ph
O
Ph
Ph Ph
Ph
O
Ph
Ph Ph
Ph
O
O
Ph Ph
Ph
Ph
O O
KOH, etanol
Ph
Ph
O O H
CrO
3
/ H
2
SO
4
2 PhCHO
NaCN
S S
PhCH
2
CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
S S
1) BuLi
2) 2 mol PhCH
2
Br
SH SH
HCHO (MOb 117)
MOb 118
O O
O O
OEt
O
O
EtONa
EtOH
COCl
1) CH
3
Cl /Al Cl
3
2) KMnO
4
3) SOCl
2
CH
3
COCl/AlCl
3
(MOb 118)
ETOH/NaH
MOB 119
O
O
O
O
N
O
2) H
3
O
+
CH
3
CHO
O
EtONa
O
N
H
H
+
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF seco
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 119)
EtOH
MOb 120
O H
OH
OH
O H
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) Br
3
B, b) H
2
O
OMe
MeO
O
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
MeOOC
COOMe
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
MeO
OMe
NH
2
NH
2
/KOH
HF, seco
COOMe
COOMe
EtONa Di gli ma
Al Cl
3
(MOb 120)
1) H
3
O
+
2) H
2
, Ni
-
Raney
W. Rivera M.
209
MOb 121
Ph
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Ph
O
O
CH
3
ONa/CH
3
OH
MeONa
MeOH
HCHO
COCl
S S
Et CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
(MOb 121)
Ph
O
Ph
O
Ph
Ph
O
Ph
Zn(Hg)
HCL
2)
1) Al Cl
3
Cumarina
O O
O
OH
O H
CH
3
COONa
CHO
OH
O
O
O
CH
3
COONa
CH
3
COOH
CH
3
COOH
calor
OH
CHCl
3
, NaOH ac.
70º C
1) H
2
SO
4
, SO
3
2) KOH, 500º C
(MOb 122)
MOb 123
O
OMe
MeO
O
OMe
OMe
O
MeO
Cl
OMe
Al Cl
3
OH
1) H
2
SO
4
conc.
2) KOH/ fusión
Me
2
SO
4
MeO
CN
1) NBS, hv
2) NaCN, H
2
O
1) HO- /H
3
O
+
2) SOCl
2
MeO
CH
3
Cl /Al Cl
3
(MOb 126)
MOb 124
O
O
O
O
EtONa
O
O
O
O
O
O
HCHO
O
O
1) EtONa
2) CH
3
Br
MeOOC
O
EtONa
O
MeOOC
EtONa
CH
3
COOMe
O EtONa
(MOb 123)
EtONa
1) Mannich
2) Hofmann
MOb 125
La reacción de Dieckmann
COOCH
2
CH
3
O
COOCH
2
CH
3
O
COOCH
2
CH
3
OCH
2
CH
3
O
EtONa/EtOH
OH
O
OH
O
1) 2 mol SOCl
2
2) 2 mol EtONa
1
6
1) O
3
2) H
2
O
2
, H
3
O
+
1) Br
2
, hv
2) KOH, calor
(MOb 124)
W. Rivera M.
210
MOb 126
O
OEt
O
O
OEt
O
OEt
O
OEt
O
EtONa
1) O
3
2) H
2
O
2
/H
3
O
+
3) 2 mol EtOH/H
+
O
O
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF, seco
O
O
O
Al Cl
3
(MOb 125)
NH
2
NH
2
/KOH
ác. poli fosfóri co
COCH
2
CH
3
Cl
Cl
2
CH
2
Cl
2
?
f)
?
C H
3
O
C(CH
3
)
2
PhCH
2
SH
di eti l éter
b)
?
Ph
Ph
O
Br
2
di eti l éter
g)
?
Cl CHO
Ph
Ph
O
+
KOH
etanol
c)
?
O
CHO
+
C H
3
O
CH
3
NaOH
agua
h)
?
C H
3
CH
3
O
CH
3
+
LiCu(CH
3
)
2
1) dietil éter
2) H
3
O
+
d)
?
O
+
CHO
NaOH
etanol-agua
i)
? +
KOH
O
O
CH
2
=CHCH
2
Br
e)
1) C
2
H
5
NH
2
2) LiAlH
4
in ether
3) H
3
O
(+)
j)
1) NaOC
2
H
5
; luego C
2
H
5
-I
2) H
3
O
(+)
, calor
3) C
6
H
5
CHO , NaOH; calor
O
Br
Br
OH
O
CHO
O Cl
CHO
CHO
W. Rivera M.
211
O
OCH
2
CH
3
O
O
O
OCH
2
CH
3
O
CN
COOH
COCH
3
Br
Br
Ph
H
H
O
O
OH
O
O
CHO
O
CHO
COCH
3
Br
Br
O
O
Ph
OH
CHO
O
O H
O H
O
O H
O
W. Rivera M.
212
CAPÍTULO 11
INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES
En este capítulo se aborda la preparación y el estudio de las interacciones de los
compuestos difuncionales, a lo largo de este libro,
se han estudiando las moléculas orgánicas en función de la química de
un grupo funcional en particular. Pero, ¿qué ocurre
cuando existen diferentes funciones en la misma molécula?. La interacción
de los grupos funcionales resulta ser una parte
importante del estudio de la SINFORIA química. En muchos de estos
compuestos, los dos grupos funcionales interactúan de tal
manera que confieren a los compuestos propiedades químicas que no se observan en
los compuestos monofuncionales simples. En
otros casos, las propiedades químicas de un compuesto difuncional son
semejantes a las del correspondiente compuesto
monofuncional desde un punto de vista cualitativo, pero no cuantitativo.
Los compuestos difuncionales presentan una gran diversidad química, varios
de ellos ya han sido estudiados en los capítulos
precedentes, no obstante en el presente capítulo se hará mención a un grupo
significativos de moléculas difuncionales, debido a su
importancia en la síntesis orgánica y su comportamiento mismo. Estos son
los Dioles, Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas,
Hidroxiácidos, Ácidos dicarboxílicos, Dicetonas, Cetoaldehídos, Cetoácidos,
Cetoésteres, etc.
11.1. REACCIONES DE LOS DIOLES
Una reacción importante de los dioles 1,2- y 1,3- dioles, es la que
dan con aldehídos y cetonas para formar acetales y cetales
cíclicos, utilizado para proteger al grupo carbonilo. Los dioles con las
funciones hidroxi separadas por más de tres carbonos no
presentan, en general esta reacción, debido a que el anillo resultante
sería de siete o más eslabones los cuales son demasiado
lábiles. Ejemplos:
Pinacol Pinacolona
Mecanismo de ciclación:
W. Rivera M.
214
b) Las α-hidroxicetonas a partir de ésteres alifáticos: Condensación aciloínica
La reducción bimolecular que acopla dos ésteres carboxílicos por la
reacción con sodio metálico en un solvente inerte y bajo
reflujo, da una alfa (o) hidroxicetona que es conocida como una aciloína. Esta
reacción es favorecida cuando el grupo alquilo es un
alquilo superior con las cadenas alquílicas largas, pueden usarse solventes
hirvientes. La versión intramolecular de esta reacción
ha sido extensivamente utilizada para el cierre de anillos de tamaños diferentes.
Estos compuestos se denominan aciloínas y la reacción recibe el nombre
de condensación aciloínica. El producto inicial de la
reacción es la sal disódica de un enediol, que se hidroliza posteriormente
produciendo la aciloína. Ejemplo:
COOEt
COOEt
1) Na, NH
3
, éter
2) H
+
, H
2
O
O
OH
+
2 EtOH
Benzaldehído
2-hidroxi-1,2-difeniletanona
(Benzoína)
El ión cianuro cataliza la reacción
únicamente para el caso de aldehídos
aromáticos. Sin embargo, los aldehídos
alifáticos sufren el mismo acoplamiento en
presencia de sales de tiazolio. Ejemplo:
Pentanal
6-Hidroxi-5-decanona
Mecanismo de la condensación benzoínica:
HIDROXIÁCIDOS
En la naturaleza existen numerosos hidroxiácidos importantes y poseen
nombres vulgares de uso corriente. El ácido láctico es
responsable del olor y sabor característicos de la leche agria. El ácido
maleíco se encuentra en los jugos de frutas. El ácido
tartárico se conoce desde tiempos inmemoriales como sal monopotásica
(crema tartárica) que se deposita en el fondo del
recipiente que contiene al vino. El ácido cítrico es un ácido hidroxitricarboxílico
que abunda mucho en la naturaleza.
d) α-hidroxiácidos
El método más corriente para obtener α-hidroxiácidos consiste en la hidrólisis de
α-haloácidos, (se obtienen por la reacción de
Hell-Volhard-Zelinsky). Ejemplo:
Ácido butanoico
Ác.-2-hidroxi-butanoico
Los α-hidroxiácidos se obtienen también por hidrólisis de las cianohidrinas,
que resultan de la reacción de HCN con aldehídos o
cetonas. Dado que la adición de HCN a un grupo carbonilo se invierte
en las condiciones fuertemente básicas necesarias para
hidrolizar un nitrilo a un ácido, dicha hidrólisis se efectúa en condiciones
ácidas. Ejemplo:
2-Hexanona
Ácido-2-hidroxi-2-metil-hexanoico
W. Rivera M.
216
e) Transposición del ácido bencílico
Es posible obtener α-hidroxiácidos empleando
compuestos o-dicarbonílicos, como o-
cetoaldehídos y las o-cetocetonas, por hidratación
en medio básico. Bajo estas condiciones, la
difeniletanodiona (bencilo) se convierte en el ácido
difenilhidroxietanoico (bencílico).
2-Metil-ciclohexanona
Ácido-6-hidroxi-heptanoico
(ε-hidroxiácido)
Si se emplea la cetona cíclica adecuada, se puede obtener el
hidroxiácido deseado, el problema radica que los hidroxiácidos
mayores están en equilibrio con su forma cíclica (lactona). La lactonización, al
igual que la esterificación normal, es un proceso en
equilibrio; sólo cuando la lactona tiene un anillo de cinco o seis eslabones existe
una cantidad importante de lactona en el equilibrio.
Ejemplos:
W. Rivera M.
217
Las reacciones especiales, que utilizan los cetoácidos como intermediarios o
materiales de partida, pueden ser de los siguientes
tipos:
+ Ruptura oxidante con peróxido de hidrógeno, catalizada por sales solubles
ferrosas, o disolución amoniacal de óxido de
plata, se elimina el grupo ceto del compuesto, para originar un ácido carboxílico
alifático.
+ El desprendimiento de CO2 por acción del ácido sulfúrico concentrado, origina un
ácido carboxílico alifático.
+ La descarboxilación que puede producirse por calentamiento con compuestos
amínicos para producir aldehídos.
RCOCOOH
H
2
SO
4
RCOOH
+
CO
NH
3
calor
RCHO +
CO
2
H
2
O
2
Fe
++
RCOOH
+
CO
2
El ácido pirúvico CH
3
COCOOH es el más sencillo de los cetoácidos y se lo puede preparar a partir
de compuestos que existen en
abundancia en la naturaleza, como son los carbohidratos.
COOH
C
C
COOH
H OH
H OH
COOH
C
C
COOH
H
H OH
COOH
COOH
H
O
CH
3
COOH
O
-H
2
O
b) compuestos o-aldehidoácidos.
El ácido glioxílico OCH-COOH, es el más sencillo de los aldehídos y es considerado
como uno de los antecedentes bioquímicos de la
glicina.
O CH COOH
Cel ulosa
PB(AcO)
4
/H
2
O
2
Br
2
CH-COOH
OCH-CCl
3 ác. gli oxíl ico
Reducción parci al
del ác. oxáli co
(85%)
Los β-cetoésteres pueden hidrolizarse para dar lugar a los β-cetoácidos los cuales
sufren una descarboxilación térmicamente
de la misma manera que los 1,3-diácidos.
Ácido malónico
Ácido acético
Descarboxilación:
W. Rivera M.
219
b) Acidez de los compuestos 1,3-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos que poseen un hidrógeno unido al carbono que se
encuentra entre los dos grupos carbonilo, son
ácidos mucho más fuertes que los aldehídos, cetonas o ésteres normales, debido a
que la carga en el ión enolato resultante puede
deslocalizarse en ambos grupos carbonilo.
Ión
enolato estabilizado por resonancia
En la Tabla 11.1 se muestran algunos valores de pKa típicos para estos
tipos de sistemas. La acidez de los compuestos 1,3-
dicarbonílicos es tan grande que se convierten en sus bases conjugadas de forma
cuantitativa por acción del ión hidróxido en agua
o del ión alcóxido en un disolvente alcohólico.
TABLA 11.1.- Valores de pKa para sistemas β-dicarbonílicos y análogos
Nombre Estructura pKa
2,4-Pentanodiona. (Acetilacetona)
9
2-Cianoetanoato de metilo. (2-Cianoacetato de metilo)
9
3-Oxobutanoato de etilo, (Acetoacetato de etilo)
11
Propanodinitrilo. (Malonodinitrilo)
13
Propanodioato de dietilo. (Malonato de dietilo)
13
c) Los aniones β-dicarbonílicos son nucleófilos
La elevada acidez de los compuestos β-cetocarbonílicos hace que se puedan
utilizar en síntesis, ya que los iones enolato que se
obtienen por desprotonación pueden alquilarse para dar derivados sustituidos.
Ejemplos:
11.5. SÍNTESIS ACETOACÉTICA
Si se emplea acetoacetato de etilo como sustancia de partida, la
combinación de la alquilación, hidrólisis y la descarboxilación
proporciona una síntesis de alquilmetilcetonas.
W. Rivera M.
220
Acetoacetato de etilo
Una metilcetona
Ejemplos:
Ejemplos:
W. Rivera M.
221
W. Rivera M.
222
11.9. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse así como la estructura
de molécula de partida, que puede usarse en la
preparación de las siguientes moléculas (MOb 127 a MOb 137):
MOb 127
OHC
CHO
MOb. 128
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
3
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
2
(CH
2
)
2
CH
3
O
Na
+
NaNH
2
éter
EtO (CH
2
)
2
CH
3
O
(MOb 128)
MOb. 129
CH
2
COOH
CH
2
COOH
CHCOOEt
CH
2
COOH
CH
2
COOH
CH
2
COOEt
CH(COOEt)
2
CH
2
COOH
CH(COOH)
2
CH
2
(COOEt)
2
EtONa, EtOH
H
3
O
+
Cal or (-CO
2
)
(MOb. 129)
O
CH
3
COOEt
DIBAL
MOb. 130
NH
O
O
NH
O
N
OH
NH
2
OH/H
+
H
2
SO
4
/cal or
(MOb 130)
OH
CrO
3
/H
+
MOb. 131
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH
OHC
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH
CH
2
COOEt
COCH
3
COOEt
CH
2
COOH
COCH
3
COOH
EtOOCHC=HC
Cal or (-CO
2
)
H
3
O
+
CH
2
(COOEt)
2
EtONa
CH
3
COOEt
(MOb. 131)
EtONa
W. Rivera M.
223
MOb. 132
O
OEt
O
O
O
O
OEt
O
O
O
EtOOC COOEt
Na
+
EtONa
(MOb. 132)
NH
H
3
O
+
MOb. 133
O
O
(CH
2
)
4
COOEt
O H
O
O
(CH
2
)
4
COOEt
O
CrO
3
/H
2
SO
4
1) EtONa
2) H
+
(MOb. 133)
MOb. 134
Br
O
Br
OH
1) NaBH
4
, 2) H
3
O
+
+++
HBr, refluj o
(MOb. 134)
MOb. 135
O
O
O H
O
O
O
O
POCl
3
EtOH/NaOH, H
2
O
(MOb 135)
MOb. 136
N
O
COOMe
HCHO
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
3
N(CH
2
CH
2
COOEt)
2
CH
3
COOCH
3
EtONa
CH
3
NH
2
EtONa
(MOb. 136)
N
O
COOMe
MOb. 137
O H
MeO
CH=CHCOOH
O H
MeO
CH
2
OH
O H
MeO
CHO
O H
MeO
CH=CHCOOH
PCC
COOEt
COOEt
Pi ri dina, cal or
ác. mal ónico
(MOb. 137)
EtONa
OH
OMe
COOEt
COOEt
W. Rivera M.
224
2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se
indican a continuación:
MOb. 138
O
COOH
O
COOH
O
COOEt
H
3
O
+
N
O
COOEt
COOEt
N
+
O
H
+
/H
2
O
O
NH O
H
+
HCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 138)
MOb. 139
OH
O H
O H
H
2
/Cat. Li ndl ar
O
1) CLi
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Cal or (-CO
2
)
O
COOEt
CH
2
Br
EtONa
HBr
Li nalool
(MOb. 139)
MOb. 140
O
O
O
O
O
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Cal or (-CO
2
)
CH
2
Br
O
CH
2
O
COOEt
EtONa
O
Br
2
/HAc
EtONa
2 CH
3
COOEt
(MOb, 140)
MOb. 141
O
CH
2
COOEt
O
CH
2
COOEt
N
+
COOEt
H
3
O
+
N
COOEt
Br
CH
3
COOEt
Br
2
/P
4
O
N
H
H
+
(Mob. 141)
MOb. 142
O
Ph Ph
COOH
O
Ph Ph
COOH
O
Ph Ph
COOEt
H
3
O
+
O
Ph Ph
COOEt
O
Ph
COOEt
CHO Ph
O
Ph
COOEt
NaH
PhCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 142)
EtONa
EtONa
W. Rivera M.
225
MOb. 143
O
O
O
2 CH
3
Br
EtONa
(MOb 143) reacci ón de Nef
NO
2
NO
2
O
H
2
Pd/C
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
3) POCl
3
MOb. 144
COOEt
O
COOEt
O
O
EtO OEt
O
NaH
O
CHO
O
O
CHO
EtONa/EtOH
HCHO
CH
3
COCH
3
EtONa O
1) CH
3
MBr/THF
2) H
3
O
+
3) PCC
H
2
, Pd/C
(MOb. 144) r. Manni ch
r. Hofmann
MOb. 145
NH
(CH
2
)
5
COOH
O
NH
(CH
2
)
5
COOH
O
Cl
O
H
2
N-(CH
2
)
5
-COOH
PhCOOH
SOCl
2
NH
O
NaOH/H
2
O
N
OH
H
2
SO
4
, calor
O
NH
2
OH/H
+
(MOb. 145)
MOb. 146
COOMe
O
COOMe
O
COOMe
OTMS
H
2
O
OTMS
COOMe
Br
O
LDA, TMSCl
MeOOC
Br
2
/P
4
(MOb. 146)
MOb. 147
Cl
N
O H
S
S
Cl
N
O H
S
S
Cl
N
O H
S
OEt
S
ZnCl
2
/THF
Cl
N
O H
Br
KS OEt
S
Cl
O
1) Br
2
, ACOH
2) NH
2
OH, HCl
etanol, H
2
O
(MOb. 147)
W. Rivera M.
226
11.10. PROBLEMAS PROPUESTOS
1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
O
O
OCOCH
3
b)
O
O
+
O
c)
CH
2
=CHCOOCH
2
CH
3
OH
d)
O
NH
2
e)
Br
O
COOCH
3
f)
CH
2
=CHCHO
O
CHO
g)
COCH
3
O
N
h)
OEt
O
OEt
O
O
i)
Ph
OEt
O
CHO
OEt
O
Ph
j)
O O
O
b)
CHO
O
c)
CHO
O
O
d)
COOH
e)
O
COCH
3
f)
O
CO(CH
2
)
4
CH
3
g)
O
CH
2
COCH
3
h)
O
CH
2
CH=CHCH
3
i)
O
O
j)
O
O Ph
O
OEt
k)
OH
O
l)
O
O
COOEt
COOEt
W. Rivera M.
227
CAPÍTULO 12
SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN
Un dieno conjugado es aquel que contiene enlaces dobles y sencillos alternados.
Así, el 1,3-butadieno es conjugado, mientras que el
1,4-pentadieno es no conjugado. Una diferencia importante entre los dienos
conjugados y los no conjugados es que los primeros son
un tanto más estables de lo podría esperarse. Desde el punto de vista químico
dienos conjugados experimentan dos reacciones que
no se observan en los dienos no conjugados, una de ella es la adición 1,4 y la
segunda es la cicloadición de Diels-Alder.
La espectroscopía ultravioleta (UV) es un método de determinación de estructuras
aplicable solamente a sistemas conjugados.
Cuando una molécula conjugada recibe radiación ultravioleta, ocurre una
absorción de energía y un electrón π es promovido del
orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO) al orbital molecular no
ocupado de menor energía (LUMO). Para el 1,3-
butadieno se requiere una radiación de λ
máx
= 217 nm. Como regla general, cuanto mayor sea la magnitud de la conjugación tanto
mayor será la energía necesaria.
12.1. SISTEMAS CONJUGADOS
12.1.1. SISTEMAS ALÍLICOS
Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una
mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno.
Una mezcla semejante se obtiene al tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas
condiciones:
W. Rivera M.
229
W. Rivera M.
230
FIGURA 12.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión
alílico
RADICAL ALÍLICO
Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma
similar a como lo están los cationes alílicos, por lo
que en moléculas asimétricas se verá favorecida la formación de la forma resonante
más estable de acuerdo a la estabilidad de los
radicales libres, es decir 3
ario
> 2
ario
>1
ario
.
Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es
justamente la bromación alílica, mediante el uso del reactivo N-
bromosuccinimida. La reacción se lleva normalmente a cabo en tetracloruro
de carbono como solvente en el que tanto el
reactivo (NBS) N-bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son
insolubles.
La reacción tiene lugar en parte sobre la superficie de la N-
bromosuccinimida, aunque el reactivo realmente activo parece ser el
bromo formado en disolución diluida a partir de la reacción de trazas
de
ácido y humedad con la bromoimida
Ejemplo:
W. Rivera M.
232
(2) Adición de cloruro de hidrógeno al 1,3-butadieno
CONTROL CINÉTICO CONTRA CONTROL TERMODINÁMICO DE LAS REACCIONES
La adición de electrófilos a dienos conjugados a temperatura ambiente o menores
suele formar una mezcla de productos, en la cual
el aducto 1,2 predomina sobre el 1,4. Sin embargo, cuando la misma reacción ocurre
a temperaturas mayores, a menudo cambia la
relación de productos y el aducto 1,4 es el que predomina.
Por ejemplo, la adición de HBr a 1,3-butadieno a 0 ºC
produce una mezcla 71:29 de aductos 1,2 y 1,4, pero la
misma reacción a 40 ºC genera una mezcla 15:85.
Además, cuando la mezcla de productos formada a 0
ºC se calienta a 40 ºC en presencia de más HBr, la
relación de aductos cambia lentamente de 71:21 a
15:85. ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones?
En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-butadieno
bajo control cinético, para formar una mezcla
71:29 de productos con predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones
suaves no permite que los productos alcancen
el equilibrio, predomina el producto que se forma primero (proveniente
del carbocatión alílico secundario, formado en primer
lugar).
Sin embargo, en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC),
la reacción ocurre reversiblemente bajo control
termodinámico para formar una mezcla 15:85 de productos, en la que predomina el
aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido).
La mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de
producto asciendan la barrera de alta energía que
conduce al carbocatión alílico primario, menos estable, y por tanto resulta una
mezcla de productos de equilibrio.
12.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER
Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que
experimentan una reacción de adición con alquenos aislados
para formar ciclohexenos como productos, con funcionalidad diversa y estereoquímica
controlada. Este proceso, llamado reacción
de cicloadición de Diels-Alder en honor a sus descubridores, también se le conoce
como cicloadición [4+2] porque en ella se forma
un anillo de seis eslabones por interacción de cuatro electrones pi (π),
que se encuentran en el dieno, con dos electrones pi(π),
situados en el dienófilo, usualmente un alqueno o un alquino. Es una reacción muy
útil en química orgánica debido a que forma dos
enlaces carbono-carbono en un solo paso y es uno de los pocos métodos
de que se dispone para la formación de moléculas
cíclicas.
La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de
transición deslocalizado en el que los seis electrones
π se indican por un circulo punteado o utilizando flechas para indicar el
movimiento de tres pares de electrones.
W. Rivera M.
233
Ejemplos:
W. Rivera M.
234
En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del
dienófilo:
1,3-butadieno
Tetracianoeteno
2,3-Dimetil-1,3-Butadieno
cis-1,2-Dicianoeteno
trans-trans-2,4-Hexadieno
cis-2-Butendiato de dimetilo
1,3-Ciclopentadieno
trans-2-Butendiato de dimetilo
1,3-ciclohexadieno
Anhídrido 2-Butendioico
5-metilen-1,3-ciclopentadieno
Butindiato de dimetilo
1,2-Dimetilenciclohexano
Propenal
12.4. PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
MOb. 148
OH O
OH O
O
CrO
3
..(C
6
H
5
N)
2
CH
2
CL
2
calor
W. Rivera M.
237
MOb. 149
O
N H
O
N H
O
N H
O
O
Br
Br
Br
Br
Br
2
/CCl
4
MCPBA
Zn/NaOH
MOb. 150
O
O
O
O
O
O
DDQ
O
O
O
MOb. 151
CH
2
OH
CH
2
OH
CHO
CHO
calor
NaBH
4
, CsCl
3
MOb. 152
S
Br
Br
calor
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
S
MOb. 153
NH
N
H
COOMe
MeOOC
NH
N
H
COOMe
MeOOC
NH
Br
Br
NH
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
COOMe
COOMe
2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente
moléculas?
MOb. 154
dieno
+
dienofil o
Cl
Cl
Cl
Cl
? ?
dieno
+
dienofil o
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
W. Rivera M.
238
MOb. 155
di eno
+
di enofi lo
? ?
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
dieno
+
dienofil o
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
CH
2
CH
3
CH
3
O
MOb. 156
dieno
+
dienofil o
? ?
O
O
O
dieno
+
dienofil o
O
O
O
O
O
O
CH
2
MOb. 157
di eno
+
di enofi lo
? ?
CH
3
OCH
3
O
di eno
+
di enofi lo
CH
3
OCH
3
O
CH
2
CH
2
COOCH
3
CH
3
3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a
continuación se indican?
MOb. 158
CH
2
+
O
O
O
?
CH
2
+
O
O
O
O
O
MOb. 159
?
C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O
C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O
C H
3
COOMe
COOMe
MOb. 160
?
H
O
C H
2
+
H
O
C H
2
+
O
H
MOb. 161
? +
CH
2
CH
2
O
O
+
CH
2
CH
2
O
O O
O
MOb. 162
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
?
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
C H
3
C H
3
CN
CN
W. Rivera M.
239
MOB. 163
+
?
O
O
O
O
+
O
O
O
O
O
O
O
O
MOb. 164
+ ?
COOEt
COOEt
N
N
+
COOEt
COOEt
N
N
N
N
EtO
O
OEt
O
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
Br
Br
Zn/NaOH
COOEt
COOEt
OHCCOOEt
CH
3
COOEt
EtONa
Br
2
/HBr
Br
Br
Zn/NaOH
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P=CHCH
3
EtONa
MOb. 166
CHO
H
CHO
H
CHO
HCHO
CH
3
CHO
EtONa
Cl
Cl
KOH, calor
Li /NH
3
MOb. 167
O
H
COOH
O
O
O
H
COOH
O
O
O
COOH
O
O
COOH
O
O H
O H
O
H
+
/calor
COOEt
O
EtO
EtO
O
H
3
O
+
EtO OEt
O O
CH
3
COOEt
NaH
MOb. 168
O
2
N
O
2
N
O
2
N CH
3
NO
2
HCHO
EtONa
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P
W. Rivera M.
240
MOb. 169
O
O
H
H
O
O
H
H
O
O
H
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
CH
3
CH
2
CHO
Ph
3
P=CHCH
3
OH
OH
CrO
3
/H
+
OH
OH
CH
3
CHClCH
3
/AlCl
3
OH
OH
CH
3
Cl /Al Cl
3
MOb. 170
CN
CN
CN
CN
CN
H CN
H
Li /NH
3
Al Cl
3
/cal or
CONH
2
H CONH
2
H
COOEt
H COOEt
H
1) H
3
O
+
2) NH
3
(li q)
COOEt H
O
COOEt
b)
?
+
?
di eno di enofi lo
O
O
O
c)
?
+
?
di eno di enofi lo
CH
3
O
O
O
d)
?
+
?
dieno dienofil o
COOEt
N
e)
?
+
?
di eno di enofi lo
CH
2
N
O
CH
2
COOEt
c)
NH
NH
N H
NH
COOPh
d)
O
O
NH
O
O
W. Rivera M.
241
e)
COOPh
COOPh
CH
2
CH
2
3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes
reacciones?
a)
(CH
3
)
2
Si O
OCH
3
+
C C MeOOC COOMe
?
b)
?
(CH
3
)
2
Si O
OCOCH
3
OCOCH
3
+
CH
2
=CHCOOCH
3
c)
?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
O
2,3-dimetil-1,3-butadieno +
d)
?
+
O
CH
2
=CHNO
2
e)
?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
2
OCH
3
COCH
3
Ph
Ph
COOMe
COOMe
H
H
O
O
O
O
O
O
O
O
O
COOMe
O
O
O
O
H
Ph
H
Ph
O
O
O
O
O
O
COOEt
COOEt
W. Rivera M.
242
BIBLIOGRAFÍA
1. ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978
2. CAREY F. A. “Química Orgánica”. Tercera Edición. Editorial McGraw.Hill. 1999
3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO, S.A. 1975.
4. FOX M. A – WHITESELL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson
Educación 2000
5. HORN E. – STRAUSS M. “Problemas de Química Orgânica”. Método didáctico con
soluciones. Edit. Limusa. 1988.
6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison- Wesley
Iberoamericana. 1990.
7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004
8. REUSCH W.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999
9. SOLOMONS T.W.G. “Química Orgânica” Edit. Limusa. 2000
10. WADE L.G. Jr. “Química Orgânica”. Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993
11. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método
del Sintón”. Edit. Alambra. 1983.
12. WINGROVE A. – CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984.
Sítios Webb.
1. http://www.utalca/quimica/profesor/astudilo.html
2. http://www.ugr.es/quiored/
3. http://www.chemihe/por.com/mechanisms.html