Pregrado de Hematologia PDF

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Título original: Pregrado de Hematología
© 2011, Luzán 5, S. A. Todos los derechos reservados.
ISBN: 978-84-7989-665-2
Depósito legal:
Realización: LUZÁN 5 S. A.
Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es
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contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).
ÍNDICE DE AUTORES
Beatriz Aguado Bueno Miguel Blanquer Blanquer

Médico adjunto. Médico adjunto.
Servicio Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Adrián Alegre Amor Valentín Cabañas-Perianes

Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia. Médico residente.
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Servicio de Hematología y Hemoterapia
Profesor asociado de Hematología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Universidad Autónoma de Madrid
María Teresa Cedena Romero
Alberto Álvarez-Larrán Médico adjunto.
Médico adjunto. Servicio de Hematología y Hemoterapia
Servicio de Hematología Clínica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital del Mar. Barcelona
Mercedes Corral Alonso
Iván Álvarez Twose Jefe de Sección.
Médico adjunto. Servicio de Hematología y Hemoterapia
Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario de Salamanca
Hospital Virgen del Valle. Toledo Profesor Asociado de Hematología
Universidad de Salamanca
Eva Arranz Muñoz
Luis Escribano Mora
Biólogo adjunto.
Servicio de Hematología y Hemoterapia Director del Centro Estudios de Mastocitosis.
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Virgen del Valle. Toledo
Reyes Arranz Sáez
Evaristo Feliú Frasnedo
Médico adjunto.
Servicio de Hematología y Hemoterapia Director científico del Institut Catalá dÓncologia.
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Catedrático de Hematología
Universidad Autónoma de Barcelona
Ana Batlle López
Médico adjunto. Ángela Figuera Álvarez
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Jefe de Sección.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Santander
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Profesor titular de Hematología
Javier Batlle Fonrodona Universidad Autónoma de Madrid
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. Consuelo Funes Vera
La Coruña Médico adjunto.
Profesor asociado de Hematología Servicio de Hematología y Hemoterapia
Universidad de Santiago de Compostela Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Carles Besses Raebel
Jefe del Servicio de Hematología Clínica
Hospital del Mar. Barcelona
Índice de autores
José Luis Fuster Soler Ramón Lecumberri Villamediana

Médico adjunto. Médico adjunto.
Unidad de Oncohematología pediátrica Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona
Profesor contratado Doctor de Hematología
Faustino García Candel Universidad de Navarra
Médico adjunto.
Servicio de Hematología y Hemoterapia Lucía López Corral
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Médico adjunto.
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
Ana María García Hernández
Médico adjunto.
María Fernanda López Fernández
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Responsable de la Unidad de Hemostasia y
Trombosis.
Carmen García de Insausti
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.
Médico adjunto. La Coruña
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia María Luisa Lozano Almela
Médico adjunto.
Florinda Gilsanz Rodríguez Servicio de Hematología y Hemoterapia
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Morales Meseguer.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Murcia
Catedrático de Hematología Profesor titular de Hematología
Universidad Complutense de Madrid Universidad de Murcia
Joaquín Gómez Espuch María Juliana Majado Martínez

Médico adjunto. Jefe de Sección.
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Fernando Hernández Navarro †
Jorge Monserrat Coll
Jefe del Servicio de Hematología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid Médico adjunto.
Catedrático de Hematología Servicio de Hematología y Hemoterapia
Universidad Autónoma de Madrid. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Jesús María Hernández Rivas José María Moraleda Jiménez
Médico adjunto.
Coordinador de Trasplante Hematopoyético
y Terapia Celular.
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Francisca Iniesta Martínez Catedrático de Hematología
Bióloga adjunta. Universidad de Murcia
Unidad de Trasplante y Terapia Celular.
Servicio Hematología y Hemoterapia Javier Moraleda Deleito
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Médico residente.
Murcia Servicio de Otorrinolaringología
Fundación para la Formación e Investigación Hospital Universitario Santa Lucia. Cartagena
Sanitarias de la Región de Murcia
Índice de autores
José Antonio Páramo Fernández Andrés Sánchez-Salinas

Codirector. Médico adjunto.
Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Catedrático de Hematología Murcia
Universidad de Navarra
José Francisco Tomás Martínez
Eduardo Rocha Hernando MD Anderson Cancer Center. Madrid
Profesor ordinario de Hematología. Adjunct professor
Universidad de Navarra. Pamplona University of Texas
Vanesa Roldán Schilling Juan Carlos Vallejo Llamas

Médico adjunto. Jefe de Sección.
Hospital General Universitario Morales Meseguer. Hospital Universitario Central de Asturias.
Murcia Oviedo
Profesor titular de Hematología
Universidad de Murcia Lourdes Vázquez López
Médico adjunto.
Pedro Rosique Cortina Servicio de Hematología y Hemoterapia
Médico adjunto. Hospital Universitario de Salamanca
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Vicente Vicente García
Murcia
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Antonio Rubio Tejero Murcia
Médico adjunto. Catedrático de Hematología
Servicio de Hematología y Hemoterapia Universidad de Murcia
Murcia Ana Villegas Martínez
Catedrático de Hematología.
Eduardo Salido Fiérrez Universidad Complutense de Madrid
Médico adjunto.
Murcia
ÍNDICE GENERAL
PRÓLOGO … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 14
CAPÍTULO 1
Hematopoyesis. Hematíes: estructura y función … … … … … … … … 15
María Juliana Majado Martínez,
Carmen García de Insausti,
José María Moraleda Jiménez
CAPÍTULO 2
Anemia: concepto. Clínica. Clasificación … … … … … … … … … … … 35
Andrés Sánchez-Salinas,
Ana María García Hernández,
CAPÍTULO 3
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcíticas … … … 53
Luis Escribano Mora,
Iván Álvarez Twose,
CAPÍTULO 4
Anemia megaloblástica … … … … … … … … … … … … … … … … 75
Miguel Blanquer Blanquer,
Joaquín Gómez Espuch,
CAPÍTULO 5
Anemias hemolíticas corpusculares o intrínsecas … … … … … … … … 93
María Teresa Cedena Romero,
Florinda Gilsanz Rodríguez
7
Índice general
CAPÍTULO 6
Hemoglobinopatías. Talasemias … … … … … … … … … … … … … 111
Ana Villegas Martínez,
Mercedes Corral Alonso,
CAPÍTULO 7
Anemias hemolíticas extracorpusculares o extrínsecas … … … … … 135
Eduardo Salido Fiérrez,
Consuelo Funes Vera,
CAPÍTULO 8
Grupos sanguíneos. Anemias hemolíticas
por aloanticuerpos. Enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido 153
Lucía López Corral
CAPÍTULO 9
Insuficiencias medulares. Aplasia medular … … … … … … … … … 167
Juan Carlos Vallejo Llamas
CAPÍTULO 10
Leucocitos. Patología de los granulocitos. Agranulocitosis … … … … 181
Jose Luis Fuster Soler,
Javier Moraleda Deleito
CAPÍTULO 11
Leucemias. Concepto y clasificación. Leucemias agudas … … … … … 199
Ángela Figuera Álvarez,
Eva Arranz Muñoz
8
Índice general
CAPÍTULO 12
Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia mieloide crónica 237
Fernando Hernández Navarro †
CAPÍTULO 13
Policitemia vera … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 257
José María Moraleda Jiménez,
Pedro Rosique Cortina
CAPÍTULO 14
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial … … … … … … … … 267
Alberto Álvarez-Larrán,
Carles Besses Raebel
CAPÍTULO 15
Síndromes mielodisplásicos … … … … … … … … … … … … … … … 281
Eduardo Salido Fiérrez,
Valentín Cabañas-Perianes
CAPÍTULO 16
Síndromes linfoproliferativos. Leucemia linfática crónica … … … … 305
José Francisco Tomás Martínez
CAPÍTULO 17
Linfoma de Hodgkin … … … … … … … … … … … … … … … … … 331
Antonio Rubio Tejero
9
Índice general
CAPÍTULO 18
Linfoma no Hodgkin … … … … … … … … … … … … … … … … …353
Reyes Arranz Muñoz
CAPÍTULO 19
Discrasias de células plasmáticas. Gammapatías monoclonales.
Mieloma múltiple … … … … … … … … … … … … … … … … … … 389
Jorge Monserrat Coll,
CAPÍTULO 20
Macroglobulinemia de Waldenström y otras gammapatías
monoclonales. Amiloidosis … … … … … … … … … … … … … … … 411
Adrián Alegre Amor,
Beatriz Aguado Bueno
CAPÍTULO 21
Patología del sistema mononuclear fagocítico … … … … … … … … 423
José Francisco Tomás Martínez,
CAPÍTULO 22
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo … … … … … … … … … 443
Evaristo Feliú Frasnedo,
CAPÍTULO 23
Tratamiento con quimioterapia. Terapéutica de soporte … … … … 455
Lourdes Vázquez López,
10
Índice general
CAPÍTULO 24
Trasplante de progenitores hematopoyéticos … … … … … … … … 481
Francisca Iniesta Martínez,
Andrés Sánchez-Salinas
CAPÍTULO 25
Fisiología de la hemostasia … … … … … … … … … … … … … … … 517
María Luisa Lozano Almela
CAPÍTULO 26
Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia … … … … … … … … 537
José Antonio Páramo Fernández,
CAPÍTULO 27
Trastornos de la hemostasia primaria … … … … … … … … … … … 549
María Fernanda López Fernández,
Ana Batlle López
CAPÍTULO 28
Enfermedades congénitas de la coagulación … … … … … … … … … 575
Faustino García Candel,
Javier Batlle Fonrodona
CAPÍTULO 29
Trastornos adquiridos de la coagulación … … … … … … … … … … 587
Vanesa Roldán Schilling,
Vicente Vicente García
11
Índice general
CAPÍTULO 30
Enfermedad tromboembólica … … … … … … … … … … … … … … 597
Ramón Lecumberri Villamediana,
Eduardo Rocha Hernando
CAPÍTULO 31
Tratamiento transfusional … … … … … … … … … … … … … … … 619
Lucía López Corral
CAPÍTULO 32
Citogenética en Hematología … … … … … … … … … … … … … … 637
Jesús María Hernández Rivas
BIBLIOGRAFÍA … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 651
ÍNDICE DE MATERIAS … … … … … … … … … … … … … … … … … 661
ABREVIATURAS … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 669
COLECCIÓN ICONOGRÁFICA A COLOR … … … … … … … … … … … 675
12
DEDICATORIA
A Kote, Javier e Iñigo, por su cariño,

por su infinita paciencia y por haberme permitido robarles
el tiempo que les pertenece.
13
PRÓLOGO
En esta nueva edición del libro Pregrado de Hematología se han revisado y

puesto al día los contenidos de todos los capítulos, y se han incorporado los impor-
tantes avances científicos que se han producido en los últimos años en el conoci-
miento de las enfermedades de la sangre y de los órganos hematopoyéticos.
Los logros de las ciencias básicas tienen un particular impacto en nuestra
especialidad, y nos ha parecido apropiado resaltarlos con objeto de mantener
su vínculo con la clínica. Es una relación que consideramos de la máxima tras-
cendencia para una formación integral en la Medicina moderna. Por ello, se
han mantenido y actualizado los apartados etiopatogénicos y las explicacio-
nes fisiopatológicas, que permiten entender de manera lógica la enfermedad
y facilitan su aprendizaje. Paralelamente, se incorporan nuevos diagramas
diagnósticos y pronósticos basados en el uso combinado de la citometría de
flujo, la genética molecular, las nuevas técnicas de imagen y los hallazgos clí-
nicos. Los fármacos dirigidos a dianas moleculares se incluyen entre las estra-
tegias terapéuticas de enorme interés de presente y futuro.
Aunque el objetivo de esta obra es proporcionar los conocimientos elementales
de la Hematología y facilitar su práctica clínica, todos los capítulos se han modifica-
do en un intento de ampliar su utilidad para la preparación del médico interno resi-
dente (MIR), para la formación de posgrado y para la docencia. Con este fin, se ha
puesto un especial interés en la estructura uniforme de los temas, en el resumen de
conocimientos en tablas y algoritmos, y en la orientación terapéutica según las
recomendaciones más recientes de las sociedades científicas. Habida cuenta de que
algunos tratamientos son de reciente introducción y ante la posibilidad de cambios
o errores tipográficos, se recomienda que el lector haga las comprobaciones opor-
tunas en caso de duda.
La incorporación de nuevos autores, hematólogos de reconocido prestigio y
experiencia, supone un notable enriquecimiento de los contenidos de la obra, y
quiero agradecerles su disponibilidad y generosidad. Tengo una deuda de particu-
lar gratitud con la profesora Ángela Figuera y con la doctora Francisca Iniesta, por
su continuo apoyo para la realización de esta edición. De igual modo, me parece
obligado resaltar el esfuerzo de la editorial Luzán 5 para introducir las mejoras téc-
nicas de esta publicación, y la excelente labor tipográfica de Mariló Moraleda. Asi-
mismo, quiero expresar mi agradecimiento a todos los miembros del Servicio de
Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de
Murcia, por sus sugerencias y su apoyo personal y científico.
No puedo dejar de rendir homenaje a mi maestro, el profesor Antonio López
Borrasca, y a mi gran amigo el profesor Fernando Hernández Navarro, recientemen-
te fallecidos. Ambos dedicaron su vida a la docencia, a la investigación y a la prácti-
ca clínica de la Hematología, y estas páginas están impregnadas de sus enseñanzas.
Finalmente, deseo mostrar mi agradecimiento a los alumnos, por su curiosidad y
sus preguntas, que han sido un continuo estímulo para el desarrollo de esta edición,
y a nuestros pacientes, que deben ser el primer y último objetivo de cualquier
aprendizaje en Medicina.
Profesor Dr. José María Moraleda Jiménez
El icono E indica que la imagen en cuestión se encuentra también reproducida a todo

color a partir de la página 671 de este libro, en la sección “Colección iconográfica a color”.
1
HEMATOPOYESIS.
HEMATÍES:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
*Por la Dra. M.a J. Majado,

Dra. C. García de Insausti,
Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Células madre o células stem. Diferenciación de las células hemáticas. Factores
estimuladores del crecimiento de colonias. Factores inhibidores. Eritropoyesis. Hematíe: estructura y
función.
INTRODUCCIÓN tómicas a lo largo del desarrollo

embrionario. Como puede verse en la
La hematopoyesis es el proceso figura 1, la producción de células san-
biológico que da lugar a la formación guíneas comienza en el saco vitelino
de las células sanguíneas: hematíes, durante las primeras semanas de ges-
leucocitos y plaquetas. Estas células tación, con agregados de células
tienen una vida media relativamente madre formando islotes sanguíneos.
corta, por lo que, para mantener sus Se piensa que estos agregados primi-
niveles estables a lo largo de toda la genios son también precursores de las
vida, es necesario una renovación per- células endoteliales. Entre el segundo
manente y ajustada a la demanda de y el séptimo mes, el hígado y en
las necesidades periféricas. La vida menor grado el bazo, los ganglios lin-
media de los hematíes es de unos fáticos y el timo son los lugares más
120 días, la de las plaquetas, de 8 a 10 importantes de producción; a partir
días, y la de los leucocitos varía según del séptimo mes, la médula ósea (MO)
su tipo. Así, los granulocitos, tras unas se convierte en el órgano hematopo-
8 o 10 h en el torrente circulatorio, yético principal hasta el nacimiento;
migran a los tejidos donde sobreviven desde entonces es el único foco de
durante 1 o 2 días, mientras que los hematopoyesis en condiciones norma-
linfocitos viven durante varios años. La les. Esto indica que las células madre
producción diaria de hematíes y pla- son capaces de emigrar.
quetas se aproxima a las 2.500 millo- En el recién nacido, el tejido hema-
nes por kilo de peso, y la de leucocitos, topoyético activo (MO roja) rellena las
a 1.000 millones/kg. cavidades de todos los huesos. Entre
La hematopoyesis en el ser huma- los 5 y los 20 años, los huesos largos
no tiene diferentes localizaciones ana- van perdiendo lentamente su capaci-
15
Fig. 1. Localización de la hematopoyesis en el ser humano.
dad de producir células hemáticas y, a El tejido hematopoyético, por

partir de los 20 años, el tejido hemato- medio de receptores de anclaje o molé-
poyético se reduce a las vértebras, al culas de adhesión, (VLA-4, VCAM-1,
esternón, a las costillas y a la pelvis. El ICAM-1, ICAM-3, PECAM-1, ICAM-1,
hígado y el bazo mantienen una capa- etc.) se sitúa en nichos específicos for-
cidad residual para la producción de mados por las células del estroma,
células sanguíneas y, sólo en circuns- entre los sinusoides medulares (fig. 2).
tancias patológicas, reasumirán sus En un momento crítico de la secuencia
funciones hematopoyéticas ocasionan- madurativa, se produce el paso de las
do la denominada “hematopoyesis células hematopoyéticas diferenciadas
extramedular”. desde los cordones medulares a la san-
La MO proporciona un microambien-
gre periférica a través de la pared sinu-
te óptimo para el anidamiento, la proli-
soidal, que está constituida por el
feración y la diferenciación de las células
endotelio, la membrana basal y la capa
madre hematopoyéticas. El microam-
adventicia. Las células sanguíneas a su
biente hematopoyético está constituido
por un conjunto de células (endoteliales, paso de salida deben producir apertu-
reticulares adventiciales, macrófagos, ras en las endoteliales, lo que supone
linfocitos, adipocitos, osteoblastos), fac- una barrera selectiva de primer orden;
tores solubles y otras proteínas de la además, la capa adventicia modula la
matriz extracelular (fibronectina, colá- intensidad del paso de las células
geno, laminina, etc.), esenciales para el medulares a la circulación. En determi-
desarrollo normal de las células madre. nados procesos patológicos (infiltración
La comunicación intercelular y con la neoplásica, fibrosis) se altera la estruc-
matriz extracelular se realiza mediante tura de la pared sinusoidal, lo que faci-
moléculas adhesivas y sus ligandos, así lita el paso de células inmaduras a la
como por factores solubles. sangre periférica (SP).
16
Hematopoyesis. Hematíes: estructura y función
Fig. 2. Estructura de la médula ósea normal (end: células
E
endoteliales; adv: célula adventicial; meg: megacariocito).
A la derecha se observa una imagen real.
CÉLULAS MADRE
O CÉLULAS ´STEM´
En la actualidad, se distinguen tres

grupos de células madre o células
stem:
• La célula madre totipotencial,

que es capaz de producir cual- células específicas de una misma
quier célula del cuerpo, incluyen- capa germinal (células sanguíneas,
do los tejidos extraembrionarios.
nerviosas, etc.). Se encuentran en
• La célula madre pluripotencial,
los tejidos corporales y son las
que tiene la capacidad de producir
encargadas de reemplazar las célu-
células de cualquiera de las tres
capas germinales (endodermo, las destruidas en los mismos. Todas
mesodermo y ectodermo). Puede las células sanguíneas provienen
dar origen a cualquier célula fetal de una única célula madre multi-
o adulta, pero no tiene el poten- potencial, cuya característica prin-
cial para producir tejido extraem- cipal, además de ser capaz de dife-
brionario, tal como la placenta. renciarse de todas las células san-
• La célula madre multipotencial guíneas, es su capacidad de auto-
tiene la capacidad de producir rrenovación. Representan una
17
pequeña proporción de la pobla- medulares. El empleo de estos anti-
ción total de células y mantienen la cuerpos ha evidenciado que las stem
hematopoyesis durante toda la hematopoyéticas son positivas para
vida. CD34, c-kit y Thy-1, y son negativas
para HLA-DR, CD15 y CD77. Las células
Desde el punto de vista morfológico, progenitoras CD34+ son las que se utili-
la célula madre o stem hematopoyética zan para el trasplante de progenitores
es pequeña, mononucleada e irrecono- hematopoyéticos.
cible por microscopia convencional, por
lo que su estudio precisa técnicas de cul- DIFERENCIACIÓN DE
tivo in vitro, selección celular, estudios
inmunológicos y ultraestructurales. Su LAS CÉLULAS HEMÁTICAS
cantidad se cifra en 1-5 por cada 10.000
elementos medulares nucleados y, aun- La hematopoyesis se desarrolla
que en mucho menor número, también de una manera dinámica a lo largo de
están presentes en la SP, donde aumen- varios escalones de diferenciación,
tan significativamente tras la aplicación bajo el influjo del microambiente
de quimioterapia o el empleo de facto- medular (fig. 3). Según el modelo de
res de crecimiento hematopoyéticos hematopoyesis actualmente admitido,
recombinantes. podemos distinguir:
La utilización de anticuerpos mono-
clonales que reconocen moléculas de • Células progenitoras UFC-LM: con
superficie expresadas selectivamente capacidad de autorrenovación y
en las células hematopoyéticas ha per- diferenciación hacia la línea celular
mitido separar las células stem de otras linfoide y mieloide. Son las verda-
Fig. 3. Esquema de la hematopoyesis y lugares de actuación de los factores crecimiento más importantes.
18
deras células madre o stem, y tie- amplificación celular, y persiste en los

nen capacidad de autorrenovación precursores morfológicamente recono-
indefinida. cibles más jóvenes, pero cesa en los que
• Células progenitoras con capaci- son más maduros. Paralelamente, se va
dad de diferenciación polivalen- produciendo una secuencia de cambios
te, pero sólo dentro de la línea morfológicos, que reflejan el estado
mieloide (UFC-GEMM) o linfoide madurativo de las células. Inicialmente
(UFC-L). Estas células tienen capa- son muy inmaduras (poseen mucho
cidad de autorrenovación muy núcleo y nucléolos con escaso citoplas-
limitada. ma) y, a medida que avanza la madura-
• Células progenitoras comprometi- ción, disminuye el núcleo, desaparece el
das en su diferenciación a cada nucléolo y aumenta el citoplasma.
una de las líneas celulares especí- El proceso de diferenciación a una u
ficas, eritroide (BFU-E), granulo- otra línea parece ser aleatorio (estocás-
monocítica (UFC-GM) o megaca- tico), pero las condiciones locales del
riocítica (UFC-Meg). nicho, las concentraciones de factores
• Células precursoras: que corresponde crecimiento hematopoyético y las
den a las células morfológicamente señales directas emitidas por las células
reconocibles con microscopio (mie- del microambiente inclinan la diferen-
loblastos, promonocitos, eritroblas- ciación a una línea determinada.
tos, megacariocitos, etc.). Las células madre son capaces de
• Células maduras: las cuales no tie- producir células hematopoyéticas en
nen capacidad de división y son cultivos a largo plazo (LTCIC). Esta
funcionalmente activas (leucoci- capacidad, unida a la posibilidad de
tos, hematíes y plaquetas). reconocerlas y seleccionarlas inmuno-
fenotípicamente por la presencia en su
La actividad proliferativa de las célu- membrana del antígeno CD34, es lo
las madre es baja (la mayoría se que se aprovecha para su recolección y
encuentra en fase G0), aumenta en los empleo en los trasplantes de células
escalones subsiguientes, que sirven de madre periféricas.
Tabla I. Factores de crecimiento hematopoyético y citocinas
• Estímulo de estadios iniciales de la hematopoyesis

Stem cell factor (C-kit)
Interleucinas (IL) -3, IL-6, IL-11, IL-12
GM-CSF (progenitores mieloides)
IL-7 (progenitores linfoides)
• Estímulo de estadios más avanzados
Basófilos y mastocitos: IL-4
Eosinófilos: IL-5
Neutrófilos: G-CSF
Monocitos: M- CSF
Precursores eritroides: eritropoyetina
Megacariocitos: trombopoyetina
19
FACTORES ESTIMULADORES lar: granulocito (G-CSF), macrófago
DEL CRECIMIENTO DE (M-CSF), EPO y trombopoyetina (TPO).
Estos factores no sólo son necesarios
COLONIAS para la proliferación y diferenciación
de las células progenitoras, sino que
El microabiente medular no sólo también mejoran la función de las
ofrece un lecho medular a la hemato- maduras.
poyesis, sino que aporta factores esti- Es interesante resaltar que los
mulantes e inhibidores a través de
genes para los factores GM-CSF y M-
una acción local directa de naturale-
CSF, así como el oncogén c-fms (que
za paracrina.
codifica el receptor celular para el fac-
Las técnicas de cultivo in vitro han
tor M-CSF) están localizados en la
demostrado la existencia de factores
región q2-q3 del cromosoma 5. Las
solubles necesarios para la superviven-
anomalías en esta región predisponen
cia, proliferación y maduración de las
a padecer síndromes mielodisplásicos y
colonias. Son los denominados “facto-
leucemias mieloblásticas. El gen de la
res estimuladores del crecimiento de
EPO está localizado en el cromosoma
colonias” (CSF, del inglés colony stimu-
7, región q11-q12, que es una zona
lating factor) o “factores de crecimien-
asociada con las anomalías cromosómi-
to hematopoyético”. Dichos factores
cas presentes en las leucemias secun-
son sintetizados por los macrófagos,
darias. Estos datos parecen establecer
linfocitos T estimulados (linfocinas),
una relación entre estos factores y los
células endoteliales y fibroblastos;
procesos hematológicos neoplásicos
aunque también se producen en luga-
que se estudiarán en capítulos poste-
res distantes y son transportados a la
riores.
MO, como la eritropoyetina (EPO) que
se produce en las células intersticiales
del riñón. Los CSF son glicoproteínas, FACTORES INHIBIDORES
codificadas por genes que se han clo-
nado y, actualmente, se producen a Las células hematopoyéticas tam-
escala comercial (tabla I). Aunque cada bién son moduladas por sustancias
factor actúa sobre los receptores de inhibidoras como las isoferritinas acídi-
una célula concreta, en general se cas y las chalonas procedentes de los
necesitan varios de ellos actuando de granulocitos maduros, u otras como
forma coordinada para inducir la dife- los interferones o el factor de necrosis
renciación hacia una línea determina- tumoral (TNF). Algunas de estas sus-
da (fig. 3). tancias tienen acciones opuestas,
A los factores que actúan sobre célu- dependiendo de la serie celular sobre
las más primitivas o inducen diferencia- la que actúen; por ejemplo, la prosta-
ción en cualquier dirección se les clasifi- glandina E, in vitro, inhibe el creci-
ca como clase I. Entre ellos cabe desta- miento de las UFC-GM, mientras que
car el stem cell factor o c-kit, la interleu- estimula el de la BFU-E; del mismo
cina (IL) 3, el granulocito/monocito (GM- modo, la MIP-1 alfa (del inglés macro-
CSF) y la IL-6. phage inflammatory protein-1 alfa)
Los factores de clase II actúan inhibe la formación de colonias multi-
sobre progenitores más maduros y potentes y estimula la de los precurso-
son específicos para cada línea celu- res más comprometidos.
20
Tabla II. Circunstancias que influyen en la producción de células sanguíneas
Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monocitos Linfocitos Hematíes Plaquetas
Aumento
Infecciones e Enf. alérgicas SMP (LMC, Infecciones Reactivas: Hipoxia Tumores
inflamaciones Enf. autoinmunes PV) (TBC víricas, Tumores Hemorragias
Fármacos Endocrinopatías Mixedema Leishmania, bacterianas, renales, Infecciones
(esteroides, Parasitosis Hipersensibilidad brucela, toxoplasma, hepáticos, Inflamaciones
histamina, Picaduras retardada paludismo) hipersensibilidad hemangiomas Ferropenia
adrenalina) Hemopatías (IV) Hemopatías: a fármacos cerebelosos Esplenectomía
Trauma físico Neoplasias (LMA, LMMC, No reactivas: Estrés Trauma
Estrés emocional mucosecretoras Hodgkin) LLA; LLC, Andrógenos
Tumores Congénitas Colagenosis linfoma Policitemia
Idiopáticas Idiopáticas vera
Familiar
Disminución
Infecciones Fiebre tifoidea Hipersensibilidad Esteroides Inmunodeficiencias Anemias Causa central
Inmunoalergias: Brucelosis de tipo 1 Endotoxinas Irradiaciones Hiperesplenismo
agranulocitosis Hipertiroidismo bacterianas Citostáticos Infecciones
de Schulz Cushing Fármacos
Hiperesplenismo Heparina Inmunológicas
Idiopáticas (CID, PTT, SHU)
SMP: síndromes mieloproliferativos; LMC: leucemia mieloide crónica; PV: policitemia vera; TBC: tuberculosis; LMA: leucemia mieloide
aguda; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica; CID: coagulación
intravascular diseminada; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico.
Como puede verse en la tabla II, de los tejidos. Ello requiere unos meca-
existen diferentes circunstancias que nismos de regulación que equilibren la
influyen en la producción de las células tasa de producción con la destrucción
sanguíneas. La regulación de las células fisiológica y la aumenten en condicio-
progenitoras medulares, para que man- nes patológicas (fig. 4).
tengan un nivel adecuado de elementos La pimera célula progenitora com-
formes maduros en la SP, es un proceso prometida hacia la línea eritroide es la
complejo en el que intervienen tanto las BFU-E (del inglés burst forming unit-
señales del microambiente medular (a erythroid), definida así por su capaci-
través de contactos intercelulares), dad de formar una gran colonia con
como señales de retroalimentación cientos de células rojas en medio de
generadas en los tejidos periféricos cultivo. A partir de ella surge la UFC-E
basados en sus necesidades. (del inglés colony forming unit-eryth-
roid), un progenitor más diferenciado
ERITROPOYESIS que en cultivos semisólidos forma
pequeñas colonias eritroides. En con-
El proceso de formación de los traste con la BFU-E, que en su mem-
hematíes (eritropoyesis) tiene por obje- brana tiene antígenos de superficie
to mantener un número relativamente como el CD34, CD133, CD33 y recepto-
constante de eritrocitos circulantes que res para la IL-3 y el GM-CSF, la de la
aseguren las necesidades de oxígeno UFC-E expresa una gran cantidad de
21
Fig. 4. Esquema de la eritropoyesis.
SP: sangre periférica.
receptores para la EPO, la transferrina culocitos. El reticulocito ya no se divide,

(CD71) y la glicoforina A. La madura- pero aún permanece 24 h en la médula
ción de la UFC-E da lugar al proeritro- antes de pasar a la sangre periférica,
blasto, que es el primer precursor eri- donde finalmente se transformará en
troide reconocible morfológicamente un eritrocito maduro (fig. 4).
en la MO. Los cambios morfológicos que se
El proceso de transformación del producen desde la célula stem eritroide
proeritroblasto, una célula grande con hasta el eritrocito maduro implican una
núcleo redondeado, nucléolos bien defi- intensa actividad bioquímica. Los pre-
nidos y citoplasma intensamente basófi- cursores eritroides, al ir madurando, tie-
lo, en el hematíe, una célula con un nen que producir hemoglobina (Hb), lo
volumen 10 veces menor, anucleada y que requiere la síntesis de cuatro cade-
llena de hemoglobina, se produce en 4- nas polipeptídicas de globina y cuatro
5 divisiones sucesivas, durante las cuales moléculas del grupo hemo. El eritroblas-
el citoplasma va madurando y se expul- to en desarrollo tiene intrínsecamente
sa el núcleo. Se elabora así una pirámide todo lo que necesita para la síntesis de
en la que cada proeritroblasto, en un Hb, excepto el hierro, que es transporta-
periodo de cinco días de maduración en do desde el plasma por la transferrina,
la médula ósea, produce de 16 a 32 reti- entra en él a través de receptores de la
22
Fig. 5. Síntesis de hemoglobina en el eritroblasto.
membrana y es transferido a las mito- gresa, la cromatina, inicialmente dis-

condrias, donde, por combinación con tribuida en finos agregados y en la
el anillo de protoporfirina, se sintetiza que pueden observarse nucléolos, se
el grupo hemo. La presencia del grupo agrega, se condensa y se hace más
Hemo tiene un efecto sobre la transcrip- basófila hasta que, finalmente, el
ción del RNA mensajero del núcleo a los núcleo es expulsado de la célula. El
ribosomas que, ya provistos de la infor- arrojado fuera del normoblasto está
mación genética adecuada, inician la rodeado de una pequeña corona de
síntesis de las cadenas de globina. Se hemoglobina, lo que explica que apa-
sintetizan también todas las proteínas rezca un aumento temprano de ester-
necesarias para el desarrollo del hema- cobilina cuando la eritropoyesis está
tíe, entre ellas las proteínas de membra- aumentada: los macrófagos fagocitan
na que actúan como receptores, algu- rápidamente el núcleo aislado. La
nos de los cuales son específicos para la célula anucleada es el reticulocito,
transferrina (fig. 5). que, al contener polirribosomas,
Paralelamente a la maduración monorribosomas (y, por tanto, capaci-
citoplásmica, se produce la madura- dad para sintetizar globina) y mito-
ción nuclear. A medida que ésta pro- condrias (sintetiza, por tanto, hemo y
23
E Fig. 6. Tinción de azul
brillante de Cresilo.
Obsérvense los reticulocitos.
utiliza oxígeno), mantiene la capaci- Como veremos en capítulos poste-

dad de síntesis de hemoglobina. El riores, el nivel de reticulocitos en SP es
reticulocito es ligeramente mayor que el índice clínico más utilizado para
el eritrocito maduro, y se identifica valorar la actividad de la eritropoyesis
fácilmente por su basofilia difusa, que y está aumentado en las hemorragias
es conocida como “policromatofilia”. y en las anemias hemolíticas (AH).
El nombre de “reticulocito” provie-
ne del hecho de que su exposición a Regulación de la eritropoyesis
colorantes supravitales (azul cresil bri-
llante o azul de metileno) produce la El mecanismo fundamental por el
agregación de los orgánulos internos, cual los tejidos periféricos expresan su
que aparecen como un fino retículo en necesidad de oxígeno y regulan la masa
el citoplasma de la célula (fig. 6). de eritrocitos circulantes es la secreción
El reticulocito es el estadio en el que de EPO. Ésta es una glicoproteína con
se produce el paso a la SP, al perder residuos de ácido siálico de 34.000 Da
esta célula sus receptores para la fibro- de peso molecular, sintetizada en un
nectina, una proteína adherente que 90% por las células peritubulares del
mantiene a los precursores de la serie riñón y en un 10% por los hepatocitos.
roja anclados a su nicho medular. Una La disminución de la presión parcial de
vez en la SP, el reticulocito se transfor- oxígeno (pO2) dispara un mecanismo
ma durante las siguientes 24-48 h en celular poco conocido (sensor de oxíge-
hematíe maduro. no) a través del HIF-1 (del inglés hypo-
Este proceso se realiza en los xia-inducible factor-1), que tiene como
estrechos sinusoides del bazo, que resultado la activación de la transcrip-
permiten un íntimo contacto del reti- ción del gen de la EPO y un incremento
culocito con los macrófagos espléni- en su producción (fig. 7). Como otros
cos. Aquí, el reticulocito pierde sus factores de crecimiento, la EPO actúa
receptores para la transferrina, los por medio de receptores de superficie y
ribosomas y las mitocondrias, con lo segundos mensajeros citoplasmáticos.
que desaparece su capacidad para La BFU-E contiene pocos receptores y es
sintetizar hemoglobina y de metabo- poco influenciada por la EPO pero, a
lismo oxidativo. medida que éstos maduran, el nivel va
24
aumentando, siendo máximo en la UFC- da y armónica, además de la EPO, se

E y algo menor en los proeritroblastos. necesitan otros componentes como el
La EPO es necesaria para la superviven- hierro, el ácido fólico, las vitaminas
cia de estos progenitores e induce la B12, B6, B1 y E, cobre, proteínas y
proliferación y diferenciación de UFC-E carbohidratos.
en proeritroblastos. Altos niveles de EPO
disminuyen el tiempo de tránsito medu- HEMATÍE:
lar de los eritroblastos con liberación ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
precoz de reticulocitos jóvenes a SP. Los
andrógenos, los esteroides y la tiroxina El hematíe (eritrocito, glóbulo rojo)
parecen estimular la eritropoyesis, es la célula más numerosa de la sangre
aumentando la producción de EPO y (4-5 X 1012/l). Su vida media en la circu-
potenciando su efecto. De igual, modo, lación es de 120 a 140 días. Tiene
la TPO favorece la eritropoyesis a dife- forma de disco bicóncavo, anucleado,
rentes niveles. de 7,5 µm de diámetro, 2 µm de espe-
La eritropoyesis es influenciada, sor en la periferia, 1 µm en su parte
además, por otros mecanismos inde- central y un volumen de 90 fl. El exce-
pendientes de la EPO poco conocidos, so de superficie en relación con el
entre los que se especula la existencia volumen contribuye a su deformabili-
de algún producto de la destrucción dad, lo que es clave para su función.
de los hematíes que actúe como fac- La actividad más importante del
tor estimulante. Ello explicaría el eritrocito es la distribución de oxígeno
incremento de la producción de a los tejidos y la retirada de dióxido de
hematíes en las AH crónicas que cur- carbono de los mismos. Para cumplir
san con niveles normales de EPO. dicha función, el eritrocito cuenta con
Para una producción celular adecua- una estructura básica constituida por
Fig. 7. Esquema de la regulación de la eritropoyesis.

EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; pO2: presión parcial de oxígeno.
25
tres partes que interactúan entre sí, a al endotelio. La membrana eritrocita-
saber: la membrana, la hemoglobina y ria es responsable, además, de su
los componentes no hemoglobínicos. diversidad antigénica.
ESTRUCTURA DEL ERITROCITO Lípidos
Membrana Constituyen aproximadamente el

40% de la membrana del hematíe y
Como todas las membranas bioló- están representados básicamente por
gicas, está compuesta por lípidos, pro- fosfolípidos, colesterol no esterificado
teínas y carbohidratos (fig. 8), distri- y escasos glicolípidos. Se disponen for-
buidos de tal forma que le aseguran al mando una doble capa en la que los
eritrocito su forma circular discoide y fosfolípidos y el colesterol no esterifica-
lo ayudan a mantener la deformabili- do se distribuyen equimolecularmente.
dad y la elasticidad necesarias para los Las porciones hidrófilas de los fosfolípi-
múltiples pasos que realiza a través de dos están en contacto con las solucio-
los estrechos capilares de la microvas- nes acuosas del interior y del exterior
culatura. Además, dicha composición de la célula, mientras que los grupos
le permite al eritrocito el control de su hidrófobos, conjuntamente con el
propio medio interno de aniones, colesterol, se orientan hacia la parte
cationes y agua. Su cara externa, car- interna de la bicapa. En la doble capa,
gada negativamente, deja difundir los cuatro fosfolípidos más importantes
aniones libremente y aporta las fuer- están distribuidos irregularmente; así,
zas repulsivas electrostáticas necesarias la fosfatidilcolina y la esfingomielina se
para evitar que se adhiera o agregue ubican predominantemente en la capa
Fig. 8. Esquema de la membrana del hematíe.
26
externa, y la fosfatidiletanolamina, y la manera que pueden desplazarse a lo

fosfatidilserina, junto con los constitu- largo de la misma libremente. Se han
yentes fosfoinosíticos menores, hacia la caracterizado más de 50 proteínas inte-
capa interna. El colesterol se encuentra grales; la mayoría son glicoproteínas
distribuido igualmente entre las dos ricas en ácido siálico, con los residuos
capas (fig. 8). El confinamiento de la hidrocarbonados dispuestos hacia el
fosfatidilserina hacia la parte interna le exterior de la membrana, lo que contri-
asegura la supervivencia al eritrocito, buye a formar los grupos sanguíneos y
puesto que el macrófago reconoce y otros determinantes antigénicos en una
fagocita a los eritrocitos que la expo- estructura denominada “glicocálix”
nen hacia la superficie externa. Tal con- (fig. 8). Las más importantes son la
finamiento evita igualmente la adhe- banda 3 y las glicoforinas, las cuales
sión de los eritrocitos a las células del participan en el mantenimiento de la
endotelio vascular. La proporción de forma eritrocitaria mediante anclajes o
colesterol/fosfolípidos es un factor interacciones verticales con proteínas
determinante de la deformabilidad de del citoesqueleto, lo que permite la fija-
la membrana, de modo que un aumen- ción de este último a la capa lipídica. La
to de colesterol tiende a hacer a la banda 3 mantiene contacto con la anki-
membrana más rígida y a producir los rina (proteína 2,1) y las proteínas 4,1 y
cambios de forma, que se conocen 4,2, mientras que la glicoforina C se une
como “acantocitosis”. a la proteína 4,1.
Los lípidos de la membrana del La función de las proteínas inte-
hematíe están en continuo y lento grales es variada, algunas sirven
intercambio con los lípidos del plasma, como proteínas de transporte, otras,
de forma que los cambios en la com- como moléculas de adhesión, algunas
posición lipídica del plasma que pue- como receptoras de señales, y a otras
den ocurrir en algunas enfermedades no se les conoce su actividad. Entre
(por ejemplo, hepatopatías) son res- las que cumplen funciones de trans-
ponsables de los cambios que se obser- porte están: la banda 3 (transporta-
van en la morfología de los hematíes dora de iones cloro y bicarbonato);
en dichas patologías. acuaforina (transporte de agua); glut
1 (transportadora de glucosa y de
Proteínas ácido dehidroascórbico), proteína
antigénica Kidd (transportadora de
Constituyen el 50% de la membra- urea); glicoproteína asociada al Rh
na del hematíe y comprenden dos (transportadora de gases, probable-
grandes grupos: las proteínas integra- mente dióxido de carbono) y ATPasa
les y las del esqueleto o periféricas, (bombas enzimáticas reguladoras del
ambas estudiadas mediante técnicas intercambio de sodio y potasio trans-
de electroforesis en geles de poliacrila- membrana). Como molécula de adhe-
mida, que las separa según su peso sión, funciona la proteína de mem-
molecular en diferentes bandas fácil- brana ICAM-4, que interactúa con
mente identificables. integrinas y lamininas.
Las proteínas integrales se hallan Las proteínas periféricas forman la
parcial o totalmente integradas en la malla interna o citoesqueleto del
bicapa lipídica, a la que se unen hematíe y están en íntimo contacto
mediante enlaces de carácter apolar, de con la hemoglobina. Estas proteínas se
27
disocian fácilmente de la membrana, Hemoglobina
son relativamente solubles en medio
acuoso y juegan un papel clave en la Representa aproximadamente un
forma del hematíe. Las más importan- tercio del volumen del eritrocito. Es
tes son la espectrina, la actina (proteí- una molécula de 68 KD constituida por
na 5), la ankirina (proteína 2,1), la cuatro subunidades, cada una de ellas
proteína 4,1, la aducina, la dematina, compuesta por una cadena de globina
la tropomiosina y la tropomodulina. (subunidad proteica) y por un grupo
La más abundante es la espectrina, hemo (fig. 9). Las cuatro cadenas de
que es una proteína fibrilar compues- globina se disponen en parejas de dos
ta por dos cadenas (alfa y beta), que globinas idénticas (p. ej., α2 β2), y for-
interactúan entre sí y con el resto de man una estructura globular con unos
las proteínas citadas, lo que confiere huecos o cavidades donde se ubican
estabilidad estructural al esqueleto y los grupos hemo. Cada uno de éstos
permite la característica deformabili- está compuesto por un anillo de proto-
dad del eritrocito. porfirina y hierro que se une a la cade-
na de globina por un enlace covalente
Carbohidratos en sitios específicos de la cadena poli-
peptídica. Las cadenas de globina
Suponen el 10% de la membrana dejan también un espacio en su región
del hematíe y están presentes como central, para el 2,3-difosfoglicerato
glicolípidos y glicoproteínas. Suelen (2,3-DPG) de gran importancia funcio-
actuar como determinantes antigéni- nal (figs. 10 y 11). El 65% de la hemo-
cos de sistemas de grupos sanguíneos globina se sintetiza en el eritroblasto,
como el ABO, Lewis, Ii, etc. y el 35%, en el reticulocito (fig. 5).
Fig. 9. Representación esquemática de la hemoglobina y de la relación entre las cadenas alfa y beta.
28
• Globinas: el ser humano puede (Fe++) se incorpora al anillo de la

sintetizar seis tipos diferentes de porfirina por acción de la enzima
cadenas de globina: alfa (α), beta hemosintetasa o ferroquelatasa.
(β), gamma (γ), delta (δ), épsilon Cuando al grupo hemo se oxida
(ε) y zeta (ζ), codificadas por (Fe+++), la hemoglobina se con-
genes situados en los cromosomas vierte en metahemoglobina y
11 y 16. Cada molécula de hemo- pierde su capacidad de unión con
globina contiene cuatro cadenas, el oxígeno.
iguales dos a dos. La síntesis de las
diferentes cadenas de globina va Componentes no
cambiando durante el desarrollo, hemoglobínicos
de manera que en el feto predo-
mina la hemoglobina F (α 2 γ 2 ), Son representados por agua, sales,
mientras que en el adulto el 96% sustratos, cofactores y enzimas que
es hemoglobina A (α2β2). El cono- permiten al glóbulo rojo realizar las
cimiento de la secuencia de apari- actividades metabólicas para obtener
ción de las cadenas de globina la energia necesaria para su supervi-
permite comprender la patogenia vencia. Como el eritrocito carece de
y clínica de los síndromes talasé- núcleo y de la mayoría de organelas
micos (véase capítulo 6). como mitocondrias, no puede sinteti-
• Grupo hemo: compuesto por pro- zar lípidos o proteínas, ni utilizar el
toporfirina IX y Fe++. La síntesis metabolismo oxidativo.
de protoporfirina se realiza en las El eritrocito obtiene la energía a tra-
mitocondrias tras múltiples reac- vés de diversas vías metabólicas que
ciones enzimáticas a partir de la permiten la formación de cuatro sus-
glicina y el succinil-CoA, que son tancias fundamentales para la función
transformados en ácido delta de la hemoglobina y para el manteni-
aminolevulínico (ALA) por medio miento de las características físicas que
del ALA-sintetasa y la vitamina necesita el hematíe para sobrevivir en
B6. El hierro en estado reducido la circulación. Éstas son:
Fig. 10. Cambios moleculares de la hemoglobina.
29
Fig. 11. Curvas de disociación de la hemoglobina (Hb) en diferentes condiciones.
• Trifosfato de adenosina (ATP), • Dinucleótido de nicotinamida

que aporta la energía para: reducido (NADH), necesario para
– El mantenimiento de la forma y reducir el hierro de la metahemo-
flexibilidad del hematíe. globina.
– El mantenimiento de los lípidos • Glutatión reducido (GSH), nece-
de la membrana. sario para proteger a la hemo-
– La puesta en marcha y mante- globina de la desnaturalización
nimiento de las bombas meta- oxidativa producida por los
bólicas que controlan el flujo peróxidos.
del sodio y del potasio trans- • 2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG),
membrana. requerido para facilitar la libera-
30
ción de oxígeno desde la hemoglo- unidos a la membrana (cuerpos de

bina en los tejidos e implicado en Heinz), los cuales son eliminados junto
las reacciones con las proteínas del con la porción de la membrana a la
citoesqueleto de la membrana que están unidos por los macrófagos
para el mantenimiento de la defor- del bazo.
mablidad normal del hematíe. Una enzima clave de esta vía es la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Las vías metabólicas se dividen, con
(G-6 PD), cuyo déficit congénito cons-
fines didácticos, en una principal, la vía
glicolítica de Embden-Meyerhof, y dos tituye la enzimopatía hereditaria más
auxiliares, la derivación de la hexosa- frecuente.
monofosfato y la del 2-3 difosfoglicera-
to (fig. 12). Vía de Luebering-Rapaport
Vía de Embden-Meyerhof Permite la acumulación de 2-3 DPG

en el hematíe, el cual tiene un efecto
El hematíe utiliza el 90% de la glu- muy importante sobre la afinidad de
cosa a través de esta vía, produciendo la hemoglobina por el oxígeno, al ase-
el 75% de la energía que requiere. La gurar el mantenimiento de una buena
degradación de la glucosa a lactato, oxigenación tisular en condiciones
mediante una serie de reacciones anae- normales de transporte de oxígeno y
róbicas, genera una ganancia neta de garantizar que cuando el mismo dis-
dos moléculas de ATP por cada molécu- minuya a los tejidos periféricos la pro-
la de glucosa oxidada. El papel esencial porción que se extrae en los capilares
del ATP en el hematíe se ha demostra- periféricos aumente.
do al menos en dos condiciones: muer- El 2,3-DPG tiene posiblemente otra
te precoz del hematíe (síndrome hemo- función importante, pues al unirse a la
lítico) debido a defectos heredados de espectrina y a la actina debilita las unio-
esta vía, y pérdida de viabilidad de los nes cruzadas entre ellas y facilita la
hematíes almacenados in vitro, relacio- movilidad lateral de las proteínas inte-
nada con la depleción progresiva de grales, con lo cual el hematíe adquiere
ATP. la deformabilidad necesaria para desli-
zarse a través de los microcapilares.
Derivación de la hexosa-
monofosfato FUNCIONES DEL ERITROCITO
Esta vía oxidativa utiliza el 5-10% La principal función del eritrocito

de la glucosa y produce el 25% de la es el transporte de gases, es decir, del
energía. Es fundamental para la super- oxígeno desde los pulmones a los teji-
vivencia normal del hematíe, ya que, a dos y del dióxido de carbono en senti-
través de ella, se genera la forma redu- do inverso. Esta función la ejerce com-
cida del NADH (NADPH), que se precisa pletamente a través de la hemoglobi-
para reducir el glutatión. Si esta vía es na, que además interviene en la regu-
deficiente, el GSH será insuficiente lación del pH sanguíneo merced a su
para neutralizar los oxidantes que des- capacidad amortiguadora. La hemo-
naturalizan la hemoglobina y produ- globina sanguínea tiene dos formas en
cen su precipitación como agregados constante equilibrio: la oxihemoglobi-
31
Fig. 12. Vías metabólicas del eritrocito.
32
na (predominio arterial) y la desoxihe- do la liberación de oxígeno y la forma-

moglobina, que se encuentra en ción de desoxihemoglobina.
mayor proporción en la sangre venosa Estos cambios moleculares se repre-
(fig. 10). La proporción de ambas sentan gráficamente mediante una
depende de la concentración o pO2 y curva sigmoidal, en la que se puede
de otros factores, como la concentra- determinar la afinidad del oxígeno por
ción de 2,3-DPG, el pH y la temperatu- la hemoglobina mediante la P50 o pO2
ra. Cuando el hierro del grupo hemo a la que la hemoglobina se satura el
está en estado reducido (Fe++) puede 50%. Si la curva de disociación de la
unirse reversiblemente con el oxígeno hemoglobina se desplaza a la derecha,
y el dióxido de carbono. la P50 aumenta y la afinidad por el oxí-
Al incorporar la primera molécula geno disminuye (fig. 11).
de oxígeno, la hemoglobina sufre un Para llevar a cabo esta función, el
cambio conformacional que expande hematíe de 7,5 µ de diámetro tiene
la molécula y favorece la incorpora- que deformarse, pasar a través de
ción de nuevas moléculas de oxígeno. capilares de 3 µ, resistir la presión a
Esto ocurre en lugares con alta pO 2 través de la válvula aórtica, y sobrevivir
como en los capilares pulmonares, de el paso por el bazo y otros órganos del
modo que, cuanto mayor sea la pO2, sistema retículo-endotelial. El eritroci-
mayor será la proporción de oxihemo- to ha de tener, por tanto, capacidad
globina. de deformarse, deslizarse y circular a
En los tejidos, la pO2 es baja, y la través y junto a otras células, sin que
concentración de 2,3-DPG, relativa- se produzca su agregación, fragmenta-
mente elevada. Este último se incorpo- ción o fusión, características que son
ra a su cavidad central y contrae la aseguradas por su estructura y su
molécula de hemoglobina, favorecien- maquinaria metabólica.
33
2
ANEMIA: CONCEPTO. CLÍNICA.

CLASIFICACIÓN
*Por el Dr. A. Sánchez-Salinas,

Dra. A. M.a García,
Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Fisiopatología. Manifestaciones clínicas. Evaluación del paciente con anemia.

Evaluación de laboratorio (semiología eritrocitaria). Clasificación. Tratamiento de las anemias.
INTRODUCCIÓN Mujeres Varones
La anemia es el descenso de la
N.° hematíes (x 1012/l) <3,8 <4,5
masa eritrocitaria de un individuo y
supone una hipoxia hística porque Hb (g/dl) <12 <13
implica la incapacidad funcional de la
sangre para liberar oxígeno a los teji- Hcto. (%) <35 <43
dos. Generalmente, cuando hablamos
de “anemia”, hacemos referencia a
una disminución en el número de No obstante, es el paciente concre-
hematíes, en el valor del hematocrito to el que hay que considerar. Así, por
(Hcto.), o en la concentración de ejemplo, un varón sano que en revi-
hemoglobina (Hb) de la sangre en un siones anuales había presentado
sujeto concreto al ser comparado con cifras de Hb de 17 g/dl, y al que en un
un grupo normal. Pero, como vere- determinado momento se le objetiva
mos en capítulos posteriores, hay ane- 14,5 g/dl de Hb, requiere un estudio
mias con número normal de hematíes, para tratar de explicar la disminución
o en las que el problema no es tanto de un parámetro que, sin embargo, es
la concentración de Hb como su normal si lo comparamos con el grupo
incompetencia funcional para la libe- normal estadístico.
ración de oxígeno. En determinadas situaciones fisio-
Teniendo en cuenta los valores de lógicas (embarazo) o patológicas
normalidad descritos por la Organiza- (hiperviscosidad, hiperhidratación,
ción Mundial de la Salud (OMS), se cirrosis, nefrosis, hiperesplenismo),
establecen los siguientes criterios de debido al aumento del volumen plas-
anemia en adultos: mático total, se produce una disminu-
35
ción relativa en la concentración de Hb lar subcutáneo (que ocasiona
y en el valor del Hcto. por hemodilu- palidez), riñón, etc.
ción, sin que se trate de una anemia • Aumento de la liberación de eri-
realmente, y sin que se afecte la oxige- tropoyetina (de 10 mU/ml en con-
nación tisular (seudoanemias o ane- diciones basales hasta 10.000
mias relativas). También hay que consi- mU/ml), lo que provoca un incre-
derar los valores falsamente normales mento de la eritropoyesis hasta
de dichos parámetros en casos de 6-10 veces, que se refleja en una
hemoconcentración, como en deshi- reducción en la maduración eri-
dratados y grandes quemados. trocitaria de 3-4 días, y en un
aumento del número de reticulo-
FISIOPATOLOGÍA citos y del tamaño de los eritroci-
tos maduros.
La anemia supone la hipoxia de
órganos y tejidos, lo que determina la La eficacia en el grado de compensa-
alteración funcional de muchos de ción de la anemia que consigue el orga-
ellos, especialmente de aquellos que nismo está determinada por una serie
precisan más aporte de oxígeno (siste- de factores, siendo de gran importancia
ma musculoesquelético, corazón, siste- la velocidad de instauración de la
ma nervioso central). misma. Así, en la hemorragia aguda, la
Para facilitar la oxigenación tisular, disminución de un 30% de la masa de
el organismo pone en marcha una eritrocitos puede producir rápidamente
serie de mecanismos de compensación: un shock hipovolémico, mientras que, si
la instauración es lenta, con anemias de
• Incrementando la concentración igual gravedad, es usual encontrar
intracelular de 2,3-DPG intraeritro- pacientes asintomáticos.
citario, enzima que, al favorecer la La edad y el estado cardiovascular
desviación hacia la derecha de del paciente condicionan también los
la curva de disociación de oxígeno síntomas de anemia. Los sujetos jóve-
de la Hb y mejorar su capacidad nes toleran concentraciones bajas de
para liberar oxígeno, logra mayor Hb mejor que los de edad avanzada,
eficacia en la oxigenación tisular en los que puede coexistir un compro-
(fig. 11, capítulo 1). miso de oxigenación miocárdica.
• Con el mismo objetivo de mejorar El grado de reducción en la capaci-
la oxigenación, se produce una dad de transporte y liberación de oxí-
aceleración de la frecuencia respi- geno por la Hb determina la clínica en
ratoria y cardiaca, con un aumento cada paciente concreto. La Hb S, por
del gasto cardiaco, facilitado por la ejemplo, oxigena mejor que la Hb A y,
disminución de las resistencias peri- por tanto, niveles más bajos de Hb S
féricas y la viscosidad sanguínea. son tolerados mejor que niveles supe-
• Redistribución del flujo sanguí- riores de Hb A.
neo, aumentándolo en los tejidos La gravedad en la disminución de
que más lo precisan (miocardio, la concentración de Hb es un factor
cerebro, músculos); para ello se condicionante de las manifestaciones
produce una vasoconstricción clínicas en sí mismo; así, en niveles de
selectiva en otras zonas como el Hb de 6 g/dl, son más graves que nive-
sistema esplácnico, el tejido celu- les de 8 g/dl, aunque esto pueda verse
36
Anemia: concepto. Clínica. Clasificación
modificado por los factores anterior- previo de los pacientes, en general los
mente referidos. signos y síntomas de insuficiencia car-
diaca comienzan a desarrollarse cuando
MANIFESTACIONES CLÍNICAS la Hb desciende por debajo de 7 g/dl.
Son el resultado de la hipoxia tisu- Sistema nervioso

lar y, sobre todo, de los mecanismos de
compensación. Dichas manifestaciones Se observan cefalea, acúfenos (tin-
varían en función del estado general nitus), irritabilidad, cambios de humor,
previo del paciente, de la rapidez de vértigo, incapacidad para concentrar-
instauración del cuadro, de la cuantía se, pérdida de memoria, respiración de
del descenso y del grado de actividad Cheyne-Stokes durante el sueño, som-
del sujeto. nolencia o insomnio, miodesopsias o
visión de moscas volantes.
Piel y mucosas
Sistema gastrointestinal
La palidez es uno de los signos más
característicos de anemia. Las localiza- Las manifestaciones son anorexia,
ciones idóneas para explorar la palidez digestiones pesadas, náuseas y altera-
son las mucosas de la conjuntiva ocu- ciones del ritmo intestinal (estreñi-
lar, la mucosa del velo del paladar y la miento).
región subungueal.
Sistema genitourinario
Sistema muscular
Se produce amenorrea y disminu-
Algunos síntomas son cansancio,
ción de la libido. La vasoconstricción
laxitud, debilidad muscular generaliza-
condiciona una disminución del flujo y
da, calambres, intolerancia al esfuerzo.
filtración glomerular que, unido a la
La pérdida de fuerza es el más común
hipersecreción de aldosterona, provoca
en el síndrome anémico.
la retención de sal y líquidos en el espa-
cio extravascular y edemas en las extre-
Sistema cardiocirculatorio midades.
La anemia no es en sí misma una
Disnea, taquicardia, palpitaciones, enfermedad, sino, generalmente, un
soplos cardiacos, pulsos saltones, signos signo patológico y, por tanto, el pacien-
de insuficiencia cardiaca y síncope son te con anemia presentará, además la clí-
algunos síntomas asociados. También nica de la enfermedad subyacente.
puede aparecer angina de pecho, con
los signos en el electrocardiograma
EVALUACIÓN DEL PACIENTE
(ECG) característicos de hipoxia miocár-
dica (inversión de la onda T y descenso CON ANEMIA (fig. 1)
del segmento ST). En las anemias de
etiología hemorrágica, habrá hipoten- Anamnesis
sión postural y, en casos de hemorragia
aguda grave, shock hipovolémico. Aun- Desde el punto de vista del diag-
que depende del estado hemodinámico nóstico de la anemia, es fundamental
37
Fig. 1. Estudio inicial de las anemias.
la realización de una anamnesis en la sugieren la posibilidad de una

que, de forma sistemática, se recojan anemia perniciosa.
datos relativos a: • Historia dietética: en nuestro
medio, la deficiencia de hierro es
• Antecedentes familiares de ane- la causa más frecuente de anemia
mia: sospecha de anemias hemolí- nutricional, aunque en ancianos
ticas congénitas. que viven solos no es rara la ane-
• Comienzo de la sintomatología: mia por déficit de ácido fólico.
una historia antigua de brotes de • Uso de fármacos o exposición a
anemia orientará a anemias tóxicos: pueden ser causa de
de tipo congénito, mientras que hemólisis o aplasia.
una anemia de origen reciente • Antecedentes de intervenciones
sugerirá un trastorno adquirido. quirúrgicas: gastrectomía o resec-
• Anamnesis acerca de pérdidas ción intestinal, que pudieron haber
hemorrágicas: historia obstétrica afectado a la absorción de hierro,
y menstrual, síntomas de úlcera folatos o vitamina B12.
péptica, hernia de hiato o carci- • Anamnesis acerca de tratamien-
noma de colon. tos previos por anemia: la toma
• Búsqueda de datos que sugieran inadecuada de hierro, ácido fóli-
hemólisis: orinas oscuras, ictericia co o vitamina B12 puede haber
con heces normales u oscuras. alterado los síntomas o signos
• Historia neurológica: las pareste- físicos y biológicos característicos
sias, alteraciones del estado men- de la anemia por déficit de algu-
tal e inestabilidad al caminar no de estos factores.
38
• Anamnesis dirigida a descubrir la la anemia perniciosa; la presencia

posible existencia de insuficiencia de hipertrofia gingival plantea,
renal, hepatopatía o hipotiroidis- junto a otros signos, la posibili-
mo, dada la frecuencia, especial- dad de leucemia monocítica.
mente en el caso de las dos pri- – Corazón: cardiomegalia, soplos
meras afecciones, con que son la funcionales. A veces es imposible
causa de una anemia no filiada. evaluar la existencia de cardiopa-
tía subyacente hasta que se corri-
Exploración física ge la anemia.
– Abdomen: la presencia de circu-
Tan importante como la anamnesis lación colateral y hepatoespleno-
es la exploración sistemática, que debe megalia sugiere hepatopatía cró-
incluir la observación de: nica; una esplenomegalia masiva
plantea la posibilidad de trastor-
• Grupo racial: la incidencia de nos mieloproliferativos o linfo-
determinados tipos de anemia se proliferativos.
relaciona con la etnia (hemoglobi- – Adenopatías: enfermedades in-
nopatía S, talasemia, anemia per- fecciosas o síndromes linfoproli-
niciosa). ferativos.
• Fenotipo: la existencia de progna- – Sistema nervioso: la hiporreflexia
tismo, facies mongoloide o defor- tendinosa nos obliga a excluir un
maciones craneales en anemias hipotiroidismo; los signos de
hemolíticas congénitas. degeneración subaguda combi-
• Se procederá a la exploración de: nada sugieren el diagnóstico de
– Piel y faneras: anemia perniciosa.
- Palidez siempre que la concen- – Fondo de ojo: hemorragia con
tración de Hb esté por debajo de palidez central en la endocarditis
9-10 g/dl. Es el dato más caracte- infecciosa; papiledema, exuda-
rístico de la anemia. dos, hemorragia y tortuosidad de
- Palidez e ictericia: anemia con los vasos son signos que nos obli-
componente hemolítico. gan a descartar el síndrome de
- Palidez con púrpura o equimo- hiperviscosidad asociado a macro-
sis: si existe tombocitopenia aso- globulinemia de Waldenström.
ciada a la anemia. – Ano: el tacto rectal es práctica-
- Telangiectasias, puntos rubíes o mente obligado en todo pacien-
arañas vasculares en palmas y te con anemia (en el adulto, la
plantas: si el paciente tiene causa más frecuente son las pér-
hepatopatía. didas digestivas).
- Hemorragias subungueales en
forma de astillas: sugieren la EVALUACIÓN
posibilidad de endocarditis bac-
teriana o lupus eritematoso dise- DE LABORATORIO
minado. (SEMIOLOGÍA ERITROCITARIA)
- Uñas excavadas (coiloniquia):
déficit de hierro. El estudio de todo paciente con
– Boca: lengua depapilada en la anemia debe incluir las pruebas que se
deficiencia grave de hierro o en detallan a continuación (fig. 1).
39
Hemograma completo tración de hemoglobina corpuscular
media (CHCM), cuyos valores normales
Los contadores electrónicos aportan se expresan en la tabla I.
automáticamente el número de hema- El VCM es expresión de la media de
tíes, el valor de Hg en g/dl, valor del los volúmenes de los hematíes y es
Hcto. e índices corpusculares: volumen extraordinariamente útil para estable-
corpuscular medio (VCM), hemoglobi- cer una primera orientación etiológica
na corpuscular media (HCM) y concen- y fisiopatológica de la anemia; la HCM
Tabla I. Valores normales de la serie roja**
Parámetro Mujer (M) Varón (V)

Hematíes (X 1012/l) 3,8-5,8 4,5-6,5
Hemoglobina (Hb) (g/dl) 12-16 13-17
Hematocrito (Hcto.) (%) 35-45 43-57
Volumen corpuscular medio
(VCM) (femtolitros o fl) 89 ± 9 90 ± 9
Hemoglobina corpuscular media (HCM)
(picogramos o pg) 30 ± 3 30 ± 3
Concentración de hemoglobina
corpuscular media (CHCM) (g/dl) 34 ± 2,5 34 ± 2,5
Índices eritocitarios:
Hcto. (%)
VCM = X 10
N.º hematíes (X 1012/l)
Hb (g/dl)
HCM = X 10
N.º hematíes (X 1012/l)
Hb (g/dl)
CHCM = X 100
Hcto. (%)
Otros parámetros importantes:
Desviación estándar de la distribución

Ampliación de la curva del volumen eritrocitario
de distribución = = 13 ± 1,5
eritrocitaria (ADE) VCM (fl)
N.º absoluto de reticulocitos = 0,5 - 2% = 25 - 85.000/µl
Hcto. del paciente (%) / 45
Índice de producción eritrocitaria = % reticulocitos del paciente X
1+[(45 - Hcto. del paciente) X 0,05]
40
informa de la cantidad de Hb en cada piado (May Grünwald Giemsa). El frotis

hematíe, y la CHCM, de la relación de sangre periférica (SP) aporta infor-
entre el VCM y la HCM. Otros paráme- mación sobre la morfología de los
tros que aportan los contadores auto- hematíes, el tamaño de los mismos y su
máticos son la ampliación de la curva contenido de Hb, la presencia de inclu-
de distribución eritrocitaria (ADE), el siones y la policromatofilia (fig. 3).
número de leucocitos con la fórmula También ofrece datos sobre los otros
leucocitaria en porcentajes y número componentes celulares de la sangre.
absoluto, y la cifra de plaquetas con el Aunque los contadores electrónicos
VPM (fig. 2). La ADE es un coeficiente nos dan una medida exacta y reprodu-
de variación que indica la anisocitosis, y cible del tamaño de los hematíes y de
su valor normal es de 13 ± 1,5. El volu- su concentración de Hb, el frotis es útil
men plaquetario medio (VPM) suele para confirmar estas medidas, ya que,
tener una correlación inversa con el en algunos procesos, las alteraciones
número de plaquetas. del tamaño o concentración de Hb
afectan a una pequeña proporción de
Estudio del frotis de sangre hematíes, que pasan desapercibidos en
periférica los índices corpusculares que reflejan
valores medios.
Se define como la observación al Las alteraciones morfológicas reco-
microscopio de una gota de sangre nocibles en el frotis afectan al tamaño,
adecuadamente extendida sobre un a la forma y al contenido del hematíe
porta, y teñida con un colorante apro- (figs. 3 y 4):
E Fig. 2. Hemograma normal que se obtiene con un contador electrónico tipo Coulter.
41
Fig. 3. Algunas variaciones frecuentes en el tamaño (anisocitosis) y en la forma (poiquilocitosis) de los
hematíes. También se muestran ejemplos de inclusiones eritrocitarias.
• Alteraciones del tamaño: anisoci- – Macrocitosis: se observa en las

tosis (hematíes de tamaños dife- anemias megaloblásticas, en la
rentes), macrocitosis (aumento), reticulocitosis y en recién naci-
microcitosis (disminución). dos.
42
E Fig. 4. Frotis de sangre

periférica en el que se
aprecian hematíes de
diferentes tamaños
(anisocitosis) y formas
(poiquilocitosis). La flecha
indica un eritrocito con
cuerpos de Pappenheimer.
– Microcitosis: en los déficits de – Con frecuencia, la sospecha

hierro, en las talasemias y en diagnóstica de anemia hemolíti-
anemias sideroblásticas. ca microangiopática (coagula-
– Anisocitosis: común en las ane- ción intravascular diseminada
mias ferropénicas y megaloblás- [CID], púrpura trombocitopénica
ticas y en la diseritropoyesis. trombótica [PTT], síndrome uré-
• Alteraciones de la forma: la forma mico hemolítico [SHU]) parte de
de los hematíes sólo puede eva- la observación de esquistocitos o
luarse mediante la observación del hematíes rotos en el frotis. Tam-
frotis y muchas veces es clave para bién en hemólisis por válvulas
cardiacas y quemados.
el diagnóstico de anemias congéni-
– Dianocitos: hematíes en forma
tas o adquiridas. Genéricamente,
de diana; pueden verse en
se denomina “poiquilocitosis” a las
muchas situaciones como pacien-
alteraciones de la forma de los eri-
tes esplenectomizados, síndro-
trocitos, pudiendo distinguirse:
mes talasémicos, hemoglobino-
– Esferocitos: células densas, sin patía C, hemoglobinopatía S,
palidez central, de pequeño hepatopatías, etc.
tamaño. Por ejemplo, en la esfe- – Dacriocitos o formas en lágrima:
rocitosis hereditaria, anemia son un dato morfológico caracte-
hemolítica inmune, déficit de rístico en la mielofibrosis prima-
G6PDH. ria y en las anemias por infiltra-
– Eliptocitos: hematíes en forma ción medular o mieloptísicas.
de elipse u ovalada. Por ejemplo, – Estomatocitos: hematíes en
en la eliptocitosis hereditaria, forma de boca; característicos
talasemia, ferropenia, anemias de la esferocitosis o estomacito-
mieloptísicas. sis hereditarias, y de la cirrosis.
– Células falciformes: en forma de – Acantocitos: prolongaciones en
hoz; características de la hemo- forma de clavos. Por ejemplo,
globinopatía S. en abetalipoproteinemia, hepa-
43
topatía alcohólica, estados Recuento de reticulocitos
malabsortivos, anorexia y esple-
nectomía. El reticulocito es el estadio en que
– Equinocito: en forma de erizo de se produce el paso de células rojas
mar. Por ejemplo, en uremia, desde la médula ósea a la SP. Su
déficit de piruvatocinasa, hipo- recuento es una determinación senci-
potasemia. lla y de gran valor práctico para eva-
– Rouleaux: hematíes dispuestos luar la eritropoyesis. Para ello se utili-
en “pilas de monedas”, en las za una tinción especial del frotis con
disproteinemias. azul de cresil brillante, aunque actual-
• Alteraciones del contenido: mente se puede también obtener
– Los policromatófilos son hema- automáticamente de los contadores
tíes grandes de color azulviolá- electrónicos. Los reticulocitos se
ceo que reflejan un aumento expresan normalmente en número
de los reticulocitos (policroma- por cada 100 hematíes (siendo 0,5-2%
tofilia) y, por tanto, un aumen- el porcentaje normal); sin embargo,
to de la eritropoyesis medular. en las anemias es más significativo
Se observa en hemólisis, san- para valorar la función medular el
grados, etc. número absoluto de reticulocitos y el
– Los cuerpos de Howell-Jolly son índice de producción reticulocitaria
restos nucleares y se presentan (tabla I).
con frecuencia en pacientes El aumento del índice de reticuloci-
esplenectomizados, en la ane- tos se traduce en un incremento de la
mia megaloblástica y en la he- eritropoyesis, mientras que su disminu-
molítica. ción es expresión de una reducción de
– El punteado basófilo representa aquélla o de la existencia de una eri-
restos de ácido ribonucleico tropoyesis ineficaz. Estos sencillos
(ARN) y proteínas, y permite sos- parámetros son útiles para determinar
pechar la intoxicación por la efectividad global de la eritropoye-
plomo. También es frecuente en sis y clasificar el origen central o peri-
la talasemia, en los síndromes férico de una anemia, o su carácter
mieloproliferativos y en las ane- regenerativo o arregenerativo.
mias megaloblásticas. Con los datos de esta evaluación
– Cuerpos de Heinz, o gránulos de inicial, podremos ya clasificar la ane-
Hb precipitados. Por ejemplo, en mia desde el punto de vista morfológi-
el déficit de G6PDH, talasemias, co y, con los ya obtenidos en la historia
drepanocitosis, Hb inestables clínica y exploración física, tendremos
(tinción azul de cresil brillante). una base para un diagnóstico etiológi-
– Anillos de Cabot o microtúbulos co que se confirmará con la petición
remanentes de una mitosis anó- de las siguientes exploraciones:
mala en casos de anemia grave.
– Cuerpos de Pappenheimer (grá- • Hierro sérico, capacidad de fijación
nulos de hierro) en anemias side- de la transferrina, índice de satu-
roblásticas y en talasemias. ración (IS), ferritina sérica y el
– Parásitos (por ejemplo, malaria): receptor soluble de la transferrina,
generalmente tienen forma de si se sospecha un déficit de hierro
anillo azul con un punteado rojo. o alteración de su utilización.
44
• Niveles séricos de vitamina B12 y • Leucopenia persistente.

ácido fólico, si la anemia es macro- • Trombocitopenias.
cítica. • Tesaurismosis (enfermedad de
• Test de Coombs directo, indirecto, Gaucher).
LDH, haptoglobina, bilirrubina • Mieloptisis.
(Bi), análisis de orina y heces, si se • Anemia ferropénica frente a
sospecha hemólisis. inflamatoria.
• Electroforesis de Hb en anemias
familiares. CLASIFICACIÓN
• Anticuerpos del virus de la inmu-
nodeficiencia humana, anticuer- La clasificación de las anemias
pos antinucleares y anticuerpos puede realizarse en función de crite-
del ácido desoxirribonucleico si rios morfológicos o etiopatogénicos.
existe sintomatología multisisté-
mica. Clasificación morfológica
• Estudio de función renal (urea,
creatinina, electrólitos), si se sos- Sobre la base del número de
pecha insuficiencia renal. hematíes, índices corpusculares
• Estudio de función hepática (Bi, (VCM, HCM, CHCM) y estudio de fro-
transaminasa glutámico oxalacé- tis, podemos clasificar las anemias
tica [GOT] y pirúvina [GPT], LDH y desde el punto de vista morfológico
fosfatasa alcalina), si se sospecha (tabla II). Esta clasificación es de gran
hepatopatía. valor práctico, pues, aunque existen
• Estudio de función tiroidea, si hay situaciones intermedias no perfecta-
datos de hipotiroidismo. mente definidas, fuerza al clínico a
• Niveles de eritropoyetina en ane- considerar las causas de anemia tra-
mias arregenerativas. tables más frecuentes (figs. 5 y 6).
Estudio de médula ósea Anemias microcíticas

(aspirado, biopsia) y/o hipocrómicas
(VCM <81 fl y/o HCM <28 pg)
El estudio medular no siempre es
preciso para el diagnóstico de la ane-
La microcitosis (disminución del
mia, aunque es de utilidad en las
VCM) tiene una relación muy estrecha
siguientes situaciones:
con la hipocromía (reducción de la
• Anemia megaloblástica. HCM), que implica un defecto en
• Aplasia medular. la capacidad de síntesis de Hb de los
• Anemias diseritropoyéticas con- precursores eritroides. Esta situación se
génitas. produce en los siguientes casos:
• Hemopatías malignas: leucemias
agudas, síndromes linfoprolifera- • Cuando los eritroblastos carecen
tivos, mieloproliferativos crónicos del hierro necesario para la sínte-
y mielodisplásicos, y gammapatías sis de Hb:
monoclonales, tales como mielo- – Por disminución del contenido
ma múltiple y macroglobulinemia de hierro corporal: anemia
de Waldenström. ferropénica.
45
Tabla II. Clasificación morfológica de las anemias
• Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM ≤81; HCM <28):

A. Anemia ferropénica (ADE aumentado)
B. Talasemias (ADE normal)
C. Enfermedad crónica (algunas)
D. Anemia sideroblástica (algunas)
• Normocíticas (VCM >81- <100):
1. Anemias hemolíticas (salvo en caso de reticulocitosis)
2. Hemorragias agudas
3. Aplasia medular (la mayoría)
4. Enfermedad crónica (casi todas con ADE aumentado)
5. Síndromes mielodisplásicos (algunas)
6. Infiltración medular
7. Hipotiroidismo (ADE aumentado)
• Macrocíticas (VCM ≥100):
1. Anemias megaloblásticas (ADE aumentado)
2. Hepatopatías. Alcoholismo
3. Aplasia medular (algunas, con ADE normal)
4. Hipotiroidismo
5. Síndromes mielodisplásicos (algunas)
6. Reticulocitosis extremas
7. EPOC. Tabaquismo
ADE: ampliación de la curva de distribución eritrocitaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva
crónica; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
Fig. 5. Representación gráfica esquemática de la clasificación morfológica de las anemias.

VCM: volumen corpuscular medio.
46
Fig. 6. Algoritmos diagnósticos ante una anemia.

Fe: hierro sérico; CTFH: capacidad total de fijación de hierro; IST: índice de saturación de la transferrina;
– Por problemas de liberación del medulares primarios (aplasia

hierro desde los macrófagos: medular, aplasia de células rojas
algunas anemias debidas a puras). También se observan en la
enfermedades crónicas. mayoría de las enfermedades
• Alteración de la función de enzi- inflamatorias e infecciosas cróni-
cas, así como en las neoplasias
mas que catalizan la síntesis del
que no cursan con hemorragias ni
grupo hemo: anemia sideroblás-
invasión medular.
tica, intoxicación por plomo.
• Con poiquilocitosis y dacriocitos.
• En trastornos genéticos en que
Éste es el tipo de anemias de la
se afecta la síntesis de alguna de
mielofibrosis con metaplasia mie-
las cadenas polipeptídicas de la loide, síndromes mielodisplásicos,
Hb: síndromes talasémicos. carcinomas que infiltran la médula
ósea y leucemias (mieloptisis).
Anemias normocíticas
(VCM: de >81 a <100 fl) Anemias macrocíticas
(VCM >100 fl)
• Conpolicromatofilia (aumento de
reticulocitos): muy sugestivas de La macrocitosis se observa en las
hemólisis o de sangrado agudo. anomalías de la maduración nuclear y
• Con mínimas alteraciones morfo- en hemólisis graves con reticulocitosis
lógicas, sin policromatófilos: los extrema. La morfología de los macroci-
hematíes son normales en el fro- tos es orientativa desde el punto de
tis. Son características de los fallos vista etiológico:
47
Fig. 7. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas.
Fe: hierro sérico; CTFH: capacidad total de fijación de hierro; RST: receptor soluble de la transferrina; N: normal;
Hb: hemoglobina.
• Macrocitos ovales de gran tama- permite comprender el proceso de

ño: en anemias megaloblásticas. enfermedad en términos cinéticos.
• Macrocitos redondos: en hepa- Como puede verse en la tabla III, se
topatías crónicas, síndromes consideran dos grandes grupos en fun-
mielodisplásicos, hipotiroidismo, ción del mecanismo patogénico predo-
reticulocitosis y tratamiento con minante: las anemias por defecto en la
citostáticos. producción, también denominadas
“arregenerativas”, que cursan con reti-
En las figuras 7, 8 y 9 se exponen culocitos bajos, y las anemias por exce-
so de destrucción o pérdidas, llamadas
diferentes algoritmos diagnósticos que
“regenerativas”, que cursan con reti-
pueden ser útiles, a partir de la clasifi-
culocitos elevados. Conviene resaltar
cación morfológica de las anemias.
que algunas anemias tienen un com-
ponente mixto o poco definido. Así, en
Mecanismo etiopatogénico la hemoglobinuria paroxística noctur-
na, aunque predomina el componente
Las anemias pueden clasificarse por hemolítico, el trastorno básico afecta a
el mecanismo patogénico, lo que nos la célula madre o stem.
48
Fig. 8. Algoritmo diagnóstico de las anemias normocíticas.
B12: vitamina B12; Brb. Ind.: bilirrubina indirecta; CTFH: capacidad total de fijación de hierro; Fe: hierro sérico;
FI: factor intrínseco; Hb: hemoglobina; LDH: lactatodeshidrogenasa sérica; MO: médula ósea; N: normal;
PAD: prueba antiglobulina directa; RST: receptor soluble de la transferrina; SMD: síndromes mielodisplásicos;
SMF: sistema mononuclear fagocítico; VCM: volumen corpuscular medio.
TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS to, de la enfermedad subyacente, si la

hubiere, o la administración del hema-
El tratamiento de las anemias debe tínico, cuya deficiencia se ha objetiva-
enfocarse a su etiología. El tratamien- do, es la terapia de elección.
49
Fig. 9. Algoritmo diagnóstico de las anemias macrocíticas.
FI: factor intrínseco; MO: médula ósea; SMD: síndromes mielodisplásicos; N: normal.
50
Tabla III. Clasificación etiopatogénica de la anemias
Anemias arregenerativas o “centrales” (producción disminuida)
Etiología Patologías: anemias

* Alteración de célula madre
(insuficiencia medular):
- Cuantitativas: Selectivas Eritroblastopenias puras
Globales Aplasias medulares globales
- Cualitativas: Congénitas Diseritropoyesis congénita

Adquiridas Síndromes mielodisplásicos
* Por desplazamiento: Infiltración tumoral Mieloptísica
* Déficit y/o trastornos Déficit de ácido fólico o Megaloblástica
metabólicos de factores vitamina B12 Ferropénica.
eritropoyéticos Déficit de hierro Bloqueo macrofágico
(anomalías madurativas): (enfermedad crónica)
Anemia sideroblástica
Hormonas Eritropoyetina (enf. renal)
Hormonas tiroideas
Andrógenos
Corticoides
Anemias regenerativas o “periféricas” (destrucción aumentada o pérdidas)
* Hemólisis:
- Por anomalías Membranopatías Esferocitosis, eliptocitosis
intrínsecas o Hemoglobinuria paroxística
corpusculares nocturna
Enzimopatías Por déficit G6PDH, PK
Porfirias
Hemoglobinopatías Drepanocitosis
Talasemias
- Por anomalías Agentes tóxicos Físicos, químicos (venenos)
extrínsecas o Agentes infecciosos Bacterianos, parásitos
extracorpusculares Causas mecánicas Válvulas, prótesis,
micoangiopatías
Inmunológicas Inmunohemolíticas por
anticuerpos, fármacos
Hiperesplenismo Activación del SMF
G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogensa; PK: pirovatocinasa; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
51
La transfusión sanguínea es un y en los que los beneficios esperados
tratamiento sintomático, indicado en justifiquen los riesgos de toda trans-
las anemias por hemorragia aguda fusión, de sangre o hemoderivados.
que afectan al estado hemodinámico Si el paciente, como consecuencia
del paciente, o en aquéllas refracta- de la anemia, desarrolla una insufi-
rias al tratamiento con hematínicos. ciencia cardiaca congestiva, debe ser
El paciente con anemia crónica asin- tratado adecuadamente con reposo y
tomática nunca debe ser transfundi- diuréticos.
do por lo que el uso de la transfusión En algunos tipos de anemia está
queda relegado, y siempre como con- indicado el uso de eritropoyetina
centrado de hematíes, a pacientes recombinante, como en la anemia de
sintomáticos, con anemia progresiva, la insuficiencia renal.
52
3
ANEMIA POR DEFICIENCIA

DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS
MICROCÍTICAS
*Por el Dr. L. Escribano,

Dr. I. Álvarez,
Dr. J. M.a Moraleda
Ferropenia y anemia ferropénica. Anemia de la enfermedad crónica. Anemia sideroblástica. Porfirias.
FERROPENIA mujer de unos 60 kg tiene alrededor de

Y ANEMIA FERROPÉNICA 2,3 g. La gran mayoría de este Fe está
dentro de las células y su distribución,
representada en la figura 1, es como
La ferropenia se entiende como una
sigue:
alteración en el balance del hierro (Fe),
de cualquier etiología, que conduce a
• El Fe de la Hb: el 65% del Fe en el
un déficit del mismo con la alteración
organismo está en el grupo hemo
consiguiente de todos los sistemas
de la Hb (implicada en el trans-
metabólicos en los que interviene.
porte de oxígeno), mientras que
En este capítulo, hablaremos de la
un 4-6% se dispone en la mioglo-
deficiencia de Fe con o sin anemia (cri-
bina (implicada en el almacena-
terio de anemia según la Organización
miento de oxígeno) y en otras
Mundial de la Salud [OMS]: hemoglobi-
enzimas tisulares (citocromos,
na [Hb] <14 g/dl en el varón o 12 g/dl
catalasas), fundamentales en la
en la mujer), de su diagnóstico y del
activación del oxígeno en las oxi-
tratamiento desde un punto de vista
daciones biológicas.
real y considerando, en cada momento,
• El Fe de los depósitos o de reser-
la relación coste-beneficio.
va: supone el 25-30% restante.
Para facilitar su comprensión, a con-
Se encuentra almacenado en
tinuación se exponen los aspectos más
forma de ferritina y hemosideri-
relevantes del balance fisiológico del Fe.
na en los macrófagos del bazo,
del hígado y de la médula ósea,
Metabolismo del hierro y en las células parenquimatosas
(fig. 1, tabla I) hepáticas. En el varón, el Fe
almacenado es de 1 g, mientras
Un varón de unos 70 kg de peso que en la mujer oscila desde 0
tiene 3-4 g de Fe corporal total, una hasta 500 mg.
53
Fig. 1. Metabolismo del hierro.
La ferritina es un complejo hidroso- transportar Fe, mantenerlo hidrosoluble

luble de Fe y una proteína, la apoferri- y liberarlo en los tejidos. Una molécula
tina. Constituye una reserva de Fe ase- de transferrina liga firmemente dos
quible que puede utilizarse en caso de moléculas Fe (Fe+++), y lo transporta
necesidad para la síntesis del grupo desde las células de la mucosa intestinal,
hemo. Está constituida por una concha bien hasta los eritroblastos de la médula
esferoidal (apoferritina), que contiene ósea para su incorporación al hemo o a
un 30% de su peso en Fe, en forma de los macrófagos del sistema mononucle-
hidróxido férrico, en una cavidad cen- ar fagocítico, donde queda depositado
tral. La ferritina puede puede contener para su posterior utilización.
hasta 45.000 átomos de Fe. Los niveles de transferrina en plas-
La hemosiderina es una proteína ma oscilan entre 170 y 290 mg/dl, pero
muy similar a la ferritina, pero su con- habitualmente se determina su capaci-
tenido en Fe es mucho más alto. Está dad para fijar o transportar Fe (CFT).
constituida por agregados heterogé- Cuando comparamos la capacidad
neos de Fe, componentes lisosomales y de fijación total (CFT) de transferrina
otros productos de la digestión intra- (valor normal 250-370 µg/dl) con la
celular. Es la principal forma de depósi- concentración sérica de Fe (valor nor-
to de Fe en el cuerpo, aunque el Fe de mal 40-150 µg/dl), obtenemos una esti-
la hemosiderina es más difícil de movi- mación del porcentaje de transferrina
lizar para uso metabólico. que está saturada: es el índice de satu-
El Fe plasmático existe en cantidades ración (IS), cuyo valor normal oscila
mínimas en plasma y en líquidos extra- entre el 20% y el 45%.
celulares, unido a la transferrina, una En condiciones normales, existe un
betaglobulina sintetizada principalmen- balance equilibrado entre pérdidas y
te en el hígado que tiene la misión de absorción de Fe y, dado que el Fe del
54
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcíticas
Tabla I. Metabolismo del hierro (Fe)
Aporte Absorción Transporte Distribución Eliminación
10-15 mg/día 1 mg día como Transferrina: - Hb: 65% - 1 mg/día

Fe+2 en duodeno - β-globulina
Forma orgánica - Ferritina y - Heces, orina,
(hemo): Favorecida por: - t1/2 8-10 días hemosiderina: piel, uñas
carne cruda, - Ácidos: CIH, 30% cabellos,
hígado vitamina C - Índice de saturación: menstruación
- Azúcares 35% en condiciones - Miologlobina:
Forma inorgánica normales 4%
(no hemo): Disminuida por:
carne, pescado, - Alcalis - Aumento en - Enzimas: 0,5%
legumbres, - Fosfatos ferropenias
terapia - Fitatos - Transferrina:
con Fe - Polifenoles 0,1%
CIH: ácido clorhídrico; Hb: hemoglobina.
organismo continuamente se está reu- 1.000 cal, del que se absorben entre
tilizando, tanto la captación como la el 5% y el 10%.
pérdida diaria de Fe son pequeñas La absorción del Fe se realiza en la
(figs. 1 y 2). En un sujeto sano, el mucosa del duodeno, pero para ello
balance de Fe se establece de modo necesita estar en forma reducida
que, con la absorción de Fe de la dieta, (Fe++). Dado que la mayoría del Fe no
las pérdidas queden compensadas y, hemínico de la dieta está en forma
además, se acumule en los depósitos férrica (Fe+++), en las vellosidades en
hasta 2.000 mg a lo largo de la vida. cepillo del enterocito existe una enzi-
En las mujeres, la mayor parte de este ma llamada “ferrorreductasa”, que lo
Fe de depósito se acumula después de transforma a su forma ferrosa y sólo
la menopausia. así puede penetrar en el citoplasma de
Las pérdidas diarias de Fe por desca- la célula a través de una proteína
mación de células desde el intestino, el transportadora llamada “DMT-1”
tracto urinario y la piel son aproxima- (divalent metal transporter 1). Para
damente de 1 mg en el varón y de esta maniobra se necesitan protones,
1,5 mg en la mujer (teniendo en cuenta que aporta el ácido del estómago. Es
las pérdidas menstruales). Solamente se por ello que los antiácidos interfieren
pierden cantidades significativas de Fe en la absorción del Fe. Por igual moti-
cuando hay hemorragias, y es fácil esti- vo, diferentes sustancias (oxidantes o
marlas si tenemos en cuenta que 2 ml reductoras) pueden modificar la absor-
de sangre contienen 1 mg de Fe. ción del Fe no hemínico. Los ácidos
La dieta normal contiene Fe en orgánicos (vitamina C, ácido cítrico,
cantidad superior al necesario, apro- láctico) y los azúcares (sorbitol, fructo-
ximadamente 7 mg de Fe por cada sa) son potenciadores de la absorción
55
Fig. 2. Circuito cerrado del hierro una vez que se absorbe en los diferentes compartimentos.
Hb: hemoglobina; MO: médula ósea; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
del Fe no hemo, mientras que los Los precursores eritroides y otras

antiácidos, polifenoles (té, café) y fita- células con alta necesidad de Fe tienen
tos (cereales y fibras) tienen efectos un elevado número de receptores para
inhibitorios en la absorción del Fe. la transferrina en su superficie. Así, los
Una vez en el interior del enteroci- eritroblastos pueden tener hasta
to, el Fe se deposita en la célula para 800.000 receptores de transferrina por
ser posteriormente eliminado en la célula, mientras que los eritrocitos
descamación fisiológica en la luz maduros carecen de ellos. El receptor
intestinal, o pasa a la sangre para ser de la transferrina es una proteína de la
utilizado, según las necesidades. El membrana celular que puede identifi-
transporte del Fe desde el enterocito carse mediante el anticuerpo monoclo-
a la sangre se realiza a través de la nal CD71 y que tiene una alta afinidad
ferroportina, una proteína transpor- para la transferrina diférrica. Una vez
tadora situada en la membrana baso- que el ligando (Tf-Fe) se une al recep-
lateral. La ferroportina es mantenida tor, todo el complejo se invagina y
en la membrana basal por la hefaesti- forma un endosoma. La acidificación
na, una ferrooxidasa que transforma del endosoma permite el desacopla-
el Fe en forma férrica para incorpo- miento del Fe, que queda libre para
rarlo a la transferrina. El complejo incorporarse a las mitocondrias en la
transferrina Fe+++ llega a la red capi- síntesis del hemo. La transferrina sin Fe
lar, desde donde se distribuye a los (apotransferrina) y el receptor quedan
eritroblastos y macrófagos de la en la vesícula y son transportados de
médula ósea para ser usado en la eri- nuevo a la membrana, donde se libera
tropoyesis (fig. 3). la apotransferrina para ser reutilizada,
56
Fig. 3. Absorción del hierro (Fe) en la mucosa duodenal.
y el receptor queda anclado en la Dado que las pérdidas de Fe son

superficie (fig. 5, capítulo 1). El recep- relativamente fijas, el organismo
tor sérico de la transferrina es un frag- regula el contenido de Fe corporal
mento proteolítico que contiene la modulando la cantidad que se absor-
porción extracelular de la molécula, y be a nivel de la mucosa intestinal.
sus niveles están en proporción con la Aunque no es del todo conocido, este
actividad eritropoyética. mecanismo (mucosa inteligente) pare-
Cuando los hematíes se hacen vie- ce dependiente de la hepcidina, una
jos, los macrófagos del bazo y del proteína de 25 aminoácidos produci-
hígado los fagocitan y se encargan de da en el hígado, que inactiva a la
reciclar el Fe de la Hb. El Fe es tras- ferroportina de la membrana basal
portado a través de la ferroportina del enterocito, impidiendo el paso del
situada en la membrana de los macró- Fe a la circulación y favoreciendo su
fagos, al exterior de la célula, donde eliminación con el recambio de la
se une a la transferrina, y pasa a for- mucosa intestinal. La hepcidina regu-
mar parte del grupo circulante para la también la liberación del Fe alma-
volver a ser utilizado. cenado en los macrófagos que tam-
57
bién utilizan la ferroportina para menos 24 h sin medicación oral de
transportar el Fe fuera del citoplasma. Fe o varias semanas si se ha admi-
La síntesis de hepcidina se incrementa nistrado Fe parenteral.
en la sobrecarga de Fe y en los proce- • Ferritina sérica: la concentración
sos inflamatorios, mientras que desde ferritina sérica se correlaciona
ciende en los estados de deficiencia adecuadamente con los depósitos
de Fe. Además de la hepcidina, exis- de Fe, por lo que es el mejor méto-
ten otros factores locales que influyen do indirecto para la valoración de
en la absorción, como el grado de los mismos. También tiene una
solubilidad del Fe en la luz intestinal buena correlación con el IS de la
o la velocidad del tránsito. transferrina. Determinadas enfer-
En conjunto, la homeostasis del Fe medades, como los procesos infla-
es un complejo mecanismo que requie- matorios o neoplásicos, producen
re un control meticuloso de la absor- un aumento de la ferritina sérica,
ción intestinal del mismo, su utiliza- al comportarse ésta como un reac-
ción eficaz en la eritropoyesis, un reci- tante de fase aguda, por lo que en
claje adecuado de los eritrocitos viejos estos casos su interpretación
o dañados, y el depósito controlado puede ser errónea. La ferritina
del Fe en los macrófagos y hepatocitos también aumenta tras el trata-
(fig. 2). miento oral o parenteral con Fe y
en situaciones patológicas de acú-
Exploración del metabolismo mulo excesivo (hemocromatosis).
del hierro • Receptor soluble de la transferri-
na: es un índice indirecto útil de la
actividad eritropoyética.
Las técnicas de laboratorio más fre-
• Aspirado medular con recuento de
cuentemente utilizadas para el estu-
sideroblastos: la tinción de Perls
dio del metabolismo del Fe son las
colorea de azul los gránulos de
siguientes:
hemosiderina, lo que permitirá
evaluar directamente los depósitos
• Sideremia: capacidad de fijación
de Fe en el sistema mononuclear
de la transferrina e IS de la trans-
fagocítico (SMF) y el porcentaje
ferrina (fig. 4). La sideremia está
de sideroblastos (normal: 30-50%).
influenciada por múltiples facto-
res que conviene tener en cuenta
en su valoración. Así, tiene varia- Incidencia y etiología
ciones fisiológicas a lo largo del de la ferropenia
día (aumenta por la mañana, dis-
minuye por la noche), se incre- La ferropenia es la causa más fre-
menta durante el tratamiento con cuente de anemia en el mundo (afecta
quimioterapia y se reduce cuando aproximadamente a 500 millones de
existen procesos inflamatorios o personas), particularmente a las muje-
neoplásicos. En estas circunstan- res y a los niños.
cias, el descenso del Fe puede La incidencia del déficit de Fe en
simular una ferropenia inexisten- España puede estimarse en un 20% de
te. Antes de realizar la sideremia, las mujeres en edad fértil y entre el
los pacientes deben estar al 10% y el 15% de los adolescentes. La
58
Fig. 4. Sideremia. Capacidad de fijación total (CFT) índice de saturación (IS) en diferentes situaciones.
Fe: hierro.
frecuencia en recién nacidos prematu- enfermedad celiaca e ingesta de

ros e hijos de madres con ferropenia es antiácidos e inhibidores de la
alta, aunque no se conocen datos exac- bomba de protones.
tos. En países en vías de desarrollo, el • Aumento de las necesidades del
porcentaje puede alcanzar el 80% para Fe: recién nacidos, lactantes, ado-
los grupos de riesgo (tabla II). lescentes, embarazo.
Los factores etiológicos más rele- • Aumento de las pérdidas del Fe:
vantes de la ferropenia son los siguien- – Por hemorragias crónicas (es la
tes (tablas II y III): causa más frecuente en adul-
tos de países desarrollados):
• Déficit de aporte en la dieta: es la a) Ginecológicas: hipermenorrea,
causa más frecuente en los países metrorragias.
subdesarrollados en los niños. A la b) Digestivas: hemorragia diges-
falta de ingesta se le suma la alta tiva alta (úlcera péptica, eso-
incidencia de parasitosis. En los fagitis, varices, hernia de
países desarrollados se observa en hiato); hemorragia digestiva
dietas desequilibradas o en regí- baja (diverticulosis, angiodis-
menes de adelgazamiento. plasia, carcinoma colorrectal,
• Disminución de la absorción del Fe: enfermedad inflamatoria,
pacientes gastrectomizados, con hemorroides).
aclorhidria, infección por Helico- c) Causadas por parásitos:
bacter pilorii, parasitosis, síndro- anquilostoma duodenal, lam-
mes de malabsorción, esprúe, bliasis.
59
d) Otras: urológicas (hematuria), dad total de Fe del organismo. En una
pulmonares (hemoptisis), vas- primera etapa, se deplecionan los depó-
culares (epistaxis, síndrome de sitos de Fe; cuando esto ha ocurrido, la
Rendu Osler). eritropoyesis se hace deficiente en Fe y,
– La donación regular de sangre: finalmente, aparece la anemia ferropé-
a menos que se haga un trata- nica (tabla IV).
miento profiláctico con Fe. Como hemos visto previamente, múl-
– Hemólisis intravascular: hemóli- tiples enzimas y proteínas del organismo
sis mecánicas, hemoglobinuria son dependientes del Fe, y la ferropenia
paroxística nocturna (HPN). provoca alteraciones en su función con
la sintomatología correspondiente. Se
Etapas evolutivas de la entiende, por tanto, que en la clínica de
ferropenia. Anemia ferropénica. la anemia ferropénica intervienen tres
Características clínicas componentes: el derivado de la ferrope-
nia, el síndrome anémico y el depen-
El balance negativo de Fe (pérdidas diente de la causa etiológica.
que superan a los ingresos) determina La ferropenia tisular determina los
una disminución progresiva de la canti- siguientes hallazgos clínicos:
Tabla II. Ferropenia en grupos de riesgo1
Grupo de riesgo Etiología Actitud
Recién nacidos Repleción insuficiente de los Suplementos de Fe aun

Prematuros depósitos en la etapa fetal sin cuantificación de la Ft
Recién nacidos Repleción insuficiente de los Suplementos de Fe aun

de madres ferropénicas depósitos en la etapa fetal sin cuantificación de la Ft
Adolescentes Aumento de necesidades, Cuantificación de Ft

especialmente por la Debería ser incluida en las
menstruación revisiones periódicas en
Dietas de adelgazamiento colegios e institutos2
Mujeres Menometrorragias, embarazo, Cuantificación de Ft en

en edad fértil lactancia intervalos variables según
los valores basales3-5
1En opinión de los autores, la cuantificación de Ferritina (Ft) es el único método válido para realizar
estudios epidemiológicos en grupos de riesgo. Su incidencia es mucho más alta que la de la anemia
ferropénica y su repercusión clínica evidente. 2Al menos una vez. Si el valor es normal, se ha de repe-
tir cada 2-3 años. Si es baja, se debe iniciar tratamiento con Fe oral. 3Al menos una vez; luego según
los valores obtenidos. 4Se ha estimado que todas las mujeres que tienen unas pérdidas menstruales
superiores a 80 ml por regla desarrollan un déficit de Fe. 5El consumo de Fe para el embarazo, el parto
y la lactancia se ha estimado en 700 mg.
Fe: hierro; Ft: ferritina.
60
Tabla III. Factores etiológicos adicionales de ferropenia1
Causa Grupos de riesgo/comentarios Estudios
Pérdidas – Mayor incidencia en varones adultos Panendoscopia oral,

hemorrágicas y mujeres posmenopaúsicas enema opaco con doble
de origen – La causa más frecuente de ferropenia contraste,
digestivo2,3 después de las pérdidas de origen rectosigmoidoscopia,
ginecológico colonoscopia
Ocasionalmente
laparotomía exploradora
asistida con endoscopia
Pérdidas Mayor incidencia por encima de Examen urológico
hemorrágicas de los 50 años completo
origen urológico
Pérdidas Mayor incidencia en varones Examen del aparato
hemorrágicas de respiratorio
origen pulmonar
Síndromes de Causa más frecuente de Descartar gastritis, malabsorción
diversa etiología lo esperado atrófica, enfermedad celiaca, etc.
Resecciones gástricas o
de intestino delgado
Dieta inadecuada Balance negativo de hierro Especialmente en
adolescentes
Hemólisis Pérdida de hierro por destrucción Prótesis valvulares
intravascular eritrocitaria y otras anemias
hemolíticas intravasculares
Hemoglobinuria
paroxística nocturna
Ferropenia de Cualquier grupo Todos los estudios negativos
causa desconocida
1Véase tabla II. 2La ferropenia como "signo de alarma" que permite el diagnóstico precoz de neoplasias
potencialmente curables de tubo digestivo. 3Es imprescindible agotar todos los medios diagnósticos.
• Retraso en el crecimiento, altera- lea, trastornos del sueño, ingesta

ciones del desarrollo psicomotor y de hielo (pagofagia), geofagia,
menor rendimiento escolar en almidón o barro (pica), pareste-
niños. sias, ataxia e incluso papiledema.
• Alteraciones neurológicas: labili- • Cambios epiteliales: atrofia de epi-
dad emocional, irritabilidad, cefa- telios y de mucosas, estomatitis y
61
Tabla IV. Estados de deficiencia de hierro (Fe)
Normal Reducción Eritropoyesis Anemia

depósito de Fe deficiente en Fe ferropénica
Hemoglobina Normal Normal Normal-baja Baja

VCM Normal Normal Normal-baja Disminuido
Fe sérico (µg /dl) 40-150 60-115 <60 <40
CFT (µg/dl) 250-370 360 390 410
Índice de saturación 25-40 15-35 <15 <10
de la transferrina (%)
Ferritina 20-400 <20 10 <10
(ng/ml)
Protoporfirina <75 30 100 200
libre eritrocitaria
(µl/dl)
Depósito medular +++ +++ 0 0
de Fe
% sideroblastos 30-50 30 <10 <10
ADE 11-15 Aumentado Aumentado Aumentado
ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; CFT: capacidad de fijación total;

glositis con atrofia lingual y disfa- origen genital, pero que se regu-
gia. La tríada ferropenia, glositis y lan con el tratamiento con Fe.
disfagia se conoce como “síndro-
me de Plummer-Vinson” o “de La clínica del síndrome anémico deri-
Patterson-Kelly”. No es rara la vada de la hipoxia tisular y sus mecanis-
queilitis angular (rágades). Es mos de compensación se han considera-
usual la fragilidad de las uñas, que do en el capítulo 2. En resumen:
a veces se aplanan o incluso • Sistema nervioso central: cefa-
adquieren curvadura convexa (coi- lea, mareos, acúfenos, fotopsias,
loniquia) (fig. 5). En niños no es vértigo, falta de concentración.
rara la atrofia de la mucosa gástri- • Musculoesquelético: cansancio,
ca, así como malabsorción y la debilidad, laxitud, calambres,
melena, que revierten tras el apor- dolor muscular.
te de Fe. Se pueden producir tam- • Cardiocirculatorio: disnea de
bién trastornos del endometrio, esfuerzo, palpitaciones, soplos,
con oligoamenorrea o metrorra- síncope, dolor anginoso.
gia, consideradas a veces como de • Piel y mucosas: palidez.
62
E Fig. 5. Uñas en vidrio de

reloj (coiloniquia) en
paciente con ferropenia.
Datos de laboratorio tamiento con Fe. Recientemente se

ha indicado que la disminución del
• Hemograma: anemia microcíticia contenido de Hb de los reticuloci-
hipocrómica con: tos (CHr) es un buen indicador de
ferropenia.
– Disminución de Hb (<14 g/dl en
• Metabolismo del Fe:
el varón o 12 g/dl en la mujer) y
del valor del hematocrito. – Disminución de la concentra-
– Volúmen corpuscular medio infe- ción de ferritina sérica inferior
rior a 80 fl. a 15 ng/ml.
– Hemoglobina corpuscular media – Disminución del Fe sérico.
inferior a 27 pg. – Aumento de la CFT de la trans-
– Concentración de Hb corpuscu- ferrina.
– Disminución del IS.
lar media: inferior a 30 gm/l.
– Elevación del receptor sérico de
– Amplitud de la distribución eri-
la transferrina.
trocitaria (ADE): superior al 15%.
– Leucopenia discreta: en un pe- • Médula ósea: hay ausencia de Fe
queño porcentaje de pacientes. en los macrófagos y disminución de
– Trombocitosis discreta: en los sideroblastos (<10%). También
pacientes con hemorragia activa existe hiperplasia de la serie roja
o trombopenia en anemias muy con deficiente hemoglobinización.
graves.
• Frotis de sangre periférica: aniso- Diagnóstico
citosis, microcitosis, hipocromía, y diagnóstico diferencial
dianocitosis, poiquilocitosis (con
hematíes en forma de puro y El diagnóstico se basa en los hallaz-
dacriocitos). gos de la historia clínica y en los datos
• Recuento de reticulocitos: es bajo de laboratorio expuestos en el aparta-
en relación con la gravedad de la do anterior. Es fundamental realizar
anemia, y la crisis reticulocitaria se un diagnóstico etiológico, teniendo
produce en cuanto se inicia el tra- presente que la causa más habitual de
63
anemia Fe es la pérdida crónica de Fe Tratamiento
(tablas II y III). En la figura 7 del capítu-
lo 2 se expone un algoritmo diagnósti- En ningún caso está indicado iniciar
co útil. un tratamiento con Fe por la mera sos-
El diagnóstico diferencial de la ane- pecha de la deficiencia basada en el
mia ferropénica se establece con otras examen morfológico del frotis. Cuando
anemias microcíticas e hipocrómicas. la deficiencia de Fe está documentada
Las entidades más frecuentes se expo- y se ha determinado la causa de la
nen en la tabla V y son: misma, el tratamiento adecuado de la
causa que motivó la deficiencia de Fe
• Anemia de la enfermedad crónica: es un objetivo prioritario.
superponible morfológicamente a Simultáneamente, debe proceder-
la anemia ferropénica en muchos ser al tratamiento sustitutivo por un
casos. La ferritina sérica en estas periodo de tiempo que asegure, ade-
enfermedades está elevada, siendo más de la normalización de la concen-
de utilidad en el diagnóstico dife- tración de Hb, la repleción de los
rencial el aumento desproporcio- depósitos (tabla VI).
nado de la velocidad de sedimen- El control de la respuesta al trata-
tación globular (VSG) en relación miento es fundamental, de forma que
con el grado de anemia. una falta de respuesta al mismo plantea:
• Rasgo talasémico: morfológica-
mente comparte con la anemia • Error diagnóstico o existencia de
ferropénica muchos datos, pero la una enfermedad adicional no tra-
dianocitosis, el punteado basófilo y tada (inflamación, tumor, etc.).
la policromasia son más frecuentes • No realización del tratamiento
en la talasemia. Un rasgo distintivo por parte del paciente.
de éstas es la asociación de una • Persistencia de la causa del balan-
microcitosis importante a un ce negativo.
número elevado de hematíes, a
pesar de existir una concentración El Fe por vía oral es muy eficaz. Ade-
de Hb baja. El Fe sérico y la ferriti- más, es la terapia más barata y de
na sérica son normales o elevados. menor riesgo. Deben usarse preparacio-
La ADE tiene un rango normal en nes de Fe ferroso y evitar los complejos
el rasgo talasémico (talasemia vitamínicos. Dado que existe una tole-
minor), pero aumenta notable- rancia muy personal a los diferentes
mente en las ferropenias y en otras preparados, debe elegirse la mejor tole-
talasemias. La cuantificación de Hb rada por el paciente, para obviar en lo
A2 establece el diagnóstico correc- posible los efectos desfavorables, que,
to. Cuando coexiste el déficit de Fe sobre todo en los primeros días, se pre-
y el rasgo talasémico, la Hb A2 es sentan en forma de náuseas, vómitos,
normal y se precisa corregir el défi- estreñimiento o diarrea y dolor epigás-
cit de Fe para proceder después al trico. Las sales ferrosas más utilizadas
diagnóstico de la talasemia. son el sulfato, el succinato y el glucona-
• Anemia sideroblástica: el Fe y la to ferroso.
ferritina están elevados. El estudio Deben administrarse entre 50 y 200
medular mostrará los típicos side- mg de Fe elemental al día. En el caso del
roblastos en anillo. sulfato Fe++, un comprimido de 200 mg
64
Tabla V. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas hipocrómicas
Déficit Anemia de la Rasgo Anemia

de hierro enfermedad talasémico sideroblástica
crónica α y β)
(α
VCM, HCM Reducidos Normales/bajos Muy reducidos Bajos en congénita

en relación VCM elevada
con la anemia en adquirida
Hierro sérico Reducido Reducido Normal/elevado Elevado
CFT Elevada Reducida Normal Normal
Índice de Reducido Reducido Elevado Elevado
saturación
Ferritina sérica Reducida Normal/elevada Normal/elevada Elevada
Depósitos Ausentes Presentes Presentes Presentes
medulares
de hierro
Hierro en Ausente Ausente Presente En anillo
eritroblastos
Electroforesis Normal Normal ↑Hb A2 en Normal
de hemoglobina tipo β
(Hb)
CFT: capacidad de fijación total; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular
medio.
es equivalente a 60 mg de Fe elemental. lograda la normalización de la concen-

La dosis total de Fe ha de administrarse tración de Hb.
en tres o cuatro tomas separadas, con el En situaciones fisiológicas de
estómago vacío para facilitar su absor- balance negativo de Fe (embarazo,
ción. Si la intolerancia es extrema, se lactancia, donación de sangre en
puede dar con los alimentos, aunque la mujeres) es aconsejable el tratamiento
absorción será menor. El tratamiento profiláctico (tabla VI).
con antiácidos dificulta la absorción del La administración parenteral de Fe
Fe. La dosis en niños es de 50-100 mg de únicamente está justificada en:
Fe elemental al día. Es preciso avisar al • Intolerancia demostrada al Fe
paciente de que el tratamiento con Fe oral.
colorea de negro las heces. • Malabsorción.
La respuesta óptima implica una • Duodeno yeyunectomía.
elevación de los reticulocitos y de 1 g • Pacientes en los que por proble-
de Hb/semana. El tratamiento debe mas psicológicos no estemos
proseguir al menos durante 3 meses seguros de la realización de trata-
para rellenar los depósitos, una vez miento.
65
La dosis total de Fe parenteral que que pueden producirse reacciones ana-
debe inyectarse se calcula por la siguien- filácticas graves. Tampoco son infre-
te formula: cuentes las flebitis.
La vía intramuscular se utiliza, en
dosis Fe (mg) = 15 - Hb (g/dl) X peso (kg) situaciones excepcionales, en inyec-
x 2,2 + 1.000 ción profunda lenta en el cuadrante
superior externo de la nalga. La pre-
La vía intravenosa está contraindica- paración recomendada para Fe intra-
da, a menos que sea imposible el uso muscular es el Fe-sorbitol-citrato, o el
oral. Debe diluirse el preparado en Fe-dextrano, que comienza con 1 ml
250 ml de glucosa al 5% y administrarse (1 ml = 50 mg de Fe elemental) el pri-
en 6-8 h, con estrecha vigilancia durante mer día, para seguir con 2 ml/día. La
los primeros 10 min de la infusión, ya vía intramuscular puede producir
Tabla VI. Profilaxis y tratamiento de la anemia ferropénica1, 2
Grupo Objetivo Dosis
Recién nacidos Profilaxis Hierro oral según peso

prematuros o de
madres ferropénicas
Mujeres donantes Profilaxis Cantidad necesaria para recuperar los 200 mg
de sangre de hierro de cada donación
Déficit de hierro Tratamiento 30 a 50 mg de hierro elemental/día hasta la
sin anemia normalización de la ferritina
Anemia Tratamiento 100 mg/día de hierro elemental. Una vez
ferropénica normalizada la hemoglobina, 30-50 mg/día hasta la
normalización de la ferritina
Contraindicación de Hierro intravenoso (hierro sacarosa [Venofer®] o
ferroterapia oral3 Tratamiento gluconato de sodio)5
o intolerancia4 Herro intramuscular (hierro sorbitol o hierro
dextrano) 6
1Emplear hierro de liberación normal (sulfato, gluconato, etc.). Si se utilizan preparados de liberación
sostenida, debe considerarse que: 1 la absorción puede no ser adecuada por liberación insuficiente o
2 en el caso de que el preparado se comporte como de liberación normal y su contenido de hierro sea
alto (por ejemplo, 105 mg), la liberación masiva puede dar lugar a intolerancia grave. 2Se debe buscar
un equilibrio entre la dosis de hierro, la tolerancia y la toxicidad. No debe infravalorarse la posible
toxicidad del hierro tanto por la generación de radicales libres como por la toxicidad local en el tubo
digestivo al eliminarse un gran porcentaje del hierro administrado por vía oral. 3Procesos inflamatorios
del tubo digestivo (Crohn, colitis ulcerosa, proctitis), gastritis aguda y ulcus en actividad. 4Se ha
observado intolerancia marcada en pacientes con H. pylori. 5Venofer ® es el único preparado
comercializado actualmente en España. 6Debe emplearse en situaciones excepcionales.
Nota importante: el coste de un tratamiento de 6 meses con una dosis diaria de 100 mg de hierro
elemental es: 1sulfato ferroso: 5,4 ; 2Ferrimanitol: de 74,94 a 117,38 ; 3proteinsuccinilato de
hierro 166,06 ; 4ferroglicina sulfato gotas 6,96 , y 5ferroglicina sulfato cápsulas: 25,2 .
66
coloración de la piel en el lugar de la • Eritropoyesis disminuida por pro-

inyección, adenopatías locales y dolo- ducción insuficiente de eritropo-
res articulares. yetina (EPO; principal mecanismo
En personas en las que la gravedad en insuficiencia renal crónica) o
de la anemia plantee riesgos vitales de otros factores (hormonas tiroi-
(isquemia miocárdica, daño cerebral o deas, andrógenos, etc.), o bien
de otros órganos vitales), puede estar por disminución en la respuesta a
indicada la transfusión de hematíes, los mismos.
teniendo en cuenta que es la terapéu- • Bloqueo del hierro en sistema
tica más cara y de más alto riesgo para mononuclear-fagocítico que
el paciente. impide su utilización por los
precursores eritropoyéticos de
ANEMIA DE LA ENFERMEDAD la médula osea y fijación del Fe
CRÓNICA a los depósitos hísticos (princi-
pal mecanismo en la anemia de
trastornos crónicos).
Los pacientes con enfermedades
• Acortamiento de vida media de
tumorales, inflamatorias o infecciosas
hematíes por aumento en la acti-
crónicas tienen generalmente una ane-
vidad eritrofagocitaria (mecanis-
mia moderada (8-10 g de Hb), cuya
mo extracorpuscular). Influyen
similitud de clínica y de datos de labo-
factores, tanto mecánicos como
ratorio hace que se la denomine gené-
metabólicos (retención de pro-
ricamente “anemia de las enfermeda-
ductos nitrogenados, hiperesple-
des crónicas”.
nismo, etc.) que reducen la vida
Es la causa más común de anemia
media eritrocitaria a unos 65-70
después del déficit de Fe, particular-
días.
mente en pacientes hospitalizados.
La etiología más frecuente es:
El episodio inicial (infección, tumor,
disregulación inmune) provoca una acti-
• Neoplasias: carcinoma, linfoma,
vación de los linfocitos T CD3+ y de los-
mieloma, sarcoma.
monocitos, que, a su vez, liberan una
• Enfermedades inflamatorias cró-
amplia gama de citocinas (interferón
nicas:
gamma [IFN-γ] por las células T, y factor
– Infecciosas crónicas: tuberculo- de necrosis tumoral alfa [TNF-α], inter-
sis, abscesos pulmonares, osteo- leucina [IL], IL-6 e IL-10 por monocitos),
mielitis, endocarditis, etc. que son las mediadoras de la fisiopato-
– No infecciosas: artritis reumatoi- logía de la anemia:
de, lupus eritematoso sistémico,
enfermedad inflamatoria intesti- • La IL-6 y el lipopolisacárido
nal, tiroiditis, hepatitis, vasculitis. microbiano estimulan la secre-
ción hepática de la hepcidina,
Fisiopatología que inhibe la absorción duode-
nal del Fe.
La anemia de la enfermedad crónica • El IFN-γ aumenta la expresión
es “multifactorial”, es decir, resulta de la del DMT-1 en los macrófagos,
combinación de múltiples factores, estimulando el transporte intra-
entre los que cabe destacar: celular de Fe++.
67
• La IL-10 aumenta la expresión específicos del trastorno de base, por
del receptor de la transferrina y lo que es difícil determinar en los mis-
la incorporación del Fe a los mos en qué medida la anemia contri-
monocitos y macrófagos. buye a la sintomatología. Lagravedad
• Los macrófagos activados fago- de la anemia está estrechamente rela-
citan y degradan los eritrocitos cionada con la actividad de la enfer-
senescentes, reciclando el Fe, medad.
un proceso que está estimula-
do por el IFN- γ, que daña Datos de laboratorio
los hematíes y activa los macró-
fagos. Desde el punto de vista morfológico,
• El IFN-γ y los lipopolisacáridos es una anemia normocítica y normocró-
disminuyen la expresión de la mica cuando es moderada (Hb 8-
ferroportina 1, un trasportador
11 g/dl), y microcítica e hipocrómica
de Fe de los macrófagos, lo que
cuando es más grave (Hb <8 g/dl). El
inhibe la exportación de Fe
índice de reticulocitos suele ser bajo en
desde los macrófagos, un proce-
relación con el grado de anemia, aun-
so en el que también interviene
que a veces es normal.
la hepcidina.
Muy útil para el diagnóstico es el
• Paralelamente, el IFN-γ, la IL-1,
estudio del metabolismo del Fe, que
IL-6 e IL-10 inducen la expresión
establecerá la diferencia con la anemia
de ferritina y estimulan el depó-
ferropénica (tabla V):
sito y almacenamiento del Fe
dentro de los macrófagos.
• Todos estos mecanismos llevan a • Concentración de ferritina sérica:
una disminución de Fe en la cir- normal o aumentada (>30 µg/ml).
culación y, por tanto, a su falta • Concentración de Fe sérico: baja.
de disponibilidad para los pre- • Capacidad de fijación de la trans-
cursores eritroides. ferrina: baja o normal.
• Además, el TNF-α y el IFN-γ inhi- • IS: disminuido.
ben la producción de EPO en el • Receptor soluble de la transferri-
riñón, y estas dos, junto con la IL- na: normal.
1, inhiben directamente la proli- • Cociente receptor soluble de la
feración de los eritroblastos. transferrina/logaritmo de la ferri-
• Finalmente, la baja disponibili- tina: bajo (<1).
dad de Fe y la disminución de la • Médula ósea: Fe en los macrófa-
actividad biológica de la EPO gos aumentado, sideroblastos dis-
ocasionan una inhibición de la minuidos, relación mieloeritroide
eritropoyesis y el desarrollo de normal (3:1).
la anemia.
Tratamiento
Clínica
El único tratamiento adecuado es
Las manifestaciones clínicas de el de la enfermedad subyacente (tabla
estos pacientes son las de la enferme- VII). Está contraindicado el realizado
dad subyacente, como síndrome cons- con Fe, porque puede agravar el atra-
titucional, fiebre y otros síntomas pamiento de Fe en los depósitos. La
68
excepción a esta regla es la coexisten- ANEMIA SIDEROBLÁSTICA

cia del proceso crónico con ferropenia
(por sangrado u otros factores), una Son un grupo heterogéneo de ane-
circunstancia relativamente frecuente. mias, con diversa patogénesis y pronós-
Antes de iniciar la ferroterapia es tico. Todas ellas comparten el defecto
necesario confirmar el déficit de Fe. en la síntesis de hemo (fig. 6), lo que
Además de los hallazgos clínicos, estos provoca el acúmulo de Fe en forma de
casos se caracterizan por tener unos gránulos de ferritina en las mitocondrias
niveles de ferritina sérica intermedios perinucleares de los eritroblastos, y oca-
(30-100 ng/ml), una disminución del siona una eritropoyesis ineficaz. En las
CHr y un aumento del cociente recep- tinciones para Fe (tinción de Perls) de
tor soluble de la transferrina-logarit- los frotis de médula ósea, aparecen en
mo de la ferritina mayor de 2. Tam- torno al núcleo de los eritroblastos los
bién deben investigarse deficiencias gránulos de ferritina, que forman un
asociadas de otros factores como anillo parcial o completo (fig. 7); son los
ácido fólico y vitamina B12, y reponer- sideroblastos en anillo.
las en su caso.
Hay dos grandes grupos de anemia
La transfusión de concentrado de
sideroblástica (tabla IX).
hematíes no está indicada salvo en la
anemia grave muy sintomática. En casos
muy concretos de pacientes que la pre- Anemia sideroblástica congénita
senten, que precisen transfusiones fre-
cuentes y que tengan bajos niveles de En la mayoría de los casos, se trata
EPO, puede indicarse el uso de EPO de mutaciones que afectan al gen ALA-
humana recombinante (EPO, 100-150 2 que sintetiza la enzima delta amino-
U/kg subcutánea o intravenosa, tres levulínico sintetasa, que cataliza la pri-
veces en semana) con el objetivo de evi- mera etapa de la síntesis de protoporfi-
tar transfusiones y la sobrecarga corres- rina junto con su cofactor la piridoxina
pondiente de Fe. El tratamiento con o vitamina B6 en los precursores eri-
EPO en estos pacientes debe ser en troides (fig. 6). El gen ALA-2 se localiza
periodos cortos y monitorizando la efi- en el cromosoma X, k estas enfermeda-
cacia con los niveles de Hb, hasta un des se heredan ligadas al cromosoma
máximo de 12 g/dl. X. Mucho más raras son las mutaciones
Una situación especial es la de los en el ácido desoxirribonucleico (ADN)
pacientes con insuficiencia renal cróni- mitocondrial y otras alteraciones que
ca (IRC), en los que el tratamiento con tienen herencia autosómica o recesiva.
EPO está claramente indicado basán-
dose en la fisiopatología de la enfer- • En sangre periférica es una anemia
medad. La respuesta en estos casos es microcítica hipocrómica. El índice
superior al 80% de los pacientes, aun- de reticulocitos es bajo. En el frotis
que el tratamiento no está exento de de sangre periférica puede obser-
complicaciones (hipertensión arterial, varse una doble población microcí-
mayor riesgo de trombosis, etc.). La tica y normocítica.
administración de EPO debe ir acom- • El Fe sérico está elevado.
pañada de suplementos de Fe para ser • En la médula ósea hay un aumento
eficaz. En la tabla VIII se exponen los del Fe en macrófagos, sideroblas-
detalles de esta terapia. tos en anillo, así como hiperplasia
69
Tabla VII. Tratamiento de la anemia de la enfermedad crónica
No existe un tratamiento específico, por lo que debe dirigirse

a la corrección del trastorno subyacente
Corrección de déficits Ácido fólico, vitamina B12 y hierro
Transfusión de Sólo en pacientes sintomáticos con escasa reserva

concentrados de hematíes cardiopulmonar, en caso de cirugía mayor, complicaciones
hemorrágicas y en protocolos de pretrasplante renal
Diálisis crónica1 La diálisis aminora los síntomas de la anemia,

renal pero raramente la resuelve por completo
Tratamiento hormonal Según déficit específico2
rHuEPO Véase texto
1Suplementos de hierro en diálisis: indicación: deficiencia absoluta o relativa de hierro (40% pacientes con
eritropoyetina requieren suplementos de hierro). Hierro por vía intravenosa: tratamiento inicial → hierro
sacarosa 100 mg X 8 diálisis sucesivas (dosis total 1 g), en todos los pacientes con ferritina <300 ng/ml;
mantenimiento → cantidad de hierro necesaria para mantener la ferritina en límites normales. Hierro por
vía oral: en prediálisis o en diálisis peritoneal → sulfato ferroso 1 comprimidos/12 h (200 mg de hierro
elemental /día). 2Andrógenos: indicados en últimas etapas de insuficiencia renal crónica, sólo en varones
sin antecedentes de cáncer de próstata y con concentración normal de antígeno prostático específico.
eritroide, con una importante eri- dentro de los síndromes mielodis-

tropoyesis ineficaz. plásicos (véase capítulo 15).
• Secundaria: generalmente tras
El 50% de los pacientes responden exposición a drogas o a tóxicos
parcialmente a dosis farmacológicas de (tabla IX).
vitamina B6 (piridoxina, 50-200 mg/día
por vía oral). Las dosis más altas pueden El hemograma suele mostrar una
producir neuropatía periférica. Los anemia moderada normocítica y normo-
pacientes que no responden y requieren crómica, o discretamente macrocítica
transfusiones de hematíes periódicas (alcoholismo). El índice reticulocitario es
deben recibir también quelantes del Fe, bajo.
para prevenir la hemocromatosis. En el frotis de sangre periférica
vemos una doble población, una consti-
Anemia sideroblástica adquirida tuida por hematíes microcíticos e hipo-
crómicos y otra población macrocítica.
• Idiopática: es la denominada “ane- La intoxicación por plomo (saturnis-
mia refractaria con sideroblastos mo) produce un bloqueo enzimático
en anillo”, cuyo estudio se incluye adquirido a diferentes niveles (ALA-des-
70
Tabla VIII. Tratamiento con eritropoyetina (EPO) (rHuEPO)

en la insuficiencia renal crónica (IRC)
Indicaciones Pacientes con IRC en diálisis1 y en caso de anemia grave de origen

renal en pacientes con síntomas clínicos, no sometidos aún a diálisis.
Pauta inicial 50-150 UI/kg/semana subcutáneo2 (2.000 UI, 3 veces/semana)

• ¿Cuál debe de ser el punto de partida del tratamiento con EPO) → Hb
<11 g/dl (prediálisis); posdiálisis se objetiva ↑1-2 g/dl
• ¿Cuál es el objetivo óptimo?, y ¿hasta cuándo corregir? → Hb diana
>11 g/dl o Hcto. >33% sin límite superior salvo en enfermedad
cardiovascular y diabéticos; en ellos Hb 11-12 g/dl y Hcto. 33-36%
Efectos - Incrementos de presión arterial (hasta en el 30%), reacciones cutáneas,

adversos3 síntomas gripales, migrañas, convulsiones (excepcional), trombosis
de la derivación y aumento de la creatinina y del fósforo
Resistencia a - Incapacidad alcanzar Hb diana con dosis >300 U/kg/semana (20.000

rHuEPO rHuEPO U/semana) o dosis de mantenimiento superior a dicha
cifra (si es vía intravenosa, la dosis umbral será e 400 U/kg/semana).
- Causas de resistencia → déficit de hierro, pérdidas ocultas en heces,
hiperparatiroidismo secundario, inflamación/infección/neoplasia,
toxicidad por aluminio, otras
1Aproximadamente, el 90% de pacientes en hemodiálisis responden al tratamiento con EPO. 2La vía
subcutánea es la de elección en pacientes no sometidos a hemodiálisis; se utilizará la vía intravenosa
en sujetos anticoagulados en hemodiálisis, cuando la dosis que precisen requiera volumen de infusión
>1 ml y si precisan dosis altas por vía subcutánea. 3También existe riesgo de desarrollar aplasia pura
de serie roja y potencial estímulo del crecimiento tumoral.
Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito; IRN: insuficiencia renal crónica.
hidrasa, protoporfirinógeno oxidasa y La médula ósea muestra grados

ferroquelatasa). Los niveles de plomo variables de hiperplasia eritroide con
en sangre y orina son elevados, y en aumento de los depósitos de Fe y side-
esta última se hallan cifras altas de ALA roblastos en anillo, aunque en menor
y coproporfirina III. grado que las anemias sideroblásticas
Clínicamente, puede presentarse con congénita y secundaria idiopática.
cólicos abdominales, simulando una El tratamiento es eliminar la causa si
apendicitis y/o neuropatía periférica. Es se conoce. En general, todos los pacien-
característico en estos pacientes el tes portadores de anemia refractaria
hallazgo de una línea hiperpigmentada precisan un tratamiento transfusional
en las encías (ribete de Burton); también de soporte. En el alcoholismo se requie-
aparece un importante punteado basó- ren suplementos de ácido fólico. La
filo en el frotis (precipitados de ácido intoxicación por plomo se trata con el
ribonucleico [ARN] en los hematíes). quelante EDTA cálcico-disódico.
71
Fig. 6. Metabolismo del hemo. Las anemias sideroblásticas y las porfirias son causadas por alteraciones
de las diferentes enzimas.
PORFIRIAS para establecer el diagnóstico. Ade-

más, dicho acúmulo determina en
Además de los trastornos adquiri- parte las características clínicas, con
dos del metabolismo del grupo hemo, toxicidad neuropática si es de precurso-
res y una especial sensibilidad cutánea
existe un grupo de enfermedades here-
a la luz si es de porfirinas. En este apar-
ditarias (en general con carácter auto-
tado vamos a considerar como ejem-
sómico dominante), causadas por un
plos sólo los dos tipos de porfirias que
defecto congénito de alguna de las afectan al sistema hematopoyético.
enzimas que intervienen en dicho La porfiria eritropoyética congénita
metabolismo, denominadas “porfirias” (PEC), también llamada “enfermedad
(fig. 6). El bloqueo metabólico resul- de Günther”, es un trastorno autosó-
tante determina la acumulación de las mico recesivo, caracterizado por el
diferentes porfirinas, así como de sus déficit de uroporfobilinógeno III sinte-
precusores en las células y en plasma y tasa (fig. 6). Ello provoca la acumula-
su excreción por la orina, lo que sirve ción de uroporfirina I y coproporfirina I
72
E Fig. 7. Sideroblastos en
anillo. Tinción de Perls.
en los eritroblastos y otros tejidos, necrosis y pérdida de tejido. Además,

como los dientes y los huesos, así como existe hirsutismo y puede cursar con
su eliminación urinaria. La luz estimula una anemia hemolítica de intensidad
la liberación de histamina mediada por moderada y esplenomegalia. La pre-
estas porfirinas y provoca los fenóme- sencia de uroporfirina I da una fluores-
nos de hipersensibilidad cutánea. cencia roja al ser iluminada con luz
Como consecuencia, estos pacientes ultravioleta, que puede observarse en
presentan lesiones eritematosas al los eritroblastos y en los hematíes. La
exponerse a la luz solar, que se trans- fluorescencia también aparece en los
forman en vesículas, que se ulceran y dientes y en la orina al ser iluminados
pueden infectarse hasta llegar a la con luz ultravioleta. La orina tiene un
Tabla IX. Clasificación etiológica de las anemias sideroblásticas
A. Sideroblásticas congénitas
• De herencia ligada al cromosoma X
• Por mutaciones del ADN mitocondrial
• De herencia autosómica
B. Sideroblásticas adquiridas
• Idiopáticas
– Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
• Secundarias
– Asociadas a hemopatías: síndromes mieloproliferativos, mieloma,
linfoma
– Asociadas a otras enfermedades: colagenosis, tumores sólidos
– Asociadas a drogas: antituberculostáticos (isoniacida, cicloserina),
cloranfenicol, drogas citotóxicas (melfalán, mostaza nitrogenada)
– Tóxicas: alcohol, intoxicación por plomo (saturnismo)
73
color oscuro con luz natural y su estu- en los eritroblastos, hematíes y otros
dio confirma el diagnóstico. El trata- tejidos. Estos pacientes también presen-
miento es preventivo, ya que impide la tan fotosensibilidad y desarrollan erite-
exposición directa al sol, aunque pare- ma e inflamación de la piel expuesta a
ce que la administración de carbono la luz solar y prurito. A diferencia de la
activado puede disminuir el nivel de PEC, no existe fluorescencia de la orina
uroporfirina I. y los dientes con luz ultravioleta, y es
La protoporfiria eritropoyética con- rara la anemia hemolítica. Sin embargo,
génita (PPEC) es consecuencia de un el trastorno hepático es grave y puede
defecto hereditario (autosómico domi- desarrollarse hepatitis, colestasis, cirro-
nante) de ferroquelatasa (fig. 6). En sis e incluso muerte por fallo hepático.
esta enfermedad, se produce un Se utiliza el betacaroteno para dismi-
aumento de protoporfirina IX, que se nuir la fotosensibilidad y la colestirami-
acumula en el hígado (también es lla- na, que facilita la eliminación digestiva
mada “protoporfiria eritrohepática”), de la protoporfirina.
74
4
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
*Por el Dr. M. Blanquer,

Dr. J. Gómez Espuch,
Dr J. M.a Moraleda
Introducción. Etiopatogenia. Diagnóstico de la anemia megaloblástica. Anemia por deficiencia de

vitamina B12. Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Macrocitosis con médula ósea
normoblástica.
INTRODUCCIÓN • Granulopoyesis: precursores gigan-

tes. Leucopenia con elementos
El término “anemia megaloblástica” hipersegmentados en SP.
define un grupo de anemias causadas • Trombopoyesis: megacariocitos
por una síntesis defectuosa del ácido gigantes con múltiples núcleos y
desoxirribonucleico (ADN) nuclear que granulación alterada. En SP,
determina una hematopoyesis megalo- trombopenia con anisocitosis pla-
blástica caracterizada por: quetaria.
• Aumento de tamaño de los precur- ETIOPATOGENIA

sores de las tres series, que afecta
más al citoplasma. Generalmente se debe a deficiencias
• Asincronía madurativa núcleo-cito- de vitamina B12 y/o de ácido fólico
plasmática. Los núcleos tardan en (tabla I), pero existe un grupo de ane-
madurar, manteniendo un aspecto mias megaloblásticas que no responden
primitivo (cromatina poco conden- al tratamiento con estas vitaminas (tra-
sada), mientras que los citoplasmas tamiento con fármacos antineoplásicos,
maduran correctamente. errores innatos del metabolismo de las
• Hematopoyesis ineficaz con abor- purinas y pirimidinas, déficit de transco-
to intramedular. balamina II, anemia megaloblástica
Todo ello da lugar a: refractaria de causa desconocida).
• Eritropoyesis: megaloblastos en Deficiencia de vitamina B12

médula ósea. Sangre periférica (tabla II)
(SP) con anemia macrocítica (volu-
men corpuscular medio [VCM] La vitamina B12 tiene dos funcio-
aumentado, macrocitos y ovaloci- nes enzimáticas importantes en el
tos) y poiquilocitosis. metabolismo del ser humano:
75
Tabla I. Etiología de las anemias megaloblásticas
• Déficit de vitamina B12

• Déficit de ácido fólico (la más frecuente)
• Anomalías en el metabolismo de la vitamina B12 o ácido fólico
• Trastornos congénitos de la síntesis del ADN:
– Oroticoaciduria
– Síndrome de Lesch-Nyhan
– Anemia diseritropoyética sensible a la vitamina B12
• Trastornos adquirdos de la síntesis del ADN:
– Fármacos que inhiben la síntesis de pirimidinas (5-FU, zidovudina), purinas
(6MP, 6TG, azatioprina, aciclovir) o ribonucleótido reductasa (hidroxiurea,
citarabina)
5-FU: 5-fluorouracilo; 6 MP: 6-mercaptopurina; 6 TG: 6-Tioguanina.
Tabla II. Etiología de la deficiencia de vitamina B12
Aporte insuficiente
• Vegetarianos estrictos
Malabsorción
• Gástrica
– Anemia perniciosa infantil de tipo I (déficit congénito de factor
intrínseco)
– Anemia perniciosa adquirida (autoinmune, del adulto)
– Gastrectomía parcial o total
• Intestinal
– Anemia perniciosa infantil de tipo II (enfermedad de Imerslund-
Gräsbeck)
– Síndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fístulas, cirugía)
– Esprúe tropical crónico
– Resecciones del íleon terminal o ileítis (enfermedad de Crohn)
– Parasitosis por botriocéfalo
– Insuficiencia pancreática
– Síndrome de Zollinger-Ellison
Utilización celular defectuosa. Alteraciones metabólicas
• Déficit congénito de transcobalamina II
• Homocistinuria y metilmalonuria congénitas
• Exposición a óxido nitroso (oxidación de vitamina B12, inhibición de
cobalamin sintetasa)
76
Anemia megaloblástica
• Isomerización de la metilmalonil En caso de déficit de vitamina B12,

CoA (fig. 1). se producen tres trastornos básicos:
• Metilación de homocisteína a • Las células no sintetizan tetrahi-
metionina (fig. 2). drofolatos (THF), el folato se alma-
Fig. 1. Isomerización de la metilmalonil-CoA por la vitamina B12.
Fig. 2. Vitamina B12 y folato: interrelación metabólica.

THF: tetrahidrofolato.
77
cena en forma de 5-metil-THF y se so en la 5-adenosil-metionina, un
produce una síntesis alterada de importante metabolito en la con-
ADN (fig. 2). servación de la mielina. Los tras-
– La etapa fundamental de la madu- tornos neurológicos característi-
ración nuclear es la formación de cos en la anemia megaloblástica
timidina, reacción catalizada por la por déficit de vitamina B12 son la
enzima timidilato sintetasa, de la expresión de esta desmieliniza-
que es cofactor el ácido fólico en ción. Así pues, las funciones enzi-
su forma activa 5,10-metil-THF. La máticas de la vitamina B12 se
vitamina B12 es, a su vez, un cofac- correlacionan con los datos clíni-
tor para la conversión de 5-metil- cos de su deficiencia.
THF (forma circulante del ácido
fólico), en otras formas de THF. La única fuente extrínseca de vita-
• La falta de conversión a succinil- mina B12 son los tejidos animales, esti-
CoA produce una acumulación de mándose en 1 a 2 µg aproximadamen-
metil-malonil-CoA y la elimina- te las necesidades diarias. Dado que el
ción urinaria de ácido metil-maló- contenido corporal total de vitamina
nico. B12 está en torno a 2-3 mg y que son
• Cuando hay una deficiencia pro- mínimas las pérdidas diarias, se explica
longada de vitamina B12 se pro- que el déficit de vitamina B12 no se
ducirá un defecto en la conver- desarrolle hasta años después de que
sión de homocisteína a metionina ha cesado su aporte (tabla III).
(fig. 2). Este bloqueo produce un Para su absorción intestinal, la vita-
aumento de los niveles plasmáti- mina B12 precisa de una glicoproteína
cos de homocisteína y un descen- de 45 KD de peso molecular, que
Tabla III. Aspectos metabólicos de la vitamina B12 y el ácido fólico
Vitamina B12 Ácido fólico
Aporte diario en dieta 7-30 µg 2.000-6.000 µg

Principales alimentos Productos de origen animal Verduras, fruta, levadura
Efecto del cocinado Mínimo Fácil destrucción
Requerimiento mínimos
diarios 1-2 µg 50-200 µg
Depósitos 2-3 mg 10-15 mg
corporales (suficiente para 2-4 años) (suficiente para 3 meses)
Lugar de absorción Íleon Duodeno y yeyuno
Niveles séricos 200-925 pg/ml 5-20 ng/ml
Mecanismo absorción Unión al factor intrínseco Conversión a metitetrahidrofolato
Máxima absorción 2-3 µg/día 50-80% del contenido dieta
Formas fisiológicas Formas reducidas
intracelulares Metil-adenosil-cobalamina de poliglutamatos
Formas terapéuticas Cianocobalamina Ácido fólico (pteroilglutamato)
78
segregan las células parietales del B12. El complejo FI-B12 alcanza la

estómago (fundus y cardias), denomi- mucosa del íleon terminal y se acopla,
nada “factor intrínseco de Castle” (FI). en un proceso que requiere Ca++ y pH
Una vez en el estómago, la vitamina alcalino, a un receptor específico del
B12 se libera de los alimentos por complejo que se denomina “cubulina”.
acción del ácido y de la pepsina, y se Tras su unión a los receptores, el
liga transitoriamente a las proteínas R complejo se internaliza por endocitosis
o haptocorrinas pero, al pasar al duo- en la célula intestinal, donde se libera
deno, las proteasas pancreáticas desli- la vitamina B12. Una vez absorbida,
gan esta unión y se produce la fijación ésta se une a una proteína, la transco-
de la vitamina B12 al FI. Cada molécula balamina (TC) II, que la transporta hasta
del FI liga dos moléculas de vitamina el hígado (que es el órgano principal de
Fig. 3. Absorción de la vitamina B12 y folatos.

DHFR: dihidrofolato reductasa; FI: factor intrínseco; HCI: ácido clorhídrico; TC: transcobalamina; THF: tetrahidrofolto.
79
depósito de vitamina B12), a la médula Deficiencia de folato (tabla IV)
ósea y a otros tejidos (fig. 3).
Además de la TCII, que es su trans- El ácido fólico o ácido pteroilglutá-
portador específico, la vitamina B12 se mico (ácido pteroico más ácido glutá-
une a otras proteínas (TCI y TCIII), que mico) se encuentra en los alimentos en
la fijan, pero no la transportan, de forma de poliglutamatos (ácido pteroi-
modo que, cuando existe un déficit co más varias moléculas de ácido glu-
congénito o adquirido de TCII, se pro- támico), que es la única fuente de
duce una anemia megaloblástica. La obtención para el ser humano. Los
fuente de TCI y TCIII son los leucocitos poliglutamatos son hidrolizados a
neutrófilos, observándose niveles ele- monoglutamatos en el intestino delga-
vados de estas proteínas en los síndro- do para poder ser absorbidos (fig. 3).
mes mieloproliferativos, especialmente La vitamina C facilita su absorción,
en la policitemia vera y en la leucemia mientras que el alcohol la disminuye.
mieloide crónica. Una vez en el interior de la célula
Tabla IV. Deficiencia de folatos
Aporte insuficiente
• Ancianos malnutridos. Dietas especiales
• Alcoholismo (patogenia multifactorial)
• Aumento fisiológico de las necesidades:
– Periodo de crecimiento. Prematuros
– Embarazo
• Aumento patológico de las necesidades:
– Estados hemolíticos crónicos
– Síndrome mieloproliferativos
– Neoplasias
– Dematitis exfoliativas
Malabsorción
• Síndrome de intestino delgado
– Esprúe tropical (adultos). Enfermedad celiaca (en niños)
– Enfermedad de Crohn
– Gastrectomía parcial
– Linfoma
• Hipotiroidismo
• Alcoholismo
Utilización defectuosa. Alteraciones metabolismo
• Tratamiento con fármacos: citostáticos, antiepilépticos, anticonceptivos,
antibióticos, hipoglucemiantes
• Avitaminosis C
• Intoxicación alcohólica
• Hepatopatías crónicas
• Carencia de vitamina B12
80
Fig. 4. Catabolismo de la histidina.
intestinal, los monoglutamatos son lato, que, con la participación de la

transformados en ácido metil-THF, que enzima DHFR, se reconvertirá a
es la forma circulante en el plasma, THF.
por medio del enzima dihidrofolato
reductasa (DHFR). El déficit de folato, de cualquier
En el hombre, las formas reducidas origen, produce una disminución de
de ácido fólico, los THF, son las que fun- THF intracelular, lo que a su vez causa
cionan como coenzimas activos, intervi- la reducción de la síntesis de timidilato
niendo, entre otros, en los siguientes y la perturbación de la síntesis del ADN
procesos metabólicos: con hematopoyesis megaloblástica
(fig. 2).
• Catabolismo de la histidina (fig. 4): Los vegetales verdes, las frutas, las
al desprenderse del grupo formi- judías, las nueces, el hígado y el riñón
mino (ácido formimino glutámico son ricos en folatos. La cocción y el
[FIGLU]), éste es transformado en simple calentamiento al enlatarlos los
ácido glutámico y, como tal, es eli- destruye.
minado por orina. Las necesidades diarias en el adulto
• Metilación de la homocisteína a son de aproximadamente 100 µg, aun-
metionina (fig. 2): esta reacción que en situaciones fisiológicas, como el
precisa la intervención de una embarazo o periodos de crecimiento,
enzima (metionina-sintetasa), aumenta hasta alcanzar 400 µg. Cual-
dependiente de la vitamina B12, quier dieta que incluya frutas y vege-
por lo que tiene especial interés tales no cocinados asegura un aporte
en la interrelación metabólica suficiente (tabla III).
entre la vitamina B12 y los folatos. La absorción de folatos se realiza
• Síntesis de timidilato a partir de principalmente en el yeyuno proximal,
deoxiuridilato: en el proceso, el no precisa de cofactores para su absor-
5-10-metil-THF no sólo se desmeti- ción pero sí de la digestión enzimática
la, sino que se reduce a dihidrofo- de los alimentos por la folato descon-
81
jugasa intestinal, que transforma los La deficiencia de vitamina B12 y
poliglutamatos en monoglutamatos, folatos provoca, como hemos visto, un
única forma absorbible. Como hemos bloqueo de la síntesis del ADN, lo que
comentado previamente, el THF es la afectará de manera especial a los teji-
coenzima activa que procede de la dos con regeneración celular rápida,
forma circulante inactiva 5-metil-THF. como la médula ósea y el tubo digesti-
vo, cuyas alteraciones constituyen
DIAGNÓSTICO DE LA ANEMIA algunas de las manifestaciones clínico-
biológicas más relevantes de las ane-
MEGALOBLÁSTICA mias megaloblásticas. También pueden
afectar a otras células en división
El diagnóstico de anemia megalo- (mucosa del cérvix uterino, bronquial,
blástica (fig. 5) se sospecha ante toda vejiga), dando lugar a cambios mega-
anemia macrocítica (VCM alto), con apa- loblásticos que a veces son difíciles de
rición en SP de eritrocitos de gran tama- diferenciar de los tumorales.
ño (macrocitos) y de granulocitos hiper- La anemia megaloblástica tiene
segmentados, o pleocariocitos (fig. 6), y un comienzo insidioso y lento, que
se confirma con el hallazgo de megalo- permite al paciente adaptarse y, por
blastos en la médula ósea (fig. 7). tanto, los síntomas clásicos (debili-
Fig. 5. Aproximación diagnóstica a la anemia macrocítica.

SP: sangre periférica.
82
E Fig. 6. Macrocitos ovales y neutrófilo

hipersegmentado (pleocariocito) en la
sangre periférica de un paciente
con anemia megaloblástica.
E Fig. 7. Precursores gigantes en la médula

ósea. Obsérvese la inmadurez de la
cromatina nuclear en relación con
el citoplasma.
dad, cansancio, palpitaciones, disnea ción clínica usual en la deficiencia tanto

de esfuerzo) no suelen aparecer de vitamina B12 como de folatos. La
hasta que la anemia es muy grave. neuritis periférica y la degeneración
Existe en estos pacientes una colora- subaguda combinada son manifestacio-
ción amarillenta de la piel (color nes clásicas del déficit de vitamina B12.
limón), consecuencia de la palidez, y
una discreta ictericia por el compo- Hemograma
nente hemolítico.
Además de los signos relacionados Es común la existencia de una
con el síndrome anémico, la glositis (len- anemia macrocítica normocrómica,
gua roja y dolorosa) es una manifesta- moderada-grave, con cifras de hemo-
83
globina que pueden llegar a ser infe- Índice de reticulocitos
riores a 5 g/dl en los déficits de larga
evolución. Está discretamente disminuido o
El VCM es generalmente superior a es normal. Es un dato orientativo
120 fl, pero la asociación a una defi- para el diagnóstico diferencial con
ciencia de hierro, a una enfermedad otras anemias macrocíticas, ya que en
crónica o a un rasgo talasémico puede hemorragias o hemólisis estará eleva-
hacer que el VCM sea normal. Dado do, mientras que en mielodisplasias o
que en la anemia megaloblástica no aplasias será muy bajo (fig. 9, capítu-
hay trastorno en la síntesis de hemo- lo 2).
globina, la hemoglobina corpuscular
media es normal o elevada y la con-
centración de hemoglobina cospuscu-
Médula ósea
lar media es normal.
Existe leucopenia moderada. Con Hay una hiperplasia eritroide muy
frecuencia se observa trombopenia dis- marcada con una relación mieloeritroi-
creta. En los déficits profundos de larga de disminuida (1/1 o menor), y la mayo-
evolución puede apreciarse pancitope- ría de los eritroblastos en maduración
nia grave. son destruidos en la propia médula
(aborto intramedular).
Examen del frotis Los precursores eritroides son de
gran tamaño (megaloblastos), y presen-
tan asincronía modurativa y núcleo cito-
Son característicos los macrocitos
ovales normocrómicos y los neutrófi- plasmático, siendo el núcleo inmaduro
los hipersegmentados o pleocariocitos mientras el citoplasma madura normal-
(fig. 6). Existen anisocitosis y poiquilo- mente (fig. 7). La cromatina nuclear,
citosis y pueden verse algunos hema- finamente reticulada, se dispone en
tíes fragmentados. acúmulos que dan una apariencia mor-
En los estadios iniciales de la defi- fológica típica (lluvia sobre la arena).
ciencia, los únicos cambios pueden Son frecuentes los megaloblastos poli-
ser la alteración de la morfología en nucleados, consecuencia de mitosis que
los hematíes y la polisegmentación se inician sin que se consuma la división
de los granulocitos (el 5% o más de celular. Todos los datos descritos, junto
los neutrófilos tienen cinco o más al punteado basófilo, los anillos de
lóbulos). Éste es un dato fundamen- Cabot y los cuerpos de Jolly, son signos
tal en el diagnóstico. La ausencia de de eritropoyesis ineficaz.
polisegmentación cuestiona el diag- En la serie mieloide, hay invariable-
nóstico de anemia megaloblástica, y mente metamielocitos gigantes, ante-
su presencia, por el contrario, obliga cesores de los neutrófilos polisegmen-
a descartarlo, cualquiera que sea la tados de SP.
morfología de los hematíes y la con- Se observan también megacarioci-
centración de hemoglobina. Los tos grandes con cromatina laxa, no
monocitos y los eosinófilos pueden formadores de plaquetas.
presentar también una segmentación Los depósitos de hierro están
anómala. Hay anisocitosis plaqueta- aumentados como consecuencia de la
ria, y se pueden observar plaquetas eritropoyesis ineficaz. También existe un
de pequeño y gran tamaño. aumento de sideroblastos.
84
Otros datos es una prueba de rutina, es el

único indicador real del estado de
Se observa un aumento discreto de los depósitos celulares de folato,
bilirrubina, hierro y ferritina, y un des- y es de gran utilidad en niveles
censo de la haptoglobina sérica, conse- séricos de folato de interpreta-
cuencia de la hemólisis intramedular y ción dudosa (3-5 ng/ml).
de una disminución de la vida media • En deficiencias combinadas de
eritrocitaria, ya que los macrocitos ambas vitamina se encuentran
ovales son atrapados fácilmente por el niveles séricos bajos de vitamina
sistema mononuclear fagocítico. B12 y folato.
• Elevación marcada de la lactato- Test de Schilling

deshidrogenasa (LDH; dato típico),
que se correlaciona con el grado Consiste en la administración de
de anemia. una pequeña dosis de vitamina B12
• Aumento de la lisozima (reflejo marcada con un radioisótopo por vía
de la granulopoyesis ineficaz). oral. A las 2 h se inyectará por vía
intramuscular vitamina B12 en dosis
Tests para determinar suficiente como para saturar la TCII,
la etiología con lo que, tras su absorción, la vita-
mina B12 marcada se eliminará en
Nivel de vitamina B12 orina. Si en orina no se excreta la
vitamina B12 marcada es porque hay
y de folato en suero problemas de absorción. En una
segunda etapa del test, que se realiza
• Un nivel de vitamina B12 en unos 5 días después de la primera, se
suero inferior a 100 pg/ml, con procede de forma similar, pero admi-
nivel normal o elevado de fola- nistrando por vía oral vitamina B12
to, establece el déficit de vitami- marcada junto con FI. En este caso, la
na B12 como causa de la anemia eliminación de vitamina B12 marcada
megaloblástica. en la orina indica que la adición de FI
Conviene prestar atención a valo- ha hecho posible la absorción y que,
res límites ligeramente por deba- por tanto, es la ausencia de FI la
jo del normal, pues existen défi- causa de la anemia megaloblástica.
cits reales de vitamina B12 que Si, por el contrario, la excreción uri-
cursan con niveles séricos norma- naria de vitamina B12 marcada conti-
les de la misma, como el déficit
núa baja, el problema reside en la
de TCII, la intoxicación por óxido
absorción en el íleon. En la figura 8
nitroso y los síndromes mielopro-
describimos gráficamente el test de
liferativos.
Schilling.
• Un nivel de folato sérico inferior
a 3 ng/ml, con nivel de vitamina
B12 normal, sugiere el déficit de Otras pruebas
folato como causa de anemia
megaloblástica. Aunque la deter- Como puede deducirse de su acti-
minación del folato eritrocitario vidad enzimática (figs. 1 y 2), el défi-
(valor normal 150-700 ng/ml) no cit de vitamina B12 cursa con niveles
85
séricos aumentados de ácido metil- tarse en orina) y de homocisteína,
malónico (que también puede detec- excepto en los defectos congénitos.
Fig. 8. Test de Schilling.
86
ANEMIA POR DEFICIENCIA La parasitación por Dyphylobo-

DE VITAMINA B12 trium latum (botriocéfalo) es otra
causa frecuente de deficiencia de vita-
mina B12 en la población que rodea al
Etiopatogenia mar Báltico.
Hoy en día se sabe que algunos
Los mecanismos que conducen a pacientes con gastritis atrófica, aclor-
la deficiencia de vitamina B12 se hidria o posgastrectomía parcial man-
reseñan en la tabla II. Si la analiza- tienen la capacidad suficiente de
mos, observaremos que, a excepción secreción de FI como para absorber
de los vegetarianos estrictos y los con normalidad la vitamina B12 libre
casos excepcionales en los que su uti- empleada en el test de Schilling; sin
lización por las células es defectuosa, embargo, no pueden absorberla si
todos los pacientes con déficit de está ligada a un alimento. Es, pues, la
vitamina B12 tienen alterada su afectación de la función secretora gás-
absorción. trica, de ácido y pepsina, uno de los
La causa que con mayor frecuencia posibles mecanismos responsables de
produce una imposibilidad de absor- la disminución en la capacidad de
ción de vitamina B12 es la ausencia de absorción de vitamina B12 ligada a ali-
FI debido a: mentos, y esto explicaría el desarrollo
de su déficit en pacientes gastrectomi-
• Atrofia gástrica grave: anemia zados o en tratamiento crónico con
perniciosa. inhibidores de la bomba de protones,
• Gastrectomía extensa: todos los que tienen, sin embargo, test de Schi-
pacientes que sobreviven más de lling normal.
4 años a la intervención desarro- En vegetarianos estrictos pueden
llan una anemia megaloblástica desarrollarse deficiencias leves de vita-
si no se hace tratamiento profi- mina B12 que se manifiestan por un
láctico mensualmente con vita- ligero aumento del VCM en los hema-
mina B12. tíes, en ocasiones asociado a síntomas
neurológicos vagos.
Los síndromes del intestino delga- Los bloqueos del metabolismo de
do se describen sistemáticamente la vitamina B12 (como el inducido por
como causa de deficiencia de vitami- la anestesia con óxido nitroso) son
na B12. Sin embargo, en la práctica, también causa de déficits atípicos de
con la excepción del síndrome de asa vitamina B12 que cursan con estudios
ciega, pocas veces son la causa de de absorción y niveles séricos norma-
anemia megaloblástica. En los les de la vitamina. Suelen ser casos de
pacientes con síndrome de asa ciega, difícil diagnóstico, ya que, con fre-
como consecuencia de lesiones ana- cuencia, las únicas manifestaciones
tómicas o quirúrgicas, se produce un son neurológicas.
estancamiento de contenido intesti- La causa más frecuente de déficit
nal y un sobrecrecimiento bacteriano, de vitamina B12 en la infancia es la
que consume la vitamina B12 ingeri- enfermedad de Imerslund-Gräsbeck,
da por el individuo antes de su absor- que cursa con anemia megaloblástica
ción. Se corrigen con un tratamiento y proteinuria. Es un trastorno heredi-
antibiótico. tario de la absorción del complejo FI-
87
B12 en el íleon. Menos frecuentes son Clínica
la deficiencia congénita de FI y la de
TCII, ambas con herencia autosómica Generalmente se diagnostica en
recesiva. En la primera, los niveles de edades superiores a los 40 años, y en
vitamina B12 son bajos y el test de estos pacientes son frecuentes los ojos
Schilling se corrige con la adición de FI azules, la incidencia prematura de pelo
oral; en la segunda los niveles séricos cano, el grupo sanguíneo A y los HLA
de B12 son aparentemente normales A2, A3, B7 y B12. También es común la
(vitamina B12 ligada a TCI, no utiliza- existencia de otros trastornos autoinmu-
ble), pero los de TCII son muy bajos o nes, como la tiroiditis, la enfermedad de
nulos. Todas se tratan adecuadamente Addison, la diabetes o el vitiligo.
con vitamina B12 intramuscular. En los Además de la clínica del síndrome
niños y adultos con diagnóstico poco anémico, y de los signos y síntomas
claro, también hay que considerar comunes a las anemias megaloblásticas
otros errores congénitos del metabo- como la glositis y las úlceras orales
lismo de la vitamina B12 (homocistinu- (fig. 9), los pacientes pueden presentar
ria, metilmalonuria congénita) o del un cuadro neurológico típico, la dege-
ADN (orótico aciduria, Lesch-Nyhan, neración combinada subaguda, que se
etc.). inicia con parestesias debidas a neuro-
patía periférica. Si no se trata el déficit
Anemia perniciosa vitamínico, el cuadro neurológico pro-
gresa lentamente con signos de desmie-
También denominada “anemia de linización de cordones posteriores (tras-
Addison-Biermer”, es el prototipo de tornos de la marcha, Romberg positivo)
anemia megaloblástica por malabsor- y de columna lateral (espasticidad e
ción de vitamina B12 en el adulto. Es hiperreflexia). Algunos pacientes pre-
consecuencia de una inflamación cró- sentan trastornos del comportamiento
nica de la mucosa gástrica que se (locura megaloblástica).
atrofia, y disminuye o anula su secre- Puede existir una esplenomegalia
ción de ácido clorhídrico (aclorhidria) muy discreta.
y de FI. El mecanismo patogénico de El carcinoma gástrico con frecuen-
la anemia perniciosa no está aclarado. cia se asocia a la anemia perniciosa,
La infección crónica por Helicobacter por lo que debe realizarse un estudio
pylori puede jugar algún papel pato- endoscópico en el momento del diag-
genético, pero la teoría autoinmune nóstico y una vigilancia regular poste-
continúa siendo la más aceptada, riormente.
basándose en los hallazgos de auto-
anticuerpos séricos y en la infiltración Diagnóstico de laboratorio
de la mucosa atrófica del fundus y del
cardias por células plasmáticas y linfo- • Anomalías de SP y médula ósea
citos, y depósito de anticuerpos anti- comunes a las anemias megalo-
parietales. Existe, además, una forma blásticas.
congénita autosómica recesiva rara • Detección de autoanticuerpos:
caracterizada por la ausencia de pro- – El 90% de los pacientes tienen
ducción de FI, sin presencia de atrofia anticuerpos contra las células
gástrica. parietales gástricas.
88
– El 80% tienen además anticuer- determinación de los niveles séricos de

pos contra el FI (más específicos): vitamina B12 y ácido fólico.
- Tipo I o bloqueantes. Impiden la Si está disponible, se realizará la
unión de la vitamina B12 con el primera parte del test de Schilling.
FI, los más frecuentes. Si la gravedad clínica de la anemia
- Tipo II o precipitante. Inactiva aconseja la transfusión (ancianos,
el complejo FI-B12, impidiendo pacientes con cardiopatía isquémica
su absorción en el íleon. asociada), debe realizarse vigilando
• Estudio digestivo: estrechamente que no se desencadene
una sobrecarga del ventrículo izquier-
– Gastroscopia: atrofia de la muco-
do o un edema agudo de pulmón,
sa gástrica.
administrando lentamente los concen-
– Biopsia gástrica: mucosa atró-
trados de hematíes, con tratamiento
fica con pérdida de glándulas,
diurético previo.
infiltración linfoplasmocitaria.
Si la transfusión no es necesaria,
– Funcionalismo: aquilia histami-
se instaurará de inicio un tratamiento
na-resistente.
con vitamina B12 intramuscular y
• Medida directa del FI tras estimu- ácido fólico oral, y se reconsiderará el
lación con pentagastrina. tratamiento una vez que se tengan
• Test de Schilling: demuestra la los niveles de estas vitaminas en
ausencia de absorción de vitami- suero. Está contraindicado iniciar el
na B12 libre marcada y su correc- tratamiento con ácido fólico sin vita-
ción cuando ésta se administra mina B12, ya que ello podría agravar
asociada a FI gástrico. Pese a su las lesiones neurológicas.
utilidad, está disponible en muy Una vez confirmada la deficiencia
pocos centros. de vitamina B12, se iniciará tratamien-
to con cianocobalamina (Optovite
Tratamiento B12®, Cromatonbic B12®) en dosis de
1.000 µg/día en inyección intramuscu-
Antes de iniciar ningún tratamien- lar profunda durante 2 semanas; luego
to, deben tomarse muestras para la una inyección semanal hasta que se
E Fig. 9. Paciente con anemia

perniciosa y glositis.
89
corrija la anemia y, posteriormente, resume las causas más frecuentes de
una al mes de por vida. En los pacien- este déficit.
tes vegetarianos y malnutridos o en los En la práctica clínica, otra de las cau-
que coexistan trastornos que impidan sas más frecuentes de megaloblastosis
la vía parenteral, se puede dar esta es el tratamiento con fármacos que a
dosis por vía oral. Al inicio del trata- través de distintos mecanismos interfie-
miento puede producirse fiebre (por ren en la utilización adecuada de fola-
hipermetabolismo), cuya naturaleza tos por las células. Citostáticos como el
infecciosa debe descartarse, e hipopo- metotrexato y antibióticos como el
tasemia, que a veces requiere suple- cotrimoxazol ejercen su acción antago-
mentos de potasio. Más raramente se nista del ácido fólico por su efecto inhi-
observan insuficiencia cardiaca o bidor sobre la dihidrofolatorreductasa
edema de pulmón, sobre todo en (fig. 2); los anticonvulsivantes, anticon-
ancianos. ceptivos, hipoglucemiantes y otros con-
A los 4-5 días del inicio de la tera- ducen a la megaloblastosis a través de
pia con vitamina B12, se inicia un mecanismos menos conocidos que o
aumento de los reticulocitos, que es bien afectan a su absorción o provocan
máximo entre los 6-10 días (pico reti- su utilización defectuosa.
culocitario), que sirve para el control
de su efectividad. También se normali- Clínica
za la LDH y otros parámetros.
Si la concentración de hemoglobi- Es superponible a la descrita para
na no se normaliza después de 2 meses cualquier tipo de anemia megaloblás-
de tratamiento, debe descartarse: tica. Los síntomas dependerán de la
gravedad del déficit y de la causa que
• Ferropenia sociada. lo produjo. Por ejemplo, en niños con
• Hipotiroidismo asociado. esprúe no tropical (enfermedad celia-
• Enfermedad inflamatoria crónica ca), relacionada con la ingesta de glu-
subyacente. ten, aparecerá pérdida de peso, glosi-
tis y diarrea con heces muy abundan-
ANEMÍA MEGALOBLÁSTICA tes y malolientes, acompañando a la
POR DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO anemia.
Como norma general, la deficiencia
El déficit de ácido fólico se sospe- de folato no produce síntomas de
cha en pacientes con datos morfológi- daño del sistema nervioso central, aun-
cos característicos de anemia megalo- que durante el embarazo se asocia a
blástica y, generalmente, con antece- defectos del tubo neural en el feto.
dentes de alcoholismo y/o malnutri-
ción. Es frecuente en ancianos que Diagnóstico
viven solos, alimentados exclusivamen-
te con leche y galletas. El déficit de El diagnóstico de certeza se basa en
ácido fólico en el embarazo ha dismi- el hallazgo de niveles bajos de ácido
nuido sensiblemente, dada la profilaxis fólico en suero. A veces los niveles séri-
que se hace actualmente con comple- cos no son concluyentes, y es necesario
jos vitamínicos, entre los que se determinar folatos intraeritrocitarios,
encuentra el ácido fólico. La tabla IV que constituyen un parámetro muy
90
sensible de las reservas de folatos en el situaciones con consumo elevado,

organismo. como los embarazos, estados hemolíti-
El diagnóstico etiológico del déficit cos, etc.
exige otras investigaciones, que siem-
pre deben incluir un estudio gastroin- MACROCITOSIS CON MÉDULA
testinal y, si se sospecha esprúe, enfer- ÓSEA NORMOBLÁSTICA
medad celiaca, linfoma intestinal o
amiloidosis, estudios de absorción La macrocitosis puede ser conse-
intestinal y biopsia del yeyuno. cuencia de la anemia megaloblástica u
otras condiciones patológicas con las
Tratamiento que hay que establecer el diagnóstico
diferencial (tabla V), algunas de ellas
Una vez demostrada la deficiencia consideradas ya en capítulos previos.
de folato, se tratará, cualquiera que En general, cuando la macrocitosis no
sea la causa, con ácido fólico (Acfol®) es consecuencia del déficit de vitamina
en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. En B12 o ácido fólico, los macrocitos son
caso necesario, puede darse por vía redondos en vez de ovales, y no exis-
parenteral en forma de ácido folínico ten neutrófilos con núcleos poliseg-
o formil THF (Lederfolin®, ampollas de mentados en SP. Por otra parte, la
3 y 50 mg), especialmente tras el trata- médula ósea suele ser normoblástica y
miento con metotrexato en dosis altas reflejar un aumento de reticulocitos
en quimioterapia. También es alta- que sigue a una hiperplasia eritroide
mente recomendable el tratamiento medular o a trastornos mixtos de pato-
profiláctico con ácido fólico en las genia multifactorial.
Tabla V. Causas de macrocitosis con médula ósea normoblástica
Alcoholismo
• Toxicidad directa del alcohol sobre la médula ósea
• Déficit de ácido fólico por aporte insuficiente
• Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y ácido fólico en depósito hepático
Hepatopatías
Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el desarrollo
de hematíes
Mieloma múltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las células tumorales por
utilizar el folato y la cobalamina
Anemias sideroblásticas (algunos SMD)
Reticulocitosis (por hemorragias o hemólisis)
Aplasia medular (algunas)
SMD: síndromes mielodisplásicos.
91
5
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
*Por la Dra. M.a T. Cedena,

Dra. F. Gilsanz
Introducción. Clasificación de los trastornos hemolíticos. Fisiopatología de la hemólisis.

Clínica del síndrome hemolítico. Alteraciones hereditarias de la membrana. Enzimopatías congénitas.
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
INTRODUCCIÓN
actividad normal. Esto conlleva que, en
ocasiones, si la hemólisis no es muy
Las anemias hemolíticas constituyen
intensa, la capacidad medular de pro-
un grupo heterogéneo de trastornos
ducción compense la hemólisis y no
cuyo denominador común es el acorta-
exista anemia, lo que se denomina
miento de la vida media de los hematíes
“hemólisis compensada”. Si la vida
en la circulación sanguínea, que habi-
media de los hematíes está tan acorta-
tualmente es de unos 120 días.
da que ni siquiera una médula sana
El proceso de destrucción acelerada
puede compensar la pérdida de hema-
de hematíes, denominado “hemólisis”,
tíes, se producirá anemia hemolítica.
supone un estímulo para una incremen-
No es infrecuente que pacientes por-
to en su producción. Este aumento de
tadores de estados de hemólisis com-
la eritropoyesis en la médula ósea,
pensada, en momentos determinados,
mediado por la eritropoyetina, y otros
sufran un brusco aumento de destruc-
factores estimulantes originan una sali-
ción de hematíes, llamadas “crisis hemo-
da a sangre periférica de formas no
líticas”, que excede la capacidad de pro-
maduras de hematíes, los reticulocitos.
ducción de la médula ósea, o una para-
Por tanto, una de las características fun-
da brusca de la eritropoyesis medular,
damentales de la anemia hemolítica es
conocido como “crisis aplásicas”, que les
presentarse como una anemia regene-
impide compensar la hemólisis, y des-
rativa, que cursa con cifra de reticuloci-
arrollan una anemia grave.
tos elevada. La hemoglobina liberada
tras la destrucción de hematíes es cata-
bolizada, y ello se traduce en un CLASIFICACIÓN DE LOS
aumento de bilirrubina e ictericia. TRASTORNOS HEMOLÍTICOS
La respuesta medular a la anemia
puede implicar que la producción de En la clasificación etiopatogénica
serie roja aumente entre 6 y 8 veces su de los trastornos hemolíticos, se
93
engloban dos grandes grupos que tos estructurales o intrínsecos de los
dependen del mecanismo de destruc- eritrocitos), y las anemias extracor-
ción acelerada de los hematíes: ane- pusculares (por trastornos extrínse-
mias corpusculares (debidas a defec- cos) (tabla I).
Tabla I. Clasificación etiopatogénica de las anemias hemolíticas
Anemias hemolíticas corpusculares (por anomalías intrínsecas de los hematíes)

• Congénitas:
– Alteraciones de la membrana eritrocitaria:
- Esferocitosis hereditaria (extravascular)
- Eliptocitosis hereditaria (extravascular)
- Estomatocitosis hereditaria (extravascular)
- Acantocitosis hereditaria (síndrome de McLeod, abetalipoproteinemia)
(extravascular)
– Alteraciones enzimáticas del metabolismo eritrocitario:
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (intravascular)
- Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa (extravascular)
- Deficiencia de piruvatocinasa (extravascular)
- Otros defectos enzimáticos
– Alteraciones en la síntesis de hemoglobinas:
- Hemoglobinopatías estructurales (extravascular fundamentalmente)
- Síndromes talasémicos (extravascular)
• Adquiridas:
– Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) (intravascular)
Anemias hemolíticas extracorpusculares (por anomalías extrínsecas a los hematíes,

adquiridas)
• Destrucción inmune (mediada por anticuerpos):
– Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) (autoanticuerpos):
- AHAI por anticuerpos calientes (extravascular)
- AHAI por anticuerpos fríos (extravascular o intravascular)
- Hemoglobinuria paroxística “al frío” por hemolisinas bifásicas (intravascular)
– Anemia hemolítica aloinmune (aloanticuerpos):
- Reacción postransfusional (intravascular o extravascular)
- Enfermedad hemolítica del recién nacido (extravascular)
– Anemia hemolítica inmune mediada por anticuerpos a fármacos
• Causas no inmunes:
– Mecánicas:
- Microangiopatías: CID, PTT, SHU (intravascular)
- Prótesis valvulares (intravascular)
- Hemoglobinuria de la marcha y del deporte (intravascular)
– Agentes físicos o químicos (intravascular)
– Gérmenes-parásitos (malaria, Clostridium welchii) (intravascular)
– Activación excesiva del sistema monocito-macrófago (hiperesplenismo)
(extravascular)
CID: coagulación intravascular diseminada; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica;
SHU: síndrome urémico hemolítico.
94
Anemias hemolíticas corpusculares o intrínsecas
FISIOPATOLOGÍA hemoglobina libre en plasma se une a

DE LA HEMÓLISIS la haptoglobina, formando un comple-
jo que es transportado al hígado. En el
Desde el punto de vista fisiopatoló- parénquima hepático, se libera el
gico, los mecanismos de destrucción eri- grupo hemo de la hemoglobina que se
trocitaria son de dos tipos: convierte en hierro y biliverdina, que
posteriormente se cataboliza a bilirru-
• Hemólisis intravascular: destrucción bina indirecta. Cuando se supera la
en la circulación sanguínea. capacidad fijadora de la haptoglobina,
• Hemólisis extravascular: al ser la hemoglobina libre restante en el
fagocitados los hematíes por los plasma es eliminada por el riñón,
macrófagos del sistema mononu- donde es capturada por las células
clear fagocítico (en el hígado, el tubulares que la degradan, y acumulan
bazo, y la médula ósea). el hierro en forma de hemosiderina.
En el sedimento urinario se puede
Aunque en ocasiones exista un observar, mediante tinción de Perls, la
componente mixto, el predominio de presencia de hemosiderinuria en las
uno de ellos generará una expresión células descamativas. Cuando la hemó-
clínica diferente en cada caso. lisis es intensa y supera la capacidad de
La hemólisis intravascular implica la fijación del riñón, la hemoglobina se
rotura del eritrocito (lisis) en el com- elimina por orina, lo que da a la misma
partimento vascular. Se produce libera- un color oscuro característico (fig. 1).
ción de hemoglobina al plasma (hemo- La hemólisis extravascular implica,
globinemia) con posibilidad de elimi- en realidad, una exacerbación de los
nación por orina (hemoglobinuria). La mecanismos fisiológicos de retirada de
Fig. 1. Rotura de los hematíes en el torrente vascular. Hemólisis intravascular. Las flechan rellenas de
color son las vías metabólicas principales.
Hb: hemoglobina; Hp: haptoglobina.
95
eritrocitos senescentes por el sistema presentación aguda o crónica y del
monocito-macrófago. Los macrófagos mecanismo fisiopatológico.
del bazo, del hígado y de la médula El cuadro clínico puede presentarse
ósea fundamentalmente identifican de forma brusca, con anemia sintomáti-
hematíes anómalos, dañados o recu- ca (mareo, astenia, palpitaciones),
biertos de IgG y/o C3d y los fagocitan. malestar general, dolor abdominal, icte-
En el interior de los lisosomas, son ricia y/o palidez y orinas “oscuras” debi-
degradados en lípidos, proteínas y das a hemoglobinuria. Esta presenta-
grupo hemo. Éste último libera hierro ción aguda orienta a un mecanismo de
y biliverdina, que es catabolizada a hemólisis intravascular, posiblemente
bilirrubina. En los casos de hemólisis debido a algún agente externo que ha
crónica, es frecuente la presencia de dañado o desencadenado la hemólisis
esplenomegalia, principal órgano de (deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshi-
captura y destrucción de hematíes drogenasa [G6PD], anemia hemolítica
alterados (fig. 2). medicamentosa), o bien a un proceso
inmune o mecánico adquirido (anemia
hemolítica autoinmune, microangiopa-
CLÍNICA DEL SÍNDROME tía, hemoglobinuria paroxística noctur-
HEMOLÍTICO na [HPN]).
La presencia de anemia con palidez
Las manifestaciones clínicas son mucocutánea, ictericia conjuntival y pre-
muy variables, y dependen de la inten- sencia de esplenomegalia orienta a un
sidad de la anemia, de su forma de proceso crónico de hemólisis, funda-
Fig. 2. Destrucción de los hematíes en el sistema mononuclear fagocítico. Hemólisis extravascular.

CO: monóxido de carbono; Fe: hierro.
96
mentalmente, extravascular. Cuando • Antecedentes de litiasis biliar, en

aparece en personas jóvenes o niños, relación con hiperexcreción de
habrá que informarse de antecedentes bilirrubina en cuadros de hemóli-
familiares, por la posibilidad de una sis extravascular crónica.
anemia hereditaria por defectos eritro- • Retraso de crecimiento en niños o
citarios de la membrana, hemoglobino- malformaciones óseas, úlceras en
patías, etc. La persistencia de una ane- piernas, datos de un proceso cró-
mia hemolítica crónica conduce a unas nico, generalmente de origen
complicaciones sistémicas que depende- congénito.
rán de la intensidad de dicha hemólisis. • Antecedentes de infecciones, fár-
En la historia clínica es fundamen- macos o ingesta de determinados
tal recoger todos los datos que nos alimentos (habas), como posibles
orienten hacia la posible etiología del desencadenantes, así como episo-
cuadro hemolítico: dios previos de orinas oscuras de
“color Coca-cola”.
• La velocidad de comienzo de los • Relación o no con la exposición al
síntomas, para diferenciar proce- frío, que oriente a cuadros de
sos agudos de crónicos. anemias hemolíticas por anticuer-
• Antecedentes familiares de ane- pos fríos o hemolisinas bifásicas.
mia o ictericia, para saber si la
causa es congénita o adquirida. La tabla II resume los hallazgos
• Antecedentes personales perinata- clínicos más importantes de los sín-
les, de anemia, ictericia o requeri- dromes hemolíticos.
mientos transfusionales en el pri-
mer año de vida. Diagnóstico
• Presencia de ictericia, esplenome-
galia y signos de hemólisis extra- El hallazgo en el paciente de una
vascular. anemia con reticulocitosis, es decir, con
Tabla II. Manifestaciones clínicas del síndrome hemolítico
• Síndrome anémico (astenia, disnea, taquicardia, mareo)

• Ictericia mucocutánea
• Esplenomegalia
• Hemoglobinuria e insuficiencia renal (en hemólisis intravascular)
• Complicaciones por hemólisis crónica:
– Alteraciones del desarrollo óseo
– Infecciones de repetición
– Litiasis biliar
– Úlceras en miembros inferiores
– Crisis aplásicas (por parvovirus B19)
– Crisis hemolíticas
– Hemosiderosis
– Trombosis
97
aumento de eritropoyesis, implica el congénita. Un test de Coombs directo
diagnóstico diferencial entre hemólisis, negativo nos proporciona el diagnósti-
hemorragia o crisis reticulocitaria por co diferencial con la anemia hemolíti-
recuperación tras una anemia caren- ca autoinmune (AHAI) (fig. 8, capítulo
cial. Los datos analíticos de destrucción 2). En el caso de AHAI por anticuerpos
celular nos orientan al diagnóstico de fríos, es frecuente la presencia de rou-
hemólisis (aumento de bilirrubina indi- leaux (hematíes apilados). Otros defec-
recta, lactatodeshidrogenasa, disminu- tos hereditarios de la membrana no
ción de la haptoglobina-hemoglosuria) esferocíticos son mucho más infre-
(tabla III). La determinación de la vida cuentes: eliptocitosis hereditaria
media eritrocitaria con hematíes mar- (hematíes con mayor diámetro longi-
cados con un isótopo radiactivo (cromo tudinal); piropoiquilocitosis heredita-
51), que está disminuida en una prue- ria, una forma particular de esta elip-
ba útil, no nos orienta al diagnóstico tocitosis entidad abigarrada e infre-
etiológico y, además, suele ser innece- cuente que puede observarse en neo-
saria, puesto que los hallazgos anterio- natos y que, ocasionalmente, puede
res permiten el diagnóstico de la mayo- llegar a desaparecer con la edad); y
ría de los cuadros hemolíticos. estomatocitosis hereditaria (hematíes
El examen morfológico de los con un aclaramiento hemoglobínico
hematíes en una extensión de sangre central que simula la forma de una
periférica (frotis) nos ayuda al diag- boca o estoma). La presencia de
nóstico etiológico (fig. 3, capítulo 2). esquistocitos es indicativa de hemólisis
Entre los defectos corpusculares, la mecánica. En determinadas hemoglo-
esferocitosis hereditaria es la causa binopatías, se observan cuerpos de
más frecuente de anemia hemolítica Heinz (precipitados de moléculas de
Tabla III. Datos diagnósticos del síndrome hemolítico
• Aumento de eritropoyesis:
– Aumento de reticulocitos
– Frotis de sangre periférica con macrocitosis y policromatofilia (indicativos
de reticulocitosis) y, en ocasiones, presencia de eritroblastos, trombocitosis y
leucocitosis por aumento del estímulo de producción en médula ósea
• Anomalías morfológicas en los hematíes:
– Esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos, drepanocitos
– Alteraciones en la fragilidad osmótica
• Aumento de destrucción eritrocitaria:
– Aumento de bilirrubina indirecta
– Aumento de lactatodeshidrogenasa
– Disminución de haptoglobina
– Hemoglobinemia (hemoglobina libre en plasma)
– Hemoglobinuria (hemoglobina libre en orina)
– Hemosiderinuria (acúmulos de hemosiderina en sedimento urinario)
– Metahemalbuminemia
98
Tabla IV. Diagnóstico diferencial en alteraciones morfológicas

del eritrocito
Morfología Enfermedad congénita Enfermedad adquirida
Esquistocitos Anemias hemolíticas

microangiopáticas, hemólisis
por válvulas cardiacas,
intoxicación por ciclosporina
Esferocitos Esferocitosis hereditaria Anemia hemolítica inmune
Eliptocitosis esferocítica (por autoanticuerpos,
aloanticuerpos o fármacos)
Eliptocitos Eliptocitosis congénita Anemia megaloblástica,
ferropenia
Estomatocitos Estomatocitosis congénita Cirrosis hepática, hepatopatía
de origen enólico
Excentrocitos Deficiencia de G6PD
Equinocitos Deficiencia de piruvatocinasa Uremia, hepatopatía neonatal,
circulación extracorpórea
Punteado Deficiencia de pirimidina- Saturnismo (intoxicación por
basófilo 5-nucleotidasa, talasemias plomo), leucemia, anemia
refractaria
Cuerpos de Hemoglobinas inestables
Heinz Deficiencia de G6PD
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
hemoglobinas) en los hematíes. De vesada por proteínas transmembrana.

todas formas, en todos estos casos, es En la parte interna de la membrana, hay
importante descartar las causas secun- una red de proteínas, denominadas “del
darias como origen de estas morfolo- esqueleto”, que están unidas a las pro-
gías anómalas eritrocitarias, porque teínas transmembrana a través de otras
presentan una mayor incidencia que la de unión (fig. 3; fig. 8, capítulo 1). Esta
etiología hereditaria (ver tabla IV). estructura permite a los hematíes ser
flexibles y deformarse al atravesar los
ALTERACIONES HEREDITARIAS capilares estrechos de la microvasculatu-
DE LA MEMBRANA ra. Cuando existen defectos en la mem-
brana celular, pierden esta capacidad de
La membrana eritrocitaria está com- deformación, y se acorta su vida media
puesta por una doble capa lipídica atra- al ser retirados precozmente de la circu-
99
Fig. 3. Representación esquemática de la membrana eritrocitaria.
lación por el bazo, cuyos estrechos sinu- capacidad de deformabilidad, por lo

soides no pueden atravesar. Además de que los esferocitos son atrapados y
alterarse sus propiedades mecánicas, retirados de la circulación por el bazo,
también puede dañarse el flujo pasivo y su vida media se acorta.
de iones a través de la membrana. La morfología eritrocitaria anormal
se debe a un defecto, a veces combina-
Esferocitosis hereditaria do, de proteínas del esqueleto de la
membrana. Las mutaciones más fre-
La esferocitosis hereditaria consti- cuentes se encuentran en la anquirina, y
tuye una forma común de anemia después en espectrina, banda 3 o prote-
hemolítica hereditaria en Europa (con ína 4. Generalmente se transmiten de
una incidencia de 1/2.000 individuos forma autosómica dominante, aunque
en población caucasiana). Engloba un hay casos de transmisión recesiva y casos
grupo heterogéneo de trastornos en de novo sin aparente historia familiar.
cuanto a gravedad clínica, defectos de
proteínas y forma de transmisión fami- Clínica
liar. La característica común de todas
las formas de esferocitosis hereditaria La clínica es muy variable, desde el
es la pérdida de superficie de la mem- portador asintomático a casos de hemó-
brana celular y un cambio de la forma lisis grave. La gravedad del cuadro se
del eritrocito de discoide a esferocítica valora en función del grado de anemia,
(fig. 4). Ello implica la pérdida de su reticulocitosis y actividad hemolítica.
100
E Fig. 4. Imagen de
extensión de sangre
periférica de un
paciente con
esferocitos
(hematíes sin
palidez central y de
menor diámetro
que los normales).
Los casos leves de esferocitosis here- rados mantienen una anemia con
ditaria (30%) se diagnostican de forma hemoglobina entre 8 y 11 g/dl, pero los
casual en pacientes adultos que presen- casos graves con frecuencia requieren
tan cálculos y cólicos biliares (presentes transfusiones periódicas.
en más del 50% de los sujetos), estudio
de familiares asintomáticos o durante la Diagnóstico
gestación. La presencia de esferocitos y
reticulocitosis junto con una leve esple-
La mayoría de los casos (75%) pre-
nomegalia y/o hiperbilirrubinemia son
sentan historia familiar de esferocitosis
los datos que orientan al diagnóstico.
hereditaria o, al menos, de ictericia, cál-
En estos pacientes con hemólisis com-
culos biliares y anemia. En casos claros
pensada, se pueden producir crisis
con antecedentes familiares, y con
hemolíticas, desencadenadas por infec-
hallazgos típicos, esferocitos en exten-
ciones virales, sobre todo las que cursan
con esplenomegalia (como la monucleo- sión de sangre periférica, reticulocitosis,
sis infecciosa) o crisis aplásicas en las test directo de antiglobulina (test de
infecciones por parvovirus B19 o virus Coombs directo) negativo, hiperbilirru-
influenza, que provocan una disminu- binemia y esplenomegalia, se puede
ción de producción eritroide. establecer el diagnóstico sin pruebas
En los casos moderados (60%) o gra- adicionales.
ves (10%) de esferocitosis hereditaria, la En ausencia de antecedentes fami-
clínica puede aparecer precozmente, liares, el diagnóstico diferencial más
incluso en el periodo perinatal, con icte- importante es con la AHAI, que se pre-
ricia y anemia a los pocos días de vida. senta también con esferocitos y datos
Algunos neonatos pueden requerir de anemia hemolítica regenerativa,
transfusiones periódicas, sobre todo pero con test de Coombs directo posi-
durante el primer año de vida, por inca- tivo. Hay que tener en cuenta otros
pacidad de mantener una respuesta eri- defectos de membrana y realizar otras
tropoyética adecuada. Los casos mode- pruebas de laboratorio.
101
Algunas técnicas de diagnóstico se tear tratamiento quelante si es necesa-
basan en la mayor fragilidad del esfe- rio. En el caso de neonatos con ane-
rocito a medios hipotónicos o ácidos mia, está indicado el uso agentes eri-
(test de fragilidad osmótica), aunque tropoyéticos (eritropoyetina) que esti-
existen muchos factores que influyen mulen la producción de hematíes
en estas técnicas, que pueden dar hasta los 9-12 meses de vida.
tanto falsos positivos como enmascarar
el diagnóstico. El análisis por electrofo- Eliptocitosis hereditaria
resis de las proteínas de membrana eri-
trocitaria orienta al diagnóstico mole- La eliptocitosis hereditaria también
cular en casos de afectación grave y es otro trastorno de la membrana eri-
diagnóstico no concluyente por la trocitaria que engloba una serie de
morfología eritrocitaria o los antece- trastornos heterogéneos, caracteriza-
dentes familiares. dos por la presencia de hematíes en
forma elíptica en la extensión de san-
Tratamiento gre periférica. Se transmite de forma
autosómica dominante. También la
La medida más efectiva para reducir presentación clínica es variable: desde
el grado de hemólisis es la esplenecto- portadores asintomáticos a anemias
mía, que permite alargar la vida media muy graves en los raros casos homoci-
de los hematíes. Sin embargo, dado gotos.
que se incrementa el riesgo de infeccio- En todos los casos, se produce una
nes potencialmente muy graves, como inestabilidad de la membrana eritroci-
sepsis por bacterias encapsuladas (neu- taria, que conduce a la transformación
mococo, meningoco, Haemophilus), de la forma discoide a eliptocito (fig. 5)
esta medida debe valorarse en función y, en casos graves, a la fragmentación
de los síntomas clínicos y de las compli- de la membrana y de las formas eritroi-
caciones, y sólo se indica en anemias des aberrantes (poiquilocitos, esquisto-
graves que requieren transfusiones citos). Esto es el resultado de defectos
periódicas. Cuando existe clínica de cóli- en las uniones laterales de proteínas de
cos biliares por litiasis biliar, la colecis- la membrana del esqueleto, sobre
tectomía se puede realizar en el mismo todo, por defectos en la espectrina
acto quirúrgico de la esplenectomía. alfa y beta.
Antes de la cirugía, se recomienda La esplenectomía también mejora
vacunación contra neumococo, menin- la sintomatología en aquellos casos
gococo y Haemophilus. con anemia grave.
En caso de niños, se intenta demo- Una entidad que se engloba dentro
rar esta cirugía al menos hasta los de este grupo de eliptocitosis heredita-
6 años de edad y, además de la vacu- ria es la piropoiquilocitosis hereditaria,
nación adecuada, se recomienda profi- en pacientes homocigotos o dobles
laxis antibiótica durante unos años heterocigotos para mutaciones en la
para reducir el riesgo infeccioso. espectrina que conducen a la imposibili-
En pacientes con anemia grave o dad de formar dímeros de ella. Es una
en crisis aplásicas, está indicada la entidad abigarrada e infrecuente que
transfusión de hematíes y los suple- puede observarse en neonatos y que,
mentos de ácido fólico, y se debe vigi- ocasionalmente con la edad, puede lle-
lar la sobrecarga férrica e incluso plan- gar a desaparecer.
102
E Fig. 5. Eliptocitosis
hereditaria.
Eliptocitos
(flechas).
Otros defectos de la membrana Sin embargo, en la estomatocitosis, los

eritrocitaria hematíes hiperhidratados, con fragili-
dad osmótica aumentada, producen
La ovalocitosis hereditaria tiene una clínica de anemia grave.
una alta prevalencia (5-25%) en ciertas
áreas endémicas de malaria del sureste ENZIMOPATÍAS CONGÉNITAS
asiático. A pesar de la marcada rigidez
de la membrana eritrocitaria de los Deficiencia de la
ovalocitos, los afectados apenas tienen glucosa-6-fosfato-
una hemólisis mínima. Esta enferme-
dad es el único trastorno de la mem-
deshidrogenasa
brana eritrocitaria, que viene determi-
nado por una única mutación, una Es una enfermedad genética fre-
deleción de 27 pares de bases en el cuente, ligada al cromosoma X, que
gen de una proteína transmembrana afecta en el mundo a unas 400 millo-
(banda 3). nes de personas. Su prevalencia es
Otros defectos hereditarios de la mayor en zonas endémicas de malaria
membrana producen trastornos que por conferir una relativa protección
afectan al intercambio iónico a través contra esta infección.
de la membrana eritrocitaria. Los La G6PD es una enzima que inter-
defectos moleculares no están tan cla- viene en la vía de las pentosas-fosfato
ramente definidos como en las entida- y que proporciona a las células capaci-
des anteriores. En la xerocitosis, se pro- dad reductora, esencial en muchas
duce una deshidratación celular, con reacciones enzimáticas para evitar el
aumento de la concentración media de estrés oxidativo celular. Existen múlti-
hemoglobina corpuscular y disminu- ples variantes de esta enzima (medi-
ción de la resistencia osmótica y, en terránea, asiática, africana), lo que se
general, se produce una anemia leve. denomina “polimorfismos”, y tam-
103
bién mutaciones de novo, que condu- lares a otros procesos hereditarios
cen a una inadecuada función de la que mantienen un grado de hemólisis
enzima. Cuando los hematíes son crónico. Además, pueden también
sometidos a sustancias oxidativas, no desarrollar crisis agudas tras la exposi-
tienen capacidad para neutralizarlas y ción a agentes oxidantes como los
se produce precipitación de las molé- descritos anteriormente.
culas de hemoglobina (cuerpos de En individuos con deficiencia de
Heinz) (fig. 6), rigidez de la célula y G6PD se ha observado una mayor fre-
hemólisis. cuencia de ictericia neonatal, con ries-
go de afectación neurológica (kernic-
Clínica terus) por niveles elevados de bilirrubi-
na. En poblaciones con alta prevalen-
La mayoría de los pacientes con cia de deficiencia de G6PD, es aconse-
deficiencia de G6PD no presentan clí- jable una detección precoz de los casos
nica de forma habitual. Aunque pue- para instaurar medidas que eviten la
den sufrir una crisis hemolítica intra- encefalopatía neonatal por hiperbili-
vascular aguda, caracterizada por rrubinemia.
malestar, dolor abdominal y orinas
oscuras, cuando se exponen a proce- Diagnóstico
sos infecciosos, a algunos fármacos
(antipalúdicos, sulfonamidas, sulfo- La prevalencia de la enfermedad
nas, cloranfenicol, ácido nalidíxico, en ciertas poblaciones, así como los
nitrofurantoínas, etc.) o a ingestión antecedentes de exposición a agentes
de habas (favismo) que les someten a oxidativos y la consecuente clínica de
un estrés oxidativo. En general, las hemólisis intravascular aguda, son los
crisis son autolimitadas. datos característicos para el diagnósti-
En algunas variantes esporádicas co de la enfermedad. Se confirma
de G6PD, y sobre todo en varones, se mediante la medición de la actividad
produce una forma crónica de anemia enzimática de la G6PD, aunque es con-
hemolítica congénita no esferocítica. veniente realizarla una vez que se ha
Sus manifestaciones clínicas son simi- superado la crisis aguda.
E Fig. 6. Cuerpos de Heinz en

los hematíes (véase texto).
104
Tratamiento El diagnóstico se realiza mediante

la determinación de piruvatocinasa eri-
Las crisis agudas suelen ser autoli- trocitaria. La esplenectomía está indi-
mitadas, aunque se debe mantener un cada para reducir o eliminar las necesi-
buen grado de hidratación del pacien- dades transfusionales en individuos
te y vigilar los posibles requerimientos más afectados. La sobrecarga de hierro
de transfusión de concentrados de es otro problema que hay que vigilar
hematíes. Estas crisis se previenen evi- en estos pacientes con transfusiones
tando la exposición a los agentes oxide forma crónica.
dativos.
En los casos de hemólisis crónica, se Deficiencia de
puede plantear realizar una esplenec- pirimidín-5-nucleotidasa
tomía si se requieren múltiples transfu-
siones o se precisa colecistectomía por Esta enzima pertenece a la vía del
cálculos biliares. metabolismo nucleotídico. La deficien-
cia hereditaria es rara, y produce una
Deficiencia de piruvatocinasa anemia hemolítica compensada, aun-
que con crisis eritroblastopénicas tran-
La enfermedad se transmite de sitorias en la infancia. La sospecha
forma autosómica recesiva, y su inci- diagnóstica inicial viene dada por un
dencia es baja: sólo hay descritos unos punteado basófilo grosero en los
500 casos, aunque es muy probable hematíes, debido a una degradación
que existan más no comunicados. La anormal del ácido ribonucleico (ARN)
piruvatocinasa es una de las enzimas ribosómico. El diagnóstico definitivo
que participa en la vía de la glucólisis de esta entidad se realiza con la medi-
anaerobia, y su deficiencia origina ción de la actividad enzimática intrae-
que no se produzca energía suficien- ritrocitaria.
te, en forma de trifosfato de adenosi- La tabla V resume las principales
na (ATP), en los hematíes para mante- características de estos cuadros hemolí-
ner su función e integridad celular. ticos por alteraciones intrínsecas de los
La clínica se produce en pacientes hematíes.
homocigotos o doble heterocigotos,
con un grado de hemólisis crónica de HEMOGLOBINURIA
variable intensidad en función de la PAROXÍSTICA NOCTURNA
variante mutacional de la enzima. Los
casos más graves se diagnostican en Se trata de una entidad en la que
la infancia; incluso se han descrito se produce un grado variable de
casos de afectación grave en el feto, hemólisis intravascular por un defec-
incluso hydrops fetalis, y en el recién to, en este caso adquirido, de la mem-
nacido, con anemia e ictericia que brana eritrocitaria. Sin embargo, esta
requieren exanguinotransfusión y enfermedad se asocia a una serie de
dependencia transfusional. Los casos alteraciones moleculares que se tra-
más leves presentan una hemólisis ducen en un cuadro clínico complejo,
crónica compensada, y sólo se transpor lo que no puede considerarse
funden ocasionalmente en caso de estrictamente sólo como una anemia
infecciones o embarazo. hemolítica.
105
Tabla V. Datos fisiopatológicos, clínicos y diagnóstico, y tratamiento
en anemias hemolíticas hereditarias por defectos intrínsecos
Entidad Mecanismo Clínica Hallazgos Tratamiento

diagnósticos
Anemias hemolíticas hereditarias por trastornos de la membrana eritrocitaria
Esferocitosis Deficiencia de Anemia leve-grave Esferocitos, Ácido fólico

hereditaria proteínas de Ictericia, litiasis Coombs directo Esplenectomía
membrana de biliar negativo en casos
los hematíes Úlceras en Aumento de graves,
(anquirina, banda 3, extremidades fragilidad con buena
β-espectrina, Esplenomegalia osmótica respuesta
α-espectrina, Análisis de Transfusiones
proteína 4.2) las proteínas crónicas
del esqueleto
de membrana
Eliptocitosis Deficiencia de Anemia leve-grave Eliptocitos, esferocitos Ácido fólico

congénita y proteínas de Ictericia, litiasis biliar (forma esferocítica) Esplenectomía
trastornos membrana de los Úlceras en Aumento de fragilidad en casos
relacionados hematíes extremidades osmótica en casos graves graves, con
(β-espectrina, Esplenomegalia Análisis de las proteínas buena respuesta
α-espectrina, del esqueleto de Transfusiones
proteína 4.1, membrana crónicas
glicoforina C)
Estomatocitosis Alteraciones en la Anemia moderada-grave Estomatocitos Esplenectomía

hereditaria permeabilidad (en estomatocitosis y (fragilidad osmótica (resultado variable)
y trastornos iónica de la xerocitosis hereditaria) aumentada)
relacionados membrana (sobre Xerocitos (fragilidad
todo del sodio) osmótica disminuida)
Anemias hemolíticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias
Deficiencia de Deficiencia enzimática Hemólisis agudas, Excentrocitos, cuerpos Evitar sustancias

glucosa-6- de la vía del metabolismo si exposición a agentes de Heinz oxidantes y la
fosfato- oxidorreductor. Los oxidantes, infecciones, Deficiencia de ingesta de habas
deshidrogenasa agentes oxidantes ingesta de habas la enzima G6PD frescas
(G6PD) producen Anemia hemolítica Tratamiento de las
desnaturalización crónica crisis agudas
de la hemoglobina, (excepcional) intravasculares
(cuerpos de Heinz)
y destrucción de
hematíes por el bazo
106
Tabla V. Datos fisiopatológicos, clínicos y diagnóstico, y tratamiento

en anemias hemolíticas hereditarias por defectos intrínsecos (cont.)
Anemias hemolíticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias (continuación)
Deficiencia de Deficiencia enzimática Anemia hemolítica, Punteado basófilo. Esplenectomía en

pirimidina-5- de la vía del metabolismo generalmente Deficiencia de la casos graves,
nucleotidfasa nucleotídico compensada enzima pirimidina-5- con respuesta parcial
Crisis nucleotidasa
eritroblastopénicas
Deficiencia de Deficiencia enzimática Anemia leve-grave Deficiencia Esplenectomía en

piruvatocinasa de la vía de la Ictericia, litiasis biliar de la enzima casos graves, con
glucolisis anaerobia Úlceras en extremidades piruvatocinasa respuesta parcial
Esplenomegalia Transfusiones crónicas
Fisiopatología El defecto de estas proteínas en la

superficie celular de hematíes, leucoci-
La enfermedad se produce por una tos y plaquetas se traduce en una enti-
proliferación clonal de células progeni- dad clínica con múltiples manifestacio-
toras hematopoyéticas que presentan nes, de intensidad variable en función
un defecto en el gen PIG-A, debido a de la mayor o menor expansión del clon
una mutación somática, que conduce mutado con respecto a la hematopoye-
a la alteración de la síntesis del gluco- sis residual normal.
sil-fosfatidil-inositol (GPI), una molécu-
la requerida para el anclaje de diferen- Clínica
tes proteínas a la membrana celular,
entre las que destacan: El cuadro clínico es complejo y
variable según los individuos. Puede
• Proteínas que regulan la activa- predominar un componente de hemó-
ción del complemento, como el lisis intravascular por aumento de sen-
antígeno CD59 (inhibidor de sibilidad a la lisis por complemento de
membrana de la lisis reactiva), el los hematíes, o asociarse fundamental-
factor acelerador del Decay mente a un cuadro de citopenias por
(CD55) y la proteína de unión al aplasia medular. La tendencia a com-
C8. plicaciones trombóticas también influ-
• Importantes moléculas inmunoló- ye en el pronóstico de la enfermedad.
gicas como el CD14, CD16 y el
CD58 (LAF-3). • Hemólisis intravascular. En la
• Enzimas de membrana como la HPN, los hematíes presentan
acetilcolinesterasa, la fosfatasa reducción o ausencia de proteínas
alcalina granulocítica y la 5-ecto- reguladoras del complemento
nucleotidasa. (CD55 y CD59), que protegen a la
107
célula de la acción lítica desenca- estado protrombótico. Más infre-
denada por la activación del com- cuente es la presencia de fenóme-
plemento, por lo que son más nos hemorrágicos en pacientes
vulnerables a la lisis mediada por con HPN.
éste. Los pacientes presentan un • HPN clásica frente anemia aplási-
cuadro de anemia hemolítica cró- ca/HPN. El cuadro de HPN clásica
nica (astenia, palidez, subicteri- se caracteriza por el predominio
cia) que se asocia además a episo- de hemólisis, con anemia y reticu-
dios de crisis de hemólisis aguda locitos elevados, y médula ósea
relacionados con infecciones normocelular o hipercelular. En
recurrentes o ejercicio intenso. pacientes con anemia aplásica/
Estas crisis agudas, generalmente HPN predominan las citopenias
de hemólisis intravascular, se (anemia, leucopenia, trombope-
caracterizan por dolor lumbar y nia) debido a la insuficiencia
hemoglobinuria (orinas oscuras, medular y, aunque también se
de color “Coca-cola”). demuestra la existencia de una
• Manifestaciones sistémicas. La población celular con defecto de
hemólisis intravascular produce GPI, los datos de hemólisis son
liberación de hemoglobina libre al mínimos o indetectables.
plasma, que se une al óxido nítrico
y lo retira de la circulación y, cuan- Diagnóstico
do se excede la capacidad de sínte-
sis del mismo, se producen mani- Los datos analíticos de hemólisis
festaciones clínicas por depleción intravascular dependerán de la grave-
del mismo en los tejidos. Las más dad de la misma. Se puede detectar
habituales en HPN son fatiga, hemoglobinuria o, si la hemólisis no es
dolor abdominal, espasmos esofá- muy intensa, mediante tinción de Perls
gicos, disfunción eréctil y posible- se identificará hemosiderinuria (fig. 7).
mente los procesos trombóticos Clásicamente, para orientar el diagnós-
asociados. tico se han empleado diferentes prue-
• Trombofilia. Las complicaciones bas de provocación de hemólisis por
trombóticas, generalmente veno- complemento en suero acidificado
sas, son una causa importante de (test de Ham) o en sucrosa (test de
mortalidad en pacientes con HPN. sucrosa).
La hemólisis crónica y la deple- Actualmente, es posible utilizar
ción de óxido nítrico pueden anticuerpos monoclonales dirigidos
aumentar la agregación plaque- contra las proteínas ancladas por GPI
taria y favorecer la formación del (CD55, CD59, CD58, CD14 o CD16).
trombo. Además, las plaquetas Mediante citometría de flujo se
con defecto HPN que intentan puede estudiar su presencia o no en
reparar los daños por la lisis del la membrana celular (fig. 8). Al
complemento originan microvesí- menos, dos anticuerpos monoclona-
culas con un potente efecto pro- les dirigidos contra estas proteínas y
coagulante. Otros defectos de el estudio en al menos dos líneas
moléculas ancladas a la célula por celulares (por ejemplo, eritrocitos y
la GPI conducen a una alteración granulocitos) son obligados para el
en la fibrinólisis, lo que lleva a un diagnóstico de HPN. El monoclonal
108
E Fig. 7. Tinción del Perls,

que muestra hemosiderina
en la orina.
E Fig. 8. Expresión de proteínas ancladas por GPI (CD55, CD59). A. Expresión positiva de CD55 y CD59
(pico rojo) en neutrófilos en un control sano. B. Expresión negativa de CD55 y CD59 (pico gris) en la
mayoría de neutrófilos de un paciente con hemoglobinuria paroxística nocturna, y sólo una pequeña
proporción (pico rojo) expresan CD55 y CD59.
109
dirigido contra CD59 es uno de los El trasplante de médula ósea alo-
más ampliamente utilizados por génico es el único tratamiento curativo
expresarse en la mayoría de las célu- y debe plantearse en los pacientes
las hematopoyéticas. jóvenes con mala evolución. En el resto
de casos, se requerirá tratamiento de
Tratamiento y pronóstico soporte, como transfusiones, antibióti-
cos o anticoagulantes en caso de com-
La HPN es una enfermedad grave, plicaciones trombóticas.
aunque su evolución clínica y su pro- Recientemente, se dispone de un
nóstico es muy variable, y depende de tratamiento dirigido específicamente
la intensidad del defecto en el clon para controlar la hemólisis en pacientes
HPN. Muy pocos pacientes fallecen en con HPN. El eculizumab es un anticuer-
los primeros meses del diagnóstico. El po monoclonal humanizado que está
curso típico es a brotes, y existen casos dirigido contra la fracción C5 e inhibe la
en los que hay remisión espontánea, activación final del complemento. En los
pero es más frecuente la evolución a diferentes estudios clínicos realizados,
aplasia medular, leucemia aguda o sín- su administración conduce a la estabili-
drome mielodisplásico. Complicaciones zación de los niveles de hemoglobina y
trombóticas graves, como el síndrome a la reducción de los requerimientos
de Budd-Chiari (trombosis de las venas transfusionales, así como a la mejora en
suprahepáticas) ensombrecen también la calidad de vida de los pacientes con
el pronóstico de la enfermedad. HPN clásica.
110
6
HEMOGLOBINOPATÍAS.
TALASEMIAS
*Por la Dra. A. Villegas,

Dra. M. Corral,
Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Estructura de la hemoglobina humana normal. Trastornos de la hemoglobina. Patogenia

de las hemoglobinopatías y talasemias. Hemoglobinopatía “S” (drepanocitosis o anemia de células
falciformes). Síndromes talasémicos.
INTRODUCCIÓN lo 1): dos pares de cadenas polipeptídi-

cas de globina idénticas, cada una de
Los trastornos congénitos de las las cuales se asocia a una porfirina que
hemoglobinas (Hb) pueden clasificarse contiene hierro (grupo hemo). Cada
en dos grandes grupos: talasemias, en molécula de hemo se asocia a una
las que existe un defecto de síntesis de subunidad de globina, a nivel de un
al menos una de las cadenas de globi- residuo de histidina.
na que forman la Hb, y hemoglobino- La Hb tiene un peso molecular de
patías estructurales, en las que se pro- 68.000 daltons. El ser humano puede
duce la síntesis de una cadena de glo- sintetizar seis tipos diferentes de cade-
bina anormal. nas de globina: alfa (α), beta (β),
Actualmente se conocen alrededor gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε) y zeta
de 800 variantes de la Hb humana, pero (ζ). A su vez, las cadenas gamma tienen
la gran mayoría no afectan a la salud dos subtipos según el aminoácido 136
del individuo en estado heterocigoto. sea una alanina (Aγ) o una glicina (Gγ).
La evaluación clínica de los pacientes, el La síntesis de las diferentes cadenas
análisis directo del ácido desoxiribonu- va cambiando a lo largo del desarrollo,
cleico (ADN) y el análisis estructural de de manera que las Hb presentes
las variantes de la Hb han sido funda- durante la vida embrionaria y fetal son
mentales para la comprensión de estas diferentes de las del adulto (fig. 1). En
hemopatías. la tabla I se exponen las Hb humanas
más importantes y sus características.
El conocimiento de la secuencia de
ESTRUCTURA DE LA
aparición de las cadenas de globina
HEMOGLOBINA HUMANA nos ayuda a comprender por qué un
NORMAL déficit en la síntesis de cadenas alfa o
gamma se reconoce en el momento
Todas las Hb humanas tienen una del nacimiento, mientras que la defi-
estructura básica similar (fig. 9, capítu- ciencia de cadena beta no se manifies-
111
Fig. 1. Síntesis de las cadenas de globina durante el desarrollo prenatal y neonatal.
ta hasta los primeros meses de vida el saco vitelino, se sintetizan la Hb

posnatal. Gower I (ζ2 ε2), la Hb Gover II (ε2 α2) y
la Hb Porland (ζ2 γ2). La Hb Gower I es
la primera en aparecer y su síntesis
Hemoglobinas embrionarias dura menos de 6 semanas, la Hb
Gower II y la Porland se sintetizan
Durante el periodo embrionario, entre las semanas 4 y 13 de la gesta-
cuando la eritropoyesis se produce en ción (tabla I).
Tabla I. Características de las hemoglobinas (Hb) humanas
Cadenas % en el Aumenta Disminuye

de globina adulto
HbA α2, β2 95-97

HbA2 α2, δ2 0,5-3,5 β-talasemia Déficit de hierro
Anemia Anemia
megaloblástica sideroblástica
HbF α2, γ2 <1 β-talasemia
“Estrés medular”
HbH β4 0 α-talasemia
Hb Bart γ4 0 α-talasemia
Gower I ζ2, ε2 0 Embrión
Gower II α2, ε2 0 Embrión
Portland ζ2, γ2 0 Embrión
112
Hemoglobinopatías. Talasemias
Todas ellas desaparecen al final del TRASTORNOS

primer trimestre de la gestación y care- DE LA HEMOGLOBINA
cen de importancia clínica después del
nacimiento.
De forma genérica, los trastornos
de la Hb se denominan “hemoglobi-
Hemoglobina fetal (α2 γ2) nopatías”. Sin embargo, este término
suele reservarse para las alteraciones
La hemoglobina fetal (HbF) se sin- estructurales producidas por el cam-
tetiza en el hígado. bio de un aminoácido (Aa) en una de
Es la Hb principal desde la semana 8 las cadenas de globina (hemoglobi-
de la gestación hasta el nacimiento; nopatías estructurales), mientras que
constituye en este periodo hasta el 75% las ocasionadas por la falta de síntesis
de la Hb. Se conoce como HbF y consta parcial o total de una cadena se
de dos cadenas alfa y dos cadenas denominan “talasemias”.
gamma. A partir del nacimiento des-
ciende rápidamente, de forma que, a Consideraciones genéticas
los 6 meses de vida, no constituye más
del 3% y en el adulto es inferior al 1%. La síntesis de cada una de las cade-
Existen dos subtipos de HbF: la α2 nas de la Hb se codifica por genes dis-
Gγ2, que predomina en el feto, y la α2 tintos situados en los cromosomas 11
Aγ2, cuyos residuos se ven en el adulto. (familia de genes β) y 16 (familia de
genes α).
Hemoglobina del adulto Los individuos normales heredan
dos genes para la cadena beta y la
• HbA ( α2 β2): es la principal del delta, y cuatro genes para la cadena
adulto. Está constituida por dos gamma y alfa (tabla I). Los genes para
cadenas alfa y dos cadenas beta, las cadenas épsilon, gamma, delta y
que se sintetizan en los eritro- beta, ocupan loci adyacentes en el cro-
blastos (65%) y reticulocitos mosoma 11. Los genes α y ζ se locali-
(35%). zan en el cromosoma 16 (fig. 2).
• Hemoglobina A2 ( α 2 δ 2): en la Cada gen de globina está com-
electroforesis de Hb del adulto puesto por tres exones (segmentos de
normal hay una pequeña por- ADN que codifican Aa), y dos intrones
ción no superior al 3% que no (segmentos de ADN que no codifican
emigra con el componente prin- Aa), también llamados “IVS”. El pri-
cipal, y permanece muy próxima mer paso de la transcripción del ADN
al punto de origen. Esta fracción a ácido ribonucleico (ARN) es la unión
ha sido denominada “A2”, y al primero de la enzima ARN-polime-
está constituida por dos cadenas rasa. Esto se realiza a nivel de la deno-
alfa y dos cadenas delta. minada “región promotora”, que
posee dos secuencias de nucleótidos
Debido a la alta proporción de HbA (TATA box y CCAAT box), esenciales
en el adulto (96%), los trastornos que para iniciar la transcripción del ADN.
afectan a la síntesis de cadenas gamma Las mutaciones a este nivel alteran la
o delta tienen pocas consecuencias clí- transcripción, y son la causa de las
nicas en él. talasemias. La efectividad de los pro-
113
Fig. 2. Control genético de la hemoglobina (Hb) humana.
motores puede ser incrementada por (SS), el 25% serán normales y el 50%
otras secuencias denominadas “favo- tendrán el rasgo drepanocítico (AS).
recedoras”. En el extremo 3' del ADN Las hemoglobinopatías más frecuen-
se encuentra la secuencia ATAAAA, tes, S, C y E, son trastornos moleculares
que proporciona la señal para el final de la cadena beta. A veces, el individuo
de la transcripción. El ARN así forma- hereda dos variantes diferentes de la
do o primario debe madurar y desha- cadena beta, una de cada progenitor. La
cerse de los intrones no codificantes enfermedad de la HbSC es un ejemplo
en un complejo procesamiento deno- de ese estado heterocigótico doble.
minado “splicing”. Las zonas de rotu- También la patología del gen β se
ra para el “splicing” vienen marcadas puede asociar con alfatalasemia.
por parejas de nucleótidos precisos Entre las hemoglobinopatías rela-
(GT o AG). Otros cambios son la for- cionadas con la drepanocitosis, sola-
mación de la región CAP, que señalará mente el estado homocigoto (HbSS) o
el inicio de la traducción y el poli-A en el estado doble heterocigoto (SC o
el final. Todo ello da lugar al ARN S-betatalasemia) causan manifestacio-
mensajero maduro, que pasa del nes clínicas importantes.
núcleo al citoplasma y es traducido en Las variantes inestables de la Hb y las
los ribosomas con el resultado final de que tienen propiedades anormales para
la formación de la cadena de globina ligar oxígeno, se encuentran sólo en
(fig. 3). estado heterocigoto. En muchas ocasio-
La herencia de las Hb anormales nes, el estado homocigoto es incompati-
sigue la genética mendeliana clásica. Si ble con la vida. Cerca del 90% de estas
los dos progenitores son heterocigotos Hb anormales son sustituciones de un
para una variante de Hb como la HbS solo Aa, debido a la sustitución de una
(drepanocitosis), estadísticamente, el sola base en el correspondiente codón
25% de los hijos serán homocigotos del triplete.
114
Fig. 3. Mecanismo de síntesis de las cadenas de globina.
PATOGENIA DE LAS también son menos comunes la susti-

HEMOGLOBINOPATÍAS tución de varios Aa, o la ausencia de
alguno de ellos en la cadena de globi-
Y TALASEMIAS na. Las alteraciones estructurales de la
cadena beta son más frecuentes que
Hemoglobinopatías las de la alfa, y entre las primeras se
estructurales encuentran las tres variantes de mayor
prevalencia: HbS, HbC y HbE. La HbS y
Las hemoglobinopatías estructura- C predominan en individuos de raza
les son el resultado de mutaciones en negra, y la HbE, en el sudeste asiático.
los genes de la globina. Habitualmente La consecuencia final de la muta-
consisten en el cambio de un solo ción es, en la mayoría de los casos, una
nucleótido (mutación puntual), que alteración de las propiedades fisioquí-
determina una alteración en el mensa- micas de la molécula de Hb. Depen-
je genético y la sustitución de un Aa diendo de la situación del Aa mutado
en la cadena de la globina. Con menos en la configuración espacial de la
frecuencia se producen adiciones de molécula de Hb, pueden producirse:
nucleótidos (inserciones) o deleciones; alteraciones en la movilidad electrofo-
115
rética (HbS, HbC, HbJ, HbD, HbE), poli- globina con el grupo hemo; ello conlle-
merización intracelular (HbS, HbC), va una alteración de la estabilidad de la
alteración de su afinidad por el oxíge- molécula, que se desnaturaliza y preci-
no (Hb Chesapeake, Hb Kansas), ines- pita en forma de agregados, similares a
tabilidad de la molécula (Hb Köln) o la los cuerpos de Heinz. Éstos se unen a la
acumulación de metahemoglobina. porción interna de la membrana eritro-
citaria, disminuyendo su deformabili-
Polimerización de las dad y ocasionando la hemólisis. Son
moléculas de hemoglobina fácilmente visibles con tinciones espe-
ciales (azul de cresil brillante), que faci-
Algunas variantes de la Hb como la litan el diagnóstico. Se han descrito más
HbS, al desoxigenarse, polimerizan y de 100 variantes, de las cuales la Hb
forman estructuras insolubles-cristalinas Köln es la más frecuente y cursa con un
denominadas “cuerpos tactoides”. Ello cuadro de anemia hemolítica crónica,
determina la alteración de la forma de desencadenado o agravado por infec-
los hematíes y una gran rigidez de su ciones o por la ingesta de sustancias
membrana, lo que favorece tanto la oxidantes (sulfamidas).
obstrucción de la microcirculación capi-
lar como su eliminación por parte del Acumulación
sistema mononuclear fagocítico (SMF). de metahemoglobina
La HbC también se agrega en condicio-
nes de hipoxia, ocasionando alteracio- La sustitución de residuos Aa,
nes de la forma del hematíe (dianocito-
especialmente si el remplazamiento
sis), pero la hemólisis suele ser muy
es en las histidinas proximales o dis-
moderada y no se producen las crisis
tales, trae como consecuencia, a
vasooclusivas de la HbS.
veces, que el átomo de hierro del
hemo no se reduzca al estado ferroso
Alteración de la afinidad de la y se mantenga en la forma férrica:
hemoglobina por el oxígeno metahemoglobina. Dado que esta Hb
no puede ligar oxígeno, el estado
En ocasiones, la sustitución de algún homocigoto es incompatible con la
Aa de la cadena de globina provoca un vida. En el estado heterocigoto, la
aumento de la afinidad de la Hb por el HbM constituye aproximadamente el
oxígeno, por lo que no se produce su 40%, y la cianosis es la manifestación
liberación al disminuir la presión parcial clínica fundamental (cianosis congé-
de oxígeno (Hb Kansas), que suele ser nita familiar).
asintomática o cursar con cianosis. El Existen otras causas de metahe-
diagnóstico se hace evidente al realizar moglobinemia que cursan con poli-
una curva de disociación de la Hb y globulia o eritrosis o color rojizo de
medir la P50. cara, como el déficit congénito de
nicotinamida adenina dinucleótido
Inestabilidad de la molécula (NADH) diaforasa pero, en éstas últi-
de hemoglobina mas, los agentes reductores como el
azul de metileno solucionan la ciano-
Algunas alteraciones estructurales sis, mientras que en la primera no son
implican cambios en los enlaces de la efectivos.
116
Talasemias poblaciones de hematíes, una con

aumento de HbF y otra normal.
Las mutaciones genéticas que supri-
men o reducen la síntesis de las cadenas Hemoglobinopatías adquiridas
de globina producen las talasemias. La
disminución de síntesis de cadenas alfa No existen aquí trastornos genéticos,
se denomina “α-talasemia”; la de cade- sino que la alteración de la Hb surge
nas beta, “β-talasemia”; la de cadenas como consecuencia de otros procesos.
delta y beta, “δβ-talasemia”, y así sucesi- Algunos ejemplos son la exposición a
vamente. La anemia en estos trastornos tóxicos que da lugar a metahemoglobi-
no sólo es consecuencia de una disminu- na, carboxi-Hb o sulfa-Hb, o el aumento
ción de la síntesis de HbA sino también de la HbH en las eritroleucemias.
del desequilibrio de la producción de las
cadenas de globina. En las β-talasemias, HEMOGLOBINOPATÍA “S”
el exceso acumulado de cadenas alfa se (DREPANOCITOSIS O ANEMIA
agrega, precipita y daña la membrana
de los precursores eritroides, que son
DE CÉLULAS FALCIFORMES)
destruidos dentro de la médula ósea
(aborto intramedular). Ello da lugar a la La drepanocitosis o anemia de célu-
eritropoyesis ineficaz, típica de esta con- las falciformes es la hemoglobinopatía
dición. En las α-talasemias, el exceso de más frecuente en el mundo, afecta al
cadenas beta forma tetrámeros beta 8% de la población negra americana y
(HbH o β4), que pueden permanecer en al 25% de la africana en su forma
los hematíes circulantes durante un cier- heterocigota y, con menor frecuencia,
to tiempo y se destruyen en la sangre puede observarse en los países del
periférica. En el feto con α-talasemia, se Mediterráneo. Se transmite de forma
produce Hb Bart (γ 4) . autosómica codominante. Su base
genética estriba en la sustitución del
Aa glutámico por valina en el codón 6
Hemoglobinopatías talasémicas de la cadena de globina beta. La con-
secuencia es la formación de la HbS
En estos casos, las mutaciones afec- que, al desoxigenarse, polimeriza y
tan tanto a la estructura de la molécu- gelifica en estructuras rígidas que
la como a su síntesis. Son alteraciones hacen que el hematíe adopte forma de
que también cursan con microcitosis e hoz (en inglés sickle).
hipocromía, y entre ellas se encuen- Este proceso se acentúa de forma
tran la HbE y la Hb Lepore. notable cuando disminuye la presión
parcial de oxígeno o el pH, y se reduce
Persistencia hereditaria de cuando existe una mezcla de la HbS
hemoglobina fetal con HbF. La rigidez de los hematíes fal-
ciformes aumenta la viscosidad sanguí-
La persistencia de HbF en el adulto nea y provoca obstrucción en la circu-
tiene un mecanismo molecular desco- lación capilar (crisis vasooclusivas). Las
nocido. Se han reconocido dos formas: alteraciones estructurales del eritrocito
la pancelular, en la que todos los facilitan su retirada precoz de la circu-
hematíes tienen un aumento de HbF, y lación por los macrófagos del SMF.
la heterocelular, en la que existen dos También dificultan la infección por el
117
Plasmodium faciparum que, al ser do de la combinación de dos variantes
fagocitado rápidamente por el SMF, de Hb, o de un gen de HbS interac-
confiere a los individuos con esta tuando con un gen de talasemia. Estos
hemoglobinopatía una cierta protec- estados de doble heterocigosidad se
ción contra la malaria. designan por los productos de ambos
La identificación de la HbS se basa genes aberrantes: Hb SC, HbS-talase-
en la modificación de su carga eléctrica mia, etc. Suelen tener una expresivi-
(electroforesis de Hb), la inducción in dad clínica intermedia (tabla II).
vitro de falciformación (observación al
microscopio de una gota de sangre fres- Rasgo drepanocítico
ca entre cubre y porta) o merced a la (rasgo falciforme)
insolubilidad de la HbS en tampón fos-
fato (figs. 4 y 5). Se observa en sujetos asintomáticos
La drepanocitosis o hemoglobino- en los que, excepcionalmente, pueden
patía S es responsable de un amplio producirse falciformación in vivo en
grupo de trastornos que varían respec- condiciones de hipoxia, infecciones o
to a la frecuencia de las crisis, la exten- deshidratación, ocasionando general-
sión del daño orgánico y la superviven- mente alteraciones en la médula renal
cia según sean homocigotos (HbS/S), con ulceración por isquemia de la
heterocigotos (HbA/S) o dobles hetero- mucosa papilar renal y hematuria
cigotos (HbA/SC, etc.). El cuadro de macroscópica.
mayor gravedad clínica es el estado El hemograma es normal. Los test
homocigoto para HbS o anemia de de escrutinio para falciformación son
células falciformes. positivos. La electroforesis de Hb
Los sujetos heterocigotos para HbS demuestra el 55-60% de HbA y el 40-
o rasgo drepanocítico generalmente 50% de HbS. La actitud frente a estos
no tienen expresión fenótipica ni clíni- pacientes, además del consejo genéti-
ca significativa. co, es educarlos de forma que eviten
Incluimos, además, bajo la denomi- situaciones que produzcan hipoxia tisu-
nación de “enfermedad falciforme” lar (por ejemplo, ejercicio extenuante a
aquellos trastornos que son el resulta- grandes alturas).
E Fig. 4. Hematíes en forma de

hoz o drepanocitos, en anemia
de células falciformes.
118
E Fig. 5. Electroforesis de hemoglobina (Hb)

en acetato de celulosa a pH alcalino.
Movilidad electroforética de las HbA, F, S y
C. La letra P indica la electroforesis de dos
pacientes.
Anemia de células falciformes los agudos y episódicos en forma de

crisis, y los cuadros crónicos, que no
En general el sujeto homocigoto remiten.
para HbS permanece asintomático hasta El síndrome anémico es moderado,
la segunda mitad del primer año de ya que la HbS cede el oxígeno a los
vida, dado que en el periodo fetal y pos- tejidos más fácilmente que la HbA.
natal inmediato a la HbF es suficiente
como para limitar una falciformación Manifestaciones agudas
clínica importante. A partir de los 4
meses, la continua falciformación in vivo Pueden aparecer a partir de los 4
será el origen de las manifestaciones clí- meses, pero son más frecuentes des-
nicas de estos pacientes. pués de los 4 años.
Clínica • Crisis oclusivas: las más frecuentes y

origen de la amplia afectación de
La clínica de estos pacientes se todos los órganos en estos pacien-
caracteriza por dos tipos de cuadros: tes. En los niños suelen ser desen-
Tabla II. Cuadros de enfermedad falciforme
Tipo % HbS Gravedad clínica
Hemoglobinopatía “S” heterocigota 30-50 0/+

Hemoglobinopatía “S” homocigoto
(anemia de células falciformes) 85 +++/++++
HbS/β-talasemia 80 +++
HbS/HbC 50 +/++
HbS/HbD 30 ++/+++
HbS/HbF 70 +/++
119
cadenadas por infecciones, mien- infecciones virales (parvovirus
tras que no siempre se demuestra B19) o exposición a fármacos. La
causa previa en los adultos. depleción de folatos secundaria a
Su comienzo es repentino, y atri- la hiperplasia eritroide crónica es
buible a la obstrucción de la micro- otra causa de crisis aplástica. En
circulación por la falciformación. estos pacientes se produce una
La vasooclusión más frecuente se caída brusca de la Hb con dismi-
produce a nivel óseo y articular. nución de los reticulocitos.
Se siguen de dolor intensísimo y • Secuestración esplénica: cursan con
signos inflamatorios, y puede aumento repentino del tamaño
simular una fiebre reumática o del bazo, dolor abdominal intenso
una artritis séptica. Los signos y shock hipovolémico. La Hb des-
radiológicos de isquemia e infar- ciende por debajo de 3 g/dl.
to, que van produciendo la • Crisis hemolíticas: aceleración
lesión ósea, aparecen una vez repentina del proceso hemolítico.
resuelta la crisis. Muy caracterís- • Crisis infecciosas: es la complica-
tico es el síndrome de la mano y ción más frecuente en la infancia
del pie, por oclusión de los y la causa más habitual de muerte
pequeños vasos de manos y pies, a todas las edades.
que se ve exclusivamente en
niños muy pequeños, con edad A la infección contribuye la pérdi-
inferior a 4 años. da de función del bazo, o esplenecto-
La oclusión súbita de vasos cere- mía funcional, que puede producirse
brales es más frecuente en los ya desde los 5 meses. Como conse-
niños y adolescentes. También cuencia del hipoesplenismo, son pre-
ocasiona úlceras corneales, cutá- ponderantes las infecciones por gér-
neas y priapismo. menes encapsulados. Son frecuentes
• Crisis pulmonares: son las que las osteomielitis por Salmonella y las
requieren hospitalización con neumonías y septicemias por Neumo-
más frecuencia, por lo que es difí- coco, Haemophilus influenzae o N.
cil valorar, dada la sintomatología meningitidis.
(fiebre, taquipnea, dolor torácico,
leucocitosis, etc.), la importancia Manifestaciones crónicas
relativa de la vasooclusión y de la
infección. Se observan en los adolescentes y
• Crisis abdominales, cuadros de adultos que logran sobrevivir a las cri-
abdomen agudo, atribuibles a sis agudas.
infartos de mesenterio, a veces
difícil de diferenciar del cólico • El crecimiento y desarrollo, que
biliar. con un tratamiento adecuado es
normal en la primera década, se
Por otra parte, estos pacientes pre- retrasa a partir de ese momento, y
sentan complicaciones agudas que en todos los órganos y sistemas resul-
sí mismas ponen en peligro su vida: tan afectados como consecuencia
de las crisis, la naturaleza de la
• Crisis aplásticas: son más frecuen- enfermedad y el tratamiento trans-
tes en la infancia siguiendo a fusional.
120
• Destrucción progresiva de los hue- El recuento de reticulocitos es alto.

sos y las articulaciones: debido a las Hay leucocitosis y trombocitosis dis-
crisis vasooclusivas hay necrosis creta.
isquémica que radiológicamente En la electroforesis de Hb, la banda
produce engrosamiento perióstico de HbS, que emigra más lentamente
y áreas de esclerosis y transparen- que la HbF, representa el 75-95%
cia ósea. La expansión de la cavi- (fig. 5). La concentración de HbA2 es
dad medular, por la hiperplasia eri- normal o ligeramente incrementada.
troide crónica, se refleja en una La HbF es variable. No hay HbA.
radiografía ósea por adelgaza- La velocidad de sedimentación
miento de la cortical con amplia- globular (VSG) es baja, por la imposi-
ción de los espacios medulares. bilidad de los hematíes falciformes de
• Alteraciones oculares parecidas a la formar rouleaux.
retinopatía diabética, por la oclu- La elevación de la lactatodeshi-
sión de pequeños vasos: afectación drogenasa (LDH) refleja la hemólisis
cardiovascular, por la anemia cróni- crónica.
ca, oclusión recurrente de los vasos En el test de falciformación, aña-
pulmonares y hemosiderosis mio- diendo agentes reductores a una gota
cárdica, insuficiencia respiratoria de sangre del paciente, se observa el
crónica, afectación renal (hiposte- fenómeno de falciformación in vitro
nuria, hematuria, síndrome nefró- (fig. 4).
tico), colelitiasis, cirrosis nodular o
difusa, priapismo y úlceras de evo- Tratamiento
lución tórpida, fundamentalmente
en las extremidades inferiores. El diagnóstico precoz, la educa-
ción del paciente y la intervención
El embarazo, especialmente en el
terapéutica han cambiado el curso
primer trimestre, supone un riesgo
clínico de esta entidad radicalmente.
importante de infecciones con mortali-
Aunque no hay tratamiento que pre-
dad elevada. Hay también un riesgo
venga la falciformación, hay medidas
elevado de mortalidad fetal y prema-
sencillas que pueden disminuir el
turidad.
número de crisis: mantener calientes
las extremidades, tratamiento precoz
Datos de laboratorio de las infecciones y una hidratación
Hemograma óptima.
Estos pacientes deben recibir tra-
La anemia es normocítica, normocró- tamiento con ácido fólico en dosis de
nica y moderada hasta los 6 meses de 1 mg/día, dadas las necesidades ele-
edad; persiste, aunque más grave, a lo vadas en los estados hemolíticos cró-
largo de toda la vida. La concentración nicos.
de Hb oscila entre 5 y 10 g/dl. Las vacunas antineumocócica y con-
En el frotis de sangre periférica se tra H. influenzae, así coma la profilaxis
observa un número variable de hematí- con penicilina están indicadan en
es en hoz, ovalocitos y eliptocitos. Poli- todos los pacientes con esplenectomía
cromasia, punteado basófilo y eritro- funcional, sobre todo en niños.
blastos circulantes, así como cuerpos de Las crisis oclusivas deben tratarse
Howell-Jolly (reflejo del bazo atrófico). con reposo en camo, hidratación
121
intravenosa, oxigenoterapia y analgé- El tratamiento con hidroxiurea y
sicos de acuerdo con las necesidades otros agentes que inducen un aumento
del paciente. No se debe transfundir, de la HbF puede ser una opción razona-
a no ser que exista anemia grave o ble en estos pacientes. De igual modo,
para prevenir los infartos cerebrales, en aquéllos graves con donante sano
ya que el aumento de viscosidad que histocompatible, debe considerarse el
implica la transfusión puede empeo- trasplante de médula ósea alogénico,
rar el cuadro vasooclusivo. Con la que es el único tratamiento curativo.
transfusión, la Hb no debe superar los
10 g/dl, ni el valor hematocrito, el SÍNDROMES TALASÉMICOS
30%. El uso de la transfusión con diu-
réticos previos está indicado en las cri- Engloban un grupo de trastornos
sis aplásticas y de secuestración esplé- que se heredan con carácter autosó-
nica. En el momento actual, el régi- mico codominante, heterogéneos
men transfusional periódico o intermi- desde el punto de vista bioquímico y
tente se utiliza en niños con infartos clínico (tabla III). Son muy frecuentes
cerebrales previos, para prevenir suce- en el área mediterránea (thalasa =
sivas recaídas. Si existe sobrecarga de mar), el continente africano, Medio
hierro postransfusional, se emplean Oriente, la India y en el sudeste asiáti-
quelantes de hierro. co. Como en la hemoglobinopatía S o
Sigue siendo tema de controversia el déficit de glucosa-6-fosfato-deshi-
el uso de la exanguinotransfusión drogenasa (G6PD), su distribución se
parcial (reemplazamiento del 50-70% corresponde con zonas de paludismo
de las células del paciente por células endémico, por lo que su aparición se
normales) como tratamiento profilác- ha ligado a un cierto efecto protector
tico de las crisis, pero casi nadie dis- contra la malaria.
cute su indicación en: Son muy interesantes desde el
punto de vista teórico, porque están
• Preparación del paciente para
muy bien caracterizados a nivel mole-
cirugía.
cular, genético y celular. Como ya
• Priapismo.
hemos expuesto previamente, en
• Después de crisis del sistema ner-
todos ellos está afectada la síntesis de
vioso central, para evitar otras
las cadenas de globina, y tienen varias
inmediatas.
características comunes:
• En crisis oclusivas abdominales o
torácicas que no responden al
• Componente hemolítico. La falta
tratamiento habitual.
de síntesis total o parcial de una de
• En el tratamiento de úlceras incu-
las cadenas de globina rompe el
rables de las piernas.
equilibrio normal entre las cadenas
Los problemas derivados de la alfa y beta (recuérdese que en el
exanguinotransfusión parcial son los adulto hay un 96% de HbA, α2 β2).
planteados por la transfusión masiva, Esto se sigue de la acumulación de
agravados en estos pacientes porque la cadena que se sintetiza normal-
se sensibilizan fácilmente, y los múlti- mente, formando tetrámeros, que
ples anticuerpos que desarrollan hacen alteran la estructura del eritrocito
inviable la transfusión compatible pos- y contribuyen a su destrucción pre-
teriormente. coz, que en la β-talasemia mayor
122
Tabla III. Clasificación de los síndromes talasémicos
α-talasemia:
• Portador silente
• Rasgo α-talasemia
• Enfermedad de HbH
• α talasemia homocigota
β-talasemia:
• β-talasemia heterocigota (menor o rasgo talasémico)
• β-talasemia homocigota (mayor o anemia de Cooley)
• β-talasemia intermedia
Otros:
• δβ-talasemia
• Hb Lepore
• Hb Constant Spring
• Persistencia hereditaria de HbF
se realiza en la médula ósea (eri- sangre periférica, como hipocro-

tropoyesis ineficaz). mía, microcitosis, (disminución de
• En las α-talasemias, durante la volumen corpuscular medio
vida intrauterina se forman tetrá- [VCM]), dianocitosis, etc.
meros de cadena gamma (Hb
Bart) que tienen una alta afini- La existencia de estas anomalías y su
dad por el oxígeno, y en la vida gravedad dependen del tipo de muta-
adulta, tetrámeros de β4 (HbH), ción genética y de su herencia, variando
que es inestable y se destruye en desde sujetos asintomáticos (en general
la sangre periférica. En la β-tala- heterocigotos) hasta la muerte precoz
semia se forman agregados de (homocigotos de α-talasemia), pasando
cadenas alfa que precipitan y por situaciones intermedias.
dañan la membrana celular, y Desde el punto de vista clínico, los
producen hemólisis (intramedular más importantes, por sus manifestacio-
y en la circulación periférica). nes clínicas, en nuestro medio, son las
• En todas existe un cierto grado β-talasemias.
de eritropoyesis ineficaz, si bien La mayor parte de las talasemias
éste es más relevante en las pueden diagnosticarse por el hemo-
β-talasemias. grama, los datos morfológicos y la
• Disminución de la formación de electroforesis de Hb, y es pocas veces
Hb en los hematíes y, por tanto necesario medir la síntesis de cadenas
de la hemoglobina corpuscular de globina in vitro, o usar técnicas de
media (HCM). También se produ- biología molecular, para establecer el
cen alteraciones morfológicas diagnóstico. Sin embargo, estas últi-
que son evidentes en el frotis de mas son importantes para la tipifica-
123
ción precisa de α-talasemia, y para el eritrocitaria (ADE) suele ser
diagnóstico prenatal en muestras de normal, lo que ayuda a dife-
vellosidades coriónicas. renciarla de la anemia ferropé-
nica, en la que se encuentra
β-talasemias aumentado.
Se han descrito hasta 100 formas En el frotis de sangre periférica,

moleculares de β-talasemia en diferen- aparece la típica morfología, con
hematíes microcíticos-hipocrómi-
tes grupos étnicos, cada una definida
cos, dianocitos frecuentes y pun-
por mutaciones específicas que se
teado basófilo.
identifican por métodos de biología
La electroforesis de Hb muestra
molecular.
una moderada elevación de la
La mayoría son el resultado de
HbA2 (3,5-6%) y una HbF nor-
mutaciones puntuales que causan la
mal o ligeramente aumentada
transcripción, procesamiento o trans-
(<5%).
porte defectuoso del ARN mensajero de
El déficit concomitante de hierro
la cadena beta, resultando su síntesis
conlleva una disminución de la
total (βº) o parcialmente suprimida (β+).
HbA2, lo que, además de errores
Algunas, poco frecuentes, son el resulta- diagnósticos y tratamientos con
do de deleciones de genes: sólo gen β, o hierro innecesarios, puede con-
gen β más gen δ (δβ-talasemia) o gen βδ ducir a largo plazo a una sobre-
y γ (γ δβ-talasemia) (tabla III). La grave- carga de hierro (tabla V). En los
dad clínica es muy heterogénea al igual pacientes con HbA2 normal,
que lo es la patogenia molecular. también hay que considerar el
diagnóstico de δβ-talasemia
Tipos heterocigoto (δβ)º/β, que cursa
con niveles normales de HbA y
Los tipos más frecuentes son: moderadamente elevados de
HbF (5-20%), o formas silentes
• β-talasemia heterocigota (menor o de β talasemia.
rasgo talasémico). Es frecuente en En cada nuevo diagnóstico es
España (0,1-2%), aunque inferior a necesario informar adecuada-
la de otros países mediterráneos. mente al sujeto, explicándole su
Habitualmente son individuos condición de talasémico heteroci-
heterocigotos con genotipo β+/β o goto, que no tiene por qué pro-
βº/β. Se suele descubrir el defecto ducirle síntomas, y realizar un
incidentalmente en sujetos asinto- estudio familiar que permita el
máticos, en un hemograma de ruti- consejo genético. La coincidencia
na (tabla IV), que demuestra: en ambos miembros de la pareja
– Hb normal o muy discretamen- del rasgo talasémico implica un
te disminuida (hasta 10 g/dl). 25% de posibilidades de descen-
– Recuento elevado o normal de dencia con talasemia mayor.
hematíes. Si el diagnóstico se realiza en una
– Reducción importante del VCM embarazada y el padre es tam-
(65 fl) y de la HCM (24 pg). bién portador del rasgo, debe
– La amplitud de distribución enviarse a la misma a un centro
124
Tabla IV. Diagnóstico de talasemias en heterocigotos (rasgo talasémico)
Hb g/dl VCM HCM Electroforesis Hb
β-talasémico 11,2 ± 1 64,7 ± 4,4 20,3 ± 2,2 A2: ↑

F:N o ↑
α-talasémico 12,7 ± 1,1 67,2 ± 3,09 21,3 ± 1,08 A2:N o ↓
F:N*
Sujeto N 13,7 ± 1,1 87,7 ± 10 28,8 ± 2,9 A2:N
F:N
* Ocasionalmente puede estar elevada
Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
de referencia para estudio prena- indicado el tratamiento con ácido

tal del feto. fólico.
Es aconsejable que el médico de • β-talasemia homocigota (mayor o
familia conozca su condición de anemia de Cooley). La prevalen-
portador, lo que evitará los ya cia de β-talasemias mayores es
referidos peligrosos tratamien- más alta en países del área medi-
tos con hierro. terránea, como Grecia, Italia o
Estos pacientes no precisan trata- Chipre, donde la frecuencia gené-
miento, salvo en situaciones tica es de alrededor del 20%.
como la hemorragia aguda, creci- Ambos padres serán portadores
miento o embarazo, en las que del rasgo talasémico. Sin embar-
existe un aumento importante de go, en nuestro país, la incidencia
la eritropoyesis y puede estar es mucho más baja.
Tabla V. Diagnóstico diferencial entre ferropenia y rasgo talasémico*
Déficit de hierro Rasgo β-talasémico
Hierro sérico ↓ Ν
Capacidad de fijación del hierro ↑ N
Indice saturación Fe. ↓ Νο↑
Ferritina sérica ↓ Νο↑
HbA2 ↓ ↑
*Fórmula diferenciadora (85% de especificidad):

X > 15 = hemocromatosis secundaria
ADE - Hb
X = VCM + ;
millones de hematíes
X < 15 = talasemia
ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; Hb: hemoglobina; VCM: volumen corpuscular medio.
125
Fisiopatología (fig. 6) con las cadenas gamma residuales,
incrementando la HbF, pero en su
La reducción o ausencia de síntesis mayoría forman agregados de cadenas
de cadenas de globina β impide la for- alfa que se acumulan y precipitan en
mación adecuada de Hb en los eritro- los eritroblastos precoces. Dado que las
blastos y, por tanto, en los hematíes, cadenas alfa son insolubles y muy tóxi-
que son hipocrómicos y microcíticos. El cas para los eritroblastos, causarán su
exceso de cadenas alfa se liga en parte destrucción intramedular y, por tanto,
Fig. 6. Fisiopatología de la β-talasemia homocigota.

EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; MO: médula ósea; SP: sangre periférica.
126
una importante eritropoyesis ineficaz. que afectan al cráneo (cráneo en cepi-

Son muy pocos los precursores que llo, adelgazamiento de la cortical)
alcanzan el estado reticulocito-eritroci- (fig. 7), a la facies (facies mongoloide,
to, y los que sobreviven tienen la vida prominencia de la mandíbula), a la
muy acortada en la circulación (anemia columna y a las extremidades (fig. 8).
hemolítica). La anemia estimula la sín- Son frecuentes las infecciones, las frac-
tesis de eritropoyetina, y ésta, la eritro- turas patológicas por rarefacción ósea,
poyesis medular, que será ineficaz, pero y las cardiopatías por efecto de la ane-
que producirá la expansión de la cavi- mia y la hemosiderosis. Si no se les
dad medular, con graves alteraciones trata con un régimen transfusional
óseas y fracturas patológicas. También adecuado, la mayoría mueren en la
se producirán focos de eritropoyesis juventud por miocardiopatía, trombo-
extramedular en el bazo y el hígado. El sis pulmonares o infecciones.
aumento de la absorción de hierro
intestinal, junto con las transfusiones, Datos de laboratorio
origina hemocromatosis secundaria.
La anemia es grave, con valores de
Clínica Hb entre 3 y 6 g/dl con VCM y HCM
bajos.
Dado que la HbF no contiene cade- En el frotis de sangre periférica, los
nas beta, los niños están clínicamente hematíes son muy hipocrómicos y
normales en el momento del nacimien- microcíticos, con importante punteado
to, pero la instauración de una anemia basófilo y dianocitosis. Hay eritroblas-
progresiva, con detención del creci- tos circulantes e intensa anisopoiquilo-
miento, ictericia y hepatoesplenome- citosis (fig. 9). Los reticulocitos están
galia, suele llevar a la detección de la elevados, aunque poco en relación con
enfermedad en los primeros meses de el grado de anemia.
vida. Como consecuencia de la expan- El patrón electroforético muestra
sión medular por la hiperplasia eritroi- que la mayor parte de la Hb es HbF (60-
de masiva, se producen cambios óseos 95%), un pequeño porcentaje de HbA2
Fig. 7. Radiografía de cráneo que

muestra ensanchamiento del diploe
con estrías perpendiculares
(cráneo en cepillo).
127
E Fig. 8. Obsérvese las alteraciones fenotípicas del crá-
neo, de la facies, de la columna y del abdomen
(hepatoesplenomegalia) en este niño con talasemia.
y una cantidad variable de HbA, depen- cia de la hemólisis. La sobrecarga de hie-

diendo de si el genotipo incluye βºβ+. rro se reflejará con un incremento del
La resistencia osmótica está aumen- hierro y la ferritina séricos, y una dismi-
tada. nución de la capacidad de fijación total
En la médula ósea hay hiperplasia de la transferrina. Puede haber datos de
eritroide con diseritropoyesis y un disfunción endocrina y la hemosiderosis
aumento importante de los depósitos de órganos como el páncreas, el hígado
de hierro, que pueden observarse o el miocardio.
mediante la tinción de Perls. En los estudios radiológicos, la
Entre otros datos, cabe destacar que radiografía de cráneo es típica (fig. 7).
habrá un aumento de la bilirrubina indi- A veces una radiografía simple de
recta y urobilinógeno como consecuen- abdomen o una ecografía puede mos-
E Fig. 9. Sangre periférica de

β-talasemia mayor.
Se observa anisopoiquilocitosis;
dianocitos y eritroblastos
circulantes.
128
trar cálculos biliares, como consecuen- corregir la anemia y quelantes del hie-
cia del catabolismo de la bilirrubina. rro para prevenir la siderosis y la
Desde el punto de vista clínico, hay hemocromatosis.
formas menos graves con clínica varia- Estos niños dependerán totalmente
ble entre la talasemia mayor y menor, de las transfusiones, pero antes de la
en función de la gravedad del defecto. primera transfusión es preciso:
Son las talasemias intermedias, que se
caracterizan por una herencia heteroci- • Asegurar que se han realizado
gota u homocigota de alelos que codifi- todas las pruebas diagnósticas.
can formas intermedias de β−talasemia, • Considerar la inmunización con-
produciéndose cantidades variables de tra la hepatitis B.
HbA, HbA2 y HbF. Estas formas clínicas • Plantear el trasplante de médula
de talasemias a nivel molecular son ósea alogénico (estudio HLA de la
sumamente complejas por la asociación familia).
de β + βº talasemias, β-talasemias con α-
talasemias, triplicación de genes α con Tratamiento transfusional
β-talasemia heterocigoto, asociación de
β-talasemia con hemoglobinopatias, Hb En el momento actual, la actitud
Lepore homocigoto, enfermedad de la terapéutica es hipertransfundir a estos
HbH, etc. Se ha demostrado que el nivel niños, manteniéndoles siempre con Hb
de la síntesis de HbF tiende a ser cons- superiores a los 9-10 g/dl, lo que ase-
tante en las familias, probablemente en gura una buena calidad de vida, man-
relación con la alteración molecular con- teniéndoles sin síntomas y asegurando
creta del paciente. Se ha observado un desarrollo psicofísico armónico.
también que las células con mayor con- Para lograr esto, hay que transfun-
tenido de HbF tienen mayor superviven- dir a los niños cada 4-6 semanas, y se
cia que aquellas que tienen sólo HbA, a deben registrar cuidadosamente los
la vez que tienen menos cuerpos de niveles de Hb pretransfusionales (no
inclusión, ya que se han usado los exce- deben ser <9 g/dl). También, de forma
dentes de cadenas de globina alfa, y es ideal, las transfusiones deben realizar-
menor la formación de agregados de se con hematíes lavados o filtrados,
cadenas alfa. para evitar las reacciones inmunes y las
La herencia asociada de α-talase- aloinmunizaciones. Cuando los reque-
mia, frecuente en algunas poblaciones, rimientos transfusionales son muy
reduce también la gravedad, al dismi- importantes, puede ser necesaria la
nuir el desequilibrio en la síntesis de esplenectomía, que se sigue, general-
cadenas alfa/beta, y reducirse la acu- mente, del alargamiento del periodo
mulación de cadenas libres. intertransfusional.
La adecuada oxigenación tisular
Tratamiento que lograremos con la hipertransfu-
sión suprimirá, en parte, la hiperplasia
Consiste en la prevención de las eritroide patológica y evitará la desmi-
formas homocigotas mediante diag- neralización ósea. Asimismo, estos
nóstico precoz de los portadores, con- altos niveles de Hb previenen el des-
sejo genético y diagnóstico prenatal. arrollo de hiperesplenismo y se ha
El tratamiento se basa en la trans- comprobado que se siguen de una dis-
fusión periódica de hematíes para minución de la absorción del hierro. La
129
hemosiderosis y eventual hemocroma- actualmente aceptada para el trata-
tosis son las complicaciones transfusio- miento y control del mismo con desfe-
nales principales y la causa de muerte rroxamina en los talasémicos:
en el comienzo de la edad adulta. Las
complicaciones de la hipertransfusión, • Iniciar el tratamiento entre los 2 y
además de la ya comentada hemoside- los 4 años.
rosis, son las descritas en el tema de • Dosis: 25-50 mg/kg/noche, 5 días
tratamiento transfusional. Esta pauta a la semana, a pasar en 8-12 h
transfusional, unida a una buena que- mediante bomba de transfusión
lación con ajuste quelante, ha conse- subcutánea.
guido que más del 65% de los pacien- • Con cada transfusión de hematíes:
tes superen los 35 años de vida. 2 g de desferroxamina diluidos a
pasar en 8 h.
Esplenectomía • Monitorizar periódicamente el
grado de sobrecarga de hierro
La esplenectomía debe plantearse estudiando el nivel de ferritina
en niños mayores de 5 años, en las sérica (el objetivo es disminuir la
siguientes circunstancias: ferritina sérica a <1.000 ng/ml), y
los efectos secundarios de la des-
• Las necesidades de sangre supe- ferroxamina (ototoxicidad, altera-
ran los 600 ml de sangre total/kg ciones visuales).
de peso/año, especialmente si el • Monitorizar los depósitos de hie-
bazo supera los 6 cm por debajo rro en el hígado y el miocardio
del reborde costal. mediante resonancia magnética.
• Si la esplenectomía es masiva y
sintomática. Un gran avance en el tratamiento
• Si, además de la anemia, el niño de la sobrecarga de hierro en estos
tiene neutropenia y trombopenia pacientes ha sido la introducción de
por hiperesplenismo. los quelantes orales del hierro (deferi-
• El papel de la esplenectomía ha prona y deferasirox). Este último ha
disminuido en los últimos años. sido aprobado para el tratamiento de
Conviene recordar su asociación los pacientes talasémicos con edad
con un incremento de infecciones superior a 2 años, en los cuales la defe-
y fenómenos trombóticos. rroxamina estuviera contraindicada, o
fuera inadecuada o como primera
Tratamiento con quelantes del hierro línea en pacientes talasémicos de
6 años o mayores.
El tratamiento adecuado con que- La dosis media es de 20-30 mg/kg
lantes del hierro, desde los primeros peso/día, en una sola toma.
años de vida, mediante el uso de bom- Este tratamiento, por su comodi-
bas de infusión con inyección en el dad y adhesión al mismo, ha sido
tejido subcutáneo abdominal durante ampliamente aceptado por pacientes y
las horas de sueño nocturno, además familiares. Tiene muy pocos efectos
del tratamiento con desferroxamina adversos. Hay que controlar la creatini-
postransfusional, es una parte funda- na sérica.
mental en el tratamiento de los niños Otros tratamientos, son la hidroxiu-
talasémicos. La siguiente guía es rea y el butirato de arginina, que indu-
130
cen el aumento de HbF, y la terapia de Portadores silentes de

soporte con ácido fólico y aporte hor- α-talasemia (α/αα)
monal y de vitamina D, si se precisa.
El paciente esta totalmente asinto-
Trasplante de médula ósea alogénico
mático; sólo es posible diagnosticarlo
mediante estudios familiares o de biolo-
Constituye el único tratamiento
gía molecular. Se observa en el 30% de
curativo, y debe plantearse en las for-
mas graves. Si el paciente se encuentra los afroamericanos. Se objetiva la dele-
en condiciones óptimas (mínima hepa- ción de un solo gen α (-, α/α, α). Los
toesplenomegalia, sin siderosis impor- hematíes no son microcíticos, y los nive-
tante y sin fibrosis), y el trasplante se les de HbA2 y HbF son normales. En neo-
realiza a partir de un hermano HLA natos puede haber un 1-2% de Hb Bart
idéntico, puede obtener una supervi- en los primeros 3 meses de vida.
vencia libre de enfermedad del 94%,
frente al 50% en pacientes de mayor Rasgo α-talasemia (-α -α) o
riesgo. Los resultados del trasplante (--/αα)
también son peores cuando se utilizan
donantes no emparentados. Dadas las Consecuencia de la deleción de dos
complicaciones relacionadas con el alo- genes. La pérdida de un gen α en cada
trasplante (mortalidad en torno al 5%
cromosoma se denomina “α+ talasemia
y rechazo del 10%), hay que conside-
homocigoto”, dado que existe un
rar individualmente el balance riesgo-
defecto parcial de síntesis en cada
beneficio. Hoy en día se plantean tras-
alelo. La pérdida de dos genes α en el
plantes con acondicionamientos de
mismo cromosoma se manifiesta por
intensidad reducida, que son menos
una abolición total de síntesis de cade-
tóxicos.
na alfa, de ahí el nombre de “αº tala-
semia heterocigota”.
α-talasemias El grado de reducción de la Hb es
muy discreto, y la microcitosis con VCM
La mayoría de las α-talasemias son de 60-70 fl, el único hallazgo, ya que los
el resultado de la deleción (pérdida niveles de HbA2 y HbF suelen ser norma-
total de un gen) de alguno de los
les. En neonatos, puede haber un 5-6%
cuatro genes de la cadena alfa
de Hb Bart en los primeros 3 meses. La
(αα/αα), heredados dos del padre y
α+ talasemia es frecuente en Africa y en
dos de la madre.
La talasemia más frecuente en los países mediterráneos, mientras que
España (4,7% de la población) es la la αº talasemia predomina en Asia.
que tiene pérdida de un gen α.
Las manifestaciones clínicas de la α- Enfermedad de HbH (-α/--)
talasemia dependen del número de (fig. 10)
genes delecionados. Así, la ausencia de
un solo gen (-α/αα) o portador silente Es el resultado de la deleción de tres
no produce sintomatología ni alteracio- genes. Estos pacientes tienen entre un
nes hematológicas, mientras que la 5% y un 40% de HbH (β-4) de movilidad
deleción de los cuatro genes (--/--) pro- más rápida que la HbA en electroforesis,
duce la muerte intrauterina. y en fetos se observa Hb Bart (exceso de
131
cadenas gamma formando tetrámeros). pone de manifiesto los cuerpos de inclu-
La anemia es moderada (8 a 10 g/dl) y sión de HbH por precipitación de la Hb.
microcítica (VCM de 60-70 fl) el frotis de
sangre periférica muestra hipocromía α-talasemia homocigota (fig. 10)
importante y dianocitosis. Otras altera-
ciones clínicas (esplenomegalia) y bio- La deleción de los cuatro genes α da
químicas reflejan la anemia hemolítica lugar a la muerte intraútero (hidrops
de intensidad moderada que se presen- fetalis) o tras el parto por hipoxia. La
ta en estos pacientes, a veces exacerba- única Hb que poseen es la Hb Bart (γ4),
da por infecciones o por la ingesta de con algo de Hb Porland (no sintetizan
sustancias oxidantes. La incubación de ni HbA, ni HbF). No se ha descrito en
los hematíes, con azul de cresil brillante, sujetos de origen español.
Fig. 10. Estructura de las hemoglobinas (Hb) y genotipos en α-talasemias.
132
Diagnóstico rránea española. Hay una supre-

sión de la síntesis de cadenas beta
El diagnóstico de certeza del rasgo y delta ocasionadas por delecio-
α-talasémico se hace mediante estu- nes de estos genes en el cromoso-
dios de biología molecular, o por la ma 11. La forma heterocigota
síntesis de cadenas alfa de globina, cursa asintomática, con elevación
que pone de manifiesto un cociente de la HbF (5-20%) y el resto de las
α/β inferior a 1. Hb normales. El hemograma es
Las deleciones específicas de los muy parecido al de la β-talasemia
genes pueden identificarse analizando menor (microcitosis e hipocro-
el ADN del paciente después de diges- mía), con la que hay que hacer el
tión con endonucleasas de restricción o diagnóstico diferencial. La HbA2
mediante reacción en cadena de la poli- es normal o disminuida, y el
merasa (PCR). Dado que ésta no es una aumento de HbF y de la ADE nos
analítica corriente, se asume que una ayudarán a definir la δβ-talase-
persona es portadora del rasgo de mia. En los sujetos homocigotos,
α-talasemia si: la clínica corresponde a una tala-
semia intermedia, sintetizándose
• Tiene anemia discreta o modera- exclusivamente HbF.
da, microcítica e hipocrómica. • Hb Lepore y variantes: es conse-
• La HbA2 es normal y no hay cuencia de un crossing-over no
aumento de HbF. homólogo entre los genes β y δ,
• El estudio del hierro es normal. con el resultado de un gen híbri-
• Encontramos idénticos hallazgos do que codifica una globina
en un pariente relacionado en mixta δβ, pero cuya síntesis está
primer grado. disminuida. Hay formas heteroci-
gotas y homocigotas con expre-
Actitud terapéutica sión clínica similar a las β-talase-
mias. La movilidad electroforética
• Los portadores silentes o de rasgo de la Hb Lepore es similar a la de
α-talasémico no precisan trata- la HbS.
miento. • Hb Constant Spring: se describió en
• Las personas con enfermedad de un paciente oriental que, además
HbH generalmente toleran bien de tener HbH, tenía un 3% de una
la anemia sin requerir transfusio- Hb constituida por dos cadenas
nes. Éstas pueden ser necesarias beta normales y dos cadenas alfa
en crisis hemolíticas (ingesta de anormalmente largas.
sustancias oxidantes) y raramente • Persistencia hereditaria de HbF:
en niños para prevenir el retraso este término agrupa una serie de
mental o en el crecimiento. Tam- trastornos en los que hay una sín-
bién son necesarios durante el tesis persistente de HbF en la
embarazo. vida adulta, sin alteraciones
hematológicas importantes. En
Formas infrecuentes las formas pancelulares, se han
descubierto deleciones que afec-
• δβ-talasemia: se observa con rela- tan al gen β, pero no está claro el
tiva frecuencia en el área medite- mecanismo subyacente en las
133
heterocelulares. Ambas formas HbF se puede demostrar en el
pueden ser homocigotas y hete- interior de los hematíes por
rocigotas. Además de la diferen- medio de la técnica de Kleihauer
te movilidad electroforética, la (elución ácida sobre porta).
134
7
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
EXTRACORPUSCULARES
O EXTRÍNSECAS
*Por el Dr. E. Salido,

Dra. C. Funes,
Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Anemias hemolíticas inmunes. Anemias hemolíticas extrínsecas no inmunes.
INTRODUCCIÓN rio: inmunoglobulinas (Ig) (autoanti-

cuerpos), complemento o agentes far-
En este grupo de anemias hemolíti- macológicos inmunógenos. En todos
cas (AH) el daño de la célula roja es los casos, el proceso tiene lugar en la
ocasionado por factores externos a la membrana del eritrocito, y origina
misma o extrínsecos. Aunque es un una lesión irreversible de la misma
grupo muy heterogéneo, a efectos que determina la hemólisis (tabla II).
En este capítulo se hará mención a las
prácticos podemos considerar dos
AH autoinmunes (AHAI) y a las AH
grandes clases: las que tienen una
inmunes inducidas por fármacos. Las
patogenia inmune (destrucción vehicu-
AH causadas por aloanticuerpos (iso-
lada por anticuerpos) y aquéllas en las
anticuerpos o aloanticuerpos) y la
que el daño es ocasionado por un
hemoglobinuria paroxística nocturna
mecanismo no inmunológico.
serán tratadas en otros capítulos.
Tienen en común el hecho de ser
AH adquiridas y, en su gran mayoría,
Anemias hemolíticas
secundarias a otras enfermedades, en
contraposición con las AH corpuscula- autoinmunes
res o intrínsecas, de origen congénito y
hereditario (tabla I). La AHAI está producida por autoan-
ticuerpos, es decir, anticuerpos genera-
dos por el organismo contra antígenos
ANEMIAS HEMOLÍTICAS propios presentes en la membrana eri-
INMUNES trocitaria, como consecuencia de un
trastorno del sistema inmunológico, y a
Las AH inmunes son enfermedades veces asociadas a enfermedades autoin-
adquiridas, caracterizadas por la des- munes. Constituye la causa más fre-
trucción prematura del eritrocito por cuente de hemólisis adquirida.
acción de componentes plasmáticos El diagnóstico de AHAI se basa en
relacionados con el sistema inmunita- la detección en un paciente de anti-
135
Tabla I. Clasificación de las anemias hemolíticas (AH)
AH Extracorpusculares Factores Origen AH

adquiridas extrínsecos inmune autoinmune
Origen no Hiperesplenismo
inmune Microangiopáticas
Mecánicas
Efecto tóxico directo
(paludismo, Clostridium)
Fármacos
Intracorpusculares Factores Hemoglobinuria paroxística nocturna
intrínsecos
(anomalías de
membrana)
AH Intracorpusculares Todas son Membranopatías hereditarias

congénitas intrínsecas Enzimopatías hereditarias
(eritropáticas; Talasemias
trastorno del Hemoglobinopatías
contenido del
hematíe)
Tabla II. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes
Por autoanticuerpos calientes:

Idiopáticas
Secundarias
Autoinmunes Por autoanticuerpos fríos:
Idiopáticas
Secundarias
Inducidas por fármacos o Mecanismo autoinmune

inmunomedicamentosas Mecanismo hapteno
Mecanismo neoantígeno
Aloinmune o isoinmune Enfermedad hemolítica del recién nacido

Reacciones transfusionales
Hemoglobinuria paroxística a frigore
136
Anemias hemolíticas extracorpusculares o extrínsecas
cuerpos dirigidos contra sus propios De acuerdo con la temperatura

hematíes. La técnica utilizada para óptima de reacción de los anticuerpos,
detectarlos es el test de antiglobulina las AHAI se pueden clasificar en :
directo (test de Coombs directo) que, • AHAI por autoanticuerpos calien-
salvo raras excepciones, será siempre tes (IgG), con actividad hemolítica
positivo en estos pacientes (fig. 1). sólo a 37 ºC.
Fig. 1. Test de Coombs directo (para detectar anticuerpos [Ac] ± complemento [C] sobre la membrana de los
hematíes) y test de Coombs indirecto (para detectar Ac ± C en el suero del paciente). El reactivo de Coombs
puede ser poliespecífico (antiglobulina humana global) o monoespecífico (dirigido específicamente contra
las inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA o la fracción C3d del complemento). El test es positivo si los hematíes
se aglutinan.
137
• AHAI por autoanticuerpos fríos con la autoinmunización de las célu-
(IgM) o crioaglutininas, con capa- las rojas.
cidad aglutinante y hemolítica La primera considera que la ano-
entre 0-20 ºC. malía primaria reside en la membrana
• AHAI por autoanticuerpos bifási- del eritrocito. Algunos de los antíge-
cos (anticuerpo o hemolisina de nos de la membrana del hematíe serán
Donath Landsteiner), que se fijan modificados por la acción de enzimas
a la membrana a baja temperatu- bacterianas, por sustancias químicas o
ra y producen hemólisis a 37 ºC. por la incorporación a ella de antíge-
nos bacterianos o víricos, convirtiéndo-
Esta terminología, todavía útil en se así en autoantigénicos.
la práctica, ha sido sustituida, en parte, La segunda hipótesis considera que
por otra inmunoquímica según el tipo los anticuerpos en la AHAI no lo serían
de molécula que detecta el test de en sentido estricto. Serían anticuerpos
Coombs en la membrana del hematíe: frente a antígenos heterólogos, de
IgG, IgM y/o complemento (C). estructura similar a aquellos antígenos
Si en el test de Coombs directo se de células rojas normales con los que
detectan únicamente fracciones del presentan reacción cruzada. Esta hipó-
complemento sobre la membrana, tie- tesis probablemente sea cierta en la
nen que considerarse dos mecanismos AHAI con anticuerpos de especificidad
fisiopatológicos: I-i, asociada a infecciones por Myco-
plasma pneumoniae y otras infeccio-
• Que el anticuerpo que se combinó nes víricas. No parece, en cambio,
con el antígeno eritrocitario activó razonable en la AHAI por anticuerpos
la vía clásica del complemento y calientes, de especificidad antilocus
después se disoció de la membrana. Rh, si tenemos en cuenta que los antí-
• Que el complemento ha sido acti- genos Rh existen prácticamente sólo
vado por alguna reacción inmu- en el hombre y en los primates.
nológica en el plasma y, secunda- La tercera hipótesis sitúa la anomalía
riamente, alguno de sus compo- dentro del propio sistema inmune, que
nentes, generalmente C3b, se fija pierde la capacidad de reconocer los
en la membrana del hematíe, que antígenos como propios. El problema
actúa como diana inocente. residiría en los mecanismos que contro-
lan la formación de anticuerpos. Esta
En la tabla III se resumen las carac- teoría explica en parte las AHAI asocia-
terísticas generales de los autoanti- das a los síndromes linfoproliferativos y
cuerpos más comunes en la AHAI. sobre las enfermedades autoinmunes.
Debe recordarse que más del 80% de Los estudios realizados con hema-
las AHAI están producidas por anti- tíes marcados con isótopos radiacti-
cuerpos calientes. vos han aclarado los mecanismos de
hemólisis:
Etiopatogenia
• En las AHAI por anticuerpos
El mecanismo fisiopatológico de la calientes, la hemólisis es general-
hemólisis difiere según el tipo de mente extravascular, es decir, los
autoanticuerpo implicado. Hay tres eritrocitos sensibilizados (autoan-
hipótesis fundamentales en relación ticuerpo pegado en la membra-
138
Tabla III. Características generales de las anemias hemolíticas autoinmunes
Autoanticuerpos Autoanticuerpos Hemolisinas bifásicas

calientes fríos (crioaglutininas) (anticuerpos de Donath
Landsteiner)
Inmunoglobulina IgG; a veces IgM IgG

IgM e IgA
Especificidad Anti-Rh Anti-l-i Anti-P

antigénica
Fijación de Raro Sí Sí
complemento
Activación completa de Raro Sí Sí

cascada de complemento
Temperatura 37 ºC <20 ºC (4 ºC) 0-20 ºC (fijación en frío

óptima de reacción y hemólisis a 37 ºC)
Frecuencia +++ ++ +
Hemólisis Esplénica Hepática o intravascular Intravascular
Etiología Idiopática Aguda (infecciosa) Sífilis terciaria

Secundaria: • Mycoplasma pneumoniae vírica (rubeola,
• SLP: LLC, LNH. • Mononucleosis infecciosa sarampión)
• Enfermedades • Otros
autoinmunes: LES, AR,
colitis ulcerosa Crónica
• Tumores: timoma, • Idiopática
quiste desmoide de ovario • SLP: linfomas,
• Fármacos Macroglobulinemia
de Waldenström
• Neoplasias
Diagnóstico Esferocitos Esferocitos Esferocitos
TCD: anti-IgG (+) o TCD: anti-C (+) TCD: Anti-C (+)

anti-IgG + C (+) o Autoaglutinación: +++ Autoaglutinación: +++
sólo para anti-C (+). Autohemólisis: ++ Autohemólisis: ++
Crioaglutininas Crioaglutininas
TCI: (+) en 2/3 positivas bifásicas
(autoanticuerpo en positivas
suero; panaglutinina IgG)
Autoaglutinación: rara
Autohemólisis: rara
139
Tabla III. Características generales de las anemias hemolíticas autoinmunes
(continuación)
Autoanticuerpos Autoanticuerpos Hemolisinas

calientes fríos (crioaglutininas) bifásicas
(anticuerpos de Donath Landsteiner)
Tratamiento Corticoides: efectividad Evitar exposición Evitar exposición

del 80% al frío al frío
Esplenectomía Plasmaféresis Transfusiones
Rituximab Agentes alquilantes,
Inmunosupresores inmunosupresores
Transfusiones
AR: artritis reumatoide; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistémiso; LLC: leucemia linfática crónica;
LNH: linfoma no hodgkiniano; SLP: síndrome linfoproliferativo; TCD: test de Coombs directo; TCI: test de Coombs indirecto.
na) con autoanticuerpos calientes • En las AHAI por anticuerpos fríos,

(IgG) son destruidos por el siste- la hemólisis es generalmente de
ma mononuclear fagocítico (SMF) predominio intravascular. Los
hepático y esplénico, y en la anticuerpos IgM son moléculas
médula ósea por eritrofagocito- pentaméricas que tienen múlti-
sis. La concentración del anticuer- ples puntos de unión para el com-
po sensibilizante en la membrana plemento y lo fijan fácilmente.
del hematíe, la capacidad de fijar Una vez acopladas a la membra-
complemento, la cantidad de na, las primeras fracciones del
antígeno frente al que se dirige complemento sirven como opso-
el anticuerpo, así como el estado ninas, y facilitan el reconocimien-
del SMF, influyen tanto en el tipo to y la ingestión de los hematíes
de hemólisis como en la gravedad por el SMF, lo que provoca una
de la misma. Los macrófagos del hemólisis extravascular, predomi-
SMF presentan receptores para el nantemente hepática (células de
fragmento Fc de las IgG (especial- Kupffer hepáticas). En ocasiones,
mente IgG1 e IgG3) y para las la cascada del complemento se
fracciones C3 y C4b del comple- activa hasta formar el complejo
mento, por medio de los cuales final C5b-C9, que perfora la mem-
reconocen a los hematíes sensibi- brana y da lugar a la hemólisis
lizados (recubiertos de anticuer- intravascular.
pos y/o complemento), y los fago-
citan parcial o totalmente. El SMF Los anticuerpos IgG pueden o no
del hígado funciona como un fil- fijar complemento, dependiendo de
tro grosero que aclara células su especificidad antigénica más que
muy anormales. Los hematíes con de la subclase de IgG. En este proceso
menos anomalías de superficie interviene la distribución de los antí-
son aclarados en el bazo, que genos sobre la superficie del eritroci-
actúa como un filtro fino. to. Dado que la fijación del comple-
140
mento requiere dos lugares de unión Anemia hemolítica

del anticuerpo en estrecha proximi- autoinmune por
dad, si los antígenos están suficiente-
mente próximos en la membrana, se
autoanticuerpos de tipo
formará el doblete de IgG, necesario inmunoglobulina G
para la fijación del complemento y, al
igual que en las células sensibilizadas Los autoanticuerpos de tipo IgG
por IgM, será el SMF hepático (células reaccionan con los antígenos de los
de Kupffer) el que las retire de la cir- hematíes a la temperatura del organis-
culación. Si no ha habido fijación del mo (37 ºC) y son llamados ”autoanti-
complemento, el daño celular será cuerpos calientes”.
menor, y serán los macrófagos esplé-
nicos, que poseen receptores para el Clínica
fragmento Fc de la molécula de IgG,
los que las retirarán de la circulación. La forma idiopática adquirida se da
La mayoría de las células sensibiliza- en ambos sexos y a todas las edades.
Aunque se denomina “idiopática”, una
das son sólo parcialmente fagocita-
investigación cuidadosa conducirá al
das, y salen a la circulación de nuevo,
diagnóstico de la enfermedad subya-
siendo reconocibles en ésta porque,
cente en más del 50% de los casos
al poseer proporcionalmente menos
(tabla III). Las enfermedades que con
membrana que citoplasma, adoptan
más frecuencia se asocian a AHAI son
la forma de esferocitos, que al pasar
los síndromes linfoproliferativos, segui-
de nuevo por el filtro esplénico son
dos del lupus eritematoso sistémico.
fagocitados definitivamente.
El grado de hemólisis es variable,
Podemos decir que el complemen- de forma que están bien compensada
to desempeña un papel clave en la en algunos pacientes, mientras en
función biológica de los anticuerpos otros la respuesta medular compensa-
IgM y que contribuye también a la toria es insuficiente, por lo que apare-
destrucción celular mediada por anti- ce la anemia; en estos casos se produce
cuerpos IgG. La progresión de las un comienzo brusco de malestar y
enzimas de la cascada del comple- debilidad, con disminución rápida de
mento hasta su fase final o complejo la concentración de hemoglobina y
de ataque C5b-C9 es rara, porque síntomas de anemia aguda. En el exa-
existen proteínas de membrana liga- men físico hay esplenomegalia e icteri-
das al fosfatidil-inositol, como el cia, en relación con la gravedad de la
CD55 o factor acelerador de la des- hemólisis. En los casos secundarios el
composición (DAF, del inglés decay paciente presentará, además, la clínica
accelerating factor) y el factor de res- asociada de la enfermedad de base.
tricción homólogo, que inhiben su En pacientes embarazadas, el anti-
formación. Los anticuerpos IgG e IgM cuerpo IgG puede cruzar la barrera pla-
tienen efectos absolutamente distin- centaria y provocar una AHAI en el feto.
tos sobre la supervivencia del hema-
tíe, lo que explica muchas de las dife- Datos de laboratorio
rencias clínicas entre las AH mediadas
por IgG e IgM, y conlleva una serie de • Hemograma: anemia de grado
implicaciones terapéuticas. variable, generalmente normocí-
141
tica-normocrómica; aunque si la Tratamiento
respuesta reticulocitaria es inten-
sa, se producirá una macrocitosis. La AHAI puede presentarse como
• Frotis de sangre periférica (SP): una emergencia que aconseja la trans-
índice de reticulocitos muy eleva- fusión inmediata del paciente, pese a
do, lo que determina macrocitosis los riesgos que implica. El autoanticuer-
y policromatofilia; esferocitosis; eri- po unido a las células y el que está libre
troblastos frecuentes. en suero hacen, por una parte, difícil la
Los leucocitos están generalmen- correcta tipificación ABO y Rh del
te elevados. paciente y, por otra, prácticamente
El número de plaquetas es normal. imposible encontrar sangre compatible.
La asociación en un paciente de Si la transfusión es imprescindible, se
AHAI idiopática y púrpura trombo- tendrá en cuenta que la vida media de
citopénica idiopática (PTI) recibe el los hematíes transfundidos será reduci-
nombre de “síndrome de Evans” da y que se deben escoger las unidades
(autoanticuerpos contra los hema- con el fenotipo más compatible posible,
tíes y contra las plaquetas). ya que estos pacientes tienen más facili-
• Test de antiglobulina directo (test dad para desarrollar aloanticuerpos.
de Coombs): generalmente es posi- También es importante descartar la pre-
tivo con antisuero antihumano sencia de aloanticuerpos asociados, par-
poliespecífico. La utilización de ticularmente en pacientes con transfu-
antisueros monoespecíficos revela siones o embarazos previos. La transfu-
la presencia mayoritaria en la sión debe administrarse lentamente,
membrana del hematíe de anticon una monitorización estrecha del
cuerpos IgG, aunque a veces están sujeto para descubrir los signos de
asociadas a IgM, IgA o complemen- hemólisis intravascular que pudieran
to (tabla III). Algunos pacientes tie- producirse.
nen el test de Coombs directo De forma inmediata, debe iniciarse
negativo, dada la insensibilidad del tratamiento con glucocorticoides en
test para detectar las escasas molé- dosis altas (1-2 mg/kg/día, divididos
culas de IgG sobre sus células. en dos tomas). Los esteroides tienen
• Test de Coombs indirecto: es positi- una triple acción terapéutica:
vo también en el 75% de los
pacientes. Tanto el autoanticuerpo • Actúan de forma inmediata,
libre en suero como el obtenido suprimiendo la fagocitosis de los
por elución de los hematíes reac- hematíes sensibilizados por IgG
cionan con los hematíes normales, en el SMF.
mostrando una especificidad para • Tienen un efecto retardado,
antígenos del sistema Rh. suprimiendo la síntesis de auto-
• La bilirrubina indirecta y la lacta- anticuerpos.
todeshidrogenasa están elevadas, • Inhiben la interacción antígeno-
y la haptoglobina y hemopexina anticuerpo, evitando la sensibili-
séricas, reducidas. zación. Este efecto no ha sido
• Medulograma: mostrará hiperpla- demostrado experimentalmente.
sia de la serie roja y, en ocasiones,
descubrirá un síndrome linfoproli- La respuesta clínica se evidencia, en
ferativo no diagnosticado. general, tras la primera semana de tra-
142
tamiento. Una vez que la mejoría clíni- terapéutico se han usado con grados
ca es estable, debe iniciarse la reduc- variables de éxito en casos extremos
ción paulatina de esteroides semanal- de no respuesta a las medidas terapéu-
mente, pasando a un régimen de tra- ticas habituales. El tratamiento con
tamiento en una sola dosis/día. Una dosis masivas de inmunosupresores
vez que la hemoglobina del paciente (ciclofosfamida), seguida de trasplante
se ha estabilizado a un nivel normal, autólogo de progenitores hematopo-
con dosis de prednisona en torno a los yéticos, pertenece al campo experi-
15 mg/día, la reducción de esteroides mental.
debe ser más lenta, cada 2-3 semanas. Recientemente, se están obtenien-
Si el paciente precisa, para mantener do muy buenos resultados con rituxi-
un nivel de hemoglobina aceptable, mab, un anticuerpo monoclonal qui-
dosis de esteroides superiores a mérico murino/humano anti-CD20,
15 mg/día, deben considerarse otras obtenido por ingeniería genética, que
medidas terapéuticas. La corticotera- posee las regiones constantes de la
pia constituye el tratamiento de elec- IgG1 humana y las secuencias de
ción; consigue la remisión del proceso la región variable de las cadenas lige-
en el 80% de los casos idiopáticos y en ras y pesadas de origen murino. Su
el 50% de los secundarios. mecanismo de acción se basa en la des-
La esplenectomía, si el autoanticuer- trucción de los linfocitos B (que son
po es IgG, será probablemente eficaz. Es CD20+), con lo que se consigue inhibir
el tratamiento de elección en los casos los mecanismos de la respuesta inmu-
refractarios a corticoides. Consigue la nitaria dependientes de estas células,
remisión del 50% de los casos idiopáti- tales como la producción de anticuer-
cos y del 30% de las formas secundarias, pos o la función de linfocitos T depen-
pero muchos pacientes recaen. No obs- diente de la interacción con linfocitos
tante, aquellos que están esplenectomi- B. El rituximab provoca la destrucción
zados suelen responder de nuevo a los de las células B a través de los siguien-
esteroides, y se controlan bien con dosis tes mecanismos:
bajas de prednisona.
En cuanto a los inmunosupresores, • Lisis mediada por complemento.
constituyen la alternativa terapéutica Una vez unida a la célula B, la
ante el fracaso de la corticoterapia y la molécula de rituximab, a través
esplenectomía. La utilización de aza- de su región constante humana
tioprina en dosis de 50-200 mg/día, de la IgG1, fija la proteína del
ciclofosfamida a razón de 50-150 complemento C1q, que pone en
mg/día, ciclosporina o micofenolato marcha la cascada del comple-
mofetil consigue la remisión de la mento y, finalmente, la lisis de los
hemólisis en el 40-60% de los pacien- linfocitos B.
tes resistentes a esteroides y esplenec- • Citotoxicidad celular dependien-
tomía. No obstante, estos tratamientos te de anticuerpo (CCDA). Tam-
poseen importantes efectos secunda- bién a través de su porción Fc
rios y debe controlarse cuidadosamen- humana, la molécula de rituxi-
te la supresión medular. mab se une a células del sistema
La timectomía, el tratamiento con inmunitario que poseen recepto-
andrógenos, 2-clorodeoxiadenosina, Ig res Fc, tales como células citolíti-
intravenosas y el recambio plasmático cas (natural killer) o macrófagos.
143
• Inducción de apoptosis. Finalmen- o asociado a otras enfermedades
te, el rituximab es capaz de inducir (tabla III), el individuo puede sintetizar
apoptosis en los linfocitos B. Esta crioaglutinina IgM a título alto y con
acción se relaciona con el control capacidad para reaccionar a tempera-
del flujo de calcio a través de la turas que pueden alcanzar los hematí-
membrana celular, y es la única es al circular por los capilares de extre-
que probablemente esté vinculada midades, donde la temperatura es
con el papel biológico de CD20. menor, induciendo hemólisis in vivo.
Siguiendo a la infección por Myco-
El rituximab constituye un trata- plasma pneumoniae, y con menos fre-
miento alternativo a la esplenectomía cuencia la mononucleosis infecciosa o
y a los inmunosupresores clásicos. Más la infección por citomegalovirus, el
de la mitad de los pacientes con AHAI paciente sintetiza transitoriamente
por anticuerpos calientes que reciben anticuerpo IgM policlonal, de especifi-
rituximab responden a éste, con una cidad anti-i, que suele producir un cua-
significativa proporción de respuestas dro hemolítico agudo. La síntesis del
y remisiones mantenidas tanto en las anticuerpo desaparece cuando el
formas primarias como en las secunda- paciente se recupera de la infección.
rias. El rituximab puede retrasar o eli- La enfermedad de aglutininas frías
minar la práctica de la esplenectomía suele diagnosticarse en sujetos de
en algunos pacientes, y ha disminuido edad avanzada, en los que el grado de
mucho el uso de inmunosupresores; sin hemólisis es generalmente discreto, y
embargo, su ubicación en el algoritmo su comienzo, insidioso. No es rara su
terapéutico (antes o después de la asociación a síndromes linfoproliferati-
esplenectomía) es aún motivo de con- vos, en los que las crioaglutininas pue-
troversia. den estar producidas por el clon malig-
El tratamiento de la AHAI secunda- no, y menos frecuentemente a otras
ria es el de la enfermedad subyacente enfermedades. El anticuerpo en estos
y la eliminación de los posibles agentes pacientes es de origen monoclonal, y
causales. de especificidad anti-I, raramente
anti-i. En un rango variable de bajas
Anemia hemolítica autoinmune temperaturas in vivo, el anticuerpo
IgM se fija a los hematíes y fija C1q
por autoanticuerpos fríos
sobre la membrana. Cuando los hema-
(inmunoglobulina M) o tíes sensibilizados circulan por áreas
enfermedad por crioaglutininas corporales más calientes, la IgM se des-
prende del hematíe, pero la secuencia
Las aglutininas frías IgM, fijadoras de activación del complemento prosi-
de complemento, existen a título bajo gue y, si la cantidad de C1q fijada fue
en prácticamente todos los sueros suficiente, será posible la activación de
humanos normales. Estos anticuerpos la secuencia completa con hemólisis
carecen de significación clínica; su tem- intravascular. Lo usual, sin embargo, es
peratura óptima de reacción (4 ºC) pre- que la activación se pare con la fijación
viene la aglutinación y la hemólisis. de C3b y, dado que los macrófagos del
En determinadas situaciones clíni- hígado (células de Kupffer) tienen
cas, ya sea sin causa conocida (síndro- receptores para el C3b, se produzca allí
me de aglutininas frías primario) la fagocitosis de los hematíes sensibili-
144
zados con esta fracción. El C3b, por la que, además, es lábil y desaparece de la
acción del factor inactivador del C3b superficie de los hematíes, de forma que
(factor I) y el factor H, es transformado sólo queda la fracción C3 (C3b, C3c y
rápidamente en C3b inactivo, que, de C3d); sin embargo, el suero contiene
nuevo por la acción del factor I, es concentraciones elevadas de dicho anti-
escindido en C3c y C3d. Éste permane- cuerpo. La tipificación del ABO y Rh en
ce en la membrana del hematíe y, pacientes con aglutininas frías puede ser
como no existe receptor para el C3d en particularmente difícil por la tendencia
los macrófagos, las células sensibiliza- de dichos anticuerpos a aglutinar todos
das por esta fracción escapan a la los hematíes. Será conveniente determi-
hemólisis. nar el grupo sanguíneo tras lavar los
hematíes con suero fisiológico templa-
Clínica do. El diagnóstico se establece obtenien-
do el título de crioaglutininas y un test
La mayoría de los pacientes pade- de Coombs directo positivo para IgM
cen una AH crónica con o sin ictericia. (no siempre) y complemento (C3). La
En otros, la exposición al frío puede velocidad de sedimentación globular
seguirse de crisis hemolítica intravascu- está muy aumentada.
lar aguda con hemoglobinuria, a la vez
que las partes expuestas adquieren Tratamiento
una coloración azulada y dolor, un
fenómeno conocido como “acrociano- Evitar la exposición al frío es una
sis”, causado por la agregación de los medida profiláctica básica.
hematíes en los vasos superficiales, lo El tratamiento de la enfermedad
que dificulta el flujo sanguíneo. secundaria mejora la hemólisis, posi-
La exploración física es normal en blemente por disminución de la sínte-
el síndrome de aglulitininas frías idio- sis de criaglutinina.
pático, de forma que el hallazgo de El tratamiento con Ig intravenosas
esplenomegalia y/o adenopatías es y el recambio plasmático terapéutico
muy sugestivo de síndrome linfoproli- pueden tener valor en pacientes con
ferativo asociado. hemólisis grave que no remite con las
medidas previas. Los esteroides y la
Datos de laboratorio esplenectomía son ineficaces.
En los casos en que no pueda evi-
La anemia generalmente es discreta,
tarse la transfusión, ésta debe hacerse
así como la esferocitosis y la hiperbilirru-
con concentrados de hematíes calenta-
binemia. Se observa autoaglutinación
dos por los medios adecuados y man-
en el frotis (hematíes en “pilas de mone-
teniendo al paciente en un ambiente
das”), a menos que se haya realizado
templado.
estrictamente a 37 ºC. La autoaglutina-
ción es máxima a 4 ºC y desaparece a
37 ºC. Debido a la dependencia de la Hemoglobinuria paroxística
unión antígeno-anticuerpo con respecto ‘a frigore’
a la temperatura, los hematíes de estos
pacientes fijan relativamente pequeñas Clásicamente, se ha considerado
cantidades de autoanticuerpo IgM (test ligada a la sífilis terciaria, pero se ha
de Coombs directo débilmente positivo) observado también en el curso de
145
muchas infecciones víricas (rubeola, sin detectar IgM. Para realizar el diag-
gripe, mononucleosis infecciosa, vari- nóstico definitivo y diferenciarla de las
cela, paperas). AHAI por anticuerpos fríos, se precisa
Actualmente, los raros casos detecta- la identificación de la hemolisina
dos en adultos se caracterizan por episo- mediante el test de Donath Landstei-
dios recurrentes de hemólisis masiva tras ner. En él se incuban el suero del
la exposición al frío. Sin embargo, se ha paciente con hematíes a 4 ºC y, poste-
descrito una forma más común de AH riormente, la mezcla a 37 ºC, tras lo
autolimitada en niños tras infecciones cual se produce una intensa hemólisis.
víricas con el mismo anticuerpo. Las A veces es necesario poner suero fres-
características de este anticuerpo bifási- co humano ABO compatible como
co, también denominado “de Donath fuente de complemento.
Landsteiner” se expone en la tabla III. Es El tratamiento es el de la enferme-
una IgG con especificidad para el grupo dad subyacente y evitar la exposición
sanguíneo P, que activa muy eficazmen- al frío. Los casos infantiles asociados a
te la cascada del complemento a bajas infecciones víricas son autolimitados y
temperaturas. Cuando el paciente se tienen muy buen pronóstico.
expone al frío, el anticuerpo de Donath
Landsteiner se fija a los hematíes a su Anemia hemolítica inmune
paso por los capilares de las extremida-
des e inicia la activación de la vía clásica
inducida por fármacos
del complemento. Al volver a la circula-
ción central a 37 ºC, el anticuerpo se Hasta en el 20-35% de las AH inmu-
disocia de la membrana, pero la cascada nes se descubre un fármaco como factor
del complemento llega al complejo de causal de la hemólisis (tabla IV).
ataque de membrana y provoca una Los medicamentos pueden provocar
hemólisis intravascular rápida y grave. hemólisis de diferentes tipos (fig. 2).
Tras la exposición al frío, los pacien-
tes presentan una gran afectación del Mecanismo autoinmune. Hemólisis
estado general, con fiebre, escalofríos, autoinmune asociada a tratamiento
dolor lumbar y retortijones, seguida de con α-metildopa
emisión de orinas oscuras. Esta sinto-
matología dura varias horas, y a veces El fármaco, a través de un mecanis-
se acompaña de urticaria y fenómeno mo desconocido, induce la formación
de Raynaud. de autoanticuerpos IgG contra las pro-
El laboratorio demostrará las carac- teínas de la membrana del hematíe,
terísticas de una hemólisis intravascu- habitualmente las del grupo sanguí-
lar con descenso rápido de la hemo- neo Rh. Los autoanticuerpos se unen a
globina durante la crisis, así como la la superficie del hematíe en ausencia
presencia de hemoglobinemia, hemo- del fármaco, y son virtualmente indis-
globinuria y hemosiderinuria. tinguibles de la AHAI, con un test de
Además, existirá reticulocitosis, Coombs directo positivo. La posibilidad
esferocitosis, un aumento de la bilirru- de desarrollar el anticuerpo es propor-
bina indirecta y un marcado descenso cional a la dosis y a la duración del tra-
del complemento y de la haptoglobi- tamiento farmacológico.
na. El test de Coombs directo es positi- El ejemplo más característico de
vo al complemento durante la crisis, este mecanismo es el de la α-metildo-
146
Tabla IV. Algunos fármacos implicados en las anemias

hemolíticas inmunes
Anemia hemolítica autoinmune

α-metildopa
L-dopa
Antiinflamatorios no esteroideos
Anemia hemolítica inmune

• Mecanismo hapteno:
Penicilina
Tetraciclinas
Cefalosporinas
Eritromicina
• Mecanismo neoantígeno:
Antipalúdicos (quinina, quinidina)
Analgésicos (ácido acetilsalicílico, paracetamol)
Sulfamidas
Diuréticos (tiacidas)
Neurolépticos (clorpromacina)
Antihistamínicos
Fig. 2. Mecanismos etipatogénicos de la anemia hemolítica inmunomedicamentosa. El fármaco se une a

la membrana, y el anticuerpo, sólo al medicamento que actúa como hapteno.
147
pa, empleada en el tratamiento de la Mecanismo inmune
hipertensión, así como el de algunos
antiinflamatorios no esteroideos. El anticuerpo es dirigido contra el
fármaco y no puede detectarse a
• Clínica: desde los 3 a 6 meses de menos que dicho agente esté también
iniciar el tratamiento, el 10-36% presente en la mezcla de la reacción.
de los pacientes desarrollan un
test de Coombs directo positivo. La a) Mecanismo hapteno o absorción
hemólisis se produce gradualmen- de fármaco. Prototipo: penicilina. En
te, suele ser moderada y es predo- este mecanismo, el medicamento o
minantemente extravascular alguno de sus derivados se fija a la
(secuestro esplénico). membrana eritrocitaria y actúa como
• Datos de laboratorio: anemia en hapteno, es decir, se une al anticuerpo
relación con el grado de hemólisis. sin que éste contacte directamente con
- Frotis de SP: reticulocitos aumen- ninguna estructura eritrocitaria. Se
tados; policromasia; esferocitosis. produce con agentes de bajo peso
- Test de Coombs directo: positivo, molecular, que precisan unirse a una
con antisuero poliespecífico y proteína (hapteno) para ser inmunóge-
anti-IgG. nas y provocar el desarrollo de anti-
- Test de Coombs indirecto: tam- cuerpos. El fármaco (penicilina) se une
bién es positivo, con o sin el fár- después firmemente a la membrana
maco. Los signos inespecíficos de del hematíe. El anticuerpo formado
hemólisis también serán positivos. (IgG) se une al medicamento absorvido
• Diagnóstico diferencial: en el diag- en la membrana y provoca su secuestro
nóstico de las AH inmunes induci- esplénico (fig. 2). La AH inducida por
das por fármacos es fundamental penicilina se produce con dosis altas
la historia de exposición a los mis- del fármaco, ocurre tras 7-10 días de
mos. La positividad del test de iniciar el tratamiento y cesa entre 1-2
Coombs excluye las AH congénitas, semanas tras retirarlo. Las característi-
y las características de laboratorio cas clínicas y de laboratorio (tabla V)
expuestas en la tabla V ayudarán a son similares a las de la producida por
diferenciarlas de las AHAI. La mejo- α-metildopa, así como el tratamiento.
ría de la hemólisis al retirar el fár- También la pueden desencadenar otros
maco también es útil en el diag- antibióticos (cefalosporinas, tetracicli-
nóstico diferencial con la AHAI. nas, eritromicina).
• Tratamiento: la retirada del fár- b) Mecanismo complejo inmune o
maco es el único tratamiento neoantígeno. Prototipo: quinidina.
necesario y no es obligatorio si Contrariamente a los del grupo ante-
no existe hemólisis. El proceso rior, los fármacos de este grupo se
hemolítico suele remitir unas unen débilmente a la membrana del
semanas tras la retirada, aunque hematíe y sólo se precisa una pequeña
el test de Coombs directo puede cantidad del agente para desencade-
persistir positivo hasta 18 meses nar la crisis hemolítica, que es mediada
después. por el complemento (tabla V). La clási-
En casos raros puede ser precisa ca denominación “complejo inmune”
la transfusión y el tratamiento es equívoca, ya que en la mayoría de
con esteroides. los casos el fármaco se une a una pro-
148
Tabla V. Anemia hemolítica inmune mediada por fármacos
Autoinmune Mecanismo Mecanismo

hapteno neoantígeno
Prototipo α-metildopa Penicilina Quinina

Ac antifármaco Ausencia Presente Presente
Tipo de Ac IgG IgG IgM o IgG
Test de Coombs directo + a IgG + a IgG + a complemento
Test de Coombs indirecto + sin fármaco + a hematíes + con fármaco
recubiertos con en el medio
el fármaco
Lugar de destrucción Bazo Bazo Intravascular + SMF
Mecanismo de Inducción auto-Ac Unión a la Formación de un
acción del fármaco contra Ag de la membrana complejo Ac-fármaco-
membrana del hematíe membrana
Ac: anticuerpos; Ag: antígeno; Ig: inmunoglobulina; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
teína de la membrana y el complejo mia grave, con datos de hemólisis

parece formar un neoantígeno contra intravascular (hemoglobinuria),
el cual va dirigido el anticuerpo en los días que siguen al inicio del
(fig. 2); se forma un nuevo antígeno tratamiento con el fármaco sos-
cuando el medicamento interacciona pechoso. Además, la crisis hemolí-
con la superficie del hematíe. Este neo- tica puede producirse en estos
antígeno generaría autoanticuerpos casos tras una sola dosis del medi-
contra el hematíe, que sólo actuarían camento, si el paciente había sido
en presencia del fármaco. Los autoan- expuesto previamente al mismo.
ticuerpos, habitualmente IgM o IgG, No es raro el desarrollo del fraca-
actúan siempre en presencia de com- so renal agudo secundario a la
plemento; se unen al fármaco y a la hemólisis intravascular.
proteína formando un complejo terna- • Datos de laboratorio: la hemoglo-
rio estable, que desencadena la activa- bina puede ser de hasta 2-4 g/dl;
ción de la secuencia del COOcomple- a veces coexisten leucopenia y
mento y la hemólisis intravascular. Los trombopenia.
medicamentos que actúan a través de - En frotis de SP: recuento de re-
este mecanismo son la quinidina, el ticulocitos de hasta el 30%. Esfe-
ácido acetilsalicílico (AAS) y el parace- rocitosis.
tamol. - Mecanismo hapteno: crisis suba-
• Clínica: a diferencia de las produ- guda de hemólisis moderada. Test
cidas por mecanismo autoinmune de Coombs directo positivo para
o hapteno, en las AH de mecanis- IgG y complemento.
mo neoantígeno, el paciente - Mecanismo neoantígeno: crisis
tiene un comienzo agudo de ane- aguda de hemólisis intravascular
149
(hemoglobina libre en plasma, Hemólisis mecánica:
hemoglobinuria, hemosiderinu- hemoglobinuria de la marcha
ria), así como los inespecíficos de
hemólisis. El test de Coombs
La marcha prolongada o las carreras
directo es positivo únicamente
largas pueden inducir una AH intravas-
con anticomplemento, ya que el
cular transitoria discreta tras el ejerci-
anticuerpo es de baja afinidad y
cio. El mecanismo parece ser el trauma
se eluye de las células con facili-
dad al lavarlas, mientras que el de los hematíes al circular repetidamen-
complemento permanece unido. te por los pequeños vasos de la planta
- Test de Coombs indirecto: es del pie. Suele darse en deportistas pro-
positivo únicamente en presen- fesionales.
cia del fármaco. Hay hemoglobinemia y hemoglobi-
• Tratamiento: retirar el medica- nuria, que remiten espontáneamente
mento sospechoso, que no debe sin precisar tratamiento. Deben reco-
administrarse nunca más. mendarse plantillas o calzado de suela
Si la clínica de anemia aguda es blanda.
muy grave, se debe transfundir,
teniendo en cuenta que la sangre Alteraciones del corazón y de
será incompatible en prueba cruza- los grandes vasos (anemia
da, y debe administrarse en peque- hemolítica macroangiopática)
ñas cantidades y con vigilancia.
Si hay signos, incipientes o esta-
Como consecuencia de un flujo san-
blecidos, de fracaso renal, tratar-
guíneo turbulento en estenosis o regur-
lo adecuadamente.
gitaciones aórticas, de una derivación
Generalmente, se produce una
mejoría sustancial en 1-2 semanas; aortofemoral o de traumas en válvulas
si no fuera así, y el paciente tuviera protésicas malfuncionantes, puede pro-
anemia importante, puede iniciar- ducirse hemólisis intravascular.
se (aunque su uso es polémico) tra- La anemia es, en general, modera-
tamiento con esteroides. da, con esquistocitos en la SP y reticu-
locitos aumentados. El test de Coombs
directo es negativo. Habrá signos de
ANEMIAS HEMOLÍTICAS hemólisis intravascular.
EXTRÍNSECAS NO INMUNES
Trastornos hemolíticos
Hiperesplenismo microangiopáticos
En las esplenomegalias, el bazo Debido a microtrombos o a enfer-

puede destruir hematíes normales, así medad intrínseca de la pared de los
como plaquetas y neutrófilos, al azar. vasos, hay una resistencia al flujo a tra-
El diagnóstico se hace por exclu- vés de los mismos. Se observa en el sín-
sión. Pueden verse esferocitos en el drome de coagulación intravascular
frotis de SP. El test de Coombs directo diseminada (CID).
es negativo. En la púrpura trombótica tromboci-
El tratamiento es el de la enferme- topénica (PTT) y en el síndrome hemo-
dad subyacente. lítico urémico (SHU), además de la
150
E Fig. 3. Anemia hemolítica

microangiopática. Se observan
hematíes fragmentados
(esquistocitos).
hemólisis intravascular grave, hay que no hay datos objetivos de que sea
trombocitopenia y deterioro rápido de la hipertrigliceridemia la que provoque
la función renal. En pacientes con neo- la hemólisis. El cuadro remite con la
plasias se ha descrito un cuadro, indu- abstinencia alcohólica, buena nutrición
cido por mitomicina, superponible al y reposo en cama.
de la PTT y al del SHU. También se da La hipofosfatemia extrema, al
en pacientes sometidos a tratamiento inducir una depleción de trifosfato de
con ciclosporina (trasplantes). adenosina en el hematíe y alterar sus
En los hemangiomas cavernosos, la propiedades de deformabilidad, puede
hipertensión maligna y las reacciones ser la causa de hemólisis esplénica.
de hipersensibilidad se produce tam- La intoxicación por arsénico, plomo,
bién hemólisis intravascular de grave- cobre, compuestos clorados y otros pro-
dad variable. En estos trastornos son ductos industriales, los venenos de
típicos los esquistocitos o hematíes insectos, así como las grandes quema-
fragmentados en el frotis (fig. 3). duras o la exposición a altas tensiones
de oxígeno, también pueden desenca-
Desórdenes metabólicos y otros denar cuadros hemolíticos por diferen-
agentes químicos y físicos tes mecanismos.
En las hepatopatías crónicas termi- Agentes infecciosos

nales a veces se produce una AH, con
células espiculadas (acantocitos o spur- Una gran variedad de microorga-
cells). Parece que hay una alteración nismos pueden ocasionar AH. Entre los
de la relación colesterol/fosfolípidos en principales mecanismos se encuentran
la membrana, lo que hace al hematíe los siguientes:
muy rígido.
En la hepatitis alcohólica aguda a • Invasión de los hematíes por el
veces se produce una hemólisis brusca, microorganismo, como en la mala-
con fiebre, hepatomegalia e ictericia ria, bartonelosis o babesiosis.
(síndrome de Zieve). Los triglicéridos • Elaboración de toxinas hemolíticas
plasmáticos están muy elevados, aun- (toxina α de Clostridium welchii).
151
• Producción de autoanticuerpos o la gravedad de la infección. También
depósito de complejos inmunes varía el lugar de hemólisis: esplénico en
en la membrana del hematíe. la malaria e intravascular en la infección
por Clostridium. El tratamiento se basa
El grado de hemólisis es muy varia- en los antibióticos, aunque a veces son
ble y, en general, está relacionado con precisas las transfusiones.
152
8
GRUPOS SANGUÍNEOS. ANEMIAS
HEMOLÍTICAS POR ALOANTICUERPOS.
ENFERMEDAD HEMOLÍTICA FETAL Y
DEL RECIÉN NACIDO
*Por la Dra. M. Corral,

Dra. L. López
Sistema de grupos sanguíneos. Enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido.
SISTEMA DE GRUPOS producto reconocible de los alelos,

SANGUÍNEOS mientras que el genotipo se refiere a
la suma de los alelos heredados de un
Un sistema de grupos sanguíneos gen específico; por ejemplo, decimos
se define como el conjunto de antíge- que un sujeto es del grupo A (fenoti-
nos que se detectan sobre la superficie po), aunque genotípicamente puede
de los eritrocitos, determinado por un ser AA, AO, etc. Los antígenos produci-
locus genético único o por loci estre- dos por alelos diferentes de un mismo
chamente ligados. En sentido amplio, locus se denominan “antitéticos”.
se puede aplicar el término “grupo Hasta el momento han sido 26 los
sanguíneo” a cualquier sistema poli- sistemas de grupos sanguíneos descri-
mórfico de la sangre, incluidas las pro- tos, pero consideraremos en este capí-
teínas plasmáticas y las enzimas eritro- tulo sólo los sistemas ABO y Rh, dada
citarias, pero convencionalmente se su importancia para la práctica trans-
reserva para referirse a los antígenos fusional.
eritrocitarios. La tabla I enumera los antígenos y
Las formas alternativas de los anticuerpos de otros sistemas de gru-
genes en un locus concreto reciben el pos sanguíneos relevantes desde el
nombre de “alelos”, y un individuo punto de vista tanto transfusional
hereda pares de alelos idénticos o no como de su implicación en el desarro-
idénticos; los individuos que heredan llo de la enfermedad hemolítica fetal y
dos alelos idénticos son homocigotos del recién nacido (EHFRN). Incluye
para ese alelo, y heterocigotos si here- también la actitud transfusional en
dan dos alelos diferentes. Cuando pacientes con aloanticuerpos para
hablamos de “fenotipo de grupos san- antígenos de los grupos eritrocitarios
guíneos” nos referimos solamente al enumerados.
153
Tabla I. Sistemas de grupos eritrocitarios
Nombre N.º Antígenos Anticuerpo Transfusión
ABO 001 A, B, H, A1 Anti-A, B Hematíes negativos

para el antígeno
Anti A1, H Hematíes compatibles
Si son reactivos a 37 ºC en antiglobulina a 37 ºC
MNS 002 M, N, S, s Anti-M, S, s y U Hematíes negativos

Si son reactivos a 37 ºC para el antígeno
Anti-N. Hematíes compatibles en
Si es reactivo a 37 ºC antiglobulina a 37 ºC
P 003 P1 Anti-P1 Hematíes compatibles en

Si es reactivo a 37 ºC antiglobulina a 37 ºC
Rhesus 004 D, C, E, c, e, Anti-D, C, E, c, e Hematíes negativos para el

antígeno
Lutheran 005 Lua, Lub Anti-Lua, Lub Hematíes compatibles en

antiglobulina a 37 ºC
AntiKell 006 K, k Anti-K, k Hematíes negativos para el

antígeno
Lewis 007 Lea, Leb Anti-Lea, Leb Hematíes compatibles en

antiglobulina a 37 ºC
Duffy 008 Fya, Fyb Anti-Fya, Fyb Hematíes negativos para el

antígeno
Kidd 009 Jka, Jkb Anti-Jka, Jkb Hematíes negativos para el

antígeno
Antígenos de grupos dos (antígenos MNS) o sobre células

sanguíneos eritrocitarios sanguíneas y tejidos (antígenos ABO),
lo que sugiere que, además de su
Son estructuras carbohidrato o pro- papel en la transfusión, pueden tam-
teicas polimórficas situadas en la mem- bién intervenir en el desarrollo en el
brana del eritrocito. Pueden expresar- trasplante de órganos.
se solamente sobre los eritrocitos (por Los carbohidratos en los sistemas
ejemplo, el sistema Rh) también sobre ABO, Lewis y P son productos indirec-
otras células (antígeno P1), sobre teji- tos del gen; los productos directos del
154
Grupos sanguíneos. Anemias hemolíticas por aloanticuerpos.
Enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido
gen son enzimas transferasas, que pro- La tabla II resume la importancia de

ducen los determinantes antigénicos los grupos sanguíneos en Hematología.
por la transferencia de azúcares al En los últimos años el avance en la
substrato carbohidrato. Los antígenos comprensión molecular de los antíge-
péptidos son, sin embargo, productos nos de grupos sanguíneos ha permiti-
directos del gen, en los que la varia- do responder a cuestiones no resueltas
ción alélica determina la secuencia de con la hemaglutinación a lo largo de
aminoácidos heredada y/o la confor- casi un siglo: el genotipo, la identifica-
mación de la proteína. Hay diferencias ción de fetos con riesgo de desarrollar
raciales en la frecuencia de los fenoti- enfermedad hemolítica, el fenotipo
pos eritrocitarios, cuyo estudio fue útil eritrocitario de pacientes transfundi-
en el pasado para investigaciones de dos masiva y/o crónicamente, etc.
paternidad o forenses. Por otra parte, los antígenos eritro-
La posibilidad de detectar e identi- citarios tienen importantes funciones
ficar fácilmente por hemaglutinación biológicas (tabla III), como su función
los antígenos y anticuerpos de grupos enzimática, que media, a través de las
sanguíneos ha hecho posible el trata- glicosiltransferasas, la síntesis de car-
miento transfusional seguro. Los antí- bohidratos. Las glicosiltransferasas son
genos eritrocitarios tienen capacidad los productos primarios de los genes
inmunógena y pueden estimular la sín- ABO, H, Se y LE, que dirigen la síntesis
tesis de aloanticuerpos capaces de pro- de los antígenos ABO, Hh, Lewis y
ducir hemólisis de las células transfun- secretor, transportados por glicoprote-
didas, o de atravesar la placenta y pro- ínas y glicolípidos sobre una variedad
ducir EHFRN. de tejidos.
Tabla II. Importancia de los grupos sanguíneos

en Hematología/trasplante
• En incompatibilidad materno-fetal de grupos sanguíneos

• En transfusión alogénica
• En trasplante de órganos
• En anemia hemolítica autoinmune
Tabla III. Funciones biológicas de los grupos sanguíneos
• Transportadores o canales: glicoproteína asociada a Rh, Kidd, Diego, etc.

• Receptores de hormonas, así como de virus, bacterias o parásitos: P1, Lewis, Duffy
• Moléculas de adhesión que median mecanismos de adhesión intercelular e interacciones
con proteínas de la matriz extracelular: Lutheran, LW, Xg
• Enzimas: por ejemplo, glicosiltransferasas, que median la síntesis de carbohidratos
• Proteínas estructurales: las proteínas Rh son componentes importantes de la arquitectura
de la membrana de los hematíes
155
Anticuerpos antieritrocitarios posteriormente se ha asociado la úlcera
péptica al grupo sanguíneo O.
Casi todos los anticuerpos frente a
antígenos eritrocitarios son inmuno- Antígeno ABO
globulinas (Ig) G o IgM, y sólo una
minoría tienen un componente IgA. La expresión de los antígenos ABO
La IgM es más eficaz en la activación es controlada por tres loci genéticos
del complemento (C) que la IgG, dado independientes:
que se necesitan dos dominios Fc para
activar el C1 y al menos dos moléculas • El ABO, localizado en el cromoso-
IgG para la activación. Las subclases ma 9.
IgG1 e IgG3 activan el complemento • El FUT1 (H) y el FUT2 (Se), locali-
fuertemente, mientras que la IgG2 lo zados sobre el cromosoma 19.
hace débilmente, y probablemente la
IgG4 sea incapaz de activar el comple- Los epítopos de los antígenos ABO
mento. son carbohidratos que se unen a poli-
Los anticuerpos antieritrocitarios péptidos formando glicoproteínas o a
activos a 37 ºC son teóricamente capa- lípidos formando glicolípidos.
ces de mediar la destrucción o el Cada gen codifica para una dife-
secuestro de los hematíes alogénicos rente enzima glicosiltransferasa, que
incompatibles transfundidos. Asimis- se une a un monosacárido específico
mo, los anticuerpos antieritrocitarios sobre las cadenas de disacáridos pre-
IgG son capaces de atravesar la placen- cursores. Se conocen cuatro tipos de
ta y, en teoría, pueden causar EHFRN. cadenas disacáridas:
• Tipo 1: se encuentra en secrecio-

Sistema ABO nes y en el plasma. Es el sustrato
para el gen Se del locus FTU2.
Es el sistema de grupos sanguíneos • Tipos 2, 3 y 4: se encuentran en la
más importante en la práctica clínica, membrana de los hematíes. Cons-
descubierto en 1900 por Landsteiner. tituyen el sustrato para el gen H
Los individuos se clasifican respecto a del locus FUT1.
este sistema en cuatro grupos: A, B, O
y AB, aunque se conocen varios sub- Tal como se representa gráfica-
grupos que sólo excepcionalmente tie- mente en la figura 1, los genes H y Se
nen importancia clínica. determinan la síntesis de las glicosil-
La herencia de los antígenos ABH se transferasas, que añaden la L-fucosa a
asocia débilmente a la predisposición a la cadena de disacáridos produciendo
ciertas enfermedades, dado que las el antígeno H, que es el precursor de
moléculas de la superficie celular que los antígenos A y B. La existencia de
contienen los epítopos de grupo sanguí- gen A, B o de ambos dará lugar a gli-
neo juegan un importante papel en la cosiltransferasas, que determinan la
modulación de la función de las proteí- transferencia de otro azúcar al antí-
nas, en la infección, en el cáncer, en la geno H, dando lugar a antígeno A, B
adhesión, etc. En 1953 se publicó el pri- o AB. El gen O es un gen amorfo que
mer artículo que relacionaba el cáncer no codifica glicosiltransferasa funcio-
de estómago con el grupo sanguíneo A; nal y, por tanto, en los sujetos O la
156
Fig. 1. Sistema ABO.
membrana eritrocitaria tiene sólo gan antígenos A y/o B, aumentará el

antígeno H. componente IgG y su capacidad para
Los sujetos que son homocigotos reaccionar a 37 ºC.
para el alelo h del locus FUT1 no pue-
den formar el precursor H y, por tanto, Sistema Rh
aunque posean gen A y/o B, fenotípi-
camente se comportan como O, deno- Fue descrito por Levin y Stetson en
minándose “O Bombay”. 1939. Es el segundo sistema en impor-
tancia en medicina transfusional, y sigue
Anticuerpos ABO siendo el más importante en Hematolo-
gía Neonatal, debido a la elevada inmu-
Se sintetizan en los primeros 3 a nogenicidad del antígeno D, y a la alta
6 meses de vida, se cree que como prevalencia de individuos D negativos.
respuesta a sustancias en la dieta o La capacidad para estimular aloanti-
en el medio ambiente, de estructura cuerpos con capacidad hemolítica de los
química similar a los antígenos ABH. cinco antígenos principales del sistema
Se dice que son “naturales“, y gene- Rh (D, C, c, E, e) puede complicar
ralmente son una mezcla de IgM e extraordinariamente la evolución de los
IgG, fijadores de complemento, y con pacientes en programas de transfusión
capacidad de producir hemólisis crónica (talasemias, anemia drepanocíti-
intravascular. ca o sickle cell, etc.) y de los embarazos
Si se produce una inmunización de mujeres negativas para algunos de
secundaria, como resultado de transfu- estos antígenos presentes en el feto.
sión incompatible, embarazo con feto Su naturaleza de proteínas politó-
incompatible o vacunas que conten- picas de membrana hace de él un
157
modelo muy atractivo de estudio para vo es la presencia o ausencia de antí-
genetistas y bioquímicos. geno D en la membrana.
Actualmente se sabe que el locus
Anticuerpos del sistema Rh RH se sitúa en el cromosoma 1, en el
que existen dos genes homólogos
El sistema Rh es un sistema comple- estrechamente ligados: RHD y RHCE.
jo del que se han definido más de 45 De este último existen cuatro alelos:
antígenos, pero casi siempre sólo los CE, Ce, ce y cE (figs. 3 y 4).
cinco antígenos D, C, c, E, y e se asocian
con anticuerpos que producen proble- Variantes fenotípicas especiales
mas transfusionales o EHFRN. En el
momento actual se conoce ya perfecta- Los individuos conocidos como
mente la estructura de los cinco antíge- “Du”, tienen una reducción cuantitati-
nos principales: D, Cc y Ee. va de antígeno D en la membrana, y
Históricamente, las distintas interno formarán anti-D aunque sean
pretaciones genéticas han dado lugar expuestos a hematíes D alogénicos.
a diferentes nomenclaturas, aunque Los individuos D parciales tienen
en la práctica se continúe utilizando antígeno D al que le falta uno o más
la de Wiener y Fisher Race, que corre- epítopos; pueden caracterizarse utili-
laciona las reacciones serológicas en zando paneles de reactivos anti-D
el estudio del fenotipo y su interpre- monoclonales. Si estos sujetos se expo-
tación genética (fig. 2). Es fundamen- nen al estímulo de células D alogénicas
tal señalar que lo que define a un que poseen el epítopo que a ellos les
individuo como Rh positivo o negati- falta, pueden formar anti-D.
Fig. 2. Sistema Rh.
158
Fig. 3. Proteínas (PROT) del sistema Rh.
Fig. 4. Haplotipos del sistema Rh.
159
Genéticamente, los sujetos con con que en la práctica transfusional
fenotipo Rh null son homocigotos para encontramos unos u otros anticuerpos
un alelo silente en el locus RH o, alter- depende de los factores enumerados
nativamente, para un gen supresor, en la tabla IV.
independiente del locus RH, el Xºr. Aproximadamente el 10-15% de
Este fenotipo null se asocia a anemia los pacientes repetidamente transfun-
hemolítica crónica con estomatocitosis. didos terminan generando aloanti-
cuerpos frente a algún antígeno eri-
Anticuerpos Rh trocitario (esta frecuencia aumenta
hasta un 30% en los casos con drepa-
Los anticuerpos anti-Rh son conse- nocitosis), siendo en la población cau-
cuencia de la respuesta de un indivi- casiana las especificidades A, B, D, c, E,
duo negativo para un antígeno Rh e, Kell, Kidd, Duffy y MSs las asociadas
específico, a un estímulo antigénico con mayor frecuencia a reacción trans-
mediado por hematíes positivos para fusional hemolítica.
dicho antígeno, básicamente a través La transfusión de hematíes ABO
de transfusión alogénica o embarazo. incompatibles o de plasma incompati-
Los anticuerpos del sistema Rh son ble con título alto de hemolisinas ABO
IgG y, generalmente, no activan com- es la responsable de la mayoría de las
plemento. El más frecuente es el anti- reacciones hemolíticas transfusionales
D, seguido del anti-c y anti-E; el anti- agudas clínicamente importantes. Los
C es poco habitual en ausencia de sistemas de hemovigilancia implanta-
anti-D. Es infrecuente el anti-e como dos en países de nuestro entorno
aloanticuerpo; sin embargo, en las comunican cada año que hasta el 60%
anemias hemolíticas autoinmunes es de los efectos adversos asociados a la
común la especificidad anti-e del transfusión se producen por transfu-
autoanticuerpo.
sión de componentes erróneos o iden-
tificación errónea del receptor, y la
Significado clínico de los incompatibilidad ABO constituye la
aloanticuerpos de grupos causa evitable más frecuente de mor-
sanguíneos bimortalidad asociada a la transfusión
(tabla V). Es extraordinariamente
La transfusión de sangre alogénica importante que en los Servicios de
y el embarazo implican siempre la Transfusión se trabaje con procedi-
exposición a un importante número de mientos que garanticen la compatibili-
antígenos capaces de estimular la for- dad ABO de los componentes trans-
mación de anticuerpos. La frecuencia fundidos.
Tabla IV. Factores que condicionan la aloinmunización postransfusional
• Prevalencia de los individuos negativos para un antígeno específico

• Inmunogenicidad de los diferentes antígenos
• Capacidad de respuesta inmune del paciente transfundido o de la mujer embarazada
160
Tabla V. Compatibilidad ABO en transfusión de concentrado de hematíes
Grupo ABO del receptor: Anticuerpos Grupo ABO

antígenos en la membrana en plasma compatible
eritrocitaria
O Anti-A +Anti-B O
A Anti-B AoO
B Anti-A BoO
AB Ninguno A, B, AB, O
Actitud transfusional en hemólisis y la respuesta inmunológica.

pacientes aloinmunizados En esta situación cobra especial impor-
tancia valorar si es posible corregir la
anemia por otras vías y el grado de
Todo paciente que ha desarrollado
urgencia de la transfusión, así como si es
un aloanticuerpo eritrocitario debe,
factible algún procedimiento de trans-
idealmente, ser transfundido con
fusión autóloga.
hematíes negativos para el antígeno
correspondiente. Sin embargo, no
siempre es posible preservar el princi- ENFERMEDAD HEMOLÍTICA
pio de transfundir sangre negativa FETAL Y DEL RECIÉN NACIDO
para el antígeno y, cuando esto suce-
de, en función de la importancia clíni- Definición
ca que atribuyamos al anticuerpo,
deben seguirse una serie de directrices. La EHFRN o eritroblastosis fetal se
Muchas veces, como recoge la origina como consecuencia de la des-
tabla I, es suficiente el principio de trucción de los hematíes fetales provo-
transfundir sangre que sea compatible cada por los aloanticuerpos eritrocita-
cuando realizamos la prueba cruzada rios IgG de la madre que atraviesan la
a 37 ºC. Si no se dispone de sangre placenta, y reaccionan con antígenos de
compatible, a veces es necesario, por origen paterno presentes en los hematí-
la urgencia de la transfusión, trans- es del feto pero ausentes en los mater-
fundir sangre lo menos incompatible nos (fig. 5).
serológicamente que sea posible, La EHFRN se inicia con afectación
hasta que la búsqueda entre miem- del feto en el útero, y tras el parto del
bros de la familia o en centros con recién nacido (RN). Los efectos clínicos
amplios paneles de donantes consiga en el feto/RN son muy variables, y abar-
la sangre adecuada. can desde cuadros graves de anemia
Cuando se transfunde sangre incom- fetal o muerte intraútero, hasta dar
patible, la transfusión debe ser lenta, lugar únicamente a test de Coombs
con observación estrecha del paciente, y directo e indirecto positivos en el RN,
a veces precedida del tratamiento con sin problemas clínicos asociados. Histó-
Ig o corticoides, para intentar reducir la ricamente, se hablaba de “enfermedad
161
Fig. 5. Aloinmunización en el embarazo.
Rh“ porque habitualmente era produ-

cida por anticuerpos de especificidad
anti-Rh (D), por ser el antígeno D el
más inmunógeno del sistema Rh. Si la
madre es Rh (D) negativo, y el padre,
Rh (D) positivo, el feto puede heredar
el antígeno Rh (D) del padre. La madre
puede generar anticuerpos frente al
antígeno Rh (D), que si son IgG atravie-
san la placenta y pueden determinar
una reacción hemolítica.
Aunque en el 90% de los casos el
antígeno Rh (D) es el responsable de la
incompatibilidad fetomaterna, también
otros antígenos del sistema Rh pueden
producir EHFRN, especialmente el antí-
geno c, así como antígenos del sistema
ABO y de otros sistemas de grupo san-
guíneo (Kell, Fya, Jka).
La aloinmunización materna y la
EHFRN pueden producirse ya en el pri-
mer embarazo, aunque estos casos son
muy poco frecuentes.
Patogenia de la enfermedad
hemolítica fetal y del recién
nacido
La mujer gestante puede haber sin-

tetizado aloanticuerpos como conse-
cuencia de una hemorragia transplacen-
taria fetomaterna en embarazos pre-
vios, o tras la recepción de transfusiones
o de órganos y tejidos incompatibles.
El aloanticuerpo materno IgG que
ha pasado a la circulación fetal se une
al antígeno específico presente en los
hematíes fetales, y produce la des-
trucción de los mismos, principalmen-
te en el bazo.
162
Generalmente, en la primera gesta- nacer a término, con clínica de ane-

ción tiene lugar la sensibilización mia hemolítica que obliga al trata-
materna primaria y se sintetizan IgM miento inmediato. Si no se trata, el
que no atraviesan la placenta. Si en RN es incapaz de conjugar el exceso
embarazos posteriores se repite la de bilirrubina (Bi) indirecta asociada
exposición al antígeno fetal que la sen- a la hemólisis (la Bi intraútero es
sibilizó previamente, la madre sintetiza- metabolizada por la madre). Si la Bi
rá anticuerpos de clase IgG (respuesta indirecta impregna los núcleos basa-
inmune secundaria) de la misma especi- les cerebrales, se producirá el deno-
ficidad, que atravesarán la barrera pla- minado “kernicterus”, que dará lugar
centaria y podrán producir hemólisis a un daño cerebral irreversible.
más o menos grave (fig. 5). En el 50% restante de los casos, los
La tabla VI enumera los factores fetos nacen sólo levemente afectados
que condicionan la aloinmunización y se recuperan sin tratamiento.
materna.
Control de las gestantes para
Clínica de la enfermedad prevenir la enfermedad
hemolítica fetal y del recién hemolítica fetal y del recién
nacido nacido
En aproximadamente el 25% de los En toda gestante, sea Rh(D) positi-

casos de aloinmunización materna vo o negativo, se deben realizar en el
anti-Rh (D) la hemólisis es tan impor- primer trimestre:
tante que producirá un cuadro conoci-
• Tipificación del grupo ABO y Rh
do como “hidrops fetalis” (el 50% de
(D).
los casos se producirá antes de la
• Escrutinio de anticuerpos eritro-
semana 34 de gestación), caracteriza-
citarios irregulares (EAI), tam-
do por: anemia intraútero grave con
bién denominado “Coombs indi-
insuficiencia cardiaca, hepatoespleno-
recto” por ser la técnica de estu-
megalia, edemas y, con frecuencia, dio empleada.
muerte intraútero.
En otro 25% de los casos la hemó- Si el resultado del EAI es positivo,
lisis es menos intensa y el feto puede se procederá a investigar la especifici-
Tabla VI. Factores que condicionan la aloinmunización materna
• Volumen de la hemorragia fetomaterna

• Antígeno implicado: mayor o menor capacidad inmunogénica
• Expresión homocigota o heterocigota del antígeno
• Repetición del estímulo antigénico
• Compatibilidad ABO fetomaterna*
• Capacidad de respuesta inmune materna
*La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto protege parcialmente de la inmunización frente a
otros antígenos.
163
dad del anticuerpo y se decidirá el incluya hemograma para valorar la
seguimiento apropiado para el resto hemoglobina (Hb), los reticulocitos, el
del embarazo, en relación con la espe- frotis y el estudio de signos biológicos
cificidad del anticuerpo. de hemólisis: Bi indirecta y lactatodes-
hidrogenasa (LDH).
Tratamiento de la Si la Hb es superior a 13 g/dl, y la Bi
enfermedad hemolítica fetal y indirecta, inferior a 4 mg/dl, el trata-
miento habitual es la fototerapia, expo-
del recién nacido niendo al RN a la luz fluorescente varias
horas al día (fig. 6).
Tratamiento intrauterino La exanguinotransfusión se plan-
teará cuando se cumplan todos los
Los fetos tienen gran tolerancia a la criterios que se exponen en la tabla
anemia, por lo que el objetivo básico del VII, cuyos objetivos son los enumera-
tratamiento fetal consistirá en emplear dos en la tabla VIII.
la transfusión intrauterina de hematíes Habitualmente, se usa la vena umbi-
exclusivamente en los casos en que sea lical para realizar la exanguinotransfu-
previsible la evolución a hidrops fetalis sión. Se deben seleccionar concentrados
antes de las 32-34 semanas de la gesta- de hematíes del grupo sanguíneo O Rh
ción. Además, es clave la adecuada pla- (D) negativos en incompatibilidad Rh, o
nificación de la finalización del embara- para el antígeno implicado en la hemó-
zo cuando se rebase dicho periodo. lisis. Deben ser siempre compatibles con
la madre.
Tratamiento del recién nacido
Profilaxis de la isoinmunización
En el neonato con EHFRN debe Rh (D)
evaluarse de forma inmediata su situa-
ción clínica, y realizar una analítica en La administración de IgG anti-D en
la sangre del cordón umbilical que gestantes Rh (D) negativo no sensibili-
A B
E Fig. 6. A. Sangre periférica en el recién nacido

con eritroblastosis fetal. B. Fototerapia en
el tratamiento de la enfermedad hemolítica fetal y
del recién nacido leve.
164
Tabla VII. Criterios necesarios para la indicación de

exanguinotransfusión en el recién nacido
• Hemoglobina <12 g/dl

• Bilirrubina indirecta >4 mg/dl
• Test de Coombs directo de 3 a 4 cruces
• Reticulocitos >5%
• Si en las horas posteriores al parto hay un incremento de la bilirrubina indirecta de 1 mg/ h,
o alcanza los 18 mg/dl
zadas, cuya pareja es Rh (D) positivo, Se recomienda realizar un test de

o cuando se desconoce el grupo Rh Kleihauer (prueba que detecta células
(D) de la pareja, está indicada en fetales en la circulación materna), o una
todas las situaciones enumeradas en técnica equivalente, cuando exista sos-
la tabla IX. pecha de una hemorragia transplacen-
En España, la dosis estándar de IgG taria durante la gestación o el posparto
anti-D es de 300 µg en inyección intra- (por ejemplo, placenta previa o abrup-
muscular, aunque durante el primer tio placental) para ajustar la dosis de
trimestre una dosis de 50 µg podría ser IgG anti-D, que deberá aumentarse si se
suficiente. detectan más de 30 ml de sangre fetal.
Tabla VIII. Objetivos de la exanguinotransfusión
• Corregir la anemia
• Retirar los hematíes sensibilizados y, por tanto, la fuente de incremento en la bilirrubina
(Bi) indirecta
• Retirar de la circulación la Bi indirecta para evitar el kernicterus
• Eliminar anticuerpos circulantes
Tabla IX. Profilaxis con inmunoglobulina anti-D en gestante Rh (D)

negativo no sensibilizada, cuya pareja es Rh (D) positivo o desconocido
• Aborto espontáneo o inducido

• Embarazo ectópico
• Hemorragia vaginal de origen uterino
• Exploraciones con riesgo de hemorragia transplacentaria: amniocentesis, biopsia de
corión, versión cefálica externa, etc.
• Profilaxis antenatal en la semana 28 de la gestación
• Profilaxis posparto: en las 72 h que siguen al parto
165
9
INSUFICIENCIAS MEDULARES.
APLASIA MEDULAR
*Por el Dr. J. C. Vallejo
Introducción. Aplasia medular adquirida. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congénita.

Insuficiencias medulares selectivas.
INTRODUCCIÓN Epidemiología
Las insuficiencias medulares consti- La incidencia de la AM en nuestro

tuyen un grupo heterogéneo de enfer- medio está entre 1 y 4 casos nuevos al
medades que se caracterizan por el fra- año por cada millón de habitantes. En
caso de la función hematopoyética, algunos países, como Japón o México,
hecho que comporta una inadecuada la incidencia es de dos a tres veces
producción de hematíes, leucocitos y/o superior. Estas diferencias se atribu-
plaquetas. Las insuficiencias medulares yen a factores ambientales y no racia-
pueden ser cuantitativas (por disminu- les, ya que los ciudadanos proceden-
ción de la hematopoyesis: hipoplasia/ tes de estos países que residen en
aplasia medular) o cualitativas (por Europa o Estados Unidos presentan la
hematopoyesis anómala: displasia misma incidencia que la población
medular), y pueden afectar a una, a dos nativa. La AM es una enfermedad que
o a las tres líneas hematopoyéticas, se presenta fundamentalmente en el
dando lugar a una monocitopenia, bici- adulto joven, aunque existe un segun-
topenia o pancitopenia, respectivamen- do pico de incidencia a partir de los
te. La tabla I refleja la clasificación de las 60 años, y afecta por igual a ambos
principales insuficiencias medulares sexos.
cuantitativas.
Etiología
APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA
En la mayoría de los casos no se
La aplasia medular adquirida (AM) identifica una causa desencadenante
adquirida o anemia aplásica es una de la enfermedad, y ésta es calificada
insuficiencia medular cuantitativa que de idiopática. En una minoría de oca-
afecta, en mayor o menor medida, a siones, la AM se atribuye a algún fac-
las tres series hematopoyéticas. tor etiológico (tabla II).
167
Tabla I. Clasificación de las principales insuficiencias
medulares cuantitativas
Insuficiencias Adquiridas Congénitas o constitucionales

medulares
Globales • Aplasia medular • Anemia de Fanconi
adquirida • Disqueratosis congénita
Selectivas
Eritroblastopenias • Aplasia pura de • Síndrome de Blackfan-Diamond
la serie roja
Trombocitopenias • Idiopática • Amegacariocítica ± ausencia
• Farmacológicas/tóxicas del radio
Neutropenias • Idiopática • Síndrome de Kostmann
• Farmacológicas • Disgenesia reticular
• Síndrome de Schwachman-Diamond
Tabla II. Etiología de la aplasia medular adquirida (AM)
• Idiopática >70%
• Secundaria <30%
– Radiaciones • Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difícilmente superable
ionizantes sin trasplante hematopoyético
• Pequeñas dosis de forma prolongada (exposición laboral, tratamiento
de la espondiloartritis anquilopoyética, etc.): dan lugar a una
pancitopenia de tipo crónico
– Fármacos • Dependientes de dosis y tiempo: citostáticos, cloranfenicol
• Independientes de dosis (mecanismo idiosincrásico): cloranfenicol,
butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes,
antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos,
penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina, etc.
– Productos • Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.)
químicos • Algunos insecticidas (diclorodifeniltricloroetano, lindane, pentaclorofenol)
– Virus1 • Virus hepatotropos primarios: virus de la hepatitis no A, no B y no C
(la mayoría), virus de las hepatitis A y B (excepcionalmente)
• Otros virus: VIH, VEB, VHH-6 (en especial tras el trasplante hematopoyético)
– Otras causas • Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tímica,
fascitis eosinofílica (10%), artritis reumatoide, lupus
eritematoso, embarazo y enfermedad del injerto contra el huésped
VEB: virus de Epstein Barr; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
1 El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero no suelen
producir verdaderas AM. No parece existir relación entre el virus de la hepatitis C y la AM.
168
Insuficiencias medulares. Aplasia medular
Patogenia células progenitoras es la falta de pro-

ducción de células sanguíneas y el
Cualquiera que sea la etiología, el establecimiento del síndrome de insu-
daño medular se produce por dos ficiencia medular.
mecanismos fundamentales:
Características clínicas (tabla III)
• Tóxico: lesión directa sobre las
células progenitoras hematopoyé- El inicio de la enfermedad puede
ticas, que determina la disminu- ser lentamente progresivo o agudo,
ción o ausencia de las mismas. con síntomas y signos dependientes
• Autoinmune: en este caso, el ata- del síndrome de insuficiencia medular:
que al tejido hematopoyético se cansancio, disnea de esfuerzo, mareos
atribuye a linfocitos T autorreac- y palidez secundarios a la anemia; una
tivos del propio paciente. Este especial susceptibilidad a infecciones
mecanismo parece ser el respon- graves (neumonías, sepsis; fig. 1), cuyo
sable de la mayoría de los casos foco inicial puede ser la boca y la farin-
de AM, como se deduce de los ge, secundarios a la neutropenia, y
buenos resultados del tratamien- gran tendencia a hemorragias mucocu-
to inmunosupresor y de los estu- táneas (epistaxis, gingivorragias,
dios in vitro. Por ejemplo, la infu- metrorragias, púrpura, equimosis),
sión aislada de progenitores provocadas por la trombopenia.
hematopoyéticos de un gemelo En la exploración física, aparte de los
univitelino no es suficiente para hallazgos mencionados, es característica
recuperar la función medular en la ausencia de adenopatías, hepatome-
el 50% de los pacientes, y sí lo es
galia y esplenomegalia. La presencia de
cuando se administra un trata-
esta última nos sugerirá otro diagnósti-
miento altamente inmunosupre-
co. De igual modo, la existencia de púr-
sor previo al trasplante. Por otro
pura en la cavidad oral o de hemorra-
lado, en la AM se ha demostrado
gias en el fondo de ojo suele asociarse a
una disminución de linfocitos T
recuentos muy bajos de plaquetas y
reguladores (CD4+CD25+FOXP3+)
orientarnos sobre el peligro de hemo-
y un aumento de linfocitos T cito-
rragia en el sistema nervioso central.
tóxicos activados. Estos últimos
sufren una expansión oligoclonal
y producen interferón alfa y fac- Hallazgos de laboratorio (tabla III)
tor de necrosis tumoral beta, que
no sólo inhiben el crecimiento de • Anemia normocrómica y normo-
los progenitores hematopoyéti- cítica, a veces macrocítica (volu-
cos, sino que, además, inducen su men corpuscular medio 95-
muerte programada o apoptosis. 110 fl). Recuento de reticulocitos
con valores bajos (anemia arre-
Es posible que los factores patogé- generativa).
nicos citados intervengan en mayor o • Leucopenia. Con disminución selec-
menor medida, dependiendo de la tiva de los neutrófilos que tienen
etiología de la aplasia. En cualquier una apariencia morfológica nor-
caso, el resultado final de una función mal. El número total de neutrófilos
defectuosa del compartimento de es de alto valor pronóstico.
169
Fig. 1. Neumonía por Nocardia en
un paciente con aplasia medular.
• Trombopenia. Habitualmente con y mastocitos. La biopsia ósea es

cifras inferiores a 50 X 109/l. obligatoria, ya que el aspirado se
• Aspirado de médula ósea y biopsia puede realizar por azar, en islotes
ósea. Se observa una marcada de celularidad residual (médula en
hipocelularidad, con pérdida del “damero”). Es típica la ausencia
tejido hematopoyético y sustitu- casi total de megacariocitos.
ción del mismo por grasa que • El número de células CD34 positi-
ocupa más del 75% de la médula vas en la médula ósea está muy
(fig. 2). La celularidad existente, disminuido.
definida por algunos como infla- • Los cultivos celulares muestran
matoria, está formada por linfoci- una marcada reducción de unida-
tos, células plasmáticas, histiocitos des formadoras de colonias gra-
E Fig. 2. Biopsia ósea de

paciente con aplasia medular.
Se aprecia sustitución
del tejido hematopoyético
por tejido graso.
170
nulo-macrofágicas (UFC-GM), eri- rá a descartar la anemia de Fanconi

troides (BFU-E) y de células inicia- (AF).
doras de cultivo a largo plazo
(LTCIC). Pronóstico
• La sideremia, el índice de satura-
ción de la transferrina y la ferriti- El pronóstico de la enfermedad
na suelen estar elevados, así está en relación con la intensidad de
como la hemoglobina fetal (HbF). la disfunción medular. En la tabla V se
exponen los criterios pronósticos de la
Diagnóstico y AM. Si se emplea únicamente trata-
diagnóstico diferencial miento de soporte (trasfusiones, anti-
bióticos y factores estimulantes de
Junto con la historia clínica, las cla- colonias de granulocitos), la supervi-
ves para el diagnóstico son la pancito- vencia de la AM grave es inferior al
penia periférica con médula hipocelu- 20% en el primer año tras el diagnós-
lar (aspirado más biopsia ósea). En la tico, y la mayoría de los pacientes
tabla III se expone la sistemática de fallecen por hemorragia o infección.
estudio. El diagnóstico de AM se consi- Una cifra de neutrófilos inferior a
dera cuando concurran los siguientes 200/µl define al subgrupo de peor
parámetros: pronóstico (AM muy grave). Actual-
mente, con un manejo precoz y ade-
• Dos o más citopenias (hemoglobina cuado, los pacientes con AM tienen
<10 g/dl, neutrófilos <1.500/µl, pla- unas posibilidades de curación supe-
quetas <50.000/µl). riores al 75%. Los pacientes, particu-
• Médula ósea hipocelular (<25% larmente los que no responden al tra-
de células hematopoyéticas). tamiento, pueden desarrollar a largo
• Ausencia de otras causas que lo plazo una HPN, síndromes mielodis-
justifiquen. plásicos o, incluso, leucemias agudas.
El diagnóstico diferencial se plan- Tratamiento

tea con otras causas de pancitopenia
congénitas o adquiridas (tabla IV). La Se basa en tres aspectos:
clínica y el estudio medular suelen ser
suficientes para excluir la mayoría de • Retirar la causa, si se conoce.
procesos. No obstante, debe realizarse • Corregir los efectos de la ane-
un cariotipo, ya que pueden descubrir- mia, trombopenia y leucopenia
se alteraciones cromosómicas típicas mediante transfusiones de
de una leucemia o un síndrome mielo- hematíes, plaquetas y antibióti-
displásico, que a veces debutan como cos en caso de infección (soporte
un cuadro aplásico. También es obliga- hematológico).
do, para descartar la hemoglobinuria • Tratamiento específico.
paroxística nocturna (HPN) el estudio
por citometría del flujo en hematíes y El tratamiento de soporte hemato-
leucocitos de las proteínas de membra- lógico se detalla en el capítulo 23. Es
na CD59 y CD55. Finalmente, un test similar al que se realiza en la leucemia
de fragilidad cromosómica nos ayuda- aguda, y tiene por objeto mantener
171
Tabla III. Sistemática para el diagnóstico de la aplasia medular adquirida (AM)
Historia clínica • Antecedentes patológicos familiares

• Exposición a tóxicos/fármacos/infecciones
Semiología • Presencia de síndrome anémico, diátesis hemorrágica (equimosis,
gingivorragias, epixtasis, hemorragias retinianas…), infecciones
(bacterianas o fúngicas) y/o úlceras mucosas
• Ausencia de síntomas B, visceromegalias y adenopatías
Hemograma1 • Anemia (arregenerativa, normocítica o macrocítica, normocrónica o
hipocrómica), trombocitopenia y/o neutropenia
Estudio de • Descenso de la celularidad hematopoyética
médula ósea • Incremento del tejido graso y de los depósitos de hierro
(MO)1,2 • Ausencia de mielodisplasia significativa, salvo en la serie roja
• Ausencia de infiltración de la MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de depósito)
Citometría • Ausencia de presencia significativa de clones deficientes en proteínas unidas a
de flujo la membrana por grupos glucosil-fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55)
en hematíes y leucocitos, características de la hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN)3
• Ausencia de infiltración neoplásica
Cariotipo • Ausencia de marcadores citogenéticos característicos de mielodisplasia
Test de fragilidad • Negativo

cromosómica
espontánea y
provocada con
diepoxibutano o
mitomicina C4
1Se considera diagnóstico de AM cuando existen dos o más citopenias (hemoglobina <10 g/dl, neutrófilos
<1.500/µl, plaquetas <50.000/µl), junto con una MO con celularidad <25% (o 25-50% con <30% células
residuales hematopoyéticas), una vez excluidas otras causas que lo justifiquen (véase “Diagnóstico y
diagnóstico diferencial”).
2Ocasionalmente, en el aspirado de MO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada, ya que
en la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO “en damero”). Por ello, es fundamental la
valoración de la biopsia ósea.
3La citometría de flujo se usa hoy día para el cribado y diagnóstico de HPN. Pequeñas cantidades de
células con fenotipo HPN son muy frecuentes y no excluyen el diagnóstico.
4Si existe sospecha clínica de anemia de Fanconi.
cifras suficientes de hemoglobina y co, por la posibilidad de aloinmuniza-

plaquetas, así como la prevención y el ción. Por otra parte, es muy recomen-
tratamiento inmediato de las infeccio- dable emplear donantes de hematíes y
nes. Sin embargo, si la condición clíni- plaquetas no emparentados genética-
ca del paciente lo permite, la terapia mente, así como irradiar y desleucoti-
transfusional debe ser restrictiva en los zar (filtrar) los productos que se tras-
candidatos a trasplante hematopoyéti- fundan. El empleo de factores de creci-
172
Tabla IV. Diagnóstico diferencial de la aplasia medular adquirida
Con insuficiencias medulares globales • Anemia de Fanconi

congénitas o constitucionales • Disqueratosis congénita
Con otras causas de • Síndromes mielodisplásicos

pancitopenia adquirida • Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Leucemias agudas
• Síndromes linfoproliferativos: tricoleucemia,
leucemia linfática crónica, linfoma no hodgkiniano,
mieloma múltiple, macroglobulinemia de
Waldeström
• Anemia megaloblástica
• Mielofibrosis
• Carcinomatosis medular
• Enfermedades de depósito
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoide
• Hiperesplenismo
• Hepatopatía crónica
• Tuberculosis medular
• Sepsis
Tabla V. Clasificación pronóstica clásica de

la aplasia medular adquirida (AM)
• AM grave: AM con dos o más de los siguientes criterios:

– Neutrófilos <500/µl (criterio obligatorio)
– Plaquetas <20.000/µl
– Reticulocitos absolutos <20.000/µl
• AM muy grave: AM grave con:

– Neutrófilos <200/µl
• AM menos grave (moderada)*: cumple criterios de AM, pero:

– Neutrófilos >500/µl
* Hoy en día se considera que el pronóstico a largo plazo de la AM moderada con requerimientos
transfusionales (de hematíes y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.
173
miento (G-CSF o eritropoyetina) debe de la administración al paciente de un
individualizarse. En caso de sobrecarga régimen de preparación basado, habi-
férrica (ferritinas repetidamente tualmente, en la combinación de ciclo-
>1.000/ng/m/l), es adecuado emplear fosfamida y globulina antitimocítica
quelantes del hierro. (STG). El trasplante de médula ósea es
Los principales tratamientos espe- el tratamiento de elección en los
cíficos de la enfermedad son el tras- pacientes menores de 40 años con
plante de médula ósea (tabla VI) de aplasia medular grave y disponibilidad
hermano histocompatible (HLA-idén- de hermano HLA-idéntico (tabla VI).
tico) y el tratamiento inmunosupresor Los principales inconvenientes del tras-
(tabla VII). plante en la AM son:
El trasplante de médula ósea alo-
génico consiste en la infusión células • El rechazo, más frecuente en los
progenitoras hematopoyéticas de un pacientes sensibilizados por trans-
hermano HLA compatible, precedida fusiones múltiples.
Tabla VI. Trasplante de médula ósea de hermano HLA-idéntico

como tratamiento de la aplasia medular adquirida (AM)
Tratamiento de elección Pacientes <40 años, con AM grave o muy grave,

que dispongan de un hermano HLA-idéntico
Probabilidad de curación 70-90%
Supervivencia a largo plazo 80-90%
Principales factores • Menor edad del paciente
favorables • Menor intervalo diagnóstico-trasplante
• Menor número de trasfusiones pretrasplante
• Menor número de infecciones pretrasplante
• Irradiación de los hemoderivados recibidos pretrasplante
• Ausencia de tratamiento inmusupresor previo
• Identidad de sexo del donante-receptor
• Acondicionamiento sin ICT
Ventajas respecto • Menor incidencia de recaída
al TIS • Menor incidencia de episodios clonales a largo plazo
(SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosómicas)
Desventajas respecto • Disponibilidad de hermano HLA-idéntico (<30%)
al TIS • Posibilidad de rechazo del injerto (5-15%)
• Desarrollo de EICH crónica extensa (>35%)
EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna;
ICT: irradiación corporal total; LAM: leucemia aguda mieloblástica; SMD: síndrome mielodisplásico;
TIS: tratamiento inmunosupresor.
* Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de éste se considera el tratamiento de elección en
menores de 70 años.
174
Tabla VII. Tratamiento inmunosupresor de la aplasia

medular adquirida (AM)
Tratamiento de elección • Pacientes >40 años, con AM adquirida grave o muy grave
• Pacientes <40 años, con AM adquirida grave o muy grave,
que no dispongan de un hermano HLA-idéntico
Combinación de elección • Globulina antitimocítica (timoglobulina)1: 3,75 mg/kg/día X

5 días +
• Ciclosporina A: 1,5 mg/kg/12 h durante al menos 12 meses
Probabilidad de respuesta • 40-90%. La mediana para alcanzar respuesta es de 120 días
Supervivencia a largo plazo • 55-90%2
Principales factores • Menor edad del paciente

favorables • Menor intervalo diagnóstico-tratamiento
• Menor número de trasfusiones pretratamiento
Desventajas respecto • Mayor incidencia de recaída (25-35%)

al TMO • Mayor incidencia de episodios clonales a largo plazo (SMD,
LAM, HPN, alteraciones cromosómicas) (15-20%)
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LAM: leucemia aguda mieloblástica;

SMD: síndrome mielodisplásico; TMO: trasplante de médula ósea de hermano HLA-idéntico.
1Durante el tratamiento con globulina antitimocítica las plaquetas deben ser >30.000/µl.
2Los pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (similares a las del TMO).
• La enfermedad del injerto contra previas y el de infecciones activas, por

el huésped, una complicación con lo que estos factores deben tenerse en
alta morbi-mortalidad provocada cuenta en el momento del trasplante.
por los linfocitos del donante, El tratamiento inmunosupresor
que reconocen como extraño al (globulina antitimocítica [ATG] 3,75
receptor y atacan sus tejidos mg/kg/día durante 5 días + ciclospori-
(véase capítulo 24). na A 1,5 mg/kg/12 h) está indicado en
• Las infecciones, en ocasiones mor- los pacientes con AM grave mayores
tales, debidas tanto a la neutro- de 40 años, o en los que no tienen
penia como a la inmunosupresión ningún hermano HLA compatible. Sus
postrasplante; esta última favore- ventajas e inconvenientes con respec-
cida por la enfermedad del injer- to al trasplante de médula ósea se
to contra el huésped. exponen en la tabla VII. Cuando las
opciones anteriores no son viables o
Estos problemas aumentan confor- fracasan, hay otras alternativas tera-
me avanza la edad, la incompatibili- péuticas, las cuales se resumen en la
dad HLA, el número de transfusiones tabla VIII.
175
Tabla VIII. Otros tratamientos para la aplasia medular adquirida (AM)
Ciclosporina A • Ciclosporina A (CsA): puede emplearse en monoterapia

± andrógenos • Andrógenos (como oximetolona en dosis de 2 mg/kg/día): suelen
emplearse asociados a otros tratamientos (generalmente CsA; menos
frecuentemente ATG)
Otros fármacos • Micofenolato mofetilo
inmunosupresores • Ciclofosfamida (altas dosis)
• Sirolimús
• Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, daclizumab, anti-TNF)
TPH de donante • TMO de donante no emparentado. Los resultados son similares a los
alternativo al del TMO de hermano HLA-idéntico en pacientes jóvenes con
hermano identidad HLA con su donante (por métodos moleculares de alta
HLA-idéntico resolución), si el trasplante se lleva a cabo en centros con experiencia
• TPH de sangre de cordón umbilical y alotrasplantes parcialmente
compatibles (mismatched, haploidéntico). Las series publicadas
usando estas fuentes de TPH son todavía pequeñas para poder sacar
conclusiones sobre el papel de estos trasplantes en el manejo de la AM
Autotrasplante • Se basa en la posibilidad teórica de recolectar suficientes PHSP
durante una fase de respuesta al TIS y emplearlos en una recaída
posterior. La experiencia de este enfoque terapéutico es muy escasa,
por lo que no se recomienda fuera de ensayos clínicos
Tratamiento • La supervivencia de la AM grave manejada con tratamiento
de soporte exclusivamente de soporte es menor del 20% en el primer año.
Por ello, este enfoque debe estar restringido a casos en los que la
supervivencia esperable, por otros motivos, sea muy pobre
ATG: globulina antitimocítica; PHSP: progenitores hematopoyéticos de sangre periférica;
TIS: tratamiento inmunosupresor; TMO: trasplante de médula ósea; TNF: factor de necrosis tumoral;
TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Una guía para el enfoque global del cuente. Se trata de una enfermedad
tratamiento en la AM se refleja en el genotípica y fenotípicamente heterogé-
algoritmo de la figura 3. Sea cual fuere nea, incluida en los denominados “sín-
la alternativa empleada, es importante dromes de inestabilidad cromosómica”.
iniciar el tratamiento lo antes posible La AF se transmite de forma autosómica
tras el diagnóstico, porque ello influye recesiva ligada al cromosoma X y se han
favorablemente en la respuesta y en la identificado hasta 13 genes involucra-
supervivencia de los pacientes. dos en su desarrollo.
ANEMIA DE FANCONI Epidemiología
La AF es la forma de insuficiencia Su incidencia es de 1 o 2 casos por

medular cuantitativa congénita más fre- millón de habitantes al año. Sin embar-
176
Fig. 3. Aplasia medular adquirida (AM): algoritmo terapéutico.
go, la presencia de individuos heteroci- co (ADN) ocasionada por mutaciones

gotos puede alcanzar el 0,1-0,2%. en genes denominados “FANC”.
Patogenia Clínica y diagnóstico
El principal mecanismo patogenéti- La AF se caracteriza por la presencia

co subyacente en el desarrollo de la AF de una o varias malformaciones congé-
es la alteración en los procesos de nitas de distintos órganos: cutáneas
reparación del ácido desoxirribonuclei- (hiperpigmentación, manchas café con
177
leche), esqueléticas (hipoplasia del con AF, dada su inestabilidad genética,
dedo pulgar o del radio, micrognatia, presentan una marcada susceptibilidad
espina bífida, anomalías vertebrales, para desarrollar neoplasias, incluyendo
retraso del crecimiento), gonadales leucemias agudas, síndromes mielodis-
(micropene, atrofia testicular, útero plásicos y neoplasias epiteliales.
bicorne, hipoplasia vaginal o uterina, El diagnóstico de confirmación de
azoospermia), renales (riñón en herra- la AF se lleva a cabo por técnicas cito-
dura, agenesia o ectopia renal), neuro- genéticas, en las que se observan
lógicas (microcefalia, hidrocefalia, roturas cromosómicas espontáneas o
retraso mental), oculares (microftalmía, inducidas por diepoxibutano o mito-
hipertelorismo), digestivas, cardiacas, micina C (fig. 4).
etc. Sin embargo, el fenotipo es extre-
madamente variable, y existen casos en Tratamiento
los que no se objetiva ninguna de las
referidas anomalías. El tratamiento clásico para el fallo
La insuficiencia medular asociada medular de los pacientes con AF son los
a la AF suele debutar entre los 2 y los andrógenos (oximetolona, decanoato
10 años de vida, aunque existen casos de nandrolona), con los que se obtienen
más tardíos, incluso en la edad adul- respuestas en el 50% de los casos, aun-
ta. Las citopenias son de intensidad que suelen ser tardías y dependientes
variable y curso progresivo, y es fre- de una terapia continuada.
cuente que la trombocitopenia prece- El trasplante alogénico de progeni-
da a la afectación de las otras dos tores hematopoyéticos (médula ósea,
series. Entre los hallazgos de labora- progenitores de sangre periférica o
torio, puede observarse macrocitosis y sangre de cordón umbilical), de un
aumento de la HbF. El aspirado y la donante sano emparentado o no
biopsia óseos muestran hipoplasia de emparentado, es la única alternativa
intensidad variable. potencialmente curativa. Los regíme-
Junto con las malformaciones y la nes de acondicionamiento para los
insuficiencia medular, los pacientes trasplantes de pacientes con AF deben
Fig. 4. Anomalías cromosómicas en

anemia de Fanconi. Se aprecia gran
variedad de roturas tras la exposición
a diepoxibutano (flechas).
178
ser de intensidad reducida, ya que, por cuencia una muerte celular excesiva,
su dificultad intrínseca para reparar las particularmente en los tejidos con una
lesiones del ADN, los esquemas intensi- alta tasa de renovación, como la piel y
vos son excesivamente tóxicos. el tejido hematopoyético. El diagnóstico
Otros tratamientos, como los este- se realiza por el cuadro clínico y el estu-
roides, la ciclosporina A u otros inmu- dio genético mutacional. Dado que la
nosupresores o los agentes antioxidan- mayor causa de mortalidad en estos
tes (betacarotenos, vitaminas C y E, pacientes es la derivada de la insuficien-
selenio) no han demostrado, por cia medular, el tratamiento indicado es
ahora, eficacia terapéutica. La combi- el trasplante de médula ósea alogénico,
nación ATG-ciclosporina A tampoco ha usando acondicionamientos de intensi-
resultado útil en el manejo de la AF. La dad reducida (véase capítulo 24). Sin
administración de factores estimulan- embargo, el trasplante no disminuye el
tes (G-CSF, eritropoyetina) no se reco- alto riesgo de padecer neoplasias epite-
mienda de forma rutinaria. liales ni problemas pulmonares. La tera-
El tratamiento de soporte de la insu- pia génica podría ser una opción de
ficiencia medular de la AF incluye, junto futuro.
con la transfusión de hemoderivados, la
administración de suplementos de ácido INSUFICIENCIAS MEDULARES
fólico y de hierro (siempre que no se
evidencie sobrecarga previa). SELECTIVAS (tabla I)
La terapia génica se postula como
una poderosa arma terapéutica frente Serie roja (eritroblastopenias)
a la AF en el futuro.
La patología, en este grupo de
DISQUERATOSIS CONGÉNITA raras enfermedades, se debe a un tras-
torno de la célula progenitora unipo-
Se trata de una enfermedad poco tencial de la serie roja. Por tanto, exis-
frecuente que cursa con distrofia te una disminución aislada de los pre-
ungueal, hiperpigmentación cutánea y cursores eritroides en la médula ósea,
leucoplasia de mucosas. Los pacientes una intensa anemia con reticulocitos
con disqueratosis congénita (DC) tienen bajos y cifras normales de leucocitos y
una alta predisposición a desarrollar AM plaquetas. La forma adquirida se
y neoplasias epiteliales. La DC es hetero- denomina “aplasia pura de la serie
génea desde el punto de vista clínico y roja” (APSR). Existen dos formas de
genético, y en ella se encuentran formas presentación: aguda y crónica. La APSR
recesivas ligadas al cromosoma X, auto- aguda puede deberse a virus (parvovi-
sómicas dominantes y autosómicas rece- rus B19, virus de la hepatitis C, virus de
sivas. En algunas de ellas se han identifi- la inmunodeficiencia humana, paroti-
cado mutaciones de los genes DKC1 ditis, rubeola, etc.) o a fármacos (sulfo-
(forma ligada al cromosoma X) y TERC namidas, cotrimoxazol, azatioprina,
(autosómica dominante), que codifican interferón, eritropoyetina, etc.). La
componentes del complejo de la telo- APSR crónica puede aparecer asociada
merasa. Actualmente se considera que a timomas, enfermedades autoinmu-
la patogenia de esta enfermedad está nes, síndromes linfoproliferativos u
mediada por trastornos en la función de otras neoplasias. No obstante, al
la telomerasa, que tiene como conse- menos el 50% de las APSR son idiopá-
179
ticas. La mayoría de las formas agudas ca o asociada a enfermedades neo-
se recuperan espontáneamente. Los plásicas o autoinmunes, como el
casos asociados a parvovirus B19 pue- lupus eritematoso. Junto con el trata-
den responder al tratamiento con miento de la enfermedad subyacen-
gammaglobulinas. En los casos cróni- te, los corticoides y los fármacos
cos es fundamental el tratamiento de inmunosupresores son las principales
la enfermedad subyacente (por ejem- armas terapéuticas.
plo, extirpación del timoma). En Las formas congénitas son la trom-
muchos de estos pacientes el mecanis- bocitopenia con ausencia de radio (sín-
mo patogénico de depresión de la eri- drome TAR) y la trombocitopenia ame-
tropoyesis es inmunológico. Los fárma- gacariocítica congénita. Ambas se
cos inmunosupresores (corticoides, deben a mutaciones en el gen receptor
ciclosporina A, azatioprina), los anti- de la trombopoyetina. Se deben trans-
cuerpos monoclonales antilinfocitos B fundir plaquetas según se requiera clí-
y T (rituximab y alemtuzumab), los nicamente, ya que ninguna de las dos
andrógenos, las inmunoglobulinas y la entidades tiene tratamiento específico.
esplenectomía se han empleado con Mientras el síndrome TAR tiene buen
grandes variables de éxito. pronóstico y un alto índice de remisio-
La forma congénita se denomina nes espontáneas, la trombocitopenia
“anemia o síndrome de Backfan-Dia- amegacariocítica congénita tiene un
mond” y suele diagnosticarse en la pronóstico fatal a corto plazo.
infancia. Gran parte de los casos presen-
tan anomalías físicas asociadas (microce- Serie blanca
falia, bajo peso, dedo pulgar con tres (neutropenias)
falanges…). Aparte del soporte transfu-
sional, las principales opciones terapéu-
El déficit de producción de neutrófi-
ticas son los corticoides, los fármacos
los adquirido puede ser de origen tóxi-
inmunosupresores y el trasplante hema-
co-farmacológico (numerosos agentes
topoyético alogénico.
involucrados) o secundario a una infec-
ción vírica. Además de la eliminación de
Serie plaquetaria la noxa responsable, si la hubiera, el
(amegacariocitosis) tratamiento incluye el empleo temporal
de factores estimulantes de colonias
Este epígrafe compende las enfer- granulocíticas (G-CSF) y, eventualmente,
medades que cursan con afectación de esteroides.
aislada de las células progenitoras de Entre las neutropenias congénitas
las plaquetas. Se caracterizan por la se encuentran el síndrome de Kos-
existencia de trombocitopenia en tmann (agranulocitosis congénita), la
sangre periférica con ausencia o dis- disgenesia reticular y el síndrome de
minución grave de los megacariocitos Schwachman-Diamond. Todas ellas son
en la médula ósea, sin alteración de entidades muy poco frecuentes (véase
las demás series. La afectación selecti- capítulo 10). En los casos más graves se
va adquirida de los progenitores ha empleado de forma experimental el
megacariocíticos puede ser de causa trasplante alogénico de donante sano
idiopática, tóxico-farmacológica, víri- HLA compatible.
180
10
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA
DE LOS GRANULOCITOS.
AGRANULOCITOSIS
*Por el Dr. J. L. Fuster,

Dr. J. Moraleda
Introducción. Granulopoyesis. Función de los granulocitos. Trastornos cualitativos de los granulocitos.

Trastornos cuantitativos de los granulocitos.
INTRODUCCIÓN GRANULOPOYESIS
Los leucocitos son las células de la Los granulocitos se originan en la

sangre encargadas de reconocer y eli- médula ósea a partir de un progenitor
minar cualquier agente extraño del común a todas las células sanguíneas,
organismo; son, por tanto, un compo- en un proceso escalonado de diferencia-
nente fundamental en la lucha contra ción, proliferación y maduración (véase
la infección y el desarrollo de la reac- capítulo 1). Según el modelo derivado
ción inflamatoria. El examen al micros- de los cultivos in vitro, la célula madre
copio de una preparación de sangre totipotente o linfomieloide (unidad for-
periférica (frotis), adecuadamente madora de colonias [UFC], linfoides y
teñida, nos permite diferenciar cinco mieloides [LM]), bajo el influjo de los
factores del microambiente medular,
tipos de leucocitos según sus caracte-
daría lugar a células progenitoras cada
rísticas morfológicas: los granulocitos
vez más comprometidas hacia la serie
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos), los
mieloide (UFC de granulocitos, eritroci-
linfocitos y los monocitos (fig. 1).
tos, monocitos y megacariocitos
La fagocitosis y muerte de microor-
[GEMM], UFC de granulocitos y macró-
ganismos es la función principal de los fagos [GM], UFC de granuocitos [G]), de
granulocitos, mientras que los linfoci- las que, finalmente, surgen los precurso-
tos son los responsbles de la inmuni- res granulocíticos morfológicamente
dad celular y de la producción de anti- reconocibles en la médula ósea.
cuerpos. Los monocitos participan Estos precursores continúan prolife-
tanto en la fagocitosis como en la res- rando y diferenciándose en una secuen-
puesta inmune. cia madurativa en la que van adquirien-
Las cifras de leucocitos en los tejido las características necesarias (aparato
dos sanos se mantienen en unos lími- metabólico, locomotor, propiedades de
tes bastante precisos (tabla I), gracias a membrana), para ejercer su función
los mecanismos de regulación que se como granulocito maduro, y que es la
exponen más adelante. que sigue (fig. 2):
181
• Promielocito. Es el siguiente esta-
dio en la secuencia madurativa. Sus
características son similares a las
del mieloblasto, aunque su tamaño
es mayor, su citoplasma, más
amplio, y contiene numerosos grá-
nulos azurófilos peroxidasa positi-
vos (gránulos primarios).
• Mielocito. Su núcleo, redondea-
do, posee una cromatina más
condensada sin nucléolos visibles.
E Fig.
El citoplasma ha perdido toda su
1. Frotis de sangre periférica. Diferentes tipos de
leucocitos. De izquierda a derecha y de arriba a abajo:
basofilia y contiene numerosos
granulocito neutrófilo cayado, eosinófilo, linfocito, gránulos. A partir de este estadio
granulocito neutrófilo segmentado, monocito y basófilo. comienza la formación de granu-
lación secundaria específica (neu-
trófila, eosinófila y basófila) y
cesa la primaria.
• Mieloblasto. Es la primera célula • Metamielocito. El núcleo es inden-
morfológicamente reconocible de tado y excéntrico, de aspecto reni-
la granulopoyesis. Su tamaño es forme. Su citoplasma está lleno de
de 10-15 µm, posee un núcleo granulaciones secundarias y las
redondo de gran tamaño, con cro- primarias, aunque existen, ya no
matina laxa y dos a tres nucléolos son visibles. Esta célula ha perdido
bien visibles. El citoplasma es esca- su capacidad mitótica.
so, débilmente basófilo y despro- • Cayado o banda. Algo más peque-
visto de granulación. ño que su predecesor, el núcleo se
Tabla I. Valores normales de leucocitos
Adultos 4-11.000* = 4-11 X 109/l**

Recién nacidos 10-24.000 = 10-24 X 109/l
Niños de 1 año 6-18.000 = 6-18 X 109/l
Niños de 4-7 años 5-15.000 = 5-15 X 109/l
Niños de 8-12 años 4,5-13.500 = 4,5-13,5 X 109/l
Recuento diferencial en adultos:

Neutrófilos 40-75% 2-7.500 = 2-7,5 X 109/l
Linfocitos 20-50% 1,5-4.000 = 1,5-4 X 109/l
Monocitos 2-10% 200-800 = 0,2-0,8 X 109/l
Eosinófilos 1-6% 40-400 = 0,04-0,4 X 109/l
Basófilos <1% 10-000 = 0,01-0,1 X 109/l
*Valores absolutos por µl o mm3.
**Equivalencia por litro.
182
Leucocitos. Patología de los granulocitos. Agranulocitosis
Fig. 2. Estadios madurativos y

cinética de los granulocitos.
UFC-G: unidad formadora de colonias
de granulocitos; UFC-GEMM: unidad
formadora de colonias de granulocitos,
eritrocitos, monocitos y megacariocitos;
UFC-GM: unidad formadora de colonias
de granulocitos y macrófagos.
ha estrechado en forma de banda • Granulocito segmentado y eosinó-

o herradura. filo. Su tamaño es ligeramente
• Granulocito segmentado. Se ori- mayor que el del neutrófilo (16
gina por segmentación nuclear a µm); el núcleo suele ser bilobulado,
partir del cayado; son los ele- y el citoplasma posee unos gránu-
mentos más maduros de la gra- los grandes de forma redondeada
nulopoyesis. Los granulocitos muy típicos, que se tiñen de color
segmentados neutrófilos son anaranjado con tinción panóptica
células redondeadas de 12-14 (May-Grümwald-Giemsa).
µm, cuyo núcleo presenta de dos • Granulocito segmentado basófilo.
a cinco lóbulos unidos por finos Es una célula similar al eosinófilo,
puentes cromatínicos. El citoplas- con la característica distintiva de
ma contiene numerosos gránulos que los gránulos son intensamen-
neutrófilos, que se tiñen de color te basófilos y se disponen encima
marrón con las coloraciones del núcleo, lo que dificulta su
panópticas. visualización.
183
En cultivos celulares se identifican Tras su liberación de la médula ósea,
unos progenitores comprometidos los granulocitos pasan al torrente san-
específicamente para la granulopoye- guíneo, donde aproximadamente la
sis eosinófila y basófila (UFC-Eo y UFC- mitad de ellos circulan libremente (pool
Bas, respectivamente); ambos deriva- circulante), mientras que la otra mitad
dos del progenitor pluripotencial mie- se adhiere a la pared de los capilares y
loide (UFC-GEMM). Su maduración es vénulas (pool marginal), de forma que
similar a la del neutrófilo, excepto en existe un equilibrio dinámico entre ellos
la adquisición de los gránulos específi- modulado por la homeostasis fisiológi-
cos, que resulta evidente a partir del ca. La estancia intravascular de los gra-
mielocito. nulocitos es del orden de 6 h; posterior-
mente se distribuyen en los tejidos,
Cinética y distribución donde, tras una vida corta (1-2 días), son
destruidos durante su acción defensiva,
La producción diaria de granulocitos como resultado de su envejecimiento, o
neutrófilos se estima en torno a 1 X 1011 eliminados por la mucosa del tubo
células. Desde el punto de vista de la digestivo.
cinética celular, se pueden establecer
dos compartimentos o pool medulares Regulación de la granulopoyesis
de los elementos granulocíticos:
Los mecanismos por los cuales se
• Pool mitótico o proliferativo. regula la granulopoyesis no son del todo
Incluye a los precursores con conocidos, aunque parece fundamental
capacidad de división: mieloblas- la interrelación de una serie de factores
to, promielocito y mielocito. estimuladores e inhibidores, proporcio-
• Pool posmitótico o madurativo. nados por las células del microambiente
Las células de este compartimen- medular (véase capítulo 1).
to (metamielocito, cayado y seg- Entre los factores estimuladores de
mentado) continúan madurando, la granulopoyesis cabe destacar cuatro:
pero ya no se dividen. Doblan en el factor de crecimiento de célula stem
número al compartimento ante- (c-kit ligand, steel factor), la interleucina
rior y proporcionan una reserva (IL) 3, el factor de crecimiento granulo-
de granulocitos que pueden ser monocítico (GM-CSF) y el factor de creci-
liberados rápidamente en circuns- miento granulocítico (G-CSF). El factor
tancias diversas. Un ejemplo son de crecimiento de célula stem es una gli-
las leucocitosis con desviación a la coproteína producida por las células del
izquierda de las infecciones e estroma medular que junto a la IL-3 y al
inflamaciones agudas. GM-CSF estimula la proliferación de las
células progenitoras hematopoyéticas
El periodo de tiempo que transcurre más primitivas. También interviene en el
desde la identificación del mieloblasto desarrollo de otros tejidos. El nivel de
hasta la formación del granulocito estimulación de la IL-3 se sitúa en las
maduro se estima en 12-14 días. La células progenitoras pluripotentes, aun-
mitad de este tiempo transcurre en el que también tiene efecto sobre los pro-
pool posmitótico, pero puede acortarse genitores más comprometidos. La IL-3 es
si existe un aumento de la demanda de producida por los linfocitos T, los fibro-
granulocitos. blastos, las células endoteliales, los mas-
184
tocitos y las células natural killer. El GM- mayores avances en la práctica clínica de
CSF estimula la producción de neutrófi- la Hematología y la Oncología. La utili-
los, monocitos y eosinófilos, y el G-CSF, zación del factor estimulante de colo-
sólo la de granulocitos neutrófilos. El nias granulocíticas (rh-GCSF) ha tenido
GM-CSF es secretado por los linfocitos T un gran impacto en diferentes enferme-
activados, pero también, como el G-CSF, dades que afectan al número o a la fun-
por fagocitos mononucleares, células ción de los neutrófilos. Por otro lado, se
endoteliales y fibroblastos, cuando estas ha demostrado que el rh-GCSF estimula
células están activadas por determina- la movilización y la liberación de células
das citocinas, como el factor de necrosis progenitoras de la médula ósea CD34+
tumoral (TNF) y la IL-1 o por endotoxi- hacia la sangre periférica, lo que ha per-
nas bacterianas. Además de aumentar la mitido su recolección mediante técnicas
capacidad proliferativa de los progeni- de leucoaféresis por vía periférica, sin
tores mieloides, el GM-CSF y el G-CSF necesidad de la extracción medular. Ello
acortan el tiempo de producción de los ha supuesto un cambio radical en la
neutrófilos y su maduración en la médu- práctica del trasplante de progenitores
la, acelerando así su liberación a la san- hematopoyéticos (véase capítulo 24).
gre periférica. También incrementan la
producción de proteínas granulares, y FUNCIÓN DE LOS
estimulan la liberación de proteasas y
otros contenidos celulares, con lo que GRANULOCITOS
mejora el funcionalismo global de los
neutrófilos. Los granulocitos neutrófilos son las
Conviene resaltar que existe una células más importantes en la defensa
compleja red de elementos celulares y natural del huésped contra los microor-
factores solubles, que interrelacionan la ganismos (especialmente bacterias y
granulopoyesis y el proceso inflamato- hongos), lo que explica el elevado ries-
rio, y modulan la respuesta de la prime- go de infección en los sujetos con neu-
ra en función de estímulos diversos, tropenia o disfunción de los neutrófilos.
como la disminución de la cifra de gra- Gran parte de esta función está media-
nulocitos, la presencia de endotoxinas da por los gránulos existentes en el
bacterianas, de complejos antígeno- citoplasma, que son de dos tipos:
anticuerpo, etc.
Los factores inhibidores de la gra- • Gránulos azurófilos primarios.
nulopoyesis se conocen menos; entre Son lisosomas que contienen mie-
ellos se encuentran la proteína infla- loperoxidasas y poderosas enzi-
matoria del macrófago (MIP-1α), el mas hidrolíticas necesarias para la
factor transformador del crecimiento destrucción de gérmenes (hidro-
beta (TGF-β), el TNF alfa (TNF-α), el lasas ácidas, proteasas neutras,
pentapéptido P Glu-Glu-Asp-Cys-Lys y proteínas catiónicas como lisozi-
otras moléculas como los interferones, ma, defensinas, etc.).
las prostaglandinas y el facto plaque- • Gránulos secundarios o específi-
tario 4. cos. Contienen lisozima, lactofe-
La síntesis por medio de técnicas de rrina, transcobalamina I y otros
biología molecular de factores de creci- materiales que intervienen en la
miento recombinante ha permitido su activación de la fagocitosis. Son
uso a gran escala y ha sido uno de los peroxidasa negativos.
185
Para facilitar su comprensión, la fun- ples sustancias o quimiocinas actúan
ción normal de los granulocitos neutró- como factores quimiotácticos: produc-
filos puede dividirse en cuatro fases: tos liberados por los microorganismos,
adhesión, quimiotaxis, fagocitosis y bac- las células dañadas, fracciones del com-
teriólisis. plemento, IL-8, etc., formando un gra-
diente químico, que dirige el movi-
Adhesión miento o diapédesis de los neutrófilos
a los tejidos.
La emigración de los neutrófilos
desde la sangre a los tejidos es un pro- Fagocitosis
ceso activo en el que interviene un
complejo dispositivo de moléculas de En esta fase se produce el reconoci-
adhesión situadas en la membrana miento e ingestión de la bacteria o
de los leucocitos, que se activan material extraño. El reconocimiento se
secuencialmente y que tienen sus favorece en gran medida cuando el
receptores específicos situados en el microorganismo se encuentra recubier-
endotelio vascular. Ello les permite to (opsonizado) por moléculas de IgG y
rodar sobre la superficie endotelial y complemento (C3b), ya que el neutró-
adherirse con progresiva firmeza a la filo posee receptores específicos de
misma mediante el concurso de selecti- membrana para las mismas. Acto
nas, integrinas y otras moléculas y sus seguido, la membrana se invagina y
receptores para, finalmente, atravesar simultáneamente emite seudópodos, y
la barrera endotelial. engloba a la partícula en una vacuola
fagocítica o fagosoma (fig. 3).
Quimiotaxis
Bacteriólisis
Es el mecanismo por el cual los neu-
trófilos emigran desde la sangre perifé- La formación de la vacuola fagocíti-
rica en la dirección precisa del foco de ca atrae a los gránulos primarios y
infección o inflamación, donde se acu- secundarios, que se unen a la misma y
mulan tras pasar entre las células endo- liberan en ella su contenido (degranula-
teliales de la microcirculación. Múlti- ción). La muerte microbiana depende,
por una parte, de la acción lítica de las
diferentes enzimas granulares (proteí-
nas catiónicas, defensinas, lisozimas),
pero el mecanismo más importante lo
constituye la generación de metabolitos
del oxígeno, de gran poder microbicida.
Como se ve en la figura 4, el oxígeno es
reducido por el nicotinamida adenina
dinucleótico fosfato (NADPH), y se for-
man radicales superóxido (O-2), que dan
lugar al peróxido de hidrógeno (H2O2),
el cual actúa de sustrato para la mielo-
E Fig. 3. Obsérvese un granulocito fagocitando bacterias.

peroxidasa, que oxida las halidas en
ácido hipocloroso y cloraminas, siendo
186
Fig. 4. Mecanismo bactericida oxidativo y su detoxificación.
estos últimos unos potentes microbici- siendo más raras las infecciones genera-
das. Un mecanismo de detoxificación lizadas o las del sistema nervioso. Con
impide que el exceso de H2O2 generado todo, la incidencia y la gravedad de las
destruya al granulocito y dañe los teji- infecciones varían según el defecto
dos adyacentes. (tabla III). La edad del paciente al
comienzo de la enfermedad, la historia
TRASTORNOS CUALITATIVOS DE familiar, los hallazgos del examen físico
y el tipo de microorganismo que causa
LOS GRANULOCITOS las infecciones son datos que ayudan a
establecer el diagnóstico diferencial. En
Las alteraciones funcionales de los muchas de ellas las características clíni-
granulocitos deben sospecharse en co-biológicas asociadas evocan el diag-
los pacientes con una cifra adecuada de nóstico: albinismo oculocutáneo, nis-
neutrófilos e Ig normales, que desarro- tagmo, neuropatía periférica y granula-
llen infecciones bacterianas o fúngicas ciones lisosómicas gigantes en el síndro-
de repetición (fig. 5). me de Chédiak-Higashi; formación de
Numerosas enfermedades tanto múltiples granulomas y abscesos por
congénitas como adquiridas cursan con gérmenes catalasa positivos en la enfer-
disfunción de los granulocitos (tabla II). medad granulomatosa crónica, etc.
El diagnóstico de los trastornos de los (tabla III; fig. 6). Por otra parte, existen
granulocitos se sospecha por la clínica: anomalías morfológicas de los neutrófi-
son frecuentes las úlceras aftosas de las los, que no se asocian a infecciones
mucosas (úlceras sin pus, grisáceas), la recurrentes, como la hiposegmentación
gingivitis y la infección periodontal. Los nuclear o anomalía de Pelger-Hüet, la
pacientes con defectos congénitos sue- anomalía de Adler-Reilly o la de May-
len padecer infecciones desde los pri- Hegglin.
meros días de vida en la piel, en los La valoración diagnóstica del trastor-
oídos, en las vías respiratorias altas, en no funcional específico se realiza con las
los ganglios linfáticos y en los huesos, siguientes exploraciones biológicas:
187
Fig. 5. Evaluación del paciente con infecciones de repetición.
Tabla II. Patología de la función granulocítica
Defectos en la quimiotaxis
• Síndrome de Chédiak-Higashi
• Síndrome del leucocito perezoso
• Defectos genéticos del complemento (C5)
• Hiperinmunoglobulinemia E (síndrome de Job)
• Diabetes, uremia, alcoholismo, déficit de cinc
• Tratamiento con esteroides, salicilatos, colchicina y antiinflamatorios
• Neoplasias
Defectos en la fagocitosis
• Hipogammaglobulinemias congénitas o adquiridas
• Anomalías del complemento (C3)
• Déficit de tuftsina
• Anemia de células falciformes, hepatopatías
• Anomalías de la actina
Defectos en la muerte intracelular
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Déficit de mieloperoxidasa
• Síndrome de Chédiak-Higashi
• Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH)
• Histiocitosis lipocroma
188
Tabla III. Alteraciones hereditarias de la función granulocítica
Enfermedad Clínica Función anormal Diagnóstico
Enfermedad Infecciones recurrentes por Alteración del Prueba del

granulomatosa S. aureus, Aspergillus, metabolismo nitroazul de
crónica Serratia marcencens, Salmonella oxidativo tetrazolio
Formación de granulomas (déficit de (NBT)
Abscesos en piel, ganglios, producción de
pulmón, hueso, hígado H2O2)
60% ligadas al cromosoma X,
30% autosómica recesiva
Déficit de Infecciones por hongos Ausencia de Tinción de la
mieloperoxidasa en los pacientes que, además, mieloperoxidasa peroxidasa
(la más tienen otras alteraciones Test
frecuente) (diabetes) candidicida
Autosómica recesiva
Síndrome de Infecciones de repetición Alteración de la Granulaciones
Chédiak-Higashi por S. aureus quimiotaxis, atípicas
Albinismo oculocutáneo degranulación Gránulos
parcial, nistagmo, y actividad lisosómicos
neuropatía periférica microbicida gigantes
progresiva, periodontitis
Autosómica recesiva
Déficit de Infecciones de la piel, oídos, Alteración de Ausencia de
granulaciones vías respiratorias altas la quimiotaxis granulaciones
específicas Cicatrización retrasada y muerte intracelular secundarias
Síndrome de Abscesos cutáneos fríos Defectos variables Hiperinmuno-
Job Facies tosca en la quimiotaxis globulinemia E
Infecciones recidivantes Eosinofilia
por grampositivos
Candidiasis mucocutánea
Déficit de Gingivitis Déficit de C3, LFA1 Estudio de las
proteínas Enfermedad periodontal (CD11a, b, c/CD18) fracciones de
de adherencia Infecciones Trastornos de la complemento
leucocitaria repetidas de piel y adherencia, y proteínas
mucosas quimiotaxis de adhesión
Autonómica recesiva y fagocitosis por citometría
• Morfología de los granulocitos y ultraestructura con microsco-

de sangre periférica y médula pio electrónico).
ósea (microscopia convencional • Citoquímica: peroxidasa, Sudan
189
igual modo, los gérmenes responsa-
bles de la mayoría de éstas deben ser-
vir de guía para la elección del anti-
biótico. Si la infección es muy grave y
no se controla con tratamiento anti-
biótico, cabe plantearse la transfu-
sión de granulocitos. Los abscesos
deben drenarse. En algunos casos de
enfermedad congénita, se ha utiliza-
do con éxito el trasplante de médula
ósea alogénico. En la enfermedad
granulomatosa crónica se ha mostra-
do efectivo el interferón alfa. Dado
que la mayoría de estas entidades
son consecuencia de mutaciones
genéticas, la terapia génica se plan-
tea como una esperanzadora opción
de futuro.
E Fig. 6. Múltiples abscesos en paciente con TRASTORNOS CUANTITATIVOS

enfermedad granulomatosa crónica.
DE LOS GRANULOCITOS
Neutropenia
negro, fosfatasa ácida, fosfatasa
alcalina granulocítica, esterasas.
La neutropenia se define como una
• Estudios de quimiotactismo:
cifra absoluta de neutrófilos inferior a
in vivo (cámara de Boyden),
1.500/µl en sangre periférica en adul-
in vitro (cámara de Rebuck).
tos. En niños menores de 12 meses se
• Estudio del poder bactericida.
considera como límite inferior de la
Destrucción in vitro de Staphilo- normalidad la cifra de 1.000/µl. La con-
coccus aureus y otras bacterias, secuencia fisiopatológica de la neutro-
exploración del metabolismo oxi- penia es el aumento del riesgo de
dativo,prueba de nitroazul del infecciones.
tetrazolio (NBT), derivación de las Las neutropenias se clasifican
pentosas, etc. según su intensidad en:
• Cultivos de colonias granulocíticas
en medios sólidos o semisólidos. • Neutropenia leve: 1.000-1.500
• Estudios cinéticos con isótopos neutrófilos /µl.
radiactivos y G-CSF. • Neutropenia moderada: 500-1.000
neutrófilos /µl.
El objetivo terapéutico primordial • Neutropenia grave: < 500 neutró-
es la prevención y el tratamiento pre- filos /µl.
coz de la infección. La decisión de
indicar antibióticos profilácticos debe El riesgo de infección puede no
basarse en la frecuencia y en la gra- manifestarse hasta que la cifra sea
vedad de las infecciones previas. De inferior a 1.000 neutrófilos/µl y es
190
especialmente grave por debajo de características clínicas de las formas con-

500 neutrófilos/µl. génitas más relevantes. En la edad
Las neutropenias pueden ser de ori- pediátrica la causa más frecuente de
gen central, periférico o mixto, y las pri- neutropenia es la infección, mientras
meras, a su vez, congénitas y adquiridas que en el adulto, además de ésta, lo es
(tabla IV). En la tabla V se resumen las el consumo de fármacos.
Tabla IV. Clasificación etiopatogénica de la neutropenia
Alteraciones en la producción y maduración

• Defectos congénitos:
– Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostman)
– Neutropenia cíclica
– Disgenesia reticular
– Mielocatexis
– Síndrome de Schwachman-Diamond
– Disqueratosis congénita
– Síndrome de Chédiak-Higashi
– Neutropenia familiar benigna
– Anemia de Fanconi
– Otros síndromes de fallo medular congénito
– Neutropenia con disgammaglobulinemia
• Defectos adquiridos:
– Aplasia medular, dismielopoyesis, neoplasias que invaden la médula ósea
– Déficit de ácido fólico y vitamina B12
– Agranulocitosis
– Depresión inmune por linfocitos T
– Infección
Distribución anómala
• Hiperesplenismo
Destrucción exagerada
• Autoanticuerpos: fármacos, colagenosis, lupus eritematoso diseminado
• Aloanticuerpos: neutropenia aloinmune neonatal
Mecanismo combinado y complejo
• Infecciones (agudas y crónicas por bacterias, virus, parásitos y rickettsias)
• Fármacos
• Activación del complemento: hemodiálisis, sepsis
• Neutropenia crónica idiopática
• Síndrome de Felty
191
Tabla V. Características clínicas de las neurotropenias congénitas
Enfermedad Características
Neutropenia Autosómica dominante. Mutaciones de los genes ELA2 y GFl1

congénita Infecciones graves de diversa localización, en el primer mes de vida
grave Neutropenia grave con eosinofilia y monocitosis
(síndrome de MO con parada madurativa en mielocito. Riesgo de transformación
Kostmann) a síndrome mielodisplásico y leucemia aguda
Tratamiento: G-CSF. Trasplante alogénico de MO
Disgenesia Ausencia de precursores mieloides en la MO y aplasia del timo
reticular Leucopenia. Infecciones bacterianas y víricas. Trasplante alogénico
Síndrome de Autosómica recesiva. Neutropenia + insuficiencia pancreática
Shwachman- exocrina + displasia metafisaria. A veces pancitopenia
Diamond Baja estatura. Transformación a leucemia. Tratamiento de la
esteatorrea, antibióticos. Trasplante alogénico
Neutropenia Autosómico dominante o esporádica. Mutaciones del gen ELA2 que
cíclica ocasiona un incremento de la apoptosis. Episodios recurrentes de
neutropenia grave de 3-5 días cada 21 días (rangos 14-40 días), que
cursan con fiebre, infecciones bucofaríngeas y de la piel. MO con
hipoplasia granulocítica en los episodios. Se trata con antibióticos
profilácticos y G-CSF
Neutropenia Incluye un grupo heterogéneo de enfermedades que cursan con
idiopática neutropenia selectiva moderada tanto en niños como en adultos,
crónica algunas son hereditarias. Suelen ser de evolución benigna. La MO
puede ser normal o con hipoplasia selectiva de los precursores
granulocíticos. No hay esplenomegalia. El curso es benigno. Si hay
infecciones recurrentes, se usa G-CSF
G-CSF: factor de crecimiento granulocítico; MO: médula ósea.
Agranulocitosis Los fármacos más frecuentemente

implicados en el desarrollo de las neu-
El término “agranulocitosis” suele tropenias o agranulocitosis se mues-
reservarse para una entidad clínica tran en la tabla VI. En la mayoría de
descrita por Schultz caracterizada por los casos, los fármacos, por un meca-
la aparición brusca, tras la administra- nismo inmunológico, inducen la for-
ción de algunos fármacos, de una neu- mación de anticuerpos que reaccionan
tropenia extrema con grave afectación contra los granulocitos, sus precursores
del estado general, mialgias, fiebre y medulares o ambos. En otros, el medi-
presencia de lesiones ulceronecróticas camento produce una alteración
orofaríngeas (fig. 7). dependiente de dosis de la diferencia-
192
E Fig. 7. Úlcera en la cavidad oral.

Agranulocitosis.
ción de los progenitores granulocíticos • Anamnesis. El dato fundamental

o bien de las tres series, pero se mani- es la ingesta previa de fármacos,
fiesta inicialmente por granulopenia, especialmente los indicados en la
ya que la estancia intravascular del tabla VI.
granulocito es menor que la del hema- • Hemograma. Las cifras de hemo-
tíe y la de la plaqueta. El desarrollo de globina y plaquetas son norma-
agranulocitosis es impredecible, por lo les; la de leucocitos, variable con
que es considerada una reacción indi- tendencia a la leucopenia; pero,
vidual o idiosincrásica frente a los fár- sobre todo, destaca una disminu-
macos; no obstante, los sujetos con ción importante, o incluso ausen-
antecedentes inmunoalérgicos parecen cia total, de neutrófilos. La neu-
tener una mayor susceptibilidad. tropenia selectiva es un rasgo
Obviamente, aquí no se consideran los típico, que ayuda al diagnóstico
agentes antineoplásicos utilizadaos en diferencial con otras causas de
quimioterapia, cuyo mecanismo de neutropenia, particularmente las
acción es citotóxico directo. asociadas a infecciones víricas y
las septicemias bacterianas.
• Medulograma. Es característica la
Diagnóstico ausencia parcial o total de precur-
sores granulocíticos, mientras que
• Cuadro clínico. Caracterizado por los eritroides y los megacariocitos
la instauración aguda de un cua- son normales. Es una prueba clave
dro tóxico-infeccioso grave: mal para el diagnóstico diferencial con
estado general, postración, fiebre otras enfermedades. Cuando el
alta con escalofríos e intenso aspirado medular se realiza en
dolor de garganta producido por periodo de regeneración, no es
úlceras necróticas en la faringe y raro encontrar un gran número de
en las amígdalas (angina agranu- promielocitos y algún mieloblasto,
locítica); a veces existen úlceras lo que puede llevar al diagnóstico
en la región genital o anal y un erróneo de leucemia aguda mielo-
exantema generalizado. blástica.
193
Tabla VI. Fármacos asociados con neutropenia o agranulocitosis
• Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos: pirazolonas, fenacetina, aminopirina,

antipirina, colchicina, indometazina, ibuprofeno, sales de oro
• Antibióticos: sulfamidas, penicilinas y derivados, antipalúdicos, cloramfenicol
• Anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, ácido valproico
• Psicofármacos: amitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, fenotiazinas
• Antitiroideos: propiltiouracilo, tiouracilo, carbimazol, metimazol
• Hipoglucemiantes: biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
• Agentes cardiovasculares: captopril, hidralazina, quinidina, procainimida
• Diuréticos: acetazolamida, hidroclorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico
Pronóstico y tratamiento la infección, como la terapia intraveno-

sa con antibiótico de amplio espectro, el
El pronóstico varía en función de la aislamiento del paciente, una higiene
gravedad de la infección asociada y de escrupulosa, dieta, etc., que requieren
su respuesta al tratamiento. Por otra un equipo especializado (véase capítu-
parte, ambas vienen determinadas por lo 23). Está indicado el tratamiento con
la intensidad y la duración de la neutro- G-CSF en dosis de 5 µg/kg/día por vía
penia. El desarrollo de septicemias es subcutánea hasta la recuperación de la
muy frecuente y, en ocasiones, dan cifra de neutrófilos. La transfusión de
lugar a un shock séptico, que tiene un granulocitos, aunque es difícil y tiene
índice de mortalidad cercano al 20%. En un alto coste, puede ser otra medida
la mayoría de los casos el cuadro se eficaz en casos excepcionales.
resuelve en 1 a 3 semanas. La aparición Si se administra de nuevo el fárma-
de promielocitos en la médula ósea y de co, el cuadro clínico reaparecerá, por
monocitosis en la sangre periférica son lo que debe prohibirse su utilización y
indicativos de recuperación precoz. la de otros compuestos relacionados.
El tratamiento tiene dos bases fun-
damentales: el reconocimiento y la reti- Neutrofilia
rada del agente causal, y la instauración
inmediata de tratamiento antibiótico La leucocitosis, debida a un aumen-
eficaz. La velocidad de regeneración to del número absoluto de neutrófilos
medular varía según la naturaleza del por encima de 7.500/µl, puede produ-
fármaco, pero en general los granuloci- cirse en una gran variedad de procesos
tos reaparecen en la sangre periférica (tabla VII). Los mecanismos fisiopatoló-
en 1 a 2 semanas; a veces existe una gicos implicados en la neutrofilia son
monocitosis previa, que, junto con la varios, y a veces operan conjuntamente:
desaparición de la fiebre, es un índice
de buen pronóstico. En este periodo de • Aumento de la producción medu-
alto riesgo es urgente adoptar una serie lar. Ocurre en la mayoría de los
de medidas de soporte intensivo contra casos; ya sea como respuesta
194
Tabla VII. Causas de leucocitosis con neutrofilia
• Infecciones (especialmente las bacterianas y fúngicas)

• Inflamación, necrosis e hipoxia tisular (colagenosis, vasculitis, infarto, traumas,
quemaduras)
• Hemorragias agudas, hemólisis, tratamiento de la anemia megaloblástica
• Trastornos metabólicos (uremia, acidosis)
• Neoplasias (síndromes mieloproliferativos, linfoma, carcinomas)
• Fármacos (esteroides, adrenalina, litio, factores de crecimiento hematopoyético)
• Situaciones de estrés, hiperactividad (calor, frío, ejercicio, dolor, cirugía)
• Esplenectomía
fisiológica adecuada (procesos (metamielocitos, mielocitos) en el

infecciosos e inflamatorios cróni- hemograma, que se define como “des-
cos) o proliferación neoplásica viación a la izquierda”. Más raramen-
(síndromes mieloproliferativos). te, y en relación con leucocitosis extre-
• Liberación rápida del pool de mas de hasta 50.000 neutrófilos/µl o
reserva medular a la sangre peri- superiores, pueden también detectarse
férica. Es propia de los procesos mieloblastos en la sangre periférica;
agudos, la liberación de endoto- esta reacción leucemoide puede simu-
xinas y el tratamiento esteroi- lar algunas formas de leucemia, con las
deo. que hay que establecer el diagnóstico
• Distribución anómala del pool diferencial (tabla VIII). Otros cambios
vascular. La neutrofilia inducida secundarios a la infección son la pre-
por el ejercicio, de igual modo sencia en el citoplasma de los neutrófi-
que la infusión intravenosa de los de granulaciones tóxicas, vacuoliza-
adrenalina, es consecuencia del ción y cuerpos de Döhle.
incremento del pool circulante a El tratamiento con GM-CSF y G-CSF
costa del marginal. Esta anomalía determina también neutrofilia, estimu-
también es operativa en los pro- la la producción medular, moviliza el
cesos agudos (hipoxia, inflama- pool de reserva a la sangre periférica,
ción, infección, etc.). alarga la vida de los granulocitos
• Trastornos en la salida a los tejidos. maduros, y mejora su función fagocíti-
Los esteroides dificultan el paso de ca y microbicida.
los neutrófilos circulantes a los teji-
dos y reducen la marginación. Monocitosis
La neutrofilia secundaria a proce- Se entiende como tal el aumento
sos infecciosos o inflamatorios agudos absoluto de los monocitos en sangre
suele acompañarse de un aumento de periférica por encima de 800/µl. Las
la cifra de cayados y de la aparición causas más importantes de monocito-
ocasional de formas más inmaduras sis se expresan en la tabla IX.
195
Tabla VIII. Diagnóstico diferencial de reacción leucemoide y leucemia
Reacción leucemoide Leucemia
Clínica Suele ser evidente el proceso Esplenomegalia, adenopatías y

infeccioso, inflamatorio, etc. diatesis hemorrágica más
frecuente
Leucocitos Habitualmente <50.000/µl Puede ser >100.000/µl
Proporción Escasa. Habitualmente mielocitos Elevada. Blastos >20%
de células <15% y blastos <5%
inmaduras
Anemia Moderada o ausente Intensa y progresiva
Eritroblastos No (excepto en neonatos) Frecuentes en síndromes
circulantes mieloproliferativos
Plaquetas Normales o elevadas Disminuidas, excepto en síndromes
mieloproliferativos
Médula Hiperplasia granulocítica Infiltración leucémica
Cariotipo Normal Con frecuencia, anormal
Linfocitosis de linfocitos en la sangre periférica

supera los 4.000–5.000/µl. Su etiología
Se produce cuando la cifra absoluta se resumen en la tabla X.
Tabla IX. Causas de monocitosis
Infecciones
Tuberculosis, brucelosis, endocarditis bacteriana, malaria, kala-azar sífilis,
algunas infecciones por rickettsias
Tumores
Linfoma de Hodgkin. Neoplasias sólidas
Leucemia aguda mieloblástica (M4-M5)
Leucemia mielomonocítica crónica
Enfermedades inflamatorias
Artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus
eritematoso
Neutropenia crónica
196
Eosinofilia tos T estimulados, los mastocitos y

algunas células neoplásicas. La libera-
Es el aumento del número de eosi- ción del contenido de los gránulos de
nófilos en la sangre periférica por enci- los eosinófilos (proteína básica
ma de 400/µl, cuya etiología puede mayor, peroxidasa eosinofílica) es
verse en la tabla XI. parte fundamental de la defensa con-
El mecanismo más importante de tra los parásitos y determina el daño
la producción de eosinofilia es la libe- tisular en las reacciones de hipersen-
ración de IL-5 por parte de los linfoci- sibilidad.
Tabla X. Causas de linfocitosis
Infecciones agudas (víricas)

Sarampión, rubeola, paperas, gripe, mononucleosis infecciosa, linfocitosis
infecciosa aguda
Infecciones crónicas
Tuberculosis, brucelosis, hepatitis, sífilis, toxoplasmosis
Tumores
Leucemia linfática crónica y otros síndromes linfoproliferativos
Miscelánea
Tireotoxicosis, enfermedad del suero, enfermedad deAddison
Tabla XI. Causas de eosinofilia
Trastornos alérgicos
Asma, fiebre del heno, urticaria, reacciones alérgicas a fármacos, aspergilosis
broncopulmonar alérgica
Dermatitis
Pénfigo, penfigoide, dermatitis atópica
Parasitosis y otras infecciones
Infecciones por metazoos, Pneumocystis girovecci, toxoplasmosis, amebiasis,
malaria, escabiosis, coccidioidomicosis
Tumores
Tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano, síndromes
mieloproliferativos
Enfermedades hereditarias
Eosinofilia hereditaria
Síndrome hipereosinofílico
197
El déficit de eosinófilos o eosinope- siempre debe hacer sospechar el
nia tiene como causas más frecuentes diagnóstico de síndrome mieloproli-
la inflamación aguda, las infecciones ferativo.
bacterianas (brucelosis, tifoidea) y víri- Los basófilos tienen receptores de
cas, las situaciones de estrés (secreción membrana para el fragmento Fc de la
de esteroides y/o adrenalina) y el trata- IgE, cuya síntesis es estimulada en
miento con esteroides. pacientes alérgicos por determinados
antígenos (pólenes, alimentos). La
Basofilia unión de la IgE provoca la liberación
de los gránulos de los basófilos, ricos
Se debe a un aumento de los en histamina y heparina, que son res-
basófilos en la sangre periférica por ponsables de las reacciones de hiper-
encima de 100/µl. Es una entidad sensibilidad inmediata (crisis asmáti-
poco frecuente. En la práctica clínica ca, urticaria generalizada, etc.).
198
11
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y
CLASIFICACIÓN.
LEUCEMIAS AGUDAS
*Por la Dra. Á. Figuera,

Dra. E. Arranz
Introducción. Clasificación. Etiología. Patogenia. Leucemias agudas.

Clasificación de las leucemias agudas: de la morfología a las técnicas genéticas. Cuadro clínico.
Datos del laboratorio. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Factores pronósticos. Tratamiento.
INTRODUCCIÓN medular e infiltración orgánica por

acumulación. Estas enfermedades
Las leucemias conforman un grupo son rápidamente fatales sin trata-
heterogéneo de neoplasias clonales que miento, pero responden a las tera-
surgen de la transformación maligna de pias actuales y pueden curarse.
las células hematopoyéticas. Su caracte- • Leucemias crónicas: las células
rística común es el acúmulo de las célu- malignas transformadas conservan
cierta capacidad de diferenciación,
las malignas anormales en la médula
por lo que esta entidad es menos
ósea y en la sangre, lo que provoca fallo
invasiva. Los pacientes sufren un
medular (anemia, neutropenia y trom-
curso natural de la enfermedad
bopenia) e infiltración de órganos (híga-
más lento y crónico, pero, en gene-
do, bazo, ganglios linfáticos, meninges,
ral, responden peor a las terapias
cerebro, testículos o piel).
habituales.
CLASIFICACIÓN Las leucemias agudas y crónicas pue-

den clasificarse a su vez, considerando la
Las leucemias pueden clasificarse línea celular proliferante, en linfoides y
según el grado de diferenciación celu- mieloides (o no linfoides). Por tanto,
lar en: existen leucemias agudas mieloides
(LAM) y linfoides (LAL), y leucemias cró-
• Leucemias agudas: son enfermeda- nicas mieloides (LCM) y linfoides (LCL).
des usualmente invasivas en las
que la transformación maligna ETIOLOGÍA
ocurre en estadios precoces de
diferenciación de los progenitores La etiología de las leucemias sigue
hematopoyéticos, por lo que las siendo poco conocida, y en la mayoría
células neoplásicas son indiferen- de los casos no se indentifica ningún
ciadas (blastos) y se produce fallo factor hereditario ni ambiental.
199
Sin embargo, los avances que se También se están desvelando los
están produciendo en el conocimiento mecanismos por los cuales se produce
de la anatomía y la fisiología molecular la evolución a leucemia aguda secun-
de los cromosomas y los genes están daria desde síndromes mieloprolife-
desvelando toda una serie de alteracio- rativos (SMP) o mielodisplásicos
nes genéticas o epigenéticas que coope- (SMD) previos, o la transformación
ran entre sí para producir la transforma- neoplásica inducida por la exposición
ción neoplásica celular, confirmando, ya celular a agentes conocidamente leu-
definitivamente, que las leucemias son cemogénicos.
realmente enfermedades genéticas en Se dibuja, por tanto, un panorama
las que la transformación neoplásica se en el que en la etiología de las leuce-
produce por una serie de pasos (teoría mias intervienen tres factores princi-
multistep de la oncogénesis), como ya pales:
se suponía por los hallazgos epidemió-
logicos y clínicos previos. • Factores genéticos predisponentes:
La existencia de situaciones preleu- – Existe una lista creciente de sín-
cémicas, como determinados síndro- dromes congénitos con altera-
mes congénitos, la exposición a tóxicos ciones genéticas que condicio-
o hemopatías preleucémicas, propor- nan una mayor predisposición a
ciona excelentes modelos de estudio leucemia, como el mencionado
de estos pasos de cómo se desarrollan síndrome de Down, el de Noo-
e imbrican entre sí. Las leucemias agu- nan y el de Li-Fraumeni y la
das son el mejor tejido tumoral para el neurofibromatosis de tipo 1,
estudio de la oncogénesis molecular, al por mencionar los más conoci-
ser neoplasias líquidas que aportan dos, cuyos mecanismos molecu-
una gran cantidad de células en sus- lares están siendo desvelados.
pensión, fáciles de estudiar, manipular Otro modelo de predisposición
e incluso cultivar. genética es el de los síndromes
Es bien conocido que existen datos de fragilidad cromosómica y
de predisposición familiar y herencia fallo medular hereditario, como
congénita en muchos casos de leuce- los síndromes de Fanconi, el de
mia. Los recientes avances técnicos Shwachman-Diamond, la dis-
están esclareciendo a una velocidad queratosis congénita, la ataxia-
sorprendente los mecanismos genéti- telangiectasia, los síndromes de
cos y las vías bioquímicas intracelulares Bloom, Nijmegen y Seckel, o la
por las que se producen conocidas aso- enfermedad de Kostmann, que
ciaciones etiológicas, como las LAM del nos descrubren mecanismos
síndrome de Down (trisomía 21), en las bioquímicos compatibles con la
que la anomalía fundamental es la disposición genética a la trans-
malfunción del gen de transcripción formación neoplásica celular y
GATA, situado en el mismo cromosoma sus interacciones con factores
21; asimismo, descubren nuevos sín- ambientales.
dromes congénitos hereditarios que se – Los síndromes congénitos aso-
detectan y estudian en las familias a ciados a inmunodeficiencias,
medida que se van describiendo ano- como el síndrome de Wiskott-
malías moleculares asociadas a deter- Aldrich o la inmunodeficiencia
minadas leucemias. asociada al cromosoma X, favo-
200
Leucemias. Concepto y clasificación. Leucemias agudas
recen la aparición de leucemias Como se describe en otros capítu-

y otras neoplasias, al igual que los, existen una serie de enfermedades
aparece un incremento de neo- clonales hematopoyéticas como los
plasias en inmunodeficiencias SMP (LMC, policitemia vera, tromboci-
graves adquiridas como en el topenia esencial o mielofibrosis), los
sida o tras tratamientos inmu- SMD y la hemoglobinuria paroxística
nosupresores prolongados. nocturna que evolutivamente pueden
• Factores ambientales adquiridos transformarse en leucemia aguda.
que probablemente interaccio-
nan con los anteriores, como PATOGENIA
segundos o terceros pasos:
– Agentes infecciosos, sobre todo Los avances en el conocimiento de
virus, que intervienen directa- los mecanismos moleculares de la
mente en la etiología de algu- transformación leucémica son conti-
nas leucemias agudas en mode- nuos y, aunque muy dinámicos, se
los animales o en leucemias resumen a continuación.
humanas como el virus linfotró-
pico de células T humano de La leucemia aguda es una
tipo 1 (HTLV-1) claramente aso- enfermedad clonal que parte
ciado al linfoma/ leucemia-T en de una célula madre leucémica
Japón, o indirectamente como
el virus de Epstein Barr (VEB) o Las células hematopoyéticas, es
el de la hepatitis C (VHC) o el decir, la médula ósea y el sistema lin-
propio virus de la inmunodefi- foide, más que ningún otro tejido del
ciencia humana (VIH), todos organismo están continuamente impli-
asociados a linfomas. cadas en procesos de proliferación,
– Fármacos, sobre todo agentes respuesta a estímulos externos, dife-
quimioterápicos como los inhibi- renciación y renovación, de forma que
dores de la topoisomerasa II (VP- la neoplasia se produce cuando se
26 y VP-16), que causan leuce- altera la regulación de este proceso
mias mieloides con anomalías normal de proliferación. Las leucemias
del gen MLL (11q23) o agentes agudas son enfermedades clonales
alquilantes (busulfano, melfalán, que proceden de la transformación
clorambucilo, procarbacina y neoplásica de una sóla célula progeni-
nitrosureas), cuyo uso favorece la tora hematopoyética, cuya progenie
aparición de SMD o la evolución patológica se expande y se acumula.
a transformación blástica de SMP Existen evidencias que apuntan a que,
previos. al igual que en la hematopoyesis nor-
– Agentes químicos como el ben- mal, en las leucemias también hay una
ceno y sus derivados. pequeña proporción de células auto-
– Agentes físicos como las radia- rrenovables (células madre o stem cells
ciones ionizantes o la exposición leucémicas), que deberían ser las ver-
a radiación atómica. daderas dianas de cualquier terapia
• Enfermedades medulares previas, con intención curativa, ya que, de no
adquiridas, que evolucionan a eliminarse, serían las responsables de
leucemia aguda. las recidivas.
201
La leucemia aguda es una llevan un aumento de la prolife-
enfermedad genética ración celular, como ocurre con
las mutaciones que afectan a los
La dificultad del estudio de la pato- genes de las proteincinasas, que
genia estriba en la enorme heterogenei- resultan constitutivamente acti-
dad y multiplicidad de las alteraciones vadas. Pueden producirse por
genéticas de las células leucémicas. Se medio de traslocaciones balance-
han descrito más de 100 alteraciones adas de grandes porciones de
sólo en la LAM, aunque también se ha cromosomas, como sucede en la
comprobado que todas estas mutacio- LMC con la traslocación t(9;22),
nes cooperantes, de muy distintos tipos también llamada “cromosoma
y que afectan a genes diversos, al final Filadelfia”, en la que la se produ-
convergen para afectar a un número ce un gen de fusión BCR/ABL,
limitado de rutas o vías bioquímicas que genera una proteincinasa
celulares, que son similares en todas las que no responde a la regulación
células del organismo, y son las que normal y está permanentemente
intervienen en la regulación de la proli- activada. O bien pueden tener
feración y de la diferenciación celular lugar en forma subcitogenética,
normal. mediante mutaciones sólo detec-
Según sus repercusiones funciona- tables por técnicas moleculares,
les, las mutaciones se pueden dividir en otras proteincinasas que afec-
en tres categorías funcionales (fig. 1): tan al funcionamiento de las
rutas metabólicas intracelulares
• Mutaciones de clase 1, también como los genes FLT3, CKIT, JAK2
llamadas “activadoras”, que con- o NRAS.
Fig. 1. Mutaciones cooperantes en las leucemias agudas.
202
• Mutaciones de clase 2, que inter- • Genes responsables de la integri-

fieren en la transcripción del dad del genoma, que intervienen
ácido desoxirribonucleico (ADN), en la reparación del ADN.
y producen un efecto de bloqueo • Genes supresores tumorales, es
de la diferenciación, bien por la decir, genes guardianes de la
alteración directa de los factores transformación que, si fallan,
transcripcionales por fusión de dejan escapar células transforma-
sus genes, tal como ocurre en las das, como el gen de la p53.
leucemias con alteraciones de los
core binding factors (leucemias Las mutaciones para culminar en la
CBF) o en la leucemia promielocí- leucemogénesis no se producen al azar
tica (LAM-M3) con la traslocación sino de forma cooperante, por lo que es
t(15;17), que genera un gen de frecuente que los genes del segundo y
fusión PML-RARA cuya transcrip- del tercer tipo se alteren secundaria-
ción es anómala, bien porque las mente o, expresado funcionalmente,
mutaciones generan interferen- que determinadas alteraciones de clase
cias en el proceso de transcrip- 1 se asocien a ciertas mutaciones de
ción, como sucede en las leuce- clase 2 y 3.
mias con alteraciones del gen
MLL en 11q23, o bien por muta- Además de las alteraciones
ciones subcitogenéticas en el gen directas de genes intervienen
CEBPA.
alteraciones indirectas
• Mutaciones de clase 3, categoría
recientemente creada, que serían y epigenéticas
las que dan lugar a alteraciones del
ciclo celular, como es la del gen de En los últimos años han cobrado
la nucleofosmina 1, NPM1, o el una importancia creciente las altera-
bloqueo de la apoptosis celular en ciones de los denominados “micro-
la mutación de la p53. ARN”. Se trata de pequeñas secuen-
cias de ácido ribonucleico (ARN) que
El tipo de genes a los que afectan procederían de los genes mutados,
las mutaciones son de tres tipos: cuya función es regular la expresión
de otros genes vecinos o distantes,
• Protooncogenes, es decir, genes que aunque no están alterados
reguladores de la proliferación y estructuralmente por la mutación pri-
de la diferenciación celular, que maria, sin embargo, resultan afecta-
al alterarse desregulan este pro- dos secundariamente al alterarse su
ceso. La mayoría de estos proto- micro-ARN regulatorio.
oncogenes son factores de creci- Existen, además, otra serie de
miento, receptores de éstos, fac- anomalías tumorales que afectan a
tores de transcripción o genes los mecanismos de lectura y transcrip-
que codifican o regulan enzimas cion de genes, que se denominan
clave de las rutas de señales de “epigenéticas”, y son transmisibles a
proliferación y diferenciación. la progenie de las células transforma-
En la mayoría de los casos, esta das. Las más frecuentes son la metila-
mutación es el episodio primario ción de residuos citosina en el ADN, y
de la transformación neoplásica. alteraciones enzimáticas que derivan
203
en metilación o acetilación de histo- p210). El gen de fusión BCR-ABL tam-
nas y otras proteínas que se asocian bién está presente en el 25% de las
al ADN y modifican su lectura. LAL de adultos, en el 5% de las LAL
infantiles y en el 3% de las LAM. En los
Anomalías cromosómicas niños, la traslocación genera una pro-
detectables teína menor (p190), y en los adultos
con LAL Filadelfia positiva (de novo,
no como crisis blástica de LMC) el 50%
Algunas de estas mutaciones eran
tienen la misma p210, y otro 50%, la
conocidas desde hace tiempo porque
p190. La presencia del BCR-ABL implica
se manifiestan como grandes anoma-
mal pronóstico, tanto en la LAL infan-
lías cromosómicas, visibles por técni-
til como en la del adulto.
cas citogenéticas convencionales en el
La mayoría de las traslocaciones
cariotipo, o detectables mediante
balanceadas de buen pronóstico en la
hibridación fluorescente in situ (FISH,
LAM son clasificables entre las de tipo 2,
del inglés fluorescent in situ hybridi-
que producen alteraciones de la diferen-
zation) (véase capítulo 32).
ciación. Entre ellas están la t(15;17) de la
Las traslocaciones cromosómicas
leucemia promielocítica, y la de las leu-
balanceadas son típicas de las leucemias
cemias con anomalías en los CBF antes
agudas de novo y en pacientes jóvenes.
mencionadas (véase más adelante).
En ellas se produce un intercambio de
El otro gran grupo de anomalías
zonas enteras entre dos cromosomas
fácilmente detectables son las alteracio-
distintos sin que se pierda ni gane mate-
nes numéricas no balanceadas, que dan
rial cromosómico, lo que provoca la
lugar a deleciones de grandes zonas del
generación de dos cromosomas anóma-
cromosoma, o a pérdidas o ganancias
los con una zona de material genético
de un cromosoma entero, que son típi-
que no les corresponde (cromosomas
cas de las leucemias de pacientes de
derivativos), mientras que sus dos pare-
edad avanzada, muchas veces secunda-
jas homólogas permanecen normales.
rias a SMD o SMP previos o la exposición
Esta traslocación da lugar a una alte-
a agentes citotóxicos. Las deleciones o
ración genética por dos mecanismos:
pérdidas suelen afectar a los cromoso-
1) se produce la fusión de dos genes
mas 5, 6, 7, 11, 20 e Y, y es frecuente
para generar uno quimérico que codifi-
que provoquen una pérdida de genes
ca una nueva proteína de fusión –como
supresores tumorales. Las ganancias
la proteína BCR-ABL en la t(9;22), o 2)
suelen conllevar sobreexpresión de
un gen traslocado se apone a uno acti-
genes, y afectan con más frecuencia a
vador que determina su sobreexpresión,
los cromosomas 8, 12, 19 y 21. Habitual-
como ocurre con el MYC en la t(8;14).
mente son episodios genéticos secunda-
La t(9;22), origen del cromosoma
rios que aparecen en el curso de la evo-
Filadelfia, presente en el 95% de las
lución de la enfermedad.
LMC genera un gen de fusión BCR-
ABL, que a su vez da lugar a una pro-
teína tirosina-cinasa anormal, clasifica- Mutaciones puntuales y otras
ble como anomalía de clase 1, ya que anomalías subcitogenéticas
resulta permanentemente activada y
responsable del aumento de prolifera- Muchas anomalías genéticas que se
ción característico de la LMC (proteína conocen actualmente son indetectabes
204
por las técnicas citogenéticas convencio- se ha dado en denominar “terapia

nales, por lo que son necesarios análisis translacional”, es decir, terapias basa-
moleculares del ADN o ARN mediante das en los hallazgos de la investigación
reacción en cadena de la polimerasa molecular y celular básica.
(PCR) o secuenciación. Entre ellas están El caso más espectacular, y el pri-
muchas de las mutaciones de clase 1 mero en Oncología, es el de la leuce-
importantes en la LAM, que implican a mia aguda promielocítica (LAM-M3),
genes de proliferación. La mayoría de cuya traslocación típica, la t(15;17),
ellas afectan a genes relacionados con apone el gen de la cadena alfa del
las tirosina-cinasas, bien a sus receptores receptor del ácido retinoico (RAR-α)
o a la propia tirosina-cinasa, como ocu- en la banda q21 del cromosoma 17
rre en las anomalías de los genes FLT3, con el gen PML en 15q22. Se produ-
JAK2 y NRAS. cen dos ARN de fusión, RAR-α-PML y
Asimismo, el estudio de las anoma- PML-RAR-α (fig. 2). Este segundo, en
lías en los micro-ARN y las alteraciones el cromosoma 15q+, es el que tiene
epigenéticas requieren técnicas especí- mayor efecto biológico, porque se
ficas moleculares, que generalmente no traduce a una proteína de fusión
están disponibles en la práctica clínica. PML-RAR-α que resulta ser un recep-
tor anormal para su agonista fisioló-
Mecanismos patogénicos de las gico (ácido retinoico), que se une
anomalías genéticas descritas: anormalmente a un complejo corre-
presor nuclear, que incluye deacetila-
de la patofisiología a la terapia sas de histonas y que impide las accio-
translacional nes celulares normales de ambos
genes RAR-α y PML, lo que da lugar a
La primera consecuencia derivada un defecto de transcripción con blo-
del descubrimiento de las alteraciones queo de la diferenciación a nivel del
citogenéticas fue su importancia diag- promielocito y una inhibición de la
nóstica, al reforzar la capacidad discrimi- apoptosis celular (fig. 3).
nativa de las clasificaciones morfológicas La comprensión, inicialmente rudi-
y, en segundo lugar, su alto valor pro- mentaria, de este mecanismo llevó a
nóstico, como veremos más adelante. ensayar un agonista disponible del
Además, el estudio de la repercu- receptor RAR, el ATRA, ácido todo
sión funcional de estas anomalías en la transretinoico, derivado oral de los
célula leucémica ha sido crucial para el retinoides, fácil de administrar y poco
conocimiento de la fisiología celular tóxico, que determinó una altísima
normal. Los llamados “protooncoge- tasa de respuestas y cimentó las bases
nes” resultaron ser genes normales, para conseguir terapias eficaces y
reguladores de las funciones celulares, específicas basadas en el conocimiento
cuya mutación generaba una cascada patofisiológico de las neoplasias.
de efectos desreguladores que indica- Tal como se supo después, el ATRA,
ban sus funciones fisiológicas. efectivamente, actúa como un supera-
Finalmente, a lo largo de estos gonista del receptor mutado, que des-
años, hemos llegado al nivel de conoci- bloquea su unión al complejo correpre-
miento que nos permite identificar sor y restaura la función normal del
dianas celulares, incluso sintetizar receptor RAR-α, permitiendo así la
moleculares antitumorales, en lo que transcripción génica, que lleva a la dife-
205
E
E Fig. 2. Traslocación t(15;17) típica de la leucemia aguda promielocítica (leucemia aguda mieloide [LAM]
M3), de la que se genera un ácido ribonucleico de fusión PML-RAR-α.
renciación y a la entrada en apoptosis de arsénico, que desbloquea las funcio-

(fig. 3). Este éxito, y el conocimiento nes de la proteína PML o inhibidores de
cada vez más detallado de las diferentes deacetilasas de histonas, que también
proteínas que intervienen, ha llevado a han demostrado ser útiles en esta leuce-
ensayar otras terapias, como el trióxido mia, que ahora es altamente curable.
Fig. 3. Mecanismo de bloqueo de la transcripción por la fusión PML-RAR- α de la t(15:17) y su

desbloqueo mediante el ácido todo transretinoico (ATRA).
206
El éxito de la terapia translacional CLASIFICACIÓN DE LAS

se ha consolidado de forma definitiva LEUCEMIAS AGUDAS: DE LA
con el desarrollo de los inhibidores de
las tirosina-cinasas, como el imatinib MORFOLOGÍA A LAS TÉCNICAS
en la LMC. La fusión BCR-ABL genera GENÉTICAS
una proteincinasa permanente activa-
da. Este fármaco se sintetizó en el Las leucemias agudas son un grupo
laboratorio como un agonista compe- heterogéneo de enfermedades que
titivo del trifosfato de adenosina difieren en sus manifestaciones clíni-
(ATP), que bloquea la función fosfori- cas, biológicas y, sobre todo, en su pro-
lante de la enzima, con lo que la célula nóstico y respuesta al tratamiento, por
mutada deja de recibir las señales per- lo que es fundamental su adecuada
manentes de proliferación y entra en clasificación.
apoptosis (véase capítulo 12). Hasta hace poco tiempo la clasifi-
cación se basaba en criterios de mor-
LEUCEMIAS AGUDAS fología óptica convencional y citoquí-
mica. Por su simplicidad, su uso gene-
Se entienden como tales las prolife- ralizado y su reconocido valor pro-
raciones clonales malignas de células nóstico, aún es útil la clasificación de
hematopoyéticas inmaduras de tipo las leucemias agudas propugnada por
blástico, cuya acumulación progresiva el grupo cooperativo Franco-Ameri-
conduce a la insuficiencia de la médula cano-Británico (FAB), que se expone
ósea y a la infiltración de diversos órga- más adelante.
nos. Las leucemias agudas son expresión Pero, actualmente, a la morfología
de un profundo trastorno en el equili- se ha añadido el inmunofenotipo, la
brado proceso de la proliferación-dife- citogenética y la biología molecular,
renciación celular que ocasiona el blo- técnicas que se combinan entre sí para
queo de los progenitores hematopoyéti- clasificar mejor y definir subgrupos
cos en un determinado estadio madura- más ajustados, así como para permitir
tivo. Estas enfermedades pueden surgir la detección de enfermedad mínima
de novo o en la evolución final de otras residual (EMR) (tabla I).
hemopatías, como los SMD o SMP. El inmunofenotipo se basa en la
Las leucemias agudas suponen el expresión diferencial de antígenos de
10% de todos los cánceres, con una estirpe y en la diferenciación linfoide o
incidencia aproximada de 2-3 casos mieloide (CD), lo que ha demostrado
por cada 100.000 habitantes/año. Es cómo las células leucémicas clonales
la neoplasia infantil más frecuente expresan tanto marcadores propios de
(30%), aunque la mayoría se diagnos- los diferentes estadios de la diferencia-
tican en la edad adulta. En los niños ción hematopoyética normal como
prevalece la leucemia aguda linfo- combinaciones aberrantes de los mis-
blástica (80% de los casos), con un mos o marcadores específicamente
pico de máxima incidencia entre los 3 tumorales. La tipificación inmunológi-
y los 5 años de edad. Por el contrario, ca es particularmente útil en la LAL o
las leucemias agudas mieloblásticas para definir las leucemias bifenotípi-
predominan en el adulto, especial- cas. Una vez detectado el fenotipo leu-
mente a partir de la quinta década de cémico específico, sobre todo si está
la vida, y en la etapa prenatal. bien definido y resulta discriminativo
207
Tabla I. Técnicas para el estudio de las leucemias agudas
Técnica Morfología Citogenética Inmunofenotipo Biología molecular
Procedimientos • Tinción May- • Cariotipo • Estudio de • PCR

Grunwald Giemsa • FISH para expresión - Secuenciación
• Tinciones anomalías diferencial
citoquímicas específicas de Ag
• Dobles y
triples marcajes
Sensibilidad 1 X 103 1 X 103-4 1 X 104-5 1 X 106
para EMR
Clasificación FAB • Clasificación • Clasificación • Subgrupos
citogenética en inmunológica pronósticos
grupos de LAL en LA con CN
pronósticos • Refuerzo • Clasificación
FAB para LAM de la OMS (2008)
Sensibilidad para EMR: para detectar una célula leucémica entre 10n células normales.
CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mínima residual; FAB: grupo cooperativo Franco-Americano-
Británico; FISH: hibridación fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia aguda linfoide;
LAM: leucemia aguda mieloide; OMS: Organización Mundial de la Salud; PCR: reacción en cadena de
la polimerasa.
con respecto a células de diferencia- se puede sospechar por la observación

ción medular normal, las técnicas de de blastos en el frotis de sangre periféri-
inmunofenotipo múltiple permiten ca. Los blastos linfoides son más peque-
seguimientos muy sensibles de la pre- ños, más homogéneos y poco diferen-
sencia de células leucémicas residuales ciados, mientras que los blastos mieloi-
(detección de EMR). des muestran alguna evidencia de dife-
En las clasificaciones de la Organi- renciación granulocítica o monocítica,
zación Mundial de la Salud (OMS), pero para asegurarlo es necesaria la
actualmente vigentes, se han introdu- citoquímica, el inmunofenotipo y el
cido, junto a los criterios previos, los complemento de los datos citogenéticos
marcadores genéticos (citogenéticos o y genéticos específicos.
moleculares), lo que permite delimitar
subgrupos pronósticos y terapéuticos Leucemias agudas linfoblásticas
más específicos.
Se diferencian dos tipos básicos de
Clasificación del grupo
leucemias agudas: las linfoblásticas y
las mieloblásticas, según la línea celu- cooperativo Franco-Americano-
lar afectada sea de origen linfoide o Británico
mieloide, repectivamente.
En la mayoría de los casos la diferen- Según la clasificación morfológica
ciación entre ambos tipos de leucemia del FAB podemos distinguir tres sub-
208
Tabla II. Leucemias agudas linfoblásticas.

Clasificación morfológica del grupo Franco-Americano-Británico
Tipo Tamaño celular Núcleo Citoplasma
L1 Homogéneo Redondo, regular Escaso

Células pequeñas Sin nucléolo Ligera basofilia
L2 Heterogéneo Irregular, con escotaduras Abundante
Células grandes Uno o más nucléolos Basofilia variable
L3 Homogéneo Redondo u ovalado Abundante
Células grandes Nucléolos prominentes Intensa basofilia y vacuolas
tipos de leucemia aguda linfoblástica, Clasificación inmunológica

designados como L1, L2 y L3 (tabla II;
fig. 4). El inmunofenotipo de los blastos
El subtipo L1 predomina en niños y leucémicos refleja, en parte, la estirpe
se caracteriza por unos blastos de celular de la que provienen y el nivel de
pequeño tamaño, núcleo redondo y su bloqueo madurativo. Basados en
nucléolo apenas visible (fig. 4). Los lin- estos conceptos y utilizando un panel
foblastos de la L2 son de tamaño hete- de varios anticuerpos monoclonales, las
rogéneo y núcleo irregular con nucléo-
leucemias agudas linfoblásticas se clasi-
los aparentes; es la variante más fre-
fican en dos grandes grupos: de estirpe
cuente en los adultos. Los blastos de la
B (que suponen más del 80% de los
L3 son uniformemente grandes y se
casos) y las de estirpe T (tabla IV). Los
caracterizan por un citoplasma muy
subgrupos en cada una de ellas se
basófilo con abundantes vacuolas
corresponden con los diferentes esta-
(fig. 4). La L3 supone menos del 5% de
dios de diferenciación de los linfocitos B
las leucemias agudas linfoblásticas y
habitualmente se corresponden con un y T normales.
fenotipo B maduro o leucemias agudas La clasificación inmunológica tiene
linfoblásticas tipo Burkitt. Salvo en valor clínico y pronóstico, y se correla-
esta última variante, la correlación de ciona mejor con las alteraciones citoge-
la clasificación del FAB con la morfolo- néticas. La variante más frecuente es la
gía y la citogenética es pobre, y su uti- leucemia aguda linfoblástica común
lidad clínica, escasa. Además, no se (65% niños, 50% adultos), seguida de la
incluye un subtipo de leucemia aguda pro-B en los adultos (25%) y la pre-B en
linfoblástica que presenta prominentes los niños (25%). El fenotipo común es
gránulos azurófilos en el citoplasma favorable en los pacientes pediátricos y
(leucemia aguda linfoblástica granu- el más adverso en adultos, mientras que
lar). Las técnicas citoquímicas ayudan a el pro-B es el peor en los primeros. La de
diferenciar estas leucemias de las mie- estirpe B madura (tipo Burkitt) es la
loblásticas, que son peroxidasas positi- variedad menos frecuente (<5%), son
vas. Otros rasgos diferenciales se mues- TdT negativas, de morfología L3 y con
tran en la tabla III. un marcador cromosómico específico, la
209
E Fig. 4. Clasificación del grupo Franco-Americano-Británico de las leucemias agudas linfoides (LAL): L1,
L2 y L3. (Fondo de imagen de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH]).
traslocación t(8;14), en la que está impli- modal tienen un pronóstico interme-

cado el oncogén cMYC. Su pronóstico es dio; y las hipodiploidías, desfavorable.
malo, aunque pueden responder bien a Las alteraciones estructurales son
terapéuticas intensivas. habitualmente traslocaciones que no
Las de estirpe T suelen presentarse sólo tienen importancia pronóstica sino
en varones adolescentes como una también patogénica. El mejor ejemplo
masa mediastínica (correspondiente al es la t(9;22), que se identifica hasta en el
timo) (fig. 4); los blastos se tiñen de 25% de los adultos y en el 5% de los
forma característica con la fosfatasa niños que padecen esta entidad. En ella,
ácida, y su pronóstico es intermedio. el oncogén ABL se trasloca al cromoso-
ma 22, dando lugar a un gen híbrido
Anomalías citogenéticas y BCR-ABL, similar al de la LMC, con la
moleculares particularidad de que el punto de ruptu-
ra en el gen BCR puede variar en la leu-
Más del 80% de los pacientes con cemia aguda linfoblástica y dar lugar a
leucemia aguda linfoblástica tienen una proteína p190 (o p210 como en la
alteraciones del cariotipo, numéricas o LMC, en el 50% de las leucemias agudas
estructurales (tabla V). Las hiperdiploi- linfoblásticas con cromosoma Filadelfia
días, cuando superan los 50 cromoso- positivo de adultos), ambas con activi-
mas, se asocian a buen pronóstico, dad tirosina-cinasa permanente, respon-
mientras que las de menor número sable de la transformación celular.
210
Tabla III. Características diferenciales entre leucemia aguda

linfoblástica (LAL) y mieloblástica (LAM)
LAL LAM
Morfología Blastos inmaduros Algun dato de

diferenciación mieloide
Bastones de Auer No Posibles
Citoquímica
• Mieloperoxidasa – +
• Esterasas inespecíficas – + (LAM M4 y M5)
• Ácido peryódico de Schiff +/- (en bola) + (fina en M6)
• Fosfatasa ácida + (en Golgi en LAL-T) + (en M6)
Inmunoglobulinas y LAL-B precursora: No reordenados
genes TCR genes de inmunoglobulinas
reordenados
LAL-T: genes
TCR reordenados
Inmunofenotipo Específico de línea linfoide Específico de línea mieloide
Cromosomas y genes Traslocaciones y anomalías Traslocaciones y anomalías
moleculares específicas moleculares específicas
LAL LAM
Tabla IV. Clasificación inmunológica de las leucemias agudas

linfoblásticas (LAL)
• LAL de precursor B* (80%, morfología L1 y L2)
Expresa CD19, CD22, CD79a (al menos 2)
– LAL-proB (B1)
– LAL-común CD10 + (B2)
– LAL-preB IgM citoplasma + (B3)
• LAL-B madura (5%, morfología L3) (B4)
Expresa Ig superficie (k o λ) o cadenas ligeras citoplasmáticas
• LAL de precursor T** (15%, morfología L2)
Expresan CD3 (citoplasma o de membrana)
– LAL-T precoz (CD3 citoplasma, CD7, CD5+/-, CD2+/-)
– LAL-T cortical (CD3 citoplasma y membrana, CD7, CD1a)
– LAL-T madura (CD3 membrana)
*La mayoría son TdT+ (excepto LAL-B-4) y HLA-DR+.

**La mayoría son TdT+, HLA-DR-.
HLA: locus del antígeno de histocompatibilidad; Ig: inmunoglobulina.
211
Tabla V. Anomalías cromosómicas y sus correlaciones
en las leucemias agudas linfoblásticas (LAL)
Alteración Genes Fenotipo Clínica

cromosómica implicados predominante Pronóstico
Hiperdiploidía Varios Línea B Favorable

(51-65 cromosomas)
Hiperdiploidía Varios Línea B Intermedio
<51 cromosomas
triploidía y tetraploidía
t(12;21)(p12,q22) TEL/RUNX1 Línea B Favorable
Deleciones: del Varios Línea B Intermedio
6q, del 9p, del 12p
Hipodiploidía (<44 cromosomas) Varios Desfavorable
Hipodiploidía grave (39-30 crom.) Muy desfavorable
Casi haploide (23-38 cromosomas) Muy desfavorable
t(8;14)(q24;q32) CMYC-IgH LAL-B madura Morfología L3,
infiltración extramedular.
Mal pronóstico
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL Línea B Leucocitosis
Muy mal pronóstico
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 Línea B Hiperleucocitosis,
recién nacidos
Muy mal pronóstico
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX1 LAL-pre B Leucocitosis, raza negra,
infiltración del SNC
Mal pronóstico
t(11;14)(p15;q11) LMO1-TCRα/δ LAL-T Hiperleucocitosis,
enfermedad extramedular
Leucemias agudas mieloblásticas co y tratamiento. La clasificación del

FAB, que data de 1976, distingue ocho
subtipos, según el grado de diferencia-
ción y maduración de las células predo-
cooperativo Franco-Americano- minantes hacia granulocitos, monocitos,
Británico eritrocitos o megacariocitos (tabla VI),
siendo necesario tener un 20% o más de
Las leucemias agudas mieloblásticas blastos en la médula ósea para definirse
son particularmente heterogéneas, como leucemia aguda. Las tinciones
tanto en su clínica como en su pronósti- citoquímicas ayudan a diferenciar los
212
subtipos. La tinción para la mieloperoxi- por morfología y citoquímica con-

dasa y las esterasas específicas (cloroace- vencional. Se precisa un estudio
tato esterasa) son típicas de granuloci- inmunofenotípico (positividad
tos, y la esterasa inespecífica (a-naftil para CD13, CD14 o CD33) o pero-
acetato), característica de la línea mono- xidasa ultraestructural para diag-
cítica. La introducción del inmunofeno- nosticarlas.
tipo resultó imprescindible para comple- • M1 y M2. Estos dos subtipos repre-
mentar estos datos y ayudar a definir sentan las leucemias agudas mielo-
cada subtipo. Las alteraciones citogené- blásticas pobremente diferenciadas
ticas y moleculares se imbrican muy bien y diferenciadas, respectivamente.
en esta clasificación, que, por tanto, En la M1, las células leucémicas son
sigue teniendo plena vigencia diagnós- muy inmaduras y se identifican
tica, clínica y pronóstica. como mieloides porque más del
Las categorías son las siguientes: 3% son positivas para la tinción de
mieloperoxidasa. En la M2, los
• M0. Leucemias agudas mieloblás- blastos contienen gránulos azurófi-
ticas indiferenciadas (fig. 5). Su los y la diferenciación granulocítica
estirpe mieloide es irreconocible es evidente, con promielocitos y
Tabla VI. Clasificación del grupo Franco-Americano-Británico (FAB)

de las leucemias agudas mieloblásticas (LAM)
Subtipo Frecuencia (%) Morfología
M0. LAM 5 Blastos indiferenciados: indiferenciada

M1. LAM sin maduración 15 Muy pocos con granulación
M2. LAM con maduración 30 Blastos con gránulos
Ocasionales bastones de Auer
M3. Leucemia promielocítica 10 Promielocitos hipergranulares con
abundantes bastones de Auer
Variante microgranular
M4. Leucemia mielomonocítica 25 Blastos con diferenciación granulocítica
aguda y monocítica
Lisozima sérica aumentada
M5. Leucemia monocítica 10 M5a con >80% de monoblastos
M5b monoblastos, promonocitos
y monocitos
Aumento de lisozima
M6. Eritroleucemia 3 Eritroblastos displásicos >50%
Además, mieloblastos >30%
M7. Leucemia 1 Megacarioblastos reconocibles mediante
megacarioblástica anticuerpos antiplaqueta y reacción
de peroxidasa plaquetaria
Mielofibrosis asociada
213
E Fig. 5. Leucemia aguda mieloblástica
M0 o M1. (Fondo de imagen de la
Asociación Española de Hematología y
Hemoterapia [AEHH].)
formas maduras. También pueden

observarse bastones de Auer, que
corresponden a gránulos primarios
anormales (fig. 6). La M2 es la
variante FAB más frecuente. El
30% de las leucemias agudas mie-
loblásticas M2 se asocian a la
t(8;21), que confiere buen pronós-
tico (fig. 7).
• M3. La mayoría de las células
medulares son promielocitos anó-
malos con gran cantidad de gránu-
los azurófilos gruesos en el cito-
plasma y sobre el núcleo. Los bas-
tones de Auer son numerosos y se
pueden disponer en estacas (fig. 8).
En algunos casos los gránulos son
muy pequeños y su visualización
sólo es posible con microscopio
electrónico. Es la variante M3
microgranular, que se identifica
mediante el inmunofenotipo y la
citogenética, y cursa con hiperleu-
cocitosis. La liberación de material
procoagulante a partir de estos
gránulos es la causa determinante
de la coagulación intravascular
diseminada (CID) y la diátesis
hemorrágica típica de la M3. Es
E Fig. 6. Leucemia aguda mieloblástica M2(LAM-

patognomónica de esta leucemia
la traslocación t(15;17) o sus
variantes (fig. 9). M2), bastones de Auer y tinción de mieloperoxidasa
• M4. En este subtipo más del 20% (MPO). (Fondo de imagen de la Asociación
Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
de los blastos presentan diferencia-
214
E Fig. 7. Estudio citogenético

de la t(8;21) típica de la
leucemia aguda mieloblástica
M2 (LAM-M2). Cariotipo,
hibridación fluorescente in
situ (FISH) y reacción en
cadena de la polimerasa
(PCR). (Fondo de imagen de
la Asociación Española de
Hematología y Hemoterapia
[AEHH].)
ción granulocítica, y otro 20%,

monocítica. La lisozima sérica y la
urinaria están elevadas. Existe un
subgrupo denominado “M4 con
eosinofilia” (M4Eo) en el que los
precursores eosinófilos son muy
prominentes y las células presen-
tan anomalías cariotípicas en el
cromosoma 16 –inv(16)–, que suele
asociarse a una buena respuesta al
tratamiento (fig. 10).
• M5. El componente monocítico
supera el 80% de las células blásti-
cas. Mientras que en el subtipo
M5a la mayoría son monoblastos
inmaduros, en el M5b existen pro-
monocitos y monocitos. La lisozima
suele estar muy elevada. Es fre-
cuente la infiltración extramedular
(fig. 11).
• M6. Es una leucemia infrecuente.
E Fig. 8. Leucemia aguda mieloblástica M3 Más de la mitad de las células
(LAM-M3). Promielocitos patológicos con medulares son eritroblastos con
estacas intracitoplásmicas. CID: coagulación gran atipia y diseritropoyesis,
intravascular diseminada. (Fondo de imagen de fuertemente positivos para la tin-
la Asociación Española de Hematología y ción de ácido peryódico de Schiff
(PAS) (fig. 12).
215
E Fig. 9. t(15;17). Cariotipo e hibridación fluorescente E Fig. 10. Leucemia aguda mieloblástica M4 (LAM-
in situ (FISH). (Por cortesía de Eva Arranz, Citogenéti- M4) y LAM-M4 con eosinofilia. (Fondo de
ca, Hospital de la Princesa.) imagen de la Asociación Española de Hematología
y Hemoterapia [AEHH].)
• M7. En variante, más del 30% de fenotipo inmunológico, ya que éste

los blastos son de estirpe megaca- resulta fundamental para definir las
riocítica. A menudo los pacientes variantes FAB más indiferenciadas (M0 y
se presentan con pancitopenia, y el M1) o las de estirpe eritroide (M6) y
aspirado medular es difícil de obte- megacariocítica (M7). Además, la identi-
ner debido a mielofibrosis. La biop- ficación de un fenotipo leucémico espe-
sia ósea muestra, entonces, mega- cífico en cada caso concreto, gracias a la
cariocitos displásicos y blastos de frecuente coexpresión de dos o tres de
difícil tipificación morfológica, que estos marcadores, detectables por técni-
se identifican por la reacción de cas de doble y triple marcaje, es impres-
peroxidasa plaquetaria al micros- cindible para el seguimiento de la EMR
copio electrónico, o por anticuer- tras el inicio de la terapia, ya que los
pos monoclonales contra glicopro- blastos leucémicos mieloides son imposi-
teínas plaquetarias (fig. 13). bles de diferenciar de los progenitores
inmaduros normales por criterios mor-
Clasificación inmunológica fológicos o citoquímicos. La sensibilidad
del inmunofenotipo para detectar célu-
La validez de la clasificación del FAB las leucémicas, cuando son discriminati-
se ha reforzado con la aplicación del vos, es de hasta 1 X 105.
216
E Fig. 11. Infiltraciones extramedulares de la leucemia aguda mieloblástica M5 (LAM-M5) (monoblástica).

(Fondo de imagen de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
En la tabla VII se resumen marca-

dores específicos de cada línea celu-
lar, que permiten una caracterización
precisa de la mayoría de las leuce-
mias mieloides.
Leucemias bifenotípicas
En casos poco frecuentes (5-10%)

nos encontramos con leucemias bife-
notípicas en las que los blastos
expresan simultáneamente marcado-
res de dos líneas, o bilineales, o con
dos subpoblaciones de blastos, una
con marcadores linfoides y otra con
marcadores mieloides. Se trataría de
leucemias de células madre pluripo-
E Fig. 12. Leucemia aguda mieloblástica M6 (LAM-

tentes primitivas, capaces de diferen-
ciación múltiple o de una expresión
aberrante como consecuencia del M6). (Fondo de imagen de la Asociación Española
de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
proceso maligno. En 1995, el Europe-
217
tuación de marcadores de linajes dis-
tintos es superior a 2, se considera
bifenotípica.
Anomalías citogenéticas y
moleculares
Las alteraciones citogenéticas, detec-

tables en el 50% de las leucemias agu-
das mieloblásticas, han resultado ser
definitivas para definir grupos pronósti-
cos en los últimos años (véase capítulo
32). En la tabla IX pueden verse las ano-
malías cromosómicas específicas más
frecuentes, así como su relación con los
subtipos FAB y con trastornos molecula-
res de genes específicos.
Anomalías de pronóstico favorable
Están asociadas a buen pronóstico

las leucemias con traslocaciones balan-
ceadas que afectan a los CBF como la
t(8;21), que se da preferentemente en
pacientes jóvenes con M2, y la inver-
sión del cromosoma 16 –inv(16)–, que
define el subgrupo M4Eo. También es
de buen pronóstico la t(15;17), típica
de la leucemia aguda promielocítica o
M3, cuyo modelo patogénico y su
especial tratamiento se describen más
adelante.
Anomalías de pronóstico
E Fig. 13. Leucemia aguda mieloblástica M7 (LAM- intermedio
M7). (Fondo de imagen de la Asociación Española
de Hematología y Hemoterapia [AEHH].) En alrededor del 40-50% de las leu-
cemias agudas mieloblásticas de novo
no se detectan anomalías cromosómicas
an Group for the Inmunological Cha- por medio de técnicas citogenéticas
racterization of Leukemias (EGIL) pro- convencionales. Es el gran grupo de las
puso un sistema de puntuación para la que presentan cariotipo normal, cuyo
definición de estas leucemias (tabla pronóstico se considera intermedio, por
VIII), de forma que cada marcador no decir indefinido. En este numeroso
tiene un peso de entre 0,5 y 2, según grupo es donde están siendo especial-
su especificidad. Si la suma de la pun- mente útiles los recientes hallazgos de
218
Tabla VII. Marcadores mieloides
Mieloide Granulocítico Monocítico Eritroide Megacariocítico

inmaduro
HLA DR Mieloperoxidasa CD33 Glicoforina A Glicoproteínas

CD 34 CD33 CD13 Espectrina Plaquetarias:
CD117 CD13 CD14 CD71 IIb CD41
CD15 CD11b CD36 IIIa CD61
CD42
anomalías subcitogenéticas, sólo detec- Anomalías de pronóstico

tables por técnicas moleculares, porque desfavorable
ayudarán a definir subgrupos de peor
pronóstico que se beneficiarían de tera- Son de muy mal pronóstico las leuce-
pias más intensivas, sobre todo de tras- mias agudas mieloblásticas que presen-
plante alogénico. ten un cariotipo complejo, definido
También aquí se consideran la como la presencia de tres o más anoma-
t(9;11) y las ganancias de cromosomas, lías cromosómicas, que no incluyan nin-
como la trisomía 8, que con frecuencia guna de las traslocaciones de pronóstico
se asocia a otras anomalías, y a veces favorable.
aparece de forma secundaria por evo- Todo lo que suponga pérdida de
lución clonal de la enfermedad. material cromosómico es de mal pronós-
Tabla VIII. Sistema de puntuación del European Group for the

Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL)
para leucemias bifenotípicas
Puntuación Linfoide B Linfoide T Mieloide
2 CD79a CD3 Mieloperoxidasa

CD22
IgM Cit
1 CD19 CD2 CD13
CD20 CD5 CD33
CD10 CD8 CD117
CD10 CD65
0,5 TdT TdT CD14
CD24 CD7 CD15
CD1a CD64
Se llama “bifenotípica” si la puntuación, sumando dos linajes separados, es >2.
219
Tabla IX. Anomalías cromosómicas y su valor pronóstico
en la leucemia aguda mieloblástica
Alteración Genes Clasificación Clínica

cromosómica implicados del grupo
Franco-Americano-
Británico (FAB)
Pronóstico favorable, leucemias CBF

t(8; 21)(q22;q22) RUNX1/ETO M2 Bastones de Auer. Sarcoma
granulocítico
t(15; 17)(q22;q12) PML-RARA-α M3 CID. Respuesta al tratamiento
con ácido transretinoico
Inv(16)(p13;q22) CBFB-MYH11 M4 Eo Infiltración del sistema
nervioso central
Pronóstico intermedio
Cariotipo Subclasificación No M3 Heterogénea
normal génica (FLT3, NPM1)
Recién nacidos.
t(9; 11)(p22:q23) MLLT3-MLL M4-M5 Infiltración del sistema nervioso
central. Coagulación
intravasular diseminada
Alteraciones
numéricas: -Y, Varios No M3 Heterogénea
+8,+11,+13,+21
Pronóstico desfavorable
Cariotipo Varios No M3 Leucemias secundarias
complejo
Alteraciones
numéricas: -7, -5 Varios No M3 Leucemias secundarias
Cariotipo monosómico
Deleciones:
del 7q, del 9q, del 20q, Varios Variable Leucemias secundarias
del 5q Mejor pronóstico si
aparece sola
t(6; 9)(p23;q34) DEK-NUP214 Variable Jóvenes
Alteración del MLL MLL Hiperleucocitosis, infiltración
(11q23) t(6;11)(q27;q23) MLL-AF6 M4, M5 extramedular. Exposición a
t(11;19)(q23;p13.1) MLL-ELL I de TPII
t(3; 3) (q21;q26); Trombocitosis.

inv(3) EVI1 M7 Anomalías de plaquetas
220
tico. Es muy frecuente la pérdida de cro- Entre ellas las más frecuentes son:
mosomas enteros, que afectan frecuen-
temente al 5 y al 7 (-5 y -7), y son carac- • Clase I: alteraciones subcitogené-
terísticas de las leucemias secundarias a ticas de la familia de los recepto-
tratamientos citotóxicos, la exposición a res de tirosina-cinasas, entre las
agentes químicos y la síndromes preleu- que se encuentran el FLT3, cKIT,
cémicos, todos ellos asociados a un pro- JAK2 y NRAS.
nóstico adverso. Recientemente, varios • Clase II: alteraciones en genes que
trabajos han destacado el pésimo pro- codifican factores transcripcionales
nóstico de lo que se define como “cario- que intervienen en la diferencia-
tipo monosómico”, que consiste en la ción, como son CEBPA y MLL.
presencia de dos monosomías o de una • Clase III: alteraciones de genes
monosomía y otra alteración. reguladores del ciclo (NPM1).
A menudo las deleciones son parcia-
les, en los mismos cromosomas del 5q, Las más importantes por su fren-
del 7q, del 9q, del 11, del 17, del 18 y cuencia e impacto en las leucemias
del 20q. La del 5q como única anomalía agudas mieloblásicas con cariotipo
puede ser de buen pronóstico cuando normal son:
se presenta como mielodisplasia asocia-
da a trombocitosis (véase capítulo 15). • Mutaciones del FLT3. Es un recep-
Asimismo, son de mal pronóstico tor de tirosina-cinasas, que está
todas las leucemias agudas (LAL y LAM) presente en precursores hemato-
que presenten anomalías del 11q, afec- poyéticos normales. Aparece alte-
tando al gen MLL en la banda 11q23, rado mediante mutaciones pun-
tanto si son deleciones como trasloca- tuales en el dominio tirosincinasa
ciones balanceadas, o si se detectan sólo (FLT3TKD) o duplicación en tán-
por FISH o por PCR (MLL-PTD). La mayo- dem del dominio yuxtamembrano-
ría de estas leucemias son de estirpe so (FLT3-ITD) en el 25-35% de los
monocitaria y de mal pronóstico, con casos con cariotipo normal. Su pre-
tendencia a la afectación de órganos sencia confiere mal pronóstico a la
extramedulares, como el sistema nervio- enfermedad, con cariotipo normal,
so central y la piel (fig. 11). Es notable y empeora el pronóstico de los
que el gen MLL suele estar implicado en pacientes con traslocaciones favo-
las leucemias secundarias a terapia pre- rables a las que tiende a asociarse.
via con inhibidores de la topoisomerasa • Mutaciones del cKIT. Es el recep-
II (por ejemplo, VP-16 y VM-26). tor del factor de células madre,
tipo tirosina-cinasa. Está alterado
Valor pronóstico de las anomalías en el 11-48% de las leucemias
subcitogenéticas CBF, a las que confiere mal pro-
nóstico.
Finalmente, a este esquema se ha • Mutaciones del NPM1 (nucleofos-
añadido en los últimos años el valor mina). Es una proteína acompa-
pronóstico de las anomalías molecu- ñante (también llamada “chape-
lares, que son particularmente útiles rona”) que regula las funciones
para subcategorizar el gran grupo de del nucléolo, del ribosoma y del
las leucemias agudas mieloblásticas centrómero. Aparecen mutada en
con cariotipo normal (tabla X). el 40-60% de los pacientes con
221
Tabla X. Anomalías genéticas moleculares en la leucemia
aguda mieloblástica (LAM)
Tipo de anomalía/ Funciones/mutaciones Frecuencia/

Gen implicado valor pronóstico
Clase 1
• FLT3 Receptor de tirosina-cinasas 25-35% de LAM-CN
Mutaciones de tipo ITD o TKD Desfavorable
• cKIT Receptor del SCF de tipo 5% en LAM de novo. Se asocia
tirosina-cinasa. Mutaciones en al 11-48% de leucemias
el exón 8 o 17 del Cr4q12 CBF. Desfavorable
• NRAS Regula señales de trasducción 12-27% de LAM
Pronóstico controvertido
Clase 2
• CEBPA Factor transcripcional, Cr 19 11% en LAM-CN. Favorable.
• MLL Factor transcripcional. Mutaciones En el 5-11% en LAM CN
de tipo PTD. Cr 11q23 Desfavorable. Se asocia a
FLT3 en el 30-40%
Clase 3
• NPM1 Nucleofosmina. Proteína 45-63% en LAM-CN
chaperona. Cr 5q35 Se asocia a M4-5 y +8
Favorable si aparece sola
Si se asocia a FLT3 (40%)
Desfavorable
CN: cariotipo normal; ITD: duplicación interna en tándem. PTD: duplicación interna en tándem;
SCF: factor de célula madre; TKD: alteración del dominio tirosincinasa.
leucemia aguda mieloblástica con Clasificaciones integradas.

cariotipo normal, y confieren un La clasificación de la
pronóstico favorable, salvo cuan-
do se asocia a mutaciones del
Organización Mundial
FLT3 (40% de los casos), en los de la Salud
que esta mutación desfavorable
determina el pronóstico. En un esfuerzo por integrar la
• Mutaciones del CEBPA. Es un fac- información procedente de esta multi-
tor de transcripción fundamental tud de abordajes y categorizar su rele-
en la hematopoyesis. Aparece vancia diagnóstica, clínica, pronóstica y
mutado en el 11% de los casos terapéutica, se ha generado la clasifi-
con cariotipo normal y confiere cación de la OMS, que se expone sim-
buen pronóstico. plificadamente en la tabla XI.
222
CUADRO CLÍNICO tomas iniciales se presentan de forma

aguda en personas previamente sanas
Los diferentes tipos de leucemias y se asocian a un grave deterioro del
agudas tienen muchos signos clínicos estado general. En el 25% de las LAM
en común, derivados de dos hechos puede darse una fase preleucémica de
fisiopatológicos fundamentales: la larga duración, especialmente en los
insuficiencia medular y la infiltración pacientes de mayor edad o en los que
de órganos (tabla XII). desarrollan la leucemia después de
En la mayoría de los casos, los sín- recibir un tratamiento citotóxico.
Tabla XI. Clasificación de la leucemia aguda mieloblástica (LAM)

de la Organización Mundial de la salud
Leucemia aguda mieloide con alteraciones genéticas recurrentes

• LAM con t(8;21)
• LAM con inv(16) o t(16;16)
• Leucemia aguda promielocítica con t(15;17)
• LAM con alteraciones del 11q23
• LAM con t(9;11)
• LAM con t(6;9)
• LAM con inv(3)
• Leucemia aguda megacarioblástica con t(1;22)
• LAM con NPM1 mutado
• LAM con CEBPA mutado
Leucemia aguda mieloide con cambios relacionados con mielodisplasia
• Síndrome mielodisplásico previo
• Anomalía citogenética asociada a mielodisplasia
• Displasia mutilineal
Neoplasia mieloide relacionada con terapia previa
Leucemia aguda mieloide, otras categorías
• LAM indiferenciada
• LAM con diferenciación mínima
• LAM con maduración
• Leucemia aguda mielomonocítica
• Leucemia aguda monoblástica/monocítica
• Leucemia aguda eritroide
• Leucemia aguda megacarioblástica
• Leucemia aguda basofílica
• Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down
Neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas
Leucemias agudas de linaje ambiguo
223
Tabla XII. Características clínicas de la leucemia aguda
Insuficiencia medular
• Anemia: debilidad, cansancio, palidez
• Granulocitopenia: tendencia a infecciones
• Trombocitopenia: diátesis hemorrágica
Infiltración de órganos
• Linfoadenopatías especialmente en leucemia aguda linfoblástica (LAL)
• Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > leucemia aguda mieloblástica
[LAM])
• Hipertrofia gingival, úlceras orales y anorectales (LAL, M4-M5)
• Infiltración neuromeníngea (LAL, M4-M5)
• Dolor óseo, inflamación testicular, masa mediastínica por infiltración
Otras manifestaciones
• Coagulación intravascular diseminada (M3, M4, M5)
• Trastornos metabólicos
• Síndrome de leucostasis
Insuficiencia de la médula ósea diagnóstico se encuentran la piel, la

faringe, las vías urinarias y los tejidos
La acumulación progresiva de célu- perirrectales, pero a medida que se pro-
las leucémicas y la producción por las longa la neutropenia aparecen infeccio-
mismas de factores inhibidores de la nes más graves (neumonías, ileotiflitis,
hematopoyesis provocan una disminu- bacteriemias). En muchas ocasiones, la
ción de los precursores normales de las fiebre es el único signo de infección,
series eritroide, granulocítica y mega- debido a la falta de focalización clínica
cariocítica. Todo ello se traduce en el que conlleva la ausencia de leucocitos.
descenso de las cifras periféricas de Las más frecuente son las bacteriemias,
hematíes, granulocitos y plaquetas con pero también hay que descartar y cubrir
la aparición de síndrome anémico, sus- empíricamente posibles infecciones por
ceptibilidad a infecciones y diátesis hongos (Candida, Aspergillus), virus
hemorrágica. (herpes simple y zóster) y otros agentes.
La susceptibilidad para contraer Las hemorragias en el paciente con
infecciones es especialmente frecuente leucemia aguda son fundamentalmen-
y grave cuando la cifra de granulocitos te debidas a la trombopenia. Es habi-
es inferior a 0,5 X 109/l. En el desarrollo tual la existencia de hematomas
de la infección intervienen también las espontáneos, púrpura petequial, gingi-
alteraciones del sistema inmunológico vorragias o epistaxis, y más raramente
o la destrucción de las barreras cutá- se desarrollan hemorragias digestivas y
neo-mucosas a consecuencia de la qui- en el sistema nervioso central. La CID
mioterapia o el uso de catéteres. se asocia sistemáticamente a la leuce-
Entre las localizaciones más comunes mia promielocítica M3 (fig. 8), y puede
de las infecciones en el momento del provocar hemorragias cerebrales ful-
224
minantes (particularmente el subtipo mia. En las LAL puede aparecer infil-

M3 microgranular); también se asocia tración testicular en las recidivas.
con frecuencia a las variantes M4 y M5.
Otras manifestaciones
Infiltración de órganos
Los pacientes con leucemia aguda
La infiltración medular masiva por pueden presentar síntomas generales
las células leucémicas puede ocasionar como astenia, debilidad o pérdida de
dolor óseo especialmente en los niños, peso.
en los que, unido al síndrome febril, Cuando la cifra de blastos circulan-
puede simular una fiebre reumática. La tes es muy alta, habitualmente por
presencia de adenopatías es más fre- encima de 100 X 109/l (leucemias hiper-
cuente en la LAL (60%) que en la LAM leucocíticas), puede producirse el deno-
(20%), siendo característica la presen- minado “síndrome de leucostasis”, ori-
tación en forma de masa mediastínica ginado por la obstrucción e invasión de
en las LAL de células T (fig 4). Hay los vasos de la microcirculación por
hepatomegalia y esplenomegalia microagregados de células leucémicas,
moderadas en la mayoría de los sobre todo en el sistema nervioso cen-
pacientes con LAL (80%) y en una tral y en los pulmones. La clínica es
minoría de los que padecen LAM polimorfa, y puede instaurarse en
(30%), sobre todo en los subtipos forma de estupor y coma por hemorra-
monocitarios. La hipertrofia gingival gia intracraneal, otras alteraciones
(fig. 11), con úlceras orales y la infiltra- neurológicas y/o insuficiencia respirato-
ción de la piel (fig. 11), con úlceras dér- ria y hemorragia pulmonar. El síndro-
micas y anorrectales, son típicas de las me de leucostasis requiere un trata-
LAM con componente monocítico. miento inmediato. En estos pacientes,
La infiltración del sistema nervioso la destrucción de los blastos in vitro y
central se produce con frecuencia en su consumo de oxígeno y glucosa pue-
las LAL y también en los subtipos M4 y den dar lugar a falsas hipoxemias,
M5 de la LAM (fig. 11). Las células neo- hipoglucemias e hiperpotasemias.
plásicas invaden el espacio subaracnoi-
deo, lo que suele ser asintomático en DATOS DEL LABORATORIO
la mayoría de los casos u originar un
síndrome meníngeo con cefaleas, náu- Hemograma
seas, vómitos y papiledema. Más rara-
mente pueden afectar al parénquima Se observa anemia normocítica y
cerebral. normocrómica arregenerativa.
Las células leucémicas pueden infil- El número de leucocitos es muy
trar otros tejidos, como el pulmón, los variable: alto, normal o bajo, depen-
ojos, la nasofaringe, hueso o los riño- diendo del grado de expresión leucémi-
nes, a veces en forma de masas que se ca en la sangre periférica. En un mínimo
denominan “sarcomas mieloides” o porcentaje de pacientes (<10%), no se
“granulocíticos”, y son típicos de la detectan blastos en el frotis sanguíneo
LAM M2 con t(8;21). A veces preceden (formas aleucémicas); pero lo habitual
a la leucemia, pero en la nueva clasifi- es que la mayor parte de los leucocitos
cación de la OMS se consideran leuce- sean formas blásticas inmaduras, con
225
escasos segmentados neutrófilos resi- a veces suficientes para el diagnóstico y
duales. La neutropenia es constante y la clasificación de una leucemia aguda,
suele ser intensa (<500/µl). sobre todo si tiene una alta expresión
La trombopenia habitualmente es blástica, es fundamental el estudio de la
muy grave (<20.000 plaquetas/µl), médula ósea para completarlo.
sobre todo en la LAM. También pue- La médula ósea suele ser hipercelu-
den encontrarse anomalías morfológi- lar y muestra una infiltración masiva por
cas en las plaquetas, especialmente en elementos blásticos monomorfos, acom-
la leucemia aguda megacarioblástica. pañada de una marcada disminución de
los precursores hematopoyéticos norma-
Estudio de coagulación les. Según la OMS, la presencia de un
20% de blastos se admite como criterio
Como consecuencia de la fragilidad diagnóstico de leucemia aguda, umbral
de algunos subtipos de células leucémi- que es importante para hacer el diag-
cas, sobre todo en la leucemia aguda nóstico diferencial con los SMD.
promielocítica y en las monoblásticas, se En casos aislados, la médula ósea
produce lisis intravascular y liberación puede ser hipocelular, aunque la
de material procoagulante, que puede mayoría de las células presentes serán
desencadenar un cuadro de CID (fig. 8), leucémicas. También puede ocurrir que
con consumo de factores de la coagula- el aspirado medular sea muy dificulto-
ción (fibrinógeno, factor V, factor VIII), so, por la existencia de mielofibrosis
aumento de los productos de degrada- asociada (M7) o por empaquetamien-
ción del fibrinógeno (PDF y dímero D) y to, y en esos casos es imprescindible la
agravamiento de la trombocitopenia. realización de una biopsia de médula
ósea.
Parámetros bioquímicos
Punción lumbar
La lisis de las células leucémicas, que Al ser el sistema nervioso central
puede ser masiva tras la terapia de un santuario para la infiltración leu-
inducción, determina un incremento en cémica, que a veces resulta silente, en
la producción de ácido úrico y alteracio- todas las leucemias agudas debe rea-
nes electrolíticas, por lo que con fre- lizarse siempre una punción lumbar
cuencia se encuentra hiperuricemia, en el momento del diagnóstico. Pre-
hipomagnesemia e hipocalcemia, a viamente, se debe descartar la pre-
veces sintomáticas. En las leucemias sencia de hipertensión intracraneal y
agudas con componente monocítico corregir los defectos de la hemosta-
está elevada la lisozima sérica, cuya sia, si se precisa. En el líquido cefalo-
excreción por el riñón provoca daño rraquídeo se realizarán los estudios
tubular renal, que cursa con hipopota- convencionales (glucosa, proteínas,
semia. La lactatodeshidrogenasa suele citología y cultivos), e inmunofenoti-
estar elevada. po celular, ya que esta técnica identi-
fica inequívocamente la presencia de
Médula ósea blastos con fenotipo leucémico, que
de esta forma se pueden detectar en
Aunque el estudio de la sangre peri- mínima cuantía o distinguir de linfo-
férica proporciona datos importantes y citos normales.
226
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO Las metástasis medulares de

DIFERENCIAL tumores sólidos o linfoma pue-
den confundirse con infiltración
leucémica, que se distingue fácil-
Aunque debe sospecharse cuando
mente mediante técnicas de cito-
existan manifestaciones clínicas suge-
química o inmunofenotipo.
rentes de insuficiencia medular, para
• Aplasia medular. Cursa con panci-
establecer el diagnóstico de leucemia
topenia, pero no hay blastos y la
aguda es necesario descubrir un 20% o
médula ósea está vacía.
más de blastos leucémicos en la médula
• Síndromes mielodisplásicos. La dis-
ósea, sangre periférica o infiltración por tinción entre estas entidades y la
blastos mieloides de tejidos extramedu- leucemia aguda mieloblástica es,
lares. En la clasificación de la OMS, las en ocasiones, extremadamente
leucemias mieloides con alteraciones difícil, ya que en ambos procesos
citogenéticas específicas como la hay displasia y blastos. El porcenta-
t(8;21), la inv(16), la t(16; 16) o la t(15; je de blastos en los SMD es inferior
17) se consideran LAM, independiente- al 20%. Además, la presencia de
mente del número de blastos. En térmi- alteraciones citogenéticas típicas
nos generales, el diagnóstico es sencillo de SMD (monosomías totales o
y se realiza mediante el estudio morfo- parciales, sobre todo de los cromo-
lógico de extensiones de sangre perifé- somas 5 y 7) ayudan mucho al
rica o de médula ósea teñidas con las diagnóstico.
técnicas habituales. Las tinciones cito-
químicas y los estudios inmunológicos, FACTORES PRONÓSTICOS
cromosómicos y de biología molecular
permiten tipificar con exactitud el sub- Las leucemias agudas son unifor-
tipo de leucemia, según hemos expues- mente mortales sin tratamiento. La
to previamente. supervivencia se cifra en semanas, aun-
El diagnóstico diferencial más que en algunos casos, que mantienen
común ha de realizarse con: cierta diferenciación, como las LAM
que proceden de SMD previos, un
• Reacciones leucemoides. En distin- buen tratamiento de soporte puede
tas infecciones o estados inflama- prolongar la vida varios meses.
torios puede producirse una leuco- La terapia curativa actual está ple-
citosis intensa con gran desviación namente basada en la quimioterapia
izquierda y aparición de formas intensiva y en el trasplante de médula
inmaduras en la sangre periférica. ósea, que, desde su desarrollo desde los
En contraste con las leucemias, en años sesenta a los noventa del siglo XX,
estas situaciones se ven progenito- ha permitido superviviencias prolonga-
res mieloides intermedios (promie- das, incluso curaciones, en hasta el 60%
locitos, mielocitos, metamielocitos) de los pacientes jóvenes.
y no suele acompañarse de ane- Sin embargo, la experiencia clínica
mia y trombopenia graves. En caso acumulada durante estos años, plena-
de duda, el aspirado medular dará mente corroborada por los hallazgos
el diagnóstico diferencial. patogénicos ya expuestos, indican que
• Infiltración de la médula ósea por las leucemias agudas son sumamente
metástasis de otras neoplasias. heterogéneas y, por tanto, no pueden
227
ser todas tratadas de igual manera. Las ficiente y mejoraron sustancialmente
diferencias en su patofisiología se tra- su supervivencia cuando se trataron
ducen en diferencias clínicas, pronósti- diferencialmente con protocolos más
cas y de respuesta a la terapia. Todo intensivos o específicos. Éste es el caso
ello exige estratificar las leucemias agu- de la LAL-T infantil o de la LAL-L3
das en diferentes categorías pronósticas madura con t(8;14), que con protoco-
para un tratamiento diferenciado o los adecuados tienen supervivencias
específico. que se aproximan a la de la LAL de
Los factores pronósticos pueden riesgo estándar (antígeno común de la
ser: 1) características clínicas de la leucemia aguda linfoblástica [CALLA]
enfermedad en el momento del diag- positivo en niños). Entre las LAM, la
nóstico: clínica de presentación, leuco- demostración más clara es la LAM-M3,
citosis, infiltración extramedular; cuya supervivencia previa era del 60-
2) carácterísticas biológicas: citogenéti- 65% con una mortalidad precoz muy
ca y biología molecular, y 3) respuesta importante complicada por la CID, y
al tratamiento (tabla XIII). que actualmente con terapia con ATRA
El primer gran grupo está formado se cura en más del 95% de los casos.
por una serie de características presen-
tes en el momento del diagnóstico de TRATAMIENTO
la leucemia. La edad y el estado gene-
ral son condiciones del huésped que
determinan definitivamente la posibili-
Bases terapéuticas y
dad de recibir tratamientos intensivos criterios de respuesta
y, por tanto, la curabilidad de la enfer-
medad. La evolución a leucemia aguda La quimioterapia intensiva es la
de cualquier hemopatía previa o tras base fundamental del tratamiento
haber recibido tratamientos citostáti- actual de la mayoría de las leucemias
cos presupone anomalías cromosómi- agudas (véase capítulo 23).
cas desfavorables y muy mala respues- En el momento del diagnóstico, en
ta a la terapia. La mayor masa leucémi- fase visible, una leucemia conlleva una
ca que indica la hiperleucocitosis o la carga tumoral de más de 1 billón de
infiltración extramedular (frecuente en células neoplásicas. La terapia debe ser
algunas LAL y en LAM monocitiarias) capaz de eliminar no sólo la leucemia
también indica necesidad de terapia visible (remisión completa) sino tam-
más intensiva o específica del sistema bién el clon leucémico al completo,
nervioso central (santuario). Las leuce- incluyendo las células madre leucémi-
mias más indiferenciadas o bifenotípi- cas, que invariablemente se reproduci-
cas también suponen peor pronóstico. rán y conducirán a una nueva situación
Ya se ha indicado el gran valor pro- de leucemia visible (recidiva) si la erra-
nóstico que tienen las anomalías cito- dicación es incompleta.
genéticas y moleculares. Por tanto, el tratamiento quimio-
Pero, de forma muy significativa, el terápico tiene dos objetivos bien
tratamiento modula el impacto pro- definidos:
nóstico de los factores anteriores, ya
que muchos subtipos considerados • Alcanzar la remisión completa.
desfavorables a priori lo eran por reci- • Eliminar la ERM, para evitar la
bir un tratamiento inadecuado o insu- recidiva leucémica.
228
Tabla XIII. Factores pronósticos adversos en las leucemias agudas
Linfoblástica Mieloblástica
Clínicos
• Edad <1 o >10 años en niños >60 años
• Estado general Malo Malo
• Tipo evolutivo CB de LMC Secundaria a SMD, SMP, tratamiento
• Afectación SNC, testículo SNC, piel
• Leucocitosis >50.000 >100.000
• Subtipo FAB L2 y L3 M0, M4-5, M6-7
• Inmunofenotipo ProB en niños, Mismos previos
B madura LA bifenotípica
Biología
• Citogenética t(9;22), t(8;14), t(4;11), Cariotipo complejo, cariotipo
t(11;14), t(1:19) e monosómico, alteración de
hipodiploidía 11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)
• Alteraciones FLT3, MLL mutado
moleculares MLL mutado y DNMT3A mutado
Respuesta al tratamiento Lento Lento
CB: crisis blástica; FAB: grupo Franco-Americano-Británico; LA: leucemia aguda; LMC: leucemia mieloide
crónica; SNC: sistema nervioso central; SMD: síndrome mielodisplásico; SMP: síndrome mieloproliferativo.
Para lograrlo, el tratamiento se divi- La remisión no implica curación, ya

de en dos fases principales (fig. 14) que que puede quedar mucha masa tumo-
se resumen a continuación. ral aún tras la remisión completa, que
desciende progresivamente con cada
Tratamiento de inducción nueva tanda de quimioterapia.
Es la quimioterapia inicial necesaria Tratamiento posremisión

para lograr la remisión completa. Se
denomina “remisión completa” a la
Está destinado a erradicar el resto
ausencia de leucemia visible por morfo-
de la clona leucémica.
logía, junto con la recuperación de la
Suele consistir en una serie de
hematopoyesis normal.
ciclos de tratamiento (4 a 8 días en
Entre los criterios de remisión com-
que se reciben combinaciones de
pleta se encuentran los siguientes:
agentes quimioterápicos), que se
• Ausencia de blastos en sangre y en siguen de una fase de aplasia, repi-
la médula ósea (<5%) con presen- tiendo otro ciclo de quimioterapia
cia de hematopoyesis normal, con cuando se haya recuperado la hemato-
precursores de las tres series. poyesis normal. Estas tandas repetidas
• Recuperación de los recuentos en de quimioterapia van disminuyendo
sangre, con más de 1.500 neutró- gradualmente la masa leucémica res-
filos/µl y más de 100.000 plaque- tante, hasta conseguir la erradicación
tas /µl. total de la EMR.
229
Se denomina “consolidación” al tra- apropiada de hemoderivados (con-
tamiento administrado inmediatamente centrados de hematíes y plaquetas),
después de la inducción, generalmente la prevención y el tratamiento de las
similar en intensidad a ésta. infecciones, así como la corrección de
Se denominan “intensificaciones” las anomalías metabólicas que pue-
a los tratamientos administrados tras dan producirse. Una descripción deta-
la consolidación, que son más intensos llada del mismo se realiza en el capí-
que ésta (dosis más altas o combina- tulo 23.
ciones de más fármacos) para conse-
guir eliminar células leucémicas que Leucemia aguda linfoblástica
hayan sobrevivido a la inducción y a la
consolidación previas (por tanto, más El tratamiento de la leucemia aguda
resistentes). linfoblástica supone uno de los éxitos
Se denomina “mantenimiento” a más tempranos de la quimioterapia
un tratamiento en dosis bajas y conti- moderna y logra, especialmente en
nuado durante varios meses, que es niños, unos porcentajes de remisión
útil en algunas leucemias, particular- completa superiores al 90% con un 70%
mente en la LAL, acabada una primera de los pacientes libres de enfermedad (y
fase de citorreducción más enérgica. probablemente curados) a los 5 años.
En este sentido, el trasplante Sin embargo, es una enfermedad hete-
hematopoyético (véase capítulo 24) se rogénea con diferentes subgrupos que
debe considerar una forma de intensi- muestran una respuesta variable a la
ficación final, muchas veces necesario quimioterapia y, aunque a continuación
para erradicar la EMR. Todas las for- se expondrá la estructura genérica del
mas de trasplante implican la adminis- tratamiento, la estrategia terapéutica
tración de un acondicionamiento pre- actual se individualiza según los factores
vio, que es una intensificación quimio- pronósticos, sobre todo la edad (infantil
terápica máxima, que conlleva una o de adultos), el subtipo inmunológico y
mieloablación, a veces necesaria para la genética.
erradicar la EMR, que se rescata con la De este modo, pueden evitarse
infusión de progenitores alogénicos o efectos tóxicos innecesarios en los
autólogos. Además, el trasplante alo- pacientes de riesgo estándar, sin com-
génico ayuda a la erradicación final de prometer los resultados y, de otro
la clona leucémica por medio de un lado, intensificar el tratamiento en
efecto inmune beneficioso, el del injer- los pacientes de alto riesgo para
to contra la leucemia. aumentar las remisiones y evitar reci-
Otro aspecto a considerar es la divas.
terapia local dirigida a los santuarios, La leucemia linfoblástica es sensible
como el sistema nervioso central o las a varios fármacos, por lo que se usan
gónadas, donde el tratamiento sisté- diversas combinaciones de los mismos.
mico no llega bien. Es obligatorio el tratamiento profilác-
El tratamiento de soporte es clave tico de los santuarios, en particular del
para el éxito de la terapia de las leu- sistema nervioso central.
cemias y requiere una infraestructura En la leucemia aguda linfoblástica,
adecuada, así como un equipo de a diferencia de la mieloblástica, se ha
profesionales experimentados. Inclu- demostrado la utilidad del tratamiento
ye, principalmente, la transfusión de mantenimiento.
230
Tratamiento de inducción Tratamiento posremisión
La combinación básica es la asocia- Una vez alcanzada la remisión com-

ción de vincristina, prednisona y pleta, se continúa con terapia de conso-
L-asparraginasa, que se administra a lo lidación e intensificación durante los 4-6
largo de 4 semanas. En los grupos de meses siguientes. En la leucemia aguda
alto riesgo se asocia daunorubicina y linfoblástica existen multitud de proto-
otros fármacos. Con este esquema, colos distintos que combinan, en diver-
más del 90% de los pacientes entran sas formas y dosis, los fármacos útiles
rápidamente en remisión completa, (agentes alquilantes como la ciclofosfa-
siendo la lentitud en la respuesta o la mida, antimetabolitos como el metotre-
persistencia de EMR detectable por xato o la citarabina en altas dosis, epi-
inmunofenotipo o citogenética uno de dopodofilotoxinas como el VP-16 y el
los factores pronósticos adversos más VM-26, y corticoides) para adaptarlos al
riesgo diferencial de cada situación.
relevantes.
Acabada esta fase más intensiva, se pasa
a un tratamiento de mantenimiento
Profilaxis del sistema nervioso con metotrexato intramuscular semanal
central y mercaptopurina oral, que suele durar
2-3 años.
La meningitis leucémica es la forma En los niños de riesgo estándar se
de recaída de hasta el 60% de los niños pueden conseguir curaciones del 80%
con leucemia aguda linfoblástica si no con una inducción y una consolidación
reciben profilaxis del sistema nervioso no muy intensivas, con unos 2 años de
central. La quimioterapia sistémica atra- mantenimiento suave.
viesa mal la barrera hematoencefálica, Por el contrario, los protocolos
por lo que se constituye un santuario para los casos de mayor riesgo intensi-
donde los blastos leucémicos permane- fican mucho el tratamiento de los pri-
cen intactos, se reproducen localmente meros meses, aumentando el número
y, eventualmente, generan una recaída de fármacos y sus dosis, tanto en la
generalizada. inducción como en las fases de consoli-
La profilaxis del sistema nervioso dación e intensificación, y se siguen de
central se debe efectuar de forma ruti- un mantenimiento que periódicamen-
naria en esta entidad, y consiste en te se intensifica con algún ciclo de
inyecciones intratecales seriadas de altas dosis de quimioterapia combina-
metotrexato o, en algunos protocolos da. Con este esquema general de tra-
más intensivos, con una combinación tamiento (tabla XIV), los resultados en
de metotrexato, citarabina e hidrocor- niños de alto riesgo se acercan a los de
tisona (triple terapia intratecal), que bajo riesgo (65-70% de curaciones).
comienza ya durante la inducción. En El tratamiento de las leucemias
este contexto, se han empezado a uti- agudas linfoblásticas de línea B madu-
lizar con buenos resultados formas ra (tipo Burkitt) requiere un manejo
liposomales de citarabina. similar al del linfoma Burkitt, con una
La irradiación craneal se ha aban- consolidación a base de bloques inten-
donado como forma de profilaxis, sivos repetidos que contengan combi-
debido a sus efectos adversos a largo naciones de dosis altas de metotrexa-
plazo en el desarrollo intelectual y en to, ciclofosfamida y citarabina, así
el aprendizaje, sobre todo en niños. como terapia intratecal frecuente.
231
Tabla XIV. Esquema de tratamiento general de la
leucemia aguda linfoblástica
Inducción (4-6 semanas)

• Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v./semanal
• Prednisona: 60 mg/m2 oral/día
• L-asparraginasa: 30.000 U/m2 i.m./10 días
Profilaxis neuromeníngea
• Metotrexato: 12 mg/m2 i.t./5-10 dosis
Consolidación
• Combinaciones variables y en bloques alternantes de:
– Metotrexato, vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorubicina, VP-16 y
VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides
Tratamiento de mantenimiento (2-3 años)
• 6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario
• Metotrexato: 15 mg/m2 i.m./semanal
i.m.: intramuscular; i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso.
Los resultados son siempre peores niños, está indicado el trasplante alogé-
en adultos que en niños, incluso con nico en primera remision, tras la induc-
factores pronósticos similares. Existe ción y la consolidación.
una tendencia creciente a tratar a Otras leucemias agudas linfoblásti-
estos adultos jóvenes con protocolos cas con citogenética adversa, o con res-
intensivos infantiles, consiguiendo puesta lenta a la quimioterapia y persis-
entonces resultados equivalentes. Sin tencia de EMR tras la inducción/consoli-
embargo, muchos adultos no tan jóve- dación, también pueden ser considera-
nes no aguantan la densidad de dosis das candidatas a intensificación con
de estos protocolos. Además, en gene- trasplante de progenitores hematopo-
ral, en los adultos la enfermedad es yéticos en primera remisión completa,
intrínsecamente de peor pronóstico, ya indicación que se basa en una predic-
que muchos casos (25%) son Filadelfia ción de la supervivencia sin trasplante
positivos, y son comunes las leucemias no superior al 25%.
bifenotípicas o con cariotipos adversos. El trasplante idealmente debe ser
La leucemia aguda linfoblástica Fila- alogénico, de hermano con locus del
delfia positiva exige protocolos específi- antígeno de histocompatibilidad (HLA)
cos, en los que se combina quimiotera- idéntico, y, si no se dispone de él, de
pia intensiva con la administración con- donante no emparentado compatible.
tinuada de imatinib mesilato o, en En el caso de la leucemia aguda linfo-
investigación, dasatinib, con resultados blástica es recomendable utilizar radio-
esperanzadores. Aun así el pronóstico terapia corporal total en el acondiciona-
con quimioterapia es pésimo, con super- miento, ya que es muy eficaz en esta
viviencias prolongadas no superiores al enfermedad, y optimiza la erradicación
20%, por lo que en los casos Filadelfia leucémica en el sistema nervioso central.
positivos, tanto en adultos como en Está restringido a pacientes jóvenes (no
232
mayores de 60 años en hermanos y algo go de recidiva generalizada, lo que hace

más jóvenes en no emparentados) y imprescindible la repetición completa
conlleva una mortalidad tóxica del 20- del tratamiento sistémico.
30%. Sin embargo, aumenta la curabili-
dad de la LAL de alto riesgo con la pri- Leucemia aguda mieloblástica
mera remisión completa al 40-60%.
Tratamiento de inducción
Tratamiento de las recidivas
Los fármacos más efectivos en la
La leucemia puede recidivar en la leucemia aguda mieloblástica son la
médula ósea o en localizaciones extra- citarabina y las antraciclinas (daunoru-
medulares. Hasta el 80% de los pacien- bicina o idarubicina), que forman la
tes con recaída medular logran una base del tratamiento de inducción. El
segunda remisión completa con el esquema más utilizado incluye la aso-
mismo tratamiento de inducción. ciación de citarabina durante 7 días e
El tratamiento posremisión debe ser idarubicina durante 3 días (esquema 3 X
quimioterapia intensiva y es recomen-
7; tabla XV). Tras uno o dos ciclos de
dable repetir la neuroprofilaxis. El pro-
esta combinación, el 60-85% de los
nóstico depende del momento de la
pacientes entran en remisión completa.
recaída; si ésta acontece durante los pri-
Algunos grupos recomiendan la
meros 18 meses, la remisión suele ser
adición de etopósido (VP-16) al esque-
breve y es prácticamente inevitable una
ma 3 X 7 en las leucemias con compo-
posterior recidiva; si, por el contrario, la
nente monocítico (M4-M5).
recaída ocurre tras haber finalizado el
Tras la terapia de inducción se pro-
tratamiento de mantenimiento, pueden
duce una aplasia profunda y duradera
lograrse supervivencias prolongadas en
(3-5 semanas), que se asocia a una alta
el 25-40% de los niños afectos.
morbimortalidad (10-15%), especial-
En los adultos, el pronóstico es uni-
mente por complicaciones infecciosas.
formemente fatal una vez que se pro-
La toxicidad aumenta mucho con la
duce la recaída, y hay que considerar
edad o con la comorbilidad del pacien-
el trasplante de progenitores hemato-
poyéticos, siempre que exista donante. te, particularmente cardiopatía, neu-
Las indicaciones precisas del trasplante mopatía o hepatopatía previa. Este
se analizan en el capítulo 24. periodo requiere unas medidas de
La leucemia meníngea es la forma soporte intensivo, como las transfusio-
más frecuente de recaída extramedular nes de hemoderivados, medidas higié-
en la leucemia aguda linfoblástica. El nicas y de aislamiento, antibioterapia
tratamiento consiste en inyecciones empírica de amplio espectro, vigilancia
intratecales de triple quimioterapia, que microbiológica y uso de factores de
pueden asociarse a irradiación craneal. crecimiento hematopoyético, que
En los varones es también habitual la deben realizarse en una unidad espe-
recidiva testicular, por lo que algunos cializada (véase capítulo 23).
protocolos incluyen la realización de
biopsia testicular al final de la terapia Tratamiento posremisión
de mantenimiento. El tratamiento de
elección es la irradiación local. Tras la Una vez obtenida la remisión com-
recaída extramedular, existe un alto ries- pleta, se prosigue con un ciclo de con-
233
Tabla XV. Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica
Inducción
• Citarabina 100-200 mg/m2 en perfusión continua durante 7 días
• Idarubicina: 12 mg/m2 i.v. durante 3 días
Posremisión
• Consolidación:
– Igual que en etapa de inducción
• Intensificación (2-3 ciclos)
– Citarabina 3 g/m2 i.v./12 h durante 3-8 días
– Mitoxantrona: 8-12 mg/m2 i.v. durante 3 días
– VP-16 100 mg /m2 i.v. durante 4 días
solidación igual a la inducción, seguido blástica, el mantenimiento no suele ser

de dos o tres ciclos de intensificación, efectivo, ya que dosis bajas y prolonga-
que deben incluir citarabina en dosis das de quimioterapia no previenen la
intermedias (4-8 dosis de 0,5-1 g/m2) o recaída en la mayoría de los casos.
altas (6-12 dosis de 3 g/m2), asociado a La incidencia de leucemia neurome-
mitoxantrona, VP-16 o Amsacrina. De níngea en la leucemia aguda mieloblás-
nuevo, estas terapias se siguen de tica es mucho menor que en la linfo-
aplasias de 3-5 semanas de duración, blástica, y se han descrito preferente-
que requieren atención especializada. mente en las variantes M4 y M5. Habi-
Precisamemente, se ha comprobado tualmente se presenta en el contexto de
que estas aplasias repetidas son necesa- una recaída sistémica y su tratamiento
rias para poder ir erradicando la masa es la terapia triple intratecal. La profila-
leucémica, según el esquema general de xis neuromeníngea se aplica de forma
la figura 14. En la leucemia aguda mie- variable, pero es recomendable en estos
loblástica, al contrario que en la linfo- subtipos.
Fig. 14. Curva de respuesta a la terapia en una leucemia aguda. EMR: enfermedad mínima residual.
234
La supervivencia libre de enferme- seguir hasta un 30% de remisiones

dad a largo plazo con quimioterapia es duraderas con el TPH alogénico en
muy variable, oscilando entre el 25% y segunda remisión.
el 60% de los pacientes. Los mejores
resultados se obtienen en aquéllos con Tratamiento de pacientes
factores de buen pronóstico, que son las
mayores y de leucemia aguda
leucemias CBF (t(8;21) e inv(16), o en las
de cariotipo normal mieloblásticas con mieloblástica secundaria
NPM1 o CEBPA mutado, sin otras altera-
ciones de alto riesgo, leucemias en las En los pacientes mayores de 65 años,
que con el uso de ciclos repetidos de el tratamiento quimioterápico descrito
altas dosis de citarabina se obtiene un es mucho menos efectivo y conlleva una
60-65% de superviviencia a largo plazo alta morbimortalidad, que se correlacio-
en jóvenes. na con la edad, y, sobre todo, con la
En el resto de los tipos, un alto por- comorbilidad del paciente. Además, bio-
centaje de pacientes acaba por recaer, lógicamente, la mayoría de las leuce-
siendo la duración media de la remisión mias agudas mieloblásticas de las perso-
inferior a 2 años. nas mayores exhiben anomalías citoge-
El trasplante de progenitores hema- néticas de alto riesgo y/o son secunda-
topoyéticos (TPH) es un tratamiento rias a a SMD, SMP o a terapias previas.
antileucémico muy eficaz, que conserva Estas leucemias agudas mieloblásti-
la indicación en la primera remisión cas secundarias no responden a la qui-
completa en cualquier leucemia aguda mioterapia estándar, y los porcentajes
mieloblástica, que no pertenezca al de remisión completa son del 35-45%,
grupo de riesgo favorable citogenético que suelen ser de corta duración. Por
anteriormente mencionado. Con el TPH este motivo, en estos subgrupos de
alogénico de hermano o donante no pacientes es especialmente importante
emparentado compatible se pueden la individualización de la terapia.
conseguir supervivencias a largo plazo Es generalmente reconocido que los
del 40-60% en pacientes jóvenes sin pacientes mayores con cariotipo com-
comorbilidades en el momento del pro- plejo (más de cinco anomalías cromosó-
cedimiento. La mortalidad tóxica es ele- micas) no alcanzan la remisión completa
vada (15-25%), y el riesgo de recidiva, y no deben ser tratados con quimiotera-
del 20-30%. Una alternativa debatida es pia intensiva. Por el contrario los pacien-
el trasplante autólogo en pacientes sin tes mayores pero con buen estado
donante familiar. Los resultados no general y sin comorbilidades importan-
parecen mejorar los de la quimioterapia tes, con citogenéticas intermedias o
intensiva con dosis altas de citarabina. favorables, pueden beneficiarse de una
terapia similar a la de los más jóvenes.
Tratamiento de recidivas Por tanto, cada paciente debe
plantearse individualmente. Las alter-
Los pacientes que recidivan tras la nativas de tratamiento abarcan desde
quimioterapia tienen muy mal pronós- la terapia de soporte con hemoterapia
tico, con una supervivencia mediana y cuidados generales, a la inclusión del
inferior a los 6 meses. En estos casos, la paciente en protocolos de investiga-
indicación del trasplante hematopoyé- ción con fármacos nuevos, como los
tico alogénico es clara. Se puede con- agentes hipometilantes (decitabina y
235
azacitidina), nuevos alquilantes (como que, al contrario que en otras leucemias
la clofarabina), inhibidores de tirosina- agudas mieloblásticas, en la promielocí-
cinasas (de FLT3 o cKIT) o anticuerpos tica el mantenimiento con metotrexato
monoclonales (anti-CD33). y Mercaptopurina más ATRA intermiten-
te durante 1-2 años es útil y consolida
Tratamiento de la leucemia los excelentes resultados. Con este tipo
aguda promielocítica de protocolos la supervivencia a largo
plazo de los pacientes con esta entidad
El descubrimiento de la patofisiolo- es del 85-95%.
gía de la leucemia promielocítica y las Sin embargo, siguen produciéndose
posibilidades de tratamiento que ha algunas muertes precoces y recidivas, y
abierto es uno de los hitos más impor- se han identificado como factores de
tantes de la terapia oncológica de los riesgo la edad avanzada, leucocitosis en
últimos 25 años. el momento del diagnóstico o CID. En
La leucemia aguda promielocítica estudios recientes se ha encontrado
era un leucemia mieloblástica particu- que el 35-45% de los pacientes con leu-
larmente mortal al inicio, debido a las cemia aguda promielocítica tienen
complicaciones derivadas de la CID, mutaciones del FLT3. La presencia de
con superviviencias a largo plazo de un esta mutación se asocia a los otros fac-
40-50%. El tratamiento con ATRA se tores de riesgo mencionados, particu-
inició a finales de los años ochenta y se larmente en la variante microgranular
desarrolló durante la década siguiente (M3 variante), que es de peor pronósti-
con una notable participación del Pro- co. No obstante, muchos pacientes con
grama para el Estudio de la Terapéuti- esta mutación mantienen altas tasas de
ca de la Hemopatía Maligna (PETHE- curabilidad, por lo que su repercusión
MA). Se trata de un derivado de la es controvertida.
vitamina A, un retinoide, el ATRA, que Los pacientes definidos como de
se puede administrar fácilmente por alto riesgo por leucocitosis se benefi-
vía oral. Inicialmente, se administraba cian de añadir citarabina en la induc-
diariamente durante toda la inducción ción o consolidación. En estos casos
combinado con la quimioterapia también se recomienda hacer profila-
estándar de inducción, que, en diver- xis del sistema nervioso central.
sos estudios sucesivos, se fue minimi- Las recidivas de esta enfermedad
zando hasta quedar reducida a dosis responden muy bién al trióxido de arsé-
repetidas de una antraciclina (general- nico, que por sí sólo consigue remisiones
mente idarubicina) durante los prime- moleculares, que se pueden consolidar
ros días de la inducción y ATRA oral haciendo un trasplante autólogo en
diario durante 30-45 días. Con esta segunda remisión completa. Dada la efi-
inducción se consiguen cifras de remi- cacia del trióxido de arsénico, se está
sión completa cercanas al 95%, con estudiando su combinación con ATRA
poca toxicidad y control de la CID. para mejorar el tratamiento inicial, con
Posteriormente, la consolidación excelentes resultados.
continúa con ATRA oral, a lo que se aña- Por tanto, hoy en día la leucemia
den algunas dosis de antraciclinas. En aguda promielocítica resulta ser una
sucesivos estudios del PETHEMA, se enfermedad curable con más de un
comprobó que la citarabina podía omi- 90% de posibilidades, con una terapia
tirse sin comprometer los resultados, y muy poco tóxica y altamente específica.
236
12
SÍNDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
CRÓNICOS. LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA
*Por el Dr. J. M.a Moraleda,

Dr. F. Hernández †
Introducción. Clasificación. Etiopatogenia. Leucemia mieloide crónica. Leucemia neutrofílica crónica.

Leucemia eosinofílica crónica. Mastocitosis.
INTRODUCCIÓN el curso de su evolución pueden

sufrir una progresión a fases más
El término “síndromes mieloproli- aceleradas, que terminan en fallo
ferativos crónicos” incluye un grupo medular debido a mielofibrosis o
de neoplasias clonales íntimamente se transforman en leucemia
relacionadas que comparten las aguda. En la fase de trasforma-
siguientes características: ción surgen alteraciones genéticas
adicionales, aumento de la esple-
• La célula diana de la alteración nomegalia, alteraciones en la
clonal es la célula tronco o célula morfología y recuentos celulares
stem mieloide y, por tanto, existe con aparición de formas blásticas.
afectación de las líneas granulocí- A veces existe solapamiento entre
tica-monocítica, eritroide y mega- ellas, lo que puede dificultar el
cariocítica. diagnóstico.
• Inicialmente, todas presentan una
proliferación incrementada y Los síndromes mieloproliferativos
maduración de las tres líneas en (SMP) son enfermedades que afectan a
la médula ósea y sangre periféri- los adultos entre los 50 y los 70 años de
ca (panmielosis), aunque con pre- edad, y su incidencia oscila entre 6-10
dominio específico de una línea casos por cada 100.000 habitantes/año.
en cada enfermedad concreta.
• Suelen cursar con esplenomegalia CLASIFICACIÓN
y, en menor grado, hepatomega-
lia, ocasionadas por el secuestro Durante décadas, los SMP se han
celular y por el desarrollo de clasificado según las características feno-
hematopoyesis extramedular. típicas y de la proliferación celular pre-
• Son enfermedades crónicas, con dominante, considerando las siguientes
una historia natural larga, que en entidades:
237
• Leucemia mieloide crónica (LMC): expansión clonal de una célula troncal
proliferación granulocítica. hematopoyética pluripotente CD34+.
• Policitemia vera (PV): prolifera- La naturaleza monoclonal (origen
ción eritroide. en una célula, que por divisiones sucesi-
• Trombocitemia esencial (TE): pro- vas da lugar a una progenia o clon de
liferación megacariocítica. células hijas) de estas y otras hemopatí-
• Mielofibrosis primaria (MFP): as malignas ha sido demostrada merced
proliferación megacariocítica al estudio de las isoenzimas de la gluco-
asociada a proliferación fibro- sa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD),
blástica reactiva. cuyo gen estructural se localiza en el
cromosoma X. Las mujeres heterocigo-
Actualmente, se admite la clasifica- tas poseen genes diferentes en cada
ción de la Organización Mundial de la cromosoma X, con lo que los dos tipos
Salud (OMS, 2008), que incorpora los de isoenzima de la G6PD (A y B) se
recientes hallazgos citogenéticos y expresarán en las células de su sangre y
moleculares, que han permitido la dis- de sus tejidos. Se entiende, por tanto,
criminación entre ellas y la incorpora- que si las células tumorales de una
ción de otras entidades nosológicas mujer heterocigota sólo muestran un
(tabla I). tipo de G6PD, es que han surgido de un
solo progenitor que contiene dicha iso-
ETIOPATOGENIA enzima. Éste es el caso en los SMP, en
los que hematíes, granulocitos y pla-
Los SMP carecen de etiología cono- quetas exhiben un tipo de isoenzima (A
cida, aunque se han relacionado algu- o B), mientras que el resto de las células
nos casos con la exposición a radiacio- somáticas tienen las dos (A y B). Estos
nes ionizantes y determinados solven- hallazgos ponen de manifiesto no sólo
tes orgánicos. la monoclonalidad de la proliferación
La teoría patogénica actualmente sino también su origen en una célula
admitida acepta considerar los SMP progenitora común a las tres series.
como panmielopatías clonales, es Bajo el punto de vista patogénico,
decir, que como consecuencia de un son de enorme relevancia las anomalías
estímulo oncogénico se produce la citogenéticas y moleculares que afectan
transformación maligna y posterior a los SMP, particularmente la t(9;22) en
Tabla I. Clasificación de las neoplasias mieloproliferativas

(Organización Mundial de la Salud, 2008)
• Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL positiva

• Leucemia neutrofílica crónica
• Policitemia vera
• Mielofibrosis primaria
• Trombocitemia esencial
• Leucemia eosinofílica crónica
• Mastocitosis
• Neoplasias mieloproliferativas, inclasificables
238
Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia mieloide crónica
la LMC, y en el resto, las mutaciones del En algunos casos no existe la fase de

gen JAK2, del gen del receptor de la aceleración intermedia y los pacientes
trombopoyetina (c-MPL), del gen del pasan directamente de la fase crónica
receptor del factor de crecimiento deri- a la crisis blástica.
vado de las plaquetas (PDGFR), FGFR1 y La LMC fue la primera neoplasia en
KIT (véase capítulo 32). Las mutaciones la que se descubrió la asociación con
del JAK2 se dan en más del 90% de los una anomalía genética adquirida. El
pacientes con PV y en el 50% de aqué- estudio molecular de esta alteración
llos con TE y mielofibrosis, mientras que citogenética permitió descubrir la base
la t(9;22) es característica de la LMC patogénica de la enfermedad, y dise-
como analizaremos más abajo. Todas ñar la primera molécula enfocada a
estas aberraciones determinan una ven- una diana molecular, el imatinib, que
taja proliferativa del clon patológico ha abierto una nueva era en la terapia
sobre los progenitores hematopoyéticos antitumoral.
normales, a los que desplazan progresi-
vamente. Por último, hay que destacar Epidemiología
que el clon neoplásico tiene una gran
inestabilidad genética, por lo que La LMC es el SMP más frecuente,
puede dar lugar a subclones con altera- representa el 15% de todas las leuce-
ciones secuenciales del cariotipo y com- mias humanas; afecta por igual a los dos
portamiento biológico progresivamente sexos y se da con más frecuencia en la
anómalo. quinta y sexta décadas de la vida. Su
incidencia anual es de 1-2 casos por
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA cada 100.000 habitantes.
La LMC es una neoplasia mielopro- Patogenia: el cromosoma

liferativa caracterizada por hiperplasia Filadelfia
mieloide con un gran aumento en la
cifra total de leucocitos y granulocitos, La presencia de una anomalía cro-
y por la existencia del cromosoma Fila- mosómica específica, el cromosoma
delfia (Ph1). La historia natural de la Ph1, y el estudio de las isoenzimas de
enfermedad, sin tratamiento, está divi- la G6PD han establecido que la LMC
dida en dos o tres fases: una fase cró- es una enfermedad clonal, que resul-
nica inicial o indolente, que dura una ta de la transformación maligna de
media de 3-4 años, en la que existe una célula progenitora pluripotencial
diferenciación hematopoyética con hematopoyética. Puesto que dichas
producción de granulocitos maduros anomalías están presentes en los gra-
funcionales; inevitablemente la enfer- nulocitos, los monocitos, la serie roja,
medad evoluciona hacia una fase de los megacariocitos y linfocitos, la
aceleración, en la que existe una pérdi- LMC es considerada un trastorno de
da progresiva de la capacidad de dife- la célula stem pluripotencial más
renciación celular, para desembocar en inmadura (UFC-LM).
una leucemia aguda terminal o fase El cromosoma Ph1 es un cromosoma
blástica, en la que las células blásticas 22 disminuido de tamaño a consecuen-
inmaduras se acumulan en la médula cia de un intercambio de material
ósea, en la sangre y en otros tejidos. genético o traslocación recíproca con el
239
cromosoma 9, designándose en térmi- la creación de un nuevo gen quimérico
nos citogenéticos como t(9;22) (q34; (el gen BCR-ABL), que se transcribe en
q11). Gracias a las técnicas de biología un ácido ribonucleico (ARN) mensajero
molecular, hoy conocemos que el punto anormal de 8,5 kb y éste a su vez codifi-
de rotura del cromosoma 22 es alta- ca la síntesis de una proteína de fusión
mente específico y está restringido a de 210 kb (la proteína BCR-ABL, p-210),
una pequeña región de 5,8 kilobases con actividad tirosina-cinasa que no res-
(kb) dentro del gen BCR, denominada ponde a la regulación normal y está
“M-BCR” (major-breakpoint cluster permanentemente activada. Esta acti-
region), mientras que el punto de rotu- vación tirosina-cinasa constitutiva es
ra en el cromosoma 9 es variable. El responsable a su vez de la activación de
material genético intercambiado inclu- otras vías de transducción de señales al
ye el protooncogén ABL, situado inicial- núcleo celular, que son determinantes
mente en el cromosoma 9 que se desen la adquisición del fenotipo leucémi-
plaza al cromosoma 22 (fig. 1). El resul- co en la LMC, caracterizado por el
tado de la fusión del gen ABL con las aumento de la proliferación celular, la
secuencias de ácido desoxirribonucleico reducción de la adhesión celular al
(ADN) residuales del gen BCR situado estroma y la disminución de la apopto-
en el brazo largo del cromosoma 22 es sis (fig. 1).
Fig. 1. Patogenia de la
leucemia mieloide
crónica. Formación
del cromosoma
Filadelfia y de la proteína de
fusión BCR-ABL, que
fosforila segundos mensajeros,
responsables del fenotipo
maligno de la célula.
ADN: ácido desoxirribonucleico;
ARNm: ácido ribonucleico mensajero.
240
El conocimiento de este mecanismo cluster region) que abarca los exones 1-

patogénico ha tenido una enorme tras- 2 del gen BCR, la proteína de fusión es
cendencia para el desarrollo de fárma- de menor tamaño, p-190, y con fre-
cos dirigidos contra la diana molecular cuencia se asocia a la leucemia aguda
de la enfermedad, como el imatinib, linfoblástica Ph 1 positiva. La m-BCR
que bloquea la actividad tirosina-cina- también puede darse en la LMC, y estos
sa, y es considerado uno de los mayo- casos se asocian a monocitosis absoluta
res adelantos terapéuticos de la Medi- y pueden simular una leucemia mielo-
cina moderna. monocítica crónica (véase capítulo 15).
El lugar de rotura en el gen BCR Se ha sugerido un modelo patogé-
puede influenciar el fenotipo de la nico escalonado (fig. 2), en el que un
enfermedad. En la mayoría de los casos estímulo neoplásico provocaría la
se produce en la región M-BCR, abar- mutación de una célula germinal plu-
cando los exones 12-16, lo que da lugar ripotente con la adquisición del cro-
a la proteína p-210. Más raramente el mosoma Ph1. Los trastornos molecula-
punto de rotura ocurre en la región µ- res ocasionados por la traslocación
BCR, abarcando los exones 17-20, y esto cromosómica determinan una altera-
ocasiona la codificación de una proteí- ción del comportamiento biológico
na de fusión de mayor tamaño, p-230. celular, que se traduce en una ventaja
Los pacientes con esta proteína de proliferativa del clon de los progenito-
fusión presentan una maduración neu- res Ph1 positivos sobre los normales Ph
trofílica y/o trombocitosis más promi- negativos. Los primeros, en su expan-
nentes. Cuando el punto de rotura se sión progresiva, invaden la médula
produce en la m-BCR (minor-breakpoint ósea, el bazo y el hígado, produciendo
Fig. 2. Esquema evolutivo de la leucemia mieloide crónica: 1Mutación de los clones normales (N) y
adquisición del cromosoma Filadelfia (Ph1). 2Expansión del clon Ph1 y diagnóstico de la fase crónica.
3Efecto del tratamiento. 4Otra mutación provoca la aparición de subclones con anomalías citogenéticas
y moleculares múltiples (Ph M). 5Fase de aceleración. 6Crisis blástica.
241
los síntomas clínicos. La proliferación ca, son frecuentes. El aumento de la
anómala afecta sobre todo a los pro- masa granulocítica en pacientes con
genitores determinados hacia la línea leucocitosis mayor de 300 X 109/l puede
granulocítica, que, inicialmente, retie- dar lugar a fenómenos de leucostasis,
nen su capacidad de diferenciación y con trastornos visuales, síntomas neu-
maduración; de ahí que en la fase cró- rológicos, pulmonares o priapismo. De
nica se produzca un gran incremento igual modo, el acelerado catabolismo
de la masa de granulocitos maduros. celular ocasiona eventualmente cólicos
Tras un periodo de tiempo varia- renales o artritis gotosa, por depósito
ble, el clon maligno sufre nuevas de ácido úrico.
mutaciones, que se manifiestan por la En contraste con las leucemias agu-
aparición de alteraciones citogenéti- das, los pacientes con LMC rara vez
cas añadidas al cromosoma Ph1, que presentan infecciones o hemorragias,
ocasionan nuevas anomalías molecula- aunque esto puede ocurrir en los
res como la activación del gen p-53, pacientes que se diagnostican en crisis
RAS, MYC o AML1, entre otros. Parale- blástica sin un periodo previo detecta-
lamente se aprecia una pérdida de la do de fase crónica.
capacidad de diferenciación y madura- Actualmente, hasta en el 20-40%
ción, con la consiguiente acumulación de los casos, la enfermedad se descu-
de células leucémicas inmaduras en la bre accidentalmente al realizar un
médula ósea, en la sangre periférica y hemograma de control y detectar
en otros órganos. Esta leucemia aguda leucocitosis en un individuo asinto-
terminal o crisis blástica puede presen- mático.
tarse de forma abrupta, aunque en la Las características más relevantes
mayoría de los casos es de aparición en la exploración física son la palidez
progresiva (fase acelerada). cutáneo-mucosa y la existencia de
La crisis blástica es de estirpe mie- esplenomegalia, habitualmente gran-
loide en el 70% de los pacientes y lin- de y proporcional al grado de leucoci-
foide en el 20-30%, lo que supone una tosis. En bastantes casos, llega hasta la
evidencia más del origen clonal de la fosa ilíaca y sobrepasa la línea umbili-
LMC en una célula stem pluripotencial. cal. El bazo suele ser firme y no dolo-
roso. El hígado también suele estar
Manifestaciones clínicas aumentado de tamaño; por el contra-
rio, son raras las adenopatías. En el
La enfermedad suele presentarse 75% de los pacientes, la palpación
de forma insidiosa, con un síndrome selectiva de la parte inferior del ester-
anémico progresivo o astenia, anore- nón es dolorosa. Los casos que cursan
xia, sudación nocturna, pérdida de con leucocitosis extremas (leucostasis)
peso y otros síntomas de hipermetabo- muestran dilatación de las venas reti-
lismo. En ocasiones, el cuadro inicial es nianas y hemorragias con una típica
una tumoración abdominal con sensa- área blanca central.
ción de saciedad precoz, plenitud pos- Las fases de aceleración o transfor-
prandial o dolor en el hipocondrio mación blástica se suelen acompañar
izquierdo, causadas por el aumento de síntomas de insuficiencia medular
masivo del bazo. (anemia y/o trombopenia), deterioro
Los dolores óseos generalizados, del estado general y aumento de la
expresión de la proliferación leucémi- esplenomegalia.
242
Datos biológicos • Inicialmente suele existir una leve

anemia normocítica y normocró-
Sangre periférica mica, que posteriormente se
agrava, en relación con el grado
de insuficiencia medular.
• Leucocitosis, con cifras de 50-500 • Trombocitosis. Puede llegar hasta
X 109/l (mediana en torno a 100 X
1.000 X 10 9 /l. Se advierte en la
109/l), a expensas de granulocitos mitad de los casos y está consti-
de morfología normal, en todos tuida por plaquetas dismórficas y
los estadios de maduración (no gigantes; desaparece en estadios
existe hiatus). En el frotis predo- avanzados de la enfermedad, ya
minan los neutrófilos segmenta- sea por insuficiencia medular o
dos, los cayados y los mielocitos, por hiperesplenismo.
aunque también se observan
abundantes metamielocitos, pro-
Médula ósea
mielocitos y algunos mieloblastos,
estos últimos en porcentaje infe- El aspirado medular es típicamente
rior al 10% (fig. 3). En el recuento hipercelular, con una marcada hiperpla-
celular, la aparición de un doble sia granulocítica a expensas, como en la
pico de segmentados y cayados, y sangre periférica, de mielocitos y de
de mielocitos, con un menor elementos maduros, aunque están
número de metamielocitos, es representados todos los estadios de
sumamente característico de la diferenciación. También se aprecia
LMC. No hay rasgos displásicos basofilia y eosinofilia. Los precursores
significativos. eritroides están proporcionalmente
• La basofilia absoluta es un hallaz- diminuidos (relación mielo-eritroide
go constante y típico de la LMC; >20:1). Los megacariocitos están
también hay eosinofilia absoluta aumentados y suelen tener un tamaño
y más raramente monocitosis, más pequeño del normal (megacarioci-
aunque la cifra de monocitos en tos enanos), con núcleos hipolobulados.
este último caso no suele superar El número de blastos es usualmente
el 3% del recuento porcentual. inferior al 5% en la fase crónica. En la
E Fig. 3. Morfología en sangre

periférica. Se observan abundantes
mielocitos, cayados, neutrófilos,
eosinófilos y un blasto.
243
biopsia ósea puede observarse un cierto te veremos, para el control de esta
grado de fibrosis hasta en el 30% de los entidad y el seguimiento de la
pacientes en el momento del diagnósti- enfermedad residual.
co. No es rara la presencia de histiocitos
azul marino, o células seudo-Gaucher, Diagnóstico y diagnóstico
como consecuencia del acúmulo de diferencial
detritus por la excesiva destrucción
celular. Sin embargo, los depósitos de
El diagnóstico resulta evidente en la
hierro medular están descendidos.
mayoría de los casos, tras la historia clí-
nica, la exploración física, el hemogra-
Otros datos ma y sobre todo, tras observar con deta-
lle una buena extensión de sangre peri-
• La fosfatasa alcalina granulocítica férica y realizar el recuento leucocitario.
está disminuida o ausente en más El examen de la médula ósea con-
del 90% de los pacientes. firmará la hiperplasia mieloide; para
• La vitamina B12 sérica, la capaci- un diagnóstico definitivo son claves el
dad de fijación de la misma, el estudio citogenético (cromosoma Ph1)
ácido úrico y la lactatodeshidroge- y el molecular.
nasa están elevados. El colesterol En función de estos hallazgos, se
está bajo. Todo ello como expre- realizará el diagnóstico diferencial con
sión del aumento del recambio los demás SMP (tabla II). Una importan-
celular. te leucocitosis con desviación a la
• El estudio citogenético convencio- izquierda (aparición de formas inmadu-
nal mostrará la existencia del cro- ras) puede verse asociada a infecciones,
mosoma Ph1 en el 90-95% de los neoplasias, enfermedades del colágeno
pacientes. Los casos restantes pue- o cirrosis fulminante. En ocasiones, estas
den tener traslocaciones variantes
leucocitosis pueden ser superiores a 50 X
que involucren a otros cromoso-
109/l; son las llamadas “reacciones leuce-
mas, además de a los cromosomas
moides”. Contrariamente a la LMC, no
9 y 22, o tener una traslocación
cursan con esplenomegalia (salvo que
críptica del 9q34 y 22q11.2, que no
ésta sea propia de la enfermedad de
se puede identificar por la citoge-
base), no hay basofilia, la fosfatasa alca-
nética convencional. En estas oca-
lina granulocítica está elevada, y el cro-
siones es útil la técnica de hibrida-
mosoma Ph1, ausente.
ción in situ fluorescente, aunque
tiene menos sensibilidad que los
estudios moleculares (véase capí- Evolución. Fase acelerada.
tulo 32). Crisis blástica
• El estudio molecular mediante téc-
nica de reacción en cadena de la La mayoría de los pacientes con
polimerasa (PCR) cuantitativa servi- LMC se presentan en la fase crónica,
rá para detectar el ARN quimérico durante la cual la enfermedad se con-
BCR-ABL. Este estudio es positivo trola fácilmente con el tratamiento; el
en la mitad de los casos en los que paciente está asintomático y puede
no se detecta la t(9;22) por técnicas realizar una vida prácticamente nor-
citogenéticas. Ambas técnicas son mal. Sin embargo, tras un periodo de
imprescincibles, como más adelan- tiempo variable, el proceso sufre una
244
Tabla II. Diagnóstico diferencial de síndromes mieloproliferativos

y reacción leucemoide
LMC PV TE MFP Reacción

leucemoide
Hemoglobina ↓ ↑↑ N/↓ N/↓ N/N/↓
Leucocitos ↑↑ ↑ ↑ ↓/↑ ↑
Eosinofilia + + + + 0
Basofilia ++ + + + 0
Plaquetas ↑/N ↑ ↑↑ ↑/↓ N/↑
Bazo ↑↑ ↑ N/↑ ↑↑ 0
Médula Hiperplasia Hipercelular Hipercelular Hipercelular Hiperplasia
granulocítica ↓ Fe ↑↑ Megas o fibrosis granulocítica
FAG ↓ N/↑ N/↑ N/↑ ↑
Otros Filadelfia ↑ Masa eritroide Plaquetas Dacriocitos Infección o
BCR-ABL JAK2 (95%) 1.000 X 109/l Eritroblastos neoplasia
JAK2, MPL JAK2, MPL
FAG: fosfatasa alcalina granulocítica; LMC: leucemia mieloide crónica; MFP: mielofibrosis primaria;
PV; policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.
metamorfosis y da comienzo la fase de • Aumento del porcentaje de blastos

aceleración. Entre los hallazgos clinico- (>10%) en la médula ósea, siendo
biológicos de esta fase cabe destacar: aparente en muchos casos una
fibrosis medular concomitante.
• Pérdida de respuesta al fármaco • El estudio citogenético muestra
utilizado para el control de la fase ahora alteraciones cromosómicas
crónica (lo que es indicativo de la adicionales, tales como duplicación
emergencia de clones resistentes). del Ph1, isocromosoma 17, o triso-
• Aparición de fiebre inexplicada, mías del 8 y del 19. Estos cambios
dolores óseos generalizados o diá- son expresión de las mutaciones
tesis hemorrágica. Es habitual el del clon patológico inicial, y son el
incremento de la esplenomegalia, marcador más sensible y precoz de
y no son raros los infartos espléni- esta fase.
cos que cursan con dolor en el
hipocondrio izquierdo irradiado al El resultado final en pocos meses de
hombro, de características pleuríti- evolución de la fase acelerada es el
cas y un roce esplénico en la aus- deterioro progresivo del paciente y la
cultación. proliferación difusa de células blásticas
• Aumento de la basofilia (>20%) y inmaduras en la sangre periférica y en
de las células blásticas (>10%) en la médula ósea, es decir, la transforma-
la sangre periférica. ción a leucemia aguda o crisis blástica,
• Aparición de trombocitosis o que es refractaria al tratamiento y
trombocitopenia persistentes no determina la muerte. Hasta el 70% de
relacionadas con el tratamiento. las crisis blásticas son de estirpe mieloi-
245
de, y el 20-30%, de estirpe linfoide. Las extramedulares (crisis blástica extrame-
primeras pueden tener fenotipo de dular), como el ganglio linfático, hueso,
diferenciación granulocítica, monocíti- piel y tejidos blandos o meninges,
ca, megacariocítica, eritroide o combi- donde se aprecian masas de células blás-
nada entre los anteriores, y pueden ticas denominadas “sarcomas granulocí-
coexpresar uno o más antígenos linfoi- ticos”, que posteriormente invaden la
des aberrantes. Este fenómeno tam- médula ósea.
bién se produce en las crisis blásticas de Los criterios diagnósticos de fase
estirpe linfoide, en las que los blastos acelerada y crisis blástica actualmente
suelen expresar antígenos de precurso- admitidos son los de la OMS, y se resu-
res B y más raramente de linfocitos T, men en la tabla III.
pero también coexpresan antígenos Estos criterios se basan en la expe-
mieloides. De hecho, hasta el 25% de riencia previa con pacientes someti-
las crisis blásticas cumplen criterios de
dos a los tratamientos clásicos. Sin
leucemias de fenotipo mixto (véase
embargo, con las nuevas terapias con
capítulo 11).
inhibidores de las tirosina-cinasas
Se admite que un paciente está en
(ITK), tanto las características evoluti-
crisis blástica cuando la cifra de blas-
vas, como las de las fases de transfor-
tos es del 20% o mayor en el aspirado
medular, o si en la biopsia ósea apare- mación pueden resultar modificadas.
cen agregados focales de blastos
(clusters) en áreas significativas. Pronóstico y tratamiento
La crisis blástica puede surgir brusca-
mente, sin fase de aceleración previa. Hasta hace una década, la estrate-
Ocasionalmente, se inicia en tejidos gia terapéutica estándar de la LMC en
Tabla III. Leucemia mieloide crónica. Criterios de fase

de aceleración y crisis blástica (Organización Mundial de la Salud)
Fase de aceleración. Aparición de cualquiera de los siguientes

• Leucocitosis >10 X 109/l y/o esplenomegalia persistente o en aumento que no
responden a tratamiento
• Trombocitosis >1.000 X 109/l que no responde a tratamiento
• Trombocitopenia <100 X 109/l no relacionada con el tratamiento
• Basofilia >20% en la sangre periférica
• Aparición del 10-19% de blastos en la sangre periférica o en la médula ósea
• Evolución citogenética clonal (aparición de anomalías citogenéticas adicionales al
cromosoma Filadelfia (Ph1).
Los primeros cuatro criterios sugieren evolución de la fase crónica a la de aceleración, mientras que
los dos últimos son sugerentes de evolución de la fase acelerada a la blástica.
Criterios de fase blástica o crisis blástica

• Blastos >20% en la sangre periférica o en la médula ósea
• Infiltrados extramedulares de blastos
• Grandes focos de blastos (clusters) en la biopsia de médula ósea
246
fase crónica se basaba en la reducción tiempo ha sido el tratamiento de elec-

de la masa granulocítica con hidroxiu- ción en los pacientes con donante HLA
rea o agentes alquilantes. Con estos fár- compatible, y edad y estado general
macos se lograba un notable aumento apropiados (véase capítulo 24).
de la mediana de supervivencia (46 Recientemente, el conocimiento
meses, frente a 30 meses sin tratamien- de las alteraciones moleculares pre-
to), aunque menos del 10% de los sentes en la LMC ha permitido el dise-
pacientes sobrevivían a los 10 años. Sin ño de nuevos medicamentos como el
embargo, estos fármacos no eliminan el imatinib y otros ITK, que han demos-
clon Ph1, ni retrasan la inevitable evolu- trado una extraordiaria eficacia en la
ción a la crisis blástica terminal (25% de LMC y han sustituido al alo-TPH como
los pacientes cada año a partir del pri- tratamiento de primera línea. Los ITK
mer año). La introducción de inmuno- son los primeros medicamentos enfo-
moduladores como el interferón alfa cados a una diana molecular y con
(IFN-α) incrementó significativamente ellos se ha iniciado una nueva era en
la duración de la fase crónica, y la la terapia antitumoral. El mecanismo
mediana de supervivencia a más de 60 de acción del imatinib se basa en el
meses, así como la supervivencia a 10 bloqueo del sitio específico de unión
años hasta un 25%. Con el IFN-α se del trifosfato de adenosina (ATP) que
observaron por primera vez respuestas tiene la oncoproteína BCR-ABL para
citogenéticas completas, aunque de fosforilar los sustratos con residuos
escasa duración. El único tratamiento tirosina. Al realizar este bloqueo, no
curativo era el trasplante alogénico de se produce la fosforilación y se detie-
progenitores hematopoyéticos (alo- ne la transmisión de señales responsa-
TPH). Con el alo-TPH se logra erradicar bles del comportamiento tumoral de
el clon neoplásico, y hasta hace poco la célula (fig. 4).
Fig. 4. A. La proteína BCR-ABL fosforila los residuos tirosina en el sustrato, activándolo. B. El

imatinib bloquea el sitio de unión al trifosfato de adenosina (ATP) e impide la fosforilación del
sustrato, bloqueando así el mecanismo patogénico de la transformación maligna.
247
El pronóstico de los pacientes con La utilización apropiada de estas téc-
LMC ha mejorado sustancialmente con nicas es fundamental para realizar el
la introducción de los ITK. En el seguimiento de la enfermedad y llevar a
momento del diagnóstico pueden iden- cabo las modificaciones terapéuticas
tificarse índices de riesgo como el de que procedan si existe falta de respues-
Sokal y el de Hasford, basados en la ta o progresión. En la tabla VI puede
acumulación de datos clínicos de mal verse la secuencia de monitorización
pronóstico, como la edad avanzada, el recomendada actualmente por el grupo
tamaño del bazo, una cifra alta de pla- internacional de la LMC.
quetas o un elevado porcentaje de
células blásticas (tabla IV). Pero el factor Tratamiento inicial. Inhibidores
pronóstico más importante es la res- de las tirosina-cinasas
puesta al tratamiento. En la tabla V se
exponen los criterios actuales de res- Los pacientes con LMC en fase cró-
puesta al tratamiento, entre los que se nica tratados con imatinib en dosis de
encuentran la respuesta hematológica, 400 mg/día obtienen una tasa de res-
la citogenética y la molecular, según la puesta citogenética completa del 70-
sensibilidad de las técnicas utilizadas 90%, una supervivencia global del
para detectar la enfermedad. Resulta 88% y una supervivencia libre de pro-
lógico deducir que primero se obtiene gresión del 93% a los 6 años. Además,
la respuesta hematológica, después la a partir del tercer año de tratamiento,
citogenética y, finalmente, la molecular. la tasa de progresión a fase acelerada
También que la respuesta molecular es o crisis blástica es inferior al 2%. En la
de más calidad que la citogenética y tabla VII se resumen los criterios actua-
esta última mejor que la hematológica. les de evaluación de la respuesta al
El objetivo teórico del tratamiento imatinib. Los pacientes con mejor pro-
debería ser alcanzar la respuesta de nóstico son los que obtienen una res-
más calidad lo más pronto posible. puesta citogenética completa durante
Tabla IV. Leucemia mieloide crónica. Factores pronósticos
• Anomalías cromosómicas asociadas al cromosoma Filadelfia (Ph1)

• Índices pronósticos de riesgo relativo de Sokal y de Hasford
(disponibles en: http://www.icsg.unibo.it/rrcalc.asp)
– Sokal: se calcula con la siguiente fórmula:
0,116 X (edad en años - 43,4) + 0,0345 X (bazo -7,51) + 0,188 X
[(plaquetas: 700)2 - 0,563] + 0,087 X (blastos -2,10) ∫
Valoración: bajo si <0,8/intermedio entre 0,8-1,2 / alto si >1,2
– Hasford: se calcula con la siguiente fórmula:
0,666 si ≥ 50 años + (0,042 X bazo) + 1,0956 si plaquetas ≥1.500 X 109/l
+ (0,584 X % blastos) + (0,0413 X % eosinófilos) + 0,20399 si basófilos ≥ 3%
= total X 100
Valoración: bajo si <780 / intermedio si >780 – ≤1.480 / alto si >1.480
248
Tabla V. Leucemia mieloide crónica.

Criterios de respuesta al tratamiento
Respuesta hematológica completa (RHC)

• Leucocitos <10 X 109/l
• Plaquetas <450 X 109/l
• Basófilos < 5% en la sangre periférica (SP)
• Desaparición de los mielocitos, promielocitos o blastos en la SP
• Bazo no palpable
Respuesta citogenética (RCG)
• Completa (RCGC): 0% Ph+ (ausencia de metafases Ph1)
• Parcial (RCGP): 1-35% Ph+
• Menor (RCGm): 35-65% Ph+
• Mínima (RCGmín): 65-95% Ph+
• Nula (RCGnul): >95% Ph+
Respuesta molecular (RM)
• Completa (RMC): BCR-ABL indetectable por QRT-PCR
• Mayor (RMM): % cociente BCR-ABL/ABL <0,1% en la escala internacional
QRT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real de calidad adecuada

(sensibilidad >104), en dos muestras de sangre consecutivas.
Tabla VI. Monitorización de la respuesta al tratamiento con imatinib
• Hematológica: en el momento del diagnóstico; luego cada 15 días hasta que se alcance la
RHC; posteriormente cada 3 meses
• Citogenética: al diagnóstico a los 3 y a los 6 meses; luego cada 6 meses hasta RCGC; luego
anualmente si no disponemos de QRT-PCR. Siempre que se sospeche fallo del tratamiento
(resistencia primera o secundaria) o si aparecen citopenias no explicadas
• Molecular por QRT-PCR: cada 3 meses hasta RMM estable; luego cada 6 meses
• Análisis mutacional molecular: cuando exista respuesta subóptima o falta de respuesta, y
siempre que haya que cambiar de tratamiento
RCGC: respuesta citogenética completa; RHC: respuesta hematológica completa; RMM: respuesta
molecular mayor; QRT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.
el primer año de tratamiento, y un Con los ITK de segunda generación

porcentaje muy elevado de ellos mues- como el nilotinib o el dasatinib los
tran también respuestas moleculares resultados son aún mejores que con el
completas. imatinib y la tasa de progresión a fase
249
Tabla VII. Evaluación de la respuesta global inhibidores
de las tirosina-cinasas
Óptima Subóptima Fallo Alarmas
Basal -- -- -- Alto riesgo ACA/Ph+
3 meses RHC no ≥RCGm No RHC --

≥RCGm
6 meses ≥RCGP <RCGP RCGnul --
12 meses RCGC RCGP <RCGP <RMM
18 meses RMM <RMM <RCGC --
Siempre RMM estable Pérdida RMM Pérdida RHC ACA/Ph-

o mejorando mutaciones Pérdida RCGC ↑ BCR-ABL
Mutaciones
ACA/Ph+
ACA: anomalías citogenéticas adicionales; RCGC: respuesta citogenética completa; RCGm: respuesta
citogenética mínima; RCGnul: respuesta citogenética nula; RCGP: respuesta citogenética parcial;
RHC: respuesta hematológica completa; RMM: respuesta molecular mayor.
acelerada o crisis blástica es significati- génico de progenitores hematopoyéti-

vamente menor, por lo que ya se pre- cos, si existe el donante y las condicio-
coniza su uso en primera línea. nes apropiadas.
La causa más importante de fallo al En los pacientes que sean diagnos-
tratamiento con ITK es la aparición de ticados en fase acelerada o fase blásti-
resistencias. La resistencia a los ITK es ca también está indicado el trasplante
multifactorial, pero en la mayoría de alogénico, con un tratamiento previo
los casos se deben a mutaciones que con ITK para reducir la masa tumoral.
alteran los dominios de unión al ligan- En la tabla VIII se expone un algoritmo
do de la proteína BCR-ABL. Algunas de aproximación terapéutica según las
mutaciones confieren resistencia al diferentes fases de la LMC.
imatinib pero no a los ITK de segunda Los ITK deben tomarse de manera
generación; sin embargo, la mutación continuada, ya que la enfermedad rea-
T315I es indicativa de resistencia a parece al retirarlos, aunque la suspen-
todos los ITK y su aparición se conside- sión podría plantearse en los pacientes
ra un factor de mal pronóstico. que alcancen una respuesta molecular
Los pacientes que durante el trata- completa de larga duración.
miento con ITK hayan progresado a la Los efectos secundarios más fre-
fase acelerada o blástica o aquellos cuentes del imatinib son los edemas,
que desarrollen mutaciones T315I los calambres, la intolerancia digestiva,
deben someterse a un trasplante alo- los dolores osteomusculares y la erup-
250
Tabla VIII. Leucemia mieloide crónica. Algoritmo de tratamiento
Fase crónica:
• Primera línea:
Inhibidores de las tirosina-cinasas: nilotinib o dasatinib si están disponibles, si no lo
están tratar con imatinib.
• Segunda línea:
Si el tratamiento de primera línea ha sido imatinib: pasar a nilotinib o dasatinib
Si hay progresión a FA/FB: → alo-TPH
Si aparece mutación T315I: → alo-TPH
• Tercera línea:
Fallo a dasatinib o nilotinib: → alo-TPH
Fase acelerada y fase blástica: alo-TPH precedido por nilotinib o dasatinib
Alo-TPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
ción cutánea. Los ITK de segunda resultados del trasplante de progenito-

generación pueden producir citope- res hematopoyéticos alogénico de her-
nias y raramente trastornos de la con- mano con HLA compatible indican que
ductividad cardiaca. El dasatinib se alrededor del 50% de los pacientes
asocia a derrames pleurales y el niloti- trasplantados en fase crónica están
nib puede producir alteraciones de la libres de enfermedad a los 15 años,
lipasa y de las pruebas funcionales mientras que en fases más avanzadas
hepáticas. la supervivencia disminuye al 20%. En
contraste, la tasa de recaídas en fase
Trasplante alogénico de crónica está en torno al 20%, mientras
que sube a casi el 40% en estadios más
progenitores hematopoyéticos avanzados. Desafortunadamente, la
mortalidad relacionada con el tras-
El alo-TPH era el único tratamiento plante (MRT), debida fundamental-
curativo de la LMC y, por tanto, ha mente a la enfermedad del injerto
sido el de elección hasta la aparición contra el huésped crónica y otras com-
de los ITK. La utilización de dosis mie- plicaciones, es muy alta (40%). El Euro-
loablativas de radioterapia y/o quimio- pean Group of Blood and Marrow
teraia, seguidas de la infusión de pro- Transplantation (EBMT) ha desarrolla-
genitores hematopoyéticos de un do una puntuación, de acuerdo a fac-
donante sano HLA-compatible, permi- tores con influencia pronóstica, que
te la erradicación del clon Filadelfia y permite estimar el riesgo de MRT y
el restablecimiento de una hematopo- que es útil a la hora de indicar el tras-
yesis normal. Además, las células inmu- plante (tabla IX).
nológicamente competentes del Las recaídas hematológicas tras el
donante ejercen un efecto inmune alo-TPH (reaparición de la fase cróni-
antileucémico, que elimina la enferme- ca en la mayoría de los casos) vienen
dad residual y previene la recaída. Los precedidas por el hallazgo de células
251
Tabla IX. Leucemia mieloide crónica. Factores de riesgo para
el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) (puntuación
del European Group for Blood and Marrow Transplantation)
Factor de riesgo Puntuación
Fase de la enfermedad Fase crónica: 0

Fase acelerada: 1
Fase blástica: 2
Edad <20 años: 0
20-40 años: 1
>40 años: 2
Tiempo desde el diagnóstico al TPH <1 año: 0
>1 año: 1
Tipo de donante Hermano HLA idéntico: 0
Otros: 1
Sexo del donante-receptor Donante mujer/receptor varón: 1
Resto: 0
Riesgo bajo: 0 -2 puntos (17% MRT). Riesgo intermedio: 3-4 puntos (50% MRT).
Riesgo alto: 5-6 puntos (70% MRT).
HLA: antígeno mayor de histocompatibilidad; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante.
Ph1 en el cariotipo (recaída citogené- reducida), que permiten su realización

tica) y aún antes por la detección de en pacientes con comorbilidades y
BCR-ABL mediante técnicas molecula- edades más avanzadas. Sin embargo,
res (recaída molecular). La infusión el alo-TPH ha quedado relegado como
de linfocitos del mismo donante es una indicación de segunda línea, dada
muy eficaz en esta situación, particu- la alta eficacia y la escasa morbilidad
larmente cuando se realiza en de los ITK (tabla VIII).
pacientes con recaída citogenética o
molecular (véase capítulo 24). Otros fármacos útiles
El tratamiento previo con ITK no
afecta negativamente a los resultados La hidroxiurea en dosis de 1-3 g/día
del trasplante, por lo que es aconseja- se continúa utilizando sólo por cortos
ble realizar un estudio familiar HLA en periodos de tiempo en los pacientes en
el momento del diagnóstico. los que no se pueden emplear los ITK.
Recientemente los resultados del También es útil mientras se confirma el
alo-TPH han mejorado con las nuevas diagnóstico por técnicas citogenéticas o
terapias de soporte, y existen otras moleculares, así como para disminuir
modalidades de trasplante (utilización las leucocitosis extremas (200-300 X
de progenitores de sangre periférica o 109/l); si bien en estos casos, el trata-
de acondicionamientos de intensidad miento de elección es la leucocitoafére-
252
sis por medio de separadores celulares, toesplenomegalia. El diagnóstico

además de la hidroxiurea. El principal requiere la exclusión de causas fisioló-
efecto secundario de este fármaco es la gicas de neutrofilia como los procesos
aparición de macrocitosis en los glóbu- inflamatorios, infecciosos o tumorales
los rojos y megaloblastosis medular. (tabla X). Asimismo, es obligado
El IFN-α es una buena opción en las excluir el resto de los SMP y los síndro-
embarazadas, en las que los ITK están mes mielodisplásicos. El estudio cito-
contraidicados, o en los pacientes de genético es normal en el 90% de los
bajo riesgo en los que no se pueden pacientes y en el resto de los casos se
administrar dichos fármacos a conse- han observado anomalías clonales
cuencia de comorbilidades o trata- como el +8, +9, +21, del(20q), del
mientos concomitantes. (11q) y del 12(p). La aparición del cro-
Tampoco hay que olvidar la terapia mosoma Ph1, JAK2 o las alteraciones
de soporte. La mayoría de los pacien- del PDGFR, descalifica este diagnósti-
tes se presentan con hiperuricemia o co y la incluye en el SMP correspon-
hiperuricosuria. Para evitar los proble- diente. Conviene recordar que hasta
mas renales ocasionados por esta y el 20% de los pacientes inicialmente
otras alteraciones metabólicas debidas diagnosticados de esta enfermedad
al exceso de destrucción celular, se luego tenían una neoplasia oculta,
debe indicar una buena hidratación, particularmente un mieloma múltiple,
lo que indica la necesidad de realizar
alcalinización de la orina y tratamiento
estudios continuados en el tiempo.
con alopurinol (Zyloric ® en dosis de
La enfermedad tiene un curso cró-
5 mg/kg/día).
nico, pero la supervivencia es variable,
oscilando entre 6 meses y 20 años.
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA Algunos pacientes evolucionan a mie-
CRÓNICA lodisplasia y leucemia aguda.
El tratamiento consiste en la admi-
Es una enfermedad mieloprolifera- nistración de hidroxiurea o IFN-α a los
tiva muy rara que se caracteriza por pacientes con alto grado de mielopro-
una leucocitosis con neutrofília conti- liferación. El alo-TPH puede ser una
nuada en la sangre periférica e hiper- opción en los afectados más jóvenes
plasia mieloide en la médula ósea a con signos de transformación.
expensas de elementos neutrófilos
maduros. El resto de las líneas es nor- LEUCEMIA EOSINOFÍLICA
mal en número y morfología. La enfer- CRÓNICA
medad se da en pacientes mayores de
60 años y cursa con hepatoesplenome- La leucemia eosinofílica crónica
galia. También existe tendencia al san- (LEC) es una neoplasia mieloprolifera-
grado cutáneo-mucoso en un tercio de tiva de etiología desconocida en la
los casos. que la proliferación clonal de proge-
El diagnóstico se realiza por la nitores eosinófilos determina un
aparición de leucocitosis mantenida aumento persistente de eosinófilos
(>25 X 109/l) con neutrofilia mayor del en la médula ósea, en la sangre y en
80% y de hipercelularidad neutrofílica los tejidos periféricos.
en la médula ósea sin aumento de El recuento absoluto de eosinófilos
blastos, ni fibrosis ni displasia, y hepa- debe ser de 1,5 X 109/l o mayor. Para
253
realizar el diagnóstico, es necesaria la citocinas, enzimas y otras proteínas de
evidencia de clonalidad de los eosinó- sus gránulos son la base patogénica del
filos o un aumento de blastos en la daño de los tejidos, particularmente
sangre periférica o en la médula ósea del corazón, de los pulmones, del siste-
(<20%). Si es imposible probar la clo- ma nervioso central, de la piel y del
nalidad de los eosinófilos por técnicas tubo digestivo. En el corazón, la infil-
citogenéticas y/o moleculares, y no hay tración eosinófila puede ocasionar
blastosis, pero sí hay daño tisular, se fibrosis endomiocárdica y cardiomiopa-
aconseja utilizar el término “síndrome tía restrictiva. Tampoco es rara la fibro-
hipereosinofílico idiopático”; si no hay sis valvular, que facilita la formación de
daño tisular el término será “hipereo- trombos intracardiacos y de embolis-
sinofilia idiopática”. La distinción mos muy graves. Otras manifestaciones
entre estas enfermedades es difícil, por habituales son las alteraciones del siste-
lo que su verdadera incidencia no está ma nervioso central y la neuropatía
clara, aunque son raras (tabla X). periférica, la clínica pulmonar derivada
Los pacientes con LEC suelen pre- de los infiltrados a ese nivel y la sinto-
sentarse con afectación del estado matología reumatoidea. Menos del
general, y es habitual la fiebre, la tos, 10% de casos están asintomáticos en el
la disnea, el angiodema, la mialgia, el momento del diagnóstico, el cual se
prurito y la diarrea. La infiltración tisu- realiza al identificar la eosinofilia en un
lar de los eosinófilos y la liberación de hemograma de control.
Tabla X. Otras neoplasias mieloproliferativas

(Organización Mundial de la Salud)
Leucemia neutrofílica crónica Leucemia eosinofílica crónica
• Sangre periférica: • Eosinofilia >1,5 X 109/l

– Leucocitosis >25 X 109/l • Blastos en SP o MO <20%
– Neutrofilia >80% en SP • Ausencia de inv(16) o t(16;16) u otra
– Mieloblastos <1% en SP evidencia de leucemia aguda mieloide
• Medula ósea: • Ausencia de cromosoma Filadelfia
– Hiperplasia neutrofílica • Ausencia de reordenamientos PDGFR o
– Mieloblastos <5% FGFR1
– Sin displasia ni fibrosis • Sin evidencia de SMP o SMD
• Hepatoesplenomegalia
Si el paciente presenta eosinofilia pero no
• Exclusión de causas fisiológicas de
cumple estos criterios, el diagnóstico
neutrofilia (infección, inflamación, tumor)
puede ser:
• Ausencia de cromosoma Filadelfia
• Ausencia de reordenamientos PDGFR o - Eosinofilia reactiva
FGFR1 - Hipereosinofilia idiopática
• Sin evidencia de SMP o SMD - Síndrome hipereosinofílico idiopático
FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento de los fibroblastos; MO: médula ósea;
PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
SMD: síndrome mielodisplásico; SMP: síndrome mieloproliferativo; SP: sangre periférica.
254
No existen anomalías citogenéticas • Neoplasias mieloides y linfoides

o moleculares específicas de la LEC. El con anomalías del gen FGFR1.
diagnóstico definitivo requiere la
exclusión de todas las causas de eosi- Los reordenamientos del gen
nofilia reactiva (véase tabla XI, capítu- PDGFR- β en el cromosoma 5q33 son
lo 10) y de eosinofilia secundaria a la responsables de la activación constitu-
liberación anormal de interleucina (IL) tiva de la mitad β del PDGFR y se han
2, IL-3, IL-5 o factores estimuladores de detectado en pacientes diagnosticados
colonias de granulocitos y macrófagos previamente de LEC o leucemia mielo-
(GM-CSF), por procesos linfoproliferati- monocítica crónica. Las alteraciones
vos T u otros tumores. También hay del gen PDGFR- α en el cromosoma
que descartar otras hemopatías malig- 4q12 se han encontrado en algunos
nas que cursan con eosinofilia, como casos diagnosticados de LEC y en casi
otros SMP, síndromes mielodisplásicos la mitad de los pacientes diagnostica-
y leucemias agudas, con las que hay dos de síndrome hipereosinofílico idio-
que realizar el diagnóstico diferencial. pático. Se han identificado anomalías
La enfermedad tiene un curso clí- del gen PDGFR-α y otras relacionadas
nico variable, con pacientes que viven con el FGFR1 en leucemias agudas mie-
estables durante décadas y otros loides y linfoides T. En los pacientes
casos que progresan rápidamente a con PDGFR-α suelen existir deleciones
leucemia aguda. Por tal motivo, el cromosómicas intersticiales en el cro-
tratamiento óptimo de la LEC no está mosoma 4q12 que afectan al gen
claramente definido. Las opciones FIP1L1 y al PDGFR-α, que son responsa-
terapéuticas disponibles son el IFN-α y bles de la codificación de una proteína
el alo-TPH. de fusión FIP1L1-PDGFR-α con activi-
El tratamiento del síndrome hipe- dad tirosina-cinasa. La gran importan-
reosinofílico incluye los esteroides, la cia de la detección de estas anomalías
hidroxiurea y el IFN-α. genéticas es su gran sensibilidad al
Los recientes hallazgos en pacientes imatinib, que es el tratamiento de
con eosinofilia de alteraciones citogené- elección.
ticas específicas, que afectan a los genes
que codifican para las cadenas alfa o MASTOCITOSIS
beta del receptor del factor del creci-
miento derivado de las plaquetas Este término define las prolifera-
(PDGFR-α o β) y del receptor 1 de factor ciones neoplásicas clonales de masto-
de crecimiento de los fibroblastos citos con mutaciones puntuales del
(FGFR1), ha llevado a la OMS a conside- gen KIT. La mastocitosis se caracteriza
rar en su nueva clasificación, como un por la presencia de agregados multi-
grupo aparte, las neoplasias linfoides o focales compactos o infiltrados de
mieloides con eosinofilia que tengan mastocitos anómalos. La enfermedad
estas anomalías genéticas: es muy heterogénea e incluye desde
lesiones en la piel que desaparecen
• Neoplasias mieloides y linfoides espontáneamente hasta neoplasias
con reordenamientos del gen altamente invasivas que provocan
PDGFR-α. fallo multiorgánico y muerte precoz.
• Neoplasias mieloides con reorde- La enfermedad se da a cualquier
namientos del gen PDGFR-β. edad. La mastocitosis cutánea aparece
255
fundamentalmente en niños y se verse lesiones osteoescleróticas y
caracteriza por la presencia de lesio- osteolíticas en la pelvis y en huesos
nes maculopapulosas pigmentadas, largos.
que al contacto producen un gran El diagnóstico es histológico y
prurito y urticaria debido a la libera- requiere la demostración de infiltra-
ción de histamina por los mastocitos ción por mastocitos, con su morfología
(signo de Darier). La mastocitosis sisté- típica, positivas para CD117, CD2 y
mica se caracteriza por la afectación CD25. La triptasa sérica está elevada.
de al menos un órgano extracutáneo El pronóstico es bueno en las for-
con o sin implicación dérmica. Las mas benignas, mientras que las invasi-
manifestaciones clínicas son variables vas sobreviven meses pese al trata-
y derivadas de la liberación de hista- miento con quimioterapia. Deben evi-
mina y otros mediadores químicos a tarse los fármacos y otros agentes que
las sangre, que pueden producir dolor provoquen la liberación de mediado-
abdominal, diarrea, hipotensión, sín- res y, cuando ésta ocurra, emplear
cope, taquicardia, sudoración profusa, antihistamínicos e incluso esteroides o
sofocos o síntomas respiratorios. En la epinefrina en los casos más graves con
exploración física pueden existir hepa- anafilaxia.
toesplenomegalia y adenopatías. La consideración extensa de esta
No es rara la aparición de anemia, enfermedad queda fuera de los objeti-
leucocitosis y eosinofilia, y pueden vos de este capítulo.
256
13
POLICITEMIA VERA

Dr. P. Rosique
Introducción. Patogenia. Características clínicas. Hallazgos de laboratorio. Diagnóstico y diagnóstico

diferencial. Tratamiento. Evolución y pronóstico.
INTRODUCCIÓN PATOGENIA
La policitemia vera (PV) es un sín- Estudios de la enzima glucosa-6-fos-

drome mieloproliferativo caracteriza- fatasa deshidrogenasa han establecido
do por un aumento en la producción que la PV es una neoplasia de origen
de glóbulos rojos (poliglobulia), lo clonal que afecta a la célula progenito-
que determina una elevación parale- ra pluripotencial hematopoyética.
la de la hemoglobina (Hb) y el valor El incremento en la producción de
del hematocrito. glóbulos rojos es independiente del
Su etiología es desconocida, aun- mecanismo fisiológico que regula la eri-
que puede existir una cierta predispo- tropoyesis y ocasiona un aumento de la
sición genética, y también se ha sugeri- masa eritrocitaria. Contrariamente a lo
do su relación con la exposición a que ocurre en cultivos in vitro de médu-
radiaciones ionizantes y tóxicos la ósea normal, los cultivos medulares
ambientales. de pacientes con PV presentan diferen-
La PV suele comenzar en la sexta ciación eritroide (aparición de unidades
década de la vida, aunque un pequeño formadoras de colonias eritroides gran-
porcentaje de pacientes son más jóve- des y abundantes [BFU-E] y pequeñas y
nes. Su incidencia anual oscila entre escasas [UFC-E]), sin necesidad de añadir
1-3 casos por cada 100.000 habitantes, eritropoyetina. Por otra parte, el nivel
pero es inferior en determinadas zonas plasmático de eritropoyetina está siem-
geográficas. pre disminuido en la PV, mientras que
La enfermedad es de evolución en otras causas de poliglobulia se
lenta, y actualmente se reconocen tres encuentra normal o aumentado.
estadios evolutivos: la fase prepolicité- Actualmente se conoce que la venta-
mica, la fase de estado y una fase ace- ja proliferativa del clon patológico es
lerada o terminal. debida a la mutación V617F en el
257
exón 14 del gen JAK2, que ocasiona la proteínas que intervienen en la cascada
codificación de una proteína JAK2 con de señalización al núcleo celular, inclu-
actividad tirosina-cinasa constitutiva, y yendo factores de transcripción como la
que está presente en el 95% de los familia STAT, la vía PI3 K/Akt o la vía
pacientes con PV y en el 50% de aqué- Ras/Raf/MAPK. Todas estas señales lle-
llos con otros síndromes mieloprolifera- gan al núcleo y favorecen la transcrip-
tivos. La mutación JAK2 V617F se ha ción de genes que determinan un
detectado tanto en los precursores aumento en la proliferación celular.
maduros como en las células progenito- Cuando la proteína JAK2 alberga la
ras pluripotentes; por tanto, la ventaja mutación V617F, permanece fosforilada
proliferativa afecta no sólo a la línea eri-
en ausencia de ligando, lo que da como
troide sino también a la mieloide y a la
resultado una activación continua de
megacariocítica. Sin embargo, el por-
las vías de transmisión de señales.
centaje de células mutadas varía según
Como la mutación se produce en un
el síndrome mieloproliferativo, lo que
progenitor hematopoyético indiferen-
explicaría la variabilidad entre ellos.
La proteína JAK2 es intracelular e ciado, se origina un estímulo de las tres
interviene en las vías de señalización series, ya que la proteína JAK2 está
intracelular. En condiciones fisiológicas implicada en la transmisión de señales
permanece desfosforilada sin que se de la eritropoyetina, del factor de creci-
transmita ninguna señal al interior celu- miento granulocítico (G-CSF) y de la
lar. Cuando la eritropoyetina se une a trombopoyetina (fig. 1). Además de la
su receptor (R-EPO) se produce una mutación V617F, en un pequeño por-
dimerización del receptor y la fosforila- centaje de casos se han detectado otras
ción de la proteína JAK2. Una vez acti- mutaciones en el exón 12 del gen JAK2,
vada, ésta activa a su vez una serie de con un significado patogénico similar.
Fig. 1. La proteína JAK2

normalmente se activa cuando se
une el ligando natural
(eritropoyetina [EPO],
trombopoyetina). La mutación
JAK2 V617F determina una
activación permanente de la
transmisión de señales, sin
necesidad de que se produzca la
unión del ligando.
258
Policitemia vera
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS frecuencia en los pacientes con trombo-

citemia esencial (veáse capítulo 14).
El comienzo de la enfermedad es Las fenómenos hemorrágicos tam-
insidioso y lento. Los hallazgos clíni- poco son infrecuentes y suelen afectar
cos están ocasionados por el aumento al tubo digestivo, a veces complicando
de la masa eritrocitaria y, en conse- un ulcus péptico, que, como hemos
cuencia, síntomas de hipertensión y visto, es habitual en estos pacientes.
anomalías vasculares. Es frecuente el En la exploración física, es llamativa
síndrome de hiperviscosidad, caracte- la rubicundez facial de los pacientes, lo
rizado por sensación de plenitud en la que les da un aspecto de hombres rojos,
cabeza, cefaleas, mareos, visión no cianóticos, con sufusión conjuntival y
borrosa, acúfenos, vértigo y pareste- dilatación de los vasos de la retina. En
sias. La hiperviscosidad y la hipervole- más de dos tercios de los pacientes se
mia ocasionan también disnea de observa una moderada esplenomegalia
esfuerzo, ortopnea y cansancio. No y el hígado es palpable en la mitad de
son raras las manifestaciones de los casos.
metabolismo acelerado, como sudora-
ción profusa, pérdida de peso y ata- HALLAZGOS DE LABORATORIO
ques de gota. El prurito, a menudo
exacerbado tras un baño de agua
Hemograma
caliente, es un dato muy significativo
y frecuente. También pueden obser-
• El recuento de glóbulos rojos suele
varse síntomas de úlcera péptica.
Estas dos peculiaridades clínicas se ser superior a 6 X 10 12 /l, la Hb,
han relacionado con el aumento de superior a 18 g/dl en los varones y
basófilos y de histamina sérica. a 16 g/dl en las mujeres, y el valor
Hasta el 20% de los pacientes pre- del hematocrito suele estar por
sentan episodios trombóticos venosos o encima del 54% y el 48%, respecti-
arteriales a lo largo de su evolución, y vamente, aunque con frecuencia
estos últimos son la complicación más superan el 60%. Los hematíes son
importante. Las trombosis venosas pro- normocrómicos y normocíticos
fundas o los infartos de miocardio o aunque, si existe déficit de hierro
cerebrales pueden ser la primera mani- por sangrado, pueden ser microcí-
festación de la enfermedad. Los episo- ticos. Los reticulocitos suelen estar
dios trombóticos que se producen en normales, o aumentados en caso
territorios inusuales, como la trombosis de sangrado.
mesentérica, la trombosis en territorio • Los leucocitos están moderada-
portal o esplénico y el síndrome de mente elevados (11-12 X 109/l) a
Budd-Chiari, deben hacer sospechar el expensas de los neutrófilos y los
diagnóstico de PV y pueden, incluso, basófilos.
anteceder a una fase abierta de la • Existe una trombocitosis que oscila
enfermedad. En algunos pacientes pue- entre 400 y 800 X 109/l en más de la
den producirse crisis de dolor intenso, mitad de los pacientes. Se han des-
quemazón y enrojecimiento en los pies crito anomalías cualitativas de las
y en las manos (crisis de eritromelalgia). plaquetas como ausencia de la pri-
Están producidas por oclusión de los mera onda de la agregación indu-
pequeños vasos, y suelen darse con más cida por la adrenalina.
259
Masa eritrocitaria o volumen • Aumento de la concentración séri-
total de globulos rojos ca de vitamina B12 y de su capaci-
dad de fijación.
La determinación del volumen eri- • Ácido úrico y lactatodesidrogena-
trocitario, o masa eritrocitaria, se reali- sa elevados.
za por medio de técnicas de radioisóto- • Niveles de eritropoyetina sérica
pos utilizando el cromo 51. En la PV es disminuidos.
característico el aumento de la masa • Crecimiento de colonias eritroides
eritrocitaria (eritrocitosis) al menos un in vitro, sin añadir eritropoyetina.
25% por encima de la media del valor • Presencia de mutaciones en el
normal. Los niveles suelen ser superio- gen JAK2 determinadas por técni-
res a 36 ml/kg de peso en varones y a cas de reacción en cadena de la
32 ml/kg en mujeres. A efectos prácti- polimerasa (PCR).
cos, se puede considerar que la masa
eritrocitaria está por encima de estos DIAGNÓSTICO Y
niveles si el hematocrito es superior al DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
60%. Sin embargo, algunos autores
consideran imprescindible la medida Los criterios diagnósticos actual-
directa de la masa eritrocitaria para mente admitidos son los de la clasifica-
establecer un adecuado diagnóstico de
ción de la Organización Mundial de la
PV y para diferenciarla de otros síndro-
Salud (OMS) del 2008 que se exponen
mes mieloproliferativos.
en la tabla I. Además del aumento de
la Hb por encima de 18,5 g/dl en los
Médula ósea varones y de 16,5 g/dl en las mujeres,
Es característicamente hipercelular, los estudios clave para el diagnóstico
con aumento de las tres líneas hemato- son la presencia de la mutación JAK2
poyéticas (panmielosis), aunque es más V617F, una cifra de eritropoyetina séri-
prominente el aumento de los precurso- ca disminuida y el crecimiento endóge-
res eritroides y de los megacariocitos no de colonias eritroides in vitro.
que presentan núcleos hiperlobulados y El diagnóstico diferencial se estable-
tienden a formar acúmulos cerca de las ce con otras causas de poliglobulia
trabéculas óseas (fig. 2). El porcentaje (tabla II), y resulta sencillo si se dispone
de mieloblastos no está aumentado, y la de las técnicas adecuadas, ya que en la
tinción de reticulina es normal en el poliglobulia secundaria no se dan todos
momento del diagnóstico, aunque va los criterios arriba indicados. Si no están
incrementándose conforme avanza la disponibles dichas técnicas, se pueden
enfermedad. Los depósitos medulares establecer aproximaciones basadas en
de hierro están vacíos. datos clínicos y otras pruebas más senci-
llas, que en la mayoría de los casos nos
Otras pruebas orientarán al diagnóstico (tabla III).
La poliglobulia secundaria (a hipo-
• La fosfatasa alcalina granulocítica xia tisular o secreción inadecuada de
(FAG) está elevada. eritropoyetina) es mucho más frecuen-
• Los niveles de ferritina suelen estar te que la primaria o PV. Su diagnóstico
descendidos, por agotamiento de diferencial suele ser claro, en la medi-
los depósitos de hierro. da en que la clínica de la enfermedad
260
Policitemia vera
Tabla I. Criterios diagnósticos de la policitemia vera

(Organización Mundial de la Salud, 2008)
Criterios diagnósticos mayores
• Hemoglobina (Hb) >18,5 g/dl en varones o >16,5 g/dl en mujeres, u otra evidencia de
aumento del volumen eritrocitario
- Hb o hematocrito por encima de percentil 99 según la edad
- Hb >17 g/dl (varones) o >15 g/dl ( mujeres) si el aumento es mantenido y de
2 g/dl por encima de los niveles basales en ausencia de tratamiento con hierro
- Masa eritrocitaria >25% del límite superior de la normalidad
• Presencia de la mutación V617F del gen JAK2 u otra mutación funcionalmente similar
Criterios diagnósticos menores
• Biopsia de médula ósea hipercelular con hiperplasia prominente de las tres series
• Niveles de eritropoyetina sérica inferiores al rango de la normalidad
• Crecimiento endógeno de colonias eritroides in vitro
El diagnóstico se establece con la presencia de dos criterios mayores y uno menor, o el primer criterio
mayor y dos menores
subyacente en las secundarias es evi- tos y plaquetas no está elevada y no

dente (bronquitis crónica, cardiopatías suele existir esplenomegalia.
congénitas, tumores, etc.). Por otra Si la saturación de oxígeno es nor-
parte, la disminución de la saturación mal, la realización de una electrofore-
arterial de oxígeno es concluyente de sis de Hb, junto con la historia familiar,
hipoxemia. Además, la cifra de leucoci- ayudará al diagnóstico de una hemo-
Tabla II. Causas de poliglobulia
EPO baja o normal Policitemia vera
↓ Saturación de Enfermedad pulmonar

O2 en sangre Derivación dcha-izda
↑ Masa Hipoxia Altitud
eritrocitaria tisular ↑Afinidad de
↑ EPO O2 en sangre → Hb anómalas
Hipernefroma
↑ Hb
Hepatoma
↑ Hcto. Secreción Neoplasias Hemangioma del
inadecuada cerebelo
Otras → Poliquistosis renal
↓ Volumen Policitemia de estrés

plasmático Deshidratación,
quemaduras
EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito.
261
Tabla III. Enfoque diagnóstico de las poliglobulias
• Anamnesis: especial énfasis en hábitos (fumadores), estrés y problemas respiratorios

• Exploración: esplenomegalia
• Hemograma con plaquetas. Frotis
• Gasometría arterial
• Fosfatasa alcalina granulocítica
• Medulograma y biopsia ósea
• Electroforesis de hemoglobulina
• Ecografía renal y hepática
• Determinación de eritropoyetina sérica
globinopatía. Asimismo, una ecografía mediana edad, obesos, levemente

renal descartará la existencia de tumo- hipertensos, y con historia de cansancio,
res o quistes en esa zona. El examen ansiedad y cefalea. Habitualmente son
de médula ósea y la concentración de muy fumadores. Algunos autores pos-
vitamina B12 sérica y su capacidad de tulan que, en los fumadores, el monóxi-
fijación son útiles en los casos poco cla- do de carbono inhalado sería la causa
ros, así como la determinación de eri- de la enfermedad, al dar lugar a la pro-
tropoyetina sérica y de la mutación
ducción de carboxihemoglobina, que
JAK2.
dificulta la liberación de oxígeno, lo
La policitemia relativa o eritrocitosis
espúrea (masa eritrocitaria normal pero que, por otra parte, provoca la reduc-
volumen plasmático disminuido) inclu- ción del volumen plasmático. Como es
ye un síndrome denominado “policite- de esperar, la supresión del tabaco solu-
mia de estrés” o “síndrome de Gains- ciona la poliglobulia y da la clave del
böck”, que habitualmente cursa con diagnóstico. En estos pacientes tampo-
una ligera elevación del hematocrito co existe leucocitosis, trombocitosis ni
(54-60%). Se da en individuos de esplenomegalia.
E Fig. 2. Médula ósea de policitemia

vera, en la que se aprecia una
gran hiperplasia celular con acúmulos
de eritroblastos y megacariocitos.
262
Policitemia vera
TRATAMIENTO realizarse más espaciadas o ser de

menor volumen (200-300 ml). Las san-
El objetivo del tratamiento es dismi- grías se reiniciarán cuando el hemato-
nuir la masa eritrocitaria y mantener crito vuelva a elevarse por encima del
unas cifras hemoperiféricas normales, 55-60%. La ferropenia secundaria a
para reducir así el riesgo de complica- flebotomías no debe ser tratada, ya
ciones trombóticas. Esto se consigue que limita en parte la eritropoyesis y el
hematocrito aumentaría rápidamente
por medio de sangrías, mielosupresión
con la ferroterapia.
con agentes citorreductores o una com-
La disponibilidad de separadores
binación de ambos (tabla IV). Además,
celulares hace posible la sustitución de
generalmente está admitido el uso del
las sangrías por eritrocitoaféresis, que
tratamiento con ácido acetilsalicílico
se pueden realizar semanalmente, dis-
(AAS) en dosis bajas (100 mg/día) en
minuyendo así la frecuencia con que el
todos los pacientes con PV sin contrain-
paciente con PV debe acudir al hospi-
dicaciones para la antiagregación, salvo tal. Este procedimiento es bien tolera-
quizá en aquellos que tengan trombo- do por los ancianos y cardiópatas, y
citosis extremas (>1.000-1.500 X 109/l), permite, en caso de trombocitosis aso-
por el riesgo hemorrágico. No existe ciada, la realización de trombocitoafé-
evidencia de que otros agentes antia- resis de forma simultánea. El problema
gregantes o el uso de doble antiagre- es su elevado coste.
gación tengan eficacia para disminuir el El tratamiento de mantenimiento
riesgo trombótico. ha de ser individualizado, según la
Inicialmente, todos los pacientes edad y el riesgo de complicaciones vas-
deben ser tratados con flebotomías culares de cada paciente. Así, aquellos
(sangrías) de 450 ml, cada 3 días, hasta que sean menores de 70 años y no pre-
alcanzar un hematocrito inferior al senten factores de riesgo trombótico
45%. En los pacientes de más edad o pueden manejarse exclusivamente con
con enfermedades cardiovasculares sangrías periódicas y AAS, mientras
concomitantes, las flebotomías deben que los que tengan antecedentes de
Tabla IV. Tratamiento de la policitemia vera
• Inicialmente, sangrías para reducir el hematocrito a <45%
• Tratamiento de mantenimiento individualizado según el riesgo:

- Mayores de 70 años, antecedentes trombóticos o actividad proliferativa o intolerancia
a hidroxiurea: P32 o busulfano y ácido acetilsalicílico (AAS)
- Mayores o menores de 70 años con antecedentes trombóticos o actividad proliferativa:
sangrías, hidroxiurea y AAS
- Menores de 70 años sin antecedentes trombóticos ni actividad proliferativa: sangrías y
AAS
Control del hematocrito antes de procedimientos quirúrgicos

Tratamiento de los síntomas y complicaciones
263
trombosis, cifras permanentemente hiperuricemia, en aquellos casos que lo
elevadas de plaquetas o de mayor requieran. No deben realizarse inter-
edad, han de recibir, además, agentes venciones quirúrgicas sin control pre-
citorreductores (tabla IV). vio del hematocrito.
Hasta hace pocos años los fármacos Actualmente se investiga sobre
citorreductores más utilizados eran los nuevos fármacos diana, enfocados a
agentes alquilantes (clorambucilo, bloquear la activación constitutiva del
busulfano) y el fósforo radiactivo (P32); gen JAK2.
pero, debido a la alta incidencia de leu-
cemias secundarias observadas con los EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
primeros, se han dejado de utilizar, y
actualmente la hidroxiurea es el agente Las trombosis arteriales y venosas,
citorreductor de elección. Este antime- como las isquemias cerebrales transito-
tabolito debe administrarse en una rias, la oclusión coronaria, las trombosis
dosis media de 15 mg/kg/día como tera- de la vena central de la retina
pia asociada a las sangrías y al AAS. (fig. 3), las trombosis mesentéricas, la
El interferón alfa recombinante trombosis venosa profunda o la de las
(Intron®, 3 millones de UI en días alter- venas suprahepáticas (síndrome de
nos) es el tratamiento de elección en Budd-Chiari), son las complicaciones
mujeres embarazadas por la ausencia de más frecuentes y suponen la principal
efectos leucemógenos y en los pacientes causa de muerte en más de la mitad de
más jóvenes. Desafortunadamente, los pacientes con PV que no se tratan.
tiene otros efectos secundarios relevan- El tratamiento reduce la incidencia de
tes que determinan la retirada del trata- estos episodios y alarga la mediana
miento hasta en el 20-30% de los de supervivencia hasta más de 15 años,
pacientes. aunque el riesgo de accidente vascular
Además del tratamiento dirigido a persiste si la enfermedad no está con-
la disminución de la masa eritrocitaria, trolada hematológicamente.
es importante el tratamiento de sopor- Las hemorragias cutáneo-mucosas
te con una buena hidratación y la (epistaxis, gingivorragias, equimosis)
administración de antihistamínicos y del tubo digestivo no son raras y,
para el prurito y de alopurinol para la ocasionalmente, pueden ser morta-
E Fig. 3. Trombosis de la vena central

de la retina. Obsérvense el edema de la
papila, las hemorragias y los exudados.
264
Policitemia vera
les. La incidencia de úlcera péptica neamente de trombocitemia esencial.

está muy aumentada en relación con En la fase de estado, se manifiestan
la población normal, por lo que está abiertamente todos los signos y sínto-
justificado el empleo de antiácidos o mas de la enfermedad. Finalmente,
inhibidores de la bomba de protones existe una fase de aceleración, que se
en los pacientes con síntomas. El pru- produce en el 30% de los pacientes,
rito puede ser una complicación muy caracterizada por la aparición progre-
incómoda y a veces es necesario ini- siva de metaplasia mieloide con hema-
ciar tratamiento con hidroxiurea o topoyesis extramedular, seguida de
interferón. una mielofibrosis con transformación
Como previamente se ha expuesto, a leucemia aguda como episodio final
la evolución de la enfermedad es lenta hasta en el 10% de los casos. La fase
y se consideran tres estadios evoluti- de aceleración debe sospecharse ante
vos. En la fase inicial prepolicitémica, la aparición de anemia y leucoeritro-
los pacientes presentan una eritrocito- blastosis con poiquilocitos en la sangre
sis mínima o leve, aunque cumplen el periférica, y aumento de la espleno-
resto de los criterios diagnósticos megalia. La biopsia medular muestra
(tabla I). Esta fase puede permanecer un incremento de la reticulina y, a
silente durante años, pero ya existe veces, de colágena, así como signos de
una panmielosis medular y hasta el 10- osteosclerosis. En los pacientes con
15% de los pacientes pueden mostrar transformación a leucemia aguda se
una trombocitosis relevante, por lo encontrará un 20% o más de células
que pueden ser diagnosticados erró- blásticas inmaduras.
265
14
MIELOFIBROSIS PRIMARIA.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
*Por el Dr. A. Álvarez-Larrán,

Dr. C. Besses
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA cromosoma X y estudios citogenéticos

y mutacionales. Mientras que los pro-
Los términos “mielofibrosis prima- genitores hematopoyéticos son clona-
ria” (MFP), “mielofibrosis idiopática”, les, los fibroblastos medulares de la
“metaplasia mieloide agnogénica” y MFP son policlonales y se comportan,
“osteomielosclerosis” definen un sín- desde el punto de vista funcional, de
drome mieloproliferativo crónico manera similar a los fibroblastos de la
caracterizado por la presencia de médula ósea normal. Además de la
fibrosis en la médula ósea, hemato- proliferación clonal, en los pacientes
poyesis extramedular (metaplasia con MFP se han registrado diversas
alteraciones en la médula ósea, tales
mieloide) principalmente en el bazo y
como un aumento del número de
en el hígado, y frecuente presencia
células del estroma y en las proteínas
de osteosclerosis.
de la matriz extracelular, así como de
la angiogénesis y la osteoesclerosis.
Etiopatogenia Estas alteraciones en el microambien-
te medular coexisten con otras en la
La MFP es una hemopatía maligna concentración celular y extracelular de
originada en un progenitor hemato- diversas citocinas que intervienen en
poyético clonal común a las series mie- la fibrosis, en la angiogénesis y en la
loide y linfoide, en la cual la fibrosis osteogénesis. Actualmente existe un
de la médula ósea constituye un fenó- consenso claro en cuanto al hecho de
meno secundario a una reacción de las que la reacción estromal presente en
células del microambiente medular no los pacientes con MFP es un proceso
involucradas en el proceso neoplásico. reactivo mediado por las citocinas pro-
El origen clonal de la MFP se ha ducidas por el clon hematopoyético
demostrado mediante análisis basados maligno. Así, se ha descrito que tanto
en los patrones de inactivación del los monocitos como los megacarioci-
267
tos liberan factor de crecimiento deri- unido a su ligando, la proteína JAK2
vado de las plaquetas (PDGF) y calmo- permanece desfosforilada, sin que se
dulina, que intervienen en la prolife- transmita ninguna señal al interior
ración de los fibroblastos, factor de celular. Tras la unión con la eritropoye-
crecimiento transformante beta (TGF- tina, el R-EPO se activa y se produce la
β), que induce la síntesis de colágeno fosforilación de la JAK2, la cual, a su
y hueso, y factor de crecimiento del vez, fosforila diferentes proteínas que
endotelio vascular (VEGF), que inter- intervienen en la transmisión de seña-
viene en la angiogénesis (fig. 1). les al interior celular, lo que da lugar a
Se supone que un mecanismo un estímulo de la eritropoyesis. Cuan-
patogénico similar es responsable de la do la proteína JAK2 alberga la muta-
mielofibrosis observada en otros sín- ción V617F, permanece fosforilada en
dromes mieloproliferativos. Esta hipó- ausencia de ligando, lo que da como
tesis se ha visto apoyada tras el descu- resultado una activación continua de
brimiento de la mutación V617F del las vías de transmisión de señales
gen JAK2, presente en la práctica tota- (véase fig. 1, capítulo 13). Como la
lidad de los casos de policitemia vera mutación se produce en un progenitor
(PV) y en la mitad de los casos de trom- hematopoyético indiferenciado, da
bocitemia esencial (TE) o MFP. Como se lugar a un estímulo de las tres series,
ha descrito en el cápítulo 13, en condi- ya que la proteína JAK2 está implicada
cionales normales, cuando el receptor en la transmisión de señales de la eri-
de la eritropoyetina (R-EPO) no está tropoyetina, de factor de crecimiento
Fig. 1. Modelo patogénico de la mielofibrosis. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
TGF-β: factor de crecimiento transformante beta; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
268
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial
granulocítico (G-CSF) y de la trombo- mutaciones en los pacientes con MFP

poyetina. oscila entre el 5% y el 10%.
Recientemente se ha descrito que la En torno al 50% de los sujetos con
mutación del gen JAK2 está presente MFP carecen de mutaciones de los
tanto en los neutrófilos como en las genes JAK2 y MPL pero, sin embargo,
células CD34+ (progenitores hematopo- tienen una hematopoyesis clonal. Ade-
yéticos pluripotentes) de los pacientes más, estos pacientes son similares
afectos de TE, PV y MFP. Sin embargo, el desde el punto de vista clínico a aque-
porcentaje de células con la mutación llos que presentan las mutaciones
varía según la enfermedad. Así, mien- anteriormente citadas. Esta observa-
tras que en la TE la carga alélica de ción indica que en la etiopatogenia de
JAK2 determinada mediante reacción la MFP podrían intervenir otros meca-
en cadena de la polimerasa (PCR) cuan- nismos genéticos o epigenéticos.
titativa es del 39% en los neutrófilos y
del 25% en las células CD34+, en la PV Manifestaciones clínicas
dicha carga aumenta al 64% y al 56%,
respectivamente, mientras que en la La mielofibrosis afecta habitual-
MFP el 77% de ambas poblaciones pre- mente a pacientes mayores de 50 años,
sentan la mutación. Basándose en estos sin predominio de sexo. Es una enfer-
hallazgos, se ha definido que existe medad heterogénea en cuanto a su
dominancia clonal cuando la diferencia presentación clínica y su evolución. En
entre el porcentaje de neutrófilos y torno al 20% de los afectados se
células CD34+ con la mutación de JAK2 encuentran asintomáticos en el
es igual o inferior al 10%. En un estu- momento del diagnóstico. La anemia
dio, este fenómeno se observó en el es la manifestación clínica más fre-
22% de los pacientes con TE, en el 53% cuente de la MFP, ya que en torno al
de aquéllos con PV y en el 90% de los 50% de los pacientes presentan sinto-
afectados de MFP, por lo que se ha matología anémica en el momento del
sugerido que la dominancia clonal des- diagnóstico y el 60% de ellos desarro-
empeñaría un papel clave en el desarrollan anemia intensa posteriormente. La
llo de un fenotipo de mielofibrosis a sintomatología constitucional, en
partir de la mutación del gen JAK2. forma de pérdida de peso, sudoración
También se han descrito varias muta- nocturna o fiebre, está presente en el
ciones que afectan al aminoácido 515 25% de los casos inicialmente. Los sín-
del gen que codifica para el receptor de tomas derivados de la esplenomegalia,
la trombopoyetina, el receptor c-Mpl. El tales como la sensación de saciedad
aminoácido 515 forma parte de una precoz o el dolor en el hipocondrio
región anfipática localizada en el domi- izquierdo debido a la ocupación de
nio yuxtamembrana que impide la dicho espacio o a infartos esplénicos,
dimerización del receptor en ausencia son habituales. También es frecuente
del ligando. Las alteraciones descritas en la presencia de diarrea, atribuida a la
esta región, concretamente W515K y compresión que ejerce el bazo sobre el
W515L, provocan la dimerización del colon o el intestino delgado.
receptor en ausencia del ligando y la La trombocitopenia está presente
activación constitutiva de la vía de en el 31% de los pacientes, y es la prin-
transducción de señales dependiente de cipal causa de la aparición de compli-
este receptor. La prevalencia de estas caciones hemorrágicas. Éstas pueden
269
ser leves, como petequias o hemato- pacientes. Dicha frecuencia es clara-
mas, o graves e incluso letales cuando mente inferior a la descrita en la PV o
aparece hemorragia digestiva alta o en la TE.
sangrado posquirúrgico, especialmen-
te postesplenectomía. Hallazgos de laboratorio
La clínica de hipertensión portal
en forma de ascitis, sangrado por
varices esofágicas, el fallo hepático o Hemograma
la hemosiderosis secundaria compli- Existe anemia de origen multifacto-
can el curso clínico de la MFP en el 9- rial (diseritropoyesis, hiperesplenismo,
18% de los pacientes. En la mayoría aumento de volumen plasmático, inmu-
de los casos, la hipertensión portal es ne) con leve reticulocitosis en la mayoría
consecuencia de una cirrosis o de la de los casos. Los leucocitos y las plaque-
trombosis de las venas suprahepáticas tas suelen estar moderadamente
o de las del eje espleno-portal. aumentados al inicio de la enfermedad;
Más raramente, la clínica de la en fases más avanzadas se detecta leu-
MFP está relacionada con focos de copenia y trombocitopenia.
hematopoyesis extramedular (meta- En el examen del frotis de sangre
plasia mieloide) en diferentes tejidos. periférica es característica la reacción
Así, pueden aparecer ascitis, derra- leucoeritroblástica, caracterizada por:
mes pleurales o tumores formados
por células hematopoyéticas en los • Presencia de eritroblastos y de
riñones, en glándulas suprarrenales, abundantes hematíes en “gota
en el pulmón, en el sistema nervioso de lágrima” o dacriocitos (fig. 2).
central, etc., dando lugar a fenóme- • Leucocitosis con desviación a la
nos compresivos. izquierda; aparición de mielocitos,
Al igual que en otros síndromes metamielocitos y cayados. Tam-
mieloproliferativos crónicos, en la bién existe eosinofilia y basofilia.
MFP también existe un riesgo incre- Las plaquetas son dismórficas y
mentado de complicaciones trombó- pueden verse micromegacariocitos
ticas, presentes en el 11% de los circulantes.
E Fig. 2. Mielofibrosis. Frotis de sangre

periférica con un
eritroblasto y hematíes en
“gota de lágrima” (dacriocito).
270
Médula ósea Otras determinaciones
El hueso es muy duro a la punción, • Las cifras de ácido úrico y lactato-

y en la aspiración medular no se deshidrogenasa están elevadas, y
obtienen grumos (punción blanca). Es son reflejo de un recambio (turn
necesario realizar una biopsia ósea, over) acelerado pero inefectivo
en la que se evidencia una prolifera- de las células hematopoyéticas.
ción de fibroblastos y un aumento • La fosfatasa alcalina granulocítica
difuso de las fibras de la reticulina, suele estar elevada, aunque puede
rodeando a islotes de tejido hemato- ser normal o estar disminuida.
poyético en los que es aparente un • El ácido fólico está disminuido, y
incremento de megacariocitos atípi- la vitamina B12 y su capacidad de
cos (con anomalías en el tamaño, fijación, elevadas.
• Algunos pacientes presentan
lobulación nuclear, etc.). Inicialmente,
fenómenos autoinmunes, inclu-
la médula puede ser hiperplásica a
yendo anemia hemolítica Coombs
expensas de precursores mieloides y
positiva.
megacariocíticos con signos de dishe-
• Las radiografías de esqueleto axial
matopoyesis. Posteriormente, el teji-
mostrarán osteosclerosis.
do funcional es reemplazado por la • Los cultivos de sangre periférica
fibrosis reticulínica y a veces coláge- pueden objetivar un crecimiento
na, aunque los megacariocitos displá- endógeno de colonias eritroides y
sicos son siempre evidentes. La tinción megacariocíticas sin necesidad de
de plata, específica para las fibras de añadir factores de crecimiento al
reticulina, es de un gran valor diag- medio de cultivo.
nóstico (fig. 3). • La citogenética descubre altera-
En muchos casos existe un aumento ciones cromosómicas en el 25% al
de la neoformación ósea como episo- 50% de los casos, con frecuencia
dio final, lo que ocasiona un incremen- de los cromosomas 13 y 20.
to de la fosfatasa alcalina sérica y de la • La mutación V617F del gen JAK2,
densidad radiológica de los huesos detectable por PCR, está presente
(mielofibrosis con osteosclerosis). en el 50% de los pacientes.
A B
E Fig. 3. Biopsia ósea de mielofibrosis. A. Tinción convencional a gran aumento; obsérvese la proliferación de
megacariocitos. B. Tinción de plata con aumento de la reticulina.
271
• Las mutaciones en el gen del de depósito y la leucemia de células
receptor de la trombopoyetina peludas. La presencia de macrófagos
(c-MPL) están presentes en el 5% cargados de lípidos o de los típicos linfo-
de los casos. citos peludos en la médula sirve para
• El porcentaje de células progeni- establecer el diagnóstico diferencial.
toras hematopoyéticas CD34+ cir-
culantes está muy incrementado, Evolución y pronóstico
lo que refleja un tráfico anómalo
de dichos progenitores. La evolución de la enfermedad
viene marcada por:
Diagnóstico y diagnóstico
diferencial • La intensidad progresiva de la ane-
mia, ya que al componente de eri-
tropoyesis ineficaz se añade el
La tríada de esplenomegalia gigan-
secuestro de los hematíes en
te, síndrome leucoeritroblástico con
el bazo hipertrofiado. Paralela-
hematíes en “gota de lágrima” y
mente, al aumentar las necesida-
fibrosis medular son la base del diag-
des transfusionales, puede desarro-
nóstico. Para establecer éste deben
llarse una hemocromatosis.
excluirse los demás síndromes mielo-
• Una mayor tendencia a hemorra-
proliferativos y otros procesos que
gias, no sólo por la disminución
cursan con fibrosis medular reactiva,
en el número de plaquetas, sino
con los que hay que realizar el diag-
también porque su función está
nóstico diferencial. alterada.
Los rasgos diferenciales con otros • La existencia de infecciones de
síndromes mieloproliferativos pueden repetición.
verse en la tabla II del capítulo 12. A • El desarrollo de hipertensión
veces surgen problemas diagnósticos portal.
con los estadios avanzados de la PV, • La transformación en leucemia
que con frecuencia presentan mielofi- aguda (20% a los 10 años).
brosis asociada. También puede ser • Recientemente se ha descrito la
difícil distinguir la MFP de los síndro- existencia de una fase acelerada
mes mielodisplásicos asociados a fibro- previa a la transformación a leu-
sis medular. La mielofibrosis aguda, cemia aguda.
también conocida como “panmielosis
aguda con mielofibrosis” se distingue La mediana de supervivencia es de
de la MFP por la presencia de más de 4-5 años desde el diagnóstico, aunque
un 20% de blastos en la médula ósea. muchos pacientes viven más de 10 años.
Diferentes tumores (linfomas, La presencia de leucocitosis mayor de
metástasis de carcinomas) o granulo- 25 X 109/l, una cifra de hemoglobina
mas pueden presentarse como una inferior a 10 g/dl, sintomatología consti-
reacción leucoeritroblástica. En estos tucional, blastosis en la sangre periféri-
casos, el examen medular dará el diag- ca igual o mayor del 1% y una edad
nóstico al descubrir los granulomas o superior a 65 años confieren un pronós-
las células tumorales características. tico adverso (tabla I). También se consi-
Otras causas mucho más raras de deran factores de mal pronóstico la pre-
esplenomegalia son las enfermedades sencia de cariotipos complejos y la exis-
272
Tabla I. Índice de puntuación pronóstica internacional.

Mielofibrosis primaria
Grupo Número de Porcentaje de Mediana de

de riesgo factores adversos pacientes supervivencia (meses)
Bajo 0 22 135
Intermedio 1 1 29 95
Intermedio 2 2 28 48
Alto >3 21 27
Los cinco factores adversos son: edad >65 años, leucocitosis >25 X 109/l, hemoglobina <10 g/dl, sinto-
matología constitucional y blastosis en sangre periférica >1%.
tencia aislada de un cromosoma 8 adi- caz sin producir los graves efectos
cional (+8); sin embargo, otras alteracio- secundarios de los andrógenos clásicos
nes citogenéticas como la presencia ais- (virilización, retención de líquidos,
lada de +9, 20q- o 13q- confieren buen ictericia obstructiva). Cuando la ane-
pronóstico. De hecho, la mediana de mia presenta un componente inmuno-
supervivencia de los pacientes con ano- hemolítico, se debe intentar una tera-
malías citogenéticas de mal pronóstico pia con esteroides (1 mg/kg/día). Hasta
es de 34 meses, en contraste con los 113 que se consiga la respuesta al trata-
meses de aquéllos con citogenética de miento farmacológico, la anemia se
buen pronóstico. corrige con transfusiones periódicas de
concentrados de hematíes.
Tratamiento En los pacientes con formas hiper-
proliferativas de la enfermedad carac-
En la mayoría de los casos el trata- terizadas por la presencia de espleno-
miento es paliativo. Una proporción megalia sintomática, sintomatología
importante de pacientes están asinto- constitucional y leucocitosis, está indi-
máticos y pueden permanecer estables cado el tratamiento citorreductor, en
sin necesidad de tratamiento. Una vez el que la hidroxiurea es el fármaco de
que se han descartado causas tratables elección.
de anemia (ferropenia, déficit de ácido La esplenectomía está indicada en
fólico o vitamina B12, sangrado diges- los pacientes intensamente anémicos
tivo, etc.), los andrógenos y la eritro- con necesidades transfusionales muy
poyetina constituyen el tratamiento de frecuentes que no han respondido al
prímera línea. La eritropoyetina es efi- tratamiento farmacológico. También
caz en aquellos pacientes que tienen se puede considerar cuando existe
un nivel sérico de eritropoyetina esplenomegalia gigante o hiperten-
inadecuado para el grado de anemia, sión portal, pero siempre como trata-
mientras que los andrógenos consi- miento de segunda línea y teniendo
guen mejorar la anemia en el 40% de en cuenta la elevada morbilidad y
los casos. El danazol, un andrógeno mortalidad del procedimiento. Por
atenuado, tiene la ventaja de ser efi- tanto, ha de establecerse individual-
273
mente la relación beneficio-riesgo liminares indican que estos inhibidores
antes de indicarla. mejoran el estado general y disminu-
Aunque algunas de estas modalida- yen la esplenomegalia.
des terapéuticas conllevan una mejoría
en la calidad de vida de los pacientes, TROMBOCITEMIA ESENCIAL
su impacto en la supervivencia es esca-
so. Además, una importante proporción La proliferación de megacariocitos
de casos no responden a dichos trata- en la médula ósea y la trombocitosis
mientos. Es por ello que en los últimos persistente son las características domi-
años se han desarrollado nuevas moda- nantes de este síndrome mieloprolife-
lidades terapéuticas, como los fármacos rativo crónico.
inmunomoduladores y antiangiogéni- La incorporación del recuento de
cos, entre los cuales la lenalidomida y la plaquetas en los autoanalizadores
talidomida han mostrado cierta eficacia hematológicos ha incrementado la
en la anemia y la trombocitopenia, aparente mayor incidencia de la enfer-
pero con una toxicidad no desdeñable. medad en los últimos años, al diagnos-
En este sentido, con la asociación de
ticarse un gran número de pacientes
dosis bajas de talidomida y prednisona
asintomáticos. Presenta un marcado
se ha conseguido una mejoría en la
predominio femenino (dos tercios de
tolerancia sin alterar la eficacia. Tam-
los pacientes son mujeres), con una
bién son esperanzadores los resultados
mediana de edad al diagnóstico de
con dosis bajas de lenalidomida.
60 años. Cabe destacar que el 15-20%
El trasplante alogénico de progeni-
de los pacientes tienen menos de
tores hematopoyéticos es la única
40 años, lo que constituye un hecho
modalidad terapéutica que puede pro-
diferencial respecto al resto de síndro-
ducir la curación de la enfermedad;
mes mieloproliferativos crónicos.
está indicado en pacientes menores de
45 años que presentan criterios de alto
riesgo o que no han respondido al tra- Patogenia
tamiento convencional, pero se asocia
a una mortalidad del 30%. Para Como en el resto de síndromes
pacientes con edades comprendidas mieloproliferativos crónicos, su origen
entre los 45 y los 70 años candidatos a es clonal, a partir de una célula madre
trasplante, se han reportado buenos hematopoyética pluripotente (véase
resultados con regímenes de acondi- capítulo 1). El 50-60% de los pacientes
cionamiento de intensidad reducida. presentan en el momento del diagnós-
El descubrimiento de la mutación tico la mutación JAK2 V617F. Se consi-
V617F del gen JAK2, presente en la dera que esta mutación adquirida no
mitad de los pacientes con MFP, ha es la responsable última de la enfer-
impulsado el desarrollo de fármacos medad, ya que estudios de polimorfis-
inhibidores de dicho gen, cuya eficacia mos asociados a patrones de inactiva-
está siendo testada en pacientes con ción del cromosoma X y algunas alte-
MFP. Los inhibidores JAK2 han demos- raciones citogenéticas (infrecuentes)
trado eficacia tanto in vitro como en apuntan a que la transformación clo-
modelos animales, pero la información nal se produce en un progenitor
disponible en pacientes con MFP es hematopoyético anterior al que
todavía muy limitada. Los ensayos pre- adquiere la mutación JAK2 V617F.
274
Clínica luces centelleantes, visión borrosa,

etc.), cefaleas o parestesias. Los tras-
La trombosis y la hemorragia cons- tornos microcirculatorios constituyen
tituyen las causas más frecuentes de la sintomatología más frecuente en la
morbilidad y mortalidad en los pacien- TE, pues se observan hasta en el 40%
tes con TE. No obstante, las formas de los pacientes.
asintomáticas en el momento del diag- La hipertensión pulmonar, aunque
nóstico representan hasta el 60-70% rara, es otra posible manifestación clí-
de los casos en algunas series clínicas. nica asociada a la enfermedad. El 30-
Las manifestaciones trombóticas se 35% de los embarazos finalizan en
presentan en el 11-25% de los pacien- aborto por infarto de los vasos placen-
tes al inicio y en un porcentaje similar tarios. A pesar de ello, el embarazo no
durante el seguimiento clínico. La está contraindicado en la TE. Las com-
trombosis arterial es mucho más fre- plicaciones maternas durante la gesta-
cuente que la venosa y, por orden de ción son infrecuentes.
frecuencia, afecta a los territorios cere- La exploración física no ofrece
brovascular, coronario y vascular peri- hallazgos relevantes, pues tan sólo el
férico. La trombosis venosa se observa 10% de los pacientes presentan esple-
en las venas de las extremidades infe- nomegalia, que suele ser de moderado
riores y, con menor frecuencia, en el tamaño. El hallazgo de un bazo gran-
territorio venoso esplácnico (portal, de es excepcional, y sugiere el diagnós-
esplénica) y en los senos cerebrales. Las tico de otro síndrome mieloproliferati-
manifestaciones hemorrágicas son vo o la evolución mielofibrótica de la
relativamente infrecuentes (5%) y se trombocitemia.
relacionan con trombocitosis extremas
(>1.500 X 109/l) o bien con la adminis- Hallazgos de laboratorio
tración de antiagregantes. El sangrado
digestivo, el genitourinario, las epista-
xis o los hematomas en partes blandas Hemograma
son las formas clínicas más habituales.
Las oclusiones microvasculares pue- • El nivel de plaquetas es variable y
den presentarse en diversos territorios puede oscilar entre discretos
y son características de la enfermedad. aumentos hasta cifras de varios
La forma típica se produce en las finas millones. En el examen morfológi-
arteriolas de las extremidades, y está co del frotis sanguíneo se aprecian
causada por obstrución de las mismas plaquetas gigantes y dismórficas
por acúmulos plaquetares, lo que pro- en grandes acúmulos, aunque su
duce un cuadro típico de dolor y que- morfología también puede ser
mazón en los pies y las manos asociado normal.
a eritema y cianosis, denominado “eri- • La serie roja es normal, con cifras
tromelalgia”. El ácido acetilsalicílico de hemoglobina, hematocrito y
(AAS) revierte rápida y completamente volumen corpuscular medio den-
la sintomatología. Cuando la oclusión tro de los límites normales. Oca-
microvascular sucede en el sistema ner- sionalmente, las hemorragias
vioso, puede manifestarse en forma de gastrointestinales o urinarias
ataque isquémico transitorio, altera- pueden determinar una anemia
ciones visuales atípicas (escotomas, microcítica.
275
• Los leucocitos son normales o y/o eritroides en el 60-80% de los
están moderadamente elevados casos.
(<15 X 109/l), con neutrofilia, apa- • La masa eritrocitaria evaluada
rición ocasional de algunas for- por métodos radioisotópicos es
mas inmaduras y moderada o normal.
mínima basofilia. • La mutación JAK2 V617F se detec-
ta en el 50-60% de los pacientes
Médula ósea por técnicas de PCR cuantitativa
en granulocitos de la sangre peri-
De forma característica, el aspirado férica, y en el 1-4% de los casos se
de médula ósea muestra una hiperplasia detectan mutaciones del receptor
megacariocítica. Los megacariocitos son de la trombopoyetina (c-MPL).
de gran tamaño, aspecto maduro y con • Menos del 5% de los pacientes
numerosas segmentaciones nucleares. presentan alteraciones citogené-
Los depósitos de hierro son normales o ticas en la médula ósea (20q,
están algo disminuidos. del13q, +8, +9) en el momento
La biopsia medular es normocelular del diagnóstico.
o discretamente hipercelular, con con-
servación del tejido adiposo. La hiper- Diagnóstico y diagnóstico
plasia megacariocítica es constante, y diferencial
los megacariocitos se disponen en acú-
mulos o clusters. La reticulina es nor- Los criterios diagnósticos de la TE, de
mal o puede estar algo aumentada. acuerdo con la última clasificación
de neoplasias hematológicas de la Orga-
Otras pruebas nización Mundial de la Salud (OMS) se
resumen en la tabla II.
• El tiempo de hemorragia suele El diagnóstico de la TE es de
ser normal, pero la agregación exclusión, ya que una cifra elevada
plaquetaria con adrenalina, difos- de plaquetas puede asociarse de
fato de adenosina y colágeno forma secundaria a múltiples trastor-
está alterada, aunque no se nos, principalmente inflamatorios,
observa correlación con la clínica infecciosos o tumorales u otras cir-
hemorrágica. cunstancias como esplenectomía,
• La fosfatasa alcalina granulocíti- ferropenia o cirugía. En todos los
ca y la dosificación de vitamina casos de trombocitosis reactiva o
B12 son normales o están algo secundaria, las mutaciones JAK2 o
aumentadas. c-MPL son constantemente negativas.
• Pueden encontrarse cifras falsa- El aumento de las proteínas reactan-
mente elevadas de potasio a tes de fase aguda debe alertar sobre
causa de la lisis de las plaquetas una etiología secundaria. Por otra
in vitro, por lo que esta determi- parte, sólo excepcionalmente, una
nación ha de realizarse en el plas- trombocitosis secundaria es causa de
ma (hiperpotasemia espúrea). fenómenos trombóticos, por lo que la
• Los cultivos de colonias in vitro indicación de antiagregación en una
muestran crecimiento endógeno trombocitosis reactiva no está justifi-
de precursores megacariocíticos cada.
276
Tabla II. Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial.

Organización Mundial de la Salud (OMS, 2008)
• Trombocitosis persistente >450 X 109/l

• Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño, sin incre-
mento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis
• No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de PV1, MFP2, LMC3, SMD4 u
otra neoplasia mieloide
• Demostración de mutación JAK2 V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de marca-
dor clonal, no evidencia de trombocitosis reactiva5
El diagnóstico exige el cumplimiento de los cuatro criterios anteriores.
1Ausencia de incremento de la hemoglobina >185 g/l (varones) o >165 g/l (mujeres) en presencia de
ferritina sérica disminuida, después de tratamiento con hierro.
2Ausencia de marcada fibrosis reticulínica o colágena, de síndrome leucoeritroblástico y de médula
hipercelular en relación con la edad, con displasia megacariocítica.
3Ausencia de reordenamiento BCR-ABL.
4Ausencia de diseritropoyesis y disgranulopoyesis.
5Ausencia de causas reactivas de trombocitosis: ferropenia, esplenectomía, cirugía, infección, inflama-
ción, cáncer metastásico y síndromes linfoproliferativos. La presencia de una causa clínica de tromboci-
tosis reactiva no excluye el diagnóstico de TE si se cumplen los tres primeros criterios.
Más difícil es su diferenciación de medir el volumen eritrocitario con

otros síndromes mieloproliferativos cromo 51 para evaluar si existe un
(véase tabla II, capítulo 12). La existencia aumento de la eritrocitemia cuando el
del cromosoma Ph o del reordenamien- hematocrito es superior al 42% en
to del gen BCR/ABL es característica de mujeres y al 45% en varones en el
la leucemia mieloide crónica, y la pre- momento del diagnóstico.
sencia de una intensa fibrosis medular También deberán considerarse en el
sugiere el diagnóstico de MFP. Sin diagnóstico diferencial algunos síndro-
embargo, las características clinicobioló- mes mielodisplásicos que pueden cur-
gicas son a veces indistinguibles de la sar con trombocitosis (síndrome 5q-,
PV, sobre todo cuando los pacientes han anemia refractaria sideroblástica).
sangrado de forma inadvertida y la
hemoglobina es normal (PV enmascara- Evolución y tratamiento
da o silente). En estos casos, la existencia
de prurito o de una esplenomegalia La supervivencia de los pacientes con
grande es más sugerente de policitemia, TE es normal o está sólo moderadamen-
y el tratamiento con hierro durante te disminuida con respecto a la de la
unas semanas elevará el hematocrito a población general. La historia natural
niveles patológicos. A veces es necesario de la enfermedad se caracteriza por la
277
aparición durante la evolución clínica de o hemorragia grave, cifra de plaquetas
episodios trombóticos y, más raramente, <1.500 X 109/l y ausencia de factores de
de complicaciones hemorrágicas en el riesgo cardiovascular) no deberán ser
11-22% de los pacientes y, más infre- tratados con quimioterapia o con otros
cuentemente, de complicacioes hemo- citorreductores plaquetares. Una vez
rrágicas. Una considerable proporción que se indica el tratamiento, el objeti-
de pacientes permanecen asintomáticos. vo terapéutico es normalizar la cifra de
Un pequeño porcentaje de casos evolu- plaquetas.
cionan a leucemia aguda (en el contex- Los agentes citorreductores más
to de tratamiento quimioterápico) o a utilizados son:
una mielofibrosis, indistinguible de una
MFP. • Hidroxicarbamida (hidroxiurea):
La actitud terapéutica ha de consi- 15 mg/kg/día por vía oral. Repre-
derar, en primer lugar, el riesgo indivi- senta el estándar de tratamiento
dual de trombosis y/o de hemorragia. en los pacientes de más de 60
Existe consenso en los factores que lo años. Se trata de un fármaco de
determinan, que se detallan en la fácil manejo y con una mielosu-
tabla III. Como queda reflejado en presión dependiente de dosis y
dicha tabla, la edad superior a 60 años relativamente previsible. Su tole-
y la historia de trombosis son los prin- rancia clínica y hematológica es
cipales factores clínicos que determi- buena a largo plazo. Su principal
nan la indicación del inicio de un trata- inconveniente es la posible apa-
miento citorreductor plaquetar. Por el rición de una anemia macrocítica
contrario, los pacientes de bajo riesgo y de úlceras maleolares, circuns-
(edad <60 años, ausencia de trombosis tancias ambas que motivan su
Tabla III. Clasificación de la trombocitemia esencial según

el riesgo trombótico y hemorrágico
Bajo riesgo (se deben cumplir todos los criterios)

Edad <60 años
Ausencia de historia de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas <1.500 X 109/l
Ausencia de factores de riesgo cardiovascular
Riesgo intermedio (se deben cumplir todos los criterios)

Edad 40-60 años
Factores de riesgo cardiovascular o trombofilia familiar
Plaquetas <1.500 x109/l
Alto riesgo (se debe cumplir alguno de los criterios)

Edad >60 años
Historia previa de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas >1.500 X 109/l
278
interrupción definitiva. La trans- cado en mujeres embarazadas

formación a leucemia aguda en que precisen citorreducción, pues,
el 3-4% de los pacientes a los 5- a diferencia de la hidroxiurea y
10 años después de haber inicia- de la anagrelida, no atraviesa la
do el tratamiento debe tenerse barrera placentaria.
en cuenta, aunque es un tema • Busulfano y fósforo radioactivo:
controvertido. Debe evitarse en no son opciones a considerar,
la medida de lo posible la admi- salvo en circunstancias como
nistración secuencial de hidroxiu- edad avanzada y dificultad de
rea con agentes alquilantes o control clínico ambulatorio, res-
fósforo radioactivo, por el eleva- pectivamente.
do riesgo de aparición de segun-
das neoplasias descrito con dicha El tratamiento antiagregante con
asociación. AAS es una práctica habitual, aunque
• An ag rel i d a : c o n s t it u y e o t r a debería evitarse en trombocitosis extre-
opción citorreductora, especial- mas por la posibilidad de exacerbación
mente en los pacientes jóvenes de una tendencia latente al sangrado
que deben recibir tratamiento o (síndrome de von Willebrand adquiri-
en aquellos (independientemen- do). En general, se administra en dosis
te de la edad) que han demos- de 100 mg/día con o sin tratamiento
trado ser resistentes a la hidro- citorreductor concomitante. Está indica-
xiurea o que han abandonado el do como profilaxis secundaria antitrom-
tratamiento por efectos secun- bótica, aunque su eficacia como profila-
darios de la misma. La dosis ini- xis primaria no ha sido demostrada en
cial debe ser de 1-1,5 mg/día, ensayos clínicos prospectivos. Es extre-
con incremento progresivo de la madamente útil en los pacientes con
dosis de acuerdo con la reduc- sintomatología por oclusión microvas-
ción de la cifra de plaquetas. cular y en la eritromelalgia, como se ha
Entre los principales efectos comentado anteriormente. Está con-
secundarios se encuentran palpi- traindicado en pacientes con historia de
taciones, taquicardia, cefaleas y hemorragia grave.
diarrea, por su efecto inotrópico En casos de hemorragia aguda
y vasodilatador, al ser un inhibi- grave, cirugía de urgencia u otras
dor de la fosfodiesterasa III. La emergencias, el tratamiento de elec-
historia de cardiopatía contrain- ción es la reducción rápida de la cifra
dica su uso, y es recomendable de plaquetas por medio de citaféresis
efectuar una evaluación cardio- (plaquetoaféresis), hidroxiurea en
lógica antes de su administra- dosis altas y valoración de tratamiento
ción. No se ha descrito capaci- sustitutivo con factor von Willebrand
dad leucemogénica. en caso de síndrome de von Wille-
• Interferón recombinante o pegi- brand adquirido.
lado: en la actualidad tiene un La figura 4 muestra una propuesta
papel limitado. Puede estar indi- de algoritmo terapéutico de la TE.
279
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la trombocitemia esencial (TE). AAS: ácido acetilsalicílico.
280
15
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
*Por el Dr. E. Salido,

Dr. V. Cabañas-Perianes
Introducción. Etiopatogenia. Clasificación. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico.

Diagnóstico diferencial. Pronóstico. Tratamiento. Formas especiales de síndromes mielodisplásicos.
Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos. Anemias diseritropoyéticas congénitas.
INTRODUCCIÓN morfológicas celulares que refle-

jan los trastornos de la madura-
Los síndromes mielodisplásicos ción de al menos una de las tres
(SMD) son un grupo de enfermedades series hematopoyéticas (dishema-
en las cuales hay una disfunción de la topoyesis).
médula ósea que pierde la capacidad de • Suelen presentar un curso clínico
formar células de la sangre totalmente y una supervivencia variables, en
maduras y funcionales. En consecuencia, función del subtipo de SMD, y
el número de células inmaduras y dis- riesgo elevado de evolución a
plásicas en la médula ósea y en la san- leucemia aguda.
gre periférica aumenta por encima de lo
normal a expensas de las células madu- Los SMD se producen con mayor fre-
ras, lo que produce efectos adversos cuencia en personas mayores de
derivados de la disminución o pérdida 60 años y en los varones, con una inci-
de la función de las células normales dencia aproximada de 3,4 casos por
(insuficiencia medular crónica). cada 100.000 habitantes/año (la inciden-
Los SMD conforman un grupo cia aumenta con la edad), pero también
heterogéneo de enfermedades clona- puede aparecer en los jóvenes.
les de la célula madre hematopoyética Aunque la evolución es variable
y se caracterizan por presentar: según los grupos, en general, la muer-
te sobreviene por complicaciones
• Mielopoyesis ineficaz: la hema- infecciosas o hemorragias relacionadas
topoyesis es anómala, por lo que con las citopenias, más que por la evo-
se desarrollan citopenias cróni- lución a leucemia aguda.
cas refractarias al tratamiento
con hematínicos (hierro, vitami- ETIOPATOGENIA
nas, etc.).
• Displasia celular: se manifiesta La etiología de la mayor parte de
con la presencia de anomalías los SMD es desconocida (SMD idiopáti-
281
cos), aunque existen algunos factores – Metilación del ADN. La metila-
genéticos y ambientales bien caracteri- ción del ADN es un proceso que
zados que predisponen a la aparición participa en la regulación de la
de mielodisplasia, como determinadas expresión génica de dos mane-
enfermedades hematológicas (anemia ras: directamente, al impedir la
aplásica, hemoglobinuria paroxística unión de factores de transcrip-
nocturna, anemia de Fanconi, etc.), ción, e indirectamente, propi-
trastornos genéticos (síndrome de ciando la estructura "cerrada"
Down, neurofibromatosis de tipo 1, de la cromatina. La metilación se
disqueratosis congénita, etc.), exposi- produce en regiones ricas en
ción a tóxicos (benceno, metales, etc.), nucleótidos CG ("islas CG"), que
tratamientos con agentes alquilantes o son reconocidas por las enzimas
a radiaciones ionizantes, entre otras. ADN-metiltransferasas, las cua-
Los SMD se originan en la célula les, durante la replicación del
madre primitiva hematopoyética. El ADN, metilan las citosinas de la
episodio patogénico inicial se descono- cadena recién sintetizada, man-
ce, pero el desarrollo y la progresión teniéndose así la memoria del
de la enfermedad parecen un proceso estado metilado en la molécula
escalonado, consistente en la acumula- hija de ADN. Existe una metila-
ción progresiva de diversas alteracio- ción “fisiológica” del ADN (por
nes genómicas, entre las que se ejemplo, la inactivación del cro-
encuentran las siguientes: mosoma X en la mujer o permi-
tir la expresión de un alelo con-
• Cambios genéticos somáticos creto y otro no); por el contra-
recurrentes (mutaciones, ganan- rio, existe una hipermetilación
cias y, sobre todo, pérdidas de aberrante o patológica que
cromosomas). determina el silenciamiento de
• Cambios epigenéticos. El término la expresión, pudiendo afectar a
“epigenética” se refiere a todo lo genes relacionados con el ciclo
que tiene que ver con la regula- celular, factores de transcripción
ción del genoma. La alteración de y genes supresores de tumores.
los mecanismos epigenéticos – Modificación de histonas. La cro-
puede conducir a la transcripción matina está conformada por una
aberrante de genes involucrados unidad básica, el nucleosoma,
en el crecimiento, la proliferación, formado por proteínas de tipo
la diferenciación y la apoptosis histonas que mantienen el ADN
celular. Estas alteraciones son pro- “superplegado”. Las histonas
cesos unidireccionales, cuando sufren diversas modificaciones
una secuencia de ácido desoxirri- postransduccionales (acetilación,
bonucleico (ADN) adquiere una fosforilación, metilación, isome-
alteración epigenética de novo, rización de prolinas y ubiquitini-
ésta se hace estable y es heredada zación), fundamentales en la
como un patrón clonal. Entre los regulación de la expresión géni-
mecanismos epigenéticos mejor ca; en particular, la acetilación de
conocidos están la metilación del las histonas confiere a la croma-
ADN y la acetilación-desacetila- tina una conformación fuerte-
ción de histonas: mente represora de la transcrip-
282
Síndromes mielodisplásicos
ción y contribuye, junto con la alteraciones cromosómicas (balanceadas

metilación del ADN, al silencia- o no balanceadas) y fenómenos epige-
miento génico. néticos. Generalmente, se requiere la
pérdida de función de ambos alelos de
La transformación inicial se produce un gen supresor de tumores para que su
en la célula madre (stem) hematopoyé- efecto leucemogénico se manifieste. Sin
tica, de la que surge un clon anormal o embargo, la haploinsuficiencia (pérdida
dismielopoyético. Tras el daño inicial de función de una sola copia del gen)
de los progenitores hematopoyéticos da lugar a una reducción de los produc-
inducido por sustancias químicas, radia- tos del gen, y también puede tener un
ciones, fármacos citotóxicos o mutacio- papel patogénico. Existen crecientes evi-
nes endógenas espontáneas, sucesivas dencias de que este último mecanismo
alteraciones adicionales pueden afec- es fundamental en determinados SMD
tar a estas células, confiriéndoles una con deleciones de 5q, 7q y 20q.
ventaja proliferativa sobre la hemato- El desplazamiento de la hematopo-
poyesis normal, a la cual va desplazan- yesis normal se produce tanto por un
do; de forma secundaria, también se problema físico de espacio en la médu-
producen alteraciones en el microam- la ósea como por una inhibición de la
biente medular (aumento de la angio- hematopoyesis normal (apoptosis
génesis e inhibición de la apoptosis del mediada por distintos factores solu-
clon patológico) y en la calidad de la bles). Sin embargo, la línea celular que
respuesta inmune, lo que contribuye a se está desarrollando es profundamen-
que se desarrolle aún más el clon pato- te patológica, lo que ocasiona su des-
lógico (fig. 1). trucción medular (aborto intramedular
Entre las alteraciones se encuentran o hematopoyesis ineficaz) y la genera-
las producidas en la función de algunos ción de citopenias periféricas a pesar
genes (pérdida o ganancia de función), de una celularidad medular rica, pero
debidas a mutaciones individuales o a dismórfica y funcionalmente anómala.
Fig. 1. Mecanismo patogénico hipotético en el desarrollo de los síndromes mielodisplásicos y su transfor-

mación leucémica.
283
Además, la línea en expansión Entre los sistemas de clasificación
manifiesta una importante inestabili- más conocidos están el del grupo
dad genética, que conduce a la forma- Franco-Americano-Británico (FAB), de
ción de nuevas clonas con trastornos 1982, basado en criterios morfológi-
genéticos secundarios adquiridos y un cos (tabla I), y la clasificación de la
comportamiento biológico progresiva- Organización Mundial de la Salud
mente alterado, que puede tener como (OMS), actualizada en el 2008, que es
expresión final el desarrollo de una leu- el sistema más utilizado en la actuali-
cemia aguda. Las alteraciones que sub- dad (tabla II).
yacen tras estos procesos implican a
genes como el protooncogén RAS, o Clasificación del grupo Franco-
genes como RUNX1, TET2, ASXL1 o
TP53, que intervienen en la regulación Americano-Británico
de la hematopoyesis codificando facto-
res de crecimiento o sus receptores o La clasificación FAB, aporta una
interviniendo en los mecanismos de importante información pronóstica y
proliferación y diferenciación celular. permite orientar el tratamiento
(tabla I). Aunque hoy día se utiliza
CLASIFICACIÓN sobre todo la clasificación de la OMS,
la del FAB no ha perdido su vigencia,
Según su etiología, pueden clasifi- y ambas deben complementarse. Se
carse en dos grupos: los SMD prima- consideran cinco subgrupos, que se
rios, de etiología desconocida, que sur- exponen a continuación.
gen espontáneamente o SMD de novo,
y los SMD secundarios, con datos clíni- Anemia refractaria simple
cos y biológicos similares, pero que
surgen tras el tratamiento con quimio- Existe diverso grado de citopenia
terapia, radioterapia o exposición a periférica, sobre todo anemia. En la
derivados benzólicos. médula ósea destacan los hallazgos en
Tabla I. Clasificación del grupo Franco-Americano-Británico (FAB)

de los síndromes mielodisplásicos
% blastos % blastos Bastones Monocitos Sideroblastos Transformación Mediana de

en médula en sangre de Auer >1 X 109/l en anillo a leucemia supervivencia
ósea periférica (>15%) aguda (%) (meses)
.
AR simple <5% <1% - - - 15% 60
ARS <5% <1% - - + 5% 70
AREB 5-20% <5% - - ± 30% 10
LMMC ≤20% <5% - + ± 30% 10
AREB-T 21-29% ≥5% ± ± ± 50% 5
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de
blastos en transformación; ARS: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; LMMC: leucemia mielomonocítica
crónica.
284
la serie eritroide, que muestra una del 15% de la celularidad eritroide

importante hiperplasia con notable nucleada.
diseritropoyesis. Algunos casos cursan,
además, con signos moderados de dis- Anemia refractaria con
granulopoyesis y distrombopoyesis. No sideroblastos en anillo
se encuentran blastos en la sangre peri-
férica, y en la médula ósea son menos Los rasgos morfológicos medulares
del 5%. Pueden descubrirse sideroblas- son similares a los de la anemia refracta-
tos en anillo, pero nunca suponen más ria simple (AR), aunque su rasgo distinti-
Tabla II. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (2008)

de los síndromes mielodisplásicos
Citopenias Monocitos % blastos % blastos Sideroblastos Displasia

en sangre en sangre en médula en anillo (>10% de línea)
periférica periférica ósea
CRDU 1o2 <1 X 109/l <1% <5% <15% Unilineal

citopenias No B. Auer
CRDM* 1a3 <1 X 109/l <1% <5% <15 o >15% >2 líneas
Citopenia(s) No B. Auer
ARS Anemia <1 X 109/l 0% <5% >15% Sólo eritroide
No B. Auer
AREB-1 Citopenia(s) <1 X 109/l >1% y <5% 5-9% Indiferente Indiferente
Sin bastones Sin bastones (unilínea o
de Auer de Auer multilínea)
AREB-2 Citopenia(s) <1 X 109/l 5-19% 10-19% Indiferente Indiferente
o bastones o bastones (unilínea o
Auer Auer multilínea)
SMD con Anemia <1% <5% Indiferente Indiferente
del(5q) Sin bastones
de Auer
SMD Citopenias <1% <5% Displasia
inclasificable Sin bastones unilínea o
de Auer multilínea en
<10%
de células +
alteración
citogenética
*La CDRM se subdivide en CRDM con sideroblastos en anillo según éstos sean >15% o <15%
CRDU: citopenia refractaria con displasia unilínea; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea;
ARS: anemia refractaria con sideroblastos; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos.
285
vo es el elevado número de sideroblas- sido desplazada, ya que si el número
tos anillados, en una proporción supe- de blastos es superior al 20% se consi-
rior al 15% con la tinción de Perls. En la dera ya una leucemia aguda. Es la enti-
sangre periférica, existe una anisocro- dad de peor pronóstico.
mía, reflejo de la coexistencia de una
doble población eritrocitaria, una nor- Leucemia mielomonocítica
mal y otra diseritropoyética. Es la forma crónica
de SMD que menos evoluciona hacia la
leucemia aguda y la de mejor pronósti-
Existe todavía cierto grado de con-
co. Dentro de las anemias sideroblásti-
troversia por la inclusión de esta enti-
cas es la denominada “forma adquirida
dad dentro de los SMD, con los que
idiopática”.
comparte importantes signos de dishe-
matopoyesis, y muchas veces recuerda el
Anemia refractaria con aspirado medular de la AREB, aunque
exceso de blastos con un aumento de precursores monocí-
ticos, pero también se asemeja a los sín-
Suelen existir citopenias con anoma- dromes mieloproliferativos (SMP) cróni-
lías morfológicas que afectan a más de cos. El cuadro hematológico viene defi-
dos series. Su principal característica es nido por la presencia de una monocito-
la importante disgranulopoyesis tanto sis absoluta en la sangre periférica supe-
en la sangre periférica como en la rior a 1.000 monocitos/µl. Clínicamente,
médula ósea. La entidad viene definida difiere del resto de los SMD por la pre-
por el número de blastos, que debe ser sencia de determinados rasgos clínicos
igual o inferior al 20% en la médula asociados a los procesos de proliferación
ósea y al 5% en la sangre periférica. La monocitaria, como son la existencia de
evolución se caracteriza por un curso esplenomegalia o hepatomegalia, infil-
tórpido, con un incremento progresivo tración cutánea ocasional y aumento de
del componente blástico, para terminar muramidasa sérica (lisozima).
en leucemia aguda.
Clasificación de la Organización
Anemia refractaria con Mundial de la Salud
exceso de blastos en
transformación La clasificación de la OMS (2008)
introduce la combinación de datos
Sólo difiere de la anemia refracta- morfológicos, citoquímicos, inmunofe-
ria co exceso de blastos (AREB) en la notípicos, citogenéticos y moleculares,
proporción de éstos, que aquí son teniendo en cuenta cuatro pilares bási-
superiores al 5% en la sangre periféri- cos: el número de citopenias, el tipo y
ca y del 21-29% en la médula ósea. Se grado de displasia, el porcentaje de
acepta también su diagnóstico con blastos en sangre y médula, y el cario-
menos blastos, si éstos presentan de tipo de médula ósea. Se definen así
forma inequívoca bastones de Auer. siete subtipos de SMD (tabla II).
Cuando la celularidad blástica La clasificación de la OMS excluye
medular es superior al 30%, se habla la AREB en transformación (AREB-T) de
de “leucemia aguda”. Hoy día, según la FAB, que pasa a ser leucemia aguda,
los criterios de la OMS, esta entidad ha la leucemia mielomonocítica crónica
286
(LMMC), que pasa al subgrupo de ósea, pero muestran más de un 15%

SMD/SMP, y aquellos SMD con altera- de sideroblastos en anillo en la médula
ciones citogenéticas propias de leuce- ósea.
mia mieloblástica aguda, como,
t(8;21), inv(16) y t(15;17), que, inde- Anemia refractaria con
pendientemente del número de blas- exceso de blastos
tos en la médula ósea, son definitorias
de leucemia aguda mieloblástica. En este caso deja de tener impor-
tancia primordial el número de citope-
Citopenia refractaria con nias o el de líneas displásicas; la carac-
terística fundamental es el porcentaje
displasia unilínea
de blastos en la sangre periférica y en
la médula ósea, distinguiéndose dos
Se trata de pacientes que presen-
subtipos de AREB:
tan una o dos citopenias asociadas a
displasia en una única línea celular. No • AREB-1: en este subgrupo el por-
tienen blastos en la sangre periférica centaje de blastos en la sangre
(<1%) y en la médula ósea no deben periférica supone menos del 5% y
exceder el 5%. Tampoco deben tener en la médula ósea es del 5-9%.
más de un 15% de sideroblastos en • AREB-2: en este subgrupo el por-
anillo. Dentro de este grupo se consi- centaje de blastos en sangre peri-
deran tres subgrupos: anemia refracta- férica es del 5-19%, y el de la
ria, neutropenia refractaria y trombo- médula ósea, del 10-19%; excep-
citopenia refractaria. ción a esta norma es la presencia
de bastones de Auer; si existen
Citopenia refractaria con éstos, aunque los blastos no
displasia multilínea superen el 5% en la sangre perifé-
rica ni el 10% en la médula ósea,
Se trata de pacientes con una o es criterio de AREB-2.
varias citopenias con displasia en al
menos dos líneas pero con ausencia de Síndrome mielodisplásico con
blastos (es decir, menos del 1% en la deleción 5q aislada
sangre periférica y menos del 5% en la
(síndrome 5q-)
médula ósea). Tampoco deben tener
más de un 15% de sideroblastos en
Estos pacientes se caracterizan por
anillo.
tener anemia con menos del 1% de
blastos en la sangre periférica y menos
Anemia refractaria con del 5% en la médula ósea en presencia
sideroblastos en anillo de una alteración citogenética específi-
ca: la deleción intersticial del brazo
Estos pacientes cumplen los crite- largo del cromosoma 5. Citológicamen-
rios del grupo de la citopenia refracta- te, es característica la presencia de una
ria con displasia unilínea (CRDU), es hiperplasia de micromegacariocitos
decir, una citopenia que siempre es la hipolobulados y marcada diseritropoye-
anemia, displasia de la línea eritroide, sis con eritroblastos multinucleados.
ausencia de blastos en la sangre peri- Clínicamente, se produce funda-
férica y menos de un 5% en la médula mentalmente en mujeres y cursa carac-
287
terísticamente con anemia macrocítica da y cuya expresión clínica principal
y trombocitosis. Esta particular enfer- deriva del síndrome de insuficiencia de
medad suele seguir un curso indolente la médula ósea (síndrome anémico,
con escasa o nula progresión clínica, y hemorrágico y aumento de infeccio-
tiene la peculiaridad de tener una nes). Como la citopenia más común es
excelente respuesta al tratamiento con la anemia, en la mayoría de los pacien-
lenalidomida. tes predomina la sintomatología deri-
Esta alteración no es exclusiva de vada del síndrome anémico (60%): dis-
esta forma de SMD; se ha encontrado nea, cansancio, palpitaciones, tinnitus,
en algunas leucemias mieloblásticas angor pectoris, etc. También suelen pre-
y en algunas secundarias a tratamiento sentar síntomas generales (35%), como
quimioterápico, aunque en general es astenia, anorexia o malestar indetermi-
considerada como una aberración cro- nado. Algunos pacientes presentan una
mosómica de buen pronóstico. Es fre- diátesis hemorrágica relevante (20%),
cuente también encontrarla asociada a muchas veces no explicada por los valo-
otras anomalías citogenéticas. La dele- res plaquetarios absolutos y que refleja
ción del 5q implica la pérdida de la una trombopatía adquirida en el seno
banda 5q31, región que tiene gran de la distrombopoyesis. También son
importancia en la regulación de la frecuentes los episodios infecciosos de
hematopoyesis, ya que en ella se han repetición, que tienen un alto índice de
identificado multitud de genes y facto- mortalidad.
res reguladores de ésta (C-FMS, FER,
IRF1, EGR1 y otras interleucinas). Exploración física
Síndrome mielodisplásico En la exploración física son evidentes

inclasificable los signos de anemia (palidez cutáneo-
mucosa en el 75% de los pacientes) y
No se cumplen los criterios definito- hemorragias de piel y mucosas (20%),
rios de ninguno de los grupos anterio- pero son raras las visceromegalias
res; en este grupo el porcentaje de dis- (hepatomegalia o esplenomegalia),
plasia es menor del 10% y, además, excepto en los pacientes que desarro-
tiene que haber alteraciones citogenéti- llan una hemosiderosis postransfusional.
cas recurrentes observadas habitual- Dependiendo de la variedad de los
mente en los SMD (marcador de clonali- SMD, el curso clínico varía desde las
dad). También se consideran SMD incla- formas más estables o benignas (AR
sificables las CRDU con pancitopenia, y simple, anemia refractaria con sidero-
las CRDU y citopenias refractarias con blastos en anillo, CERU/CRDM), hasta
displasia multilínea (CRDM) con un 1% aquéllas claramente progresivas, en las
de blastos en la sangre periférica. que se van acentuando cada vez más
las manifestaciones de insuficiencia
medular (AREB-1 y 2) y, finalmente,
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
desarrollan una leucemia aguda.
Sintomatología DIAGNÓSTICO
Se trata de procesos que suelen El diagnóstico de SMD se debe sos-
observarse en sujetos de edad avanza- pechar en todo paciente de edad avan-
288
zada que presente una anemia acompa- más frecuente (90%) es la anemia. Lo
ñada o no de otras citopenias, que no habitual es encontrar una anemia
responde a los tratamientos hematíni- moderada y normocítica y normocrómi-
cos habituales (“anemia refractaria al ca, aunque es característica la macrocíti-
tratamiento”), en ausencia de una ca y normocrómica en la citopenia
enfermedad de base que justifique el refractaria y la anemia normocítica e
cuadro hematológico. Por tanto, se hipocrómica en la anemia refractaria
trata de un diagnóstico de exclusión, y con sideroblastos en anillo (ARS); le
se basa en la existencia de una o más sigue la trombopenia (45%) y la leuco-
citopenias y de hallazgos claros de mie- penia con neutropenia (40%). Si existe
lodisplasia. Es importante tener en monocitosis, probablemente estemos
cuenta unas consideraciones generales a ante una LMMC (excluida como SMD en
la hora de establecer el diagnóstico: la clasificación de la OMS).
• Tener un cuenta que “mielodispla- Hallazgos citológicos: semiología

sia” no es sinónimo de “síndrome
mielodisplásico”, ya que puede de la dishematopoyesis
haber hasta un 5-10% de elemen-
tos displásicos en la médula ósea Cuando tenemos la sospecha de
(dishematopoyesis fisiológica) y, SMD, hay que hacer un detallado estu-
además, existen muchas otras dio de las alteraciones morfológicas de
enfermedades que pueden cursar las células hematopoyéticas tanto en la
con displasia (deficiencias vitamíni- sangre periférica como en la médula
cas, talasemias, hepatopatías, etc.). ósea. Es importante valorar la displasia
• ¿Cómo definimos la citopenia? cualitativa y cuantitativamente.
Las cifras de hemoglobina, granu-
locitos, neutrófilos y plaquetas Valoración cualitativa de la
para definir una citopenia vienen displasia (hallazgos citológicos)
reflejadas en la tabla III.
Sangre periférica
Cifras hematoperiféricas por encima
de estos valores no invalidan el diagnós- En más del 90% de los casos se
tico de SMD, si existen dismorfias y/o objetiva una anemia, habitualmente
alteraciones citogenéticas concluyentes. macrocítica y normocrómica, con un
índice reticulocitario bajo para el
Datos de laboratorio grado de anemia. Morfológicamente,
puede ser llamativa la anisopoiquiloci-
En el hemograma es característica la tosis, la macrocitosis o la presencia de
presencia de una o varias citopenias; la abundante punteado basófilo. En
Tabla III. Definición de las citopenias

(criterios de la Organización Mundial de la Salud, 2008)
Hemoglobina <100 g/l

Neutrófilos <1,8 X 109/l
Plaquetas <100 X 109/l
289
algunos pacientes, especialmente con Médula ósea
ARS, puede observarse una doble
población de hematíes en la sangre La médula ósea es normocelular o
periférica, una normocrómica y otra hipercelular en la mayor parte de los
hipocrómica, o diversas alteraciones casos y las diferentes líneas celulares
del tamaño y de la forma de los hema- muestran una variada semiología dis-
tíes (aniopoiquilocitosis) (fig. 2). mórfica (tabla IV). La serie eritroide se
La leucopenia aislada es excepcio- encuentra casi siempre aumentada y
nal y casi siempre forma parte del presenta un conjunto de alteraciones
cuadro de pancitopenia. Morfológi- morfológicas, que se denominan “dise-
camente, existen datos de disgranu- ritropoyesis”. Así, es frecuente observar
lopoyesis, como son la disminución o formas megaloblásticas, cariorrexis
ausencia de granulación citoplasmáti- (fragmentación nuclear, fase que prece-
cas en los neutrófilos y anomalías en de a la picnosis), binuclearidad o multi-
la segmentación nuclear, siendo típi- nuclearidad, puentes intercitoplasmáti-
ca la hiposegmentación o seudo-Pel- cos, asincronismos madurativos y pun-
ger (fig. 2). También pueden eviden- teado basófilo (fig. 3). La dismorfia en
ciarse cuerpos de Döhle, que apare- la serie granulocítica (disgranulopoye-
cen como inclusiones citoplasmáticas sis) se manifiesta en forma de una des-
basófilas y que suelen ser de un viación a la izquierda, con predominio
tamaño menor a los que existen en la de formas inmaduras, elementos degra-
anomalía de May-Hegglin. nulados, cuerpos de Döhle, condensa-
La presencia de anisotrombia, pla- ción cromatínica anormal, hiposegmen-
quetas gigantes (macrotrombocitos), tación nuclear (seudo-Pelger), hipogra-
plaquetas degranuladas o con prolon- nulación y formas gigantes (fig. 3). La
gaciones seudopódicas no es infrecuen- distrombopoyesis en la médula ósea se
te (fig. 2), y hasta en el 20% de los expresa de diversas formas: megacario-
pacientes el cuadro inicial es de anemia citos hipoploides y las distintas dismor-
y trombopenia. fias plaquetarias comentadas anterior-
E Fig. 2. Hallazgos citológicos en sangre periférica. A. Anisopoiquilocitosis. B. Howell-Jolly. C. Anillo de

Cabot. D y E. Granulocitos con defectos de segmentación nuclear. F. Granulocito con núcleo en espejo.
G. Plaqueta con seudópodos. H. Plaqueta parcialmente degranulada.
290
Tabla IV. Semiología de la dishematopoyesis.

Valoración cualitativa de la displasia
Rasgos graves Anomalías menos patológicas
Diseritroyesis Puentes internucleares Puentes intercitoplasmáticos

Eritroblastos multinucleados Eritroblastos binucleados
Eritroblastos con tinción de ácido
peryódico de Schiff positiva Eritroblastos vacuolados
Sideroblastos patológicos (tipo 4)
Defectos graves de hemoglobinización
Cambios megaloblásticos
Punteado basófilo grosero
Anillos de Cabot
Irregularidad en el contorno nuclear
(gemaciones, apéndices, cariorrexis,
incisuras)
Mitosis anómalas
Disgranulopoyesis Defectos de segmentación nuclear Hipogranularidad
(seudo-Pelger, condensaciones anómalas, Pleocariocitosis
núcleos en anillo…) Granulación tóxica
Gigantismo granular Cuerpos de Döhle
(gránulos seudo-Chédiak) Apéndices nucleares
Coexistencia en un mismo granulocito
de hiposegmentación e hipogranulación
Dismegacariopoyesis
Micromegacariocitos Anisotrombia
Megacariocitos monolobulados Plaquetas gigantes
(seudo-Bernard-Soulier)
Hipogranulación
Vacuolización
Megacariocitos hipersegmentados
Lóbulos dispersos o núcleos sueltos
Asincronía madurativa
núcleo-citoplasma
mente (fig. 3). En conjunto, la existen- que si se presenta en una cifra superior
cia de diseritropoyesis, distrombopoye- al 15% definen un subtipo de SMD, la
sis y disgranulopoyesis se conoce como ARS. Se trata de eritroblastos que
“dishematopoyesis” o “dismielopoye- muestran un acúmulo intramitocon-
sis” (tabla IV). drial de hierro, que no puede incorpo-
Por otro lado, la diseritropoyesis rarse al grupo hem y que se dispone
tiene su expresión citoquímica en la de forma concéntrica en torno al
presencia de sideroblastos en anillo, núcleo (fig. 3). La tinción del hierro
291
E Fig. 3. Dishematopoyesis en médula ósea. A. Núcleo con cariorrexis. B. Eritroblasto con múltiples gemaciones nucleares y
seudonúcleos. C. Eritroblasto con importante defecto de hemoglobinización. D. Puente intercitoplasmático. E. Puente
internuclear. F. Eritroblasto multinucleado. G. Disgranulopoyesis: mielocito hipoplásico, hipogranulación y neutrófilo tipo
seudo-Pelger. H. Sideroblastos tipo 4 (en anillo). I. Se observan dos blastos. J. Bastón de Auer. K. Dismegacariopoyesis:
megacariocito bilobulado. L. Megacariocito unilobulado.
292
(Perls) demostrará gránulos de hemosi- hemoglobina A2 y F, y rasgos similares

derina en más de un tercio de la cir- a los hallados en la hemoglobinuria
cunferencia nuclear y el aumento del paroxística nocturna.
metal en los macrófagos (hierro reticu- Estudios funcionales de los neutrófi-
lar o macrofágico). los demuestran alteraciones del quimio-
Además, se pueden observar diver- tactismo, fagocitosis, bacteriólisis, etc.
sas alteraciones en los estudios de tin- El funcionamiento plaquetario se
ción citoquímica, y así puede eviden- halla muchas veces comprometido como
ciarse un grado de positividad y distri- consecuencia de una trombopatía
bución anormal para la mieloperoxida- adquirida de mecanismo complejo (ano-
sa y el glucógeno (tinción del ácido malías en la adhesión, agregación y/o
peryódico de Schiff) en la serie granu- reacción de liberación).
locítica, que también puede expresar
un bajo índice de fosfatasa alcalina Valoración cuantitativa de la
granulocítica. displasia
Junto a las células dismórficas ante-
riores, que tienen su contrapartida en la
Desde el punto de vista cuantitativo,
cadena madurativa de la hematopoyesis
tenemos que valorar el porcentaje de
fisiológica en los SMD, aparecen un
células displásicas en cada línea celular
número variable de elementos patológi-
según los criterios de la OMS (es signifi-
cos muy inmaduros denominados “blas-
cativo más de un 10% de células displá-
tos”. Los de tipo 1 son mieloblastos con
sicas en cada línea hematopoyética)
alta relación núcleo-citoplásmica, nuclé-
(tabla V), el porcentaje de blastos en la
olos prominentes y sin granulación cito-
sangre periférica y en la médula ósea
plasmática, mientras que los blastos de
(tabla VI) y el porcentaje de sideroblas-
tipo 2 presentan algún gránulo azurófi-
tos patológicos en la tinción de Perls de
lo y un núcleo de localización central. Su
médula ósea (tabla VII).
porcentaje en la médula define distintas
entidades dentro de los SMD y cuando
suponen el 20% o más de los elementos
Otros datos biológicos
formes medulares se habla de “leuce-
mia aguda”. Con una frecuencia variable pue-
den hallarse los datos biológicos que
Otros signos de dishematopoyesis se detallan a continuación.
La histología medular descubre un Estudio del metabolismo del

grado variable de fibrosis en la mayo- hierro
ría de los casos, así como una disposi-
ción anormal (central, en racimos) de En los pacientes con SMD, la sidere-
los precursores granulopoyéticos inma- mia suele estar aumentada, así como la
duros (ALIP). ferritina sérica y la eritrocítica. La trans-
Algunos pacientes presentan alte- ferrina y el índice de saturación de la
raciones diversas en los hematíes, transferrina (IST) suelen ser normales. El
como el descenso de algunas enzimas estudio de la cinética del hierro con isó-
(piruvatocinasa, 2,3-difosfoglicerato), topos radiactivos muestra un claro
expresión anómala de determinados patrón de eritropoyesis ineficaz, con
antígenos de membrana, aumento de una disminución rápida del hierro plas-
293
Tabla V. Valoración cuantitativa de la displasia
(criterios de la Organización Mundial de la Salud, 2008)
• Diseritropoyesis: >10% de eritroblastos displásicos (valoración sobre 100 elementos de la
serie)
• Disgranulopoyesis: >10% de granulocitos displásicos (valoración sobre 100 elementos de
la serie)
• Dismegacariopoyesis: >10% de megacariocitos displásicos (valoración sobre 100 elementos
de la serie)
Tabla VI. Porcentaje de blastos en la sangre periférica

y en la médula ósea
% blastos en médula ósea

• Mielograma contando 500 células en dos extensiones
• Recuento diferencial de todas las líneas hematopoyéticas (mieloide y linfoide) y
en todos los estadios
• Si >50% de serie roja, contar en 500 células no eritroides (sin linfocitos, plasmáticas
y mastocitos)
% blastos en sangre periférica
• Recuento sobre 200 leucocitos
Tabla VII. Definición de sideroblastos en anillo (tinción de Perls)
• Eritroblasto con núcleo rodeado por gránulos de hemosiderina en forma de collar

(criterio del grupo Franco-Americano-Británico)
• Eritroblasto en el que 1/3 o más de su núcleo está rodeado por 10 o más gránulos
de hemosiderina (criterio de la Organización Mundial de la Salud)
mático, incorporación a los hematíes úrico y la bilirrubina, y en las formas con

lenta y depósito aumentado en los importante participación monocítica
órganos de reserva. En los pacientes con crónica (LMMC) se puede demostrar un
sobrecarga transfusional esta situación incremento en la lisozima sérica y urina-
se refleja en un aumento de la sidere- ria, acompañada o no de hipercaliuria.
mia, con tasa normal o baja de transfe- Puede haber hiperbilirrubinemia en la
rrina, IST elevado y una importante ele- ARS, hipergammaglobulinemia policlo-
vación de la ferritina sérica. nal, hipogammaglobulinemia e incluso
gammapatía monoclonal.
Otros parámetros bioquímicos
Estudios citogenéticos
La lactatodeshidrogenasa (LDH) La citogenética es imprescindible
puede estar elevada, así como el ácido desde el punto de vista pronóstico; hay
294
alteraciones citogenéticas que son muy ciones totales o parciales) de los cromo-
sugestivas de SMD, pero nunca son somas 5 y 7, y más infrecuentemente de
diagnósticas; sin embargo, tienen un otros cromosomas (12, 20, Y) y la triso-
valor pronóstico fundamental. mía del cromosoma 8 (tabla VIII).
La detección de anomalías cromosó- Desde el punto de vista molecular,
micas ha permitido esclarecer la patoge- la deleción de material cromosómico
nia de estas enfermedades. Además, supone la pérdida de genes supresores
sirve de ayuda en el diagnóstico diferen- tumorales, cambios epigenéticos
cial, y tiene importancia en el pronósti- (hipermetilaciones del ADN) y altera-
co y en la decisión terapéutica. ción de la producción de factores regu-
En el momento del diagnóstico, se ladores de la hematopoyesis (C-FMS,
encuentran alteraciones citogenéticas FER, IRF1, EGR1 y otras interleucinas).
en el 40-50% de los SMD de novo y en Las traslocaciones son muy poco
más del 80% de los secundarios a tra- frecuentes en los SMD (a diferencia de
tamientos radioterápicos y/o quimiote- las leucemias y los linfomas), siendo lo
rápicos. habitual la pérdida o ganancia de
La frecuencia de las alteraciones material cromosómico (véase capítulo
citogenéticas aumenta con el grado de 32). Estas alteraciones típicas de los
la enfermedad y con el riesgo de trans- SMD se encuentran también en algu-
formación leucémica. Así, mientras nas leucemias agudas mieloblásticas,
sólo el 15-20% de los casos de AR o pero en los SMD nunca se demuestran
ARS presentan alteraciones, cerca del otro tipo de alteraciones específicas de
75% de los casos de AREB tienen ano- algunas leucemias agudas mieloblásti-
malías en su cariotipo. cas de novo, como son la t(15,17), la
Las anomalías del cariotipo que con t(8,21) o la inv(16).
más frecuencia se encuentran son las Diversos estudios han demostrado
que afectan a los cromosomas 5, 7 y 8. el valor pronóstico, tanto para la
Dichas anomalías suponen el 30% de supervivencia como para el riesgo de
las alteraciones cromosómicas de los evolución a leucemia aguda de las
SMD. La más frecuente consiste en la alteraciones cromosómicas (tabla IX).
pérdida de material cromosómico (dele- Los pacientes con alteraciones de buen
Tabla VIII. Frecuencia de las alteraciones citogenéticas

en los síndromes mielodisplásicos
Alteraciones más frecuentes del(5q)

del(7q) 30%
Trisomía 8
Alteraciones menos frecuentes del(20),
inv(17), del ↓ (17p)
del ↓ (12p)
del ↓ (13q) 10%
del ↓ (Y)
Trisomía 21
Tres o más alteraciones
295
pronóstico evolucionan menos fre- cas. En muchas casos pueden presentar
cuentemente a leucemia aguda y tie- un patrón normal (AR), mientras que el
nen supervivencias más prolongadas. de la AREB es de crecimiento leucémi-
La presencia de cariotipos complejos co. A diferencia del resto de los SMD,
(más de tres lesiones) posee un valor los pacientes con LMMC muestran un
pronóstico especialmente adverso. patrón de gran crecimiento que recuer-
En los sujetos que desarrollan una da al de los SMP crónicos (aumentado).
leucemia aguda secundaria a un SMD es
común la adquisición de nuevas altera- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
ciones cromosómicas, a las que se atri-
buye un importante papel patogénico Se plantea con otras causas de cito-
en la transformación blástica. La mono- penias periféricas, siendo el estudio
somía del cromosoma 7 se asocia con morfológico de la médula ósea una
mucha frecuencia a los SMD secundarios herramienta muy útil para la distin-
a tratamiento con quimioterapia/radio- ción. La frontera existente entre la
terapia y a la exposición a agentes leucemia aguda y la AREB es, en
ambientales tóxicos. muchas ocasiones, una cuestión pura-
mente nosológica, marcada por un
Estudios de cultivo ín vitro´ de porcentaje arbitrario de blastos (20%)
la médula ósea en la médula ósea. Las alteraciones
cariotípicas estructurales pueden ser-
Los estudios de los cultivos medula- vir de ayuda en el diagnóstico diferen-
res han permitido comprender mejor la cial de los SMD con médula hipocelu-
naturaleza de estos procesos. El patrón lar y de la anemia aplásica o las leuce-
de crecimiento es diferente en las diver- mias oligoblásticas.
sas formas de SMD, presentando un Pueden tener leves signos displási-
patrón de crecimiento disminuido o cos los pacientes con estados carencia-
ausente, tanto para las colonias mixtas les (déficit de vitamina B12, ácido fóli-
como para las granulocito-macrofágicas co, hierro) y aquéllos con anemia de
(GFU-GM), eritroides o megacariocíti- enfermedad crónica o inflamatoria.
Tabla IX. Impacto pronóstico de las alteraciones citogenéticas

en los síndromes mielodisplásicos
Alteraciones de BUEN pronóstico del 5q

del 20q
Pérdida del cromosoma Y
Cariotipo normal
Alteraciones de MAL pronóstico del 7q
Cariotipo complejo
(dos o más 2 alteraciones)
Alteraciones de pronóstico INTERMEDIO Trisomía 8
Resto de alteraciones
296
En los casos con cambios morfoló- vivencia y la evolución de estos pacien-

gicos moderados, sin aumento de blas- tes, y facilitan la elección de un trata-
tos y con cariotipo normal, la mejor miento individualizado y diferenciado
opción es esperar y observar la evolu- (tabla X). Los más conocidos son el Inter-
ción del proceso. national Prognostic Scoring System
(IPSS) y el Who-based Prognostic Scoring
PRONÓSTICO System (WPSS). El Programa para el
Estudio de Terapéuticas en Hemopatía
El curso clínico y la supervivencia de Maligna (PETHEMA) ha realizado gran-
los pacientes con SMD es muy variable des aportaciones al estudio de los facto-
(la mediana de supervivencia oscila res pronósticos en los SMD.
desde los 5 meses para la AREB-2 a los El análisis periódico de la sangre
70 meses en la ARS). El espectro es periférica y de la médula ósea es un
amplio: algunos pacientes permanecen medio útil y sencillo para estudiar la
estables durante años, otros evolucio- progresión (rápida o lenta) a leucemia
nan a leucemia aguda mieloblástica en aguda.
meses, otros desarrollan una grave pan-
citopenia sin aumento de la proporción TRATAMIENTO
de blastos y otros evolucionan a un sub-
tipo de SMD de peor pronóstico. El tratamiento es insatisfactorio en
Las infecciones y/o a las complica- la mayoría de los casos, y en la actuali-
ciones hemorrágicas secundarias al dad no disponemos de una terapia efi-
fallo medular son la principal causa de caz para los SMD. El tratamiento con-
muerte. vencional de los pacientes con SMD se
Las variables reconocidas como de basa en gran medida en la transfusión
mayor impacto pronóstico son la pro- de concentrados de hematíes y/o pla-
porción medular de blastos, la citoge- quetas, y en la administración de facto-
nética, y el número y el grado de cito- res de crecimiento hematopoyético para
penias. Otros factores pronósticos combatir las citopenias y de antibióticos
adversos son la edad avanzada, la para contrarrestar las infecciones (véase
dependencia transfusional, las comor- capítulo 23, para medidas de soporte).
bilidades asociadas, la existencia de Dado que la edad de estos pacientes
trombopenia grave, la presencia de dis- suele ser avanzada, y teniendo en cuen-
plasia multilínea, el aumento de LDH, ta la aceptable supervivencia de los
el aumento de β2-microglobulina, la SMD de bajo riesgo e intermedio, en
presencia de ALIP y fibrosis medular, el estos casos es aconsejable emplear aisla-
aumento de la expresión de p53 y del damente las medidas de soporte cita-
gen WT-1, y los SMD secundarios a quidas. En contraste, la esperanza de vida
mioterapia/radioterapia. en los SMD de alto riesgo está muy
Las distintas clasificaciones (FAB, acortada, por lo que es justificable el
OMS) han aportado una importante empleo de tratamientos más intensivos.
información pronóstica, pero para esta- Hay que considerar que el único trata-
blecer el pronóstico de forma individua- miento curativo disponible en la actuali-
lizada se han diseñado diferentes índi- dad es el trasplante de progenitores
ces que estratifican a los pacientes en hematopoyéticos alogénico (alo-TPH);
grupos de riesgo. Los índices pronósticos sin embargo, en los últimos años, debi-
tienen capacidad para predecir la super- do al mejor conocimiento de la patoge-
297
Tabla X. International Prognostic Scoring System (IPSS)
Puntos 0 0,5 1 1,5 2

Blastos en médula ósea < 5% 5-10% 11-20% 21-30%
Cariotipo Bueno Intermedio Malo
Citopenias 0o1 2o3
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada
Cariotipo intermedio: trisomía 8, dos anomalías, otra anomalía aislada
Cariotipo malo: anomalías muy complejas (más de dos), anomalías del cromosoma 7
Grupo de riesgo Puntuación Superviencia

Pronóstico media
Bajo 0 5,7 años
Intermedio 1 0,5-1 3,5 años
Intermedio 2 1,5-2 1,2 años
Alto 2,5-3,5 0,4 años
Tomado de Greenberg et al., 1997.
nia de los SMD (citogenética, cambios significativas (sintomáticas) y los de

epigenéticos), se ha demostrado que alto riesgo, siempre que tengan un
ciertos agentes (5-azacitidina, lenalido- estado general adecuado y no pre-
mida) pueden cambiar la historia natu- senten comorbilidades importantes.
ral de la enfermedad. El resto son subsidiarios de observa-
La elección del tratamiento debe ción y seguimiento periódico.
realizarse de forma individualizada y
escalonada de acuerdo con los modelos Tratamiento de soporte
pronósticos anteriormente descritos, la
edad y el estado general del paciente, y Se basa en la administración perió-
la presencia de comorbilidades. dica de transfusiones de concentrados
de hematíes y de plaquetas, y antibió-
Modalidades de tratamiento ticos en pacientes neutropénicos o con
infecciones. Es necesario en la mayoría
Sin tratamiento de los casos.
Hay que tener en cuenta que en los
No todos los sujetos con un SMD pacientes politransfundidos es necesa-
requieren tratamiento. Si el paciente rio administrar un tratamiento quelan-
está asintomático, no presenta cito- te del hierro para evitar o disminuir la
penias graves, no tiene exceso de sobrecarga férrica y la hemosiderosis
blastos y no se observa una citogené- postransfusional. Existen diversos agen-
tica desfavorable, no precisa trata- tes quelantes; clásicamente, se ha utili-
miento. Sólo serán tratados los zado la desferrioxamina; su principal
pacientes que presenten citopenias inconveniente es que su administración
298
es subcutánea o intravenosa, y tiene • Decitabina: agente de eficacia

una pobre penetración intracelular, por similar a la 5-azacitidina, pero
lo que últimamente se han desarrollado existe menos experiencia con él.
fármacos más eficaces de administra-
ción oral como el deferasirox y la defe- Agentes inmunomoduladores
riprona. La quelación es imprescidible
cuando la ferritina sérica es mayor de • Lenalidomida: es un derivado de
1.000 ng/ml, pues está demostrado que la talidomida con efecto antian-
se asocia a una peor supervivencia. giogénico y anticitocinas que
potencia la señalización de la
Factores de crecimiento EPO. Es especialmente eficaz en
hematopoyético los pacientes con delección 5q,
con una tasa de respuestas del
• Eritropoyetina (EPO): la EPO 75% y también en los pacientes
con anemia de bajo riesgo sin
aumenta los niveles de hemoglo-
delección 5q, aunque con menor
bina en un subgrupo de pacientes
índice de respuestas (40%).
con SMD, especialmente en aqué-
llos con EPO endógena baja y que
tienen escasos o nulos requeri- Agentes inmunosupresores
mientos transfusionales. Tiene un
efecto dosis y se puede asociar a Existen evidencias de que algunos
factor estimulante del crecimiento SMD tienen una base autoinmune, es
de colonias granulocíticas (G-CSF). decir, la enfermedad está mediada
• G-CSF: es eficaz en los pacientes inmunológicamente, por lo que un
neutropénicos; puede tener cierta subgrupo de pacientes pueden res-
sinergia con la EPO, y existen ponder a un tratamiento inmunosu-
datos de un impacto favorable en presor; el factor predictivo más
la supervivencia cuando se admi- importante de respuesta al mismo es
nistran conjuntamente en los la presencia de un SMD hipoplásico;
en estos pacientes la hipoplasia está
sujetos de bajo riesgo.
mediada por un mecanismo inmuno-
lógico (a través de linfocitos T) y el
Agentes hipometilantes 30% pueden responder.
Los principales fármacos usados son
• 5-azacitidina: ha sido el primer fár- una combinación de globulina antiti-
maco que ha cambiado la historia mocítica (ATG) con ciclosporina.
natural de la enfermedad, al
demostrar una ventaja en la Quimioterapia intensiva tipo
supervivencia frente al clásico tra-
tamiento de soporte en los pacien-
leucemia aguda mieloide
tes de alto riesgo. La 5-azacitidina y trasplante alogénico de
disminuye las necesidades transfu- progenitores hematopoyéticos
sionales, el número de blastos y la
evolución a leucemia aguda, si La quimioterapia está indicada en
bien las respuestas son del 40-60% pacientes de alto riesgo con el objetivo
y de poca duración (mediana 15 de modificar la historia natural de la
meses). enfermedad, frenar su evolución y pro-
299
longar la supervivencia. Se deberá por lo que si el sujeto es joven y no
emplear a continuación un alo-TPH presenta comorbilidades, el objetivo
con intención curativa, siempre que debe ser la curación; así, pues, se reali-
exista donante y que las características zará, siempre que sea posible, un alo-
del paciente lo permitan por su edad, TPH. Si éste no está indicado o no es
estado general y ausencia de comorbi- posible, el tratamiento se basa en
lidades. esquemas de quimioterapia intensiva
La única modalidad terapéutica tipo leucemia mieloblástica o en los
que se ha demostrado curativa en los agentes hipometilantes.
SMD es el alo-TPH. Hasta hace pocos Cuando el paciente desarrolla una
años, sólo se podía aplicar a una leucemia aguda, el tratamiento que se
mínima proporción de pacientes, instaura es el correspondiente a esta
aquéllos menores de 45 años y con enfermedad, si bien el pronóstico es
donante apropiado por su alta mor- malo. Ello está motivado por la escasa
bimortalidad. En la actualidad el uso respuesta de las leucemias secundarias
de regímenes de acondicionamiento a la terapia convencional, y por una
de intensidad reducida (mini-alo- mayor tasa de morbimortalidad por las
TPH), con menor morbimortalidad y complicaciones del tratamiento en este
aceptable tolerancia, el mejor control grupo de pacientes de edad avanzada.
de la enfermedad del injerto contra
el huésped y el empleo de otras fuen- FORMAS ESPECIALES DE
tes de progenitores hematopoyéticos, SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
como el cordón umbilical, hacen que
podamos ofrecer un alo-TPH a una
mayoría de pacientes de alto riesgo, Síndromes mielodisplásicos
incluso hasta los 70 años. secundarios (relacionados con
tratamientos radioterápicos y/o
Esquema general quimioterápicos)
del tratamiento
Diversos agentes utilizados para el
Paciente de bajo riesgo tratamiento del cáncer poseen un
reconocido potencial mutagénico,
Los objetivos del tratamiento del los especialmente los alquilantes. Por ello,
pacientes con SMD de bajo riesgo son algunos pacientes tratados con dichos
mejorar la calidad de vida y, en la medi- agentes pueden desarrollar un cuadro
da de lo posible, prolongar la supervi- hematológico superponible al de los
vencia. En estos casos está demostrado SMD. Suele acaecer entre 5-10 años
que las terapias que disminuyen las después del tratamiento (si se trata de
necesidades transfusionales, así como agentes alguilantes) o 2-3 años (si se
un adecuado tratamiento quelante, trata de inhibidores de la topoisome-
alargan la supervivencia (fig. 4). rasa II); clínicamente, se manifiesta con
pancitopenia, y la médula es hipoplási-
Paciente de alto riesgo ca con fibrosis, displasia trilineal y
escasos blastos; con el tiempo se pro-
Estos pacientes tienen mal pronós- duce un exceso de blastos, que aboca
tico, con una rápida evolución a leuce- ineludiblemente en una leucemia
mia aguda y una corta supervivencia, aguda mieloblástica.
300
Fig. 4. Esquema de tratamiento de los síndromes mielodisplásicos en pacientes de bajo riesgo.

ATG: globulina antitimocítica; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas.
La respuesta terapéutica es escasa, Existen dos grupos definidos según

y sorprende que en la gran mayoría de afecten a niños menores o mayores de
casos se pueden demostrar alteracio- 5 años: en menores de 5 años suele ser
nes citogenéticas específicas, que com- un cuadro híbrido de SMD/SMP tipo
prometen casi siempre al cromosoma 7 leucemia mielomonocítica crónica
(monosomía 7) y/o al 5. Además del juvenil, de mal pronóstico (véase más
tipo de citostático usado, la edad adelante); en mayores de 5 años las
avanzada y la esplenectomía aumen- características son similares a las de un
tan el riesgo de SMD secundario. SMD del adulto, suelen ser de alto ries-
go y con frecuente afectación del cro-
Síndrome mielodisplásico infantil mosoma 7 (monosomía del 7).
Estas raras enfermedades predomi- Síndrome mielodisplásico

nan en niños varones menores de hipocelular o hipoplásico
15 años, y constituyen un grupo hete-
rogéneo clínica y morfológicamente. Se trata de un SMD que, en vez de
Entre ellas son más frecuentes los sub- tener una médula ósea normocelular
tipos agresivos con rápida evolución a o hipercelular, cursa con una médula
leucemia aguda. hipocelular desde su inicio. Esta cir-
301
cunstancia se da en el 10-15% de los SÍNDROMES
SMD; se requiere una biopsia medu- MIELODISPLÁSICOS/
lar para constatar la presencia de una
médula ósea hipocelular y demostrar MIELOPROLIFERATIVOS
que la celularidad medular ocupe
menos del 30% de la extensión del Se trata de un grupo de enferme-
cilindro óseo si el paciente tiene dades clonales de la células hematopo-
menos de 60 años, y menos del 20% yéticas con características mixtas mie-
si es mayor de esta edad. Hay que lodisplásicas y mieloproliferativas
hacer un diagnóstico diferencial con desde el inicio de la enfermedad.
la aplasia medular y las leucemias Se distinguen tres enfermedades:
agudas hipocelulares (tabla XI).
• Leucemia mielomonocítica crónica.
Síndrome mielodisplásico • Leucemia mieloide crónica atípica.
• Leucemia mielomonocítica juvenil.
hiperfibrótico
Se trata de un SMD que cursa con

Leucemia mielomonocítica
intensa fibrosis medular demostrada crónica
en la biopsia de médula ósea, en la
que, además, se aprecia displasia trilí- Es la más frecuente de los
nea y aumento de los megacariocitos y SMD/SMP. Se trata de una enferme-
megacarioblastos medulares. Dicha dad crónica que afecta a pacientes
proliferación megacarioblástica se mayores, predominantemente varo-
relaciona patogénicamente con la pro- nes, y que se caracteriza por la apari-
ducción de reticulina y colágena ción de leucocitosis y monocitosis
medular. absoluta superior a 1 X 109/l.
Cursa con intensa pancitopenia, Los pacientes se presentan con
ausencia de hepatoesplenomegalia y alteración del estado general, y es
supervivencia más corta que la AREB. habitual la presencia de hepatoesple-
Hay que hacer el diagnóstico diferen- nomegalia y, en ocasiones, adenopatí-
cial con la mielofibrosis primaria (que as e infiltración cutánea.
tiene gran esplenomegalia, y presenta Analíticamente, suele cursar con
dacriocitos y reacción leucoeritroblásti- anemia normocítica-normocrómica y
ca) y con la leucemia aguda megaca- leucocitosis con monocitosis como rasgo
rioblástica (en la que suele haber blas- definitorio. Puede haber hipergamma-
tosis en la sangre periférica). globulinemia policlonal (a veces mono-
Tabla XI. Diagnóstico diferencial de síndrome

mielodisplásico hipoplásico
Aplasia medular En el síndrome mielodisplásico hipoplásico hay displasia y

alteraciones citogenéticas que son raras en la aplasia medular (5%)
Leucemia aguda La anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) hipocelular
hipocelular tiene menos de un 20% de blastos respecto al total hipocelular de
células nucleadas
302
clonal), hiperuricemia, aumento de la (q31-p12) del TEL/PDGFRβ pueden res-

LDH y de la lisozima o muramidasa séri- ponder al imatinib.
ca y, ocasionalmente, fenómenos
autoinmunes asociados, como la prueba Leucemia mieloide
de Coombs directa positiva.
crónica atípica
La médula ósea muestra una proli-
feración de la línea monocítica asocia-
da a rasgos dishematopoyéticos. Es una entidad con características
Los criterios diagnósticos se expo- similares a la leucemia mieloide cróni-
nen en la tabla XII. ca pero con dos rasgos característicos
Se evidencian alteraciones citoge- diferenciales:
néticas inespecíficas en el 30% de los
• Ausencia del cromosoma Filadelfia
pacientes; las más frecuentes afectan a
(Ph1) y reordenamiento BCR/ABL.
los cromosomas 7 y 8: deleción 7p/-7,
• Presencia de marcados rasgos dis-
+8. Existe una alteración citogenética
plásicos que afectan a todas las
específica, la t(5;12)(q31-p12), con
líneas hematopoyéticas.
reordenamiento del gen de fusión
TEL/PDGFRβ. No suele haber basofilia ni monoci-
El curso clínico es muy variable, con tosis o ésta es mínima.
una mediana de supervivencia de 18- Es una entidad extremadamente
24 meses y evolución a leucemia aguda rara y de curso clínico agresivo con una
mieloblástica en el 15-40% de los supervivencia de 12-14 meses.
casos. Las principales causas de muerte El tratamiento es similar al de la
son infecciones, hemorragias y progre- LMMC con alo-TPH siempre que sea
sión a leucemia aguda mieloblástica. posible.
Las opciones de terapia en esta
enfermedad también son variadas: tra-
tamiento de soporte, hidroxiurea, agen-
Leucemia mielomonocítica
tes hiometilantes (5-azacitidina) o alo- juvenil
TPH con intención curativa en pacientes
jóvenes con donante apropiado. Es una enfermedad hematopoyética
Los sujetos que presentan la altera- clonal de la infancia, muy infrecuente, y
ción citogenética específica t(5;12) que cursa con proliferación de las series
Tabla XII. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica crónica
• Monocitosis persistente >1 X 109/l

• Ausencia del cromosoma Filadelfia o reordenamiento BCR/ABL
• <20% de blastos (mieloblastos, monoblastos y promonocitos) en la sangre periférica
y en la médula ósea
• Displasia morfológica en una o más líneas
• En caso de ausencia de displasia o mínima displasia se requiere
– Anomalía citogenética clonal adquirida
– Monocitosis persistente >3 meses
– Exclusión de otras causas de monocitosis reactiva
303
monocítica (monocitosis absoluta >1 X poyesis con aborto intramedular. Cur-
109/l) y granulocítica (<20% de blastos san con anemia macrocítica, ictericia,
en la sangre periférica y en la médula acortamiento de la vida media de los
ósea) y ausencia del cromosoma Ph1 y hematíes y eritroblastos muy aberran-
reordenamiento BCR/ABL. tes en la médula ósea.
En la médula se objetiva la hiper- Se clasifican en tres grandes grupos
plasia del componente granulomono- de acuerdo con las alteraciones morfo-
cítico y presencia de displasia, menor lógicas de los eritroblastos:
que en el caso anterior.
• Tipo 1: destacan los cambios
Es frecuente la afectación del cro-
megaloblásticos y los puentes de
mosoma 7 en forma de monosomía o
cromatina internucleares.
deleción.
• Tipo 2: o anemia diseritropoyética
Clínicamente, suele haber viscerome-
congénita tipo HEMPAS (del inglés
galias y adenopatías, y el curso clínico es
hereditary erythroblast multinucle-
invasivo, el pronóstico es pobre y el
arity with positive acidified serum
único tratamiento eficaz es el alo-TPH.
test), caracterizada por eritroblas-
tos binucleados y multinucleados.
ANEMIAS DISERITROPOYÉTICAS Es la más frecuente y cursa con un
CONGÉNITAS test de Ham positivo (test de
Se definen como tales un conjunto hemólisis ácida).
de trastornos de herencia autosómica • Tipo 3: aparecen eritroblastos
recesiva, caracterizados por diseritro- gigantes multinucleados.
304
16
SÍNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS.
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Dr. J. F. Tomás
Introducción. Linfopoyesis. Leucemia linfática crónica. Otros síndromes linfoproliferativos con expresión
leucémica.
INTRODUCCIÓN LINFOPOYESIS
Dentro del término “síndromes Las células del sistema linfoide tie-
linfoproliferativos” (SLP) se incluye a nen como misión fundamental el reco-
un conjunto de hemopatías malignas, nocimiento y la eliminación de las molé-
que tienen en común la proliferación culas extrañas al organismo. Esto es
y/o acumulación de las células del sis- posible gracias al desarrollo de la res-
tema linfoide como resultado de su puesta inmune, que consta de dos bra-
expansión de naturaleza clonal. En zos principales: la respuesta inmune
este capítulo vamos a considerar sólo innata y la adaptativa. La respuesta
inmune innata es la primera línea de
la leucemia linfoide crónica (LLC) y
defensa y está compuesta, además
otras entidades de evolución crónica
de por los neutrófilos y los macrófagos,
con expresión leucémica (tabla I).
por células natural killer (NK), células T
Otros tipos de SLP como la leucemia
CD3+CD56+ y células T γδ. Estas células
aguda linfoide, los linfomas y el mie- poseen receptores tipo Toll en su mem-
loma se estudian en otros capítulos. brana, y perforinas y granzimas en el
Actualmente se considera que los citoplasma, con las que provocan la
SLP surgen de la expansión clonal de necrosis o apoptosis de los microorga-
los linfocitos en alguno de los estadios nismos. Juegan un papel central en la
evolutivos de su diferenciación normal barrera defensiva de la piel y las muco-
(figs. 1 y 2). Por tanto, para facilitar su sas, pero su defensa es inespecífica y no
comprensión, nos parece de utilidad guarda memoria.
realizar un breve resumen de la hema- La respuesta inmune adaptativa
topoyesis linfoide. comprende una compleja serie de
305
Tabla I. Clasificación de los síndromes proliferativos
De origen linfoide B
• Leucemia linfática crónica (LLC-B)
• Leucemia prolinfocítica B
• Tricoleucemia o leucemia de células peludas
• Linfomas leucemizados
De origen linfoide T
• Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia de linfocitos grandes granulares
• Leucemia-linfoma T del adulto
• Micosis fungoides. Síndrome de Sézary
interacciones celulares cuyo resultado en la médula ósea y los T en el timo.

final es la formación de anticuerpos y Estos órganos poseen factores locales
de células inmunológicamente reacti- que favorecen el desarrollo de las
vas contra un antígeno específico. La características propias de la célula B o
respuesta adaptativa es altamente T y conforman el denominado “tejido
específica y guarda memoria, es decir, linfoide central”.
que cada elemento de la misma reco- Una vez procesados en la médula
noce, recuerda y responde sólo a una ósea y en el timo, los linfocitos B y T
configuración antigénica determinada. inmunológicamente competentes
Los receptores específicos de los antí- alcanzan la circulación sanguínea y se
genos en las células B y T son los recep- alojan en el tejido linfoide periférico,
tores de inmunoglobulinas (Ig) y el de constituido por los ganglios linfáticos,
célula T, respectivamente. La presenta- el bazo, el anillo de Waldeyer y los acú-
ción de antígenos a las células T se rea- mulos linfoides dispersos en la mucosa
liza obligadamente por medio de las del tubo digestivo (placas de Peyer),
células presentadoras de antígeno del tracto respiratorio y del genitouri-
(CPA), en el contexto de las moléculas
nario. En los ganglios linfáticos es
HLA del complejo mayor de histocom-
donde, tras el contacto con el antíge-
patibilidad.
no, los linfocitos B y T se diferencian en
Las células progenitoras de los lin-
células plasmáticas productoras de
focitos surgen en la médula ósea a
anticuerpos y linfocitos T efectores, res-
partir de la célula madre (stem) pluri-
pectivamente (figs. 1 y 2).
potencial, común a la serie linfoide y
mieloide. Para poder ejercer su fun-
ción como células efectoras del sistema Linfocitos B
inmune, los precursores linfoides
deben sufrir un proceso de diferencia- Las células B maduras compren-
ción y maduración que tiene dos fases: den el 10-15% de los linfocitos de la
una independiente de los antígenos y sangre periférica, el 25-50% de los
otra dependiente de los mismos. La del ganglio y del bazo, y el 10% de
primera fase la realizan los linfocitos B los de la médula ósea. Estas células se
306
Síndromes linfoproliferativos. Leucemia linfática crónica
Fig. 1. Diferenciación de los linfocitos B en la médula ósea y el ganglio linfático y su relación con las
neoplasias linfoides (explicación en el texto).
Ag: antígeno; CG: centro germinal; CDF: célula dendrítica folicular; LBDCG: linfoma B difuso de célula grande;
LLC/SLL: leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico pequeño.
Fig. 2. Diferenciación de los linfocitos T en el timo y el ganglio linfático y su relación con las neoplasias
linfoides (explicación en el texto).
Ag: antígeno; NK: natural killer; THF: célula Thelper folicular.
307
caracterizan por poseer Ig de superfi- los genes que codifican las regiones
cie, que le sirven como receptores variables de las cadenas pesadas de las
para reconocer a los antígenos. Tam- Ig (IgVH). Otras células B expuestas al
bién expresan receptores de superfi- antígeno emigran al centro del folículo
cie para la región Fc de la IgG y para primario, donde proliferan y se trans-
la fracción C3 del complemento (C3d, forman en centroblastos, y modulan la
C3b). expresión de varias moléculas. Se elimi-
El proceso de diferenciación y na la expresión de BCL-2, y aparece la
maduración del linfocito B en la médu- de CD10 y BCL-6, que no se expresaba
la ósea se representa esquemáticamen- en las células “vírgenes” y que, poste-
te en las figuras 1 y 3. La primera evi- riormente, desaparece en las células B
dencia de diferenciación B en los pro- de memoria y en las plasmáticas. En el
genitores linfoides es el reordenamien- centro germinal se desarrolla una
to de los genes que codifican la síntesis hipermutación somática de los genes
de las regiones variables de las cade- de las regiones variables de las cadenas
nas pesadas (HR) y, posteriormente, de pesadas y ligeras de las Ig, y el cambio
las ligeras (LR), de la molécula de Ig. La de clase de cadena pesada de IgM a
naturaleza específica de esta reorgani- IgG o IgA. Los centroblastos maduran a
zación genética es la base de la especi- centrocitos que expresan SIg diferentes
ficidad de los anticuerpos. En el a sus precursores como consecuencia
siguiente estadio madurativo, las célu- de las mutaciones producidas. Los cen-
las pre-B presentan en su citoplasma la trocitos con mayor afinidad por el antí-
HR de la IgM (CIgµ). geno que está expuesto por las células
Posteriormente evolucionan a célu- foliculares dendríticas y merced a la
las B inmaduras que ya no expresan interacción con éstas y con las células T
CIgµ sino moléculas de IgM en su son rescatados de la apoptosis, vuelven
superficie (SIgM). Finalmente, la célula a expresar BCL-2, pierden la expresión
B madura “virgen” expresa SIgD, ade- de BCL-6 y se diferencian en células
más de SIgM. plasmáticas de vida larga o de memo-
Las células B “vírgenes”, que suelen ria (fig. 1). Las células B de memoria
ser CD5+, son linfocitos pequeños que posgerminales se sitúan en la zona
circulan en la sangre periférica y tam- marginal del folículo linfoide, pero
bién ocupan los folículos primarios y las también emigran a la sangre periférica
zonas del manto folicular de los gan- y se localizan en la pulpa blanca del
glios linfáticos. Al encontrar el antíge- bazo y en el tejido linfoide asociado a
no que encaja específicamente en sus las mucosas (MALT, del ingles mucosa-
receptores de superficie, las células B associated lymphoid tissue).
“vírgenes” se transforman, proliferan y Además de las moléculas ya descri-
maduran en células plasmáticas o de tas, las células B (y, como posterior-
memoria. Esta maduración en célula mente veremos, las T) expresan otras
plasmática de vida corta se produce proteínas de superficie celular que
directamente tras la unión con el antí- median o refuerzan funciones celula-
geno fuera del centro germinal e inde- res específicas. Dichas moléculas pue-
pendiente de las células T; es la res- den ser identificadas por anticuerpos
puesta primaria de anticuerpos IgM, y monoclonales y sirven de marcadores
existe controversia sobre si en la misma de un estadio madurativo determina-
se produce hipermutación somática de do (fig. 3).
308
Fig. 3. Estadios madurativos del linfocito B y su inmunofenotipo. La enzima TDT se presenta en los pre-
cursores linfoides, tanto B como T. La expresión de CD79A y PAX5 coincide con el reordenamiento de
los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y la expresión de CD20 con las de las cadenas
ligeras. BCR: B cell receptor (`receptor de la célula B´).
Linfocitos T microambiente epitelial (figs. 2 y 4). Las

células T maduras antígeno-específicas
Los linfocitos T son los responsables se producen en la corteza tímica. Las
de la inmunidad celular, es decir, de los células T que reconocen péptidos pro-
fenómenos de citotoxicidad, hipersen- pios se eliminan por apoptosis. Los
sibilidad retardada, rechazo de injertos timocitos corticales tienen un fenotipo
y de la reacción del injerto contra el T inmaduro y expresan TdT CD1a, CD3,
huésped. CD5 y CD7. El CD3 se expresa primero
Los linfocitos T maduros suponen el en el citoplasma antes del reordena-
70-80% de los linfocitos normales de la miento completo del gen del receptor
sangre periférica, el 90% de los del conde la célula T y, posteriormente, se
ducto torácico y el 30-40% de los pre- exporta a la membrana (fig. 4). Los lin-
sentes en los ganglios linfáticos y el focitos subcapsulares inicialmente son
bazo. Se caracterizan por la presencia negativos para CD4 y CD8, pero los cor-
en su superficie del complejo CD3- ticales ya coexpresan ambos, y los timo-
receptor de célula T. citos medulares sólo expresan uno de
El proceso de diferenciación y madu- ellos. Hay dos clases de células T, las Tαβ
ración de los precursores de los linfoci- y las Tγδ, que se diferencian en la estruc-
tos T originados en la médula ósea (pro- tura del receptor de célula T.
timocitos) se realiza en las diferentes En la figura 4 puede observarse
zonas del timo bajo la influencia del cómo las células T primitivas proceden
309
Fig. 4. Inmunofenotipo de los diferentes estadios madurativos de la célula T.
al reordenamiento de los genes que estadio de linfocito maduro, mientras

regulan la síntesis del receptor antigé- que otros marcadores, como el CD2,
nico T, que servirá para reconocer y el CD5 o el CD7, persisten en estadios
responder selectivamente a los antíge- posteriores (fig. 4).
nos extraños y también para discrimi- Los linfocitos T maduros pasan a la
nar los de histocompatibilidad propios sangre periférica y, posteriormente, se
y no propios. sitúan en la zona paracortical del gan-
Dicho receptor está asociado a la glio linfático y forman un manguito
molécula CD3, reconocible en la perivascular alrededor de las arteriolas
superficie del timocito maduro. Simul- esplénicas. Los linfocitos T, y en menor
táneamente, las células T van adqui- grado los B, mantienen una constante
riendo y perdiendo otros marcadores recirculación entre la sangre y los teji-
de superficie que definen su estadio dos, lo que permite una vigilancia
madurativo y su capacidad funcional. inmunológica permanente.
Así, el timocito precoz expresa el CD7, En contraste con los linfocitos B,
y el común exhibe el CD1 y, al mismo que reconocen los antígenos en su con-
tiempo, CD4 y CD8. A partir del timo- formación primitiva, para que se pro-
cito maduro, la población linfoide T duzca el reconocimiento de los linfoci-
se divide en dos subpoblaciones, una tos T es preciso que los antígenos sean
de ellas con actividad inductora-cola- procesados en pequeños péptidos y
boradora o helper (CD4+, CD8-), y presentados junto con las moléculas
otra con actividad citotóxica-supreso- del complejo mayor de histocompatibi-
ra (CD4- CD8+). El TdT se pierde en el lidad (HLA). Esta función de procesa-
310
miento antigénico es llevada a cabo El paralelismo del fenotipo inmuno-

por las CPA. La exposición al antígeno lógico de las células neoplásicas en los
extraño determina la proliferación y la SLP con la ontogenia de los linfocitos B
ulterior diferenciación de los linfocitos y T normales expuesta previamente
T en los diversos subtipos de células hace que en la actualidad estos últimos
efectoras, en un complejo y equilibra- se consideren como una proliferación
do proceso en el que intervienen las clonal que surge en alguna de las eta-
células del sistema mononuclear fago- pas del desarrollo evolutivo normal de
cítico y en el que se liberan gran canti- los linfocitos (figs. 1 y 2). En la tabla I se
dad de citocinas. El reconocimiento del muestra una clasificación de los SLP cró-
antígeno se produce por el receptor nicos con expresión leucémica basada
antigénico del linfocito T, en conexión en su origen B o T.
con el sistema HLA; concretamente, las
células T colaboradoras (CD4+) recono- LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
cen los determinantes HLA de clase 2, y
las células T citotóxicas-supresoras La LLC es un SLP ocasionado por la
(CD8+), los determinantes de clase 1. expansión neoplásica de un clon de
Un pequeño número de linfocitos T linfocitos B inmunológicamente
persisten, tras la exposición al antíge- incompetentes. Se caracteriza por la
no, como células de la memoria capa- acumulación de linfocitos B de aspecto
ces de desarrollar una respuesta más maduro en la sangre periférica, en la
rápida y efectiva si el organismo es médula ósea, en el bazo y en los gan-
expuesto de nuevo al mismo antígeno. glios linfáticos. La enfermedad tiene
Además de los linfocitos B y T, el un curso clínico muy heterogéneo, con
15% de los linfocitos circulantes con- pacientes que viven décadas sin nece-
forman las denominadas “células sidad de tratamiento y otros con una
agresoras naturales” (NK). Éstas tie- evolución rápidamente fatal. Por
nen morfología de linfocitos grandes tanto, la identificación de los factores
granulares, no expresan el complejo biológicos asociados a la evolución clí-
CD3-receptor de célula T y son positi- nica (factores pronósticos) es de la
vas para los antígenos CD16 y CD56, máxima importancia para el enfoque
así como para el CD2 y el CD7. Estas terapéutico.
células poseen receptores de membra- La LLC es el tipo más frecuente de
na para el fragmento Fc de la IgG y leucemia en la práctica clínica en Occi-
presentan actividad citolítica directa, dente (30% del total), con una inciden-
ya sea mediada por la región Fc de los cia de 3-4 casos por cada 100.000 habi-
anticuerpos o independiente de los tantes/año. La mediana de edad en el
mismos (actividad citolítica natural, diagnóstico es de 72 años; casi el 70%
no mediada por el sistema HLA, de los pacientes son mayores de 65
dependiente de los receptores killer años, y tan sólo el 10-15%, menores de
activadores y receptores killer inhibi- 50 años. Afecta más a los varones que
dores [KIR]). Las células NK tienen un a las mujeres, con una proporción 2:1, y
importante papel en la vigilancia y a los sujetos de raza blanca. Asimismo,
destrucción de las células que espon- las personas con historia familiar de
táneamente sufren transformación SLP tienen riesgo de contraer la enfer-
maligna y en la defensa contra las medad y existen grupos (cluster) fami-
infecciones víricas. liares de LLC.
311
Etiopatogenia tooncogenes y/o genes supresores
tumorales sean claves en el desarrollo y
La etiología de la LLC es desconoci- en la evolución de la enfermedad. La
da. No se ha relacionado con virus ni alteración genética más frecuente en la
con radiaciones ionizantes. Sin embar- LLC es la deleción 13q.14, e implica la
go, tiene un claro componente genéti- pérdida de dos micro-ARN (mir-15a
mir16-1), lo que confiere ventaja proli-
co. Se han documentado familias con
ferativa a la célula. También es frecuen-
múltiples casos de LLC, y se estima que
te la deleción 11q23, que implica al gen
el riesgo de padecer la enfermedad
ATM (ataxia telangiectasia mutated), y
entre los familiares de primer grado de
la deleción 17p13, que afecta al gen
los pacientes con LLC es de dos a siete p-53, que intervienen en la regulación
veces superior al normal. Además, un de la apoptosis, y se han relacionado
porcentaje no desdeñable de estos con la progresión de la enfermedad y
familiares presentan un pequeño con pronóstico adverso de la misma.
número de linfocitos monoclonales en Desde el punto de vista de la cinéti-
la sangre periférica (la denominada ca celular, la LLC es una enfermedad
“linfocitosis B monoclonal”). Las carac- más acumulativa que proliferativa, lo
terísticas clínicas de la LLC familiar no que explica gran parte de sus manifes-
difieren de las formas esporádicas, pero taciones clínicas (fig. 5).
se presenta en sujetos más jóvenes. En la LLC, los linfocitos neoplásicos
Datos recientes apuntan la posibili- se acumulan progresivamente porque
dad de que alteraciones en diversos pro- tienen una vida media más larga que
Fig. 5. Fisiopatología clínica de la leucemia linfática crónica.
312
los normales. Ello es debido a la inhibi- moderado, aunque pueden aumentar

ción de la apoptosis o muerte celular mucho en estadios avanzados. Son de
programada. La apoptosis está regula- consistencia elástica, no adheridas e
da, entre otros, por el gen BCL-2, cuya indoloras. Pueden causar síntomas
expresión se encuentra incrementada compresivos, dependiendo de su loca-
en la LLC. De forma similar, la progre- lización; pero esta eventualidad se
sión de la enfermedad se ha asociado produce más raramente que en los
a deleciones del gen RB1, sobreexpre- linfomas.
sión del c-myc o mutaciones del gen Una esplenomegalia dura e indolo-
supresor tumoral p-53. ra se presenta en el curso de la evolu-
En los últimos años se ha dado ción de la mayoría de los pacientes; en
también relevancia al papel del casos aislados rebasa la línea umbilical
receptor del linfocito B (RCB) en la y se producen síntomas compresivos
patogenia de esta enfermedad a tra- abdominales (sensación de plenitud o
vés de un proceso de selección anti- saciedad precoz). Menos frecuente es
génica y de activación celular media- la hepatomegalia, de poco volumen,
da por dicho receptor. El sesgo en el por infiltración linfoide portal.
uso de familias V H y la utilización La infiltración de la médula ósea
repetitiva de regiones VHDJH/VLDL con provoca el desplazamiento de los pro-
RDCH3 así lo sugieren. genitores hematopoyéticos normales y
un síndrome de insuficiencia medular,
que aparece en estadios evolutivos tar-
Cuadro clínico díos. Se manifiesta por síntomas pro-
gresivos de anemia, diátesis hemorrá-
La LLC tiene un comienzo típica- gica y tendencia a infecciones.
mente lento e insidioso. Los motivos La disregulación del sistema inmu-
de consulta más frecuentes son el ne asociada a la LLC se manifiesta por
aumento de los ganglios linfáticos un déficit de producción de Ig norma-
superficiales, cansancio, debilidad y les y por el desarrollo de autoanticuer-
pérdida de peso. Sin embargo, en más pos. Ello explica la anemia hemolítica
de la mitad de los casos la enfermedad autoinmune y la trombopenia inmune
se descubre accidentalmente al reali- observadas hasta en el 25-30% de los
zar un hemograma de rutina en indivi- pacientes (síndrome de Evans si son
duos asintomáticos. combinadas). Mucho más frecuentes
La aparición de los signos y sínto- son las infecciones de repetición, parti-
mas de la enfermedad guarda una cularmente las del aparato respiratorio
estrecha relación con la infiltración de por bacterias encapsuladas (Neumoco-
los tejidos linfoides y de la médula co, Haemophilus), secundarias a hipo-
ósea, y con las alteraciones de la inmu- gammaglobulinemia grave. En el curso
nidad (fig. 5). de la evolución, las alteraciones de la
La característica clínica más rele- inmunidad celular se hacen más paten-
vante es la presencia de adenopatías, tes como consecuencia del tratamien-
que, salvo en estadios muy precoces, to, y no son raras las infecciones por
se presentan en múltiples territorios gérmenes oportunistas como el Pneu-
ganglionares (cervicales, axilares, mocystis jirovecii, micobacterias o los
inguinales) de forma simétrica. Su virus (citomegalovirus [CMV], herpes
tamaño es variable, usualmente simple [VHS], zóster, virus de Epstein-
313
E Fig. 6. enHerpes zóster intercostal
paciente con leucemia
linfática crónica.
Barr [VEB] o parvovirus), que pueden (fig. 7). En el frotis de sangre peri-
ocasionar aplasia de células rojas pura férica es típico encontrar restos
o herpes zóster (fig. 6). Las infecciones nucleares (sombras de Güm-
son la mayor causa de morbilidad y pretch), que se corresponden con
mortalidad en la LLC. células que se han roto al preparar
La manifestaciones clínicas como la extensión (smudge cells). Oca-
consecuencia de la afectación extra- sionalmente, pueden observarse
ganglionar son infrecuentes en la LLC, prolinfocitos (linfocitos mas gran-
pero ocasionalmente pueden presen- des con un nucléolo prominente)
tarse infiltraciones en la piel en forma pero en escasa proporción (<2%).
de nódulos en otras localizaciones, En otras variantes como la LLC atí-
como el tubo digestivo, el sistema ner- pica los linfocitos son de mayor
vioso central o de las glándulas lacri- tamaño, el núcleo es más irregular
males y parotídeas (síndrome de Mic- y la cromatina está menos conden-
kulicz). sada, pero no presentan nucléolo.
• Se advierte una anemia normocí-
Datos de laboratorio tica y normocrómica de origen
central en estadios avanzados de
Hemograma la enfermedad. Si existe un com-
ponente inmunohemolítico, la
• Linfocitosis absoluta. La presencia prueba de Coombs será positiva,
de linfocitosis persistente es el y aparecerán esferocitos y un
dato biológico más característico aumento de reticulocitos.
de la LLC (tabla II). La cifra de leu- • Trombopenia, infiltrativa y/o inmu-
cocitos es muy variable, oscilando ne en estadios avanzados.
entre 15 y 150 X 109/l. De ellos el
90% o más son linfocitos maduros Medulograma. Biopsia ósea
aparentemente normales, de
pequeño tamaño, núcleo redondo El aspirado medular es hipercelular
o levemente irregular con la cro- o normocelular, y muestra una infiltra-
matina condensada en grumos, y ción linfoide de grado variable
un citoplasma escaso y basófilo (30-100%), con características morfoló-
314
Tabla II. Diagnóstico de la leucemia linfática crónica

(criterios del grupo internacional)
• Linfocitosis >5 X 109/l (5.000/µl) mantenida al menos 3 meses, a base de linfocitos

clonales pequeños y maduros
• Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+ débil, inmunoglobulina de superficie
monoclonal débil (κ o λ), CD23+
• Linfocitos atípicos o inmaduros <55%
E Fig. 7. Leucemia linfática crónica

(LLC). A la izquierda, frotis de
sangre periférica con linfocitos
maduros y sombras de
Gümpretch. A la derecha,
inmunofenotipo de LLC
con células CD19+/CD5+.
gicas de linfocitos maduros, con cro- terísticas inmunofenotípicas son idénti-

matina en grumos y escaso citoplasma. cas a las del linfoma linfocítico de célu-
La biopsia ósea demuestra, igualmen- las pequeñas. De hecho, se considera
te, una infiltración linfoide que puede que ambas son la misma enfermedad.
adoptar cuatro patrones histológicos: Se denomina “leucemia linfática cróni-
nodular, intersticial, difuso o mixto ca” cuando predomina el componente
entre ellos. El patrón difuso se corres- leucémico (afectación hemoperiférica y
ponde con estadios avanzados de la medular), y “linfoma linfocítico” cuan-
enfermedad y pronóstico adverso. En do predomina la afectación ganglionar
contraste con otros SLP, la disposición y la infiltración de médula ósea y san-
de los infiltrados no es paratrabecular gre periférica es mínima o inexistente.
(fig. 8).
Fenotipo inmunológico
Biopsia ganglionar
Los linfocitos de la LLC presentan
En el ganglio linfático también exis- un fenotipo inmunológico muy carac-
te una infiltración difusa por linfocitos terístico:
B maduros, que adoptan un patrón
seudofolicular con áreas centrales más • Expresan antígenos de superficie
pálidas, en las que existe una propor- de línea B como el CD19, aunque
ción variable de prolinfocitos y parain- otros antígenos pan-B como el
munoblastos. La histología y las carac- CD20, el CD22 y el CD79a se
315
A
E Fig. 8. Biopsia ósea en leucemia linfática

crónica.
A. Patrón difuso.
B. Patrón nodular.
C. Patrón mixto.
expresan débilmente y algunos El inmunofenotipo es una herra-

pueden ser negativos. mienta fundamental para el diagnós-
• Típicamente son CD5+ y CD23+, y tico tanto de las formas clásicas de
tienen una expresión débil de SIg, LLC como de las variantes, así como
IgM o IgD, con un solo tipo de para el diagnóstico diferencial con
cadena ligera (∫κ o λ), lo que es otros SLP (tabla III). Además, permite
indicativo de monoclonalidad. Es identificar la población clonal de lin-
llamativa la expresión de CD5, por- focitos B, lo que es muy útil en el
que suele ser un antígeno de célu- seguimiento de la enfermedad míni-
las T maduras. La expresión débil ma residual y el control del trata-
de CD20 y SIg orienta al diagnósti- miento.
co de LLC y es útil para diferenciar-
la del linfoma del manto. Proteinograma
• Como veremos más adelante, la
expresión de los antígenos ZAP70 • En la mayoría de los pacientes se
y CD38 es variable, y se ha asocia- desarrolla una hipogammaglobu-
do a las formas mutadas de la linemia como consecuencia del
enfermedad, que suelen tener un trastorno madurativo y funcional
pronóstico adverso. de los linfocitos B.
316
Tabla III. Inmunofenotipo en la leucemia linfática crónica (LLC).

Puntuación diagnóstica
Marcador LLC Puntos Otros SLP-B Puntos
SIg Débil 1 Fuerte 0

CD5 Positivo 1 Negativo* 0
CD23 Positivo 1 Negativo 0
CD79b/CD22 Débil 1 Fuerte 0
FMC7 Negativo 1 Positivo 0
Puntuación LLC: 4-5. Puntuación otros SLP-B: 0-2.
*Excepto el linfoma de células del manto.
SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal; SLP-B: síndromes linfoproliferativos B crónicos.
• Un pequeño porcentaje de casos 12 es la segunda alteración cromosó-

segregan una paraproteína mono- mica en frecuencia (20%) y confiere un
clonal IgM de escasa cuantía. pronóstico intermedio.
Anomalías cromosómicas Reordenamiento genético
Con técnicas de hibridación fluores- Mediante técnicas de biología

cente in situ (FISH, del inglés fluores- molecular es posible detectar reorde-
cent in situ hybridization) se demues- namientos de los genes que codifican
tra que alrededor del 80% de los las regiones variables de las cadenas
pacientes con LLC presentan anomalías pesadas y ligeras de las Ig en la LLC. El
del cariotipo (véase capítulo 32). El estudio del estado mutacional de estos
estudio de estas alteraciones es muy genes ha permitido descubrir dos for-
importante, ya que tienen valor pro- mas biológicas de LLC con diferente
nóstico y pueden ayudar a la decisión comportamiento clínico, y tiene un
terapéutica. Las deleciones en 13q14 gran valor pronóstico. Hoy se conoce
se encuentran en casi la mitad de los que biológicamente existen dos formas
pacientes, y este grupo, junto a los que de LLC, una con mutaciones somáticas
no presentan alteraciones cromosómi- del locus del gen que codifica la región
cas, tiene buen pronóstico. Las delecio- variable de las cadenas pesadas de las
nes en 11q22-q23 que implican al gen Ig (IgVH), y otra forma sin mutaciones.
ATM y afectan al 20% de los pacientes Se hipotetiza que el grupo con muta-
confieren un pronóstico adverso. Las ciones tiene su origen en un linfocito
deleciones del 17p13 que afectan a la posgerminal, que ha tenido contacto
p53 y se producen en el 10% de los con el antígeno y tiene memoria inmu-
pacientes se han asociado a progresión nológica, y que el que no tiene muta-
de la enfermedad, resistencia al trata- ciones se origina en células pregermi-
miento y mal pronóstico. La trisomía nales, sin memoria inmunológica o
317
“vírgenes”, pero esta hipótesis es discu- diferencial (tabla III). En los casos difíci-
tida. En cualquier caso, sí se ha demos- les, la citogenética y el estudio molecu-
trado que las formas mutadas tienen lar pueden ser de ayuda. En la tabla IV,
un curso más indolente y una supervi- se exponen las características diferen-
vencia significativamente más larga ciales de la LLC y de las entidades con
que las no mutadas. las que se puede confundir.
Criterios diagnósticos. Evolución. Clasificación

Diagnóstico diferencial pronóstica por estadios
El diagnóstico suele ser fácil, en fun- La vida media de los pacientes con
ción de la presencia de adenopatías, LLC es de unos 6-8 años desde el
esplenomegalia y, sobre todo, del exa- momento del diagnóstico, aunque,
men de la sangre periférica. Una linfoci- como se ha comentado anteriormente,
tosis monoclonal persistente de 5 X 109/l la evolución es muy heterogénea, con
o mayor con un inmunofenotipo com- algunos pacientes que viven décadas y
patible con LLC es suficiente para esta- otros con un curso fatal en pocos años.
blecer el diagnóstico (tabla II). El térmi- En la tabla V se exponen las clasifi-
no “linfoma linfocítico pequeño” (SLL, caciones por estadios de Rai y de Binet,
del inglés small lymphocytic lymphoma) que tienen una buena correlación con
queda reservado a aquellos pacientes el pronóstico.
con infiltración ganglionar por células La mediana de supervivencia de los
con un inmunofenotipo de LLC pero sin pacientes con estadios de bajo riesgo
afectación medular ni de sangre perifé- (0 de Rai, A de Binet) es superior a los
rica o con linfocitosis menor de 5 X 109/l. 10 años, la de los pacientes con riesgo
También se reconoce como entidad intermedio (I-II de Rai, B de Binet) se
aparte la linfocitosis B monoclonal, que sitúa en torno a los 7 años y la de los
se refiere a aquellos individuos asinto- pacientes de alto riesgo (III, IV de Rai,
máticos sin adenopatías pero con linfo- C de Binet) es inferior a 3 años. Estas
citosis B menor de 5 X 109/l. Se observa dos clasificaciones reflejan adecuada-
hasta en el 3,5% de los sujetos mayores mente la masa tumoral, y son todavía
de 40 años y aún se desconoce si es una muy importantes a la hora de decidir
entidad predisponente a la LLC o si iniciar un tratamiento, que en general
corresponde a una etapa previa a la leu- no se instaura en los pacientes en esta-
cemia abierta. dio 0 o A. Sin embargo, son muy poco
El diagnóstico diferencial de la LLC informativas con respecto a la progre-
debe establecerse con las linfocitosis sión de la enfermedad y a la respuesta
reactivas, con otros SLP crónicos con al tratamiento.
expresión leucémica y con los linfomas En los últimos años han surgido
leucemizados, principalmente el linfo- nuevas variables clínicas y biológicas
ma del manto, el folicular y el margi- que ayudan a discriminar el pronóstico
nal esplénico (véase capítulo 18). Ade- de los pacientes (tabla VI). El grupo
más de la clínica y de las características español del Hospital Clínico de Barce-
morfológicas de la sangre periférica y lona, dirigido por los profesores Roz-
la médula ósea, el inmunofenotipo es man y Monserrat, ha realizado gran-
una técnica clave para el diagnóstico des aportaciones en este campo.
318
Tabla IV. Diagnóstico diferencial de la leucemia linfática crónica
Entidad Inmunofenotipo Morfología Genética
SIg CD5 CD10 CD23 CD43 CD103 Otros
LLC-B + + - + + - FMC7- Linfocito Del 13q14 50%,

pequeño trisomía 12 20%,
del 11q, del 17p
Prolinfocítica B ++ -/+ - - - - FMC7+ Nucléolo Del 17p 50%,

prominente del 13q14 27%
Tricoleucemia ++ - - - - + Anexina Linfocitos Ninguna

A1+, peludos específica
FMC7+ FA+RT
LNH esplénico ++ - - - - - Anexina Linfocitos

de la zona A1 neg peludos Del 7q21-32
marginal polares
LNH de células ++ + - - + - Ciclina D+ Núcleo T(11;14)

del manto hendido
LNH folicular ++ - + - - - BCL2 Núcleo T(14;18)

BCL6 hendido
Todos son CD19+ y CD20+.

FA+TR: fosfatasa ácida + resistente al tartrato; LNH: linfoma no hodgkiniano; SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal.
De particular trascendencia, por su célula grande (síndrome de Richter),

implicación en la progresión de la enfer- con evolución fatal a corto plazo. Más
medad y el inicio de resistencia a los tra- raramente, la LLC se trasforma en un
tamientos, es la aparición de determina- linfoma de Hodgkin clásico.
das alteraciones genéticas como las
deleciones o mutaciones de la p53.
Tratamiento
El curso final de la LLC viene mar-
cado por las complicaciones derivadas
del incremento de la masa tumoral, de Con la excepción del trasplante
las citopenias y de la inmunosupre- alogénico, que puede aplicarse a un
sión, siendo las infecciones la principal número muy reducido de pacientes
causa de muerte. En el 10% de los con LLC, no se conoce ningún trata-
casos puede existir una transforma- miento curativo para la LLC, por lo
ción histológica a leucemia prolinfocí- que los objetivos terapéuticos en los
tica, y en el 3-5%, a linfoma difuso de pacientes de edad avanzada son el
319
Tabla V. Clasificación por estadios clínicos de la leucemia
linfática crónica
Clasificación de Rai Supervivencia (años)
Estadios
0. Linfocitosis en sangre periférica y médula ósea 17
I. Estadio 0 + adenopatías 8
II. Estadio 0 + esplenomegalia y/o hepatomegalia 6
III. Estadio 0 + anemia (Hb <11 g/dl) 3
IV. Estadio 0 + trombopenia (<100 X 109/l) 3
En la clasificación de Rai modificada actual se consideran tres estadios: bajo riesgo (estadio 0), riesgo
intermedio (estadios I y II) y alto riesgo (estadios III y IV).
Clasificación de Binet Supervivencia (años)
Estadios
A. Linfocitosis con afectación <2 áreas linfoides* 15
B. Linfocitosis con afectación >3 áreas linfoides* 7
C. Anemia (Hb <10 g/dl) o trombopenia (<100 X 109/l) 3
*Se consideran cinco áreas linfoides: cervical, axilar, inguinal (unilateral o bilateral), hígado y bazo.
Hb: hemoglobina.
Tabla VI. Otros factores pronósticos en la leucemia linfática crónica
Factor pronóstico favorable Factor pronóstico adverso
Estadio limitado en el momento del Estadio avanzado en el momento del

diagnóstico (0/A) diagnóstico (III, IV, C)
Edad avanzada y varones Edad menor y mujeres
Infiltración medular no difusa Infiltración medular difusa
Tiempo de duplicación >12 meses Tiempo de duplicación <12 meses
B2-microglobulina,TNF-α, timidina cinasa B2-microglobulina, TNF-α, timidina cinasa
y CD23 soluble: normales y CD23 soluble: elevados
Cariotipo normal, deleción 13q14 Deleción 17p13 (p53), deleción 11q(ATM),
Genes IgVH mutados cariotipos complejos
Expresión CD38 negativa Genes IgVH no mutados
Expresión ZAP-70 negativa Expresión CD38 positiva alta
Niveles normales de lipoproteinlipasa Expresión ZAP-70 positiva alta
Niveles elevados de lipoproteinlipasa
IgVH: gen que codifica las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas;
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.
320
alivio de los síntomas y el aumento Otro agente alquilante, la ciclofos-

de la supervivencia. En los pacientes famida, no tiene resistencia cruzada
jóvenes con factores pronósticos con el clorambucilo y se emplea como
adversos están justificados los trata- alternativa al mismo, ya que parece
mientos experimentales con poten- tener una eficacia similar en la LLC y,
cial curativo. El tipo de tratamiento combinado con los analógos de las
en cada caso debe ajustarse a la purinas, muestra un beneficioso efecto
edad, al estado general, a las comor- sinérgico.
bilidades del paciente (diabetes, car- El tratamiento con poliquimiotera-
diopatía, insuficiencia renal, etc.) y a pia tipo CHOP (ciclosfosfamida, adria-
los factores pronósticos. micina, vincristina y prednisona) se
Tras el diagnóstico, la decisión de reserva a pacientes con síndrome de
iniciar el tratamiento será guiada por Richter.
la existencia de síntomas y signos de
actividad de la enfermedad, así como Análogos de las purinas
de citopenias inmunes y, sobre todo,
por el estadio de la enfermedad. Un Los análogos de las purinas son la
periodo de observación clínica y analíti- base del tratamiento actual en los
ca de 3-6 meses nos permitirá determi- pacientes con LLC menores de 70 años
nar con precisión todos los factores con buen estado general. Para aqué-
pronósticos y el impacto de la enferme- llos con edad superior o con comorbili-
dad en la calidad de vida del paciente. dades el clorambucilo sigue siendo una
Como norma general, la absten- alternativa con buena relación coste-
ción terapéutica con controles trimes- efectividad.
trales debe mantenerse en los esta- La fludarabina como fármaco aisla-
dios de riesgo bajo o intermedio do obtiene una tasa de respuestas sig-
hasta que la enfermedad muestre significativamente superior al clorambuci-
nos de progresión. Por el contrario, el lo, aunque no mejora la supervivencia.
tratamiento debe iniciarse sin demo- La fludarabina presenta un elevado
ra en los pacientes con estadios de sinergismo antitumoral con los agen-
alto riesgo (tabla VII). tes alquilantes y los anticuerpos mono-
clonales (inmunoquimioterapia), por lo
Quimioterapia que se ha empleado en combinación
según el siguiente esquema (FC-R):
Clásicamente los citostáticos de
elección han sido los agentes alquilan- • Fludarabina (F): 25 mg/m2/día por
tes. El más empleado es el clorambuci- vía intraenosa (i.v.) los días 1 a 3.
lo, que puede administrarse como • Ciclofosfamida (C): 250 mg/m2/día
monoterapia, ajustando la dosis (4-8 i.v. los días 1 a 3.
mg por vía oral, diario) según el • Rituximab (R): 375 mg/m 2 i.v. el
hemograma, hasta que el recuento día 0, el primer ciclo; en ciclos pos-
leucocitario se normalice. Con más fre- teriores 500 mg/m2 i.v. el día 1.
cuencia se utiliza en dosis altas inter-
mitentes, según el siguiente esquema: La combinación de seis ciclos de FC-
0,8 mg/kg/día (40-80 mg) por vía oral, R produce unas respuestas globales del
un solo día cada 3-4 semanas, hasta 90% y un 45% de respuestas comple-
alcanzar la máxima respuesta. tas, con un porcentaje apreciable de
321
Tabla VII. Pautas terapéuticas sugeridas
en la leucemia linfática crónica
• Observación: pacientes con estadios de bajo riesgo y riesgo intermedio sin signos de
actividad de la enfermedad
• Iniciar tratamiento
– Estadios de alto riesgo (III, IV de Rai, C de Binet)
– Estadios de riesgo bajo o intermedio con algun criterio de progresión de la enfermedad:
- Evidencia de fallo medular, con aparición de anemia o trombopenia
- Adenopatías voluminosas (>10 cm), o en crecimiento progresivo o sintomáticas
- Esplenomegalia masiva (>6 cm) bajo reborde costal, o en crecimiento progresivo o
sintomática
- Aumento rápido del número absoluto de linfocitos, con tiempo de duplicación
linfocitaria inferior a 6 meses, en pacientes con cifras iniciales de linfocitos
>30.000/µl. Este criterio debe ir acompañado de algún otro
- Anemia o trombopenia autoinmune que no responde a tratamiento estándar
- Aparición de síntomas constitucionales (síntomas B): pérdida de peso no intencionada
>10% en los 6 meses previos, sudación profusa nocturna, fiebre inexplicada y
persistente >38 ºC, deterioro significativo del estado general que impide trabajar o
realizar actividades habituales
• Tratamiento de primera línea

<70 años con buen estado general: FCR
>70 años o pacientes con mal estado general o comorbilidades: clorambucilo
<65 años con alteraciones p53 y hermano HLA compatible: ofrecer alo-TPH
• Tratamiento de segunda línea

Resistentes a FCR: alemtuzumab ± dexametasona
Pacientes jóvenes con hermano HLA compatible: alo-TPH-AIR
Pacientes con alteraciones p53, buen estado general y hermano HLA compatible:
alo-TPH-AIR
Alo-TPH-AIR: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con acondicionamiento de

intensidad reducida; FCR: fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; HLA: antígeno leucocitario
humano.
respuestas moleculares, y alarga signifi- menores de 70 años con buen estado

cativamente la supervivencia libre de general y sin comorbilidades.
progresión en los pacientes con LLC, Es importante recordar que la flu-
por lo que se ha convertido en el trata- darabina produce una intensa y pro-
miento de primera línea de esta enti- longada inmunosupresión celular por
dad. Sin embargo, no está exenta de disminución de los linfocitos CD4, lo
toxicidad, por lo que su utilización está que determina un aumento de las
actualmente restringida a los pacientes infecciones por virus y gérmenes
322
oportunistas (CMV, Pneumocystis El rituximab es un anticuerpo mono-

carinii, Legionella, Micobacterias, clonal anti-CD20 ampliamente utilizado
etc.). Es recomendable, por tanto, en el tratamiento de neoplasias linfoi-
realizar estudios serológicos virales des CD20+ (véase capítulo 23). Su activi-
antes de iniciar el tratamiento (CMV, dad en la LLC como fármaco aislado es
virus de la hepatitis B y C, VHS) e limitada por la baja densidad de molé-
implementar una profilaxis antiinfec- culas CD20 en esta enfermedad. Sin
ciosa con sulfametaxazol/trimetopri- embargo, se ha demostrado un gran
ma y aciclovir. sinergismo con la fludarabina y la ciclo-
Otros análogos de las purinas como fosfamida en la combinación FC-R. El
la pentostatina (deoxicoformicina) y la rituximab puede producir un síndrome
2-clorodeoxiadenosina han proporcio- de lisis tumoral en los pacientes con
nado respuestas similares a las obteni- altos recuentos linfocitarios, por lo que
das con fludarabina. La bendamustina en estos casos es recomendable un ajus-
es otro análogo de las purinas que, te de dosis en el primer ciclo. El rituxi-
además, tiene actividad alquilante. mab también se utiliza con éxito en el
Estudios preliminares han demostrado tratamiento de la anemia y de la trom-
una buen perfil de eficacia y toxicidad bopenia autoinmunes asociadas a la
en la LLC y puede ser una alternativa a LLC que no responden a esteroides.
la fludarabina en los próximos años.
Esteroides
Anticuerpos monoclonales
La prednisona se usa habitualmen-
En los últimos años se han intro- te en el tratamiento de primera línea
ducido diferentes anticuerpos dirigi-
de la anemia hemolítica y de la trom-
dos a receptores específicos de los
bopenia autoinmunes en dosis de
linfocitos que han demostrado una
1 mg/kg/día. Otros agentes útiles en
importante actividad antitumoral
el abordaje de las complicaciones
(véase capítulo 23).
autoinmunes son las Ig i.v. inespecífi-
El primero en utilizarse en la leu-
cas, la ciclosporina, el rituximab y el
cemia linfática crónica fue el alemtu-
alemtuzumab.
zumab. Se trata de un anticuerpo
El empleo de la dexametasona en
humanizado dirigido al antígeno
dosis elevadas puede ser beneficioso
CD52 presente en los linfocitos T,
en algunos pacientes con deleción 17p,
pero que también se expresa en los
linfocitos de la LLC. El alemtuzumab resistentes al tratamiento convencio-
se emplea como tratamiento de res- nal, al inducir apoptosis por una vía
cate en los pacientes con LLC que han independiente de BCL-2.
progresado o recaído después de
recibir un tratamiento que contenga Otras medidas terapéuticas
analógos de las purinas, en particular
en aquellos que presentan deleciones La esplenectomía puede conside-
o mutaciones de p53 (del 17p). Este rarse en algunos pacientes con hipe-
fármaco ocasiona una profunda imu- resplenismo, o en los que presentan
nosupresión, y se asocia a altas tasas anemia hemolítica o trombopenia
de reactivación de CMV y al desarro- inmunes que no mejoran con esteroi-
llo de infecciones oportunistas. des o rituximab.
323
La radioterapia (250-1.000 rads) se La leucemia prolinfocítica cursa fre-
utiliza ocasionalmente para el trata- cuentemente con cifras de linfocitos
miento paliativo de las esplenomega- superiores a 100 X 109/l. Más del 55%
lias gigantes aisladas y de los grandes son prolinfocitos neoplásicos, que se
mazacotes ganglionares que produz- diferencian morfológicamente de los
can fenómenos obstructivos linfocitos de la LLC por tener un mayor
El tratamiento con Ig i.v. inespecífi- tamaño, un citoplasma más abundante
cas (10 g i.v. cada 3 semanas) es eficaz y un núcleo con la cromatina menos
en la prevención de las infecciones condensada en el que destaca la pre-
recurrentes, secundarias a la hipogam- sencia de un nucléolo prominente
maglobulinemia. (fig. 9). El 80% de los casos de leuce-
El trasplante de médula ósea alo- mia prolinfocítica son de estirpe B. A
génico está indicado en los pacientes diferencia de la LLC, las células de la
jóvenes con donante HLA compatible leucemia prolinfocítica presentan gran
que no responden al tratamiento con densidad de Ig monoclonal y son FMC-
FC-R. También debe ofrecerse en pri- 7 positivas, pero suelen ser CD5, CD23
mera línea a los pacientes jóvenes con y CD43 negativas (tabla IV). Los estu-
factores de muy mal pronóstico, como dios citogenéticos y moleculares
los que presentan anomalías de p53. demuestran que alrededor del 50% de
El trasplante alogénico con acondicio- los pacientes con LP-B presentan dele-
namientos de intensidad reducida ciones de 17p y ausencia de mutacio-
(véase capítulo 24), tiene una menor nes de los genes IgVH lo que explica en
toxicidad que el trasplante mieloabla- parte el curso clínico agresivo y la falta
tivo convencional, y ha permitido de respuesta al tratamiento.
ofrecer esta opción terapéutica a los Más raramente son de estirpe T y
pacientes de más edad, con buen presentan un fenotipo inmunológico T
estado general y sin comorbilidades colaborador (CD3+CD4+, CD8-), como
relevantes (tabla VII). El papel del puede verse en la tabla VIII. En las leuce-
trasplante autólogo con métodos de mias prolinfocíticas (LP-T) LP-T también
limpieza in vitro con anticuerpos hay hiperlinfocitosis y hepatoespleno-
monoclonales se está investigando megalia, pero son habituales las adeno-
activamente. patías. Un tercio de los pacientes pre-
sentan afectación dérmica y de serosas
OTROS SÍNDROMES (derrame pleural, ascitis), y su curso es
aún más agresivo que el de la LP-B.
LINFOPROLIFERATIVOS CON
También existe una forma interme-
EXPRESIÓN LEUCÉMICA dia entre la LLC y la LP-B en la que la
proporción de prolinfocitos se sitúa
Leucemia prolinfocítica B entre el 11% y el 54%. La evolución de
estas formas intermedias varía entre
La leucemia prolinfocítica B (LP-B) las que permanecen estables y tienen
es un SLP muy poco frecuente que pronóstico similar a la LLC, y las que se
afecta por igual a varones y a mujeres trasforman en LP-B que tienen mal
de 65-70 años, caracterizado por cifras pronóstico.
muy elevadas de linfocitos en la sangre La LP-B tiende a progresar más
periférica y esplenomegalia gigante en rápidamente que la LLC típica, y la res-
ausencia de adenopatías. puesta al tratamiento es, en general,
324
E Fig. 9. Leucemia prolinfocítica.

Obsérvense los prominentes nucléolos.
pobre, con una mediana de supervi- La deoxicoformicina también puede

vencia de 2-3 años. Se han observado ser de utilidad. Con todo, la mediana
respuestas de corta duración con poli- de supervivencia es inferior a 1 año,
quimioterapia tipo CHOP y análogos por lo que está justificada la utiliza-
de las purinas. La esplenectomía puede ción del trasplante alogénico en los
mejorar los síntomas de algunos pacientes que tengan la edad y el
pacientes. Aún no se conoce el impac- donante apropiado.
to del tratamiento con innmunoqui-
mioterapia en esta enfermedad Leucemia de células peludas
(R-CHOP). En los pacientes que alcan-
zan la remisión completa, se ensaya Esta inusual enfermedad (2% de las
experimentalmente el trasplante de leucemias linfoides), también denomi-
progenitores hematopoyéticos. nada “tricoleucemia”, representa en la
En la LP-T, el alemtuzumab (anti- mayoría de los casos una proliferación
CD52) es el tratamiento de elección. clonal de linfocitos B, que tienen la sin-
Tabla VIII. Características diferenciales de los síndromes

linfoproliferativos T crónicos
Entidad Morfología CD3 CD2 CD4 CD8 CD7 CD25 Otros
LP-T Nucléolo prominente + + + +/- + - Hiperlinfoncitosis
LLGG-T Linfocito granular + + - + -/+ - Neutropenia

CD16+
LLTA Núcleo en trébol + + + - - ++ HTLV-1
Síndrome Núcleo cerebriforme + + + -/+ -/+ - Eritrodermia

de Sézary
LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares T; LP-T: leucemia prolinfocítica T; LLTA: leucemia-linfoma
T del adulto; HTLV-1: virus linfotrópico humano tipo 1.
325
gular característica morfológica de pre- fórmula leucocitaria se aprecia una dis-
sentar prolongaciones citoplasmáticas minución de los granulocitos y monoci-
en forma de pelos (fig. 10) y un halo tos, así como un porcentaje variable de
perinuclear que les da un aspecto de tricoleucocitos (10-50%). El aspirado
“huevo frito”. Una segunda peculiari- medular suele ser dificultoso por la exis-
dad del tricoleucocito es la positividad tencia de fibrosis medular, pero en la
para la tinción de la fosfatasa ácida que biopsia ósea se descubre con facilidad
es resistente al tartrato (FATR). En su la infiltración por tricoleucocitos. En el
citoplasma existen unas pequeñas inclu- bazo es notoria la afectación de la
siones que, observadas mediante pulpa roja, la formación de seudosinu-
microscopio electrónico, corresponden soides y la atrofia de la pulpa blanca.
al complejo ribosómico-lamelar. El El diagnóstico diferencial no suele
fenotipo inmunológico es compatible plantear problemas dadas las peculia-
con una linfoproliferación B (SIg mono- res características clínico-biológicas de
clonal), siendo característica la positivi- este proceso. No obstante, algunos
dad para la anexina A1 (Anxa1); tam- pacientes con esplenomegalia y linfoci-
bién son CD103+, CD123+, CD25+, tos peludos en la sangre periférica
CD11c y FMC 7+ (tabla IV). realmente padecen una forma predo-
La leucemia de células peludas minantemente esplénica de linfoma
afecta casi exclusivamente a varones (linfoma esplénico de la zona margi-
de mediana edad. Los hallazgos clíni- nal). En estos casos es infrecuente la
cos más relevantes son la existencia de pancitopenia, los linfocitos son más
pancitopenia periférica y marcada pequeños, y presentan prolongaciones
esplenomegalia con mínima o nula lin- citoplasmáticas más cortas y localiza-
foadenopatía. En estos pacientes, ade- das en un polo de la células. La fosfa-
más de la clínica relacionada con la tasa ácida es positiva, pero se inhibe
esplenomegalia, el síndrome anémico con el tartrato y son negativos para la
y la diátesis hemorrágica, no son raras anexina y para el CD25, el CD103 y
las infecciones oportunistas, especial- CD11c. Además, en el 75% de los casos
mente las de localización pulmonar cursan con componente monoclonal.
por Legionella y Micobacterias atípi- Otra entidad a tener en cuenta en
cas. También pueden observarse fenó- el diagnóstico diferencial es una rara
menos de vasculitis, artritis, síndrome variante con características interme-
nefrótico y lesiones óseas. dias entre la tricoleucemia (prolonga-
El hemograma muestra, general- ciones citoplasmáticas) y la leucemia
mente, una pancitopenia global, y en la prolinfocítica (nucléolo prominente),
E Fig. 10. A la izquierda, tricoleucocito

con prolongaciones citoplasmáticas.
A la derecha, biopsia ósea
con marcada fibrosis.
326
que tiene un fenotipo intermedio Los análogos de las purinas han

entre ambas y un peor pronóstico. modificado de forma radical la supervi-
La actitud terapéutica en la leuce- vencia de los pacientes con tricoleuce-
mia de las células peludas es similar a mia; antes de su uso, era de 4 años y
la LLC, es decir, control clínico-biológi- actualmente puede considerarse una
co periódico en los pacientes asinto- enfermedad potencialmente curable
máticos, y tratamiento cuando se com- con supervivencias a 10 años superiores
prueben signos de actividad de la al 90%.
enfermedad, como pancitopenia y
esplenomegalia progresivas o infeccio- Linfomas leucemizados
nes de repetición.
La esplenectomia es el tratamiento Los linfomas no hodgkinianos
de elección en el linfoma esplénico de la invaden en ocasiones la sangre perifé-
zona marginal, pero en la tricoleucemia rica y dan lugar a una linfocitosis que
tiene un papel paliativo, estando indica- puede confundirse con una LLC. Sin
da en los pacientes con esplenomegalias embargo, los linfomas cursan con más
masivas dolorosas, en los que presentan adenopatías y visceromegalias (véase
infartos o roturas de bazo, y en los que capítulo 18) y la leucocitosis suele ser
no responden a tratamientos sistémicos moderada. La entidad más frecuente
o en aquéllos en los que éstos deban y mejor caracterizada corresponde a
retrasarse por complicaciones graves. la leucemización del linfoma folicular.
Los resultados con los agentes alquilan- En este proceso, los linfocitos neoplá-
tes solos o en combinación son poco sicos de la sangre periférica son
satisfactorios y pueden aumentar el ries- pequeños, con escaso citoplasma, y el
go de infección, que es la principal núcleo posee finas hendiduras que,
causa de muerte en este proceso. en ocasiones, lo dividen en dos, lo
Los análogos de las purinas, en par- que le da un aspecto en “grano de
ticular la 2-clorodeoxiadenosina café”. En contraste con la LLC, el estu-
(0,1 mg/m2/ i.v. en perfusión continua dio de marcadores inmunológicos
durante 7 días, o en perfusión de 2 h muestra una expresión intensa de SIg
durante 5 días) y la deoxicoformicina monoclonal y del antígeno CD10,
(4 mg/m2/ i.v. cada 2 semanas) obtienen pero son negativos para el CD5 y el
una respuesta clínica y hematológica CD23. Además, presentan la trasloca-
completa y duradera en el 75-90% de ción t(14;18) característica y son posi-
los pacientes. La fludarabina es tam- tivos para BCL-2. La infiltración linfoi-
bién útil pero menos efectiva. El de en la biopsia ósea suele disponerse
α-interferón, recombinante en dosis de adyacente a las trabéculas óseas
3 millones de unidades subcutáneo en (paratrabecular).
días alternos induce respuestas en más El linfoma esplénico de la zona
del 80% de los pacientes, pero sólo el marginal ya ha sido tratado más arri-
10% de ellas son completas, y duran ba. Otra forma de difícil diferencia-
poco tiempo tras retirar el fármaco. Se ción morfológica es la expresión
está investigando actualmente la com- hemoperiférica del linfoma de células
binación de estos fármacos con otros del manto. Sin embargo, el estudio
agentes citostáticos y con rituximab. inmunofenotípico y genético de estas
327
entidades permite una fácil diferen- neutropenia grave asociada o no a
ciación entre ellas (tabla IV). anemia y una linfocitosis variable (2-20
X 109/l). Una moderada esplenomega-
Leucemia de linfocitos grandes lia es el hallazgo exploratorio más
relevante. La enfermedad se asocia a
granulares
fenómenos de disregulación inmune,
como la presencia de autoanticuerpos,
La característica más sobresaliente
complejos inmunes, hipergammaglo-
de estas leucemias es el aspecto morfo-
bulinemia o artritis reumatoide (sín-
lógico de los linfocitos de la sangre
drome de Felty). Las formas CD4+ se
periférica, que se denominan “linfoci- asocian con frecuencia a neoplasias
tos granulares” porque presentan un ocultas.
citoplasma abundante con gránulos El diagnóstico de leucemia de lin-
azurófilos prominentes (fig. 11). A nivel focitos grandes granulares de origen T
ultraestructural, los gránulos están for- debe considerarse en los pacientes con
mados por estructuras tubulares para- neutropenia crónica o cíclica. La evolu-
lelas que contienen proteínas citolíti- ción de la enfermedad en general es
cas, como perforinas y granzima A. indolente, con una mediana de super-
Estas leucemias forman un grupo vivencia de 13 años. La morbilidad
heterogéneo bajo el punto de vista clí- depende de la intensidad de las cito-
nico y fenotípico. Se pueden conside- penias, especialmente de la neutrope-
rar dos grupos principales: unas de ori- nia, que se puede tratar con factor
gen linfoide T y otras NK. estimulante de crecimiento granulocí-
Las de origen linfoide T suponen el tico (G-CSF). Los escasos pacientes que
85% de los casos, tienen fenotipo de requieren tratamiento específico pue-
linfocito T citotóxico maduro: CD3+, den beneficiarse de la ciclosporina A,
CD8+, TCRαβ+, CD16+ y son negativas los esteroides, la ciclofosfamida o la
para el CD56. Mucho más raras son las pentostatina.
variantes con fenotipo CD4+ o TCRγδ+. Algunos pacientes presentan una
Los pacientes se presentan con una linfocitosis con elementos morfológi-
E Fig. 11. Linfocito granular grande.

Obsérvense los gránulos en el
amplio citoplasma.
328
cos superponibles a los linfocitos gran- adenopatías generalizadas, espleno-

des granulares, pero el inmunofenoti- megalia, lesiones dérmicas de tipo
po demuestra que se trata de una pro- nodular, hipercalcemia, lactatodeshi-
liferación de células NK maduras. Se drogenasa elevada y lesiones óseas.
caracterizan por un aumento persis- En la sangre periférica y la médula
tente en la sangre periférica (>2 X ósea existe una infiltración variable
109/l) de células con fenotipo NK: CD3-, de linfocitos atípicos, con la caracte-
CD16+, CD56+ débil, TIA1, granzima B rística morfológica de exhibir un
y M+. Los SLP crónicos de células NK núcleo plegado en hoja de trébol. El
suelen asociarse a otras enfermedades fenotipo inmunológico corresponde a
como tumores sólidos, vasculitis, neu- linfocitos T cooperadores (CD4+,
ropatía y procesos autoinmunes. El CD8+), aunque in vitro se comportan
curso clínico es indolente en la mayo- funcionalmente como linfocitos T
ría de los casos, aunque se han repor- supresores. A diferencia de otros SLP
tado tanto remisiones espontáneas T, expresan consistentemente el
como transformación a leucemias NK receptor de la interleucina 2 o CD25 y
invasivas. FOXP3, una característica de las célu-
las T reguladoras (tabla VIII).
La enfermedad suele evolucionar
Leucemia-linfoma T del adulto
con muchas complicaciones, sobre
todo infecciones, y gran parte de los
Es una neoplasia de linfocitos T pacientes fallecen en poco tiempo,
maduros. La proliferación clonal está pese al tratamiento con poliquimio-
directamente relacionada con la infec- terapia. Recientemente se ha confir-
ción por el virus linfotrópico humano mado la excelente actividad antitu-
tipo 1 (HTLV-1), que está integrado en moral de la asociación de interferón
el genoma de las células malignas. Sin alfa y zidovudina, que en la actuali-
embargo, para que se desarrolle la neo- dad es la terapia de elección. Ade-
plasia es necesario que se produzcan más, es posible que en un futuro pró-
otros episodios oncogénicos, ya que ximo se desarrolle una vacuna efecti-
sólo el 2-5% de las personas infectadas va. Dado que el HTLV-I se transmite
padecen la enfermedad. Además, la por la sangre y la leche materna,
infección por el HTLV-I da lugar a otras como medida preventiva deben evi-
enfermedades, como la paraparesia tarse tanto la lactancia como las
espástica tropical, un trastorno neuroló- transfusiones sanguíneas de indivi-
gico parecido a la esclerosis múltiple. duos seropositivos.
La leucemia-linfoma T del adulto es
una enfermedad endémica del sudoes- Linfomas cutáneos de células T
te del Japón, de regiones de África y
del Caribe, aunque pueden darse casos Los linfomas cutáneos de linfoci-
esporádicos en muchas otras zonas, y tos T pueden presentar invasión de la
afecta a sujetos adultos. sangre periférica (síndrome de
Se han reconocido formas clínicas Sézary). Los linfocitos atípicos mues-
agudas, linfomatosas, crónicas y lan- tran un núcleo cerebriforme distinti-
tentes (smoldering). La más frecuen- vo (fig. 12). El fenotipo de membrana
tes es la aguda, que se manifiesta por de las células de Sézary es de linfoci-
329
E Fig. 12. Síndrome de Sézary.
Se aprecian células con núcleo
cerebriforme.
to T cooperador (tabla VIII). Esta enti- el capítulo 18, correspondiente a los

dad se aborda más ampliamente en linfomas.
330
17
LINFOMA DE HODGKIN

Dr. A. Rubio
Introducción. Etiopatogenia. Anatomía patológica. Clasificación. Cuadro clínico.

Datos de laboratorio. Diagnóstico. Estudio de extensión. Estadificación de la enfermedad.
Factores pronósticos. Tratamiento. Evaluación del tratamiento y control a largo plazo.
Complicaciones del tratamiento.
INTRODUCCIÓN mayores de 50 años; en estos últimos

es de peor pronóstico, no sólo por pre-
El linfoma de Hodgkin (LH), descri- sentar formas más invasivas sino tam-
to por primera vez por Thomas Hodg- bién por su peor tolerancia al trata-
kin en 1832, se considera actualmente miento. Genéricamente, la enferme-
un grupo heterogéneo de neoplasias dad de Hodgkin es más frecuente en
clonales derivadas de las linfocitos B los varones de raza blanca con alto
del centro germinal. Surgen habitual- nivel socioeconómico. Existe un mayor
mente en los ganglios linfáticos, pre- riesgo de contraer la enfermedad
ferentemente en los cervicales. Histo- entre los familiares directos de los
lógicamente, se caracterizan por la pacientes, así como en aquellas perso-
presencia de las típicas células de nas que hayan padecido una mononu-
Reed-Sternberg (CRS) malignas rodea- cleosis infecciosa.
das por una mezcla de células inflama-
torias y accesorias. Actualmente se ETIOPATOGENIA
consideran dos entidades: LH de pre-
dominio linfocítico nodular (LHPLN) y La etiología del LH se desconoce,
LH clásico. Es notable su gran sensibili- pero se ha postulado la posible impli-
dad al tratamiento con radioterapia cación de virus. Esta hipótesis vendría
(RT) y quimioterapia (QT), merced a avalada por los siguientes datos:
las cuales un alto porcentaje de
pacientes pueden ser curados. • Los individuos que han padecido
El LH supone un tercio del total de una mononucleosis infecciosa
los linfomas con una incidencia anual presentan un riesgo tres veces
de 2-4 casos por cada 100.000 habitan- más alto de padecer la enferme-
tes. Su distribución por edades presen- dad que el resto de la población.
ta dos picos de máxima frecuencia: • En la mitad de los casos de LH, es
uno entre los 15 y 30 años y otro en posible demostrar la integración
331
del virus de Epstein-Barr (VEB) en reactivas no malignas que forman el
las células tumorales, sobre todo infiltrado inflamatorio que las rodea es
en las formas de esclerosis nodu- esencial para su proliferación y supervi-
lar y celularidad mixta (75%). vencia.
• Expresión de proteínas nucleares
del VEB en células neoplásicas: ANATOMÍA PATOLÓGICA.
LMP-1/EBNA-1.
CLASIFICACIÓN
• Existencia de grupos (clusters)
familiares y geográficos.
El diagnóstico histológico de LH se
basa en el hallazgo en la biopsia del
Sin embargo, la existencia del virus
ganglio o tejido tumoral, de las células
no ha podido ser comprobada en
malignas características denominadas
todos los casos. Por otra parte, se han
hallado alteraciones en el número de “células de Reed-Sternberg”. En con-
cromosomas (aneuploidías) y ganan- traste con el resto de los linfomas, la
cias recurrentes de material genético célula neoplásica es escasa y rara vez
en diferentes cromosomas (2p, 9p, predomina, y la estructura ganglionar
12q). Es posible que la infección por el está destruida por un infiltrado celular
VEB aporte alguna de las alteraciones polimorfo compuesto por algunas CRS y
genéticas necesarias para el desarrollo células reactivas morfológicamente nor-
de este linfoma. males, que incluyen linfocitos, eosinófi-
En el LH, la célula maligna deriva de los, neutrófilos, histiocitos, células plas-
las células B del centro germinal, y se máticas, fibroblastos y fibras de coláge-
encuentran reordenamientos clonales no (fig. 1).
de los genes de las cadenas pesadas de La CRS típica es una célula gigante
las inmunoglobulinas en más del 98% de 15-45 µm, con abundante citoplas-
de los casos, siendo excepcional el reor- ma discretamente basófilo, que pre-
denamiento clonal del receptor de célu- senta dos núcleos de cromatina laxa,
la T. Una peculiaridad de las CRS, es la dispuestos uno frente a otro, lo que
pérdida casi completa del fenotipo de da una imagen de espejo. Cada
célula B y la expresión de marcadores núcleo posee un nucléolo eosinófilo
aberrantes, correspondientes a otras muy prominente, rodeado por un
células hematolinfoides. Además, las halo claro, que confiere a la célula un
CRS albergan lesiones genéticas que aspecto peculiar, en “ojos de lechuza”
alteran la regulación de múltiples vías (fig. 2).
de señalización y de factores de trans- Otras variantes morfológicas son:
cripción, incluyendo receptores de tiro-
sincinasas, NFκb y JAK/STAT, que pro- • CRS polinucleada: tiene más de
mueven la proliferación y disminuyen la dos núcleos.
apoptosis. Por otra parte, estas células • Célula de Hodgkin: es una célula
secretan citocinas y quimiocinas que grande, con un solo núcleo y con
atraen a las células inmunes e inflama- nucléolo gigante. Por sí sola no es
torias circundantes, y tienen moléculas suficiente para establecer el diag-
de superficie que les permiten interac- nóstico, pero indica infiltración
tuar con el micromedioambiente. De de un órgano si la enfermedad de
hecho, actualmente se considera que la Hodgkin ya ha sido diagnosticada
interacción de las CRS con las células en otra parte del cuerpo.
332
Linfoma de Hodgkin
E Fig. 1. Histología ganglionar de un

linfoma de Hodgkin que muestra una
célula de Reed-Sternberg (centro)
rodeada de células reactivas.
Fig. 2. Células de Reed-Sternberg binucleadas.
• Célula lacunar: en realidad, es un En la reciente clasificación de la

artefacto que surge al fijar las célu- Organización Mundial de la Salud
las con formol, lo que hace que el (OMS) se consideran dos tipos de LH
citoplasma se retraiga y deje un según las diferencias morfológicas e
espacio claro (laguna) alrededor inmunofenotípicas de las células tumo-
del núcleo. rales y su diferente historia natural
• Célula de predominio linfocítico (tabla I):
(PL) o célula linfocítica/histiocítica
(L/H): son células grandes con esca- • Linfoma de Hodgkin predominio
so citoplasma y un único núcleo linfocítico nodular. Supone el 5%
muy polilobulado que le da un del total de LH. Las células malig-
aspecto en “palomita de maíz”. El nas PL expresan marcadores de
nucléolo suele ser múltiple, basófi- células B, y son positivas para
lo y más pequeño que las CRS. Es CD20, CD79a , BCL-6 y CD45. En la
característica del LHPLN. mayoría de los casos están presen-
333
tes la cadena J y el antígeno de tivas para CD20, y CD79a, así como
membrana epitelial (EMA, del para CD45 y para la cadena J, pero
inglés ephithelial membrane anti- típicamente son positivas para
gen). Es negativa para CD15 y CD30 y CD15.
CD30.
• Linfoma de Hodgkin clásico. Cons- A su vez, el LH clásico se subdivide
tituye el 95% del total de LH. Las en cuatro subtipos que comparten el
CRS malignas o de Hodgkin han mismo inmunofenotipo, pero con
perdido la mayoría de marcadores características diferenciales morfoló-
de célula B y, por tanto, son nega- gicas: rico en linfocitos, esclerosis
Tabla I. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de la

Organización Mundial de la Salud. Características clinicopatológicas
Histología e Frecuencia Presencia de Otras Edad Localización

inmunofenotipo (%) células Reed- características
(IF) Sternberg
Predominio 5 No Células PL* 30-50 Adenopatías

linfocítico Predomina cervicales
nodular en varones
IF: CD20+/79a+/CD45+ Estadios I-II
CD30- / CD15-/CD3- al diagnóstico
Linfoma de 95
Hodgkin clásico
IF: CD30+/15+
CD45- /CD3-
Rico en linfocitos 5 Escasas Abundantes 30-50 Adenopatías
linfocitos cervicales
Predomina en
varones
Esclerosis 70 Ocasionales Celulas 15-35 Masa mediastínica
nodular lacunares y adenopatías
Bandas de colágena cervicales
Virus de
Epstein-Barr 40%
Celularidad 20 Frecuentes Heterogeneidad 35-45 Localizadas o
mixta celular generalizadas
Virus de
Epstein-Barr 75%
Depleción 1 Abundantes Poco linfocitos 30-50 Adenopatías
linfocítica Fibrosis difusa generalizadas
*Células PL: células predominio linfocítico o en “palomitas de maíz”, o célula LH.
334
Linfoma de Hodgkin
nodular, celularidad mixta y deple- no siempre es fácil y se realiza por el

ción linfocítica. En la tabla I se resu- inmunofenotipo (tabla II).
men las características de los diferen-
tes tipos histológicos y su correlación Linfoma de Hodgkin clásico
clínica. esclerosis nodular
Linfoma de Hodgkin de Se caracteriza por la existencia de
predominio linfocítico nodular amplias blandas de fibras colágenas,
que surgen a partir de la cápsula gan-
Es un variedad rara (5% del total de glionar y delimitan nódulos de tejido
LH). La arquitectura ganglionar está linfomatoso (fig. 3). Las CRS son varia-
borrada por un infiltrado nodular o bles en número, pero tienden a ser
con alguna área difusa, constituido multinucleadas y con más cantidad de
fundamentalmente por linfocitos citoplasma que otros subtipos. Con fre-
pequeños, histiocitos y ocasionales cuencia, al fijarlas en formol, el cito-
células PL. Los linfocitos pequeños plasma se retrae y deja un espacio
acompañantes son linfocitos B y linfoci- claro alrededor (células lacunares). Son
tos T CD4+/CD57+. Esta característica es numerosos los eosinófilos, los histoci-
importante para el diagnóstico dife- tos y, en menor grado, los neutrófilos
rencial con los linfomas B de células acompañantes. Esta variedad histológi-
grandes ricos en células T, que presen- ca es la más frecuente (70%), afecta
tan un patrón más difuso, con ausencia más a jóvenes con alto nivel socioeco-
de linfocitos B pequeños y presencia de nómico y suele presentarse con adeno-
linfocitos T CD8+ y células TIA1+ (tabla patías mediastínicas, con frecuencia
II). La enfermedad suele estar localiza- formando masas voluminosas. Hasta
da en el momento del diagnóstico y en el 40% de los casos se detecta el
tiene un curso clínico indolente aunque VEB. Tiene buen pronóstico.
con recaídas múltiples (que no empeo-
ran el pronóstico) y capacidad de trans- Linfoma de Hodgkin clásico
formación a linfoma no Hodgkin (LNH) celularidad mixta
de células grandes más frecuentemen-
te que las demás variantes. El pronósti-
Existe un gran polimorfismo histo-
co es bueno. Las formas localizadas se
lógico, con cantidad intermedia de lin-
tratan con RT.
focitos e histiocitos, frecuentes CRS
binucleadas, así como un número
Linfoma de Hodgkin clásico rico variable de neutrófilos, eosinófilos y
en linfocitos células plasmáticas. No hay fibrosis.
Supone en torno al 20% de los casos,
El infiltrado ganglionar se produce es más frecuente en los pacientes con
a base de linfocitos maduros e histioci- virus de la inmunodeficiencia humana
tos, con aisladas CRS y células de (VIH) positivo y predomina en varones
Hodgkin. Suele darse en varones con con menos nivel socioeconómico. El
enfermedad localizada y está asociada 75% expresan proteínas VEB. Suele
a un buen pronóstico. Se reconocen estar en estadios avanzados en el
dos subtipos: el nodular y el difuso. El momento del diagnóstico, y cursa con
diagnóstico diferencial con el LHPLN frecuente afectación esplénica.
335
Tabla II. Inmunofenotipo diferencial en el linfoma de Hodgkin
y otros linfomas
Marcadores LH-PLN LHC-RL LCGB-RCT

de la célula tumoral
CD30 - + -
CD15 - +/- -
CD45 + - +
CD20/ CD79a + -/+ +
Cadena J +/- - +/-
Antígeno de membrana epitelial +/- - +/-
Virus de Epstein-Barr - +/- -
(linfoma mieloproliferativo de tipo 1)
Otros marcadores de Linfocitos B Linfocitos B gM+D+ Linfocitos T CD8+
celularidad acompañante pequeños y en los nódulos
linfocitos T En el subtipo difuso
CD4+/57+ y linfocitos T
CD4+/CD8+
y células TIA1+
LCGB-RCT: linfoma de células grandes B rico en células T; LH-PLN: linfoma de Hogkin de predominio
linfocítico nodular; LHC-RL: linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
Linfoma de Hodgkin clásico CUADRO CLÍNICO

depleción linfocítica
La manifestación clínica inicial más
En este tipo histológico predomi- común del LH es el aumento progresi-
vo e indoloro de los ganglios linfáticos
nan las células de Hodgkin y CRS
superficiales (fig. 4). El área ganglionar
sobre los linfocitos acompañantes,
más comúnmente afectada es la cervi-
que son escasos. En ocasiones las CRS
cal-supraclavicular (60-80%) seguida de
son muy pleomórficas y adoptan un la axilar (10-20%) y la inguinal
patrón sarcomatoso o existe fibrosis (5-10%). En algunos subtipos, como el
difusa con pocas CRS. Esta variedad LHPLN la mayoría de los pacientes no
es muy rara (1%) y suele presentarse tienen síntomas y pueden presentar su
en estadios avanzados con participa- adenopatía durante largos periodos de
ción retroperitoneal, de la médula tiempo con aumentos y reducciones
ósea y con sintomatología general. Se de su tamaño. En otros casos, las ade-
suele asociar a infeccion por VIH. Clá- nomegalias se acompañan de síntomas
sicamente, es la de peor pronóstico. generales, como fiebre, sudores noc-
336
Linfoma de Hodgkin
E Fig. 3. Linfoma de Hodgkin con esclerosis

nodular. Se aprecian nódulos rodeados de
bandas de colágena.
E Fig. 4. Linfoma de Hodgkin. Adenopatías

en la región cervical derecha.
turnos, pérdida importante de peso medio y en el superior, que ha sido

(los denominados “síntomas B”) y, oca- descrito como “mediastino en chime-
sionalmente, prurito generalizado. nea” (fig. 5), a veces asociado a derra-
Como dato anecdótico, se ha señalado me pleural. Aunque puede darse en
que, en algunos pacientes, las adeno- cualquier edad, esta presentación es
patías duelen al ingerir alcohol. típica de las mujeres jóvenes con la
Otra forma de presentación es el variante histológica de esclerosis nodu-
crecimiento de adenopatías mediastí- lar. Conviene recordar que la afecta-
nicas, descubierto en una radiografía ción intratorácica está presente en el
de tórax en un paciente asintomático, momento del diagnóstico en el 75%
o con tos seca no productiva. La ima- de los pacientes.
gen radiológica muestra un ensancha- Otros sujetos consultan al médico
miento bilateral en el mediastino por un cuadro de fiebre de origen des-
337
Fig. 5. Radiografía de tórax.
Adenopatías mediastínicas (masa
bulky) en paciente con linfoma de
Hodgkin con esclerosis nodular.
conocido; por lo general, presentan ocasiones, las masas ganglionares cre-

fiebre, sudores nocturnos o ambos, cen tanto que determinan problemas
seguidos de malestar general y pérdi- compresivos, como el síndrome de la
da de peso cada vez mayores. No tie- vena cava superior, obstrucción abdo-
nen ganglios palpables, pero las prue- minal, compresión de los uréteres con
bas de imagen descubren adenopatías hidronefrosis o compresión de la
retroperitoneales o afectación de médula espinal con parestesias y
órganos abdominales (fig. 6). Estos debilidad en las extremidades inferio-
casos suelen corresponder a las varie- res. Cuando esto ocurre es necesario
dades con celularidad mixta o deple- iniciar tratamiento inmediatamente.
ción linfocítica. La fiebre suele ser remitente; en oca-
Las manifestaciones clínicas descri- siones se manifiesta en ciclos febriles de
tas son reflejo de la tendencia del LH 1-2 semanas de duración, alternando
en sus estadios iniciales a la localiza- con periodos afebriles (fiebre de Pel-
ción en los ganglios axiales (cervica- Ebstein), que es muy sugerente de LH.
les, mediastínicos y paraaórticos). En Se acompaña casi siempre de sudación
Fig. 6. Tomografía computarizada

abdominal. Adenopatías
retroperitoneales y esplenomegalia.
338
Linfoma de Hodgkin
profusa nocturna y pérdida de peso (sin- ferritina elevada. También suele obser-
tomatología B), y suele implicar una varse leucocitosis con neutrofilia, eosi-
mayor extensión de la enfermedad y, nofilia, linfopenia y trombocitosis. Con
por tanto, peor pronóstico. Su génesis menos frecuencia, ya sea por infiltra-
se ha relacionado con la liberación por ción medular, fibrosis o toxicidad del
parte de las CRS, de los linfocitos y del tratamiento, se observan pancitope-
sistema mononuclear fagocítico de nias prolongadas.
interleucina 1, de factor de necrosis La velocidad de sedimentación glo-
tumoral y de otras citocinas. bular (VSG) suele estar aumentada, así
En la exploración física se comprue- como el fibrinógeno, las alfaglobulinas,
ba la existencia de una o varias adeno- el cobre sérico y otros reactantes de
patías, relativamente duras, rodaderas, fase aguda. Estos parámetros, en parti-
indoloras y asimétricas. Inicialmente se cular la VSG, aunque inespecíficos, pue-
pueden palpar ganglios individualiza- den ser útiles para conocer la actividad
dos, pero más tarde se unen y forman tumoral. De igual modo, la afectación
aglomerados, y puede haber infiltra- ósea puede dar lugar a hipercalcemia y
ción de los tejidos adyacentes (fig. 4). a un aumento de la fosfatasa alcalina
Puede palparse esplenomegalia en la sérica, y la afectación hepática, a eleva-
mitad de los pacientes durante la enfer- ción de las transaminasas; no obstante,
medad, y a veces es la única localización el aumento aislado de estas pruebas no
abdominal. Si el bazo está afectado, es es diagnóstico de infiltración, que sólo
probable que el hígado también esté se demuestra por histología. También
infiltrado, y viceversa. Por el contraro, si puede estar aumentada la lactatodeshi-
el bazo no está infiltrado, es improba- drogenasa (LDH).
ble la afectación hepática. El LH cursa con una alteración pro-
Contrariamente al resto de los lin- gresiva de la inmunidad celular media-
fomas, en el LH el comienzo extragan- da por linfocitos T, que se manifiesta
glionar es muy raro, pero a medida desde un principio por un trastorno en
que la enfermedad progresa y se pro- las pruebas cutáneas de hipersensibili-
duce invasión vascular llegan a afectar- dad retardada con anergia cutánea y,
se la médula ósea, la piel, el hueso, el en estadios más avanzados, por linfo-
hígado, los pulmones, la pleura y otros penia. Esto determina una mayor sus-
órganos. La infiltración ósea da lugar a ceptibilidad a padecer infecciones dise-
lesiones dolorosas, que radiológica- minadas por virus y hongos, siendo
mente suelen ser osteoblásticas, siendo frecuente el herpes zóster y también
característica la vértebra de marfil. La las reactivaciones tuberculosas. La
infiltración del sistema nervioso cen- inmunidad humoral suele estar preser-
tral es excepcional. vada, aunque tanto la extirpación del
bazo como el tratamiento con RT y QT
DATOS DE LABORATORIO provocan trastornos en la producción
de anticuerpos, con el consiguiente
En el LH es común una anemia nor- peligro de infección por gérmenes cap-
mocítica y normocrómica en los esta- sulados.
dios avanzados; el estudio del hierro La infiltración medular es infrecuen-
muestra, en estos casos, una mala utili- te, y se demuestra por la presencia de
zación del mismo, con sideremia baja, CRS o su variante mononuclear (célula
capacidad de fijación disminuida y de Hodgkin) en la biopsia ósea. No es
339
extraño encontrar una intensa fibrosis de etiología infecciosa que no haya
medular y, cuando ésta existe, es un disminuido de tamaño en 1 mes tras la
dato sospechoso de infiltración, incluso resolución del proceso agudo.
en ausencia de las células malignas
características. ESTUDIO DE EXTENSIÓN.
ESTADIFICACIÓN DE
DIAGNÓSTICO
LA ENFERMEDAD
Aunque el cuadro clínico puede
Una vez realizado el diagnóstico,
sugerirlo, el diagnóstico requiere obli-
debe procederse al estudio de exten-
gadamente la demostración histológi-
sión de la enfermedad. El concepto de
ca de las células de Hodgkin/CRS o de
que el LH se disemina inicialmente
PL en el tejido tumoral.
Siempre que sea posible, se reco- de una forma predecible y no aleatoria
mienda realizar la biopsia de un gan- entre cadenas ganglionares contiguas
glio linfático, ya que el diagnóstico es generó el sistema de estadificación de
más difícil si se biopsia un tejido extra- Ann Arbor, que tiene un propósito
ganglionar. En este sentido, es impor- múltiple:
tante biopsiar la adenopatía adecua-
da, siendo de elección las primitiva- • Documentar la extensión de la
mente afectadas y las de gran tamaño enfermedad basada en su locali-
o localización central. zación anatómica con respecto al
En el diagnóstico diferencial hay que diafragma.
considerar las múltiples causas de ade- • Determinar el plan de tratamien-
nomegalias (tabla III), particularmente to de mayor efectividad curativa
las de origen infeccioso y otros tipos de y menores efectos secundarios.
linfomas. El diagnóstico definitivo siem- • Controlar la evolución de la enfer-
pre lo aporta la anatomía patológica. medad durante el tratamiento y al
Cuando se dispone de técnicas de inmu- término del mismo.
nohistoquímica, el diagnóstico es rápi- • Establecer parámetros comunes
do, incluso en los casos más complejos para la evaluación de los resulta-
(tabla II). Para evitar errores, el patólogo dos del tratamiento.
debe disponer de material suficiente, y
se aconseja la extirpación completa de En la tabla IV se expone el sistema
la adenopatía adecuada (que no siem- de estadificación de Ann Arbor modifi-
pre es la más accesible quirúrgicamen- cado en la posterior reunión de Cots-
te), evitando las áreas de drenaje de wold. Se reconocen cuatro estadios,
infecciones locales. No es adecuado que aumentan en relación con el
para establecer el diagnóstico el mate- grado de extensión de la enfermedad.
rial obtenido de una punción con aspi- Los estadios se subclasifican con la
ración con aguja fina (PAAF). La pun- letra B o A, según presenten o no, fie-
ción biopsia con aguja gruesa, puede bre, sudación profusa o pérdida de
ser suficiente si se obtiene material peso. Por su especial trascendencia, se
diagnóstico. deben especificar las grandes masas
Una consideración práctica de utili- tumorales (masas voluminosas o bulky)
dad es indicar la biopsia de cualquier y las infiltraciones extraganglionares.
ganglio superior a 2 cm con sospecha Se define como “estadio clínico” el
340
Linfoma de Hodgkin
Tabla III. Causas de adenomegalias
Infecciones
- Agudas (mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, citomegalovirus)
- Crónicas (tuberculosis, sífilis, micosis, sida)
Reacciones de hipersensibilidad y conectivopatías

- Sarcoidosis
- Enfermedad del suero
- Artritis reumatoide
- Lupus eritomatoso sistémico
- Seudolinfoma por hidantoínas (y otros fármacos)
Neoplasias linfoides primarias

- Linfoma de Hodgkin
- Linfoma no Hodgkin (T anaplásico, B difuso rico en células T)
- Leucemias agudas y crónicas
- Macroglobulinemia de Waldenström
- Enfermedad de Castleman
Enfermedades endocrinas
- Hipertiroidismo
- Insuficiencia suprarenal
Metástasis de carcinomas: de cualquier origen
Histiocitosis
Enfermedad de depósito: Gaucher, Nieman-Pick, Fabry
que se basa en la biopsia inicial, en la men en la tabla V. Además de la biop-

historia clínica, en la exploración física, sia ganglionar inicial, es fundamental
en los estudios de laboratorio y en los realizar una historia clínica detallada
exámenes radiológicos, mientras que que incluya la presencia de sintomato-
se llama “estadio patológico” al que, logía B y una exploración de todos los
además de los datos mencionados, territorios linfoides, incluyendo el ani-
incluye la información histopatológica llo de Waldeyer. La analítica debe
obtenida por medio de la biopsia ósea incluir un hemograma con VSG y la
y de cualquier otra muestra de tejido. fórmula leucocitaria y bioquímica com-
Este sistema de estadificación se pleta con función renal, hepática,
emplea también para los LNH, aunque albúmina y LDH. Aunque la afectación
en ellos su relevancia pronóstica y medular se presenta en un porcentaje
terapéutica es menor. escaso de pacientes, también es obli-
Las pruebas consideradas necesa- gada la biopsia de la médula ósea. Los
rias para determinar el estadio se resu- estudios de imagen son necesarios
341
Tabla IV. Estadios de Ann Arbor (modificación de Cotswold)
Estadio I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoide (incluye el

bazo, el timo y el anillo de Waldeyer)
Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del
diafragma
Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
III-1: afectación de adenopatías abdominales altas (ganglios portales,
celiacos, hilio esplénico)
III-2: afectación de adenopatías abdominales bajas (ganglios
paraaórticos, iliacos, mesentéricos)
Estadio IV Afectación diseminada de uno o más órganos o tejidos extraganglionares
(médula ósea, hígado, pulmón, etc.)
Todos los estadios se subclasifican con la letra A o B, según la ausencia o presencia,

respectivamente, de alguno de los siguientes síntomas generales:
- Fiebre inexplicada >38 ºC
- Sudores nocturnos
- Pérdida de peso >10% en los 6 meses precedentes
La extensión localizada de un órgano o tejido a partir de un ganglio afectado contiguo no

hace avanzar al estadio, sino que se añade el subfijo E.
X: Si la enfermedad es voluminosa o bulky, considerando como tal las masas mediastínicas

>1/3 del diámetro torácico a nivel de T5-T6, y las masas adenopáticas >10 cm de diámetro
La estadificación puede ser clínica o patológica. En esta última la afectación de un órgano determinado
debe indicarse mediante un subíndice (M: M0; H: hígado; L: pulmón; O: hueso; P: pleura; D: piel).
Tabla V. Pruebas a realizar para la estadificación
• Biopsia ganglionar adecuada

• Historia clínica detallada, que registre la existencia de síntomas B
• Exploración física cuidadosa con especial atención a todas las regiones linfáticas,
incluido el anillo de Waldeyer, y determinación del tamaño del bazo y del hígado
• Estudios de laboratorio: hemograma y velocidad de sedimentación globular, pruebas de
función hepática y renal, ácido úrico, lactatodeshidrogenasa, calcio, albúmina
• Radiografía posteroanterior y lateral de tórax
• Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
• Tomografía por emisión de positrones (PET), PET/TC
• Biopsia ósea adecuada
• Biopsia de afectaciones extranodales sospechosas (pulmón, hígado)
• Resonancia magnética, si hay afectación del sistema nervioso central
342
Linfoma de Hodgkin
para detectar enfermedad oculta a la mucosa (MALT, del inglés mucosa-asso-

palpación. Se recomienda la realiza- ciated lymphoid tissue) y de los linfocíti-
ción de una radiografía simple de cos de células pequeñas, todos los linfo-
tórax y de una tomografía computari- mas, incluyendo los más frecuentes
zada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, como el LH, el LNH folicular, el LNH B
si es posible con contraste intravenoso. difuso de célula grande o el linfoma del
La TC puede detectar aumentos de manto, presentan captación aumentada
tamaño de los ganglios linfáticos en de FDG, con una sensibilidad y una
cualquier zona, pero no es sensible a especificidad cercanas al 95%.
los cambios estructurales. También La combinación de TC y PET se con-
identifica los nódulos tumorales en el sidera actualmente la prueba de ima-
bazo, en el hígado y en otros órganos. gen óptima para la estadificación del
La tomografía por emisión de posi- LH, pero sobre todo en la evaluación
trones (PET) se basa en el atrapamiento de la respuesta tras finalizar el trata-
en las células neoplásicas de un meta- miento (fig. 7). Dada su alta sensibili-
bolito fosforilado de la fluorodeoxiglu- dad y con objeto de minimizar los fal-
cosa (FDG) marcada con un isótopo sos positivos, se recomienda la utiliza-
radioactivo. Esta técnica metabólica ción de la PET al menos 3 semanas des-
permite descubrir enfermedad en gan- pués de la finalización de la QT y de 8 a
glios de tamaño aparentemente normal 12 semanas tras la RT. La introducción
(que darían una TC falsamente negati- de la PET ha modificado los clásicos cri-
va) o en masas residuales fibróticas sin terios de respuesta al tratamiento
células tumorales (TC falsamente positi- (véase apartado correspondiente), y se
va). Además, es muy sensible para la investiga activamente su papel en el
detección de afectación extraganglio- seguimiento de la enfermedad residual
nar y esplénica. Con la excepción de los y como factor pronóstico predictivo de
linfomas de tejido linfoide asociado a la la recaída. Con todo, dado que la PET
Fig. 7. Tomografía por emisión de

positrones. Captaciones patológicas
laterocervicales, supraclaviculares y
mediastínicas en paciente con
linfoma de Hodgkin tratado.
La captación del corazón, del hígado
y de las vías urinarias es normal.
343
no está aún disponible en muchos cen- pueden ser curados gracias a una mayor
tros, la valoración por TC continúa sien- rapidez en el diagnóstico, a la gran efi-
do el estándar. cacia de los nuevos esquemas de QT con
Actualmente, la combinación de o sin RT, al uso del trasplante de proge-
todas estas técnicas ha sustituido por nitores hematopoyéticos y a los adelan-
completo a la laparotomía exploradora, tos experimentados en las medidas de
técnica invasiva que requiere la hospita- soporte.
lización del paciente y que no está exen- La identificación de un conjunto de
ta de una morbilidad significativa. factores pronósticos ha permitido ajus-
tar la intensidad del tratamiento a la
agresividad de la enfermedad, minimi-
FACTORES PRONÓSTICOS zando los efectos secundarios a largo
plazo, particularmente el desarrollo de
El pronóstico de la enfermedad de neoplasias secundarias, que ocasionan
Hodgkin ha cambiado radicalmente en una mortalidad relevante.
las últimas décadas, de modo que en la En la tabla VI se resumen los factores
actualidad más 75% de los pacientes pronósticos más importantes según la
Tabla VI. Factores pronósticos desfavorables en el linfoma de Hodgkin
En estadios iniciales (I-II): Puntuación Pronóstica del EORTC y del GHSG
EORTC GHSC
• Masa mediastínica voluminosa (bulky) • Masa mediastínica voluminosa
• Edad ≥50 años • Afectación extranodal
• VSG elevada: - VSG elevada:
≥50 sin síntomas B ≥50 sin síntomas B
≥30 con síntomas B ≥30 con síntomas B
• ≥4 regiones ganglionares afectas • ≥3 regiones ganglionares afectas
Pronóstico desfavorable si existe alguno de estos factores.
En enfermedad avanzada (III-IV): International Prognostic System (IPS)

• Sexo masculino
• Edad ≥45 años
• Estadio IV (Ann Arbor)
• Albúmina <4 g/dl
• Hemoglobina <10,5 g/dl
• Leucocitosis ≥15.000/µl
• Linfopenia <600/µl o <8% del recuento leucocitario
1 punto por cada factor. El pronóstico empeora con cada punto. La supervivencia a 5 años
con >3 puntos es del 59%.
EORT: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GHSG: German Hodgkin Study
Group; VSG: velocidad de sedimentación globular.
344
Linfoma de Hodgkin
extensión de la enfermedad, en función aquéllos en los que la PET es positiva

de los cuales se diseña la estrategia tera- (fig. 7).
péutica. En los estadios iniciales el pro-
nóstico es peor si existe una masa TRATAMIENTO
mediastínica voluminosa (bulky), mu-
chos grupos ganglionares afectos, afec- Las opciones terapéuticas de las
tación extraganglionar, VSG elevada o que disponemos en el LH son tres: RT,
síntomas B. En estadios avanzados, ade- QT con varios agentes citostáticos y la
más de la extensión de la enfermedad, combinación de ambas (tratamiento
influyen la tasa de albúmina, hemoglo- combinado). Con estas modalidades de
bina, leucocitosis y linfopenia. En gene- tratamiento se obtienen éxitos a largo
ral, muchos de estos factores pronósti- plazo en más del 80% de los pacientes.
cos reflejan de manera indirecta la masa En esencia, el objetivo del tratamiento
tumoral, y sus implicaciones biológicas del LH debe ser alcanzar el mayor por-
son claras: cuanto mayor sea la pobla- centaje de curaciones con la menor
ción tumoral, más probabilidad hay de toxicidad posible; es por ello que el
que se desarrollen subclones resistentes tratamiento óptimo no está absoluta-
al tratamiento. La edad también es un mente definido y se encuentra sujeto a
factor pronóstico a tener en cuenta, ya evolución.
que en los pacientes ancianos las comor- La elección del tratamiento debe
bilidades y el deterioro orgánico hacen ajustarse al riesgo de cada paciente,
que la tolerancia al tratamiento sea determinado por los factores pronósti-
peor, y compromete la adhesión y la cos expuestos en el apartado anterior.
intensidad del mismo; por otra parte, en Además, hay que considerar la edad y
estos pacientes la enfermedad suele ser los efectos secundarios a corto y a largo
más invasiva y presentarse en estadios plazo, de forma especial la infertilidad
más avanzados. y el mayor riesgo de segundas neopla-
El valor pronóstico de la histología, sias asociado al tratamiento combina-
considerado clásicamente peor en el do, así como a determinadas combi-
caso de la depleción linfocítica, ha per- naciones de QT. Éste es el motivo por el
dido peso con los tratamientos moder- que el esquema clásico de QT con
nos. De igual modo, el LH que surge en metotrexato, mostaza nitrogenada,
el transcurso de otras enfermedades procarbacina y presnisona (MOPP) se ha
intercurrrentes (inmunodeficiencia, dejado de utilizar, y se han disminuido
sida) tiene actualmente un pronóstico notablemente las dosis y los campos de
similar al convencional. aplicación de la RT.
Como resulta lógico, la respuesta al La estrategia actual del tratamien-
tratamiento tiene un impacto pronósti- to de primera línea en el LH es la
co de primer orden. En este sentido, siguiente (tabla VII):
está investigándose el valor predictivo
de la respuesta precoz al tratamiento, • Estadios localizados (I, IIA), sin
evaluada con las nuevas técnicas de factores de mal pronóstico: dos
imagen (PET y PET/TC). Estudios recien- ciclos de QT seguidos de RT sobre
tes sugieren que los pacientes con LH la región ganglionar afecta en el
avanzado que tienen una PET negativa momento del diagnóstico.
tras dos o tres ciclos de QT, tienen un • Estadios localizados (I, IIA), con
pronóstico significativamente mejor que algún factor de mál pronóstico:
345
Tabla VII. Tratamiento de primera línea en el linfoma de Hodgkin
Estadio + factores de riesgo* Tratamiento
Estadios localizados I-II sin factores de mal ABVD (X 2 ciclos) + RT sobre

pronóstico campo afectado (20-30 Gy)
Estadios localizados I-II con factores de mal ABVD (X 4 ciclos) + RT sobre

pronóstico campo afectado (30 Gy)
Estadios avanzados (IIB, III, IV) ABVD (x 6-8 ciclos)

*Factores de riesgo del German Hodking. Study Group (GHSG).
ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina; RT: radioterapia.
cuatro ciclos de QT y RT sobre la el LH. El esquema ABVD (adriamicina,

región afecta. bleomicina, vinblastina y dacarbacina)
• Estadios avanzados (IIB, III, IV): es el más utilizado por su eficacia y su
de seis a ocho ciclos de QT. bajo perfil de toxicidad. Con dicho
esquema se consiguen tasas de remi-
En los estadios avanzados con sión completa en torno al 80%; la
masa voluminosa inicial (bulky) se supervivencia libre de progresión es
suele asociar RT en dicha zona, pero del 76%, y la superviencia global, del
la utilidad de esta medida es actual- 92% a los 5 años. Es el tratamiento
mente discutida. La terapia combina- estándar para los pacientes con enfer-
da es probablemente la de mayor medad avanzada. Otras combinacio-
capacidad tumoricida, pero ya se han nes más intensivas como el Stanford V
comentado sus inconvenientes, y se (adriamicina, vinblastina, mecloreta-
investiga la posibilidad de eliminar la mina, etopósido, vincristina, bleomici-
RT adicional en los pacientes con una na y prednisona) o el BEACOPP (bleo-
PET negativa tras la QT. micina, etopósido, adriamicina, ciclos-
La RT debe ser realizada por profe- fosfamida, procarbacina y predniso-
sionales expertos, con técnicas y equi- na) obtienen resultados similares con
pos de RT modernos. Las dosis oscilan más toxicidad. Con ocho ciclos de
entre 20 y 40 Gy. Habitualmente se BEACOPP escalado, un esquema aún
administran 30 Gy a razón de 2 Gy/día más intensivo, o cuatro ciclos del
durante 3 semanas. En la figura 8 se mismo en dosis estándar y otros cua-
indican, a título informativo, los cam- tro escalados, se obtienen tasas de
pos de irradiación clásicos como el tipo remisión completa, supervivencia
manto (mantle) o el campo en Y inver- libre de progresión y supervivencia
tida, aunque la que se emplea con más global a los 5 años del 92%, 86% y
frecuencia es la RT limitada al campo 91%, respectivamente. Estos resulta-
afecto. dos son aún mejores que con el
En la tabla VIII se exponen las esquema ABVD, pero la toxicidad es
combinaciones de QT más utilizadas elevada y el porcentaje de neoplasias
en el tratamiento de primera línea en secundarias alcanza el 5%. Por tal
346
Linfoma de Hodgkin
Fig. 8. Campos de irradiación utilizados en el linfoma de Hodgkin (sombreado).
motivo, este tipo de esquema puede total de seis o hasta que se documente
ser aconsejable en los pacientes jóve- la remisión completa por reestadifica-
nes con más de tres factores de riesgo ción más dos tandas de consolidación.
(tabla VI). En el LHPLN se emplea la misma
Independientemente de la poli-QT estrategia de tratamiento que en el LH
utilizada, el éxito del tratamiento clásico con algunas variaciones. Así, en
depende en gran medida de la intensi- los estadios localizados I y IIA sin facto-
dad de las dosis, por lo que es muy res de mal pronóstico se utiliza la RT
importante ajustarse a las mismas y a sola. En el resto de los estadios se usa la
las fechas programadas. En el caso del QT tipo ABVD o CHOP, pero con la adi-
esquema ABVD, los ciclos deben repe- ción de rituximab, un anticuerpo mono-
tirse cada 28 días hasta alcanzar un clonal anti-CD20.
347
Tabla VIII. Esquema de quimioterapia de primera línea en el
linfoma de Hodgkin
Régimen Dosis Vía Días Comentarios

(mg/m2)
ABVD
Adriamicina 25 i.v. 1 y 15
Bleominicina 10 i.v. 1 y 15 Cada 28 días
Vinblastina 6 i.v. 1 y 15
Dacarbacina 375 i.v. 1 y 15
ChIVPP
Clorambucilo 6 (<10) oral 1 - 14
Vinblastina 6 i.v. 1y8 Cada 28 días
Procarbacina 100 (<150) oral 1 - 14
Prednisona 40 1 - 14
Stanford V
Adriamicina 25 i.v. 1 y 15
Vinblastina 6 i.v. 1 y 15 Cada 28 días
Mecloretamina 6 i.v. 1 x 3 ciclos
Etopósido 60 i.v. 15 + 36 Gy RT
Etopósido 120 oral 16 en lesiones iniciales
Vincristina 1,4 (< 2) i.v. 8 y 22 >5 cm
Bleomicina 5U i.v 8 y 22
Prednisona 40 i.v. días alternos
BEACOPP (escalado)
Bleomicina 10 i.v 8 Cada 21 días
Etopósido 100 (200) i.v 1-3 x 8 ciclos
Adriamicina 25 (35) i.v 1 + 30 Gy RT en
Ciclofosfamida 650 (1.250) i.v 1 lesiones iniciales
Vincristina 1,4 (máximo 2 mg) i.v 8 >5 cm y 40 Gy
Procarbacina 100 oral 1-7 en residuales
Prednisona 40 oral 1-14
i.v.: vía intravenosa; RT: radioterapia de campo afecto; QT: quimioterapia.
Tratamiento de la recaída y pacientes no alcanzan la remisión

completa (resistentes primarios) y
resistencias otro 20% del total recaen tras haber-
la obtenido. El pronóstico de estos
Pese a los logros del tratamiento sujetos es, en general, poco favora-
descrito, alrededor del 15% de los ble, y sus posibilidades de curación
348
Linfoma de Hodgkin
con la QT de rescate convencional hematopoyéticos se reserva para los

están en torno al 20%. pacientes que recaen tras el trasplan-
Los pacientes con resistencia primate autólogo, para aquéllos a los que
ria son los de peor pronóstico. En ellos no se puedan recoger células progeni-
se emplea QT de rescate con esquemas toras o para los que tengan infiltra-
que tengan fármacos sin resistencia ción medular. También puede plante-
cruzada, y si se obtiene respuesta, se arse en los pacientes con recaídas
continúa con trasplante autológo de muy precoces con otros factores de
progenitores hematopoyéticos (o tras- mal pronóstico. El trasplante alogéni-
plante alogénico si existe un donante co con acondicionamiento de intensi-
compatible). dad reducida se usa cada vez con más
La recidiva en los escasos pacien- frecuencia en estos casos. El trasplan-
tes con estadio muy limitado que te no tiene indicación en los pacientes
hayan recibido RT aislada se trata con que no exhiben algún grado de res-
excelentes resultados con QT de pri- puesta a la QT de rescate; estos casos
mera línea. se pueden tratar con fármacos experi-
En los pacientes que recaen tras mentales en el contexto de ensayos
recibir QT, el primer paso es la confir- clínicos.
mación histológica de la recaída y La RT es de mucha utilidad en el
repetir el estudio de extensión. Los tratamiento paliativo de las masas
pacientes que recaen son más proble- ganglionares que produzcan fenó-
máticos y, en general, su pronóstico menos compresivos u obstructivos.
es tanto más adverso cuanto más pre-
coz sea (<1 año), y la recidiva es más EVALUACIÓN DEL
extensa en estos casos. El tratamiento
con QT de rescate con combinaciones
TRATAMIENTO Y CONTROL A
como los esquemas DHAP (dexameta- LARGO PLAZO
soa, citarabina y cisplatino) e IGEV
(ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina En cuanto a la evaluación tras el tra-
y prednisolona) puede conseguir res- tamiento, se deben realizar en todos
puestas en el 60-80% de los pacientes los pacientes las mismas exploraciones
con remisiones completas en un 30- recomendadas para la estadificación y
50%, pero las recaídas posteriores son repetir las biopsias en los órganos que
continuas, y menos del 25% de los arrojan resultados positivos si son acce-
pacientes están libres de enfermedad sibles (tabla V). De particular trascen-
a los 10 años. Por tal motivo, una vez dencia es la realización de las pruebas
alcanzada la máxima citorreducción, de imagen para detectar enfermedad
tras dos a cuatro ciclos de QT de oculta. Ya se ha comentado la impor-
segunda línea, está indicado el tras- tancia de la PET, que nos permite iden-
plante autólogo de progenitores tificar la existencia de tumor viable en
hematopoyéticos. Con esta estrategia las masas residuales tras el tratamiento.
secuencial se consigue una supervi- De hecho, entre los criterios de respues-
vencia libre de enfermedad a 5 años ta al mismo propuestos recientemente
del 50-60%. El éxito tras el trasplante por el grupo de trabajo internacional
es tanto mayor cuanto mejor sea la ya se incorpora el resultado de la PET
respuesta a la QT de rescate. El tras- (tabla IX). Dichos criterios se pueden
plante alogénico de progenitores resumir en los siguientes términos:
349
Tabla IX. Criterios de respuesta al tratamiento
(grupo de trabajo internacional)
Definición de Adenopatías Bazo, hígado Médula ósea

respuesta
Remisión En linfomas PET No palpables Desaparición de

completa (RC): positivos antes del tratamiento Desaparición infiltrados previos
desaparición de la PET debe ser negativa, de nódulos Si la morfología es
toda evidencia aunque existan masas previos poco clara, la
de enfermedad residuales en la TC inmunohistoquímica
debe ser negativa
Remisión ≥50% de disminución ≥50% de disminución Irrelevante si
parcial (RP): en SPD* de las seis masas de en SPD de los era positivo antes
disminución de mayor tamaño. No aumento nódulos (si hay sólo del tratamiento
la enfermedad en el tamaño de otros nódulos. uno, disminución Se debe especificar
medible y no En los linfomas PET en el diámetro mayor) el tipo celular
aparición de positivos antes del tratamiento No aumento de tamaño
nuevos focos uno o mas nódulos siguen del hígado o del bazo
siendo positivos
Enfermedad Si PET positiva antes del tratamiento: la PET continúa siendo positiva
estable (EE): en los sitios previos de enfermedad, pero sin aparición de sitios nuevos de
fallo en alcanzar enfermedad ni en PET ni en TC
RC/RP o progresión
Recaída o Aparición de lesión(es) nuevas ≥50 de aumento sobre Infiltración nueva
progresión (Prog): de >1,5 cm, aumento ≥50% el nadir en el SPD de o recurrente
cualquier lesion del SPD de más de un nódulo o cualquier lesión previa
nueva o aumento aumento ≥50% en el diámetro
≥ 50% sobre el mayor de un nódulo previo
nadir en sitios >1 cm de diámetro menor. Las
previamente lesiones deben ser PET-positivas
afectos si el linfoma era positivo
en PET antes del tratamiento
SPD: suma de los productos de los diámetros mayores.
• Remisión completa: desaparición • Fracaso: pacientes que no alcan-

de toda evidencia de enfermedad. zan al menos la remisión parcial o
• Remisión parcial: disminución del que progresan.
50% o más de la enfermedad
medible, sin aparición de focos Los pacientes en los que la TC iden-
nuevos de infiltración. tifique masas residuales pero que no
350
Linfoma de Hodgkin
capten FDG (PET negativas) se pueden perspectivas para el estudio de la enfer-

considerar en remisión completa. No medad residual en los linfomas, que ya
obstante, dado que también existen están teniendo impacto en el diagnósti-
algunos falsos negativos con la PET, es co, en el pronóstico y en el tratamiento.
recomendable repetir la biopsia para Pero muchas de ellas están aún investi-
la confirmación histológica, siempre gándose y requieren ser validadas. Por
que sea posible. También se aconseja su gran interés práctico, en la tabla X
repetir la biopsia en los pacientes que hemos recogido las recomendaciones
recaen. actuales de la utilización de la PET.
La incorporación de las nuevas técni- Una vez finalizado el tratamiento,
cas de imagen ha abierto unas enormes se precisa un seguimiento periódico a
Tabla X. Recomendaciones actuales de la utilización

de la tomografía por emisión de positrones (PET)
Histología Antes Durante Evaluación

del tratamiento el tratamiento de la respuesta
Linfomas que captan FDG
(PET positiva):
- Linfoma de Hodgkin Sí Investigación (EC) Sí
- LNHB-DCG Sí Investigación (EC) Sí
- LNH folicular Sí* Investigación (EC) Sí*
- Linfoma células del manto Sí* Investigación (EC) Sí*
*Se recomienda sólo en ensayos en los que el objetivo primario sea estudiar la tasa de respuestas
globales o de remisión completa.
EC: ensayo clínico; FDG: fluorodeoxiglucosa; LNH: linfoma no Hodgkin; LNHB-DCG: linfoma no
Hodgkin B difuso de células grandes
largo plazo, ya que si bien la mayoría de la médula ósea. En general, suelen

de los fallos se producen en los prime- desaparecer tras retirar el tratamien-
ros 3 años, existe un 5-10% de recidi- to, aunque a veces obligan a modifi-
vas tardías. Igualmente importante es car las dosis del mismo. Conviene vigi-
monitorizar las complicaciones tardías lar, tanto a corto como a largo plazo,
del tratamiento, que ocasionan una la aparición de neumonitis secundaria
tasa de mortalidad similar a la que a la bleomicina y las cardiomiopatías
produce el linfoma. en relación con el uso de adriamicina,
que son más frecuentes si existen pro-
COMPLICACIONES DEL blemas pulmonares o cardiológicos
TRATAMIENTO previos. Por este motivo, es recomen-
dable realizar pruebas de función pul-
Entre los efectos secundarios pre- monar y ecocardiografía antes de ini-
coces que cabe esperar tras la QT y la ciar el tratamiento, y posteriormente
RT están los siguientes: náuseas, vómi- de forma periódica y/o si aparece clíni-
tos, mucositis, alopecia e insuficiencia ca cardiopulmonar.
351
Tabla XI. Efectos secundarios tardíos del tratamiento
del linfoma de Hodgkin
Por la radioterapia
- Hipotiroidismo
- Neumonitis
- Pericarditis, coronariopatías
- Mielitis transversa
- Signo de Lhermitte
- Radiodermitis
- Neoplasias secundarias (cáncer de mama, pulmón, tiroides)
Por la quimioterapia
- Neumonitis
- Esterilidad
- Cardiotoxicidad
- Endocrionopatías
- Neoplasias secundarias (síndromes mielodisplásicos, leucemia, linfoma)
Entre las complicaciones a largo sible a la mayoría de los varones y casi a

plazo (tabla XI), es especialmente rele- la mitad de las mujeres tratadas con el
vante la alta incidencia de segundas clásico esquema MOPP. Los nuevos
neoplasias, habiéndose descrito hasta esquemas de QT reducen de manera
un 5-15% de síndromes mielodisplási- significativa, pero no eliminan, esta
cos, así como leucemias agudas mielo- complicacion, por lo que se recomien-
blásticas y tumores sólidos a los 10 años. dan técnicas para preservar la fertilidad.
El riesgo parece estar más relacionado El uso de la RT conlleva también la
con la modalidad de tratamiento combi- aparición tardía de pericarditis, neu-
nado y con el empleo de citostáticos monitis o cáncer de mama, si el campo
como la mostaza nitrogenada. irradiado incluye áreas torácicas exten-
Otra complicación importante es la sas, o hipotiroidismo, si la irradiación
esterilidad, que afecta de forma irrever- es cervical.
352
18
LINFOMA NO HODGKIN
*Por la Dra. A. R. Arranz
Introducción. Etiología. Patogenia. Clasificación. Clínica. Datos de laboratorio. Diagnóstico.

Estudio de extensión. Pronóstico. Entidades específicas de linfomas no Hodgkin. Tratamiento.
Tratamiento de las resistencias y recidivas. Tratamientos experimentales.
INTRODUCCIÓN lación de estos tres componentes

determinan el desarrollo, la evolución
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son y el pronóstico de los linfomas, y su
un grupo muy amplio y heterogéneo conocimiento permitirá una mayor
de neoplasias del sistema linfático gan- racionalización del tratamiento.
glionar y extraganglionar consistentes Actualmente, se han identificado
en proliferaciones clonales de linfoci- más de 40 tipos de linfomas, que hay
tos. Anteriormente, se distinguían tan- que valorar como entidades dinámicas.
tos subtipos de linfomas como subti- A diferencia de los linfomas de Hodg-
pos de células linfoides existentes a lo kin, los LNH tienen un patrón de disemi-
largo de su diferenciación normal, nación errático con una evolución muy
desde el linfocito de la médula ósea variable, con formas muy proliferativas
hasta la célula plasmática, los linfocitos y rápidamente letales, hasta subtipos
CD4/CD8 o células natural killer (NK), excelentemente tolerados (denomina-
en el caso de los linfomas de inmuno- dos “indolentes”) y compatibles con
fenotipo B, T y NK, respectivamente. una buena calidad de vida incluso en
Sin embargo, la realidad es más com- ausencia de tratamiento específico.
pleja, y actualmente se identifican, Los LNH suponen el 4% de todas
gracias a las técnicas genómicas, subti- las neoplasias y en Occidente son
pos de linfomas entre entidades mor- mayoritariamente de inmunofenotipo
fológica y fenotípicamente iguales con B (85% de los casos). La incidencia,
comportamientos biológicos y pronós- que se ha incrementado significativa-
ticos diferentes. Por otra parte, el con- mente durante los últimos años, es de
cepto actual de neoplasia incluye no 15-19 casos por cada 100.000 habitan-
sólo el acúmulo de células tumorales tes/año, variable según el área geo-
sino también su relación con el micro- gráfica y la raza. En general, predomi-
ambiente no tumoral y la respuesta nan en los varones, entre la sexta y
inmune del paciente, ya que la interre- séptima décadas de la vida.
353
ETIOLOGÍA ridas (postrasplante de órganos sólidos,
infección por el virus de la inmunodefi-
Es desconocida en la mayoría de los ciencia humana [VIH], trastornos
casos, aunque se han identificado autoinmunes) (tabla I).
diversos agentes infecciosos, mayorita- La infección por el retrovirus linfo-
riamente virus, con un importante trópico humano tipo 1 (HTLV-1) está
papel etiopatogénico en determinados relacionada con el linfoma-leucemia T
subtipos. Así, el ácido desoxirribonu- del adulto (linfoma endémico del sur de
cleico (ADN) del virus de Epstein-Barr Japón) y con algunos linfomas cutáneos
(VEB) está integrado en el genoma de T. El virus herpes 8 está asociado al linfo-
las células tumorales del linfoma ma de cavidades, y el virus de la hepati-
de Burkitt endémico y en varios subti- tis C, a los linfomas linfoplasmocitoide y
pos de linfomas T periféricos. Se detec- de la zona marginal. Algunas bacterias
ta también en las células tumorales de también están estrechamente implica-
los linfomas que se desarrollan en das, tales como Helicobacter pylori, en
situaciones de inmunodeficiencias con- el linfoma asociado a mucosas gástrico,
génitas (ataxia-telangiectasia, inmuno- Chlamidia psittaci, en el linfoma asocia-
deficiencia grave combinada) o adqui- do a mucosas de conjuntiva, o Borrellia
Tabla I. Estados de inmunodeficiencia que predisponen

al desarrollo de linfomas no Hodgkin
Inmunodeficiencias congénitas
• Ataxia-telangiectasia
• Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Inmunodeficiencia común variable
• Inmunodeficiencia combinada grave
• Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (síndrome de Duncan)
Inmunodeficiencias adquiridas
• Trasplante de órganos
• Sida
• Fármacos: azatioprina, alquilantes, metotrexato, ciclosporina, análogos de purinas
(fludarabina, cladribrina), globulina antitimocítica, anticuerpos: anti-CD52
Enfermedades
• Síndrome de Sjögren
• Tiroiditis de Hashimoto
• Esprúe no tropical
• Artritis reumatoide
Otras
• Radioterapia
• Hidantoínas
• Herbicidas
354
Linfoma no Hodgkin
Fig. 1. Secuencia de evolución de los linfocitos B.
burgdorferi, en algunos linfomas cutá- folículo linfoide y del área perifolicu-

neos. Entre los protozoos, Plasmodium lar, la secuencia de la ontogenia linfoi-
está muy relacionado con el linfoma de de B y la ubicación de las diferentes
Burkitt endémico, probablemente por neoplasias B que se reconocen en la
inducir un estado de inmunosupresión actualidad.
que favorece la infección y replicación El estudio de las características
del VEB. fenotípicas de las células tumorales
existentes en los distintos linfomas evi-
denció que son similares a las que se
PATOGENIA
observan en los linfocitos normales a
lo largo de su ontogenia. Por tanto, se
Los linfocitos B y T, tras su madura- ha postulado que la mayoría de los lin-
ción en la médula ósea y el timo, res- fomas representan la contrapartida
pectivamente, se convierten en linfoci- clonal de los diferentes estadios evolu-
tos inmunocompetentes y se distribu- tivos que presentan los linfocitos nor-
yen en los órganos linfoides secunda- males, aunque, como hemos mencio-
rios. En ellos, se ponen en contacto nado antes, dentro de las distintas
con los antígenos y, tras el estímulo, entidades existen, a su vez, variantes
proliferan y se transforman en células definidas por su peculiar comporta-
plasmáticas productoras de anticuer- miento biológico y pronóstico. La pro-
pos y en linfocitos T efectores. En la liferación que se produce en los linfo-
figura 1 se muestra un esquema de un mas supone una expansión celular
355
incontrolada con pérdida de la madu- nes de genes normales. Así, en el caso
ración normal y de la apoptosis (muer- del c-MYC o del BCL-1, se induciría un
te celular programada) que se produce incremento de la proliferación; con la
en condiciones normales. sobreexpresión del BCL-2 se induciría
En las células normales, la prolifera- una disminución de la apoptosis, y en
ción es el resultado del equilibrio entre las deleciones de 17p (p53) desaparece-
la acción de los protooncogenes (activa- ría la actividad de un importante gen
dores de la función de genes implicados supresor de tumor.
en la proliferación-apoptosis celular) y Actualmente, se considera la trans-
de la de los genes supresores de tumor. formación neoplásica como un proceso
En las células malignas, el protooncogén con múltiples episodios secuenciales
adquiere una nueva función (pasa a que llevan a la aparición de clones con
denominarse “oncogén”) y/o se pierde una división y maduración alteradas e
actividad de los genes supresores de independientes de los mecanismos
tumor. El estudio citogenético mediante reguladores del ciclo celular. Por ejem-
técnicas de bandas de alta resolución e plo, la infección por el VEB provocaría
hibridación fluorescente in situ (FISH, inicialmente una expansión de linfoci-
del inglés fluorescent in situ tos B de carácter policlonal y de creci-
hybridation) detecta múltiples anomalí- miento incontrolado ante la ausencia
as cromosómicas en un alto porcentaje de un funcionamiento normal de los
de los linfomas. Algunas de estas altera- mecanismos de inmunovigilancia. Con
ciones son muy específicas y se corres- el tiempo, se producirían traslocacio-
ponden con una histología, un inmuno- nes específicas que implicarían al cro-
fenotipo y un comportamiento clínico y mosoma 8, induciéndose la activación
biológico determinados; otras están del c-MYC y la proliferación monoclo-
asociadas pero no son específicas, y son nal linfomatosa.
detectadas en entidades distintas.
En la tabla II, se resumen las altera- CLASIFICACIÓN
ciones genéticas específicas observadas
en diferentes entidades linfomatosas. Disponer de una clasificación para
Son muy frecuentes las traslocaciones: los LNH es de gran trascendencia de
la t(8;14) (q24;q32) se identifica en la cara a homogeneizar los criterios diag-
mayoría de los linfomas de Burkitt nósticos en la identificación de los
endémicos; la t(14;18) (q32;q21) es típi- diferentes linfomas, establecer un pro-
ca de los linfomas foliculares; la t(11;14) nóstico y planificar el tratamiento.
(q13;q32), del linfoma de células del Sin embargo, dadas la complejidad
manto, etc. En ellas, las regiones de y la diversidad histopatológica de los
ADN implicadas incluyen los genes de LNH, a lo largo de los últimos 30 años
las cadenas pesadas de las inmunoglo- surgieron varias clasificaciones que,
bulinas (Ig), situados en el cromosoma utilizando las nuevas técnicas disponi-
14q32, y los oncogenes c-MYC (en el bles, incorporaban sucesivamente nue-
cromosoma 8); el BCL-2 (en el cromoso- vos subtipos o modificaban los previa-
ma 18) o el BCL-1 (en el cromosoma 11), mente identificados.
respectivamente. Con la nueva ubica- La primera clasificación propuesta
ción de los oncogenes pueden generar- por Rappaport en 1955 era descriptiva.
se proteínas de fusión o, más frecuente- Basada en la morfología de la célula
mente en los linfomas, sobreexpresio- tumoral (linfocítica, histiocítica o
356
Linfoma no Hodgkin
Tabla II. Alteraciones genéticas detectadas en

los linfomas no Hodgkin (LNH)
Tipo de LNH Citogenética/ Oncogén Función

biología molecular
Burkitt/LLA-B t(8;14) c-MYC-IgH Factor de transcripción:
t(2;8) c-MYC-Ig kappa genera señal
t(8;22) c- MYC-Ig lambda de proliferación
Folicular t(14;18) BCL2-IgH Proteína antiapoptótica
De células t(11;14) BCL1-IgH Proteína reguladora del
del manto ciclo celular (ciclina D1)
Mutación p53 Disfunción gen supresor tumoral
Mutación ATM Proteincinasa reparadora del
ADN dañado (activa p53)
Linfocítico Zap-70 Tirosincinasa Se induce proliferación
de célula Deleción 13q14 Micro-ARN
pequeña/LLC Trisomía 12
Deleción 11q22-23 ATM Proteincinasa reparadora
del ADN dañado (activa p53)
Difuso de célula Traslocación/ BCL-6 Factor de transcripción:
grande B mutación 3q27 genera señal de proliferación
y alteraciones de la maduración
Anaplásico t(2;5) ALK-NPM Proteína de fusión oncogénica
ganglionar
MALT t(11;18) API2-MALT1 Proteína activadora de
la transcripción
t(14;18) IgH-MALT-1 Disregulación de
la transcripción
ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; Ig: inmunoglobulina;
LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica;
MALT: tejido asociado a mucosas.
mixta) y el patrón histológico (nodular Ambas permitieron distinguir los lin-

frente a difuso), realmente sigue sien- fomas B de los T, pero ninguna tuvo
do válida por su correlación clínica (lin- una aceptación unánime por parte de
focítico y patrón nodular menos invasi- los histopatólogos.
vo que histiocítico y patrón difuso). Este hecho propició que en 1982 se
En los años setenta surgieron las elaborara una clasificación de consenso
clasificaciones de Lukes y Collins en por parte de un comité internacional
Estados Unidos y la de Kiel en Euro- de expertos, la Working Formulation
pa, que incorporaban las técnicas (Ćlasificación de Trabajo´), con la fina-
inmunológicas al estudio histológico. lidad de proporcionar al clínico infor-
357
mación pronóstica. En ella, se agrupa- ción. En 1994, se generó, con el acuerdo
ron los diferentes subtipos identifica- entre patólogos expertos, la clasificación
dos por la morfología y por las técnicas Revised European American Classifica-
convencionales en tres tipos de malig- tion of Lymphoid Neoplasms. En 2001,
nidad: bajo, intermedio y alto grado, auspiciada por la Organización Mundial
según su mayor o menor supervivencia de la Salud (OMS ), se elaboró otra clasi-
con los tratamientos empleados enton- ficación basada en la previa pero consi-
ces. Tuvo mucha aceptación entre los derando más los aspectos clínicos que
clínicos, pero los patólogos siempre se ha alcanzado una gran difusión.
mostraron muy críticos por su inexacti- En las tablas III y IV se resumen las
tud y porque no se consideraban los características morfológicas e inmuno-
linfomas T. fenotípicas de algunas de las entidades
Con las nuevas técnicas de inmuno- B y T reconocidas.
histoquímica, inmunofenotipo, genética En las nuevas clasificaciones se ha
molecular, así como por evidencia clíni- abandonado la identificación de los
ca, se hizo necesaria una nueva clasifica- distintos linfomas basada fundamen-
Tabla III. Características de los linfocitos neoplásicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos B
Entidad Inmunofenotipo Características Subtipo
morfológicas de linfocitos
Pan-B SIg CD5 CD23 CD10
Leucemia linfática + + + + - T pequeño, N redondo, Linfocito
crónica/linfoma Cr en grumos, C escaso pequeño
linfocítico pequeño
Linfoplasmocitoide + ++ - - - T medio, N redondo, Linfocito con
Cr en grumos, C amplio diferenciación
de célula
plasmática
Folicular + ++ - - + T medio, N hendido, Centrocito
Cr fina, C-apenas visible
De células + + + - - T medio, N irregular Linfocito
del manto C apenas visible intermedio
+ + +/- - +/- T grande, N redondo con
vários nucléolos periféricos, Centroblasto
C basófilo escaso
Difuso de + + +/- - +/- T grande, N redondo, Inmunoblasto

célula grande nucléolo único central,
C basófilo
+ + +/- - +/- T grande, N pleomorfo,

C basófilo Anaplásico
358
Linfoma no Hodgkin
Tabla III. Características de los linfocitos neoplásicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos B (cont.)

Pan-B SIg CD5 CD23 CD10
Burkitt + +/- - - + T medio, uniforme,
N redondo, núcléolos Célula pequeña
centrales múltiples no hendida
C muy basófilo
De la zona + + - - T medio, Célula pseudo
marginal N seudocentrocito centrocítico
C abundante y pálido
Leucemia/linfoma + - - - +/- T medio pequeño,
linfoblástico N convoluto, nucléolo Linfoblasto
pequeño
C: citoplasma; Cr: cromatina; N: núcleo; Pan-B: CD19, CD20, CD22; Slg: inmunoglobulina de superficie clonal.
T: tamaño.
Tabla IV. Características de los linfocitos neoplásicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos T
CD2 CD3 CD4 CD5 CD43
Leucemia/ T medio pequeño, Linfoblasto
linfoma +/- +/- +/- +/- + N convoluto,
linfoblástico nucléolo pequeño
Linfoma T + + + + + Muy heterogéneo Linfocito maduro

periférico
N: núcleo; T: tamaño.
talmente en sutiles diferencias mor- La información aportada por las dis-

fológicas, y se ha apostado por la tintas técnicas disponibles varía según
identificación de distintas entidades el tipo de linfoma. Existen entidades
en función de sus características mor- con inmunofenotipos muy específicos,
fológicas, inmunofenotípicas, genéti- mientras que en otras están muy sola-
cas y moleculares, asociadas a un pados y no permiten su identificación;
comportamiento clínico-biológico asimismo, hay entidades en las que las
determinado. alteraciones genéticas son imprescindi-
359
bles para un correcto diagnóstico, va las entidades consideradas de evolu-
mientras que en otras no se ha podido ción indolente. En las figuras 2 y 3 se
identificar ninguna alteración específi- muestran ejemplos de histologías indo-
ca. La clasificación de la OMS fue actua- lente y agresiva, respectivamente.
lizada en el año 2008, ampliándose el Por último, existen algunos aspectos
abanico de entidades respecto a la que merecen destacarse. Un alto por-
anterior (tabla V). Estas clasificaciones centaje de los linfomas indolentes evo-
suponen un claro avance respecto a las lucionan con el tiempo a otros de más
anteriores, aunque requieren la utiliza- alto grado histológico (linfoma transfor-
ción de unos recursos tecnológicos no mado), hecho que implica un comporta-
siempre disponibles en la práctica ruti- miento clínico significativamente más
naria para los patólogos. Ha quedado invasivo. Asimismo, cabe mencionar que
omitida también la consideración pro- pueden coexistir histologías diferentes
nóstica, que sigue siendo válida para los dentro de un mismo ganglio (linfoma
clínicos. En la tabla V aparecen en cursi- compuesto) o en ganglios diferentes
Tabla V. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud

para las neoplasias linfoides (2008)
De células B De células T y NK
Neoplasias de células precursoras B: Neoplasias de células precursoras T:

• Leucemia/linfoma linfoblástico • Leucemia/linfoma linfoblástico
Neoplasias de células maduras: Neoplasias de células T y NK maduras:

• LLC/linfoma linfocítico de célula pequeña • Leucemia prolinfocítica de células T
• Leucemia prolinfocítica de células B Leucemia de linfocitos grandes granulares T
• Linfoma marginal esplénico • Enfermedades crónicas linfoproliferativas
• Tricoleucemia de las células NK
• Leucemia/linfoma esplénico Micosis fungoides
• Linfoma linfoplasmocitoide • Enfermedades linfoproliferativas T
• Linfoma marginal extranodal del VEB+ de la infancia
tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) • Linfoma T asociado a enteropatía
• Linfoma marginal ganglionar • Linfoma T hepatoesplénico
• Linfoma folicular • Linfoma T tipo paniculitis subcutánea
• Linfoma folicular primario cutáneo • Enfermedades linfoproliferativas T cutáneas
• Linfoma de células del manto CD30+
• Linfoma difuso de célula grande B (LDCGB) • Linfomas T primarios cutáneos γδ
• LDCGB rico en células T e histiocitos • Linfomas T periféricos, NOS**
• LDCGB primario del SNC • Linfoma T angioinmunoblástico
• LDCGB cutáneo, tipo pierna • Linfoma anaplásico de células grandes
• LDCGB VEB+ del anciano ALK+
• LDCGB asociado a inflamación crónica • Linfomas anaplásico de células grandes ALK-
• Linfoma de célula grande B mediastínico • Leucemia invasiva de células NK
• Linfoma de célula grande B intravascular • Leucemia/linfoma T del adulto
360
Linfoma no Hodgkin
Tabla V. Clasificación Organización Mundial de la Salud

para las neoplasias linfoides (2008) (cont.)
De células B De células T y NK
• Linfoma de célula grande B ALK* positivo Miscelánea:

• Linfoma de célula grande B VHH-8 asociado • Síndrome de Sézary
a la enfermedad de Castleman multicéntrica
• Linfoma plasmablástico
• Linfoma primario de cavidades
• Linfoma de Burkitt
Miscelánea:
• Enfermedad de cadenas pesadas
• Neoplasias de células plasmáticas
• Granulomatosis linfomatoide
• Linfoma B inclasificable
*Cinasa del linfoma anaplásico. **No especificado. Cursiva: entidad de evolución indolente.
ALK: cinasa de linfoma anaplásico; NK: natural killer; VEB: virus de Epstein-Barr;
VHH-8: virus del herpes humano tipo 8.
E Fig. 2. Imagen histológica de un

linfoma folicular.

linfoma difuso de célula grande
con predominio de centroblastos.
361
(linfoma discordante), cuyo pronóstico y nares, incluyendo la retroauricular, la
tratamiento viene determinado por la epitroclear y la femoropoplítea, así
histología más invasiva. como la orofaringe.
CLÍNICA Esplenomegalia
En líneas generales y en nuestro A veces es el signo más prominente,

medio, podemos decir que los LNH son como en el caso del linfoma de la zona
neoplasias que afectan a una población marginal esplénico, pero si existe suele
de edad avanzada (mediana 65 años), asociarse a hepatomegalia. Dentro del
con la excepción del linfoma/leucemia abdomen, no es infrecuente la afecta-
linfoblástica B/T y linfoma/leucemia de ción de los ganglios mesentéricos y
Burkitt, de mayor incidencia en niños y retroperitoneales y, ocasionalmente,
adultos jóvenes. Pese a que difieren los pacientes pueden presentarse con
ampliamente en la frecuencia de los síntomas abdominales agudos.
diversos signos y síntomas según los sub-
tipos, podemos considerar una serie de Afectación extraganglionar
características clínicas comunes a todos
ellos. La infiltración extraganglionar suele
ocurrir simultáneamente con la afecta-
Linfadenopatías periféricas ción ganglionar, ya sea en el momento
del diagnóstico o en el transcurso de la
El aumento de tamaño de los gan- enfermedad. Cuando la afectación
glios linfáticos es uno de los hallazgos extraganglionar es la única manifesta-
iniciales más frecuentes (fig. 4). Las ción aparente, el linfoma se denomina
adenopatías suelen ser indoloras, de “extraganglionar primario”.
consistencia firme, de tamaño variable La médula ósea es el órgano más
y de distribución asimétrica; afectan a frecuentemente infiltrado, pero no es
una o varias áreas en cualquier parte rara la afectación del tracto gastroin-
del organismo. Es importante la explo- testinal, del sistema nervioso central,
ración de todas las regiones ganglio- ósea, de los pulmones, de la piel, del
E Fig. 4. Adenopatías
voluminosas axilares.
362
Linfoma no Hodgkin
tiroides o de otros órganos. La infiltra- al 10% en los 6 meses previos) se

ción del anillo de Waldeyer es relativa- observan con menos frecuencia que
mente común en algunos linfomas, por en el linfoma de Hodgkin, y su pre-
lo que es importante no olvidar la sencia es, en general, indicativa de
exploración del tejido linfoide orofa- enfermedad diseminada, con un pro-
ríngeo (amígdalas y cavum) (fig. 5). nóstico desfavorable. En algunos
En los pacientes con sida, los LNH casos, la fiebre de origen desconocido
extraganglionares primarios represen- puede ser una forma de presentación
tan casi un tercio de los casos. El siste- de los LNH.
ma nervioso central, el tubo digestivo En la tabla VI se enumeran algunas
(boca y región anorrectal) y los senos características que pueden diferenciar
paranasales son las áreas más frecuen- los linfomas indolentes de los agresi-
temente afectadas. vos, aunque es preciso señalar que
estas características se refieren sobre
Síntomas generales todo a las diferencias existentes entre
el linfoma folicular y el difuso de célu-
Los síntomas B (fiebre, sudación las grandes, los más frecuentes de cada
nocturna y pérdida de peso superior grupo.
E Fig. 5. Hipertrofia amigdalar.
Tabla VI. Aspectos clínicos diferenciales de los linfomas indolentes

y agresivos
Características Indolentes Agresivos
Evolución natural Indolente Agresiva

Estadio III-IV en el diagnóstico 85% 60%
Infiltración retroperitoneal 90% 50-60%
Infiltración medular 50-60% 10-20%
Infiltración extraganglionar Rara Frecuente
Leucemización No aparente Aparente
Tratamiento convencional No curable Curable
363
DATOS DE LABORATORIO maglobulinemia o, menos habi-
tualmente, una paraproteína
• Alteraciones del hemograma. Ane- monoclonal, en general IgM y de
mia normocítica y normocrómica. escasa cuantía. También existen
Suele cursar con un bajo índice de trastornos de la inmunidad celular
reticulocitos, resultado de una eri- y, por tanto, una mayor tendencia
tropoyesis ineficaz, de la infiltra- a padecer infecciones.
ción de la médula ósea o inducida • Examen de la médula ósea. Puede
por el tratamiento. En ocasiones, si llevar al diagnóstico en algunos
existe reticulocitosis, debe solici- pacientes y es una exploración
tarse una prueba de Coombs, por- obligada en el estudio de exten-
que puede haber un componente sión de la enfermedad. La infiltra-
inmunohemolítico. Puede obser- ción medular es más común en
varse trombocitopenia secundaria los LNH foliculares. Se recomien-
a infiltración medular, hiperesple- da realizar un aspirado y una
nismo o trastorno autoinmune. La biopsia ósea bilateral, puesto que
presencia de células linfomatosas la afectación suele ser parcheada
en la sangre periférica se observa y, habitualmente, paratrabecular.
fundamentalmente en los linfo-
mas indolentes. De hecho, si se DIAGNÓSTICO
realizan estudios inmunofenotípi-
cos o moleculares (reordenamien- El diagnóstico se establece
tos del gen BCL-2/IgH) en la mayo- mediante el estudio anatomopatoló-
ría de los linfomas foliculares se gico de una biopsia tisular. Siempre
detecta infiltración no evidenciada que sea posible, ésta debe incluir un
por morfología convencional. ganglio, ya que el tejido extragan-
• Alteraciones de la función hepáti- glionar aislado ofrece dificultades
ca. Es indicativa de afectación para una identificación adecuada. La
tumoral si no existe otra causa, punción con aspiración con aguja fina
aunque el hígado puede estar infil- (PAAF) no está indicada para hacer el
trado sin que se detecten anorma- diagnóstico. Idealmente, el ganglio
lidades. debe ser congelado para poder reali-
• Lactatodeshidrogenasa (LDH) zar de manera más eficiente las técni-
sérica. Sus niveles están elevados cas de inmunofenotipo, citogenética
en los linfomas con alto índice de y biología molecular, que contribuyen
proliferación. Se considera un de forma significativa al diagnóstico
importante marcador pronóstico. correcto. Se tiene que recurrir a estas
La β2 microglobulina sérica tiene técnicas hasta en un tercio de los
una valoración similar. casos. El diagnóstico diferencial ha de
La velocidad de sedimentación establecerse con el linfoma de Hodg-
globular, los reactantes de fase kin (tabla VII) y con otras causas de
aguda y la cifra de ácido úrico adenomegalias (tabla III, capítulo 17).
pueden estar aumentados. Otras enfermedades raras de las que
• Disproteinemia, reflejo de las alte- deben diferenciarse los LNH son la
raciones de la inmunidad humoral. hiperplasia angiofolicular linfoide
En los linfomas indolentes, es fre- (enfermedad de Castleman), el sín-
cuente la existencia de hipogam- drome de Kikuchi y la histiocitosis
364
Linfoma no Hodgkin
Tabla VII. Diagnóstico diferencial de los linfomas de Hodgkin

y no Hodgkin
Hodgkin No Hodgkin
Presentación Frecuentemente localizada Habitualmente extendida

Afectación mediastínica Frecuente Infrecuente*
Adenopatías mesentéricas Raras Frecuentes
Adenopatías epitrocleares Raras Frecuentes**
Afectación extraganglionar Infrecuente Frecuente
Afectación de la médula ósea Infrecuente Frecuente
*Excepto en la leucemia/linfoma linfoblástico T.

**Especialmente en el linfoma linfocítico pequeño.
sinusal con linfadenopatía masiva ción de Ann Arbor (tabla IV, capítulo
(enfermedad de Rosai-Dorfman). 17). Sin embargo, hay que considerar
La enfermedad de Castleman habi- que esta clasificación fue diseñada
tualmente se manifiesta como una para el linfoma de Hodgkin, que suele
única masa que se cura con la exéresis o presentarse con mayor frecuencia en
con el tratamiento radioterápico. La estadios localizados y cuya disemina-
variante plasmocelular de esta enferme- ción es más predecible, al realizarse
dad es más sistémica, y cursa con fenó- por contigüidad. En los LNH no tiene
menos autoinmunes y nefritis. El síndro- tanta trascendencia, ya que su disemi-
me de Kikuchi es una linfadenitis necro- nación es errática y muchos subtipos se
tizante histiocítica que suele diagnosti- encuentran en estadios avanzados en
carse en adenopatías cervicales de adul- el momento del diagnóstico.
tos jóvenes de raza asiática y remitir En la tabla VIII se resumen las prue-
espontáneamente en el plazo de 1-4 bas básicas necesarias para el estudio
meses. La enfermedad de Rosai-Dorf- de extensión en los LNH. En general, ya
man es una histiocitosis reactiva que no se utilizan exploraciones invasivas,
afecta a adultos jóvenes; cursa con dada la disponibilidad de técnicas
mazacotes adenopáticos laterocervicales radiológicas muy precisas para detectar
y supraclaviculares de evolución prolon- afectación tumoral (fig. 6). Exploracio-
gada, y sólo requiere tratamiento en las nes como la mediastinotomía o la lapa-
rotomía sólo se realizan si no existen
raras ocasiones en las que es progresiva.
otras adenopatías accesibles para poder
realizar el diagnóstico histológico o en
ESTUDIO DE EXTENSIÓN. casos muy específicos, como puede ser
PRONÓSTICO la existencia de perforación o hemorra-
gia grave. Actualmente se han incorpo-
Una vez realizado el diagnóstico, se rado técnicas de imagen metabólicas,
procederá al estudio de la extensión como la tomografía por emisión de
de la enfermedad según la clasifica- positrones (PET) con fluorodeoxigluco-
365
mente persistentes en la tomografía
computarizada (TC) (fig. 7), o incluso en
nódulos de tamaño normal. Su valor
predictivo negativo es muy alto, así
como específico de ausencia de tumor
activo, mientras que el valor predictivo
de su positividad es inferior por su gran
sensibilidad. La integración de las técni-
cas de TC y PET se está utilizando con
una frecuencia creciente y es posible
que se generalice en el futuro próximo.
Otras pruebas adicionales se realizan
según la clínica existente o el tipo de
Fig. 6. Imagen de una tomografía computarizada linfoma, como estudios endoscópicos,
abdominal en donde se aprecia una masa ganglionar isotópicos para la afectación ósea o de
retroperitoneal englobando a la aorta abdominal.
resonancia magnética. El estudio del
líquido cefalorraquídeo es necesario en
el caso de sospecha de afectación del
sa, que permiten discriminar mejor la sistema nervioso central, y es obligado
persistencia o desaparición de tejido en los pacientes con linfoma/leucemia
tumoral viable en masas radiológica- linfoblástico y de Burkitt, así como en
Tabla VIII. Estudios para evaluar la extensión de los linfomas

no Hodgkin
• Historia clínica (síntomas B, cuidadosa exploración de todas las regiones linfoides)

• Hemograma, bioquímica hepática y renal, ácido úrico
• Lactatodeshidrogenasa (LDH), β2 microglobulina
• Proteinograma
• Biopsia de médula ósea
• Examen citológico de cualquier derrame
• Serologías de los virus de la hepatitis B y C, y del virus de la inmunodeficiencia humana
• Tomografía computarizada (TC) cérvico-tóraco-abdomino-pélvica
• Tomografia por emisión de positrones (PET) o gammagrafía con galio (útiles sobre todo
en linfomas agresivos). PET/TC integrada
• Electrocardiograma
• Valoración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo si el paciente tiene >60
años o historia cardiológica
• Otros*
*Si hay clínica neurológica: TC y/o resonancia magnética y punción lumbar. Además, esta última hay
que realizarla en los linfomas no Hodgkin agresivos con infiltración medular, de los senos paranasales
o testicular, o con elevación de la LDH. Si hay infiltración del anillo de Waldeyer: realizar estudio
gastrointestinal.
366
Linfoma no Hodgkin
Fig. 7. Imagen de un estudio mediante tomografía

por emisión de positrones (PET). Se aprecian
captaciones ganglionares supraventriculares
bilaterales, axilares izquierdas, mediastínicas y
abdominales, en el hilio hepático y en el esplénico,
y una gran masa paraaórtica.
aquéllos con linfomas agresivos con tamiento. Otros factores pronósticos

infiltración medular, afectación de adversos son el inmunofenotipo T, un
senos y testicular, y en todos los casos índice mitótico alto o determinadas
de linfomas asociados a inmunodefi- alteraciones moleculares (por jemplo,
ciencias, pues en éstos es más frecuente expresión de BCL-2 en el linfoma de
la afectación meníngea aun en ausen- células grandes). El International Prog-
cia de clínica neurológica. nostic Index (IPI), que considera algunas
El pronóstico de los LNH depende, de estas variables, discrimina claramente
en primer lugar, de la realización de un cuatro subgrupos de riesgo con diferen-
correcto diagnóstico histológico. Des- te supervivencia, y es el que se aplica
pués, los factores pronósticos más rele- actualmente para los linfomas agresivos
vantes dependen de la cantidad de (tabla IX).
tumor, de su extensión y de la capacidad También es útil para los linfomas
del paciente para tolerar el tratamiento indolentes pero menos discriminativo,
adecuado según el tipo de linfoma. En dado que en la entidad más frecuente,
general, el pronóstico es peor cuanto el linfoma folicular, prácticamente el
mayor es el volumen tumoral, ya sea 80% de los pacientes son diagnostica-
por extensión (estadios III y IV), por la dos estadios avanzados III-IV de Ann
existencia de masas voluminosas (>10 Arbor. Para ellos se ha generado el Foli-
cm) o por marcadores indirectos de acti- cular Lymphoma International Prognos-
vidad y proliferación (LDH, β2 microglo- tic Index (FLIPI), más discriminativo para
bulina o síntomas B). La edad avanzada predecir supervivencia (tabla X).
es un factor muy adverso, reflejo de la El pronóstico de los LNH se ha
comorbilidad que suele existir en estos modificado sustancialmente gracias a
pacientes y de la peor tolerancia al tra- los avances realizados en el tratamien-
367
Tabla IX. International Prognostic Index (IPI) para
los linfomas agresivos
Grupo N.o Remisión Supervivencia (%)

de riesgo de factores adversos completa (%) a 5 años
Bajo 0-1 87 72
Intermedio/bajo 2 67 50
Intermedio/alto 3 55 43
Alto 4-5 44 26
Los cinco factores adversos son: edad >60 años, estadio Ann Arbor III o IV, dos o más territorios
extraganglionares afectados, estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
>2 y lactatodeshidrogenasa elevada.
Tabla X. Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
Grupo N.o Supervivencia (%) Supervivencia (%)

de riesgo de factores adversos a 5 años a 10 años
Bajo 0-1 91 71
Intermedio 2 78 56
Alto ≥3 52 35
Los cinco factores adversos son: edad >60 años, estadio Ann Arbor III o IV, cuatro o más territorios
ganglionares afectados, lactatodeshidrogenasa elevada y hemoglobina <12 g/dl.
to, con la introducción de nuevos fár- tradicionalmente otros sistemas de cla-

macos y agentes biológicos. Estos sificación (tabla XI).
avances han sido especialmente signifi-
cativos para los linfomas agresivos B. ENTIDADES ESPECÍFICAS DE
Actualmente existe la paradoja de que LINFOMAS NO HODGKIN
los linfomas clínicamente indolentes
rara vez se curan, mientras que en los
agresivos, cuya evolución natural es
Linfomas agresivos de células
fatal en meses, el tratamiento es cura- precursoras
tivo en un alto porcentaje de casos
(véase más adelante). Linfoma-leucemia linfoblástico
Para el linfoma/leucemia linfoblás-
tico y el de Burkitt, más prevalentes en Afecta preferentemente a varones
el ámbito pediátrico, se han utilizado jóvenes y es el linfoma más frecuente
368
Linfoma no Hodgkin
Tabla XI. Clasificación para los linfomas no Hodgkin pediátricos

(clasificación de Murphy)*
Estadio I Tumor único extraganglionar o una sola región anatómica ganglionar

excluyendo el mediastino o el abdomen
Estadio II Tumor extraganglionar único y afectación ganglionar regional

Dos o más áreas ganglionares del mismo lado del diafragma
Dos tumores extraganglionares en un lado del diafragma ± ganglio regional
Tumor gastrointestinal primario (ileocecal) ± ganglios mesentéricos
Estadio IIR: Enfermedad abdominal completamente resecable
Estadio III Dos tumores extranodales en ambos lados del diafragma

≥2 áreas ganglionares en ambos lados del diafragma
Tumores intratorácicos (mediastino, timo, pleura)
Enfermedad intraabdominal extensa
Tumores paraespinales o epidurales
Estadio III A Enfermedad localizada pero no resecable
Estadio III B Enfermedad abdominal multiorgánica
Estadio IV Cualquiera de los anteriores con afectación inicial de la médula ósea

(<25%) o del sistema nervioso central
*El pronóstico depende del estadio y de la lactatodeshidrogenasa y β2 microglobulina.
en los niños (>50% de los LNH pediá- de rápido crecimiento, que pueden
tricos). En el 85% de los casos, las célu- producir compresión de la vía aérea
las malignas son de inmunofenotipo T y/o de la vena cava superior, y derra-
(de origen pretímico o tímico, TdT me pleural o pericárdico, sin adeno-
positivos), y en el 15%, de inmunofe- patías periféricas (fig. 8). En un alto
notipo B (tablas III y IV). Las caracterís- porcentaje de casos existe infiltración
ticas morfológicas e inmunológicas son medular y del sistema nervioso cen-
indistinguibles de la leucemia aguda tral y, con menos frecuencia, de los
linfoblástica T o B, considerándose leu- testículos. El linfoma linfoblástico B
cemia cuando el porcentaje de blastos es mucho menos frecuente y suele
detectados en la médula es superior al debutar de forma predominantemen-
25%. te leucémica.
Los pacientes con linfoma linfo- El tratamiento de ambas entidades
blástico T típicamente suelen debutar es el mismo que se utiliza en las leuce-
con masa mediastínica voluminosa y mias agudas linfoblásticas.
369
Fig. 8. Radiografía de tórax de un
paciente con linfoma linfoblástico.
Se aprecia un gran ensanchamiento
mediastínico (masa voluminosa en el
hemotórax izquierdo),
con derrame pleural izquierdo.
Linfomas indolentes de células otras afectaciones extraganglionares en

maduras B el momento del diagnóstico es menos
frecuente que en los linfomas agresivos,
aunque en la nueva clasificación de la
Linfoma folicular OMS se ha reconocido una variante del
linfoma con histología folicular, con
Es el segundo linfoma más frecuen- afectación exclusivamente intestinal,
te, representando el 20-30% de todos sobre todo duodenal, de excelente pro-
los LNH de inmunofenotipo B, y es el nóstico.
prototipo de los linfomas indolentes. En Durante su evolución, los pacientes
la mayoría de los casos, la enfermedad con enfermedad diseminada presentan
debuta con la aparición de adenopatías un linfoma que responde al tratamien-
indoloras laterocervicales, axilares o to pero reiteradamente recurrente, en
inguinales en un paciente por lo demás general manteniendo las mismas
asintomático. Crecen lentamente y su características del diagnóstico. Pero, en
tamaño fluctúa, y puede remitir de ocasiones, las adenopatías pueden cre-
forma espontánea hasta en el 15% cer de forma brusca e incontrolada, y,
de los casos. pueden aparecer síntomas generales,
No es raro que el paciente acuda al lo que con frecuencia indica la existen-
médico tras varios años de evolución, y cia de transformación a una histología
habitualmente se detectan adenopatías más invasiva, que determina un pro-
generalizadas, hepatoesplenomegalia e nóstico fatal a corto plazo.
infiltración de la médula ósea hasta en Este linfoma típicamente exhibe un
el 70% de los casos. La existencia de patrón nodular que traduce su origen
370
Linfoma no Hodgkin
en células del folículo germinal (figs. 1 y tiempo desde el diagnóstico. El 5% de

2). Los linfocitos son CD19, CD20 y CD10 estos linfomas se transforman en un lin-
positivos y negativos para el CD5 foma difuso de célula grande altamen-
(tabla III), en contraste con el linfoma te invasivo (denominado “síndrome de
linfocítico de célula pequeña. Es típica la Richter”).
t(14;18), con reordenamiento del gen El tratamiento suele ser el que se
BCL-2/ IgH, que conlleva la sobreexpre- utiliza en la leucemia linfática crónica
sión de la proteína BCL-2, que tiene un (véase capítulo 16).
efecto antiapoptótico, la cual induciría
la perduración de la célula neoplásica, Linfoma linfoplasmocítico/
incrementando la posibilidad de que se linfoplasmocitode
produzcan nuevos episodios oncogéni-
cos y el desarrollo ulterior del linfoma.
Es un linfoma linfocítico que mues-
La t(14;18) está estrechamente asociada
tra diferenciación plasmática. En estos
al linfoma folicular, detectándose en el
casos, los marcadores pan-B se mantie-
70-90% de los casos, pero no es específi-
nen (CD19, CD20), pero son CD5 nega-
ca, ya que puede encontrarse en el 50%
tivos y expresan intensamente SIgH
de los sujetos sanos fumadores sin evi-
IgG. A menudo, son secretores de Ig, y
dencia de linfoma. Este hecho evidencia
cuando son de tipo IgM se denomina
de nuevo la existencia de otros mecanis-
“macroglobulinemia de Waldens-
mos involucrados en en el desarrollo y
tröm”. Pueden asociarse a anemia
en la progresión del linfoma.
hemolítica con prueba de Coombs
La evolución natural de este linfo-
positiva, crioglobulinemia y síndrome
ma es la típica de una indolente, com-
de hiperviscosidad. El tratamiento es el
patible con una larga supervivencia (8-
mismo del linfoma linfocítico/leucemia
10 años). Aunque responden muy bien
linfática crónica. Si existe síndrome de
a los tratamientos quimiorradioterápi-
hiperviscosidad, es necesario realizar
cos, las recaídas son constantes (10-
plasmaféresis para conseguir una rápi-
15% anual) y rara vez se alcanza la
da disminución de la paraproteína.
curación.
Linfomas de la zona marginal
Linfoma linfocítico
pequeño/leucemia Su origen está en la zona marginal
linfática crónica del ganglio linfático, imediatamente
por fuera del manto folicular (fig. 1).
Es un linfoma indolente que está Los linfomas del tejido linfoide asocia-
considerado como la contrapartida emi- do a las mucosas (MALT, del inglés
nentemente tisular de la leucemia linfá- mucosa-associated lymphoid tissue)
tica crónica. Por tanto, la célula tumoral pertenecen a este grupo y son los más
es un linfocito B maduro pregerminal frecuentes.
CD19, CD20, y CD5 positivo, y CD10 El MALT constituye una parte espe-
negativo (tabla III). Es típico de pacien- cializada del sistema inmune, cuya
tes de edad avanzada que presentan principal función es la respuesta inmu-
una enfermedad muy lentamente pro- ne primaria a los antígenos que se pre-
gresiva, que suele no requerir trata- sentan en el tubo digestivo, en el ani-
miento durante un largo periodo de llo de Waldeyer, en el tiroides, en el
371
pulmón, en el ojo, en la mama y en la con enfermedad localizada o, más fre-
piel. Es habitual que en su génesis exis- cuentemente, avanzada.
ta una enfermedad inflamatoria o La otra entidad reconocida dentro
inmune previa. Así, la infección por de este grupo es el linfoma marginal
Helicobacter pylori o por Clamidia es esplénico, caracterizado por gran
típica del linfoma MALT gástrico y con- esplenomegalia y frecuente infiltración
juntival, respectivamente y, la tiroiditis de la médula ósea con leucemización,
de Hashimoto o el síndrome de Sjö- siendo muy habituales las adenopatías.
gren preceden el desarrollo de los lin- En ocasiones, se observan linfocitos de
fomas de localización tiroidea o de las aspecto velloso en la sangre periférica
glándulas salivales. (con prolongaciones citoplasmáticas
Histológicamente, se caracterizan parecidas a pelos), por lo que el diag-
por lesiones linfoepiteliales (fig. 9), nóstico diferencial debe hacerse con la
resultado de la invasión del epitelio tricoleucemia. El curso clínico es muy
columnar por linfocitos tumorales, con indolente.
inmunofenotipo CD19, CD20, CD23 (+/-)
y CD43 positivos, con expresión intensa Linfomas agresivos de células
de Ig de superficie clonal (SIg) y negati-
maduras B
vos para CD5 y CD10. En la tabla II se
reseñan las alteraciones genéticas
detectadas en esta entidad. Linfomas difusos de células
Estos linfomas son indolentes, gene- grandes B
ralmente extraganglionares y frecuente-
mente localizados. El pronóstico, no Bajo esta denominación se incluye
obstante, depende de la extensión de la un grupo muy heterogéneo de entida-
infiltración. La contrapartida ganglionar des que constituyen el prototipo de los
de los linfomas MALT la constituye el linfomas agresivos. Representan el
linfoma marginal ganglionar. En esta 40% de los linfomas de inmunofenoti-
entidad no se detectan las traslocacio- po B, y su incidencia se está incremen-
nes descritas en las formas extraganglio- tando de forma significativa. Son los
nares. Los pacientes están asintomáticos linfomas más frecuentemente asocia-
E Fig. 9. Imagen histológica de

un linfoma del tejido linfoide
asciado a las mucosas (MALT).
372
Linfoma no Hodgkin
dos a situaciones de inmunodeficien- compuesto de células con característi-

cia. La histología muestra células linfoi- cas genéticas de célula del centro ger-
des de gran tamaño con nucléolos visi- minal y tener un pronóstico significati-
bles que infiltran el ganglio linfático de vamente más favorable que si lo consti-
forma difusa y borran su arquitectura tuyen predominantemente células con
folicular (fig. 3). La morfología de la características genéticas de linfocito
célula tumoral es variable, siendo la activado. Asimismo, aquellos casos con
más frecuente la variante centroblásti- reordenamiento del gen BCL-6 tienen
ca, seguida de la inmunoblástica y de la un pronóstico más favorable, mientras
anaplásica (tabla III). Es más frecuente que la expresión de BCL-2, c-MYC o
en varones y la mediana de edad en el p53 se asocia a un pronóstico adverso.
momento del diagnóstico suele situar- Tal como se comentaba anterior-
se en la sexta o séptima década de la mente, dentro de esta enfermedad se
vida. La forma habitual de presenta- reconocen algunas subentidades que
ción es la aparición de adenopatías poseen peculiaridades clínicas muy
localizadas, dolorosas y de crecimiento definidas, como el linfoma mediastíni-
rápido, y son frecuentes los síntomas co, el de cavidades, el intravascular, la
generales (síntomas B). En más de un granulomatosis linfomatoide, etc., cuya
tercio de los pacientes existe afectación descripción se escapa a los objetivos de
extraganglionar. La localización extra- este capítulo.
ganglionar más frecuente es el tubo El linfomas difuso de célula grande
digestivo, pero puede afectarse cual- B es la entidad que se observa cuando
quier órgano o tejido, como el anillo existe transformación de los linfomas
de Waldeyer, el hueso, los pulmones, la indolentes. La distinción entre un linfo-
piel, el tiroides, los testículos, etc. La ma de novo frente al secundario a una
clínica, por tanto, puede ser muy varia- transformación es fundamental, puesto
ble, reflejo de la infiltración tisular y/o que implica un importante cambio de
de los fenómenos compresivos ocasio- pronóstico. Los linfomas transformados
nados por el tumor. El dolor abdomi- presentan una refractariedad significa-
nal, la dificultad al tragar, el síndrome tivamente mayor a la quimioterapia.
de la vena cava superior o el edema de
las extremidades inferiores son algunos Linfoma de células del manto
ejemplos. La afectación de la médula
ósea es menos frecuente que en los lin- Su origen se sitúa en las células de
fomas indolentes y, cuando existe, se la zona del manto, de tamaño interme-
asocia a una incidencia mayor de infil- dio, que rodean al folículo linfoide
tración del sistema nervioso central. secundario (figs. 1 y 10). Representa el
Para realizar un pronóstico, se utili- 5% de todos los LNH. La célula neoplá-
za de forma rutinaria el IPI ya mencio- sica es un linfocito B maduro CD19,
nado. Actualmente, se está precisando CD20 y CD5 positivo, y CD10 negativo
más el pronóstico mediante el estudio y, a diferencia del linfoma linfocítico de
con técnicas moleculares (o “firma célula pequeña, el linfoma de manto es
molecular”), no introducidas aún en la CD23 negativo (tabla III). Existe una
práctica rutinaria, y que han revelado variante clínicamente más invasiva, que
la heterogeneidad que puede existir presenta linfocitos de aspecto blástico.
dentro de esta entidad. Así, a igualdad La alteración genética asociada es la
morfológica, el linfoma puede estar t(11;14)(q13;q32), hecho que conlleva
373
linfoma de células del manto. Obsérvese
la expansión tumoral en la zona del
manto folicular.
la disregulación del gen de la ciclina D1 una enfermedad de carácter más indo-

(BCL-1) cuando se yuxtapone al de las lente.
cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
nas (IgH). La ciclina D1 forma parte Linfoma de Burkitt
normalmente de las proteínas regula-
doras del ciclo celular, activando la El linfoma de Burkitt es la contra-
transición de la fase G1 a la S. partida linfomatosa de la leucemia
Clínicamente, es un linfoma de aguda linfoblástica o LAL-3 según la
claro predominio en varones de edad previa clasificación FAB (véase capítulo
avanzada y se caracteriza por la fre- 11). Es un linfoma de origen en células
cuente afectación medular (80%), con del centro germinal con inmunofenoti-
leucemización, y del tubo digestivo en po CD19, CD20 y CD10 positivo, con
forma de poliposis colónica o del anillo abundante SIg IgM. Histológicamente
de Waldeyer. Su identificación es muy presentan un patrón difuso, con célu-
importante, pues, aunque su hábito las de citoplasma vacuolado, intensa-
morfológico y el comportamiento clíni- mente basófilo, entre las que pueden
co en el momento del diagnóstico son verse macrófagos dispersos y gotas de
similares a los observados en los linfo- grasa, que se tiñen con rojo Sudán,
mas indolentes, la supervivencia es sig- dando la imagen característica en
nificativamente inferior (3-5 años; <1 “cielo estrellado” (fig. 11). Tras el lin-
año en las variantes blásticas). Sólo un foma de célula grande B, es el linfoma
pequeñísimo porcentaje de pacientes que con más frecuencia se diagnostica
debutan en estadios localizados o con en pacientes con sida.
374
Linfoma no Hodgkin
Se distinguen tres variantes de centes (fig. 12), aunque también

este linfoma, con características clíni- puede debutar como un tumor abdo-
cas y biológicas diferentes: la forma minal. Su asociación con la infección
endémica o africana (típicamente en por el VEB se ha demostrado en el
zonas de malaria endémica), la forma 97% de los casos. La forma esporádi-
esporádica, de distribución mundial, ca incide preferentemente en varo-
y la asociada a inmunodeficiencia, nes de 20 años; la gran mayoría tie-
fundamentalmente al VIH. El linfoma nen afectación abdominal, con infil-
de Burkitt endémico afecta sobre tración ileocecal mayoritariamente
todo a niños varones (proporción 3:1) pero también de ovarios, riñones o
entre los 5 y 10 años de edad en mamas. En las formas esporádicas y
forma de gran masa tumoral que en aquéllas asociadas a inmunodefi-
afecta preferentemente a los huesos ciencia, el VEB sólo se documenta en
de la mandíbula y a los tejidos adya- el 25% al 40% de los casos.
E Fig. 11. Imagen histológica

del linfoma de Burkitt en
la que se pueden ver la
forma en “cielo estrellado”
y las frecuentes
mitosis.
E Fig. 12. Afectación

mandibular en un linfoma
de Burkitt endémico.
375
El linfoma de Burkitt presenta ano- cutáneos, ganglionares, extraganglio-
malías citogenéticas características que nares y leucémicos. Dentro de estos
implican al cromosoma 8; en el 75% de tipos, a continuación se exponen las
los casos, la t (8;14), y en el 25% restan- entidades más frecuentes.
te, la t(2;8) o la t(8;22). Estas trasloca-
ciones yuxtaponen el oncogén c-MYC Linfomas cutáneos
(en el cromosoma 8) a los genes que
codifican las cadenas pesadas y ligeras Se reconocen dos entidades: la mico-
(kappa y lambda) de las Ig, situados en sis fungoides y el síndrome de Sézary.
los cromosomas 14, 2 y 22, respectiva- Ambas son proliferaciones de linfocitos
mente (tabla II). T maduros, con fenotipo cooperador
El linfoma de Burkitt es el tumor (CD4) y con especial tropismo por la
de crecimiento más rápido que se piel.
conoce (tiempo de duplicación 24 h). Estos linfomas son infrecuentes e
Es extremadamente sensible a la qui- inciden sobre todo en varones de más
mioterapia, y actualmente la curación de 50 años. Se diagnostican tras reali-
es posible en el 60% de los casos. zar una biopsia de piel, aunque no es
raro que ésta resulte inespecífica, por
Linfomas de células T maduras lo que suelen ser precisas rebiopsias y
la utilización de técnicas inmunológi-
y ńatural killer´
cas y de biología molecular para reali-
zar el diagnóstico.
Los linfomas de inmunofenotipo T
La micosis fungoides se manifiesta
maduros son mucho menos infrecuentes inicialmente por una erupción eritema-
que los de inmunofenotipo B en nues- tosa descamativa que a veces se confun-
tro medio, representando el 15% de los de con eccema o psoriasis. A medida
LNH. Salvo la micosis fungoides/síndro- que la enfermedad progresa, se presen-
me de Sézary, el linfoma anaplásico ta prurito y en la piel se desarrollan
cutáneo o ganglionar con cinasa de lin- unas placas induradas típicas (fig. 13).
foma anaplásico (ALK) positiva y la Esta fase puede durar años e incluso
variante indolente del linfoma/leucemia décadas. La biopsia muestra un infiltra-
T del adulto, son entidades clínicamente do celular polimorfo, y destaca la pre-
agresivas y de claro peor pronóstico que sencia de nidos de linfocitos atípicos con
los linfomas agresivas B, por presentar el núcleo surcado por múltiples plie-
una mayor refractariedad a los trata- gues, que le confieren un aspecto cere-
mientos quimioterápicos. briforme muy característico. La infiltra-
Su identificación es problemática, ción afecta a la dermis superior y a áreas
pues exhiben una gran heterogenei- de la epidermis, donde se forman
dad morfológica, inmunofenotípica y pequeños agregados denominados
clínica, y no se han identificado altera- “abscesos de Pautrier”. Durante la evo-
ciones genéticas específicas que permi- lución, aparecen grandes nódulos y
tan realizar un correcto diagnóstico tumores en la piel, y se produce la infil-
diferencial ante dudas diagnósticas. tración de otros órganos (fig. 14).
Actualmente, se subclasifican en fun- La micosis fungoides es considera-
ción del lugar de afectación predomi- da un linfoma indolente. La mediana
nante en el momento del diagnóstico. de supervivencia en la población glo-
Se distinguen los siguientes grupos: bal afectada es de 10 años, pero, como
376
Linfoma no Hodgkin
E Fig. 13. Afectación en

placas de una micosis
fungoides.
E Fig. 14. Micosis

fungoides en fase
tumoral.
en los linfomas ganglionares, varía En el síndrome de Sézary existe eri-

según el estadio, que en estos tumores trodermia generalizada, que ocasio-
tiene connotaciones específicas, que se nalmente es exfoliativa e intensamen-
exponen a continuación: te pruriginosa, linfadenopatía genera-
lizada, y presencia de los linfocitos T
• Estadio T1 (placas aisladas): más neoplásicos de morfología cerebrifor-
de 9 años de supervivencia. me, en la piel, en ganglios y en la san-
• Estadio T2 (placas generalizadas): gre periférica (figs. 15 y 16). Las carac-
más de 7 años de supervivencia. terísticas histológicas en este síndrome
• Estadio T3 (tumores cutáneos): son muy similares a las observadas en
aproximadamente 4 años de la micosis fungoides. La diseminación
supervivencia. extracutánea en el síndrome de Sézary
• Estadio T4 (eritrodermia generali- es más precoz, hecho que le confiere
zada y leucemización): menos de peor pronóstico. Actualmente, se con-
3 años de supervivencia. sidera un linfoma agresivo con una
377
supervivencia global a los 5 años del indolente, a menudo con debut locali-
10-20%. zado en forma de tumoración y, más
raramente, papular. Existen remisiones
Linfoma anaplásico cutáneo espontáneas en el 25% de los casos. A
diferencia de la entidad ganglionar,
Es una entidad que hay que distin- raramente son positivos para el antíge-
guir del linfoma sistémico anaplásico no de membrana epitelial (EMA), y son
ganglionar con afectación cutánea. Las ALK negativos. Su pronóstico es exce-
células tumorales exhiben marcadores T lente, por lo que la quimioterapia sisté-
de forma irregular, aunque suelen ser mica es innecesaria.
positivos. Esta entidad es un linfoma pri- Existen otras entidades cutáneas
mitivamente cutáneo de curso muy CD30 positivas que se han ubicado
E Fig. 15. Imagen de células

de Sézary con microscopio
óptico. Obsérvese su aspecto
cerebriforme.
E deFig.Sézary
16. Imagen de células
con microscopio
electrónico. Se aprecian
las circunvoluciones nucleares.
378
Linfoma no Hodgkin
dentro del mismo grupo, pero que tie- medad T madura más frecuente y se
nen un carácter neoplásico incierto por observa sobre todo en la población
su evolución a la regresión espontá- adulta, siendo una rareza en la infan-
nea, tales como la papulosis linfoma- cia. Proceden de linfocitos T maduros
toidea y otras variantes border-line activados, mayoritariamente CD4 posi-
que es necesario conocer. En conjunto, tivos. Morfológicamente, están consti-
representan casi un tercio de los linfo- tuidos por células de mediano o gran
mas T primariamente cutáneos. tamaño con núcleo pleomórfico e
hipercromático, y en las que son fre-
Linfomas de células T maduras cuentes las mitosis. En ocasiones se
visualizan células tipo Reed-Sternberg,
no cutáneos
lo que lleva a plantear el diagnóstico
diferencial con el linfoma de Hodgkin.
Su origen está en linfocitos T pos-
La detección del reordenamiento del
tímicos, y según el lugar de afectación
receptor de la célula T (TCR), presente
y sus características se distinguen tres
en la mayoría de los casos, puede ayu-
tipos: 1) entidades de predominio
dar al diagnóstico diferencial. Se han
ganglionar: linfoma T periférico no
descrito disversas alteraciones genéti-
especificado, linfoma anaplásico y lin-
cas, ganancias y deleciones de distin-
foma angioinmunoblástico; 2) entida-
tos cromosomas pero ninguna especí-
des extraganglionares: linfoma T/NK
ficamente asociada a esta entidad.
de tipo nasal, enteropatía asociada al La mayoría de los pacientes tienen
linfoma T, linfoma T paniculítico y lin- afectación ganglionar múltiple, pero
foma hepatoesplénico gamma, y también pueden debutar con afecta-
3) entidades leucémicas: leucemia ción extraganglionar, sobre todo del
prolinfocítica T, leucemia/linfoma de tracto gastrointestinal y de la piel. Son
linfocitos T granulares, leucemia de frecuentes los síntomas B y los síndro-
células NK y leucemia/linfoma de mes paraneoplásicos.
células T del adulto. Todas estas
variantes, salvo el linfoma ganglionar
Linfoma anaplásico
anaplásico ALK positivo, se caracteri-
zan por su especial mal pronóstico,
La histología revela células grandes
debido a una pobre respuesta al tra-
y pleomórficas que pueden confundir-
tamiento con los regímenes conven-
se con metástasis de carcinomas. Las
cionales de quimioterapia.
células T exhiben un fenotipo aberran-
Comentaremos de forma más por-
te CD20+, CD25+ y CD43+, siendo el
menorizada las entidades de predomi-
CD30+ (también denominado “Ki-1”)
nio ganglionar y el linfoma T/NK de
el marcador que lo caracteriza. Esta
tipo nasal por ser las más frecuentes.
entidad tiene dos picos de incidencia
en los 30 y en los 70 años; cursa con
Linfoma T periférico síntomas B, adenopatías diseminadas y
no especificado de otra forma afectación extraganglionar, general-
mente en la piel, aunque puede afec-
Se trata de una categoría hetero- tar al hueso, al tubo digestivo y a los
génea de linfomas T maduros que no pulmones. La t(2;5), a partir de la cual
pueden clasificarse en ninguna de las se genera una proteína de fusión ALK
otras entidades descritas. Es la enfer- con la nucleofosmina (NPM), es típica
379
de este linfoma (tabla II). Es importan- Linfoma ńatural killer´ de tipo
te realizar un diagnóstico correcto de nasal
esta entidad, pues a diferencia de los
otros linfomas T ganglionares tiene un
El también denominado anterior-
buen pronóstico con la quimioterapia.
mente “linfoma angiocéntrico” se
Existe otra entidad que es ALK negati-
caracteriza por invadir las paredes vas-
va y que tiene peor pronóstico, similar
culares, lo que origina necrosis isqué-
al observado en las otras entidades
mica del tejido afectado. La histología
ganglionares T.
es polimorfa, con células de pequeño y
gran tamaño, con gránulos azurófilos
Linfoma angioinmunoblástico citoplasmáticos, acompañados por un
infiltrado inflamatorio de linfocitos
Esta entidad era conocida antigua- plasmáticos, eosinófilos e histiocitos.
mente por el nombre de “linfoadeno- Las células tienen fenotipo NK (CD2 y
patía angioinmunoblástica con dispro- CD56) y no se detecta reordenamiento
teinemia”. Históricamente se cuestiona- del TCR. El VEB se observa en la mayo-
ba si se trataba realmente de un linfo- ría de las células tumorales y es tan
ma, debido a que ocasionalmente podía marcado que se le atribuye un papel
tener un curso indolente con aceptable patogénico.
respuesta a la administración de esteroi- Se denomina “de tipo nasal” por
des y, excepcionalmente, remisiones ser habitual la afectación de la nasofa-
espontáneas. La histopatología ganglio- ringe como manifestación más eviden-
nar es muy característica, con presencia te (el antiguo granuloma letal de la
de inmunoblastos, eosinófilos y células línea media) (fig. 17), pero también se
plasmáticas; y con gran proliferación de observa afectación de otras áreas
vénulas endoteliales ramificadas y rode- extraganglionares, como la órbita, el
adas por células dendríticas, con depósi- paladar, la orofaringe, la piel y los tes-
to de material amorfo acidófilo intersti- tículos. La afectación adenopática es
cial. Las células neoplásicas son CD4 y muy rara, y los síntomas constituciona-
CD8 positivas, con predominio de las les y el deterioro del estado general
primeras. Los inmunoblastos son habi- son la norma.
tualmente VEB positivos, pudiendo Es importante el diagnóstico dife-
recordar a la célula de Reed-Sternberg, rencial con la granulomatosis linfo-
motivo por el cual puede confundirse su matoide, entidad linfoproliferativa B
diagnóstico con el del linfoma de Hodg- típica de pacientes con inmunodefi-
kin. Clínicamente, se caracteriza por la ciencia en la que existe infiltración
aparición de fiebre, sudoración profusa, angiocéntrica con necrosis y en la que
pérdida de peso, exantema cutáneo que los linfocitos T, muy numerosos, son
puede ser muy pruriginoso, adenopatías de carácter reactivo.
generalizadas y hepatoesplenomegalia.
Es muy frecuente su asociación con
Entidades linfoproliferativas
fenómenos autoinmunes, como hiper-
gammaglobulinemia policlonal, anemia asociadas al virus de la
con prueba de Coombs positiva, trom- inmunodeficiencia humana
bopenia autoinmune y presencia de
anticuerpos antimúsculo liso acompaña- Los LNH asociados al VIH son un
dos de eosinofilia. grupo heterogéneo de entidades cuya
380
Linfoma no Hodgkin
E Fig. 17. Inflamación nasal

en un linfoma natural
killer (NK)/ T de tipo
nasal.
incidencia está estimada en un 1,6-6% y con mucha más frecuencia que en la

anual. La incidencia aumenta a medida población general se diagnostican algu-
que lo hace la inmunosupresión, siendo nas entidades como el linfoma cerebral
más habitual su diagnóstico en fases primario (fig. 18), el de cavidades o el
avanzadas de la enfermedad, aunque plasmablástico. Las características clíni-
también pueden representar la forma cas son similares a las de la población
de inicio de la misma. En su patogenia con VIH negativo, y son más frecuentes
están implicados el estado de inmuno- los estadios avanzados con afectaciones
supresión y virus con capacidad de extraganglionares, sobre todo del tubo
transformación linfoide, como el VEB y digestivo, y los síntomas B. Los factores
el virus humano herpes tipo 8. Las enti- pronósticos más importantes son el IPI,
dades más frecuentes son el linfoma de el recuento de CD4 (<100/µl) y la carga
Burkitt y el difuso de células grandes B, viral. Desde la introducción del trata-
Fig. 18. Corte de resonancia magnética en la

que se aprecia afectación parenquimatosa en
un linfoma no Hodgkin cerebral.
381
miento antirretroviral de gran actividad TRATAMIENTO
(TARGA), la incidencia de estos linfomas
ha disminuido significativamente, y Para la elección del tratamiento
actualmente se pueden ofertar los mis- en los LNH se deben considerar la his-
mos tratamientos que se emplean en la tología, la extensión y otros factores
población inmunocompetente, con lo pronósticos, el estado general y la
que se obtienen resultados similares en edad del paciente. En la tabla XII se
igualdad de factores pronósticos. Es resumen de forma esquemática las
imprescindible un manejo esmerado de opciones terapéuticas que se contem-
las posibles infecciones oportunistas, plan en los linfomas indolentes y
especialmente incidentes en esta pobla- agresivos.
ción (Pneumocystis, citomegalovirus, En general, se utiliza la poliqui-
Toxoplasma, criptococo, etc.). mioterapia con distintas combinacio-
Otras entidades actualmente reco- nes de agentes citostáticos, aunque el
nocidas, como el linfoma histiocítico, desarrollo futuro pasa por la progre-
serán consideradas en el capítulo 21, siva incorporación de agentes dirigi-
correspondiente al sistema mononu- dos a dianas terapéuticas que, al ser
clear fagocítico. más específicos, incrementarán su efi-
Tabla XII. Opciones terapéuticas en los linfomas no Hodgkin
Linfomas indolentes Linfomas agresivos
Vigilancia expectante Quimioterapia (CHOP)

Radioterapia (enfermedad localizada) Quimioinmunoterapia:
Quimioterapia: CVP, CHOP R-CHOP (para los B)
Análogos de las purinas Quimioterapia intensiva
(fludarabina, 2-CDA) (Hyper CVAD/metotrexato;
Inmunoterapia: IFN, anti-CD20 citarabina; p. ej., para Burkitt,
(rituximab) linfoblástico, manto)
Quimioinmunoterapia: R-CVP, R-CHOP, Tratamiento de rescate en recidivas
R-bendamustina (para los B) (ESHAP, DHAP, IFE, etc.)
Radioinmunoterapia (anti-CD20 conjugado y consolidación con trasplante
con I131 o Ytrio90 ) autólogo de progenitores
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
hematopoyéticos Experimental: trasplante alogénico,
fármacos anti-VEFG
CHOP: ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona; CVP: ciclofosfamida, vincristina y

prednisona; DHAP: dexanetasona, citarabina y cisplatino; ESHAP: etopósido, cisplatino, citarabina
y metilprednisolona; Hyper-CVAD: ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y dexametasona;
IFE: ifosfamida y etopósido; IFN: interferón; R-CHOP: CHOP y rituximab; R-CVP: CVP y
rituximab; VEFG: factor de creciminto del endotelio vascular.
382
Linfoma no Hodgkin
cacia disminuyendo la toxicidad cias. Con todos ellos se obtiene una alta
(tabla XIII; véase capítulo 23). tasa de remisión completa, pero el lin-
Dada la diseminación errática de foma reaparece en el plazo de 2 a
estos linfomas, el tratamiento local 4 años (cuanto mayor es la intensidad
con radioterapia únicamente está indi- de la quimioterapia, mayor es la dura-
cado en los linfomas indolentes muy ción de la remisión). Tras una segunda
localizados, en dosis de 35-45 Gy; aun- línea de tratamiento, el linfoma suele
que también se contempla la radiote- responder nuevamente, pero la dura-
rapia como terapia adyuvante, y tras la ción de la remisión es cada vez más
quimioterapia en los pacientes con corta, por lo que cada vez se utiliza con
masas voluminosas (>10 cm) en el más frecuencia una terapia de manteni-
momento del diagnóstico o con sospe- miento tras alcanzar la primera remi-
cha de enfermedad residual. sión. En este sentido, se ha demostrado
un aumento de la supervivencia al
Linfomas indolentes emplear un mantenimiento a base de
interferón (IFN) o de rituximab, habién-
En este apartado, resumiremos el dose extendido el uso de este último
tratamiento del prototipo del linfoma por su mejor tolerancia.
indolente, el linfoma folicular. Otro agente recientemente aproba-
Como hemos comentado anterior- do como tratamiento de consolidación
mente, la radioterapia es el tratamiento de la respuesta obtenida con la qui-
indicado en los estadios localizados con mioterapia es la radioinmunoterapia.
poca masa tumoral (I-II y ganglios <5 En este caso, se ha anexionado al anti-
cm), con el que se logra un 45- 50% de cuerpo monoclonal un isótopo radiacti-
supervivencia libre de enfermedad a los vo (Yodo131 o Ytrio90), de forma que
10 años. Es importante detectar estos éste actúe sobre y alrededor de las
pacientes, pues son minoritarios (15%). células diana sobre las que previamen-
En los pacientes con estadios avan- te se ha fijado el monoclonal.
zados, el tratamiento indicado es sisté- El tratamiento de los linfomas de la
mico, pero dado que no existe un trata- zona marginal, habitualmente muy
miento curativo, que la evolución es localizados, difiere de lo comentado
variable en cada caso y que puede exis- anteriormente. En el linfoma gástrico,
tir regresión espontánea hasta en el los casos localizados en la mucosa son
25% de los casos, se recomienda un tratados y suelen remitir tras la erradi-
periodo de observación tras el diagnós- cación con tratamiento antibiótico del
tico. El tratamiento está indicado en los Helicobacter. Los casos con mayor
pacientes sintomáticos, con masa tumo- penetración de la pared gástrica son
ral voluminosa o signos de progresión tratados bien con radioterapia local o
de la enfermedad. Aunque existen con anti-CD20, si hay contraindicación
varias opciones disponibles (tablas XII y a la radioterapia. En el caso del linfo-
XIII), los esquemas más empleados com- ma esplénico, la esplenectomía logra
binan el rituximab con ciclosfosfamida, prolongados tiempos de remisión,
vincristina y prednisona (CVP), ciclofos- aunque también se han observado
famida, adriamicina, vincristina y pred- buenas respuestas al anti-CD20.
nisona (CHOP) o bendamustina, depen- El principal representante de los
diendo de las características individua- linfomas indolentes T es la micosis fun-
les de los pacientes y de sus preferen- goide, cuyo tratamiento hasta que se
383
Tabla XIII. Algunos esquemas de poliquimioterapia para el
tratamiento de los linfomas no Hodgkin
Dosis /m2 Días Frecuencia

CVP*
Ciclofosfamida 400 mg i.v. 1.º al 5.º
Vincristina 1,4 mg (máx. 2) i.v. 1.º Cada 3 semanas
Prednisona 100 mg p.o. 1.º al 5.º
CHOP
Ciclofosfamida 750 mg i.v. 1.º Cada 2 o 3 semanas
Adriamicina 50 mg i.v. 1.º
Vincristina 1,4 mg i.v. (máximo 3 mg) 1.º
Prednisona 100 mg p.o. (dosis total) 1.º al 5.º
R-CHOP
Rituximab + 375 mg i.v. 1.º Cada 2 o 3 semanas
CHOP
ESHAP*
VP-16 40 mg i.v. 1.º al 4.º Cada 4 semanas
Cisplatino 25 mg i.v. 1.º al 4.º
Metilprednisona 500 mg i.v. 1.º al 4.º
Citarabina 2 g i.v. 5.º
ICE*
Ifosfamida 2 g i.v. 1.º al 3.º Cada 4 semanas
VP-16 75 mg i.v. 1.º al 3.º
Carboplatino 350 mg i.v. 1.º al 3.º
R-bendamustina
Rituximab 375 mg i.v. 1.º Cada 3 o 4 semanas
Bendamustina 90 mg i.v. 1.º y 2.º
FMD*
Fludarabina 25 mg i.v. 1.º al 3.º Cada 4 semanas
Mitoxantrona 10 mg i.v. 1.º
Dexametasona 20 mg i.v. 1.º al 3.º
*Estos esquemas suelen también asociarse al rituximab, en los linfomas B.
hace invasivo corresponde al ámbito do es necesario tratar, y las lesiones

de la Dermatología. En el momento cutáneas son localizadas y se encuen-
del diagnóstico no siempre es necesa- tran en fase de placa, se utilizan trata-
rio iniciar tratamiento, y es posible mientos tópicos (corticoides, mostaza
adoptar una actitud expectante. Cuan- nitrogenada, carmustina), fototerapia
384
Linfoma no Hodgkin
con psoraleno con luz ultravioleta cada 21 días) es de utilidad en los

(PUVA) o radioterapia superficial (local casos de alto riesgo de fracaso tera-
o baño de electrones). Cuando las péutico.
lesiones siguen siendo placas pero En los estadios localizados (I y II) de
diseminadas o aparecen lesiones tumo- los linfomas agresivos, no es suficiente
rales, se aconsejan tratamientos sisté- un tratamiento local con radioterapia,
micos con IFN alfa, retinoides o inhibi- como ocurre en el linfoma folicular o
dores de la interleucina (IL) 2 con o sin en el de Hodgkin, y es necesario admi-
fototerapia o radioterapia, y si éstos nistrar quimioterapia para tratar la
fracasan, se utilizan antraciclinas lipo- posible enfermedad oculta, más allá
somales, análogos de las purinas, gem- del área detectada. El tratamiento con-
citabina o CHOP. En los casos de eritro- siderado estándar ha sido la adminis-
dermia generalizada y leucemización, tración de 3-6 ciclos de CHOP, seguido
los tratamientos mencionados tienen de radioterapia local sobre el área
carácter paliativo. Actualmente, una afectada, aunque recientemente, con
nueva familia de fármacos, los inhibi- el uso de R-CHOP y un adecuado segui-
dores de las deacetilasas de histonas, miento de la enfermedad residual con
están siendo utilizados en fases avan- las nuevas técnicas de imagen, se está
zadas con buenos resultados. cuestionando la necesidad de radiote-
rapia.
Linfomas agresivos Para obtener la máxima eficacia de
la poliquimioterapia es muy impor-
Hasta hace poco tiempo, el trata- tante ajustarse a los tiempos y a las
miento estándar de los linfomas agre- dosis de los fármacos. Anteriormente,
sivos B en estadios avanzados era el se tenían que demorar o ajustar las
esquema CHOP adminsitrado cada 21 dosis el tiempo necesario para que se
días y un total de 6-8 ciclos (tabla XIII). produjera la recuperación de las cifras
Es de fácil manejo y aceptable toxici- hematológicas. En este sentido, el tra-
dad, e incluye los dos fármacos más tamiento de soporte con el factor esti-
activos en estos linfomas, la ciclofosfa- mulante de colonias granulocitarias
mida y, sobre todo, la adriamicina. (G-CSF) facilita la administración
Actualmente, al régimen CHOP se ha correcta de la quimioterapia, al indu-
incorporado el rituximab (R-CHOP), un cir una recuperación más precoz de
anticuerpo monoclonal específico las cifras leucocitarias. Esta y otras
frente al antígeno CD20 expresado medidas de soporte adicionales se
intensamente por las células B madu- exponen en el capítulo 23.
ras (véase capítulo 23). El R-CHOP ha Al hablar del esquema R-CHOP
mejorado significativamente la super- como estándar en los linfomas agresi-
vivencia sin incrementar la toxicidad, vos, nos referimos fundamentalmente
por lo que se ha convertido en el al subtipo más frecuente, el linfoma de
nuevo estándar de tratamiento. Con células grandes B. Otras entidades
este esquema, se consiguen tasas de como el linfoma de células del manto,
supervivencia que oscilan entre el el de Burkitt y el agresivos T se tratan
94% y el 55% en los pacientes con IPI de manera diferente, pues con este
de bajo y alto riesgo, respectivamente. esquema los resultados son claramente
Una secuencia más intensa de R-CHOP inferiores a los que se obtienen en el
(administrado cada 14 días en vez de difuso de célula grande B.
385
En el linfoma linfoblástico B o T se TRATAMIENTO DE LAS
emplean los mismos esquemas que en RESISTENCIAS Y RECIDIVAS
las leucemias linfoblásticas agudas,
que se exponen en el capítulo 11. Los pacientes con resistencia prima-
En el linfoma de células del manto, ria al tratamiento tienen un pronóstico
si el paciente tiene menos de 60 años, muy adverso, y su esperanza de vida se
está indicado utilizar regímenes de acorta significativamente. Los linfomas
quimioterapia más intensivos, que agresivos en esta situación son candi-
incluyan dosis altas de citarabina y, en datos a tratamientos experimentales.
caso de respuesta, es práctica habitual En los indolentes, hay más oportunida-
iniciar terapia de consolidación con des y se utilizan los tratamientos de
altas dosis de quimioterapia y trasplan- segunda línea, aunque los porcentajes
te autólogo de progenitores hemato- de éxito son significativamente meno-
poyéticos (TAPH). Con este tratamien- res que los obtenidos en los pacientes
to, se logran remisiones en el 80-90% que recaen tras una respuesta inicial.
de los pacientes. En los de edad avan- Tanto en los linfomas indolentes
zada, que no pueden tolerar trata- como en los agresivos, la probabilidad
mientos invasivos, el R-CHOP es una de obtener un rescate satisfactorio es
buena opción. mayor cuanto mayor es el tiempo que
En el linfoma de Burkitt, dado su la enfermedad ha estado en remisión
alto índice de replicación, se utilizan tras el tratamiento de primera línea.
regímenes que incluyen dosis altas de En los linfomas indolentes es rela-
agentes alquilantes (como la ciclofos- tivamente fácil obtener una nueva
famida) y fármacos que atraviesan la remisión con esquemas de quimiotera-
barrera hematoencefálica (metotrexa- pia que contengan análogos de las
to, citarabina), con objeto de tratar purinas (se emplea fundamentalmente
y/o prevenir la enfermedad a nivel del la fludarabina) o bendamustina si no
sistema nervioso central. El tratamien- se han empleado en primera línea, e
to de este linfoma es una urgencia incluso con el mismo tratamiento ini-
médica, y es especialmente importan- cial si la primera remisión ha sido de
te realizar una adecuada profilaxis larga duración. Hay que considerar, no
del síndrome de lisis tumoral (véase obstante, que si se alcanza la segunda
capítulo 23). remisión, su duración será más corta
En los linfomas T/ NK, mayoritaria- que la inicial, y será aconsejable algún
mente agresivos, el tratamiento con tratamiento de mantenimiento. En el
CHOP es insuficiente porque casi el linfoma folicular se ha demostrado
50% de los pacientes progresan duran- que la terapia mantenimiento con ritu-
te el mismo y la supervivencia a 5 años ximab durante 18-24 meses prolonga
disminuye al 20-30%. Por este motivo, significativamente la duración de la
está indicado el TAPH o la introducción remisión.
de nuevos agentes como la gemcitabi- En los linfomas agresivos que reci-
na, la L-asparraginasa, el anti-CD52 divan, se emplean esquemas de qui-
(alemtuzumab), y otros fármacos expe- mioterapia que incluyen citostáticos
rimentales que han demostrado una distintos a los empleados en primera
mayor eficacia antitumoral que los línea, como el platino, la ifosfamida, la
agentes tradicionales. citarabina, etopósido o la carmustina
386
Linfoma no Hodgkin
(tabla XIII). Con la quimioterapia de so nuevas moléculas anti-CD20, solos o

rescate hasta el 40% de los pacientes asociados a agentes citotóxicos.
alcanzan algún grado de respuesta Dada la importantcia del microme-
(pacientes quimiosensibles), pero suele dioambiente y de la respuesta inmune
ser transitoria y menos del 10% sobre- del paciente en la patogenia del linfo-
viven a largo plazo. Por ello, en estos ma, se están desarrollando anticuerpos
casos está indicada la administración dirigidos frente a macrófagos (anti-
de dosis altas de quimioterapia/radio- CD80) y frente al factor de crecimiento
terapia con rescate de progenitores endotelial vascular (anti-VEGF), y se
autólogos (TAPH). Con esta estrategia estudia el empleo de inmunomodula-
se logra una supervivencia en torno al dores (por ejemplo, lenalidomida), con
30%, con una mortalidad tóxica infe- actividad anti-VEFG, así como vacunas
rior al 10%. Los pacientes sin respuesta antiidiotipo.
al tratamiento de rescate no tienen Otros fármacos en estudio son los
indicación de trasplante autólogo. inhibidores de las deacetilasas de histo-
nas. Estos agentes aumentan la acetila-
ción del ADN, induciendo su activación
TRATAMIENTOS
y permitiendo la transcripción de los
EXPERIMENTALES genes supresores de tumor, la activación
de apoptosis y la diferenciación celular.
La generación de diversos anticuer- Finalmente, el trasplante de donan-
pos monoclonales dirigidos frente a te familiar o no relacionado compatible
antígenos identificados en la superficie (trasplante alogénico) es una opción de
de los linfocitos ha abierto una nueva tratamiento experimental en los LNH,
dimensión para el tratamiento de los restringido a situaciones más allá de la
linfomas. Desde la aparición del anti- primera recaída, aunque planteable de
CD20 (rituximab) y del anti-CD52 forma individualizada en pacientes
(alemtuzumab), ya incorporados a la jóvenes con enfermedad quimiosensible
práctica clínica habitual, se están inves- que tengan la médula afectada o en
tigando con resultados prometedores aquéllos en los que, por diferentes moti-
nuevos anticuerpos, tales como el anti- vos, no sea posible realizar el trasplante
CD22, el anti-CD30, el anti-IL-2 e inclu- autólogo.
Agradecimientos
La autora de este capítulo agradece a la Dra. Ana García Noblejas,

médico adjunto del Servicio de Hematología del Hospital Universitario
de la Princesa, su inestimable contribución a la elaboración del mismo.
387
19
DISCRASIAS DE CÉLULAS
PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS
MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
*Por el Dr. J. Monserrat,

Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Inmunoglobinas. Estructura y función. Síntesis de las inmunoglobulinas. Mieloma múltiple.
INTRODUCCIÓN globulinas” por su propiedad de emi-

grar en la región gamma al realizar la
Se denominan “discrasias de células electroforesis del suero, aunque tam-
plasmáticas” o “gammapatías mono- bién pueden emigrar en la región beta
clonales” a un grupo de enfermedades o alfa-2.
caracterizadas por la proliferación clo- Los anticuerpos son las moléculas
nal de las células que normalmente se elementales de la inmunidad humoral.
encargan de la síntesis de inmunoglo- Su función primaria es la unión especí-
bulinas (Ig). En la mayoría de los casos fica al antígeno con el fin de destruir-
esto se acompaña de la producción de lo. Se llama “antígeno” a cualquier
una Ig homogénea o componente sustancia capaz de inducir una res-
monoclonal. El espectro de estas enfer- puesta inmune específica, y es la inter-
medades es amplio y abarca desde acción específica entre anticuerpo y
trastornos de curso muy indolente que antígeno la que define a este último
no requieren tratamiento, como la como tal.
gammapatía monoclonal de significa- Todas las Ig tienen una estructura
básica formada por dos cadenas poli-
do incierto (GMSI), al mieloma múlti-
peptídicas ligeras idénticas (L) y dos
ple (MM), que tiene más masa tumoral
cadenas polipeptídicas pesadas idénticas
y una evolución más agresiva que pre-
(H), unidas entre sí por enlaces disulfuro
cisa tratamiento.
(fig. 1). A su vez, tanto las cadenas pesa-
das como las ligeras tienen dos regiones
INMUNOGLOBULINAS. bien definidas:
• Región constante (CL) o fracción
Las Ig son glicoproteínas con activi- cristalizable (Fc). Corresponde al
dad de anticuerpo, secretadas funda- segmento carboxiterminal (COOH)
mentalmente por las células plasmáti- de la cadena peptídica constituida
cas. También se denominan “gamma- por un solo dominio en la cadena
389
Fig. 1. Estructura básica de las inmunoglobulinas, formada por dos cadenas pesadas idénticas y dos
cadenas ligeras idénticas, unidas por puentes disulfuro. Las áreas irregulares en las regiones variables son
los segmentos hipervariables (véase explicación en el texto).
ligera y varios (CH1, CH2, CH3) en en la secuencia de aminoácidos en

la cadena pesada. En estos últimos pequeños subsegmentos llamados
reside la acción biológica efectora “regiones hipervariables”.
del anticuerpo: los lugares de
unión al complemento y a los La mayoría de las Ig son monóme-
receptores de macrófagos y otras ros de esta unidad básica, pero algu-
células del sistema inmune. nas son polímeros constituidos por dos
• Región variable o fracción de (IgA) o cinco unidades (IgM).
unión al antígeno (Fab). Corres- Se diferencian cinco clases o isotipos
ponde al segmento aminotermi- de Ig según el tipo de cadena pesada:
nal (NH2). Está formada por un IgG(γ), IgA(α), IgM(µ), IgD(δ), IgE(ε). En
único dominio tanto en las cade- la tabla I se enumeran sus distintas pro-
nas ligeras (VL) como en las pesa- piedades estructurales y funcionales.
das (VH). Es en esta región donde Cada molécula de Ig posee dos cadenas
se produce la unión con el antíge- ligeras idénticas kappa (κ) o lambda (λ),
no. La multiplicidad de anticuer- pero nunca una de cada clase. También
pos se debe a la gran variabilidad se han reconocido cuatro subclases de
390
Discrasias de células plasmáticas. Gammapatías monoclonales. Mieloma múltiple
Tabla I. Propiedades de las inmunoglobulinas
Igs IgG IgA IgM IgD IgE
Cadena pesada Gamma (γ) Alfa (α) Mu (µ) Delta (δ) Épsilon (ε)
IgG1, IgG2 IgA1,
Subclases IgG3, IgG4 IgA2
Cadena ligera Koλ Koλ Koλ Koλ Koλ

Coeficiente de
sedimentación 7S 7S 19 S 7S 8S
Peso molecular 150.000 170.000 900.000 180.000 200.000

Concentración
sérica (mg/dl) 700-1.500 140-400 50-200 0-40 0,03
Vida media (días) 21 6 5 3 2

Fracción
intravascular 45% 40% 80% 75% 50%
Unidad básica
estructural Monómero Monómero Pentámero Monómero Monómero
Dímero
Fija complemento Sí No Sí No No
Cruza la placenta Sí No No No No
IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y dos de IgA gastrointestinal, respiratorio y urina-
(IgA1, IgA2). rio). Posee un polipéptido adicional o
La IgG supone el 80% del total de las pieza secretoria, sintetizado por las
Ig del plasma, siendo el principal efector células epiteliales locales, que facilita
de la respuesta inmune secundaria. La el transporte de la Ig a través de las
mayoría de los anticuerpos frente a bac- membranas y la hace más resistente a
terias y virus son de tipo IgG. Al ser la la digestión enzimática.
única capaz de atravesar la placenta, es La IgM sérica está compuesta por la
responsable de la inmunidad pasiva unión de cinco monómeros unidos
fetal. mediante puentes disulfuro entre las
La IgA supone el 13% del total de regiones Fc y la glicoproteína denomi-
Ig; existe en el plasma en forma de nada “cadena J”. Tiene un gran peso
monómero o dímero. La forma dimé- molecular y por ello está preferente-
rica de la IgA es el principal anticuer- mente confinada al compartimento
po de las secreciones exocrinas (saliva, intravascular, siendo el anticuerpo pre-
lágrimas y secreciones de los aparatos dominante en la respuesta inmunológi-
391
ca primaria. Existe una forma monomé- MIELOMA MÚLTIPLE
rica de IgM, que se expresa en la super-
ficie de los linfocitos B y actúa como un El mieloma múltiple (MM), mielo-
receptor clave para iniciar la respuesta matosis o enfermedad de Kahler es
inmune. una proliferación neoplásica de célu-
La IgD se encuentra en pequeñas las plasmáticas, caracterizada por la
cantidades en el plasma y en la mem- acumulación clonal de células plas-
brana de la mayoría de los linfocitos B. máticas atípicas en la médula ósea, la
Actúa como receptor de antígenos de existencia de una proteína o compo-
superficie. nente monoclonal detectable en el
La IgE interviene en las reacciones suero y/o la orina, y la presencia de
de hipersensibilidad inmediata (urti- daño tisular; se entienden como tal
caria, anafilaxis, asma aguda) provo- las alteraciones clínicas o analíticas
cada por la degranulación de los mas- de órganos típicamente afectados en
tocitos, a los que se une mediante el esta patología.
fragmento Fc. Se eleva en las infec- Es la neoplasia hematológica más
ciones por parásitos y en los pacien- frecuente tras el linfoma no Hodgkin.
tes alérgicos. Su incidencia se estima en torno a 4
casos por cada 100.000 habitantes/año.
SÍNTESIS DE LAS Se da en personas mayores de 50 años
INMUNOGLOBULINAS (mediana de edad de presentacion 65
años, tan sólo el 15% tienen <50 años).
Como consecuencia del estímulo Es más frecuente e invasivo en la raza
antigénico, los linfocitos B comienzan negra. Su incidencia es similar en
un proceso de transformación que ambos sexos. Actualmente se sabe que
acaba en la célula plasmática (figs. 1 y 2, la mayoría de casos han tenido una
capítulo 16). Aunque la mayoría de las GMSI previa.
Ig se sintetizan en las células plasmáti- Aproximadamente el 60% de los
cas, la producción puede comenzar en mielomas son IgG, el 20%, IgA, y el
estadios previos de la diferenciación del 15%, mielomas de cadenas ligeras.
linfocito B.
El sistema linfoide contiene gran Etiopatogenia
número de líneas celulares o clones,
cada uno de los cuales está programa- La etiología de la enfermedad no
do para sintetizar su propia molécula es conocida. Se han identificado facto-
de Ig. Normalmente, la exposición a res predisponentes genéticos (mayor
un patógeno estimula varios de estos incidencia en hermanos de pacientes y
clones de linfocitos B, cada uno de los en sujetos de raza negra) y ambienta-
cuales sintetiza su Ig específica, dando les (irradiación ionizante con un perio-
lugar a una mezcla heterogénea de do de latencia de 10-15 años desde la
anticuerpos, es decir, policlonal. Por el exposición).
contrario, si un solo clon prolifera, se La célula neoplásica predominante
produce una Ig homogénea o mono- en el MM es la célula plasmática madu-
clonal. Es el caso de las gammapatías ra. En la patogenia intervienen factores
monoclonales, que se estudian a con- que afectan a la célula plasmática y al
tinuación. micromedioambiente medular.
392
En su transformación maligna, la mental su interacción con el estroma

célula plasmática sufre una serie escalo- medular. La adhesión de la célula
nada de episodios oncogénicos que plasmática al estroma favorece la pro-
comienzan con traslocaciones en los ducción paracrina de citocinas como
genes de las Ig, lo que determina un la interleucina (IL) 6, la IL-1 o el factor
estado de inestabilidad cariotípica y, de necrosis tumoral beta, que ponen
finalmente, el desarrollo de mutaciones en marcha mecanismos de prolifera-
somáticas, que son las responsables del ción celular (particularmente la IL-6) y
fenotipo tumoral. En el proceso de antiapoptosis. Por otra parte, la inter-
transformación maligna de las células acción de la célula plasmática neoplá-
plasmáticas intervienen traslocaciones sica con el estroma favorece la pro-
primarias del gen de las cadenas pesadas ducción de factores proangiogénicos
de las Ig (IgH), la deleción del cromoso- (factor de crecimiento endotelial vas-
ma 13 –del(13q14)–, la ganancia génica cular [VEGF]) y de activación osteo-
de la región 1q21 y la disregulación de clástica, que son los responsables de
ciertos oncogenes como H-ras, c-myc y las lesiones osteolíticas que presentan
BCL-2, y deleciones en el cromosoma estos pacientes.
17p13 que afectan al gen supresor p53. Las consecuencias fisiopatológicas
Pero para la supervivencia y del acúmulo de células plasmáticas
expansión del clon maligno es funda- malignas son las siguientes (fig. 2):
Fig. 2. Fisiopatolaogía de las manifestaciones del mieloma múltiple.

FAO: factor activador de osteoclastos; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
393
• Infiltración de la médula ósea, – Diferentes citocinas, críticas en
con desarrollo de insuficiencia la patogenia del comporta-
medular y la subsiguiente panci- miento de la célula maligna y
topenia periférica. que modifican el balance oste-
• Infiltración de otros órganos y ólisis/osteosíntesis hacia la
tejidos, a veces en forma de osteólisis. Como consecuencia
tumores denominados “plasmo- de ello, se produce una grave
citomas”, que pueden estar loca- destrucción del hueso e hiper-
lizados en un solo hueso (plas- calcemia.
mocitoma óseo solitario) o fuera • Disminución de la síntesis de Ig
de la médula ósea (plasmocito- normales (inmunoparesis), que
ma extramedular). determina un aumento del riesgo
• Liberación de los productos sinte- de infección.
tizados por las células mielomato-
sas, que pueden ser:
Clínica
– Una Ig completa. En contraste
con las Ig normales policlona-
les, ésta poseerá una sola clase
Forma de comienzo
de cadena pesada y una sola
clase de cadena ligera, ya que El dolor óseo es la manifestación ini-
es sintetizada por un solo clon cial en aproximadamente el 70% de los
de células plasmáticas; de ahí su pacientes. Tiene características mecáni-
denominación de “inmunoglo- cas y se localiza predominantemente en
bulina monoclonal”, “parapro- el esqueleto axial: columna y costillas,
teína monoclonal” o “compo- pelvis y raíz de las extremidades. Ejem-
nente monoclonal”. Es disfun- plos típicos son el dolor en la columna
cional, por lo que no protege por aplastamiento vertebral o la fractu-
frente a patógenos infecciosos. ra de cadera, que se manifiesta como
– Una Ig completa más un exceso dolor agudo e impotencia funcional y
de cadenas ligeras. Es la situa- que, a menudo, se produce con mínimos
ción más común. Por su bajo traumatismos (fractura patológica).
peso molecular, las cadenas La debilidad y la astenia son fre-
ligeras atraviesan el filtro glo- cuentes, y están asociadas al síndrome
merular y producen daño renal. anémico y a la deshidratación secunda-
La presencia de las cadenas ria a las alteraciones del túbulo renal
ligeras en la orina es la llamada proximal.
“proteinuria de Bence-Jones”. Otras manifestaciones clínicas fre-
También pueden ser parcial- cuentes son las infecciones de repeti-
mente catabolizadas y deposi- ción y los síntomas derivados de la insu-
tarse en los tejidos en forma de ficiencia renal, hipercalcemia u otras
amiloide. complicaciones (véase más adelante).
– En el 15% de los mielomas las Ocasionalmente, la forma de presenta-
células neoplásicas segregan ción es una paraplejía secundaria a la
sólo cadenas ligeras. Se deno- compresión de la médula espinal por
minan “mieloma de cadenas un plasmocitoma extradural.
ligeras” o “mieloma Bence- La exploración física es normal,
Jones”. siendo la palidez y el dolor óseo a la
394
presión (tenderness) los signos más rias de repetición. Una ingesta adecua-
comunes. Las visceromegalias son raras da de líquidos (>3 l/día) es obligada en
y aparecen en menos del 20% de los el manejo de los pacientes con mielo-
pacientes. No es infrecuente el hallaz- ma y mejora la nefropatía inicial en la
go de tumores formados por masas de mayoría de los casos.
tejido mielomatoso en cualquier
hueso, pero especialmente en las costi- Fracturas patológicas
llas y en el cráneo. Tienen un tamaño
variable, y habitualmente son de con- Suelen ser adyacentes a grandes
sistencia firme y dolorosos. La explora- lesiones osteolíticas en los huesos lar-
ción neurológica puede descubrir una gos. Las fracturas vertebrales múltiples
ciatalgia o una paraparesia espástica. o las costales, secundarias a osteoporo-
Menos común es la diátesis hemo- sis, son muy frecuentes en el transcur-
rrágica, que se manifiesta por epistaxis so de la enfermedad. Su resolución
o púrpura petequial. suele ser complicada y requerir asisten-
cia quirúrgica por el elevado riesgo de
Complicaciones fracaso de la consolidación.
En el MM, pueden desarrollarse Infecciones de repetición

múltiples complicaciones, entre las que
se encuentran las que se detallan a Es la principal causa de muerte en el
continuación. mieloma (50% de los pacientes); son
consecuencia de la inmunosupresión
Insuficiencia renal global humoral y celular: la disminución
de las Ig normales conlleva un déficit de
Se presenta en el 50% de los pacien- la opsonización pero además existen
tes en el momento del diagnóstico y es profundos trastornos de la inmunidad
la causa de muerte en el 20% de los celular por la secreción de citocinas.
casos. La etiología es multifactorial, Dicha situación se agrava por la neutro-
siendo la excreción de cadenas ligeras penia secundaria al tratamiento con
un factor crítico (fig. 2). Éstas lesionan quimioterapia. Las infecciones más fre-
directamente las células de los túbulos cuentes son las neumonías (50%),
renales proximales, lo que da lugar a seguidas de las del tracto urinario
una nefritis intersticial, y precipitan en (30%) y las bacteriemias. Hasta hace
los túbulos distales en forma de cilin- poco predominaban los gérmenes
dros, causando su obstrucción. El exa- grampositivos encapsulados (S. pneu-
men microscópico de la biopsia renal moniae), pero actualmente más de la
revela densos cilindros proteicos acom- mitad son debidas a gérmenes gramne-
pañados de células gigantes, patogno- gativos. La reactivación del virus varice-
mónicas del riñón del mieloma. la zóster también es frecuente.
Otros factores que contribuyen al
desarrollo del riñón del mieloma son la Hipercalcemia
hipercalcemia, la hiperuricemia, el
depósito de amiloide, la infiltración Secundaria a la resorción ósea, ori-
del riñón por células plasmáticas, la gina náuseas, vómitos, estreñimiento,
deshidratación y las infecciones urina- diabetes insípida nefrogénica (con
395
polidipsia, poliuria y deshidratación) y Síndrome de hiperviscosidad
encefalopatía (somnolencia, irritabili-
dad, convulsiones). Puede aparecer en los casos con ele-
vados niveles de componente monoclo-
Complicaciones neurológicas nal. Se manifiesta por alteraciones del
sistema nervioso central, congestión
La más frecuente es la radiculopatía vascular pulmonar, insuficiencia cardia-
secundaria a la compresión radicular ca y daño renal (véase capítulo 20). Es
por un plasmocitoma o por aplasta- más común en los mielomas IgA, por la
miento vertebral. De especial urgencia tendencia de esta Ig a formar políme-
es el cuadro de compresión de la médu- ros. Suele asociarse a una mayor inci-
la espinal. Los plasmocitomas pueden dencia de sangrado.
destruir la vértebra, invadir el espacio
extradural y producir compresión medu- Datos de laboratorio
lar, generalmente a nivel lumbosacro.
Este cuadro se inicia con dolor, que Hemograma
aumenta con el reposo, y posteriormen-
te se observa debilidad motora, déficit El hallazgo más frecuente es la ane-
sensitivo e incontinencia. Es una emer- mia normocítica y normocrómica. En
gencia en la que la demora del trata- estadios avanzados de la enfermedad,
miento puede ocasionar una paraplejía se desarrolla una pancitopenia global
irreversible. Si existe sospecha clínica, es por infiltración medular masiva. La ane-
obligado solicitar una resonancia mag- mia tiene un origen multifactorial (infil-
nética (RM) urgente e iniciar tratamien- tración medular, insuficiencia renal y de
to con esteroides (dexametasona en trastorno crónico por la secreción de
dosis de 8 mg/8 h por vía intravenosa). citocinas). El aumento del volumen plas-
Menos comunes son las polineuropatías mático por el efecto osmótico de los
que suelen asociarse al depósito de ami- altos niveles de paraproteína contribuye
loide o al síndrome denominado al descenso de la hemoglobina. Un dato
“POEMS” (polineuropatía, organome- muy característico del frotis es la presen-
galia, endocrinopatía, componente cia de hematíes aglutinados en “pilas de
monoclonal y trastornos en la piel). monedas” o rouleaux (fig. 3).
La paraproteína provoca también
Amiloidosis alteraciones funcionales en las plaque-
tas y trastornos de la coagulación que
Se desarrolla en el 10% de los favorecen la diátesis hemorrágica. El
pacientes con mieloma, como conse- trastorno más común se debe a que los
cuencia del depósito tisular de las cade- fragmentos Fab de la paraproteína se
nas ligeras. Es más frecuente en los mie- unen a la fibrina e impiden su polime-
lomas con cadenas ligeras lambda. rización.
Cursa con insuficiencia cardiaca, síndro-
me nefrótico, neuropatía, síndrome del Médula ósea
túnel carpiano y visceromegalias. El
diagnóstico debe descartarse mediante Existe una infiltración medular por
la punción-biopsia de grasa subcutánea células plasmáticas en diferentes gra-
o biopsia de mucosa oral o rectal. dos de diferenciación. Muchas de
396

periférica de paciente con
mieloma, en el que se
aprecian hematíes en
“pilas de moneda”
(fenómeno de rouleaux).
ellas muestran atipias morfológicas, siones citoplasmáticas constituidas

núcleos bilobulados o múltiples que por acúmulos de Ig (fig. 5). Las más
forman sincitios y nucléolos evidentes indiferenciadas, de nucléolo promi-
(fig. 4). Raramente se aprecian inclu- nente y escaso citoplasma, se denomi-
E Fig. 4. Aspirado de médula ósea

que muestra células
mielomatosas multinucleadas
formando sincitios.
E Fig. 5. Células mielomatosas

con inclusiones citoplasmáticas
constituidas por acúmulos de
paraproteína.
397
nan “plasmoblastos” y tienden a brada. La cifra de proteínas totales a
aumentar a medida que la enferme- menudo oscila entre 7 y 12 g/dl, aun-
dad progresa. Más abundantes son las que puede ser mayor.
células plasmáticas maduras, cuya
morfología recuerda a un huevo frito, Proteinograma y
con el núcleo redondeado, excéntrico,
técnicas inmunológicas
sin nucléolos y un amplio citoplasma
basófilo con un halo claro perinuclear
La electroforesis de las proteínas en
que corresponde a un arcoplasma y
el suero y/o la orina muestra una banda
aparato de Golgi muy desarrollados.
En ocasiones, el aspirado medular es bien delimitada e intensamente teñida
pobre o poco concluyente y es acon- que corresponde a la paraproteína
sejable realizar una biopsia ósea. monoclonal o componente monoclonal.
El inmunofenotipo determinado Al ser medida por un densitómetro, esta
por citometría de flujo multiparamétri- banda produce un pico de base estrecha
ca es una herramienta de gran valor muy típico (fig. 6). En la mayoría de los
en esta enfermedad. En el momento casos la banda se encuentra en la región
del diagnóstico es muy útil para de las gammaglobulinas, dando lugar a
demostrar la clonalidad de la célula una hipergammaglobulinemia a expen-
plasmática mielomatosa, y para esta- sas de la Ig monoclonal, mientras que el
blecer el diagnóstico diferencial con resto de las Ig están descendidas (inmu-
otras entidades, y durante la evolución noparesis). Para detectar cantidades
tras el tratamiento permite evaluar la pequeñas de paraproteína y poder tipi-
enfermedad residual. Este y otros ficar el tipo de cadena pesada y ligera,
parámetros aportan una valiosa infor- se realizan técnicas más sensibles como
mación pronóstica. Las células plasmá- la inmunoelectroforesis o la inmunofija-
ticas tanto sanas como patológicas ción (IF). La cuantificación de las Ig se
expresan los marcadores CD38 y lleva a cabo mediante técnicas de nefe-
CD138, lo que ayuda a diferenciarla de lometría.
otros componentes celulares de la Recientemente se han introducido
médula ósea. En contraste con la célu- técnicas altamente sensibles que
la plasmática normal, la célula mielo- detectan las cadenas ligeras libres en
matosa se caracteriza por presentar Ig el suero. Ello permite determinar el
citoplasmáticas monoclonales y, ade- cociente o ratio kappa/lambda sérico
mas, por ser negativas para CD19 y que discrimina el exceso de producción
positivas para CD56. La presencia de de la cadena ligera monoclonal por
otros marcadores como el CD28 o parte del clon tumoral. Es útil para
CD45 se han asociado a evolución des- valorar la actividad de la enfermedad
favorable, y la de CD117, a evolución en casos de baja masa tumoral, oligo-
favorable. sintomáticos o de mielomas de Bence-
Jones, en los que no se detecta pico
Proteínas totales monoclonal en el proteinograma.
Aproximadamente el 50-60% de los
Habitualmente están elevadas por mielomas son IgG, el 30%, IgA, y el 2%,
la producción excesiva de Ig monoclo- IgD. El 15% restante corresponde a los
nal, pero como suele asociarse una mielomas que segregan sólo cadenas
hipoalbuminemia puede estar equili- ligeras o mielomas Bence-Jones. Mucho
398
Fig. 6. Proteinograma con

pico monoclonal en la región
gamma.
más raros son los mielomas IgE, los la patología renal del mieloma.
biclonales o los que no segregan para- También es indicativa de nefropa-
proteína (mielomas no secretores). tía la aparición en orina de albú-
mina y otras proteínas (síndrome
Orina nefrótico), acompañando a la pro-
teinuria de Bence-Jones.
La existencia de cadenas ligeras • Hipoalbuminemia y aumento de la
monoclonales kappa o lambda se detec- proteína C reactiva (PCR), media-
ta en la orina del 80% de los pacientes dos por la acción de la IL-6.
mediante electroforesis o IF de la orina • Puede existir un aumento de la lac-
de 24 h. Se conoce como proteinuria de tatodeshidrogenasa (LDH) y β 2
Bence-Jones y tiene la propiedad de microglobulina.
precipitar cuando la orina se calienta a • En ocasiones se detecta la exis-
40-60 °C, volviendo a solubilizarse a 100 tencia de crioglobulinas.
°C. Habitualmente acompaña a la para-
proteína monoclonal del suero y más Hallazgos radiológicos
raramente se presenta como hallazgo
único (mielomas de Bence-Jones, amiloi- La destrucción ósea del mieloma
dosis primaria). se manifiesta radiológicamente por la
aparición de lesiones osteolíticas úni-
Otros datos bioquímicos cas o múltiples, con un característico
aspecto en sacabocados, sin reacción
• La velocidad de sedimentación glo- osteosclerótica (fig. 7). Los huesos
bular (VSG) suele estar muy eleva- más afectados son el cráneo, las vér-
da, a menudo por encima de 100 tebras, las costillas, la pelvis y la
mm/1.a h. La VSG aumenta confor- región proximal de huesos largos.
me la enfermedad progresa. También son frecuentes la osteoporo-
• Elevación de urea, creatinina, cal- sis generalizada y las fracturas patoló-
cio y ácido úrico, en relación con gicas (fig. 8).
399
Fig. 7. Lesiones osteolíticas típi-
cas de mieloma múltiple en
el cráneo (derecha) y en el
fémur (izquierda).
Fig. 8. Mieloma múltiple.

Aplastamiento vertebral
(izquierda) y fractura patológica
de húmero (derecha).
Las lesiones óseas se detectan por infecciones de repetición y/o datos

radiografía simple en el 75% de los analíticos sugestivos como hiperprotei-
pacientes, si bien pueden pasar des- nemia, aumento de la VSG o deterioro
apercibidas hasta el 40% de las lesiones de la función renal.
que sí son detectables por técnicas El dignóstico del MM sintomático
como la tomografia computarizada o la se basa en la existencia de estos tres
RM. Recientemente se ha destacado el criterios: 10% o más de células plasmá-
valor de la tomografía por emisión de ticas clonales en la médula ósea o de
positrones (PET) en la estadificación y un plasmocitoma en biopsia tisular,
en el seguimiento de pacientes con presencia de un componente monoclo-
mínima o ausente secreción de compo- nal de cualquier cuantía en el suero o
nente monoclonal (figs. 9 y 10). en la orina y la constatación de daño
de órgano diana (tabla II). La concu-
rrencia de los tres criterios es obligada,
Criterios diagnósticos. de forma que cada uno de ellos de
Diagnóstico diferencial forma aislada es insuficiente para el
diagnóstico.
La sospecha diagnóstica debe esta- Se considera “daño de órgano
blecerse ante toda persona adulta con diana” a la presencia de al menos una
dolor óseo en el esqueleto axial, sobre de las siguientes alteraciones: hipercal-
todo si, además, presenta debilidad, cemia, insuficiencia renal no atribuible
400
a otra causa, anemia, lesiones óseas líti-

cas u osteopenia generalizada (estas
cuatro alteraciones se resumen con el
acrónimo o CRAB, del inglés calcium,
renal failure, anemia y bone), síndrome
de hiperviscosidad y más de dos episo-
dios de infección bacteriana al año.
Los pacientes con amiloidosis de
cualquier órgano confirmada median-
te biopsia deben presentar un 30% o
más de plasmocitosis medular o lesio-
nes líticas para ser diagnosticados de
MM sintomático.
Entre las exploraciones complemen-
tarias mínimas necesarias para el diag-
nóstico se encuentran un hemograma
completo con frotis, electroforesis del
suero y de la orina, radiografías
del esqueleto axial (cráneo, columna y
pelvis) y un aspirado medular o biopsia
ósea. Para aquellos pacientes sin com-
ponente monoclonal detectable por
electroforesis en suero u orina, la pre-
sencia de un cociente kappa/lambda
alterado es un sustituto válido.
El diagnóstico diferencial ha de reali-
zarse con otras causas de paraproteine-
mia monoclonal (tabla III) y con las for-
mas variantes de mieloma (tabla IV). Fig. 9. Tomografía por emisión de positrones (PET)
De especial importancia es el diag- en la que se aprecia captación patológica en el
nóstico diferencial con la GMSI, que húmero derecho de un paciente afecto de mieloma
indica la presencia de una proteína con plasmocitoma humeral derecho.
E Fig.10. Tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) del mismo paciente
de la figura 9.
401
Tabla II. Criterios diagnósticos de mieloma múltiple sintomático
• Componente monoclonal1 de cualquier entidad en suero y/u orina

• Infiltración de células plasmáticas clonales en la médula ósea y/o plasmocitoma en
biopsia tisular
• Sintomatología derivada de la afectación de órganos o tejidos por el mieloma múltiple
(CRAB)
Uno o más de los siguientes (CRAB)2

• Hipercalcemia (calcio corregido >11,5 mg/dl o 1 mg/dl por encima de lo normal)
• Insuficiencia renal (creatinina ≥2 mg/dl)
• Anemia (hemoglobina <10 g/dl o descenso de 2 g/dl por debajo del límite normal)
• Enfermedad ósea (lesiones líticas u osteoporosis con fracturas que produzcan compresión)
• Otros: hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones de repetición (2 episodios
en 1 año)
1En pacientes sin componente monoclonal (CM) detectable, el cociente κ/λ sérico alterado es un susti-
tuto válido. Los pacientes sin CM en suero u orina y con cociente κ/λ normal deben tener ≥10% de
plasmocitosis medular para que se considere que presentan un mieloma múltiple no secretor. En los
pacientes con amiloidosis tisular probada mediante biopsia y/o enfermedad sistémica por depósito de
cadenas ligeras se considerará que existe mieloma si tienen >30% de plasmocitosis medular y/o
enfermedad ósea.2Debido a proliferación clonal de células plasmáticas, descartando otras causas.
CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas.
Tabla III. Causas de paraproteína monoclonal
• Mieloma múltiple • Enfermedades autoinmunes

• Macroglobulinemia de Waldenström - Aglutininas frías
• Amiloidosis primaria - Crioglobulinemia
• Gammapatía monoclonal - Sjögren
de significado incierto • Miscelánea
• Síndromes linfoproliferativos - Cirrosis, sarcoidosis,
• Carcinomas (colon, mama, próstata) parásitos
monoclonal inferior a 3 g/dl, con plas- 50 años y va incrementádose con la

mocitosis medular mínima o ausente, edad (5,3% en >70 años y 7,5% en >85
en sujetos asintomáticos sin evidencia años). La mayoría de los sujetos que la
alguna de enfermedad subyacente presentan permanecen asintomáticos y
(tabla IV). La prevalencia de la GMSI es el componente monoclonal está esta-
del 3,2% en las personas mayores de ble, pero otros desarrollan eventual-
402
Tabla IV. Formas variantes de mieloma. Criterios diferenciales
Características GMSI MM MM MM Plasmocitoma Plasmocitoma

asintomático sintomático no óseo extramedular
(quiescente) secretor solitario
Componente <3 g/dl >3 g/dl Presente Ausente. +/- +/-

monoclonal en suero en suero IF negativa
y/o orina
Plasmocitosis <10% >10% >10% >10% Ausente Ausente

medular clonal
Daño orgánico No No Sí Sí No No
Otros Sin lesiones Sin CRAB Demostración Destrucción Tumor de CP

óseas síntomas de clonalidad única. Serie Serie ósea
ósea normal normal
CP: células plasmáticas; CRAB: hipercalcemia, infuficiencia renal, anemia y lesione sóseas;
GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto; IF: inmunofijación; MM: mieloma múltiple.
mente un MM, una macroglobulinemia pacientes de edad avanzada con

de Waldenström, una amiloidosis u metástasis osteolíticas secundarias a
otras enfermedades (infecciones, neo- neoplasias sólidas.
plasias, enfermedades autoinmunes).
Los sujetos con GMSI no requieren tra- Pronóstico. Estadios
tamiento inicialmente, y la actitud
médica debe limitarse a un seguimien-
El MM es, en la mayoría de los casos,
to clínico y analítico periódico (cada 3-6
una enfermedad incurable. Las principa-
meses), ya que la evolución dará el
les causas de muerte en el MM son la
diagnóstico definitivo. El riesgo de pro-
infección y la insuficiencia renal. Hasta
gresión a MM es del 1% anual. Convie-
ne recordar que, en estudios retrospec- hace una década, la supervivencia
tivos, prácticamente el 100% de los mediana desde el diagnóstico era de
pacientes con MM han padecido pre- aproximadamente 3 años. Sin embargo,
viamente una GMSI, aunque no todos la identificación de nuevos factores pro-
aquéllos con esta enfermedad acaban nósticos, un mejor tratamiento de las
desarrollando un MM. complicaciones y, sobre todo, la intro-
En general, es recomendable dudar ducción de nuevos fármacos eficaces
del diagnóstico de mieloma si no exis- han incrementado significativamente la
te componente monoclonal franco en supervivencia de los pacientes, que
sangre u orina. Este dato puede ser ahora se sitúa en torno a 5 años, y hasta
útil en el diagnóstico diferencial de los en el 20% de los casos hay superviven-
403
cias superiores a los 10 años. En todos nóstico basada en alteraciones citoge-
estos avances ha tenido una notable néticas, con la que diseñan el tratamien-
contribución el Grupo Español de Mielo- to. En la clasificación de la Mayo Clinic
ma (GEM). se considera MM de alto riesgo a los
La clasificación en estadios de Durie que presentan:
y Salmon proporciona una estimación • Por citogenética convencional:
de la masa tumoral que se correlaciona deleción del cromosoma 13, hipo-
con la supervivencia (a mayor estadio, diploidía o cariotipos complejos.
menor supervivencia) (tabla V). En un • Por técnica de hibridación fluo-
intento de simplificar esta clasificación y rescente in situ (FISH, del inglés
hacerla más objetiva eliminando la eva- fluorescent in situ hybridation):
luación ósea, se desarrolló el Internatio- t(4;14), t(14;16), 17p-, amplifica-
nal Staging System (ISS), que utiliza dos ción 1q21.
parámetros, los niveles de albúmina y
de β2 microglobulina, para establecer Los siguientes también son indica-
tres estadios pronósticos con medianas dores de mal pronóstico: mal estado
de supervivencias de 62, 44 y 29 meses, general, un elevado índice de prolife-
respectivamente (tabla VI). Haciéndose ración de las células plasmáticas (por-
eco del valor patogénico de las altera- centaje en fase S del ciclo celular, o
ciones genéticas, otros autores preconi- PCLI), niveles elevados de PCR e IL-6
zan una estratificación de riesgo pro- sérica, y morfología plasmablástica. No
Tabla V. Estadios del mieloma (Durie y Salmon)
• Estadio I. Deben existir todos estos hallazgos:

- Hemoglobina superior >10 g/dl
- Proteína monoclonal <5 g/dl IgG o <3 g/dl IgA
- Proteinuria de Bence-Jones <4 g en 24 h
- Radiografía ósea normal u osteoporosis
- Calcio sérico normal
• Estadio II. Aquellos pacientes no clasificados en estadios I ni III

• Estadio III. Existencia de uno de los siguientes datos:
- Hemoglobina <8,5 g/dl
- Proteína monoclonal >7 g/d IgG o >5 g/dl IgA
- Proteinuria de Bence-Jones >12 g en 24 h
- Lesiones osteolíticas avanzadas (más de tres lesiones en radiografía convencional)
- Calcio sérico >12 g/dl
Subestadio A: creatinina <2 mg/dl. Subestadio B: creatinina >2 mg/dl.

Ig: inmunoglobulina.
404
Tabla VI. International Staging System (ISS)
Mediana de supervivencia
Estadio Criterio (meses)
I β2-microglobulina sérica <3,5 mg/l 62

Albúmina sérica >3,5 g/dl
II Estadio distinto de I o III* 44
III β2-microglobulina sérica ≥5,5 mg/l 29
*Existen dos categorías para el estadio II: niveles de β2-microglobulina sérica <3,5 mg/l pero con
albúmina sérica <3,5 g/dl; o β2-microglobulina sérica de 3,5-5,5 mg/l independientemente de los
niveles de albúmina sérica.
obstante, el factor pronóstico más periódico (cada 3 meses), y sólo se

importante en el MM es la respuesta iniciará tratamiento específico cuan-
al tratamiento, con una supervivencia do los pacientes cumplan los criterios
inferior a 1 año si no responden al de MM sintomático (tabla II).
mismo, frente a más de 5 años en caso
de respuesta. Medidas generales
Son de gran trascendencia en el
Tratamiento
manejo de estos pacientes. En concre-
to es muy importante el tratamiento
El tratamiento del MM debe indivi-
adecuado del dolor con un uso escalo-
dualizarse en función de la edad, los
nado de analgésicos. También es esen-
factores pronósticos de cada paciente
cial una buena hidratación, evitar los
en concreto, y el balance entre el bene-
fármacos nefrotóxicos y aconsejar la
ficio esperado y la toxicidad. Así, en los
movilización, el ejercicio suave y los
pacientes de más edad y con comorbili-
bifosfonatos para la prevención y el
dades, el tratamiento se dirige a prolon-
tratamiento de la osteoporosis y de la
gar y mejorar la calidad de vida, mien-
osteólisis si está presente.
tras que en los más jóvenes se utilizan
tratamientos más intensivos, incluyen-
do, en casos seleccionados con factores
Tratamiento específico:
de mal pronóstico, el trasplante alogéni- quimioterapia, trasplante
co de médula ósea. autólogo y nuevos agentes
En la estrategia terapéutica pode-
mos distinguir las medidas generales El tratamiento del MM ha cambida-
de apoyo y de las complicaciones de la do notablemente en la última década.
enfermedad, y el tratamiento específi- Los grandes avances conseguidos en el
co dirigido contra el tumor. conocimiento de la patogenia de la
Como norma general, tras el diag- enfermedad han facilitado el desarro-
nóstico se recomienda el seguimiento llo de nuevas moléculas, que tienen
405
una gran eficacia terapéutica. Aún se la contaminación del inóculo por célu-
está investigando la metodología ópti- las malignas. La realización de un
ma del uso de estas moléculas en la segundo trasplante autólogo se ha
estrategia general del tratamiento, mostrado eficaz cuando con el primero
por lo es previsible que se realicen no se alcanza la remisión completa, o si
cambios frecuentes en las terapias la enfermedad recae tras más de
estándares en un futuro próximo. 18 meses de una respuesta óptima con
Durante décadas el esquema clási- el primero.
co de tratamiento inicial del MM ha El trasplante alogénico de médula
sido la combinación de agentes alqui- ósea convencional es el único trata-
lantes con corticoides. Una combina- miento potencialmente curativo en el
ción muy utilizada y de fácil manejo MM. Desafortunadamente, tiene una
era el melfalán (9 mg/m2 antes del des- alta mortalidad asociada al procedi-
ayuno) y la prednisona (60 mg/m2 des- miento (30-40%), por lo que sólo se
pués del desayuno) durante 4 días considera una opción potencial para el
seguidos cada 4 semanas (MP). Tam- pequeño grupo de pacientes muy jóve-
bién se han empleado pautas de poli- nes con hermano con locus del antíge-
quimioterapia como el esquema VAD no de histocompatibilidad (HLA) idénti-
(vincristina, doxorrubicina y dexameta- co cuya enfermedad tenga característi-
sona) o alternantes como VBCMP (vin- cas de mal pronóstico. En contraste con
cristina, carmustina [BCNU] y ciclofos- el autólogo, este tipo de trasplante
famida, melfalán y prednisona)/VBAD aporta un inóculo limpio de contami-
(vincristina, carmustina [BCNU]), adria- nación tumoral y, sobre todo, las célu-
micina y dexametasona). Con estos tra- las inmunocompetentes del donante
tamientos se conseguía una respuesta sano, que ejercen un poderoso efecto
objetiva en el 30-50% de los casos, del injerto contra el mieloma. Los
pero con escasas remisiones completas novedosos trasplantes alogénicos con
y una supervivencia mediana en torno acondicionamiento de intensidad redu-
a los 3 años. cida disminuyen notablemente la toxi-
El empleo de melfalán en dosis cidad del acondicionamiento mieloa-
altas (200 mg/m2) y el trasplante autó- blativo convencional y permiten el uso
logo de progenitores hematopoyéticos de los trasplantes alogénicos en pacien-
(TAPH) tras la terapia inicial incremen- tes de edad más avanzada (véase capí-
tan significativamente la tasa de res- tulo 24). Una estrategia que actual-
puestas y la supervivencia, con una mente se investiga es la asociación de
toxicidad aceptable (<2% mortalidad), un TAPH seguida de un trasplante alo-
por lo que actualmente se considera el génico de intensidad reducida.
tratamiento estándar en pacientes Los nuevos fármacos están revolu-
menores de 65 años. Con el TAPH se cionando el tratamiento de las enfer-
consigue hasta un 80% de respuestas, medades de células plasmáticas. Los
de las que el 30-50% son remisiones más desarrollados son el bortezomid y
completas (desaparición del compo- los agentes inmunomoduladores.
nente monoclonal). Sin embargo, tras El bortezomib es un fármaco especí-
el TAPH, la gran mayoría de los pacien- ficamente diseñado para inhibir el pro-
tes recaen, debido a la persistencia de teasoma, una organela que degrada las
células resistentes a las dosis altas de proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquiti-
quimioterapia o, en menor medida, a na-proteasoma desempeña un papel
406
esencial en la regulación del recambio de este agente. Recientemente se ha

de determinadas proteínas, mantenien- demostrado que la administración sub-
do así la homeostasis en el interior de cutánea de este agente reduce drástica-
las células. La inhibición del proteasoma mente la aparición y gravedad de la
evita la proteólisis dirigida y afecta a neuropatía.
múltiples cascadas de señalización Los agentes inmunomoduladores
intracelular, lo que origina, en última vienen representados por la talidomida
instancia, la muerte celular. La inhibi- y sus derivados, como la lenalidomida.
ción del proteasoma mediada por el Su mecanismo de acción incluye la cito-
bortezomib afecta a múltiples proteí- toxicidad directa, la inhibición de la
nas reguladoras que controlan la pro- angiogénesis y la activación de la res-
gresión del ciclo celular y, especialmen- puesta inmune antitumoral. La talido-
te, la activación del factor nuclear mida y la lenalidomida también son efi-
kappa B (NF-κB), provocando la deten- caces en pacientes con MM refractarios
ción del ciclo celular y la apoptosis. El o en recaída tras la quimoterapia con-
NF-κB es un factor de transcripción cuya vencional. Asociadas a la dexametaso-
activación es necesaria para el creci- na, han demostrado que incrementan
miento y la supervivencia celular, la significativamente la tasa de respuestas
angiogénesis y las interacciones de y la supervivencia frente a la dexameta-
la célula mielomatosa con el estroma. sona en monoterapia en pacientes pre-
El bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 viamente no tratados. Bajo el punto de
por vía intravenosa, los días 1, 4, 8 y 11 vista clínico, es interesante que estos
en ciclos de 21 días ha demostrado su fármacos se puedan administrar por vía
eficacia tanto en primera línea como en oral y que la tasa de respuestas se incre-
pacientes con mieloma refractarios o en mente con el tiempo de tratamiento, lo
recaída tras el tratamiento convencio- que favorece su uso en el mantenimien-
nal. Además, es sinérgico con los agen- to. Las toxicidades más relevantes son la
tes alquilantes y otros fármacos. Así, en neurotoxicidad con la talidomida, el
un estudio aleatorizado promocionado desarrollo de citopenias con la lenalido-
por el GEM en pacientes no candidatos mida y el desarrollo de trombosis veno-
a trasplante, la combinación melfalán- sa profunda con ambas, que requiere
prednisona-bortezomid determinó una profilaxis con ácido acetilsalicílico o fár-
tasa de respuestas superior al 74% con macos anticoagulantes orales.
un 33% de remisiones completas y un Estudios preliminares han demostra-
incremento significativo en el tiempo do que las combinaciones de fármacos
libre de progresión y en la superviven- como bortezomid-talidomida-dexame-
cia con respecto a la pauta de melfalán- tasona (VTD), bortezomid-lenalidomida-
prednisona (supervivencia a 3 años del dexametasona (VLD), adriamicina lipo-
72% frente al 59%). Es particularmente somal-bortezomid-dexametasona (AVD)
destacable la rapidez de la respuesta o ciclofosfamida-bortezomid-dexameta-
obtenida con este fármaco y su eficacia sona (CVD) producen tasas de respues-
en los pacientes con alteraciones cito- tas que llegan al 100%, de las que el 35-
genéticas de mal pronóstico y en aqué- 40% son remisiones completas, con una
llos con insuficiencia renal. La toxicidad toxicidad aceptable; no obstante, el
más relevante es la polineuropatía peri- seguimiento es escaso y no se conoce su
férica, que puede controlarse disminu- impacto sobre la supervivencia a largo
yendo las dosis o alterando la secuencia plazo. Sin embargo, estudios previos
407
realizados por el GEM ya han puesto de mendable incluir a los pacientes con
manifiesto que la calidad de la respues- MM sintomático en los ensayos clínicos
ta (alcanzar una remisión completa por del GEM, actualmente en desarrollo.
IF o ausencia de enfermedad residual Una estrategia aceptada de trata-
por citometría de flujo multiparamétri- miento integral del mieloma incluye la
ca) tiene un impacto favorable en la estratificación inicial en pacientes can-
supervivencia libre de progresión y en la didatos o no a trasplante autólogo en
global, por lo que éste es un objetivo función de la edad (en general meno-
básico del tratamiento. En este sentido, res o mayores de 65 años) y otros fac-
es importante hacer notar que el tras- tores de riesgo (fig. 11). El tratamiento
plante autólogo tras una inducción con de inducción en los candidatos a tras-
los nuevos fármacos incrementa en un plante debería incluir combinaciones
15-20% las tasas de respuestas comple- de alta eficacia como bortezomid-tali-
tas obtenidas. domida-dexametasona o los tripletes
Dado el alto coste de estos fármacos comentados y, tras cuatro a seis ciclos,
y el carácter experimental de muchos realizar el trasplante autólogo. En los
de estos estudios, es altamente reco- pacientes no candidatos a trasplante,
Fig. 11. Algoritmo esquemático de tratamiento del mieloma múltiple sintomático.

VTD: bortezomid-talidomida-dexametaxona; VMP: bortezomid-melfalán-prednisona; mini-Alo-TPH: trasplante
alogénico de progenitores hematopoyéticos de intensidad reducida; TAPH: trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos de sangre periférica.
408
la combinación de melfalán-predniso- aún no existe déficit sensitivo o motor,

na-bortezomid ha demostrado alta efi- la radioterapia inmediata junto con
cacia con una toxicidad aceptable, dosis altas de dexametasona puede
aunque las combinaciones con lenali- evitar la cirugía.
domida-dexametasona son una exce-
lente alternativa. El tratamiento poste- Tratamiento de las
rior para mantener la respuesta con complicaciones
talidomida, lenalidomida o bortezo-
mid sería recomendable, pero aún se Debe ser intensivo y rápido.
está investigando. En los pacientes que
recaen o progresan, resulta razonable • Insuficiencia renal: hidratación,
emplear fármacos previamente no uti- corrección electrolítica, diuréticos
lizados y sin resistencia cruzada. de asa (furosemida) y hemodiáli-
Como se ha comentado previamen- sis si es necesario.
te, el tratamiento debe adaptarse a las • Hipercalcemia: hiperhidratación
características individuales de cada con suero salino isotónico, furose-
paciente y a la posibilidad de utilizar o mida y esteroides. En casos resis-
no los nuevos fármacos. Los estudios tentes o graves son de elección
actualmente en marcha definirán en un los bifosfonatos.
futuro próximo la estrategia óptima de • Hiperuricemia: alopurinol.
tratamiento. Mientras tanto resulta • Fracturas: en huesos largos, fija-
imprescindible hacer un uso racional de ción con clavos intramedulares;
los amplios recursos disponibles, tenien- en vértebras, vertebroplastia o
do también en consideración sus carac- cifoplastia; bifosfonatos.
terísticas fármaco-económicas. • Infecciones: antibióticos de amplio
espectro por vía intravenosa.
Radioterapia • Anemia sintomática: transfusión
de concentrados de hematíes; eri-
Se utiliza para el tratamiento del tropoyetina (si se comprueba que
plasmocitoma solitario en dosis de su concentración es baja para el
40 Gy. En dosis menores es útil para cal- grado de anemia).
mar el dolor producido por las lesiones • Hiperviscosidad: plasmaféresis.
osteolíticas focales, las resistentes a la
quimioterapia, las fracturas patológicas Formas variantes del mieloma
o los tumores extradurales.
Representan el amplio espectro clí-
Cirugía nico de las neoplasias de células plas-
máticas y quizá diferentes fases de su
La laminectomía descompresiva es historia natural. Los criterios diagnósti-
la terapia más efectiva para resolver cos se resumen en la tabla IV.
los déficits neurológicos ocasionados
por los tumores mielomatosos extradu- Mieloma quiescente
rales, que comprimen la médula espi- (´Smoldering mieloma´)
nal. Habitualmente se da radioterapia
y quimioterapia posquirúrgica. Sin El componente monoclonal sérico
embargo, si el diagnóstico es precoz y es mayor de 3 g/dl y/o la infiltración
409
plasmática medular es superior al 10%, MM en los 3 años siguientes al diagnós-
pero no existen criterios clínicos de tico. La persistencia del componente
daño de órgano diana. El paciente está monoclonal más allá del año del trata-
asintomático y puede permanecer miento y, sobre todo su aumento, es un
estable durante mucho tiempo. No signo analítico de alarma de progresión
debe ser tratado hasta que existan sig- a MM.
nos de progresión. Se requiere un
seguimiento estrecho cada 3-6 meses, Mieloma no secretor
ya que el riesgo de progresión es del
10% cada año durante los primeros Son aquellos mielomas en los que
5 años. no se detecta la existencia de una pro-
teína monoclonal en suero o en orina.
Plasmocitoma solitario En estos casos, la proteína monoclonal
puede observarse en el citoplasma de
Supone menos del 10% de las neo- la célula plasmática por técnicas inmu-
plasias de células plasmáticas. Se pre- nofenotípicas. Salvo en la menor inci-
senta como un tumor localizado de dencia de insuficiencia renal, se com-
células plasmáticas clonales. El aspira- portan igual que el mieloma clásico.
do medular debe ser normal y no
deben existir otras lesiones demostra- Leucemia de células plasmáticas
bles en otras zonas ni evidencia de
daño orgánico. Puede coexistir con un
El diagnóstico se realiza cuando se
componente monoclonal detectable
detectan células plasmáticas en sangre
en suero u orina. Se distinguen dos
periférica en un porcentaje superior al
tipos principales:
20% del recuento leucocitario o si la
cifra absoluta supera 2.000 células/µl.
• Plasmocitoma óseo. La mayoría
Suelen cursar con intensa anemia y
de los casos se presentan en hue-
sos del raquis. hepatoesplenomegalia. Su curso es muy
• Plasmocitoma extraóseo, más fre- invasivo con una supervivencia inferior a
cuente en el subepitelio de los trac- los 7 meses.
tos respiratorio (senos paranasales, Pueden aparecer durante la evolu-
nasofaringe, laringe) y digestivo ción de un mieloma (secundarias) o en
superior. Tiene mejor pronóstico, el momento del diagnóstico (leucemias
con una mejor respuesta al trata- de novo).
miento y menor tasa de progresión
a MM que el plasmocitoma óseo. Mieloma osteosclerótico
El tratamiento consiste en radiote- Se caracteriza por la aparición pre-

rapia local (40-50 Gy) asociada o no a dominante de lesiones óseas escleróticas
cirugía. y polineuropatía periférica con afecta-
Casi el 50% de los pacientes afectos ción motora. En ocasiones puede formar
de plasmocitoma solitario progresan a parte del síndrome POEMS.
410
20
MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTRÖM Y OTRAS
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES.
AMILOIDOSIS
*Por el Dr. A. Alegre,

Dra. B. Aguado
Macroglobulinemia de Waldenström. Enfermedades de cadenas pesadas. Crioglobulinemia. Amiloidosis.
MACROGLOBULINEMIA hematológicas. En Estados Unidos la

DE WALDENSTRÖM tasa de incidencia ajustada según
la edad es de 3,4 y 1,7 casos por cada
millón de habitantes entre los varones
Es una enfermedad linfoproliferati-
y las mujeres, respectivamente, con un
va neoplásica caracterizada por infil-
aumento geométrico con la edad. En
tración de la médula ósea por células
España, se estima que su incidencia es
linfoplasmocíticas, que producen una
de 3,1 casos por cada millón de habi-
gran cantidad de paraproteína mono-
tantes y año. Afecta por igual a los dos
clonal inmunoglobulina (Ig) M, llama-
sexos y tiene una edad de presentación
das “macroglobulinas” por su gran
de 65 años.
peso molecular (900.000 daltons). La
célula neoplásica es un linfocito B en
estadio madurativo previo a la célula Etiopatogenia
plasmática, por lo que se considera
como un síndrome linfoproliferativo Los factores etiológicos que inciden
(SLP) que comparte características de en la macroglobulinemia de Waldens-
mieloma, linfoma y leucemia linfática tröm (MW) no son conocidos, pero hay
crónica (LLC). Se considera que este datos que apoyan una influencia gené-
estado corresponde al linfoma linfo- tica o familiar, ya que se han descrito
plasmocítico, tal como se define en las familias con varios miembros diagnosti-
nuevas clasificaciones Revised Europe- cados de MW u otros SLP. El 8% de las
an American Lymphoma (REAL) y de la MW proceden de la evolución de una
Organización Mundial de la Salud gammapatía monoclonal de significado
(OMS). Fue descrita por primera vez en incierto (GMSI) IgM diagnosticada pre-
1944 por Jan Waldenström; es una viamente. En la actualidad se sospecha
enfermedad rara, 10 veces menos fre- que el origen de la MW habría que
cuente que el mieloma múltiple (MM); buscarlo en un proceso multifásico de
constituye el 2% de las neoplasias transformación neoplásica en el que se
411
acumulan fenómenos oncogénicos de los hematíes a bajas temperaturas
forma secuencial. Esta hipótesis se ve (crioaglutinina). Su depósito en los teji-
apoyada por la elevada frecuencia de dos es más raro; en el sistema nervioso
cambios genéticos entre el diagnóstico periférico daña las vainas de mielina, lo
y la progresión de la enfermedad, que ocasiona una polineuropatía sensi-
hecho que indica una evolución clonal, tivo-motora; en el riñón, precipita en el
que, además, coincide con la aparición glomérulo provocando proteinuria.
de subclones cada vez menos secreto- También puede desarrollarse una ami-
res, más proliferativos y más resistentes loidosis.
al tratamiento. La infiltración tumoral y
el exceso de producción de IgM, una Ig Cuadro clínico
pentamérica fundamentalmente intra-
vascular y con tendencia a polimerizar, La MW es una enfermedad de curso
explican las manifestaciones clínicas de generalmente crónico, por lo que puede
la enfermedad (fig. 1). La paraproteína permanecer estable durante mucho
IgM circulante aumenta la viscosidad tiempo sin presentar síntomas impor-
sanguínea, lo que provoca alteraciones tantes. El síntoma inicial más frecuente
en la microcirculación y del volumen es la astenia progresiva, pero existen
plasmático. Ocasionalmente, la IgM otros de presentación frecuente, como
puede comportarse como una crioglo- las manifestaciones hemorrágicas y las
bulina (precipitando a bajas tempera- neurológicas.
turas y dando lugar a fenómenos obs- Los síntomas aparecen de forma
tructivos y vasculitis) o aglutinando a lenta e insidiosa; la debilidad, la fati-
Fig. 1. Patogenia de la enfermedad de Waldeström.

412
Macroglobulinemia de Waldenström y otras gammapatías monoclonales. Amiloidosis
ga, la tendencia a sangrar y las anoma- • Síntomas neurológicos: sobre

lías de la visión son los síntomas predo- todo mareos, vértigo, cefalea,
minantes inicialmente. Más rara es la hipoacusia, ataxia, parestesias,
presentación en forma de polineuro- somnolencia y coma. Puede apa-
patía periférica. En contraste con el recer neuropatía periférica sensi-
mieloma, los dolores óseos son virtual- tivo-motora por oclusiones vascu-
mente inexistentes. lares de los vasa nervorum (sín-
Un porcentaje no despreciable de drome de Bing-Neel).
pacientes, en general cuando el com- • Insuficiencia cardiaca congestiva,
ponente IgM es superior a 3 g/dl, cur- edema pulmonar y edemas peri-
san con el denominado “síndrome de féricos, secundarios a la dilata-
hiperviscosidad”, caracterizado por las ción del lecho capilar por el
siguientes manifestaciones:
aumento del volumen plasmático.
• Hemorragias en mucosas: funda-
La palidez, una moderada hepato-
mentalmente epistaxis y gingivo-
esplenomegalia y linfoadenopatías
rragias de repetición.
• Trastornos visuales: van desde periféricas de pequeño tamaño (infil-
visión borrosa y pérdida de la tración de órganos linfoides) son los
agudeza visual hasta la ceguera hallazgos más frecuentes en la explo-
completa. En el fondo de ojo es ración física.
llamativa la gran dilatación, tor- Si la paraproteína IgM se comporta
tuosidad y segmentación de las como una crioglobulina, aparecen sig-
venas retinianas, que adquieren nos de crioglobulinemia, como fenó-
el aspecto típico en “ristra de sal- meno de Raynaud, necrosis acras, púr-
chichas” (dilataciones y constric- pura vascular en las extremidades infe-
ciones) (fig. 2). También pueden riores, livedo reticularis, artralgias,
observarse hemorragias, exuda- polineuropatía sensitivo-motora, pro-
dos y papiledema. teinuria, etc.
E Fig. 2. A y B. Fondo de ojo. Venas engrosadas y tortuosas en un síndrome de hiperviscosidad.
413
Datos de laboratorio de los casos. Ocasionalmente, la IgM
puede tener actividad de anticuerpo,
manifestándose como aglutinina fría o
Hemograma como factor reumatoide.
Es habitual una anemia normocíti-
ca y normocrómica, en parte debida al
Otras pruebas bioquímicas
aumento del volumen plasmático, que
se intensifica a medida que la enfer- • Velocidad de sedimentación glo-
medad progresa. La cifra de leucocitos bular muy acelerada.
suele ser normal. En el frotis existe for- • Aumento de la viscosidad sanguí-
mación en “pilas de moneda” (fenó- nea.
meno de rouleaux) y suele apreciarse • Aumento de la β2-microglobulina
una linfocitosis moderada. y de la proteína C reactiva (PCR).
Un tercio de los pacientes cursan
con trombocitopenia. Médula ósea
Alteraciones de la hemostasia El aspirado medular muestra una

infiltración polimorfa a base de linfoci-
Existe una prolongación del tiem- tos, linfoplasmocitos, células plasmáti-
po de hemorragia y trastornos de la cas (<10%), mastocitos e histiocitos. La
agregación plaquetaria, ocasionados biopsia ósea es útil para definir el
por la adhesión de la proteína mono- grado de infiltración, que suele ser
clonal a la superficie de las plaquetas. intertrabecular. Además, una infiltra-
La paraproteína también puede inter- ción superior al 50% es un factor de
ferir en los factores de la coagulación, mal pronóstico.
uniéndose a ellos y formando comple- No existen alteraciones genéticas
jos que precipitan. Se han encontrado específicas de la MW; la más frecuente
inhibidores específicos de los factores es la deleción del brazo largo del cro-
V, VIII y X. En ocasiones también mosoma 6 (35-60% de los casos). Otras
puede alterarse la polimerización de alteraciones menos frecuentes son:
la fibrina con alargamiento del tiem- traslocaciones en IgH (14q32) (3-15%)
po de trombina. y deleción del gen del retinoblastoma
y de p53, observadas en casos de
Proteínas enfermedad avanzada.
El proteinograma electroforético Inmunofenotipo

mostrará un patrón similar al mieloma,
con banda estrecha y pico monoclonal. El perfil inmunofenotípico de la
La identificación de la paraproteína MW no es patognomónico, pero puede
como IgM se realiza mediante inmunoe- ayudar al diagnóstico. Un hallazgo típi-
lectroforesis o inmunofijación. Las Ig co es la coexistencia de linfoplasmocitos
normales (IgG e IgA) pueden estar dis- y células plasmáticas junto con los linfo-
minuidas (inmunoparesis) pero con citos tumorales. Las células neoplásicas
mucha menor frecuencia e intensidad expresan un patrón inmunofenotípico
que en el mieloma. Se puede detectar característico de la MW: expresión cons-
proteinuria de Bence-Jones en el 50% tante de Ig de superficie (SIg) monoclo-
414
nal de tipo IgM, con una sola cadena tor pronóstico más importante es la
ligera, que coincide con la del compo- respuesta al tratamiento. La complica-
nente monoclonal (CM) del suero y de ción más frecuente es el desarrollo
la combinación CD10-, CD19+, CD20+, agudo o progresivo del síndrome de
CD23-, CD5+/-. Como puede verse en la hiperviscosidad, que se trata mediante
tabla I, el fenotipo de la MW corres- plasmaféresis periódicas que disminu-
ponde a un linfocito B con estadio yen con éxito el CM. La indicación de
madurativo intermedio entre la LLC y el transfusiones de hematíes para corre-
mieloma. gir la anemia debe considerar el ries-
go de aumentar el síndrome de hiper-
Diagnóstico viscosidad.
El inicio de tratamiento no debe
La combinación de los signos y sín- estar basado únicamente en el nivel de
tomas, una paraproteína monoclonal proteína monoclonal en suero. Los
IgM y una infiltración medular supe- pacientes asintomáticos pueden realizar
rior al 10% por linfocitos con el perfil sólo seguimiento, ya que aquéllos con
inmunofenotípico descrito proporcio- niveles bajos de β2-microglobulina y un
nan el diagnóstico de MW. La ausencia nivel de hemoglobina superior a 12 g/dl
de dolores óseos y lesiones osteolíticas pueden tener un curso indolente sin
ayudan a diferenciarla del MM. Otras requerir tratamiento durante un largo
enfermedades a considerar en el diag- tiempo, incluso aunque su nivel de pro-
nóstico diferencial son la LLC, el linfo- teína monoclonal exceda los 3 g/dl.
ma del manto y la GMSI de tipo IgM. Los pacientes con anemia inferior a
Su distinción es, a veces, muy difícil, 10 g/dl, trombopenia menor de 100 X
aunque una cuidadosa observación clí- 109/l, masa voluminosa (bulky) adeno-
nica y el control evolutivo aclaran el pática u organomegalias, hiperviscosi-
diagnóstico en la mayoría de los casos. dad sintomática, neuropatía grave,
amiloidosis, crioglobulinemia, enfer-
Pronóstico y tratamiento medad por aglutininas frías o eviden-
cia de transformación deben conside-
La mediana de supervivencia de rarse candidatos a recibir tratamiento
estos pacientes es de 5 años, y el fac- de forma inmediata.
Tabla I. Inmunofenotipo de la macroglobulinemia de Waldenström

(MW) y otras enfermedades afines
Marcador Leucemia linfática crónica MW Mieloma
SIg + ++ -
CIg - + ++
CD5 + +/- -
CD20 + + -
CD38 - + ++
CIg: inmunoglobulina de citoplasma; SIg: inmunoglobuina de superficie.
415
También se debe considerar la nece- Como tratamiento de rescate se
sidad o no de un rápido control de la puede emplear el retratamiento con un
enfermedad, la edad del paciente y si régimen de primera línea u otras opcio-
éste es candidato a trasplante autólogo. nes como bortezomib, alemtuzumab
El tratamiento clásico para reducir (anticuerpo monoclonal anti-CD52),
la proliferación neoplásica se realiza autotrasplante e incluso, en casos muy
con agentes alquilantes. El más utiliza- seleccionados, trasplante alogénico de
do es el clorambucilo oral, ya sea de progenitores hematopoyéticos.
forma continua (6-8 mg/día) o en pul-
sos asociado a esteroides. Otras opcio- ENFERMEDADES DE
nes de primera línea son los análogos CADENAS PESADAS
de las purinas (fludarabina, 2-clorode-
oxiadenosina), rituximab o tratamien- En las gammapatías monoclonales
tos de combinados como el CRD (ciclo- hasta ahora consideradas se produce
fosfamida, rituximab y dexametasona) una cantidad excesiva de una Ig y/o
(tabla II). Se valorará la mejor opción cadenas ligeras monoclonales, cuya
de forma individualizada según las estructura es normal. Las enfermedades
características del paciente, dado que de cadenas pesadas son SLP B, que se
la eficacia de estos fármacos es similar. caracterizan por la producción y excre-
Tabla II. Tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström

(Fourth International Workshop on MM 2009)
Tratamiento de primera línea
• Alquilantes (por ejemplo, clorambucilo)*
• Análogos de las purinas (por ejemplo, fludarabina o cladribina)*
• Anticuerpos monoclonales (por ejemplo, rituximab)
• Terapia de combinación (por ejemplo, ciclofosfamida, rituximab y
dexametasona [CRD])*
Tratamiento de rescate
• Reutilización o uso alternativo del agente de primera línea*
• Terapia de combinación (por ejemplo, CRD, bortezomib + rituximab, bendamustina +
rituximab)*
• Talidomida ± esteroides
• Bortezomib
• Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab)
• Trasplante autólogo
Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad
• Agudo: plasmaféresis 2-3 l/día X 5 días
• Crónico: plasmaféresis 2-3 l cada 2-3 semanas
*El uso de alquilantes y análogos de purinas debería limitarse en pacientes elegibles para
trasplante autólogo.
416
ción en orina de cadenas pesadas mono- Enfermedad de cadenas

clonales cuya estructura es anómala. El pesadas gamma
patrón electroforético del suero en estas
enfermedades es heterogéneo: puede La proteína anómala es la cadena
ser normal o mostrar una hipogamma- pesada de la IgG. Su curso clínico es
globulinemia, o un CM que suele dar parecido al de un linfoma, con afecta-
una banda ancha a diferencia de la ción del estado general, presencia de
estrecha visualizada en el mieloma. adenopatías y hepatoesplenomegalia.
El diagnóstico se basa en la demos- Es peculiar la afectación del tejido linfoi-
tración por métodos inmunológicos de de del anillo de Waldeyer y la existencia
la molécula incompleta de Ig en el frecuente de una anemia hemolítica con
suero, citoplasma de las células prolife- prueba de Coombs positiva. La médula
rantes, fluido intestinal u orina. La ósea y el ganglio muestran un aumento
inmunoelectroforesis e inmunoselec- de células plasmáticas, linfoplasmocitos
ción permitirán la identificación de la y eosinófilos. En el suero se aprecia un
cadena pesada y, dependiendo de su CM de banda ancha en pocos casos,
tipo, se considerarán las entidades que pero en la orina se puede detectar la
se detallan a continuación (tabla III). cadena pesada gamma hasta en el 60%
Tabla III. Diagnóstico diferencial de las enfermedades

de cadenas pesadas
CP-γγ α
CP-α CP-µ
Edad Adultos Jóvenes Adultos
Infiltración Médula ósea Lámina propia del Células plasmáticas

linfocitaria Anillo de intestino delgado vacuoladas en
Waldeyer la médula ósea
Clínica Edema palatino Síndrome de Similar a la LLC
malabsorción
Adenopatías Periféricas (++) Mesentéricas Periféricas (+-)
Hepatoesple- Presente Ausente Presente
nomegalia
Proteinuria de Ausente Ausente Presente
Bence-Jones (generalmente κ)
Tratamiento Poco eficaz Tetraciclinas Similar a la LLC
Muerte por Quimioterapia
infecciones
CP: cadenas pesadas; LLC: leucemia linfática crónica.
417
de los casos. El curso clínico es variable y la cadena pesada de la IgM, así como
en las formas invasivas el tratamiento es grandes cantidades de cadenas ligeras
poco eficaz, aunque se han observado kappa. Aunque el cuadro clínico es
respuestas a la combinación de quimio- parecido a la LLC, la falta de adenopa-
terapia y rituximab (R-CVP). tías periféricas palpables y la presencia
en la médula ósea de células plasmáti-
Enfermedad de cadenas cas vacuoladas la diferencian de la LLC
pesadas alfa típica.
Es la más frecuente y se ha puesto CRIOGLOBULINEMIA

en relación con la infección crónica por
Campylobacter jejuni. La proteína excre- Las crioglobulinas son proteínas
tada en este caso es la cadena pesada séricas que precipitan con el frío. Pue-
de la IgA. La mayoría de los pacientes den ser clasificadas según su composi-
son varones jóvenes del área mediterrá- ción en crioglobulinas monoclonales
nea. La clínica es fundamentalmente (tipo 1), si están constituidas exclusiva-
digestiva y son característicos el dolor mente por una Ig monoclonal (gene-
abdominal, la malabsorción, la pérdida ralmente IgM o IgG, y raramente IgA o
de peso, la diarrea y la esteatorrea. La Bence-Jones), y crioglobulinas mixtas
enfermedad, conocida antes como linfo- (tipo 2), formadas por inmunocomple-
ma abdominal mediterráneo” se incluye jos en los que el anticuerpo puede ser
hoy bajo el término “enfermedad inmu- de naturaleza monoclonal o policlonal.
noproliferativa del intestino delgado”, Las crioglobulinas de tipo 1 se aso-
como una variante del linfoma de la cian al mieloma, a la MW y a SLP, y pro-
zona marginal asociado a mucosas (lin- ducen síntomas de intolerancia al frío,
fomas MALT, véase capítulo 18). Histoló- como fenómeno de Raynaud, púrpura,
urticaria a frigore, neuropatía, úlceras y
gicamente, se aprecia una infiltración
gangrena en las extremidades.
linfoplasmocitaria difusa de la lámina
En el caso de las crioglobulinas de
propia de la mucosa intestinal y lesiones
tipo 2 (complejos IgM-IgG, IgG-IgG e
linfoepiteliales. Durante su evolución
IgA-IgG), la clínica viene determinada
puede transformarse en un linfoma
por la precipitación en el endotelio vas-
difuso de célula grande. El diagnóstico
cular de los complejos antígeno-anti-
se establece al identificar la cadena
cuerpo durante la exposición al frío, que
pesada en el suero, en el fluido intesti-
dan lugar a un síndrome de púrpura,
nal o en el citoplasma de las células.
artralgia y daño glomerular con hema-
Las formas iniciales se tratan con
turia. Estas crioglobulinas se asocian a
tetraciclinas y pueden curarse. En con-
enfermedades autoinmunes, como la
traste, las avanzadas tienen mal pro-
artritis reumatoide, el lupus eritematoso
nóstico incluso tras administrar poli-
y la hepatitis crónica.
quimioterapia.
Como es obvio, la protección contra
el frío y el tratamiento de la enferme-
Enfermedad de cadenas dad de base son medidas inmediatas a
pesadas mu realizar. En casos graves, la asociación
de agentes alquilantes y esteroides y la
Los pacientes con este trastorno plasmaféresis pueden resultar benefi-
inmunoproliferativo excretan en orina ciosos.
418
AMILOIDOSIS tante de fase aguda producido en

el hígado en respuesta a múlti-
Bajo el término “amiloidosis” se ples citocinas y que circula en el
incluyen un conjunto de enfermedades suero unido a lipoproteínas de
que tienen en común el depósito alta densidad.
extracelular de amiloide. Éste es una • Prealbúmina: componente fibrilar
sustancia fibrilar que al microscopio de de las amiloidosis hereditarias.
luz aparece como homogénea y amor- • β2-microglobulina: se deposita en
fa. De color rosa con la tinción de la amilodosis renal.
hematoxilina-eosina, produce una • Proteína beta o A4: se deposita
birrefringencia de color verde si se tiñe en la enfermedad de Alzheimer.
con rojo Congo y se examina con luz
polarizada. Su examen con microsco- Clasificación
pio electrónico demuestra una estruc-
tura de fibrillas de 600-800 nm de lon- Al menos 25 proteínas pueden for-
gitud y 50-150 nm de anchura. mar fibrillas de amiloide. Las diferen-
Las fibrillas de amiloide están com- tes formas de amiloidosis se pueden
puestas por proteínas de bajo peso clasificar según el tipo de proteína
molecular que precipitan en los tejidos amiloidogénica (que es la más adecua-
como consecuencia de la exposición da), la etiología (primaria o secunda-
crónica a un exceso de proteína, o son ria) y la distribución de los depósitos
productos insolubles del catabolismo
de amiloide, que pueden ser localiza-
de una proteína precursora. En el
dos o sistémicos. En la amiloidosis loca-
mecanismo patogénico interviene
lizada, la proteína amiloidogénica se
el plegamiento anormal de la proteína
produce localmente en el tejido donde
en forma de láminas beta.
se deposita, mientras que en la amiloi-
En todos los tipos de amiloide, ade-
dosis sistémica se origina en un lugar
más de la proteína fibrilar específica de
alejado del depósito.
cada enfermedad, existe un componen-
En la tabla IV se expone una clasifi-
te común asociado o componente P
cación de la amiloidosis que recoge
(AP), que se produce en el hígado y
estos conceptos.
constituye el 10% del total de la proteí-
Las proteínas AL, AA y transtiretina
na depositada. La proteína fibrilar espe-
cífica puede estar compuesta por los son las que conforman más del 80% de
siguientes elementos: las amiloidosis. La amiloidosis primaria
(AL), formada por cadenas ligeras
• Cadenas ligeras de Ig (proteína lambda, es la que con más frecuencia
AL): es el componente fibrilar en atiende el hematólogo.
la amiloidosis primaria, y puede
estar formado por toda la cadena Clínica y analítica
ligera (habitualmente lambda) o
sólo por la región variable. Los signos y los síntomas se deri-
• Proteína AA: es el componente van del depósito de amiloide en los
fibrilar de la amiloidosis secunda- diferentes órganos, preferentemente
ria. La proteína AA deriva de la en el músculo esquelético, en la cáp-
proteólisis de un precursor sérico sula articular y en los ligamentos, en
denominado “A”, que es un reac- el tracto gastrointestinal, en los ner-
419
Tabla IV. Clasificación de las amiloidosis
Tipo Proteina fibrilar Entidad clínica asociada
Sistémica Cadenas ligeras de Ig (AL) Discrasias de células plasmáticas

AA Amiloidosis asociada a inflamación crónica
Fiebre mediterránea familiar
Transtiretina Amiloidosis familiar
Amiloidosis cardiaca senil
β2-microglobulina Amiloidosis asociada a diálisis
Cademas pesadas de Ig Amiloidosis sistémica
Hereditarias Cadena α de fibrinógeno Amiloidosis familiar sistémica

Apolipoproteína AI y AII Amiloidosis familiar sistémica
Lisozima Amiloidosis familiar sistémica
Sistema Proteína β Enfermedad de Alzheimer

nervioso Síndrome de Down
central Proteína priónica Creutzfeldt-Jakob Gerstmann-Strãussler-
Scheinker, insomnio familar fatal, kuru
Localizada Calcitonina Carcinoma medular de tiroides

Prolactina Amiloidosis pituitaria
Queratina Amiloidosis cutánea
Medina Amiloidosis aórtica en ancianos
vios periféricos, en el corazón, en el Entre las alteraciones analíticas más

riñón y en el hígado. La clínica, por relevantes figuran la anemia y la protei-
tanto, es muy proteiforme y refleja nuria. En la amiloidosis primaria se
afectación multiorgánica. Son fre- observa un pequeño pico monoclonal
cuentes la debilidad, la pérdida de en el suero o en la orina de la mayoría
peso, la diarrea crónica, el síndrome de los pacientes, siendo más frecuente
de túnel carpiano, las parestesias, la la cadena ligera lambda; no son comu-
hipotensión ortostática, la insuficien- nes ni la infiltración de células plasmáti-
cia cardiaca y el síndrome nefrótico. cas ni las lesiones osteolíticas, lo que
En la exploración física es llamativa la
ayuda al diagnóstico diferencial con el
macroglosia (fig. 3), la hepatomega-
MM.
lia, los edemas periféricos y la púrpu-
ra, que puede aparecer en la cara o
en el cuello, en forma de efélides o Diagnóstico y tratamiento
con localización periorbitara. Las
hemorragias a veces son secundarias a El diagnóstico es histológico y
un déficit adquirido del factor X y depende de la demostración del depó-
fibrinógeno, que se une al amiloide. sito de amiloide en los tejidos. La biop-
420
E Fig. 3. Amiloidosis.
Macroglosia.
sia de grasa subcutánea puede dar un lantes y esteroides (mefalán y dexa-

buen rendimiento; también suele utili- metasona). Los resultados son insatis-
zarse la biopsia rectal o de mucosa oral factorios y la muerte sobreviene en
y, más raramente, la biopsia renal, la muchos casos por insuficiencia cardia-
hepática u otras. El componente espe- ca o fallo renal con una mediana de
cífico del amiloide se estudia con técni- supervivencia de 2-3 años. En pacien-
cas sofisticadas como la inmunohisto- tes con buen estado general sin afec-
química o la espectrometría de masas. tación multiorgánica extensa (menos
La afectación de los diferentes órga- de tres órganos, que no incluya el
nos debe estudiarse con parámetros corazón), se puede considerar la qui-
analíticos específicos de los mismos. Así, mioterapia con melfalán en dosis
la afectación renal debe investigarse altas y rescate con trasplante autólo-
mediante los niveles de creatinina en go de progenitores hematopoyéticos.
sangre y la proteinuria de 24 h. La cuan- El tratamiento experimental con fár-
tificación de troponina I y del péptido macos como la talidomida, la lenali-
pronatriurético cerebral (pro-BNP) es domida o el bortezomib también
muy específica de la afectación cardiaca puede ser de utilidad en casos selec-
y tiene valor pronóstico. cionados.
El tratamiento de la amiloidosis La amilodosis secundaria se trata
primaria se realiza con agentes alqui- corrigiendo la enfermedad de base.
421
21
PATOLOGÍA DEL SISTEMA

MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
*Por el Dr. J. F. Tomás,

Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Ontogenia del sistema mononuclear fagocítico. Aspectos funcionales del sistema mononuclear
fagocítico. Introducción a la patología del sistema mononuclear fagocítico.
INTRODUCCIÓN células dendríticas, con un papel central

tanto en la inmunidad innata y adquiri-
En 1924 Aschoff y Kiyona propusie- da contra los patógenos como en el
ron el término “sistema reticuloendote- proceso inflamatorio.
lial” (SRE) para designar a un conjunto
de células que parecían tener un origen ONTOGENIA DEL SISTEMA
común y compartían una serie de pro- MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
piedades básicas: las de desplazarse,
fagocitar y destruir o almacenar sustan- El SMF se genera a partir de las célu-
cias extrañas. A lo largo de los años fue- las madre pluripotentes de la médula
ron incluyéndose en este sistema, no ósea, que sufre varios estados interme-
siempre de forma acertada, diversos dios de diferenciación hasta llegar al
elementos celulares, lo que dio lugar a monocito, que alcanza el torrente circu-
cierto grado de confusión en la com- latorio para pasar a los tejidos, donde
prensión del SRE. Un mejor conocimien- se transforma en los macrófagos resi-
to de las células que se incluían en este dentes de los tejidos y en células pre-
sistema obligó a los expertos a una revi- sentadoras de antígeno (CPA) o dendrí-
sión del mismo y así, en 1969, en una ticas (CD), respectivamente. Pese a que
reunión presidida por Van Furth, surgió esta visión del monocito como célula
la idea de agrupar todas las células central en la ontogenia del SMF es aún
mononucleadas, altamente fagocíticas, aceptada, hoy sabemos que los macró-
en un sistema denominado “sistema fagos y las CD tienen una gran hetero-
mononuclear fagocítico” (SMF). En la geneidad en relación con su origen,
actualidad, bajo este término se englo- fenotipo, localización tisular, potencial
ba a un conjunto celular muy heterogé- proliferativo y funciones. Así, los macró-
neo en el que se incluyen los monoci- fagos y las CD pueden dividirse en tres
tos, los macrófagos, los histiocitos y las grandes grupos:
423
• Células de Langerhans de la epi- precursores plasmocitoides de CD
dermis y la microgía (macrófagos (pCD plasmocitoides). Los primeros se
del sistema nervioso central). caracterizan por presentar marcado-
• CD convencionales (reguladores res mieloides como CD11b, CD11c,
de la respuesta inmune). CD13, CD14 y CD33. Por el contrario,
• Células derivadas de los monoci- los pCD plasmocitoides presentan
tos sanguíneos, en respuesta a la ácido ribonucleico mensajero (ARNm)
inflamación o la infección. de la cadena alfa del receptor de
célula T, y producen grandes cantida-
La gran mayoría de estas células des de interferón. Junto a estas CD de
tienen un precursor medular común origen hematopoyético de la línea
conocido como “progenitor de las primitiva del SMF, se han descrito
células macrofágicas-dentríticas” otras, como las CD foliculares o las
(pCMD), que comparte marcadores células del retículo fibroblástico cuyo
fenotípicos con los progenitores gra- origen podrían ser células madre
nulomonocíticos (unidad formadora mesenquimales. Estas células expre-
de colonias [UFC] granulomonocítica), san actina y queratina (fig. 1)
como CD34 y CD16, pero que expresan El tiempo que transcurre desde la
específicamente el receptor para el formación de los primeros precursores
factor estimulante de colonias de monocíticos a los monocitos en la
macrófagos (M-CSF), CD115, y el recep- médula ósea es de unos 6 días. Los
tor de la quimiocina CX3CR1. monocitos pueden permanecer en la
Bajo el término “células dendríti- médula ósea hasta 1 día, pero ensegui-
cas” identificamos hoy un grupo de da alcanzan la sangre periférica, ya
células caracterizadas por su función que, a diferencia de lo que sucede en
de célula accesoria presentadora de los granulocitos, no existe un pool
antígeno con una morfología caracte- medular de monocitos. Un adulto sano
rizada por un aspecto interdigitante, produce alrededor de 9,5 X 108 mono-
con presencia en muchos tejidos, citos diarios. En la sangre periférica
como la piel, los ganglios linfáticos, el permanecen poco tiempo (2-3 días) y,
pulmón o el intestino, y un enorme por diapédesis, emigran a los tejidos,
poder para estimular linfocitos T nati- donde se transforman en macrófagos
vos, así como linfocitos B, celulas con funciones especializadas adapta-
natural killer (NK) y linfocitos T tipo das para lugares anatómicos específi-
NK. Funcionalmente están especiali- cos. Diversos estudios, especialmente
zadas en atrapar, transportar, proce- en sujetos que han sido sometidos a
sar y presentar antígenos a otras célu- un trasplante de médula ósea alogéni-
las del sistema inmunitario. Además co, han demostrado el origen monoci-
del pCMD previamente expuesto, tario de los siguientes elementos celu-
también se admite que las CD pueden lares: células de Langerhans de la piel,
tener su origen en un precursor macrófagos alveolar e intersticial del
hematopoyético de línea mieloide, pulmón, macrófagos del riñón y glán-
desde el que derivarían tanto los dulas endocrinas, células de Kupffer
monocitos como los precursores de las hepáticas, macrófagos de los ganglios,
pCD. Estos pCD se agrupan en dos del bazo, de las serosas (peritoneal y
grades poblaciones: los precursores pleural) y la de médula ósea, la micro-
mieloides de CD (pCD mieloides) y los glía del sistema nervioso central, los
424
Patología del sistema mononuclear fagocítico
Fig. 1. Origen común de macrófagos y células dendríticas (CD) de un precursor hematopoyético frente a
un origen diferente de las CD foliculares.
histiocitos del tejido conectivo y los La identificación de las células de

osteoclastos (tabla I). SMF puede realizarse, además de por
La producción de las células del la morfología convencional, por medio
SMF está autorregulada de acuerdo a de tinciones citoquímicas pero, sobre
las necesidades periféricas. Así, en res- todo, mediante la detección por cito-
puesta a un estímulo antigénico, a las metría de flujo de antígenos de super-
endotoxinas bacterianas o a la infla- ficie, que permite discriminar los dife-
mación, el macrófago tisular libera fac- rentes subtipos celulares (tabla II).
tores de crecimiento (M-CSF, factor
estimulante de colonias de granuloci- ASPECTOS FUNCIONALES
tos y macrófagos [GM-CSF]), que esti-
mulan la producción monocitaria.
DEL SISTEMA MONONUCLEAR
También liberan interleucina (IL) 1 y FAGOCÍTICO
factor de necrosis tumoral (TNF), que
de forma indirecta provocan la libera- La gran capacidad fagocítica, meta-
ción de GM-CSFy factor estimulante de bólica y secretora de los macrófagos
colonias de granulocitos (G-CSF) por hacen de esta célula un pilar funda-
los fibroblastos y las células endotelia- mental en una sorprendente diversidad
les. Estos mismos estímulos y la libera- de funciones en la homeostasia corpo-
ción de quimiocinas locales (CCL2, ral. De entre ellas cabe destacar su fun-
CCL7) determinan la emigración desde ción de defensa contra la infección; el
la médula a los tejidos. aclaramiento de células viejas y produc-
425
Tabla I. Células del sistema mononuclear fagocítico
• Médula ósea
– Monoblasto
– Promonocito
– Monocito
– Celulas precursoras dendríticas
• Sangre periférica
– Monocitos
• Tejidos
– Médula ósea (macrófagos y osteoclastos)
– Macrófagos intestinales
– Sistema nervioso central (microglía)
– Hígado (células de Kupffer)
– Pulmón (células intersticiales y alveolares)
– Ganglio linfático (células dendríticas interdigitantes, células dendríticas
intersticiales, células dendríticas foliculares)
– Piel (células de Langerhans)
– Macrófagos esplénicos
– Macrófagos sinoviales (células de tipo A)
– Macrófagos del riñón
– Macrófagos de la leche
– Macrófagos del aparato reproductor (testículo y ovario)
– Macrófagos de las serosas (peritoneo, pleura)
tos de desecho, su función como media- mediada por distintas citocinas libera-
dor de la respuesta inflamatoria, y su das por los linfocitos T, fundamental-
papel en la respuesta inmune. Para de- mente el interferón (IFN) gamma y el
sarrollar estas funciones tan variadas, el factor estimulante de colonias granu-
SMF posee un amplio rango de recepto- locito-monocito (GM-CSF). Las conse-
res de superficie, los cuales se exponen cuencias principales de la activación de
en la tabla III. los macrófagos son:
Activación de macrófagos • Aumento de la actividad micro-

bicida.
Un paso fundamental dentro del • Aumento de quimiotactismo.
funcionalismo del macrófago son los • Aumento de actividad fagocítica
fenómenos responsables de su activa- de partículas y de pinocitosis.
ción, que transforman al macrófago en • Aumento de expresión de antíge-
reposo de los tejidos periféricos en una nos leucocitarios humanos (HLA)
célula muy activa capaz de desarrollar de clase II.
las propiedades funcionales de este sis- • Aumento del número de recepto-
tema celular. Dicha activación está res para el framento cristalizable
426
Tabla II. Marcadores inmunofenotípicos de las células

del sistema mononuclear fagocítico
CL CDI CDF CDP Mac CDID
HLA clase II +c ++s - + + +/-

Receptores Fc - - + - + -
CD1a ++ - - - - -
CD4 + + + + + +/-
CD21 - - ++ - - -
CD35 - - ++ - - -
CD68 +/- +/- - ++ ++ +
CD123 - - - ++ - -
CD163 - - - - ++ -
Factor XIIIa - - +/- - - ++
Fascina - ++ +/++ - -/+ +
Langerina ++ - - - - -
Lisozima +/- - - - + -
S100 ++ ++ +/- - +/- +/-
TLC1 -- - - + - -
CL: célula de Langerhans; CDI: célula dendrítica interdigitante; CDF: célula dendrítica folicular;
CDP: célula dendrítica plasmocitoide; Mac: macrófago; CDID: célula dendrítica intersticial/dérmica.
Tabla III. Receptores de superficie de las células

del sistema mononuclear fagocítico
• Receptores para el fragmento cristalizable (Fc) de las inmunoglobulinas

• Receptores para el complemento (C3b, C3bi, C5a, C1q)
• Receptores para citocinas y factores de crecimiento (MIF, MAF, LIF, IL-1, IL-2, IL-3 y
IL-4; IFN, GM-CSF, M-CSF)
• Receptores tipo Toll (TLR), HSP, CD1, etc.
• Receptores hormonales (insulina, esteroides, angiotensina)
• Receptores de péptidos (H1, H2, 5HT, endorfinas, vitamina D)
• Receptores de transferrina, lactoferrina y lipoproteínas
• Receptores para factores de coagulación y anticoagulantes
• Otros (laminina, fibronectina, agonistas colinérgicos, etc.)
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; HSP: proteínas de shock

térmico; IFN: interferón; IL: interleucina; LIF: factor inhibidor de leucemia; M-CSF: factor
estimulante de colonias de macrófagos; MAF: factor activador de los macrófagos;
MIF: factor inhibidor de macrófagos.
427
(Fc) de las inmunoglobulinas (Ig) ta inflamatoria. Entre ellas, la IL-1 y el
y para el C3. TNF-α adquieren una particular rele-
• Liberación de diversas citocinas vancia, ya que son responsables de la
(IL-1, TNF, IFN-α e IFN-β), de acti- estimulación de la síntesis hepática de
vadores de la fibrinólisis, prosta- los reactantes de fase aguda (fibrinóge-
glandinas, etc. no, haptoglobina, proteína C reactiva,
etc.), secreción de prostaglandinas, qui-
Función antimicrobiana miotaxis y activación de neutrófilos,
secreción de múltiples factores de creci-
Los macrófagos activados son células miento, acción pirógena, somnolencia,
efectoras fundamentales para eliminar anorexia, proteólisis muscular, etc. En
determinados microorganismos, como este sentido, se considera que las célu-
micobacterias, Toxoplasma, Leishmania las del SMF son un componente clave
y algunos hongos. Una vez fagocitados, de la inflamación y que contribuyen de
la muerte intracelular se produce por manera notable a la patogenia de las
mecanismos similares (generación de enfermedades inflamatorias, incluyen-
especies reactivas de oxígeno y ácido do la arteriosclerosis.
hipocloroso) a los que acontecen en los
neutrófilos. Sin embargo, la capacidad Función inmunológica
microbicida de los macrófagos depende
en parte de su activación mediada por La participación del SMF en la res-
linfocitos T. De ahí que, en ocasiones, puesta inmune específica presenta un
algunos microorganismos sean capaces doble aspecto, un papel inductor y
de sobrevivir e incluso multiplicarse en otro modulador, que lleva a cabo el
el interior del macrófago, generando macrófago/CD a través de las siguien-
como respuesta la fusión de los mismos tes actividades:
(células gigantes) y la aparición de los
característicos granulomas. • El material antigénico es fagocita-
do y procesado en fragmentos más
Función de aclaramiento pequeños por varios grupos celula-
res especializados que se denomi-
nan genéricamente “células pre-
Los macrófagos se encargan de reti-
sentadoras de antígeno”, entre las
rar de la circulación los hematíes viejos y
que destacan las CD y los macrófa-
células apoptóticas, proteínas desnatu-
gos. Una vez procesado, el frag-
ralizadas, lípidos, sustancias tóxicas y
mento antigénico se muestra de
agentes extraños al organismo.
forma restrictiva, esto es, en unión
de moléculas del sistema mayor de
Función mediadora de la histocompatibilidad (HLA) a los lin-
respuesta inflamatoria focitos T. La captación del antígeno
por la CPA se ve favorecida por la
Una vez en el foco inflamatorio, opsonización del mismo con anti-
merced a su capacidad de emigración y cuerpos y/o complemento, molécu-
quimiotaxis, los monocitos secretan una las para las cuales posee receptores
importante cantidad de citocinas, que específicos en su superficie Fc y C3.
son en gran parte responsables del des- • Las CPA liberan distintas citocinas
arrollo y de la regulación de la respues- que modulan y amplifican la res-
428
puesta inmune, como son la IL-1, miento de la tolerancia a lo propio y

el TNF, la IL-6, la IL-10 y algunos en la vigilancia inmune antitumoral.
IFN y factores de crecimiento
hematopoyético (fig. 2). INTRODUCCIÓN A LA
PATOLOGÍA DEL SISTEMA
Las funciones de las CD en la res-
puesta inmune adquirida son múltiples
MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
y se están investigado aún, aunque ya
sabemos que su papel es crítico en la Existen un gran número de proce-
iniciación de la respuesta inmune sos patológicos que implican una alte-
como CPA, así como en el manteni- ración del SMF y que comprenden
Fig. 2. Función inmunlógica

de los macrófagos y de las
células presentadoras
de antígeno.
HLA: antígenos
lecocitarios humanos;
IFN: interferón;
IL: interleucina.
429
desde situaciones donde lo fundamen- • Aumento de la bilirrubina y las
tal es una proliferación reactiva benig- transaminasas.
na, hasta procesos francamente neo- • Alteración funcional de las células
plásicos, pasando por las enfermeda- NK.
des de depósito o tesaurismóticas
(tabla IV). Dada su heterogeneidad y La hemofagocitosis, responsable
teniendo en cuenta que muchas de de las citopenias, se presenta en grado
ellas son estudiadas en otras partes de variable, y está presente en una mino-
esta obra, vamos a incluir en el presen- ría de casos al inicio de la enferme-
te capítulo las enfermedades con dad, pero se va desarrollando a medi-
mayor relevancia clínica que no han da que ésta progresa.
sido consideradas previamente.
Linfohistiocitosis
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar
hemofagocítica
Se inicia durante el primer año de
vida en la mayoría de los niños afectos
La linfohistiocitosis hemofagocíti-
(1 de cada 50.000 nacimientos). La
ca (LHH) es una enfermedad con ries-
herencia es autosómica recesiva, y en su
go vital que se caracteriza por una
fisiopatología subyace una disfunción
inflamación exagerada y descontrola-
en las células NK. Recientemente se han
da en pacientes con deficiencias
descrito alteraciones genéticas en dife-
inmunitarias congénitas o adquiridas.
rentes cromosomas (9, 10 y otros), que
La LHH ocurre en todas las edades.
afectan a genes que codifican proteínas
No se trata de una enfermedad única,
como las perforinas, las granzimas y
sino que puede encontrarse asociada a
otras serinproteasas, que son los ele-
una gran variedad de condiciones tanto
mentos fundamentales de los gránulos
genéticas como adquiridas (tabla IV). El
citolíticos de las células NK y los lintoci-
episodio patogénico fundamental es la
tos T citotóxicos, y que explican la pato-
ausencia o alteración de la función de genia de esta enfermedad.
las NK y de los linfocitos T citotóxicos. Tras un pequeño intervalo libre de
El cuadro clínico se identifica con síntomas tras el nacimiento, la clínica de
la tríada fiebre prolongada, espleno- la LHH familiar se caracteriza por un
megalia y citopenias. También es cuadro febril, hepatoesplenomegalia,
común la presencia de adenopatías, pancitopenia, afectación del sistema
ictericia y síntomas neurológicos, nervioso central y evolución rápidamen-
como parálisis de pares craneales o te fatal. Puede demostrarse pancitope-
convulsiones. nia periférica, hipofibrinogenemia y
Entre los hallazgos de laboratorio se aumento de triglicéridos, betalipoprote-
encuentran los siguientes: ínas y ferritina sérica. El examen histoló-
gico revela una infiltración difusa por
• Citopenias.
histiocitos atípicos y fenómenos de
• Aumento de los triglicéridos.
hemofagocitosis. El líquido cefalorraquí-
• Aumento de la ferritina. deo muestra hiperproteinorraquía y
• Disminución del fibrinógeno. aumento de células mononucleadas.
• Aumento del receptor soluble de El tratamiento inicial se realiza
la IL-2 (sCD25). con etopósido y dexametasona, y en
430
Tabla IV. Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
• Enfermedades con comportamiento biológico diverso:

– De macrófagos:
- Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH):
-LHH genética:
-LHH familiar (enfermedad de Farquhar)
-Síndromes de inmunodeficiencia:
- Síndrome de Chédiak-Higashi
- Síndrome de Griscelli
- Síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X
- LHH adquirida:
-Agentes exógenos (infecciones, toxinas):
-Síndrome hemofagocítico asociado a infecciones
- Agentes endógenos (daño tisular, productos metabólicos)
- Enfermedades reumáticas:
- Síndrome de activación macrofágica
- Neoplasias
- Histiocitosis sinusal con linfoadenopatía masiva (Rosai-Dorfman)
- Histiocitoma solitario con fenotipo macrofágico
– De células dendríticas:
- Histiocitosis de células de Langerhans
- Procesos secundarios de células dendríticas
- Xantogranuloma juvenil y trastornos relacionados
- Histiocitoma solitario de diferentes fenotipos de células dendríticas
• Enfermedades malignas:
– De monocitos:
- Leucemias monocíticas
- Sarcoma monocítico extramedular
– De células dendríticas:
- Sarcoma de células de Langerhans
- Sacrcoma de células dendríticas interdigitantes
- Sarcoma de células dendríticas foliculares
– De macrófagos:
- Sarcoma histiocítico
• Enfermedades de depósito o acumulativas (tesaurismosis):

– Enfermedad de Gaucher
– Enfermedad de Niemann-Pick
– Enfermedad de Fabry
431
ocasiones con ciclosporina A, pero la gica con la subsiguiente hemofagoci-
terapia de elección es el trasplante tosis, así como del desarrollo de los
de médula ósea alogénico. marcadores de laboratorio típicos de la
enfermedad. Pese a la expansión exce-
Linfohistiocitosis siva y a la activación de las células cito-
hemofagocítica adquirida tóxicas, también se observa una altera-
ción funcional de las células NK y de
Este cuadro de hiperinflamación los linfocitos citotóxicos.
reactiva puede ser desencadenado por La clínica inicial de estos síndromes
diferentes etiologías infecciosas, meta- es variable, pero progresivamente se
bólicas, autoinmunes y neoplásicas desarrolla fiebre elevada, afectación
(tabla IV). La variedad más importante, importante del estado general, hepa-
por su mayor frecuencia es la LHH aso- toesplenomegalia, erupción cutánea y
ciada a infecciones del grupo herpes, ocasional infiltrado pulmonar bilate-
particularmente al virus de Ebstein- ral. Biológicamente, destaca un grado
Barr. La importancia que posee el reco- variable de pancitopenia periférica,
nocimiento de este síndrome es el de anomalías en las pruebas de función
diferenciarlo de la patología histiocíti- hepática y de hemostasia, con incre-
ca maligna, ya que el pronóstico y el mento de los reactantes de fase
tratamiento son diferentes. aguda. El estudio de la biopsia medu-
Las características clínicas del pro- lar muestra abundantes histiocitos
ceso son debidas a un aumento de la fagocitando hematíes, leucocitos y pla-
respuesta inflamatoria, secundarias a quetas, un fenómeno llamado “hemo-
la secreción exagerada de citocinas fagocitosis” (fig. 3), que también se
proinflamatorias como el IFN-α, TNF-α, observan en los ganglios linfáticos,
IL-6, IL10, IL-12 y el M-CSF. Estos media- sobre todo en los sinusoides y en la
dores son secretados por los linfocitos zona paracortical.
T y los histiocitos activados que infil- El diagnóstico se basa en la clínica y
tran todos los tejidos, y pueden culmi- en los criterios de laboratorio expues-
nar en la necrosis tisular y en el fallo tos previamente.
orgánico. Estas citocinas son también La evolución es variable, y en raras
responsables de la activación macrofá- ocasiones la histiocitosis se resuelve al
E Fig. 3. Hemofagocitosis. Macrófago

con plaquetas y hematíes
fagocitados en su citoplasma.
432
pasar la infección. Sin embargo, en la de una respuesta inmunológica abe-

mayoría de los casos el cuadro progre- rrante.
sa y el tratamiento antiinfeccioso no La histiocitosis sinusal es un proce-
suele ser suficiente para su resolución so infrecuente, con una mayor inciden-
(la leishmaniasis en tratamiento con cia en jóvenes en torno a los 20 años y
anfotericina B es una excepción). en sujetos de raza negra. Suele cursar
El tratamiento se dirige a contro- con fiebre y mazacotes adenopáticos
lar la inflamación exagerada y a eli- indoloros, especialmente en las regio-
minar las CPA infectadas que pro- nes laterocervicales y supraclaviculares.
mueven la activación de los linfocitos La afectación de los territorios sub-
T patológicos. mandibulares y mentonianos configu-
La hiperinflamación se trata con ra un típico cuello proconsular. Las
esteroides, que son linfocitotóxicos, e adenopatías axilares e inguinales sue-
inhiben la expresión de citocinas y la len ser menos constantes y prominen-
diferenciación de las CD. Se emplea tes (50% de los casos), y desaparecen
la dexametasona, que atraviesa la espontáneamente en el transcurso de
barrera hematoencefálica. También 9-18 meses. Puede observarse hepato-
puede utilizarse la ciclosporina A y las esplenomegalia o incluso infiltración
gammaglobulinas inespecíficas. El eto- de otros órganos extraganglionares.
pósido tiene una alta actividad frente a El diagnóstico diferencial se plantea
los monocitos y los histiocitos, e inhibe fundamentalmente con diversos síndro-
la síntesis de antígenos nucleares de mes linfoproliferativos malignos, pero
Epstein-Barr (EBNA). el curso clínico y el examen histológico
En general, el tratamiento se resultan definitivos. Es de destacar que,
comienza con esteroides e infusiones en su última clasificación de tumores
de gammaglobulinas pero, si los sínto- del sistema hematopoyético y linfoide,
mas clínicos progresan, debe emplear- la Organización Mundial de la Salud
se la combinación de etopósido, dexa- (OMS) no haya incluido la enfermedad
metasona y ciclosporina A. de Rosai-Dorfman dentro de ellos.
Casi constantemente existe un
Histiocitosis sinusal con incremento de la velocidad de sedi-
mentación globular. Son también fre-
linfadenopatía masiva cuentes la anemia, la leucocitosis neu-
(enfermedad de trofílica y la hipergammaglobulinemia
Rosai-Dorfman) policlonal, a expensas de la IgG. Se ha
descrito, asimismo, la presencia de
En 1969, Rosai y Dorfman describie- diversos autoanticuerpos.
ron una enfermedad autolimitada,
caracterizada por la aparición de gran- Anatomía patológica
des adenopatías de evolución prolon-
gada, sin apenas repercusión sistémica Macroscópicamente, los ganglios
y con buen pronóstico clínico. La etiolo- son de consistencia dura y forman
gía es desconocida y, aunque se ha mazacotes, que al corte muestran abun-
involucrado la infección por el herpesvi- dante fibrosis capsular y pericapsular.
rus tipo 6 como agente etiológico en Microscópicamente, destaca una infil-
algunos casos, lo único evidente es que tración de los senos ganglionares por
el trastorno aparece como consecuencia histiocitos de aspecto normal, en cuyo
433
interior hay fagocitados gran cantidad Etiopatogenia
de linfocitos y hematíes. Este fenómeno
de linfocitos que se observan dentro de La etiología es desconocida y aún
las células hemofagocíticas se conoce no está claro si se trata de una prolife-
como “emperipolesis”. No se ven eosi- ración clonal reactiva o de carácter
nófilos y abundan las células plasmáti- neoplásico. Su evolución es muy varia-
cas. Los histiocitos proliferantes tienen ble, desde trastornos aparentemente
propiedades que comparten con los inflamatorios con remisiones espontá-
macrófagos y con las celulas interdigi- neas hasta formas invasivas y fatales.
tantes, que son positivas para S-100,
pero a diferencia de las células tipo Lan- Anatomía patológica
gerhans carecen de granulos de Birbeck.
La evolución es benigna, con reso-
El elemento patognomónico cuya
luciones espontáneas o persistencia
presencia en la biopsia del tejido afec-
variable del cuadro ganglionar sin ape-
tado se debe demostrar para alcanzar
nas repercusión sistémica. Algunos
el diagnóstico es la célula de Langer-
pacientes se benefician temporalmen-
hans. Estas células son de gran tamaño
te de un tratamiento con agentes
y tienen un núcleo reniforme que
antiinflamatorios o esteroides en dosis
posee una incisura central, lo que les
bajas. Los agentes antivirales pueden
da un aspecto en grano de café. El cito-
provocar drásticas respuestas en un
plasma es amplio y muestra una eosi-
subgrupo de pacientes.
nofilia homogénea. Al microscopio
electrónico, las células de Langerhans
Histiocitosis de células de presentan unas estructuras en forma
Langerhans. Histocitosis X de raqueta, únicas de este tipo de célu-
las, que se conocen como “gránulos de
Bajo el término “histiocitosis de célu- Birbeck” o “cuerpos X”. Por inmuno-
las de Langerhans” se agrupan diversas histoquímica, las células de Langerhans
formas clínicas de un único proceso expresan positividad para CD1a, para
patológico caracterizado por una proli- la subunidad beta de la proteína S-100
feración monoclonal de células de Lan- y para langerina (tabla II).
gerhans. Dichas células son CD ubicadas La lesión histológica de la histiocito-
en la epidermis, en la mucosa, en los sis X varía, dependiendo del momento
ganglios linfáticos, en el timo y en el de su evolución. En un principio se trata
bazo con origen en un precursor hema- de lesiones con abundantes células de
topoyético y forman parte del SMF. La Langerhans y un infiltrado acompañan-
denominación de “histiocitosis X” fue te variable de linfocitos, eosinófilos,
acuñada por Lichtenstein en 1953, que neutrófilos y células plasmáticas (patrón
hizo notar la existencia de un sustrato proliferativo). En una fase posterior dis-
patológico común para tres entidades minuyen las células de Langerhans y el
clínicamente diferentes: el granuloma infiltrado celular acompañante es
eosinófilo o forma localizada; la enfer- mayor, pero sobre todo destaca la pre-
medad de Hand-Shüller-Christian o sencia de abundantes macrófagos con
forma generalizada de evolución cróni- un citoplasma espumoso y vacuolado
ca; y la enfermedad de Letterer-Siwe o que dan un patrón fibroxantomatoso.
forma generalizada de curso agudo. Finalmente, aparecen auténticos granu-
434
lomas con células gigantes multinuclea- leucocitosis y velocidad de sedi-

das, ausencia de células de Langerhans mentación elevada.
y un infiltrado celular polimorfo com- • Cerebro: las lesiones óseas del
puesto por linfocitos eosinófilos, neu- cráneo pueden, algunas veces,
trófilos y células plasmáticas (patrón extenderse localmente y alcanzar
granulomatoso). la sustancia gris cerebral. En las
formas diseminadas de histiocito-
Características clínicas sis X, la afectación cerebral es
relativamente frecuente. Clínica-
generales de las histiocitosis X
mente, se manifiesta con cefalea,
exoftalmos, crisis comiciales, vér-
Las histiocitosis de células de Langer-
tigo, ataxia, síndrome cerebeloso,
hans son enfermedades raras (3-7
paresias y clonus.
casos/por cada millón de habitantes), • Manifestaciones endocrinas: la
que pueden presentarse en cualquier diabetes insípida es una manifes-
grupo de edad y en ambos sexos. Los tación frecuente en las formas sis-
síntomas y los signos observados deri- témicas, fundamentalmente en
van de la infiltración de células de Lan- niños. Se trata de una diabetes
gerhans, que comprimen y desplazan a insípida neurógena que cursa con
los tejidos normales, y pueden causar la poliuria y polidipsia, ocasionada
destrucción de los mismos. Los principa- por una infiltración del hipotála-
les órganos y tejidos afectados son: mo y de la hipófisis posterior,
cuyas anomalías se corrigen con la
• Hueso: el granuloma eosinófilo administración de hormona anti-
solitario es una forma común de diurética. La masa inflamatoria se
enfermedad que puede permane- identifica mediante resonancia
cer mucho tiempo sin descubrirse, magnética.
siendo, en ocasiones, un hallazgo Cuando la afectación se produce
radiológico casual. Los huesos más antes de la adolescencia, existe un
afectados son los del cráneo, retraso en el crecimiento por déficit
donde típicamente se observan de la hormona del crecimiento, así
grandes lesiones osteolíticas sin como en la pubertad, con un hipo-
reborde esclerótico. Otras localiza- gonadismo hipogonadotrófico.
ciones habituales son el fémur, la En alguna ocasión se han com-
escápula, las costillas, la pelvis, probado granulomas tiroideos.
la mandíbula y las vértebras, espe- • Manifestaciones pulmonares: la
cialmente las cervicales, si bien afectación pulmonar puede suce-
cualquier hueso del organismo der de forma aislada o en el con-
puede verse afectado. texto de formas sistémicas. La
Clínicamente, las formas óseas forma aislada suele presentarse en
localizadas pueden ser asintomá- adultos jóvenes o de mediana
ticas, mostrar dolor local o, si se edad como una neumopatía
trata de lesiones vertebrales, intersticial con tos no productiva,
comprometer la función de la disnea y sibilancias, cuyo diagnósti-
médula espinal. Las manifesta- co precisa una biopsia pulmonar.
ciones generales son infrecuen- Radiológicamente, el patrón
tes, y algunas veces se demuestra puede comprender desde una
435
forma micronodular hasta la pre- las zonas retroauriculares, las axi-
sencia de grandes quistes. El neu- las, la fosa antecubital, las manos y
motórax es una complicación fre- los pies, parecida a una dermatitis
cuente. El lavado broncoalveolar seborreica, pustular o nodular.
puede mostrar células de Langer- • Manifestaciones hematológicas:
hans positivas para CD1. Estas for- sucede en las formas disemina-
mas no tienen mal pronóstico y das, y se presentan como citope-
algunos autores aconsejan la abs- nias como reflejo de hiperesple-
tención terapéutica en los pacien- nismo, infiltración medular o de
tes asintomáticos. No obstante, ambos. Implica un mal pronósti-
muchas veces los cuadros progre- co. Algunos pacientes desarrollan
san y son frecuentes las sobreinfec- también adenopatías.
ciones, especialmente las fúngicas. • Manifestaciones óticas: la afecta-
Se ha descrito una frecuente aso- ción auditiva sucede hasta en el
ciación con el cáncer de pulmón. 20% de los casos en las formas sis-
Cuando la afectación pulmonar témicas de histiocitosis X, a modo
forma parte de formas sistémicas de una otitis media que no res-
agudas de la infancia (Letterer- ponde a la terapéutica habitual.
Siwe), el compromiso pulmonar es No es infrecuente la formación de
mucho mayor y el pronóstico colesteatomas o mastoiditis.
empeora.
• Manifestaciones hepáticas: la Segun el curso clínico y el grado de
afectación hepática ocurre en las afectación, se consideran tres formas
formas sistémicas de histiocitosis de histiocitosis X:
X, en la que la hepatomegalia es
frecuente, como reflejo de la • Granuloma eosinófilo: es la forma
infiltración histiocítica del híga- más común (60-80%) y menos
do. Además, algunos pacientes grave de histiocitosis X. Es una
desarrollan una colestasis prolon- enfermedad autolimitada con un
gada, motivada por una fibrosis curso crónico. Afecta generalmen-
de las vías biliares, similar a la te a niños de 5 a 10 años y a jóve-
que se encuentra en la colangitis nes menores de 30 años. Las locali-
esclerosante. zaciones principales son los huesos
• Manifestaciones gastrointestina- planos (sobre todo el cráneo) y el
les: la más común es la diarrea, pulmón, generalmente en varones
secundaria a un cuadro de malab- jóvenes (4:1), con un patrón radio-
sorción, como consecuencia de la lógico reticulonodular, siendo fre-
infiltración histiocitaria de la lámi- cuente que se produzcan neumo-
na propia. tórax de repetición. El estado
• Manifestaciones cutáneas: las general está conservado.
lesiones de la piel no son raras en • Enfermedad de Hand-Schüller
los pacientes con histiocitosis X. Christian: la frecuencia de esta
Aunque pueden producirse en forma de histiocitosis es interme-
forma de una placa nodular solita- dia entre las otras dos (15-40%).
ria, generalmente se trata de una Es una enfermedad que afecta
erupción maculocostrosa en el principalmente a niños de entre
tronco y, característicamente, en 2 y 6 años, pero también a jóve-
436
nes y adultos. La clásica tríada de Las formas locales (granuloma

lesiones osteolíticas, exoftalmos eosinófilo) suelen beneficiarse de un
y diabetes insípida es infrecuente curetaje local y de radioterapia en
(10%), y pueden afectarse muy dosis bajas. La irradiación es obligada
distintos órganos en el curso de cuando las lesiones se sitúan en las
la enfermedad: hígado, bazo, vértebras cervicales y en el fémur para
pulmón, oído, timo, etc. El curso evitar las fracturas patológicas. Con-
es crónico, y la enfermedad pro- viene realizar un seguimiento durante
duce una elevada morbilidad, los 2 años siguientes para descartar la
siendo tanto más grave cuanto presencia de nuevas lesiones.
más jóven es el paciente y más Las formas pulmonares se tratan
diseminadas están las lesiones. El inicialmente con esteroides. Es obliga-
desarrollo de otitis crónica media toria la abstinencia de tabaco en los
debido a la afectación mastoidea pacientes fumadores.
y de la zona petrosa del hueso Las formas multisistémicas precisan
temporal es otro hallazgo en tratamiento con quimioterapia, y los
muchos pacientes. fármacos clave son la vinblastina, el eto-
• Enfermedad de Letterer-Siwe: inci- pósido (VP-16) y los esteroides. En los
de sobre todo en lactantes y niños pacientes de peor pronóstico, como los
de 1-2 años, y es la forma más inva- que tienen afectación de órganos de
siva con un curso agudo o subagu- riesgo (hígado, bazo, pulmón, médula
do. Constituye el 10% del total de ósea), se emplean combinaciones inten-
histiocitosis X. Suele iniciarse en sivas de vinblastina y etopósido durante
forma de un proceso febril con mal 6 meses. En aquellos que recaen tras la
estado general y lesiones cutáneas quimioterapia, se emplea la 2-clorodeo-
generalizadas. Asimismo, se
xiadenosina (2-CDA) en combinación
demuestran adenopatías, hepato-
con la citarabina. También se ha ensaya-
esplenomegalia, linfoadenopatías,
do con éxito el trasplante de médula
citopenias periféricas, y un com-
ósea alogénico, aunque de forma expe-
promiso variable de otros órganos
rimental.
y sistemas. La evolución es casi
siempre fatal, si bien se han conse-
guido algunas remisiones con qui- Sarcoma de células de
mioterapia. Langerhans
Tratamiento Es una enfermedad rara que incide

en sujetos de cualquier edad. Clínica-
La elección del tratamiento se basa mente, destaca la presentación aguda
en la estratificación clínica según la de un cuadro sistémico con fiebre alta,
enfermedad afecte a un solo órgano o astenia, anorexia, pérdida de peso,
tejido de manera unifocal o multifocal, sudoración profusa, dolor óseo y exan-
o a dos o más órganos o sistemas (mul- tema, probablemente en relación con
tisistémica). El tratamiento de las for- las sustancias liberadas por los histioci-
mas localizadas se basa en la cirugía, tos proliferantes, fundamentalmente
los esteroides tópicos y la radioterapia; IL-1 y TNF-α. La participación ganglio-
en las multisistémicas se emplea qui- nar, ósea y pulmonar es frecuente, así
mioterapia. como las organomegalias (hepatoes-
437
plenomegalia). En algunos casos se ma histiocítico” para evitar su confu-
aprecia infiltración cutánea y no es rara sión con los verdaderos linfomas como
la presencia de ictericia. neoplasias de estirpe linfoide.
Esta entidad se caracteriza por una Histológicamente, los ganglios se
infiltración de células de Langerhans hallan infiltrados por una prolifera-
atípicas, de morfología claramente ción histiocitaria atípica, que puede
maligna, con núcleos hipercromáticos adoptar un patrón difuso o nodular,
y nucléolos prominentes, y un alto con existencia de fenómenos mode-
índice mitótico. En la microscopia elec- rados de eritrofagocitosis y ocasional
trónica se aprecian los gránulos de Bir- presencia de células gigantes. Los
beck, y en el estudio inmunohistológi- datos de atipia comprenden irregula-
co hay positividad focal para CD1a y S- ridades nucleares, multinuclearidad y
100, y en algunos casos para CD68, abundantes mitosis. La médula ósea
CD45 y lisozima (tabla II). también se infiltra con frecuencia, y
El diagnóstico diferencial se plantea existe poca o nula hemofagocitosis.
con otros procesos histiocitarios, debién- En el bazo, los histiocitos atípicos
dose descartar, en primer lugar, las for- infiltran la pulpa roja, y en el hígado,
mas reactivas, así como las hemopatías los espacios porta y los sinusoides.
malignas en las que las organomegalias La clínica es progresiva con fiebre,
son prominentes, como algunos linfo- sudación, mal estado general y pérdi-
mas y otros síndromes linfoproliferati- da de peso. La afectación extragan-
vos. Los estudios histológicos e inmuno- glionar es frecuente (cutánea, intesti-
fenotípicos son claves para el diagnósti- nal, pulmonar y ósea en forma de
co diferencial. lesiones osteolíticas).
El tratamiento se basa en poliqui- El diagnóstico se basa en el estu-
mioterapia combinada con algún dio histológico e inmunohistoquími-
esquema similar a los utilizados en los co, que debe demostrar la naturaleza
linfomas de alto grado. También debe histiocítica de las células malignas,
plantearse el trasplante alogénico de que habitualmente son inmunorreac-
progenitores hematopoyéticos si la tivas para CD45, CD163, CD68 y lisozi-
respuesta no es adecuada. ma (tabla II). Es necesario excluir otras
neoplasias linfoides, particularmente
Sarcoma (linfoma) histiocítico los linfomas anaplásicos y epiteliales,
y las histiocitosis reactivas.
El sarcoma histiocítico, previamen- Su tratamiento se basa en esquemas
te llamado “linfoma histiocítico”, es de poliquimioterapia combinada simila-
una neoplasia muy infrecuente (menos res a los utilizados en los linfomas de
del 1% del total de linfomas no hodg- alto grado de malignidad, incluyendo el
kinianos) compuesta por células con trasplante de progenitores hematopo-
características morfológicas e inmuno- yéticos. La evolución suele ser mala, a
fenotípicas de histiocitos tisulares veces fulminante, con escasa respuesta
maduros que infiltran los ganglios lin- al tratamiento y supervivencia corta en
fáticos y tejidos extraganglionares la mayoría de los pacientes. Es preciso
como la piel y el tracto gastrointesti- realizar profilaxis del sistema nervioso
nal. La OMS, en su última clasificación central por la elevada frecuencia de
de neoplasias, lo nombra como “sarco- recaídas a dicho nivel.
438
Enfermedades de depósito ca recesiva, excepto la enfermedad de

(tesaurismosis) Fabry y la de Hunter, que lo hacen liga-
do al sexo.
Bajo el término “histiocitosis acumu-
lativas”, “enfermedades por almacena- Enfermedades de Gaucher
miento” o “tesaurismosis” se engloban
distintos defectos genéticos en una o Se trata de un trastorno heredita-
más enzimas lisosómicas de los macrófa- rio de carácter autosómico recesivo
gos, que ocasionan el almacenamiento que afecta al metabolismo lipídico,
intracelular del sustrato correspondien- caracterizado por un déficit de una
te a la enzima ausente. Aparece así la enzima lisosómica, la betaglucocere-
célula tesaurismótica, que en cada pro- brosidasa o glucosilceramidasa, y por
ceso muestra un aspecto característico, y la acumulación en las células del SMF
cuyo acúmulo y disfunción es responsa- de diversos tejidos de un glucolípido
ble de las manifestaciones clínicas de denominado “glucocerebrósido”.
estas enfermedades. También es posible Dicho glucolípido es un intermediario
reconocer células de depósito en algu- normal en la degradación de globósi-
nas enfermedades que cursan con un dos y gangliósidos, componentes de
recambio celular aumentado, que las membranas celulares de hematíes,
sobrepasa la capacidad degradativa del leucocitos y otras células. De esta
macrófago (por ejemplo, la leucemia forma, la función hemocaterética nor-
mieloide crónica) o por fagocitosis de mal del bazo tiene como consecuencia
materiales no digeribles (silicosis). En la el almacenamiento en las células del
tabla V se recogen las principales lipido- SMF de dichos lípidos. Además
sis, de las cuales sólo haremos referencia del bazo, se afectan otros órganos,
a la forma más frecuente: la enferme- como el hígado, la médula ósea, los
dad de Gaucher. En estos cuadros, huesos, el pulmón, el sistema nervioso
donde se engloban las glucogenosis, y el páncreas.
esfingolipidosis, mucopolisacaridosis y El elemento característico, pero no
mucolipidosis, destaca la afectación del patognomónico, de la enfermedad de
sistema nervioso central y ósea. Casi Gaucher es una célula espumosa, gran-
todos se transmiten de forma autosómi- de, con un citoplasma amplio que mues-
Tabla V. Clasificación de las enfermedades de depósito
Enfermedad Déficit enzimático Metabolito acumulado
Enfermedad de Gaucher β-glucuronidasa Glucocerebrósido

Enfermedad de Nieman-Pick Esfingomielinasa Esfingomielina
Enfermedad de Fabry α-galactosidasa Trihexósido de ceramida
Enfermedad de Kabre β-galactosidasa Galactocerebrósido
Leucodistrofia metacromática Cerebrosilsulfatasa Ceramida-galactosa-3-sulfato
Enfermedad de Tay-Sachs Gangliósido GM2 Gangliósido GM2
hexosaminidasa
439
tra un aspecto pálido y fibrilar, y un afecta al sistema nervioso central.
núcleo excéntrico y picnótico. La micros- Muchos sujetos presentan hiper-
copia electrónica demuestra que las gammaglobulinemia, hiperlipopro-
estructuras fibrilares corresponden a teinemia y algunos desarrollan
lisosomas cargados de glucocerebrósido. amiloidosis secundaria.
La característica citoquímica más desta- • Enfermedad de Gaucher de tipo 2:
cada es su notable actividad de fosfata- esta forma se caracteriza por una
sa ácida parcialmente tartratorresisten- afectación neurológica aguda y
te. Dicha célula, conocida como “célula grave desde la infancia o incluso
de Gaucher”, puede observarse princi- intrauterinamente, con afección
palmente en el bazo, la médula ósea y bulbar. La muerte sobreviene
el hígado, y corresponde a un histiocito antes de los 2 años.
(fig. 4). • Enfermedad de Gaucher de tipo 3:
Clínicamente, se diferencian tres es una forma neuropática subagu-
tipos: da juvenil que cursa con hepatoes-
plenomegalia, lesiones óseas y
• Enfermedad de Gaucher de tipo 1: alteraciones en los pares craneales,
constituye el 99% de estos trastor- convulsiones, mioclonías y deterio-
nos. Se denomina “forma del adul- ro intelectual progresivo.
to”, ya que, aunque se inicia desde
la infancia, suele diagnosticarse en Tratamiento
el adolescente o el adulto joven. La
mitad de los casos descritos corres- El tratamiento en los casos leves
ponden a judíos askenazíes. El cua- puede ser exclusivamente sintomático,
dro clínico consiste en hepatoes- como corregir las citopenias, calmar
plenomegalia, grado variable de los dolores óseos (la radioterapia es
pancitopenia, manifestaciones útil), y prevenir y tratar adecuadamen-
óseas en forma de dolores óseos o te las complicaciones infecciosas,
fracturas espontáneas y complica- generalmente neumonías, que son
ciones infecciosas ocasionales. No una importante causa de mortalidad
E Fig. 4. Célula de Gaucher. Obsérvense

el aspecto “espumoso” y el contenido
fibrilar de amplio citoplasma.
440
en estos pacientes. Actualmente ya criterios de coste-eficacia. Una opción

existe la posibilidad de administrar el potencialmente curativa en estos
tratamiento sustitutivo con una enzi- pacientes es el trasplante alogénico de
ma recombinante, la imiglucerasa, progenitores hematopoyéticos. Tam-
que ha sustituido a la glucocerebrasa bién se investiga de manera muy acti-
placentaria purificada, ya que evita el va en la terapia génica, basada en la
riesgo de transmisión de enfermeda- inserción de un gen normal de beta-
des infecciosas. Debido a su alto coste, glucocerebrosidasa en células progeni-
se recomienda su uso en los pacientes toras autólogas que, posteriormente,
con enfermedad grave y valorando los se infunden al paciente.
441
22
EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS.
HIPERESPLENISMO
*Por el Dr. E. Feliú,

Dr. J. M.a Moraleda
Recuerdo anatomofuncional del bazo. Funciones del bazo. Esplenomegalia. Hiperesplenismo.

Hipoesplenismo. Esplenectomía.
RECUERDO donde la cápsula es totalmente con-

ANATOMOFUNCIONAL tráctil. El espacio delimitado por las
trabéculas contiene el tejido esplénico,
DEL BAZO el cual morfológica y funcionalmente
se divide en dos zonas: la pulpa roja y
El bazo es un órgano que pesa unos la pulpa blanca (fig. 1).
150 g en el adulto; está localizado en el La pulpa blanca se halla constituida
hipocondrio izquierdo, debajo del dia- por una serie de nódulos blanquecinos
fragma, a la izquierda del estómago y diseminados uniformemente y com-
recubierto por peritoneo. Está muy vas- puestos principalmente por linfocitos.
cularizado y contiene alrededor del Estos nódulos se denominan también
25% del tejido linfoide corporal total. “corpúsculos de Malphigio”. Todo el
Tiene una función de filtración alta- tejido linfoide que compone la pulpa
mente selectiva mediante la que elimi- blanca se organiza en torno a las arte-
na de la circulación sanguínea células, rias esplénicas, constituyendo un man-
microorganismos o partículas, así como guito linfoide periarterial, formado
inclusiones intraeritrocitarias rígidas. mayoritariamente por linfocitos T,
Además, participa en el procesamiento mientras que los linfocitos B se dispo-
de antígenos y en la producción de nen en la periferia del mismo, forman-
anticuerpos y de sustancias que poten- do acúmulos ovoides o folículos linfáti-
cian la fagocitosis como el complemen- cos, los cuales pueden presentar un
to, la tuftsina y la properdina. Se halla centro germinal. Por fuera de estas
tapizado por una cápsula de tejido estructuras se encuentra la zona mar-
conjuntivo que penetra en la víscera ginal y una fina red compuesta por
formando trabéculas. Tanto éstas como células y fibras reticulares, que rodea
la cápsula poseen un pequeño número la pulpa blanca y penetra en la roja.
de fibras musculares lisas, que son La pulpa roja está compuesta esen-
mucho menos relevantes que en otras cialmente por los sinusoides esplénicos,
especies animales, como los perros, largos trayectos vasculares, cuya pared
443
Fig. 1. Esquema de la estructura del bazo.
se halla formada por una capa única de les, que se encuentran rodeadas por
células endoteliales alargadas, dispues- los corpúsculos de Malphigio. A medi-
tas paralelamente al eje longitudinal da que las arterias centrales se divi-
del seno, una membrana basal y células den, van disminuyendo de tamaño y,
adventicias (reticulares) que los unen a paralelamente, se reduce el diámetro
la estructura reticular de los cordones. del manguito periarterial. Finalmente,
Los sinusoides esplénicos se anastomo- se forma una arteriola que desemboca
san entre sí y se distribuyen entre los libremente en la zona marginal. La
cordones de Billroth. Dichos cordones sangre es aquí pobre en plasma y rica
forman una intrincada red compuesta en células. Éstas, fundamentalmente
por una gran cantidad de células reti- hematíes, deberán atravesar la intrin-
culares y macrófagos con alto poder cada malla reticular de los cordones
fagocítico, entre las que circulan los de Billroth y las estrechas hendiduras
corpúsculos sanguíneos. interendoteliales de los senos venosos,
La irrigación del bazo parte de la para lo cual requieren de una gran
arteria esplénica, rama del tronco deformabilidad. Tras atravesar los cor-
celiaco, que penetra por el hilio esplé- dones de Billroth, la sangre alcanza el
nico y se ramifica en una serie de cola- sistema venoso eferente, para aban-
terales, las cuales alcanzan el tejido donar el bazo por la vena esplénica.
esplénico tras introducirse por las tra- Además de esta circulación “abierta”,
béculas conjuntivas. A partir de las existe otra que desemboca directa-
arterias trabeculares nacen las centra- mente de los capilares arteriales al
444
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo
interior de la luz sinusoidal y que se Función de filtración

conoce como “circulación rápida o
cerrada”. El 95% de la circulación En virtud de la especial configura-
esplénica es “abierta”, y el 5% restan- ción anatómica de su microcirculación,
te, “cerrada”. el bazo constituye un verdadero filtro
mecánico. Cuando los hematíes atra-
FUNCIONES DEL BAZO viesan la pulpa roja deben sortear obs-
táculos para volver de nuevo a la circu-
Dado que el bazo comparte sus fun- lación general, como la malla reticular
ciones con otros tejidos de los sistemas y los macrófagos de los cordones de
linfoide y mononuclear fagocíticos, no Billroth y la pared de los sinusoides
es un órgano indispensable y su extir- esplénicos. Además, durante su tránsi-
pación, que se lleva a cabo en diversas to intraesplénico, los hematíes se ha-
situaciones patológicas, no comprome- llan expuestos a unas condiciones
te la vida. Sin embargo, su ausencia metabólicas adversas (disminución de
ocasiona una serie de problemas que glucosa, pH bajo, presión parcial de
reflejan el defecto en algunas de sus oxígeno baja) que les producen un
funciones, esquematizadas en la tabla I. estrés metabólico intenso y ponen a
Tabla I. Funciones del bazo
• No inmunológicas:
- Función seleccionadora o culling: reconocimiento y eliminación de hematíes con
alteraciones
- Función despepitadora o pitting: eliminación de inclusiones intraeritrocitarias
rígidas (cuerpos de Heinz, Höwell-Jolly, siderosomas, parásitos)
- Remodelación de la superficie eritrocitaria
- Filtración y fagocitosis de partículas no opsonizadas (exógenas y endógenas)
- Maduración de los reticulocitos
- Almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos
- Hematopoyesis en periodo embrionario y fetal
• Inmunológicas:
- Procesamiento de la información antigénica
- Producción de anticuerpos (inmunoglobulina M)
- Producción de sustancias que potencian la fagocitosis (complemento, tuftsina,
properdina)
- Depósito y maduración de células T colaboradoras
- Control de la autoinmunidad
445
prueba su integridad morfológica y éste, la hematopoyesis queda confina-
metabólica. da a la médula ósea; sin embargo, el
La función de filtración es la más bazo no parece perder su capacidad
característica de todas las funciones hematopoyética, y en diversas situacio-
del bazo. Mediante ella se eliminan de nes es un importante foco de hemato-
la circulación corpúsculos sanguíneos poyesis extramedular (metaplasia mie-
alterados, microorganismos y partícu- loide). Ello sucede bien como respuesta
las de material extraño. La zona clave fisiológica a situaciones patológicas,
en la que se desarrolla esta función es como la talasemia, o bien en el seno de
la pared de los sinusoides esplénicos. procesos hematológicos proliferativos
Las aberturas que se producen al pasar malignos, como la mielofibrosis prima-
los hematíes entre las células endote- ria con metaplasma mieloide.
liales de los sinusoides son del orden
de 0,2-0,5 µm de diámetro, por lo que Función de depósito
los hematíes, con un diámetro medio
de 7 µm, deben ser muy deformables
A diferencia de algunos animales,
para poder superar esta barrera.
en el hombre el bazo no desempeña
Se denomina “función seleccionado-
una función de depósito, excepto en
ra” o culling a la capacidad del bazo
situaciones patológicas en que su
para seleccionar a los hematíes cuando
hipertrofia provoca un secuestro o una
lo atraviesan, de tal forma que sólo deja
retención pasiva de elementos formes.
pasar a los normales y retiene a los que
No obstante, el bazo puede llegar a
presentan alguna anomalía, mientras
que se denomina “función despepitado- contener, incluso en condiciones nor-
ra” o pitting a la capacidad de extraer males, el 30% del total de las plaque-
inclusiones del interior de los hematíes tas circulantes.
como, por ejemplo, cuerpos de Howell-
Jolly, cuerpos de Heinz, gránulos hemo- Funciones inmunológicas
sideróticos o parásitos. Además, el bazo
tiene otras funciones en relación con los El bazo es un órgano rico en linfo-
hematíes como: maduración de los reti- citos y células del sistema mononuclear
culocitos, remodelación de la superficie fagocítico, por lo que juega un papel
eritrocitaria, reserva eritrocitaria y des- importante en la síntesis de anticuer-
trucción de hematíes viejos, que tam- pos, en especial de tipo inmunoglobu-
bién están relacionadas de alguna lina (Ig) M, y de sustancias que poten-
manera con la función filtradora. cian las fagocitosis, así como en otros
mecanismos de la respuesta inmune.
Función hematopoyética Esta función se realiza en la pulpa
blanca, cuya disposición anatómica
Alrededor del tercer mes de vida permite una cooperación óptima entre
embrionaria las primitivas células los linfocitos B y T.
madre hematopoyéticas pluripotentes Por otra parte, la lentificación de
emigran desde el saco vitelino hacia el flujo sanguíneo y el íntimo contacto
bazo, el hígado y los ganglios linfáti- de la sangre con los macrófagos esplé-
cos, lugares que desarrollan una activi- nicos favorecen el aclaramiento por
dad hematopoyética notable hasta el parte de éstos de todo tipo de partícu-
momento del nacimiento. Después de las y microorganismos. Aunque la
446
fagocitosis se produce ante cualquier dera válida para la realización del estu-
partícula extraña, es más eficiente dio morfológico e inmunofenotípico en
cuando éstas son opsonizadas (recu- pacientes con síndromes linfoprolifera-
biertas de anticuerpos o complemen- tivos y mieloproliferativos esplénicos.
to). Esta función es crítica en la defen- En casos extremos, se recurre a la lapa-
sa contra los gérmenes encapsulados. rotomía exploradora con esplenecto-
mía para realizar el diagnóstico.
ESPLENOMEGALIA Existen seis mecanismos fisiopato-
lógicos básicos de crecimiento espléni-
El peso normal del bazo en los adul- co: 1) hiperplasia del sistema inmuni-
tos oscila entre 100 y 250 g, y un peso tario o mononuclear fagocítico, como
por encima de 250 g constituye en sen- los que se producen, respectivamente,
tido estricto una esplenomegalia. Este en enfermedades infecciosas e inmu-
término suele restringirse a aquellos nológicas o en entidades en las que
bazos que son clínicamente palpables, los eritrocitos son destruidos por ser
para lo cual el bazo debe aumentar de estructuralmente anormales; 2) altera-
dos a tres veces su tamaño. Sin embar- ción del flujo sanguíneo del bazo,
go, conviene recordar que el bazo es como ocurre en ciertas hepatopatías o
un órgano móvil, y que en los jóvenes o en la trombosis del árbol esplenopor-
en las personas delgadas se puede pal- tal; 3) infiltración del bazo de forma
par una punta de bazo sin que exista primaria o secundaria por tumores; 4)
esplenomegalia. Este diagnóstico se hematopoyesis extramedular espléni-
alcanza generalmente por métodos ca en ciertas hemopatías; 5) acumula-
exclusivamente clínicos, al demostrar ción de material anómalo, y 6) lesiones
por palpación y/o percusión un creci- ocupantes de espacio, como heman-
miento esplénico objetivo. Pero el estu- giomas y quistes.
dio de la esplenomegalia puede com-
plementarse con otras técnicas, como la
Aproximación diagnóstica ante
radiografía, la ecografía, la tomografía
computarizada, la resonancia magnéti- una esplenomegalia
ca y la gammagrafía. Algunas de las
técnicas citadas pueden ser muy valio- La actitud diagnóstica ante una es-
sas a la hora de demostrar la presencia plenomegalia se resume en la figura 2.
de formaciones quísticas o tumorales y Diversas tumoraciones que se palpan
de infartos esplénicos. Así, la ecografía en el hipocondrio izquierdo no corres-
abdominal es una exploración obligada ponden a un bazo agrandado, como
ante la sospecha de una esplenomega- tumores renales, grandes hidronefrosis,
lia. Los estudios gammagráficos son neoplasias de ángulo esplénico del
especialmente útiles para detectar la colon y quistes pancreáticos. Por ello,
existencia de bazos accesorios. La pun- lo primero que debe hacer el médico es
ción-biopsia esplénica por vía percutá- cerciorarse de que se encuentra ante
nea con aguja fina y guiada por eco- una verdadera esplenomegalia, para lo
grafía es una técnica segura y precisa, cual puede recurrir a exploraciones ra-
que puede proporcionar fácilmente el diológicas complementarias. La ecogra-
diagnóstico en los pacientes con lesio- fía abdominal es la técnica de elección,
nes focales de bazo. Asimismo, la pun- ya que no sólo permitirá verificar el
ción aspirativa con aguja fina se consi- aumento de tamaño del bazo, sino que
447
además descubrirá la causa en la mayo- Una vez comprobada la presencia
ría de los casos (hipertensión portal, de una esplenomegalia, la utilización
adenopatías asociadas, tumores intra- racional de determinados datos de la
esplénicos, litiasis biliar asociada a ane- historia clínica y la exploración física
mias hemolíticas congénitas y tumores permiten que su enfoque diagnóstico
intraabdominales) (tabla II). pueda simplificarse bastante. Dichos
Tabla II. Enfermedades que pueden cursar con esplenomegalia
Anemias hemolíticas congénitas Distomatosis

Esferocitosis hereditaria Candidiasis
Drepanocitosis
Ovalocitosis hereditaria Enfermedades de patogenia inmune
Talasemia Artritis reumatoide (síndrome de Felty)
Lupus eritematoso sistémico
Infecciones Anemias hemolíticas autoinmunes
Fiebre tifoidea Linfoadenopatía angioinmunoblástica
Mononucleosis infecciosa Esplenomegalia idiopática no tropical
Septicemia bacteriana Esplenomegalia malárica hiperreactiva
Endocarditis
Tuberculosis Esplenomegalias congestivas
Brucelosis Cirrosis hepática de cualquier etiología
Malaria Trombosis de venas suprahepáticas
Leishmaniasis (síndrome de Budd-Chiari)
Hepatitis viral Trombosis de la vena porta
Sida Trombosis de la vena esplénica
Sífilis secundaria Síndrome de obstrucción sinusoidal
Absceso esplénico hepática
Hidatidosis Insuficiencia cardiaca congestiva crónica
Toxoplasmosis
Esquistosomiasis Enfermedades infiltrativas esplénicas
Tularemia Benignas:
Babesiosis Amiloidosis
Histoplasmosis Enfermedades de depósito
Infección por CMV (enfermedad de Gaucher, Niemann-Pick,
Rubeola síndrome del histiocito azul marino)
Síndrome viral hemofagocítico Hamartomas
Enfermedad de Lyme Hemangiomas
Leptospirosis Fibromas
Fiebre Q Lipomas
Tripanosomiasis Quistes esplénicos
Fasciolasis Hematopoyesis extramedular
Toxocariasis Linfangiomas
448
Tabla II. Enfermedades que pueden cursar con esplenomegalia (cont.)
Histiocitosis hemofagocítica reactiva Miscelánea:

Histiocitoma fibroso Tirotoxicosis
Malignas: Sarcoidosis
Leucemias agudas y crónicas Hemocromatosis
Síndromes mieloproliferativos Mastocitosis
crónicos: LMC, PV, TE, MI Síndrome hipereosinofílico
Linfomas y síndromes linfoproliferativos Enfermedad del injerto contra
crónicos: LH, LNH, LP, TL, MW, LLC el huésped
Histiocitosis maligna. Histiocitosis de Esplenomegalia transitoria inducida por
células de Langerhans fármacos
Tumor primitivo esplénico. Metástasis
epiteliales
Angiosarcoma
Teratoma maligno
Fibrosarcoma
Leiomiosarcoma
CMV: citomegalovirus; LH: linfoma de Hodgkin; LLC: leucemia linfática crónica; LMC: leucemia
mieloide crónica; LNH: linfoma no hodgkiniano; LP: leucemia prolinfocítica; MI: mielofibrosis
idiopática; MW: macroglobulinemia de Waldenström; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia
esencial; TL: tricoleucemia.
datos guía son el curso agudo, subagu- con dificultad, siempre menor de
do o crónico de la enfermedad subya- 5 cm bajo el reborde costal.
cente, el tamaño del bazo y la existen-
cia de adenopatías asociadas. En la tabla III se exponen las princi-
De acuerdo con el tamaño del ba- pales causas de esplenomegalia en
zo, se distinguen tres tipos de espleno- relación con el tamaño del bazo.
megalias: El curso clínico nos permite diferen-
ciar los crecimientos esplénicos que se
• Esplenomegalias masivas: son instauran de forma aguda o subaguda
aquellas que rebasan ampliamen- y crónica. El crecimiento rápido del
te la línea umbilical, pudiendo bazo produce dolor en el hipocondrio
llegar hasta la fosa iliaca izquier- izquierdo, por distensión de la cápsula
da y ocupar prácticamente toda esplénica. Cuando el dolor es muy in-
la cavidad abdominal (fig. 3). tenso, de características pleuríticas, a
• Esplenomegalias medias o mode- veces irradiado a la escápula izquierda,
radas: su palpación es clara, pero debe sospecharse la presencia de un
no sobrepasan la línea umbilical. infarto o una rotura esplénica; esta últi-
• Esplenomegalias de tamaño me- ma habitualmente se acompaña de un
nor o polo de bazo: se palpa una cuadro hemodinámico general mani-
discreta esplenomegalia, a veces fiesto. Por otra parte, si el bazo se des-
449
Fig. 2. Aproximación diagnóstica a una esplenomegalia.
AH: anemia hemolítica; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
450
E Fig. 3. Esplenomegalia gigante extirpada en paciente con tricoleucemia. A. En la imagen de tomografía

computarizada el bazo mide 30 cm. B. Histología donde se aprecian infartos esplénicos periféricos.
Tabla III. Causas de esplenomegalia en relación con

el tamaño del bazo
Esplenomegalias gigantes Leucemia aguda

Mielofibrosis idiopática Hipertensión portal
Tricoleucemia Anemia hemolítica crónica
Enfermedad de Gaucher Abscesos esplénicos
Kala-azar Hepatitis vírica y cirrosis hepática
Leucemia mieloide crónica (LMC) Policitemia vera
Leucemia prolinfocítica Sarcoidosis
Paludismo Tricoleucemia
Linfoma esplénico Amiloidosis
Quiste hidatídico
Talasemia mayor Esplenomegalias leves
Esplenomegalias medias Infecciones agudas, subagudas y crónicas
Linfoma de Hodgkin
Leucemia linfoblástica aguda
Linfomas no hodgkinianos
Trombocitemia esencial
LMC y otros síndromes
Enfermedades sistémicas
mieloproliferativos
(lupus eritematoso sistémico y otras)
Leucemia linfática crónica
cubre en el contexto de una enferme- ciosa, endocarditis bacteriana, fiebre

dad febril aguda o subaguda, deben tifoidea, brucelosis, tuberculosis y en-
sospecharse especialmente problemas fermedad citomegálica, entre otras. Al-
infecciosos, como mononucleosis infec- gunas hemopatías malignas, como el
451
linfoma de Hodgkin, los linfomas no mal o con hiperplasia celular compen-
hodgkinianos, la histiocitosis maligna y sadora; 4) evidencia de un recambio
determinados procesos autoinmunes, celular aumentado de la línea celular
como el lupus eritematoso sistémico, disminuida (reticulocitosis, aumento
pueden debutar de la forma anterior, si de las formas en banda, plaquetas
bien son menos frecuentes. inmaduras circulantes), y 5) normaliza-
La esplenomegalia crónica no suele ción de los valores hemoperiféricos
dar síntomas aunque, si es de gran cuando se procede a la esplenectomía.
tamaño, el paciente puede aquejar
sensación de saciedad precoz pospran- HIPOESPLENISMO
dial o distensión abdominal. Con fre-
cuencia es un hallazgo exploratorio, si El término “hipoesplenismo” se uti-
bien en estos pacientes se pueden pro- liza para indicar una función esplénica
ducir infartos esplénicos en el curso de disminuida o ausente. Las dos funciones
la evolución del proceso. básicas que se alteran son las de filtra-
Cuando el paciente presenta signos ción de hematíes alterados y la de
y síntomas de un proceso crónico, defensa contra las infecciones. Las cau-
deben descartarse causas muy diversas; sas más comunes que conducen a hipo-
la primera de todas son las esplenome- esplenismo se expresan en la tabla IV.
galias congestivas en el contexto de Diversos hallazgos en el estudio de san-
una hipertensión portal, que es la gre periférica reflejan la disminución
causa más común de esplenomegalia. funcional del bazo, como un aumento
Otra causa frecuente de esplenomega- inespecífico de la cifra de plaquetas y
lia crónica son las anemias hemolíticas leucocitos, la presencia de cuerpos de
congénitas. En ambas, los anteceden- Howell-Jolly y de Heinz en los eritroci-
tes personales y familiares, los estig- tos, y las formas anormales de éstos. El
mas de la exploración física y el hemo- estudio de los hoyos o depresiones pits
grama, junto con el simple examen en la superficie de los hematíes, con el
morfológico de la sangre periférica, microscopio de interferencia de fases
son de gran ayuda para el diagnóstico. mediante óptica de Nomarski, es uno
La coexistencia de adenopatías con de los procedimientos más empleados
la esplenomegalia orienta hacia dos para estudiar la función esplénica. En
grandes causas, las infecciosas y las los sujetos normales, se observa menos
neoplasias hematológicas, general- del 2% de hematíes con pits, mientras
mente procesos linfoproliferativos del que en los esplenectomizados este
tipo de la leucemia linfoide crónica, los porcentaje se sitúa entre el 12% y el
linfomas y las histiocitosis. 50%. El hecho más prominente que
presentan estos pacientes es la alta
HIPERESPLENISMO susceptibilidad a padecer infecciones
bacterianas, especialmente por gérme-
Se habla de “hiperesplenismo” nes encapsulados, como Streptococcus
cuando existe una hiperfunción esplé- pneumoniae, Neisseria meningitidis,
nica caracterizada por: 1) esplenome- Haemophilus influenzae y Escherichia
galia; 2) disminución más o menos pro- coli. Estas infecciones tienen la caracte-
nunciada de las cifras de hematíes, rística de un comienzo fulminante en
leucocitos y plaquetas, en cualquier asociación con sepsis, meningitis y coa-
combinación; 3) una médula ósea nor- gulación intravascular diseminada, que
452
Tabla IV. Causas de hipoesplenismo
Esplenectomía Hepatopatías crónicas

Irradiación esplénica Alcoholismo
Infartos esplénicos repetidos Carcinoma de mama metastásico
(drepanocitosis, mielofibrosis idiopática) Hemangiosarcoma esplénico
Drepanocitosis Administración de glucocorticoides, de
Síndrome de Ivemark inmunoglobulina G en dosis elevadas
Asplenia congénita Nutrición parenteral total
Amiloidosis sistémica
Sarcoidosis Enfermedades autoinmunes
Tumores y quistes LES. Artritis reumatoide, forma sistémica
Dermatitis herpetiforme de artritis idiopática juvenil
Sida Enfermedad inflamatoria intestinal
TPH alogénico (EICH crónica) Enfermedad celiaca
Síndromes linfoproliferativos y
mieloproliferativos agudos y crónicos
con infiltración esplénica
EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; LES: lupus eritematoso sistémico; TPH: trasplante
de progenitores hematopoyéticos.
Tabla V. Indicaciones genéricas de la esplenectomía
• Esferocitosis hereditaria y otras anemias hemolíticas congénitas

• Citopenias inmunes y por hiperesplenismo
• Rotura esplénica o accidente vascular esplénico
• Supresión de síntomas causados por la propia organomegalia
• Obtención de un diagnóstico
deparan una alta mortalidad. Ello se El tamaño del bazo es un aspecto que
debe a la pérdida por parte del bazo de ha de considerarse a la hora de elegir el
su función como órgano de aclara- tipo de intervención. En esplenomega-
miento de bacterias, así como a una lias masivas, superiores a 20 cm, se recu-
disminución en la producción de IgM e rre todavía a la esplenectomía abierta.
IgG (opsoninas), necesarias para la des- Hoy en día, la laparoscópica ha despla-
trucción bacteriana. zado a la realizada por laparotomía en
la mayoría de las indicaciones quirúrgi-
ESPLENECTOMÍA cas electivas, con la excepción del trau-
matismo esplénico. Teniendo en cuenta
Las indicaciones genéricas de la las consecuencias del hipoesplenismo y
esplenectomía se resumen en la tabla V. la morbimortalidad asociada al proceso
453
quirúrgico (2-20%, dependiendo de la trarse levofloxacino (500 mg) o moxiflo-
enfermedad de base), siempre que se xacino (400 mg por vía oral).
plantee una esplenectomía se valorarán En los pacientes con síntomas su-
adecuadamente los beneficios que se gestivos de sepsis fulminante postes-
espera obtener con dicha actuación, en plenectomía, en espera de los resulta-
particular con la población de alto ries- dos de los cultivos bacteriológicos,
go, como los ancianos con fallos orgáni- debe iniciarse un tratamiento antibióti-
cos asociados o los niños menores de co empírico que incluya una cefalospo-
4 años. Es aconsejable la vacunación rina de tercera (ceftriaxona o cefotaxi-
antineumocócica al menos 2 semanas ma) o cuarta generación (cefepime) en
antes de extirpar el bazo, y también se dosis altas, asociada a vancomicina,
ha demostrado eficaz como medida hasta que se conozca el microorganis-
profiláctica frente a infecciones bacte- mo y su antibiograma. A continuación
rianas la administración de antibióticos debe efectuarse el tratamiento anti-
de amplio espectro como la amoxicilina biótico específico basado en los resul-
(500 mg/12 h por vía oral), la amoxicili- tados anteriores.
na-ácido clavulánico (500/125 o 875/125 La extirpación del bazo conlleva,
mg/8-12 h por vía oral) durante los pri- además de las alteraciones morfológi-
meros 3 meses tras la esplenectomía, cas características de la serie roja, una
que son los de más riesgo de sepsis. En leucocitosis y trombocitosis que no
los niños se ha recomendado la asocia- causan morbilidad y que desaparecen
ción de la vacuna contra Haemophilus con el tiempo. En algunas formas de
influenzae B y la antimeningocócica. anemias hemolíticas congénitas, tras la
Todo paciente esplenectomizado que esplenectomía, la trombocitosis persis-
presente un proceso febril debe iniciar te durante mucho tiempo y puede
la toma de alguno de estos antibióticos condicionar un estado de hipercoagu-
por vía oral o intramuscular (ceftriaxona labilidad adquirida. También en estos
1 g por vía intramuscular) ya en el pro- pacientes puede observarse la apari-
pio domicilio, incluso antes de que le ción o el aumento de eritroblastos en
vea su médico. También debe hacerse la sangre periférica.
profilaxis antibiótica antes de una A los pacientes esplenectomizados
extracción dentaria. Una pauta reco- se les debe comunicar la conveniencia
mendable consiste en la toma de 1 g de de llevar una identificación en forma
amoxicilina por vía oral o de 1 g de cef- de collar o pulsera y un carné con in-
triaxona intramuscular, y para ello los formación acerca de su condición de
pacientes deben disponer del antibióti- asplénicos y de otros aspectos clínicos,
co en el propio domicilio. En caso de como la probable progresión rápida de
alergia a la penicilina, puede adminis- una infección.
454
23
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA.

TERAPÉUTICA DE SOPORTE
*Por la Dra. L. Vázquez,

Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Principios generales del tratamiento de las hemopatías malignas. Agentes quimioterápicos.
Toxicidad de los agentes antineoplásicos. Estrategia de la quimioterapia. Terapéutica de soporte. Nuevos
agentes antineoplásicos.
INTRODUCCIÓN moral y de la infraestructura ade-

cuada para proporcionar las
La posibilidad de curación de los medidas de soporte.
pacientes con hemopatías malignas,
enfermedades consideradas irremedia- PRINCIPIOS GENERALES
blemente fatales hace tan sólo unas DEL TRATAMIENTO DE LAS
décadas, es en la actualidad un hecho HEMOPATÍAS MALIGNAS
comprobado. Este enorme avance ha
sido posible gracias a: Los principios del tratamiento de
las hemopatías malignas se basan en
• Un mayor conocimiento de los nuestro conocimiento de la biología
trastornos biológicos que dan del crecimiento tumoral, derivado en
lugar a la enfermedad neoplásica su mayor parte de la experimentación
y del comportamiento de las célu- animal, a saber:
las malignas.
• El descubrimiento de un trata- • Una de las características funda-
miento antitumoral eficaz. mentales de las neoplasias hema-
• El desarrollo de un conjunto de tológicas es la pérdida del control
medidas denominadas “terapéu- de crecimiento y la diferenciación
tica de soporte”, encaminadas a celular, que normalmente se
contrarrestar los efectos deleté- hallan en un equilibrio dinámico.
reos del crecimiento neoplásico y • La cinética del crecimiento de las
de su tratamiento sobre los teji- células neoplásicas es similar a la
dos normales. de las células hematopoyéticas
• El desarrollo de equipos coordi- normales, es decir, tienen una
nados de especialistas con expe- vida finita, y son reemplazadas
riencia en el tratamiento antitu- continuamente a partir de un
455
fondo común de células madre o – Número total de células neo-
células stem tumorales. plásicas. Es un parámetro muy
• El crecimiento tumoral, expresa- importante, ya que se correla-
do mediante el tiempo de dupli- ciona con la disfunción de los
cación, o tiempo preciso para que órganos normales y con la res-
un tumor doble su volumen, está puesta al tratamiento.
influido por varios parámetros
relacionados entre sí: En función de estos parámetros, el
– Tiempo de generación. Tiempo crecimiento tumoral puede expresar-
necesario para completar un se, teóricamente, según la curva de
ciclo celular. Gompertz (fig. 1). Durante las prime-
– Fracción de crecimiento. Porcen- ras fases, el tumor es pequeño y su
taje de células tumorales que crecimiento es prácticamente expo-
están proliferando activamente nencial y logarítmico con un tiempo
(están en ciclo celular). de duplicación corto y una alta frac-
– Número de células que mueren ción de crecimiento. A medida que la
de forma programada (apop- masa tumoral aumenta, se produce el
tosis). fenómeno contrario: el tiempo de
Fig. 1. Curva de Gompertz de crecimiento tumoral.
456
Tratamiento con quimioterapia. Terapéutica de soporte
duplicación se alarga y la fracción de sis (profase, metafase, anafase, te-

crecimiento disminuye. Cuando un lofase), en el que se forman dos
tumor es clínicamente detectable, el células hijas.
número de células suele estar en • Fase Gl. Periodo posmitótico, du-
torno a 1 X 1012 (1 kg) y, cuando es in- rante el cual se sintetizan ácido
detectable clínicamente, todavía sue- rubonucleico (ARN) y proteínas,
len quedar al menos 1 x 109 células (es incluyendo las enzimas necesarias
la denominada “enfermedad mínima para la replicación del ácido deso-
residual” [EMR]). xirribonucleico (ADN).
Para la comprensión de los con- • Fase GO. Suele denominarse así a
ceptos anteriores es necesario cono- las células que pasan en fase G1
cer el ciclo celular, definido como el largos periodos de tiempo o
intervalo existente entre dos mitosis. células en reposo fuera del ciclo
El ciclo celular se divide en cuatro activo. Son capaces de entrar de
fases (fig. 2): nuevo en ciclo al ser estimuladas.
En general, las células en esta fa-
• Fase M. Es el periodo de división se no son sensibles a la acción de
celular propiamente dicho o mito- la quimioterapia.
Fig. 2. Fases del ciclo celular.

ADN: ácido desoxirribonucleico.
457
• Fase S. Fase de síntesis de ADN; es dosis maxima cuya toxicidad sea rever-
el periodo durante el cual se du- sible y dejar intervalos de tiempo libres
plica el contenido de ADN celular. de tratamiento para permitir la recu-
• Fase G2. Período premitótico, du- peración de los tejidos normales (qui-
rante el cual cesa la síntesis de mioterapia cíclica).
ADN, pero continúa la de ARN y La destrucción celular por los citos-
proteínas. táticos sigue una cinética de primer
orden. Es decir, cada fármaco destruye
La duración del ciclo celular varía un porcentaje fijo de células, que nun-
de un tejido a otro, e incluso de unas ca es el 100%.
células a otras dentro de la misma po- Existe una relación inversa entre el
blación, con un amplio rango que osci- número de células tumorales y la posi-
la de 16 a 260 h. En general, las fases bilidad de curación. Entre otros facto-
S, G2 y M son bastante constantes, res, ello puede explicarse por la posi-
pero la duración de la G1 es muy variabilidad creciente de aparición de
ble, y es la más influyente en el tiempo células neoplásicas con mutaciones
de generación. Todos estos factores que las hagan resistentes a los agentes
son determinantes de la cinética tumo- citotóxicos a medida que el tumor
ral y de la respuesta al tratamiento. El crece. Además, los tumores grandes
tiempo de generación de las células pueden tener una vascularización
normales de la médula ósea y del tubo inapropiada, lo que dificulta el acceso
digestivo es de 24-48 h. de los fármacos al tumor y disminuye
Los agentes antineoplásicos (véase su efectividad.
más adelante) ejercen su acción princi- Estos dos últimos parámetros justi-
palmente interfiriendo en la división fican el empleo de combinaciones de
celular a diferentes niveles del ciclo agentes citotóxicos (poliquimioterapia)
celular. Desarrollan, por tanto, una que tengan:
mayor actividad sobre las células que
proliferan rápidamente (sobre todo en • Diferente mecanismo de acción.
la fase de crecimiento logarítmico) y • Diferente toxicidad.
menor o nula sobre las células en repo- • Diferentes mecanismos de resis-
so. Otros mecanismos son la inducción tencia.
de la diferenciación en la célula tumo- • Sinergismo.
ral o de la apoptosis (mecanismo de
muerte programada). Otros factores importantes en el
El efecto antitumoral es, en la ma- uso de la quimioterapia son su utiliza-
yoría de los agentes antineoplásicos, ción precoz (cuanto menos tumor, la
dependiente de dosis para una frac- cinética antitumoral es más favorable,
ción de tiempo determinada, de modo habrá menos posibilidades de sub-
que a mayor dosis, mayor destrucción clones resistentes y quedarán menos
celular. Esta relación también es aplica- células residuales) y la intensidad de
ble para la toxicidad sobre los tejidos la dosis.
normales; aunque, por mecanismos no La falta de respuesta a la quimiote-
aclarados, las células normales son me- rapia es consecuencia del desarrollo de
nos susceptibles a la acción de la ma- resistencias por parte de las células
yoría de los citostáticos que las células malignas, cuyos mecanismos más im-
neoplásicas. Debe, pues, emplearse la portantes se expresan en la tabla I.
458
Tabla I. Mecanismos de resistencia a la quimioterapia
• Disminución intracelular del citostático:

– Disminución del transporte de membrana
– Bombeo extracelular (aumento de glucoproteína MDR-1)*
• Incapacidad de convertir el fármaco en su forma activa
• Inactivación del citostático por la célula tumoral
• Alteración de la diana intracelular
• Disminución de la apoptosis
• Aumento de la reparación del ácido desoxirribonucleico
*Codificada por el gen MDR (resistencia múltiple a fármacos), está sobreexpresada en células y
tejidos normales que deban protegerse, como las células madre, el hígado, la placenta y en algunas
células tumorales.
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS de ADN e interfiere en su replicación y

en la transcripción de ARN, lo que pro-
La cirugía y la radioterapia juegan voca la muerte celular.
un papel muy importante en el diag- Los agentes alquilantes destruyen
nóstico y en el tratamiento de las sobre todo las células en fase G1 y S,
hemopatías malignas (fundamental- pero también las que están en reposo,
mente en los linfomas), pero la mayo- por lo que son especialmente útiles en
las hemopatías malignas de crecimien-
ría de estas neoplasias están disemina-
to lento (por ejemplo, la leucemia lin-
das, ya sea en el momento del
fática crónica).
diagnóstico o en el curso de su evolu-
Su principal efecto adverso es la
ción y, por tanto, precisan tratamiento
mielosupresión, y con frecuencia se
sistémico con agentes quimioterápicos
producen resistencias frente a estos
o citotóxicos.
agentes.
Según su mecanismo de acción y su
origen, podemos clasificar los agentes
Antimetabolitos
quimioterápicos en seis grandes gru-
pos (tabla II).
Su estructura es similar a la de los
compuestos que intervienen en la sín-
Agentes alquilantes tesis de los ácidos nucleicos y, por
tanto, interfieren en la síntesis de las
Son capaces de formar enlaces bases purínicas y pirimidínicas o en su
covalentes con moléculas ricas en elec- incorporación al ADN. Sus efectos se
trones o de sustituir un átomo de producen durante la fase S del ciclo
hidrógeno por un grupo alquilo en las celular, por lo que son efectivos en las
moléculas orgánicas, incluyendo las hemopatías con una alta fracción de
bases del ADN. Ello provoca la forma- crecimiento. Entre ellos se encuentran
ción de enlaces cruzados en las bandas los que se detallan a continuación.
459
Tabla II. Clasificación de los agentes quimioterápicos
Agentes alquilantes
• Mecloretamina, melfalán
• Clorambucilo, busulfán
• Ciclofosfamida (Genoxal), ifosfamida
• Nitrosureas (BCNU, CCNU), cisplatino (CDDP), carboplatino
• Dacarbacina (DTIC), thiotepa
Antimetabolitos
• Antifolínicos: metotrexato (MTX)
• Antipurinas: 6-mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina (6-TG), azatioprina,
fludarabina, deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), clofarabina
• Antipirimidinas: arabinósido de citosina (Ara-C), 5-fluorouracilo (5-FU), azacitidina
• Hidroxiurea
Derivados de las plantas

• Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina
• Epipodofilotoxinas: etopósido (VP-16), tenipósido (VM-26)
• Taxanos: placitaxel, docetaxel
Antibióticos antitumorales
• Antraciclinas: daunorrubina, doxorrubicina (Adriamicina), idarrubicina
• Otros: bleomicina, actinomicina D, mitramicina, mitoxantrone
Hormonas y antagonistas hormonales

• Esteroides suprarrenales
• Antagonistas estrogénicos (tamoxifeno)
Miscelánea
• Procarbacina (PCZ)
• L-asparaginasa, metil-GAG, amsacrina (M-Amsa)
Antagonistas del ácido fólico el tratamiento de la infiltración leucémi-

ca del sistema nervioso central. Cuando
Inhiben la dihidrofolato reductasa se emplea por vía intravenosa en dosis
por un mecanismo competitivo con el di- altas, alcanza niveles terapéuticos en el
hidrofolato. Determinan mielosupresión líquido cefalorraquídeo, pero es nece-
y toxicidad digestiva (mucositis). El me- sario monitorizar los niveles y en gene-
totrexato (MTX) es el fármaco más utili- ral se precisa un rescate con ácido folíni-
zado, especialmente para la profilaxis y co (leucovorin), 24 h tras su infusión.
460
Análogos (o antagonistas) durante la mitosis (acción en fase M). El

de las purinas placitaxel es un nuevo agente, que
determina su acción antineoplásica alte-
Inhiben la síntesis de las purinas. rando el equilibrio entre la tubulina y
Producen hepatotoxicidad. La 6-mer- los microtúbulos. Las epipodofilotoxinas
captopurina y la 6-tioguanina se usan interacionan con la topoisomerasa II y
habitualmente en el tratamiento de producen roturas en la doble hélice del
mantenimiento de la leucemia. La aza- ADN; actúan sobre la fase S y G2.
tioprina se usa como inmunosupresor. Los derivados de las plantas se
La fludarabina, la deoxicoformicina y la emplean mucho en las neoplasias lin-
2-clorodeoxiadenosina son activas en foides. Los alcaloides de la vinca son
un amplio rango de síndromes linfo- particularmente neurotóxicos.
proliferativos (SLP). En los últimos años
se ha extendido el uso de la fludarabi- Antibióticos antitumorales
na en dosis altas en el acondiciona-
miento de los alotrasplantes de intensi- Su mecanismo de acción es múlti-
dad reducida (véase capítulo 24). ple y no está bien aclarado; algunos
interfieren en la síntesis de ADN, inter-
Análogos (o antagonistas) calándose entre los nucleótidos; otros
de las pirimidinas inhiben las enzimas que reparan el
ADN (topoisomerasa II). También inter-
El más importante es el arabinósido fieren en las reacciones de oxidación-
de citosina, que inhibe la enzima ADN- reducción. Tienen un amplio espectro
polimerasa y, por tanto, la síntesis de de actividad antineoplásica y no pre-
ADN. Es un fármaco clave en el trata- sentan reactividad cruzada. Son fárma-
miento de las leucemias agudas mielo- cos muy importantes en el tratamiento
blásticas. de las leucemias mieloblásticas y los
linfomas. Su principal toxicidad extra-
Hidroxiurea medular es la cardiotoxicidad.
Inhibe la enzima ribonucleótido Hormonas

reductasa, impidiendo así la conver-
sión de nucleótidos en desoxirribonu- Los esteroides, por un mecanismo
cleótidos. Es un fármaco muy útil para poco aclarado, tienen un efecto citolíti-
el tratamiento de las leucocitosis extre- co sobre los linfocitos en virtud del cual
mas en leucemia mieloide crónica y se muestran efectivos en las neoplasias
otros síndromes mieloproliferativos. linfoides. También inhiben la produc-
ción de interleucina 2. Sus efectos anti-
Derivados de las plantas inflamatorios e inmunosupresores ha-
cen que los esteroides sean muy usados
Se consideran dos grupos: los alcaloi- en los tratamientos combinados.
des de la vinca y las epipodofilotoxinas.
Los primeros se unen a la tubulina e Miscelánea
inhiben el ensamblaje de los microtúbu-
los que forman el huso (spindle), a tra- Se incluye aquí un grupo de sustan-
vés del cual se separan los cromosomas cias difíciles de encajar en los demás
461
grupos, con mecanismos de acción sobre las células en fase M; otros, como
muy diversos. Entre ellas se encuentra los antimetabolitos, son tóxicos para las
la L-asparaginasa, que hidroliza la L-as- células en fase S. Para una máxima
paragina sérica, un aminoácido esen- efectividad de estos agentes, es impor-
cial para la síntesis proteica. No afecta tante un largo periodo de exposición
a las células normales, que, a diferen- de las células tumorales al fármaco, lo
cia de las neoplásicas, producen aspa- que permitiría que el máximo número
ragina. Se usa fundamentalmente en de células en la fase apropiada sean
el tratamiento de la leucemia aguda expuestas al mismo. Es lógico compren-
linfoblástica. der que estos agentes son muy activos
Otra manera de clasificar a los frente a tumores de crecimiento rápido,
agentes citotóxicos se basa en su acti- como las leucemias agudas y los linfo-
vidad relativa con respecto al ciclo mas de alto grado de malignidad.
celular (fig. 3). En este sentido pode-
mos considerar los que se describen a Agentes ciclo-específicos
continuación.
Son efectivos sobre las células en
Agentes fase-específicos ciclo celular, independientemente de
la fase en que se encuentren. Este
Son particularmente efectivos con- grupo engloba la mayoría de los agen-
tra las células que están en una fase tes alquilantes y de los antibióticos
determinada del ciclo celular. Algunos, antitumorales, así como algunos com-
como los alcaloides de la vinca, actúan puestos integrados en el grupo de mis-
Fig. 3. Actividad de los agentes quimioterápicos con respecto al cliclo celular.

ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico.
462
celánea. células sanguíneas, con la consiguiente

Agentes de ciclo inespecíficos aparición de pancitopenia periférica.
La intensidad, la rapidez de instaura-
Estos agentes parecen ser efectivos ción y la duración de la insuficiencia
tanto para las células en división como medular y, por tanto, de las citopenias
para las que se encuentran en reposo. son variables para cada agente citotó-
En esta categoría están la mostaza ni- xico, dependiendo de múltiples facto-
trogenada (mecloretamina) y las nitro- res, entre los que destacan su mecanis-
soureas. Conviene destacar que el memo de acción y la reserva medular de
canismo de acción de los citostáticos es progenitores normales (tabla III).
complejo y que muchos de ellos no Una vez administrado el quimiote-
pueden asignarse exclusivamente a rápico, existe una parada en la produc-
uno de estos grupos. ción de plaquetas, pero la trombope-
nia se manifiesta a partir de los 7 días
TOXICIDAD DE LOS AGENTES de la instauración del tratamiento, ya
que ésta es la vida media de las pla-
ANTINEOPLÁSICOS quetas previamente formadas. De
igual modo, aunque la vida media de
El mecanismo de acción de la los granulocitos es de horas, existe una
mayoría de los agentes quimioterápi- reserva medular suficiente para man-
cos se basa en su potencial capacidad tener sus niveles circulantes entre 9 y
para dañar la reproducción celular. 10 días, por lo que la neutropenia apa-
Desafortunadamente, el efecto citotó- recería a partir de ese momento. Por
xico de estos agentes no es selectivo último, como la vida media de los
para las células tumorales, sino que hematíes es de 120 días, la anemia será
afecta también, aunque en menor el último signo en aparecer. Obvia-
medida, a las normales. Como es lógi- mente, la pancitopenia puede ser
co, los tejidos normales más afectados mucho más precoz, dependiendo del
son aquéllos en constante renovación, grado de alteración de la función
es decir, los que presentan una alta medular ya establecido por la enfer-
fracción de crecimiento, entre los que medad de base.
se encuentran la médula ósea, la piel y Aunque algunos fármacos citotóxi-
las mucosas, y células germinativas. cos como la vincristina, la bleomicina,
L-asparaginasa y los esteroides produ-
Mielosupresión cen escasa o nula mielosupresión, la
toxicidad medular es el efecto secun-
Los agentes quimioterápicos lesio- dario más importante de la gran
nan preferentemente el compartimen- mayoría de los agentes antineoplási-
to de células progenitoras y precursoras cos. Además, es el que con más fre-
hematopoyéticas, que proliferan activa- cuencia limita el uso óptimo de estos
mente, y en teoría respetan las células fármacos, puesto que la mielosupre-
maduras ya diferenciadas, que no se sión es dependiente de dosis (propor-
dividen, y las germinales totipotencia- ción directa dosis-toxicidad). Para
les, que se encuentran en fase G0. emplear dosis muy altas de citotóxicos
Como resultado de la acción tóxica sin provocar una aplasia medular irre-
de los quimioterápicos, se producirá versible, se precisaría, por tanto, un
una parada súbita en la producción de rescate con la médula de un donante
463
Tabla III. Mielosupresión según el agente quimioterápico
Metotrexato Máxima supresión a los 6-12 días con leucopenia y trombopenia

VP-16 marcada. Recuperación rápida
Ciclofosfamida Máxima supresión a los 10-14 días. Escasa afectación plaquetaria.

Adriamicina Recuperación rápida
Ara-C Máxima supresión a los 10-14 días. Afectación de todos los

5-fluorouracilo elementos formes. Recuperación rápida
Busulfán Máxima supresión a los 12-18 días. Afectación de todos los elementos.
Melfalán Recuperación lenta. Lesión acumulativa (sobre todo plaquetas)
Mostaza
nitrogenada
Nitrosoureas Supresión tardía máxima a los 28 días para plaquetas y a los 35 para los
leucocitos. Recuperación variable con lesión acumulativa
(trasplante de médula ósea). Con las manas. Sin embargo, algunos fárma-
dosis habitualmente empleadas en los cos, como los agentes alquilantes, tie-
ciclos de quimioterapia estándar, la fun- nen un efecto acumulativo y pueden
ción medular se recupera entre 4-6 se- dañar la médula irreversiblemente, y
dar lugar a hipoplasias medulares de
larga duración, a veces irrecuperables,
y también al desarrollo de neoplasias
secundarias.
Piel y mucosas
Muchos fármacos antineoplásicos

producen pérdida total o parcial del
pelo, al ser las células del folículo pilo-
so muy proliferantes. La alopecia, aun-
que transitoria, es un efecto secunda-
rio de gran trascendencia psicológica,
que, en ocasiones, provoca el rechazo
del paciente al tratamiento. Suele apa-
recer entre las 3 y las 8 semanas, y se
asocia con más frecuencia a las antraci-
clinas, a la vincristina y a la ciclofosfa-
mida (fig. 4).
E Fig. 4. Alopecia posquimioterapia.

Los derivados esteroideos pueden
producir facies cushingoide (cara de
464
luna llena) e hipertricosis, además de cíclicos, etc.) o necrosis cutánea local

estrías en la piel (figs. 5 y 6). por extravasación del fármaco fuera de
También pueden producirse otro la vena (fig. 7).
tipo de manifestaciones dermatológi- Las células de las mucosas están
cas, como hiperpigmentación (busul- continuamente recambiándose, por lo
fán, 5-fluorouracilo, MTX, bleomicina), que son muy sensibles a los efectos de
reacciones de hipersensibilidad cutá- los quimioterápicos, especialmente la
nea (L-asparaginasa, bleomicina, antra- mucosa del tubo digestivo. Los sínto-
E Fig. 5. Facies cushingoide tras tratamiento esteroideo.
E Fig. 6. Estrías esteroideas. E Fig. 7. Necrosis cutánea por extravasación

de quimioterapia.
465
E Fig. 8. Mucositis por
quimioterapia.
mas varían segun el fármaco y las dosis varones, así como menopausia prema-
utilizadas; generalmente el signo más tura en las mujeres.
precoz es la mucositis, que suele apa-
recer a la semana del inicio del trata- Otros efectos secundarios
miento. Las lesiones ulcerosas pueden
producirse en la cavidad bucal (fig. 8), Por un mecanismo complejo, tanto
en el esófago, en el intestino delgado en el tubo digestivo como en el sistema
y en el colon, y dar lugar a disfagia, nervioso central, la mayoría de los qui-
odinofagia, dolor abdominal, diarrea, mioterápicos producen náuseas y vómi-
estreñimiento, rectorragias y hemate- tos durante horas después de su admi-
mesis. En este sentido, son particular- nistración. Es un efecto transitorio y
mente tóxicos los antimetabolitos y los reversible, pero muy frecuente y psicoló-
antibióticos antitumorales. gicamente adverso, de modo que en
ocasiones se producen incluso antes de
Efectos sobre la fertilidad administrar los fármacos (vómitos antici-
patorios). Cabe destacar como agentes
Al producirse continuamente esper- muy emetizantes al cisplatino, las nitro-
matozoides en los tubos seminíferos de soureas y la dacarbazina.
los testículos, la acción de algunos Existen muchos otros efectos tóxicos
agentes antineoplásicos puede provo- extramedulares tanto precoces como a
car esterilidad. En contraste, los ovoci- largo plazo de los agentes quimioterá-
tos femeninos se producen en el naci- picos, que afectan al sistema cardiovas-
miento y, por ello, no son tan sensibles cular, al pulmón, al hígado, al sistema
a la acción citotóxica como la pobla- nervioso central, a los riñones, al meta-
ción celular de rápido crecimiento del bolismo, etc., cuyo estudio se escapa del
testículo. Los agentes alquilantes, como objetivo de este capítulo. Los más im-
el clorambucilo, la ciclofosfamida y el portantes se especifican en la tabla IV.
busulfán, determinan oligospermia, Cabe concluir que los agentes anti-
azoospermia y atrofia testicular en los neoplásicos provocan una multiplicidad
466
Tabla IV. Efectos tóxicos singulares de los agentes quimioterápicos
Fármacos Efectos tóxicos
Ciclofosmamida Cistitis hemorrágica. Secreción inadecuada de hormona

antidiurética (ADH)
Busulfán Pspeudo-Addison, fibrosis pulmonar, cataratas
Antraciclinas Cardiotoxicidad (dosis >400 mg/m2)
Bleomicina Neumonitis, hiperpigmentación cutánea
Alcaloides de la vinca Neuropatía (polineuropatía periférica con ausencia de reflejos,
íleo paralítico), síndrome de secreción inadecuada de ADH
6-mercaptopurina Ictericia colestásica
6-tioguanina
Metotrexato Mucositis, neumonitis aguda, fibrosis hepática
L-asparaginasa Pancreatitis, diabetes, disminución de los factores de la coagulación
Procarbacina Intolerancia al alcohol (efecto antabús)
Ara-C Conjuntivitis, toxicidad cerebelosa, perforación intestinal
(dosis >18 g/m2 por vía intravenosa)
Esteroides Úlcera péptica, hipertensión, obesidad, Cushing, diabetes,
osteoporosis, psicosis, hipopotasemia
de efectos tóxicos que pueden llegar a agresivos y las leucemias agudas, entre
ocasionar la muerte del paciente, y cuyo otras. Paradójicamente, rara vez son
conocimiento y manejo son requisitos curables los linfomas indolentes, las
indispensables para la utilización de leucemias crónicas (excepto la leuce-
estos fármacos. También conviene des- mia mieloide crónica) y el mieloma
tacar las alteraciones psicológicas que múltiple, enfermedades cuya evolu-
este tipo de tratamientos tienen sobre ción natural es mucho más lenta que
el paciente y su familia, por lo que resul- las anteriormente citadas.
ta de la máxima importancia un apoyo El tratamiento curativo tiene por
psicológico continuado y el tratamiento objeto la erradicación de todas las célu-
apropiado de la supresión u otros tras- las neoplásicas. Para ello se emplean
tornos del comportamiento. combinaciones de fármacos, sin resis-
tencia cruzada, que actúan a diferen-
ESTRATEGIA DE tes niveles del ciclo celular. Con ellos se
LA QUIMIOTERAPIA intenta alcanzar el estado de remisión
completa (desaparición de todos los
Antes de iniciar el tratamiento de estigmas visibles de la enfermedad y,
los pacientes con hemopatías malig- en el caso de las leucemias, disminu-
nas, debe decidirse si el objetivo tera- ción del número de blastos medulares
péutico será curativo o paliativo. Son por debajo del 5%). Una vez obtenida
hemopatías potencialmente curables la remisión completa, el tratamiento se
con quimioterapia el linfoma de Hodg- dirige a eliminar las células tumorales
kin, diferentes subtipos de linfomas residuales no visibles (EMR), para lo
467
cual continúan administrándose com- tico y/o del trasplante de progenito-
binaciones de citostáticos durante un res hematopoyéticos de un donante.
tiempo variable, dejando entre cada
ciclo el tiempo necesario para la recu- TERAPÉUTICA DE SOPORTE
peración de la toxicidad medular.
El tratamiento paliativo con qui- La administración óptima de los
mioterapia tiene por objeto contra- agentes antineoplásicos no es posible
rrestar las complicaciones cuando la si no se dispone de una terapéutica de
enfermedad está muy avanzada (la soporte adecuada, que permita contra-
pancitopenia por infiltración medular, rrestar los efectos tóxicos sobre los teji-
el dolor por infiltración de órganos, dos normales. Ello requiere el trabajo
etc.) o prevenirlas, disminuyendo la en equipo de diferentes especialistas
rapidez del crecimiento tumoral cuan- expertos en el manejo de las hemopa-
do la entidad está menos avanzada. tías malignas y la existencia de una
No tiene como objetivo la curación. infraestructura adecuada en la que la
Uno de los mayores obstáculos pa- hemoterapia adquiere una importan-
ra el éxito de la quimioterapia es el cia capital.
desarrollo de resistencias por parte
de las células neoplásicas (tabla I). Se- Mielosupresión
gún la teoría establecida por Goldie y
Coldman, la resistencia permanente a La insuficiencia medular es la com-
los citostáticos se desarrolla por mu- plicación potencialmente más grave
tación genética espontánea, y depen- del tratamiento citotoxico. Su terapéu-
de tanto del ritmo de mutación como tica de soporte es la que se expone en
del número de células neoplásicas. los siguientes apartados.
Esta teoría explica razonablemente la
eficacia de la quimioterapia combina-
da, así como la relación inversa entre
Anemia
el número de células y la posibilidad
de curación. También conlleva unas Se procederá a la transfusión de
implicaciones prácticas de la máxima concentrados de hematíes cuando apa-
trascendencia: rezca síndrome anémico. En general,
se recomienda mantener niveles de he-
• El tratamiento con quimioterapia moglobina superiores a 7-8 g/dl, de-
pendiendo de las comorbilidades car-
ha de instaurarse en fases muy
diocirculatorias del paciente.
tempranas de la evolución de la
enfermedad.
• Los retrasos en el tratamiento Profilaxis y tratamiento de las
pueden disminuir notablemente hemorragias
la posibilidad de curación.
Los episodios hemorrágicos secun-
Una manera de superar la resis- darios a trombopenia se tratan con
tencia de las células neoplásicas a los transfusiones de concentrados de pla-
citostáticos es el incremento de dosis quetas. Los recuentos plaquetarios
de estos fármacos, lo que puede rea- inferiores a 20 X 109/l (20.000/µl) se han
lizarse mediante el uso paralelo de asociado a un elevado riesgo de hemo-
factores de crecimiento hematopoyé- rragias espontáneas graves, especial-
468
mente si existe infección o trastornos desarrollado refractariedad a las mis-

de la coagulación asociados, por lo mas, ya que en estos casos se precisan
que es una práctica habitual la transfu- plaquetas con antígenos leucocitarios
sión profiláctica por debajo de esas humanos (HLA) compatibles (véase
cifras. En pacientes estables, sin clínica capítulo 31).
hemorrágica ni complicaciones asocia-
das, el dintel de la transfusión profilác- Profilaxis y tratamiento de la
tica se sitúa por debajo de 10 X 109/l
(10.000/µl). Por el contrario, en los
infección
sujetos con hemorragia activa es obli-
gada la transfusión de plaquetas, inde- Las infecciones suponen una im-
pendientemente del recuento plaque- portante fuente de morbimortalidad
tario. Conviene recordar que las en las hemopatías malignas. El des-
hemorragias en la mucosa oral pueden arrollo de la infección en estos pacien-
preceder al sangrado gastrointestinal tes es un proceso multifactorial, en el
o las del fondo de ojo a las del sistema que convergen dos hechos derivados
nervioso central. También son manda- de la enfermedad de base y de su tra-
torios niveles de plaquetas superiores tamiento: la destrucción del sistema
a 50 X 109/l (>50.000/µl) en los pacien- defensivo normal y la colonización por
tes que van a ser sometidos a procedi- gérmenes potencialmente patógenos
mientos invasivos (punción lumbar, (tablas V y VI).
biopsias, endoscopias, etc.). Los leucocitos neutrófilos son célu-
La disponibilidad de plaquetas las clave en la defensa contra la infec-
puede resultar un relevante problema ción bacteriana, de tal manera que se
estratégico y debe analizarse antes de ha comprobado una relación inversa
iniciar tratamientos intensivos, espe- entre la cifra absoluta de neutrófilos y
cialmente en los pacientes que han el número y la gravedad de las infec-
Tabla V. Factores que predisponen a la infección en hemopatías
Alteración de las defensas específicas

• Neutropenia
• Deficiencias de la inmunidad celular
• Deficiencias de la inmunidad humoral
Destrucción de las barreras físicas

• Úlceras en las mucosas (mucositis) y en la piel
• Catéteres intravenosos y/o vesicales
Desnutrición
Esplenectomía
Alteración de la flora microbiológica normal
469
Tabla VI. Gérmenes más frecuentes en las infecciones
de los pacientes con hemopatías
Trastorno Bacterias Bacterias Hongos Virus Protozoos

grampositivas gramnegativas
Neutropenia S. epidermidis E. coli Candida

(leucemias) S. aureus Klebsiella Aspergillus
Corynebacterium Pseudomonas
Bacillus spp.
Alteración Listeria Salmonella Criptococcus Herpes simple P. jiroveci

inmunidad Nocardia Legionella Histoplasma Varicela zóster Toxoplasma
celular Micobacterias Coccidioides Citomegalovirus
(linfoma)
Alteración S. pneumoniae Haemophilus Herpes simple

inmunidad Neisseria Varicela zóster
humoral (en tratamiento
(mieloma) con bortezomid)
ciones, especialmente cuando aquéllos Los trastornos de la inmunidad

descienden por debajo de 0,5 x 109/l celular son frecuentes en los pacientes
(<500/µl). La dinámica de la neutrope- con neoplasias linfoides y en los que
nia es otro factor a tener en cuenta, ya reciben quimiorradioterapia o trata-
que el riesgo infeccioso aumenta con miento esteroideo. Estos trastornos
la duración de la misma y su rapidez suelen asociarse a infecciones por reac-
de instauración. tivación de parásitos intracelulares,
En los pacientes con leucemia agu- como las micobacterias, el Pneumocys-
da y en los sometidos a tratamientos tis jiroveci o los virus (herpes simple,
con altas dosis de quimioterapia, la varicela zóster, citomegalovirus).
neutropenia suele ser intensa y prolon- Los trastornos de la inmunidad hu-
gada, lo que unido a la lesión de las moral, comunes en el mieloma múltiple,
mucosas facilita el acceso directo de los y los SLP crónicos cursan con infecciones
gérmenes a la sangre, con el desarrollo por gérmenes encapsulados.
subsiguiente de bacteriemias graves. Conviene resaltar que en estos pa-
Los gérmenes implicados en estas cientes (huésped inmunocomprometi-
infecciones suelen ser bacterias gram- do) también pueden ocasionar infec-
negativas que colonizan el tubo diges- ciones los gérmenes saprofitos, que
tivo; sin embargo, el uso sistemático de normalmente colonizan al individuo
catéteres intravenosos de larga dura- (gérmenes oportunistas). Además,
ción propicia las infecciones oportunis- tanto la hospitalización como el trata-
tas por bacterias grampositivas que miento favorecen la alteración de la
colonizan la piel (tabla VI). flora microbiana endógena y la coloni-
470
zación por gérmenes patógenos con inflamatoria (tabla VIII). La fiebre es

elevado potencial infectivo. con mucha frecuencia el único hallaz-
Las medidas preventivas contra la go y debe ser considerada sinónimo de
infección se resumen en la tabla VII. Su infección si no hay otra causa que la
aplicación es variable, dependiendo del justifique (reacción transfusional, hi-
grado de riesgo de cada paciente, de persensibilidad a fármacos). Tras una
sus infecciones previas y de los patóge- exploración clínica meticulosa en busca
nos habituales en cada hospital. En del foco infeccioso (orofaringe, caté-
general, en los sujetos neutropénicos ter, senos paranasales, pulmón, región
graves es recomendable el aislamiento perianal), deben recogerse sistemática-
invertido, el lavado de manos, la dieta mente hemocultivos seriados, así como
baja en bacterias y la descontaminación cultivos de orina, esputo y de cualquier
intestinal selectiva con antibióticos que otro foco sospechoso, en un intento de
respeten los anaerobios que impiden la documentación bacteriológica. Es man-
colonización por gérmenes más virulen- datorio, asimismo, realizar una radio-
tos, así como la utilización de antifúngi- grafia de tórax.
cos y antivíricos. El retraso del tratamiento puede
El diagnóstico de la infección esta- suponer la rápida diseminación de la
blecida en estos pacientes supone un infección y un alto índice de mortali-
desafío para el médico, ya que en dad. Por tanto, debe instaurarse de in-
muchas ocasiones no existen los signos mediato una terapia antibiótica empí-
y síntomas resultantes de la reacción rica de amplio espectro, que cubra la
Tabla VII. Medidas preventivas contra la infección

en el huésped inmunocomprometido
Disminuir fuentes exógenas de infección

• Aire: aislamiento en habitaciones individuales estériles (flujo laminar) o con aire
filtrado, con filtros de alta eficacia tipo HEPA
• Alimentos y bebidas: dieta estéril o de bajo contenido en bacterias
• Agua de grifos y duchas: filtros eficaces
• Contactos: lavado de manos, mascarillas
Disminuir fuentes endógenas de infección
• Asepsia de piel y orificios naturales
• Descontaminación selectiva (cotrimoxazol o ciprofloxacino)
• Antifúngicos (fluconazol, nistatina, posaconazol)
• Antivíricos (aciclovir)
Aumentar los mecanismos de defensa
• Vacunas
• Tratamiento con gammaglobulinas
• Nutrición adecuada
• Factores de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos y de
granulocitos y macrófagos)
471
Tabla VIII. Efectos de la neutropenia en la clínica de la infección
Aumenta Preservada Disminuye
Fiebre Eritema Inflamación

Bacteriemia asociada Dolor Exudación, fluctuación
Mortalidad Necrosis
Disuria (infección urinaria)
Consolidación (neumonía)
mayoría de los patógenos potenciales añadir un aminoglucósido o un glico-

(tabla IX). Hasta hace unos años, la péptido en función de los cultivos, de
combinación de un betalactámico y un la clínica del paciente y de la respuesta
aminoglucósido se consideraba el tra- inicial (tabla X).
tamiento estándar en los pacientes La posibilidad de infección por hon-
neutropénicos febriles, ya que propor- gos debe considerarse especialmente
ciona una magnifica cobertura sobre en los pacientes que persisten febriles
gramnegativos (especialmente Pseudo- pese a recibir terapia antibiótica. El tra-
monas) y grampositivos. En el momen- tamiento antifúngico empírico suele
to actual, dado el gran espectro anti- realizarse con fármacos activos frente a
microbiano de los nuevos antibióticos, levaduras y hongos filamentosos, par-
se recomienda iniciar el tratamiento ticularmente Aspergillus (fig. 9). La
empírico con un solo agente betalactá- candidiasis oral o esofágica puede tra-
mico (monoterapia) y posteriormente tarse con nistatina o fluconazol, pero
Tabla IX. Principios generales de la antibioterapia empírica

en pacientes neutropénicos
• Tratamiento inmediato con antibióticos de amplio espectro, tras recoger cultivos

• Antibióticos bactericidas intravenosos en dosis máximas
• Combinaciones sinérgicas cuando sea necesario
• Considerar el tipo de trastorno en las defensas del paciente
• Considerar los gérmenes locales y las sensibilidades
• Considerar la farmacocinética, la toxicidad y el coste
• Modificaciones del tratamiento según:
– Cultivos
– Serología
– Procedimientos diagnósticos invasivos
– Respuesta clínica y evolución
472
Tabla X. Antibióticos utilizados en la antibioterapia empírica
Betalactámicos
• Ureido-penicilinas: piperacilina/tazobactan
• Cefalosporinas: cefepima, ceftazidima
• Carbapenem: imipenem/cilastatina, meropenem
• Monobactamas: aztreonam
Aminoglucósidos
• Amikacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina
Quinolonas
• Ciprofloxacino, levofloxacino
Glicopéptidos
• Vancomicina, teicoplanina
Macrólidos
• Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Otros antibióticos
• Linezolida, tigeciclina
las infecciones fúngicas sistémicas se rara la diseminación del herpes zóster.

tratan con voriconazol, caspofungina o El tratamiento precoz con aciclovir
anfotericina B liposomal. intravenoso es esencial en estos casos.
Las infecciones por virus del herpes Los factores de crecimiento recom-
simple suelen manifestarse por úlceras binantes, en particular el factor esti-
orales y genitales o neumonitis. No es mulante de colonias de granulocitos
E Fig. 9. Neumonía por Aspergillus en paciente neutropénico. En la radiografía (izquierda), se observa un

micetoma. Imagen de lavado broncoalveolar del mismo paciente (derecha), donde se observan hongos
filamentosos tabicados.
473
(G-CSF), son actualmente una herra- deteriora, ha de indicarse nutrición
mienta fundamental en el manejo de parenteral. Una estrategia aconsejable
la neutropenia posquimioterapia. Con es la revisión y el cuidado de la boca
una utilización racional de los mismos, por el estomatólogo antes y durante el
se ha demostrado que se produce un tratamiento con quimioterapia.
acortamiento del periodo de neutro-
penia, una disminución de los proce- Alopecia
sos febriles y un acortamiento de la
estancia hospitalaria. Además, como No existe tratamiento eficaz para
previamente se ha expuesto, permiten la misma. La información al paciente y
incrementar las dosis de los citostáti- el uso de pelucas pueden paliar el
cos y no retrasar los ciclos programa- efecto psicológico negativo.
dos. Por último, también se han mos-
trado útiles en la movilización de
granulocitos en donantes sanos para
Náuseas y vómitos
su posterior transfusión. Existen nue-
vas formulaciones de G-CSF con una Se diferencian tres tipos de emesis:
vida media más larga, que permiten la
inyección de una sola dosis subcutá- • Emesis aguda: la que ocurre en
nea tras cada ciclo de quimioterapia, las primeras 24 h de la adminis-
en lugar de la inyección diaria de los tración de la quimioterapia.
preparados habituales. • Emesis retardada: la que ocurre a
Cabe concluir que del manejo ade- partir de las 24 h de la adminis-
cuado de los procesos infecciosos en tración del tratamiento. Se distin-
las hemopatías malignas depende el guen dos patrones:
éxito del tratamiento citostático y, en – Emesis retardada (cisplatino).
muchas ocasiones, la supervivencia de Suele ser menos intensa que la
estos pacientes. aguda, pero se puede prolongar
hasta 3-5 días. El mecanismo
Mucositis parece ser distinto al que media
la emesis aguda, por lo que los
Puede ser secundaria a los fármacos fármacos antiserotoninérgicos
citotóxicos y/o a problemas infecciosos (anti-5HT3) no son en general
asociados (herpes simple, Candida). Es muy útiles para su control y debe
importante realizar una cuidadosa tratarse con esteroides (u hor-
higiene oral y usar antisépticos (clorhe- mona adrenocorticotropa) y me-
xidina), antifúngicos y antivíricos si pro- toclopramida. El principal factor
cede. La lidocaína local puede disminuir que determina su aparición es el
el dolor, aunque suele ser preciso el uso mal control de la emesis aguda.
de cloruro mórfico en perfusión intra- Su profilaxis es obligada en to-
venosa. Cuando la trombopenia impida dos los pacientes que reciban cis-
el cepillado dental, serán eficaces los platino en dosis altas (50 mg/m2).
enjuagues con suero salino y bicarbona- El aprepitant, un antagonista
to. También son efectivos los enjuagues selectivo de la neurocinina hu-
con ácido hialurónico, que disminuyen mana, se ha empleado con éxito,
el dolor y favorecen la cicatrización. Si en monoterapia o en combina-
el estado nutricional del paciente se ción con otros antieméticos.
474
– Emesis prolongada. Es producida foma de Burkitt). Se caracteriza por la

sobre todo por la ciclofosfamida, aparición de hiperuricemia, hiperfosfa-
el carboplatino y las antracicli- temia, hipocalcemia, hiperpotasemia y
nas. Aunque mal conocida, pare- elevación de la lactatodeshidrogenasa
ce deberse a la instauración de (LDH), y la clínica derivada de dichas al-
emesis aguda con una latencia teraciones (insuficiencia renal, trastor-
mayor (en torno a 18-20 h). Ha- nos cardiacos, etc.) que puede desem-
bitualmente no se alarga más bocar en fallo multiorgánico. El SLT
allá de 3 días y suele responder está ocasionado por la rápida libera-
mejor a antiserotoninérgicos. ción de metabolitos intracelulares a la
• Emesis anticipatoria: es la que ocu- circulación, y es clave su prevención,
rre antes de la administración de la que se basa en tres aspectos: una hidra-
quimioterapia. Se produce por el tación adecuada, la alcalinización de la
establecimiento de reflejos condi- orina y el tratamiento con alopurinol.
cionados a ciertos estímulos (gene- La hidratación debe comenzarse
ralmente visuales u olfativos). El 24-48 h antes del inicio de la quimiote-
principal factor que predice su apa- rapia con perfusiones de 2-3 l/m2 de flui-
rición es el control de la emesis en dos intravenosos, con el fin de lograr un
ciclos previos. Se trata habitual- alto flujo urinario (al menos 3 l/día) y de
mente con técnicas de psicotera- facilitar la excreción de ácido úrico.
pia, aunque también puede mejo- El depósito de ácido úrico en los
rar con benzodiacepinas. túbulos renales es favorecido por el pH
ácido, mientras que un pH alcalino
El tratamiento se realiza con antie- favorece el depósito de fosfato cálcico;
méticos antes de la instauración de la por tanto, se debe administrar bicar-
quimioterapia y tras la misma. Son muy bonato oral o intravenoso para mante-
útiles los inhibidores de los receptores ner un pH urinario de 7, con estrecha
del ácido 5-hidroxitriptamina, como el monitorización, y retirarlo cuando la
ondansetrom y el tropisetrón, y el apre- cifra de ácido úrico sea estable.
pitant, un inhibidor de la neurocinina, El alopurinol es un inhibidor de la
que poseen un amplio rango antieméti- xantina oxidasa, que bloquea la pro-
co y una magnífica farmacocinética. Se ducción de ácido úrico a partir de la
pueden emplear solos o asociados a xantina y la hipoxantina. Se administra
esteroides. Otros fármacos útiles son la en dosis de 600 mg 2 días antes del ini-
metoclopramida, la tietilperazina y la cio de los citostáticos, seguidos de 300
clorpromazina, y las benzodiacepinas. mg/día durante el tratamiento con
quimioterapia.
Síndrome de lisis tumoral El empleo de diuréticos (manitol,
furosemida), el hidróxido de aluminio
Las alteraciones metabólicas ocasio- para tratar la hiperfosfatemia o los
nadas por la destrucción celular son aportes de electrólitos, minerales o vita-
muy frecuentes en el tratamiento de minas ha de efectuarse en concordancia
las hemopatías malignas. Su máxima con las alteraciones existentes en cada
expresión es el síndrome de lisis tumo- paciente y requieren una monitoriza-
ral (SLT), que acontece en el tratamien- ción clínico-biológica frecuente.
to de los tumores voluminosos o de En los pacientes de muy alto riesgo
rápido crecimiento (por ejemplo, el lin- de SLT (leucitosis extremas, gran masa
475
tumoral, cifras de ácido úrico o LDH Vías venosas:
muy elevadas antes del inicio del trata- catéteres centrales
miento), puede ser útil el empleo de la
rasburicasa, una urato oxidasa recom-
Los catéteres centrales son esencia-
binante que cataliza directamente el
les en la terapia de soporte. Su uso
ácido úrico y favorece su eliminación.
mejora mucho la calidad de los cuida-
La dosis recomendada de este fármaco
dos en los pacientes que requieren la
es de 0,20 mg/kg/día. La rasburicasa se
administración frecuente y continuada
administra una vez al día en una per-
de fármacos, transfusiones y extraccio-
fusión intravenosa en 50 ml de solu-
nes repetidas de muestras sanguíneas
ción de cloruro sódico al 9% (9 mg/ml)
o infusión de nutrición parenteral
durante 30 min.
total. Existen diversos tipos de catéte-
res, como los Drum® o de vía central
Apoyo nutricional directa, para pacientes que requieren
el acceso para cortos periodos de
Los pacientes con enfermedades tiempo, el reservorio o Port-a-Cath®,
malignas hematológicas pueden pre- que precisa menos cuidados de man-
sentar desnutrición a causa de la toxi- tenimiento, y los catéteres tunelizados
cidad digestiva del tratamiento qui- para aquellos que requieren infusio-
mioterápico y de un aumento de nes durante largos periodos, así como
necesidades por los efectos metabóli- tratamientos de apoyo. El más utiliza-
cos del tumor sobre el huésped. El do es el catéter tunelizado de Hick-
apoyo nutricional se puede realizar man (fig. 10).
con suplementos orales, si el paciente
mantiene la ingesta, o por vía paren-
Apoyo psicológico
teral (nutrición parenteral) en caso de
imposibilidad para la deglución
(mucositis) o alteración importante de Previamente se ha comentado la
la motilidad intestinal. trascendencia del apoyo psicológico
continuado a estos pacientes y, si es
posible, a sus familiares. Con frecuen-
cia, los sujetos con hemopatías malig-
nas en tratamiento sufren episodios
de supresión o crisis de ansiedad, que
deben tratarse adecuadamente. La
comunicación honesta, delicada e
individualizada del proceso evolutivo
de la enfermedad y de su tratamien-
to es, entre otras muchas medidas, un
aspecto que el equipo asistencial no
debe descuidar.
NUEVOS AGENTES
ANTINEOPLÁSICOS
Como consecuencia de los grandes

Fig. 10. Catéter de Hickman de doble luz tunelizado. avances en el conocimiento de la pato-
476
genia de las neoplasias, en los últimos práctica clínica de la Hematología y

años se han desarrollado nuevos fár- la Oncología.
macos dirigidos específicamente con- Los AcMo son anticuerpos sinteti-
tra las alteraciones patogenéticas de la zados mediante tecnología recombi-
enfermedad. Estos agentes biológicos nante, que se dirigen específicamen-
actúan sobre dianas clave para el des- te contra antígenos existentes en la
arrollo de las células neoplásicas y, por superficie de una célula diana, sea o
tanto, son más eficaces y menos tóxi- no cancerígena. La unión a su ligan-
cos que los clásicos fármacos quimiote- do inicia una serie de mecanismos
rápicos. Aunque son muchos los dirigi- citotóxicos entre los que se encuen-
dos frente a dianas específicas que tran la lisis mediada por anticuerpos
están actualmente en investigación, y por complemento, y la inducción de
cabe destacar por su reciente aplica- la apoptosis (tabla XI).
ción clínica los siguientes: Los AcMo se pueden utilizar solos,
ligados a toxinas o isótopos radioacti-
• Anticuerpos monoclonales (AcMo): vos, o en combinación con agentes
rituximab y otros. quimioterápicos.
Dependiendo de su origen, los AcMo
• Inhibidores de tirosina cinasas:
se clasifican en:
imatinib, dasatinib, nilotinib.
• Inhibidores de proteasomas: bor-
• Anticuerpo humanizado: cuando
tezomib.
el AcMo contiene un 90% de ma-
• Moduladores de la epigenética:
terial humano.
agentes hipometilantes (5 azaci-
• Anticuerpo murino: derivado úni-
tidina), inhibidores de histona
camente de proteínas de ratón;
deacetilasas (vorinostat). puede provocar inmunogeni-
• Inmunomoduladores: talidomi- cidad.
da, lenalidomida. • Anticuerpo quimérico: está com-
puesto por una mezcla de mate-
El estudio de estos fármacos se rial humano y murino, general-
escapa de los objetivos de este capí- mente en una proporción 70/30%.
tulo, pero vamos a detenernos en
algunas consideraciones de los AcMo, En la tabla XII puede verse la no-
cuyo uso se ha generalizado en la menclatura de los AcMo y en la tabla
Tabla XI. Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales
• Neutralización de la actividad celular

• Citotoxicidad mediada por anticuerpos
• Citotoxicidad mediada por activación del complemento
• Apoptosis
477
Tabla XII. Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales (AcMo)
Los nombres de los AcMo tienen cuatro componentes

• Prefijo: define de forma individual el producto
• Definición de la patología para la que se utiliza: Bacteriana: ba(c)-

Cardiovascular: -ci(r)-
Immunomoduladora: -li(m)-
Tumoral: -tu (m, z)-
Viral: -vi(r)-
• Origen: umab: humano

omab: ratón
amab: rata
emab: hámster
imab: primate
ximab: quimérico
zumab: humanizado
• Letras para conocer que es un AcMo: -mab
Ejemplos: Abciximab, AcMo cardiovascular quimérico

Alemtuzumab, AcMo antitumoral humanizado
Edobacomab, AcMo antibacteriano murino
Infliximab, AcMo immunomodulador quimérico
Palivizumab, AcMo antiviral humanizado
XIII se exponen los de uso más común utilización ha supuesto un incremento

en Hematología y su mecanismo de significativo en la supervivencia de los
acción. Entre todos ellos destaca el pacientes con linfoma no hodgkiniano
rituximab, un AcMo anti-CD20 cuya y otras neoplasias linfoides B.
478
Tabla XIII. Anticuerpos monoclonales de uso terapéutico

en Hematología
Nombre genérico/ Origen Diana Indicaciones terapéuticas nombre

comercial aprobadas
Rituximab/MABTHERA® Quimérico Linfocitos B Tratamiento de pacientes

CD20 con LNH, en combinación
con quimioterapia CHOP
Ibritumomab Murino Linfocitos B Tratamiento de pacientes

Tiuxetan/ZEVALIN® CD20 adultos con LNH células B CD20+
en recaída o refractario a rituximab
Tositumomab I-131/ Murino Linfocitos B LNH B

BEXXAR® CD20
Alemtuzumab/ Humanizado Linfocitos T Tratamiento de pacientes

MABCAMPATH® y B CD52 con LLC refractarios o en recaída a
tratamiento con alquilantes y
fludarabina
Gemtuzumab Humanizado Células Tratamiento de pacientes

Ozogamicin/ leucémicas con leucemia mieloide aguda
MYLOTARG® CD33 CD33+
Abciximab/ Quimérico Receptor Angioplastia cardiaca

REOPRO® de plaquetas
GPIIb/IIIa
Muromomab CD3/ Murino Linfocitos Tratamiento de la EICH refractaria

ORTHOCLONE OKT3® T CD3
Daclizumab/XENAPAX® Humanizado Receptor de Tratamiento de la EICH refractaria

la IL-2 sobre
linfocitos T
activados
CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona; EICH: enfermedad del injerto contra el huésped;
IL-2: interleucina 2; LLC: leucemia linfoide crónica; LNH: linfoma no hodgkiniano.
479
24
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS

Dra. F. Iniesta,
Dr. A. Sánchez-Salinas
Introducción. Fundamentos del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Tipos de trasplante

de progenitores hematopoyéticos. Aspectos técnicos del trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Resultados globales del trasplante de
progenitores hematopoyéticos. Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Trasplante de
donante no emparentado. Trasplante con acondicionamiento de intensidad reducida.
INTRODUCCIÓN posible gracias a los grandes avances

realizados en los siguientes aspectos:
El trasplante de progenitores he-
matopoyéticos (TPH) consiste en la • El conocimiento de la hematopo-
infusión intravenosa de células pro- yesis y de la biología de las CPH o
genitoras hematopoyéticas (CPH), ex- células stem, y de nuevos méto-
traídas de un donante, con el objetivo dos para su identificación, re-
de restablecer la función medular en colección, expansión, manipula-
un paciente con la médula ósea daña- ción in vitro y trasplante.
da o defectuosa (fig. 1). • El descubrimiento de los antí-
La era moderna del TPH fue impul- genos de trasplantación o sistema
sada en gran medida por la experi- de antígenos leucocitarios huma-
mentación animal llevada a cabo por nos (HLA). Es conocido que los
el Dr. Donnall Thomas y su equipo en antígenos del sistema HLA son cla-
el Fred Hutchinson Cancer Research ves en el reconocimiento de lo
Center (Seattle, Estados Unidos), don- propio y lo extraño por parte del
de se realizaron con éxito los primeros sistema inmune, de ahí la enorme
trasplantes de pacientes con leucemias trascendencia de su compatibi-
avanzadas en los años setenta. Ac- lidad entre el donante y el recep-
tualmente, el TPH es una terapia tor, para evitar el rechazo o la en-
estándar en enfermedades congénitas fermedad del injerto contra el
o adquiridas que afectan tanto al siste- huésped (EICH).
ma hematopoyético (anemia aplásica, • El desarrollo de las técnicas de
leucemias) como al inmune (inmuno- criobiología, que permiten la ade-
deficiencias, linfomas), y ello ha sido cuada conservación durante mu-
481
Fig. 1. Esquema del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH). Se indican las
diferentes fases del trasplante (explicación en el texto).
cho tiempo de las células hema- Los registros de la European So-

topoyéticas, manteniendo su viabi- ciety of Blood and Marrow Trasplanta-
lidad y sus características funciona- tion (EBMT) y de la Organización Na-
les, y de las técnicas de citoaféresis, cional de Trasplantes (ONT) recogen la
que facilitan su recolección. experiencia de los equipos de trasplan-
• La introducción de nuevos fárma- te. Según sus datos, en 2009 se reali-
cos inmunosupresores, que facili- zaron más de 30.000 trasplantes en
tan el injerto de las células del Europa y 2.275 en España, lo que re-
donante y permiten modular la fleja la enorme expansión de esta téc-
respuesta inmune postrasplante, nica en los últimos años.
incrementando así el efecto in-
mune antitumoral. FUNDAMENTOS DEL
• El perfeccionamiento del trata-
miento de soporte de los pacientes
con insuficiencia medular (terapia HEMATOPOYÉTICOS
transfusional, unidades de aisla-
miento, uso de los factores de cre- Para entender el fundamento del
cimiento hematopoyético) y la cre- TPH es preciso recordar las caracterís-
ación de equipos de médicos y ticas de las CPH, o células stem hema-
personal de enfermería experimen- topoyéticas, particularmente su capaci-
tados en el manejo de los mismos. dad de autorrenovación, que les
482
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
permite mantener la producción de el factor derivado estromal 1 (SDF-1). Al

células sanguíneas a lo largo de toda la llegar al nicho medular, las moléculas de
vida (tabla I). En condiciones normales adhesión (molécula de adhesión de
sólo una pequeña proporción de estas células vasculares [V-CAM] y otras),
células estan proliferando activamente situadas en la matriz extracelular y en el
(habitualmente menos del 10%), para estroma, proporcionan anclajes para los
dar lugar a células comprometidas en ligandos de superficie de las CPH (antí-
la diferenciación. Es conocido que la in- geno de activación tardía [VLA-4] y
fusión de un escaso número de células otros), que facilitan su alojamiento en
stem es suficiente para regenerar la un microambiente óptimo, donde se
hematopoyesis y la inmunidad. Ade- liberan los factores de crecimiento y
más, las células stem expresan el gen citocinas, que estimulan su proliferación
de la resistencia múltiple a los fármacos y maduración. Cabe señalar que, a dife-
(MDR), un mecanismo que las preserva rencia de las células stem, que proceden
del daño de los agentes citotóxicos, y del donante, las del estroma tienen su
tienen un eficiente mecanismo de origen en el huésped.
reparación del ácido desoxirribonuclei- La identificación y la purificación de
co (ADN) y de resistencia a la apoptosis. las CPH han sido posibles merced a la
En este sentido, conviene recordar que introducción de los cultivos celulares in
las hemopatías clonales malignas se vitro y, sobre todo, al empleo de los
generan a partir de células stem tumo- anticuerpos monoclonales, que se han
rales que mantienen esas característi- utilizado para caracterizar las moléculas
cas, lo que explica en parte su resis- de la superficie de estas células. Hoy
tencia a la quimioterapia y las recaídas sabemos que el antígeno CD34 y el
tras periodos más o menos largos de receptor para el factor de crecimiento
remisión completa (véase capítulo 23). de células stem (c-kit, CD117) son mo-
El mecanismo por el cual la infusión léculas que se expresan en la superficie
intravenosa de las células stem del do- de las CPH pluripotenciales más pri-
nante acaba implantándolas en la mé- mitivas (tabla I). Esta subpoblación ce-
dula ósea del receptor no se conoce con lular no expresa el antígeno DR, ni otros
exactitud, pero en él intervienen gra- antígenos específicos de línea celular,
dientes de señales (quimiocinas) pro- propios de las subpoblaciones más dife-
ducidos por el estroma medular, como renciadas, como el CD3 (linfocitos T),
Tabla I. Características de las células progenitoras hematopoyéticas
• Autorrenovación
• Diferenciación en todas las líneas hematopoyéticas
• Capacidad de reconstituir la hematopoyesis e inmunidad a largo plazo
• Habitualmente en fase G0 (10% en ciclo activo)
• Expresión del gen MDR*
• Fenotipo CD34+, CD117+, DR-, Lin-**
*MDR: gen de la resistencia múltiple a los fármacos.

**Lin-: negativas para antígenos específicos de línea.
483
CD19 (linfocitos B) o CD33 (células mie- mita el empleo de dosis muy altas,
loides). Al poner una de estas células en necesarias en muchos casos para vencer
cultivo semisólido a largo plazo, se des- la resistencia que las células tumorales
arrollan colonias de precursores eritroi- desarrollan frente a los agentes citos-
des, mieloides, megacariocíticos y linfoi- táticos administrados en dosis con-
des, lo que apoya su naturaleza vencionales. El rescate de la función
pluripotencial (véase capítulo 1). La medular mediante el trasplante de CPH
identificación inmunofenotípica de las ofrece la posibilidad de usar dosis mie-
células progenitoras CD34+ mediante loablativas de citostáticos, potencial-
citometría de flujo nos permite re- mente curativos en una amplia varie-
colectar el número apropiado para el dad de neoplasias. En el caso del
trasplante, seleccionarlas específicamen- trasplante alogénico, se infunden tam-
te o incluso incrementarlas mediante bién células inmunocompetentes sanas
técnicas de expansión in vitro. que pueden eliminar las células stem
Dado que es posible la restauración tumorales residuales (fig. 1).
de una hematopoyesis e inmunidad
normales mediante la infusión de cé- TIPOS DE TRASPLANTE
lulas stem de un donante sano, el tras-
DE PROGENITORES
plante alogénico de progenitores
nematopoyéticos (alo-TPH) parece un HEMATOPOYÉTICOS
tratamiento lógico en las enfermeda-
des que afecten a ambos sistemas. Por En la tabla II se especifican los tipos
otra parte, es conocido que la toxicidad de TPH que actualmente se consideran
medular es el principal efecto se- en la práctica clínica, clasificados según
cundario de la quimioterapia. Esto li- diferentes conceptos.
Tabla II. Tipos de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
Según diferencias genéticas e inmunológicas entre donante-receptor

• TPH singénico (gemelo univitelino)
• TPH alogénico:
– De hermano HLA-idéntico
– De familiar parcialmente compatible
– De donante no emparentado altruista
– De sangre de cordón umbilical
• TPH autólogo
Según la fuente de progenitores hematopoyéticos
• TPH de médula ósea
• TPH de sangre periférica movilizada
• TPH de sangre de cordón umbilical
Según la intensidad del acondicionamiento
• TPH con acondicionamiento mieloablativo
• TPH con acondicionamiento de intensidad reducida
484
Tabla III. Tipos de trasplante y características diferenciales
Alogénico Singénico Autólogo
Edad máxima (años) 55-65 55-65 70-75

Donante Diferente Diferente El mismo receptor
del receptor del receptor
Problema de obtención Encontrar donante Gemelo Número adecuado
HLA idéntico univitelino de células stem
no contaminadas
Complicación clave Enfermedad del injerto Recaída Recaída
contra el huésped
Sustitución de médula anómala Sí Sí No
Efecto injerto contra leucemia Sí No No
De acuerdo con las diferencias ge- • Trasplante autólogo: las CPH del
néticas e inmunológicas entre el do- propio paciente, previamente crio-
nante y el receptor, podemos conside- preservadas y almacenadas, se
rar tres tipos de trasplantes: infunden para reconstituir la he-
matopoyesis y la inmunidad. Para
• Trasplante singénico: las CPH pro- ello, se extraen en un momento
ceden de un hermano gemelo en el que no exista evidencia de
univitelino sano y, por tanto, son infiltración medular por la enfer-
idénticas desde un punto de vista medad de base.
genético e inmunológico.
• Trasplante alogénico: se refiere al Cada variedad de trasplante tiene
trasplante efectuado entre indi- sus indicaciones precisas y sus com-
viduos de una misma especie. Las plicaciones características. A grandes
CPH provienen de un donante rasgos, los principales problemas del
sano, habitualmente un hermano
alo-TPH son los derivados del rechazo,
HLA compatible, de un familiar
de la EICH y de la escasez de donantes
parcialmente compatible o de un
adecuados, mientras que el principal
donante no emparentado (DNE)
problema relacionado con el TPH autó-
voluntario. En este tipo de tras-
logo es la recaída de la enfermedad de
plante sí existen diferencias ge-
néticas e inmunológicas. Por base (tabla III).
tanto, además del rechazo con-
vencional, puede existir, en senti- Histocompatibilidad
do inverso, el ataque de las células
inmunocompetentes que se infun- Una de las principales limitaciones
den, hacia los órganos del recep- del alo-TPH es que no todos los sujetos
tor o EICH. poseen un donante adecuado. El do-
485
nante ideal es un hermano HLA ”idén- incompatibilidad entre el donante y el
tico”, admitiéndose como tal al que receptor en estos antígenos, denomina-
muestra identidad en los loci A, B, C y dos “antígenos mayores de histocompa-
DR del sistema HLA, determinados tibilidad”. Dada la gran cantidad de
mediante técnicas moleculares de baja variantes polimórficas de estas molécu-
resolución en los tres primeros y de las resulta de una gran importancia tipi-
alta en el DR. ficarlas con precisión mediante técnicas
Los antígenos del sistema HLA son de biología molecular de alta resolu-
glucoproteínas presentes en la mem- ción, ya que las disparidades donante-
brana de las células nucleadas de todos receptor incrementan proporcionalmen-
los mamíferos, cuyos genes se hallan lo- te la posibilidad de rechazo, de EICH y
calizados en el brazo corto del cromo- de la mortalidad. En contraste, los antí-
soma 6 y que son determinantes en el genos menores de histocompatibilidad
reconocimiento de lo propio y lo extra- son péptidos únicos derivados de proteí-
ño por parte de los linfocitos T (véase nas polimórficas distintas del complejo
capítulo 16). La región 6p21.31 se mayor de histocompatibilidad, que pue-
encuentra organizada en varias subre- den diferir entre el donante y el recep-
giones denominadas de “clase I, II y III” tor, que generan respuestas inmunes
(fig. 2). Los genes de clase I codifican las más débiles y que pueden ser responsa-
cadenas alfa de los antígenos A, B y C, bles de la EICH aguda, cuando el donan-
que se unen a la β2 microglobulina para te es un hermano HLA idéntico. Los ge-
formar la molécula completa, mientras nes de clase III localizados entre las
que los genes de clase II codifican las regiones I y II codifican moléculas diver-
cadenas alfa y beta de los antígenos sas y constituyen loci menores de histo-
HLA-DR. Las reacciones más intensas del compatibilidad. Los loci A, B, C y DR
trasplante se producen cuando existe están estrechamente ligados entre sí y
E Fig. 2. Localización y organización del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes más
importantes para el trasplante son el A, B y C de clase I y el DR de clase II. La diferencia en cualquiera
de ellos entre donante y receptor aumenta la posibilidad de rechazo y de enfermedad del injerto contra el
huésped (EICH).
486
se heredan en bloque, en un haplotipo rios, que hoy en día superan los

de cada progenitor, de forma mendelia- 12 millones, se puede localizar un
na codominante, de ahí que la posibili- donante apropiado en el 50-65% de
dad entre dos hermanos de compartir el los pacientes de raza caucásica. Según
mismo HLA sea del 25%. La fórmula los datos del REDMO, el tiempo medio
para calcular la probabilidad de que para encontrar un donante es de unos
una determinada persona tenga un her- 50 días. La búsqueda de CPH de SCU
mano HLA ”idéntico” es: 1-(0,75) n , suele realizarse paralelamente y es
donde n es el número de hermanos, mucho más rápida (tiempo medio
aunque, como es lógico, puede haber 11 días). Esto es debido a que en el
pacientes con un único hermano que caso de SCU no se exige una compati-
sea compatible y otros con muchos her- bilidad HLA tan estricta, dado que las
manos sin que ninguno sea compatible. células del cordón umbilical son más
En los pacientes con indicación de inmaduras y provocan menos inmuno-
trasplante alogénico sin hermano HLA- rreactividad. De hecho, se estudian
idéntico existen dos alternativas: utili- sólo tres loci (A y B y DRB1) y se amite
zar un DNE de médula ósea o sangre el trasplante con cuatro a seis identi-
periférica HLA compatible, o bien dades alélicas.
recurrir al empleo de CPH de sangre de En los pacientes con enfermedad
cordón umbilical (SCU). En ambos de muy alto riesgo que, pese a todo,
casos se realiza una búsqueda en los no encuentran donante HLA compa-
registros nacionales e internacionales tible apropiado, cabe considerar el
de donantes voluntarios y de bancos trasplante de un familiar con el que
de SCU, respectivamente. En nuestro compartan al menos un haplotipo (ha-
país, la búsqueda se canaliza a través bitualmente los padres en trasplantes
de la Fundación Carreras, también res- infantiles); son los denominados “tras-
ponsable del Registro Español de plantes haploidénticos”.
Donante de Médula Osea (REDMO),
que realiza esta labor con una gran ASPECTOS TÉCNICOS DEL
eficacia. Como es lógico, la posibilidad
de conflictos inmunológicos (rechazo,
EICH) y, en consecuencia, la morbi- HEMATOPOYÉTICOS
mortalidad del procedimiento es supe-
rior en el trasplante de DNE con res- Indicaciones
pecto al de hermano HLA compatible.
Sin embargo, estas diferencias prácti- Las indicaciones más habituales del
camente desaparecen si el donante TPH se exponen en la tabla IV. El tras-
tiene identidad alélica en los loci A, B, plante autólogo se emplea con más
C y DRB1 o existe una sola disparidad. frecuencia en los mielomas y linfomas,
Como existen dos alelos para cada uno y el alogénico, en las leucemias agudas
de los cuatro loci mencionados, se y la aplasia medular. Los criterios es-
entiende como “identidad 8/8” cuan- pecíficos según las diferentes enfer-
do no existen diferencias entre el medades se estudian en los capítulos
donante y el receptor o “identidad correspondientes.
7/8” cuando existe una sola disparidad. En general, el trasplante suele in-
Actualmente, gracias al desarrollo de dicarse cuando la enfermedad tiene
grandes registros de donantes volunta- escasas posibilidades de curarse con qui-
487
Tabla IV. Indicaciones más habituales del
trasplante de progenitores hematopoyéticos
TMO alogénico y singénico TMO autólogo
Enfermedades Leucemias agudas (LMA, LLA) Linfomas

adquiridas Síndromes mielodisplásicos Mieloma múltiple
Síndromes mieloproliferativos Leucemias agudas
Leucemia linfática crónica Amiloidosis
Linfomas (LNH, LH) Enfermedades
Mieloma múltiple autoinmunes
Aplasia medular grave Tumores sólidos:
Hemoglobinuria paroxística nocturna - Neuroblastoma
- Tumores germinales
Enfermedades Talasemia mayor - Sarcoma de Ewing
congénitas Anemia de células falciformes - Sarcoma de
Anemia de Fanconi partes blandas
Anemia de Blackfan-Diamond
Neutropenia de Kostmann
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Enfermedad granulomatosa crónica
Inmunodeficiencia combinada grave
Otras inmunodeficiencias congénitas
Osteopetrosis
Defectos congénitos del metabolismo
LH: linfoma de Hodgkin; LLA: leucemia linfática aguda; LMA: leucemia mieloide aguda;
LNH: linfoma no Hodgkin; TMO: trasplante de médula ósea.
mioterapia convencional. Por ello la considerar el tipo de trasplante más

mayoría de las indicaciones admitidas se adecuado para cada paciente y el
realizan en el momento en que el momento de realizarlo. En la tabla IX
paciente responde mal o recae tras la del capítulo 12 se expone una puntua-
quimioterapia inicial. También se de- ción de factores de riesgo que influyen
finen indicaciones basadas en factores en la mortalidad relacionada con el tras-
pronósticos que predicen un alto riesgo plante, útil para orientar el equilibrio
de recaída, habitualmente una genética riesgo-beneficio del procedimiento, ela-
adversa. La indicación del TPH es un borada por el grupo europeo de tras-
proceso individualizado en el que se de- plante EBMT.
be tener en cuenta no sólo la enferme-
dad y sus factores pronósticos sino tam- Fuentes de células ´stem´
bién las características de cada paciente,
como la edad, las comorbilidades y su Hasta hace pocos años las CPH se
entorno de apoyo familiar, entre otros obtenían exclusivamente de la médula
aspectos. Por último, también hay que ósea, de ahí el nombre de “trasplante
488
de médula ósea” (TMO). Actualmente ción similar se produce en el periodo de

se emplean también los progenitores recuperación hematopoyética después
hematopoyéticos (PH) de sangre perifé- de administrar quimioterapia, e incluso
rica movilizada y los PH de SCU (tabla II). mayor con la combinación de ambas
Las técnicas de citometría de flujo (quimioterapia seguida de factor esti-
nos permiten cuantificar el porcentaje mulante de colonias de granulocitos
de CPH CD34+. Estas células suponen el [G-CSF]). Nuevos factores estimulantes
1-3% de las células mononucleares de como el plerixaflor, un antagonista del
la médula ósea y un porcentaje mucho ligando CXCR4, actúan sinérgicamente
menor de las de la sangre periférica. con el G-CSF y se están utilizando con
Sin embargo, la administración de fac- buenos resultados en los donantes o
tores de crecimiento hematopoyético pacientes que no respondan bien con
granulocítico, como el factor estimulan- G-CSF en monoterapia.
te de colonias de granulocitos recombi- El TPH de sangre periférica pro-
nante humano (rhG-CSF; Neupogén®) o porciona un implante más precoz que
el factor estimulante de colonias de el de la médula ósea, al acortar el pe-
granulocitos y monocitos (GM-CS), esti- riodo de aplasia y reducir sus compli-
mula la proliferación medular de las caciones. Ello se explica por el mayor
CPH y su liberación a sangre periférica contenido de progenitores CD34+ en
liberando los anclajes que las células el inóculo infundido. Sin embargo, en
CD34+ tienen con las células del estro- el contexto alogénico, el mayor núme-
ma y la matriz extracelular. Este fe- ro de linfocitos y otras células inmu-
nómeno, denominado “movilización”, norreactivas incrementa el riesgo de
provoca un incremento transitorio de EICH, como veremos posteriormente.
hasta 100 veces el porcentaje de células El TPH de sangre periférica, por su sen-
CD34+ en la sangre periférica, lo que cillez y eficacia, es la fuente de CPH
facilita su recolección en gran número más utilizada actualmente.
mediante leucoaféresis para su pos- Otra fuente de células stem es la
terior trasplante (tabla V). Una situa- SCU. Ésta tiene una alta proporción de
Tabla V. Fuentes de progenitores hematopoyéticos (PH)

y rasgos diferenciales
% células CD34+/ Enfermedad del Injerto hematopoyético/

Fuente de PH volumen harvest injerto contra el reconstitución inmune
(total CD34/kg) huesped agudo/crónico
Médula ósea 1-3%/1-1,5 l +/+ +/+

(3 X 106/kg)
Sangre periférica 1-4%/10-20 l + / ++ ++ / ++

movilizada (5 X 106/kg)
Cordón umbilical 0,1-0,8%/0,1 l ±/+ ±/±

(0,3 X 106/kg)
489
CPH CD34+, pero además son inmuno- mente, que extraen la sangre medular
lógicamente inmaduras y tienen una mediante múltiples punciones en ambas
escasa inmunorreactividad, por lo que crestas iliacas posteriores y, en ocasio-
inducen menos EICH. En contrapartida, nes, en las anteriores y en el esternón
el volumen de sangre extraído es esca- (fig. 3). En cada punción se extraen 2-5
so, y también lo es el número total de ml para llegar a un volumen total de
células CD34+, por lo que existe un aproximadamente 1 l (máximo 15 ml/kg
mayor riesgo de rechazo; además, la de peso). El objetivo es obtener más de
recuperación inmune es lenta, con el 3 X 108 células mononucleadas/kg del
consiguiente incremento de infeccio- receptor (>4 X 106 células CD34+/kg).
nes, particularmente víricas. La SCU Una vez extraída, la médula hepariniza-
tiene otras ventajas, como su dispo- da y filtrada puede infundirse directa-
nibilidad inmediata, la ausencia de ries- mente por vía intravenosa mediante un
go para el donante y que no vehicula catéter central al receptor o conservarse
enfermedades infecciosas. En los últi- para una utilización posterior. En el caso
mos años, los bancos de SCU han del trasplante autólogo, la médula ex-
aumentado el número y la calidad de traída se procesa en el laboratorio, con-
las unidades almacenadas, lo que se ha centrando el componente mononuclear
traducido en un notable incremento de y mezclándolo con soluciones criopre-
los trasplantes realizados con esta fuen- servadoras que permiten su congelación
te de PH, particularmente en niños y en programada y su posterior almacena-
pacientes de minorías raciales o con miento en nitrógeno líquido a -196 ºC.
HLA poco frecuentes. Las técnicas actuales de criopreservación
Las características diferenciales de aseguran una viabilidad superior al
las fuentes de PH más utilizadas se ex- 90% de las células procesadas, permi-
ponen en la tabla V. Los componentes tiendo así su utilización incluso años
celulares de cada una de ellas son dife- después de su extracción.
rentes, no sólo en el número de células Como previamente se ha comen-
CD34+ sino también en el de linfocitos tado, las CPH pueden obtenerse de
y otras células accesorias. Todo ello sangre periférica mediante leuco-
implica un diferente comportamiento aféresis, tras la movilización del do-
en el injerto, las reacciones inmunes, nante con factores de crecimiento aso-
las complicaciones y los resultados ciados o no a quimioterapia (fig. 3).
esperables, que es necesario considerar Esta técnica presenta las ventajas de
no precisar anestesia general, de que
al elegir el tipo de trasplante para un
se realiza de forma ambulatoria y de
paciente concreto.
que es más cómoda para el donante.
Además, puede utilizarse en pacientes
Extracción y conservación de los con fibrosis medular y en los que pre-
progenitores hematopoyéticos sentan contraindicación para la anes-
tesia. El número de células CD34+
La extracción (harvest) de CPH de necesarias para un trasplante autólogo
médula ósea se realiza en el quirófano se estima en más de 2 X 10 6 /kg del
en condiciones estériles bajo anestesia receptor y en más de 4 X 10 6/kg del
general, aunque también se admite la receptor para trasplante alogénico. La
raquianestesia. La extracción es reali- criopreservación y la infusión se reali-
zada por dos operadores simultánea- zan de manera similar a como se hace
490
E Fig. 3. Extracción
(harvest) de progenitores
hematopoyéticos de
médula ósea (MO),
sangre periférica (SP)
movilizada con G-CSF y
sangre de cordón
umbilical (SCU).
en la médula ósea. Conviene destacar • Depleción de hematíes en caso de

que el riesgo para el donante en cual- incompatibilidad de grupo AB0.
quiera de las dos técnicas es práctica-
mente nulo y que la recuperación sin La depleción de linfocitos T se utiliza
secuelas es inmediata. en el TMO alogénico y disminuye signi-
Las CPH de la SCU se obtienen inme- ficativamente la incidencia de EICH,
diatamente tras el parto y, una vez liga- pero aumenta paralelamente la de reca-
do el cordón, puncionando la vena ídas y de fallo del injerto. Actualmente
umbilical y recogiendo su contenido en se investiga la depleción parcial, elimi-
bolsas de recolección heparinizadas y nando determinadas subpoblaciones de
estériles (fig. 3). Para realizar un TPH de linfocitos T, en un intento de preservar
SCU se requiere un número mínimo de los efectos beneficiosos y eliminar los
2,5 x 107 células nucleadas/kg de recep- adversos. Para ello suelen emplearse
tor y más de 2,5 X 105 células CD34+/kg. anticuerpos monoclonales dirigidos con-
Las técnicas de criopreservación e intra las células T que se quieran eliminar,
fusión no varían. asociados a complemento (selección
negativa). Otro método frecuente-
Tratamiento ín vitro´ mente empleado es la selección de célu-
de las células ´stem´ las CD34+. En este caso, se incuban las
células progenitoras con un anticuerpo
Tras su extracción, las CPH tanto monoclonal anti-CD34 ligado a una vita-
de médula ósea como de sangre peri- mina (biotina) o a microesferas magné-
férica pueden ser procesadas en el ticas. Después se pasa la mezcla por una
laboratorio con tres objetivos funda- columna con avidina (que se une fuerte-
mentales: mente a la biotina) o con un imán, con
lo que las células CD34+ se quedan
• Eliminación de las células respon- adheridas, y se separan del resto (selec-
sables de la EICH (depleción de ción positiva). Las técnicas de selección
linfocitos T). se suelen usar en situaciones de muy
• Destrucción de las células tumo- alto riesgo de EICH como en los tras-
rales contaminantes (depuración plantes de DNE o en los haploidénticos
o limpieza in vitro). y menos frecuentemente en los tras-
491
plantes alogénicos de CPH de sangre raleza de la enfermedad: 1) lograr una
periférica. adecuada inmunosupresión en el re-
Aunque no se conoce con exactitud ceptor para evitar el rechazo del injer-
la relevancia que en las recaídas pueda to; 2) erradicar el clon neoplásico o
tener la contaminación tumoral del genéticamente alterado, y 3) propor-
material infundido en el trasplante cionar espacio en el nicho medular
autólogo, sí es una posibilidad demos- para la nueva hematopoyesis. El régi-
trada en la leucemia mieloblástica, los men de acondicionamiento también
linfomas de bajo grado y algunos puede aumentar la respuesta inmuno-
tumores sólidos, como el cáncer de lógica antitumoral, ya que al destruir
mama o el neuroblastoma. Con este las células neoplásicas se exponen nue-
fundamento, se ha intentado la depu- vos péptidos tumorales a las células
ración tumoral de la médula a infun- presentadoras de antígeno y éstas los
dir. Entre los métodos más empleados exponen a los linfocitos T, que se acti-
se encuentran la incubación con agen- van y pueden eliminar las células neo-
tes citostáticos, con anticuerpos mono- plásicas residuales. En la tabla VI se
clonales dirigidos contra las células resumen los regímenes de acondicio-
tumorales, o métodos físicos (elutria- namiento más ampliamente utilizados.
ción). También se han empleado méto- La irradiación corporal total (ICT) es
dos de selección positiva. Además de mieloablativa e inmunosupresora.
los problemas técnicos (inespecificidad Además, no tiene resistencia cruzada
del fenotipo tumoral, heterogeneidad con la quimioterapia, es independien-
de las células clonogénicas, resistencia te del flujo sanguíneo y alcanza los
de las tumorales), no existen estudios “santuarios”, como el sistema nervioso
aleatorizados que hayan demostrado central, a los que la quimioterapia no
la eficacia de estos procedimientos, y se accede apropiadamente. Para dismi-
mantienen en el ámbito experimental. nuir su toxicidad, la radioterapia se da
Cuando existe incompatibilidad de en varias fracciones, a lo largo de 2-4
grupo AB0 entre donante y receptor, días con protección de los pulmones
el producto celular puede deplecio- cuando se alcanzan los 8 Gy. En el tras-
narse de hematíes antes de ser infun- plante alogénico, el acondicionamien-
dido para evitar reacciones inmunohe- to varía según la enfermedad de base;
molíticas. así, en las neoplasias hematológicas la
combinación estándar es la ciclofosfa-
Preparación del receptor mida en dosis altas (60 mg/kg de peso
durante 2 días), seguida de ICT en dosis
(acondicionamiento).
de 10-12 Gy, o asociada a busulfán (4
Infusión de los progenitores mg/kg durante 4 días), mientras que
hematopoyéticos para la aplasia medular suele utilizarse
ciclofosfamida (50 mg/kg durante 4
Inmediatamente antes del TPH, los días) asociada a globulina antitimo-
pacientes reciben un tratamiento, que cítica (ATG). En el trasplante autólogo
generalmente incluye una combina- los más frecuentemente empleados
ción de radioterapia y/o quimioterapia son el melfalán (200 mg/m2) para el
en dosis mieloablativas, que se conoce mieloma y el esquema BEAM (carmus-
como “régimen de acondicionamiento”. tina, etopósido, citarabina y melfalán)
Su objetivo es múltiple, según la natu- para los linfomas.
492
Tabla VI. Regímenes de acondicionamiento más utilizados

en el trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Basados en irradiación corporal total (ICT):

– Ciclofosfamida + ICT 10-12 Gy
– Etopósido + ICT
– Melfalán + ICT
• Basados en quimioterapia sola:
– Busulfán + ciclofosfamida
– Carmustina + etopósido + citarabina + melfalán (BEAM)
– Ciclosfamida + etopósido + carmustina (CVB)
– Melfalán 200
– Busulfán + melfalán + thiotepa
– Ciclofosfamida + carboplatino + thiotepa (STAMP-V)
– Ciclofosfamida + globulina antitimocítica (ATG)
• Acondicionamientos de intensidad reducida:
– Fludarabina + ciclofosfamida
– ICT 2 Gy ± fludarabina
– Fludarabina + busulfán ± ATG
– Fludarabina + melfalán ± alemtuzumab
Recientemente, se ha descubierto de acondicionamiento, se infunden las

que nuevos fármacos con alto poder CPH, ya sea inmediatamente tras su
inmunosupresor como la fludarabina recolección o tras descongelarlas si
asociados a otros citostáticos o irradia- estaban criopreservadas. La infusión se
ción en dosis bajas pueden ser suficien-
tes para obtener un injerto alogénico
e impedir el rechazo, sin necesidad de
emplear altas dosis de quimiorradiote-
rapia. Los trasplantes alogénicos que
utilizan estos regímenes de acondicio-
namiento de intensidad reducida (AIR)
o no mieloablativos (tabla II), también
denominados “minitrasplantes”, basan
su eficacia en el poderoso efecto cito-
tóxico de los linfocitos T del donante
contra las células neoplásicas del
receptor. Los AIR han supuesto un
gran avance, ya que al disminuir la
toxicidad se pueden aplicar a personas
de más edad o con comorbilidades en
E
los que esté indicado un alotrasplante
(véase apartado correspondiente). Fig. 4. Infusión de progenitores hematopoyéticos a través
de una vía central (catéter de Hickman).
A las 24-48 h de finalizar el régimen
493
realiza a través de un catéter venoso Complicaciones precoces
central de doble luz (catéter de Hick-
man), que resulta imprescindible para Aplasia medular y mucositis
el manejo de estos pacientes y para el
tratamiento de soporte (fig. 4). La administración de altas dosis de
quimioterapia y radioterapia provoca
COMPLICACIONES DEL la supresión total de la función medu-
lar durante varias semanas, hasta que
las células progenitoras trasplantadas
HEMATOPOYÉTICOS empiezan a producir los elementos
formes de la sangre. El injerto, consi-
Son consecuencia de la toxicidad derando como tal la aparición en la
del acondicionamiento sobre los órga- sangre periférica de cifras de leucoci-
nos y tejidos, y de los problemas inmu- tos neutrófilos superiores a 500/µl y de
nológicos derivados del aloinjerto en plaquetas superiores a 20.000/µl, suele
el caso del trasplante alogénico. Aun- aparecer entre la segunda y la cuarta
que hay que considerarlas como un semanas postrasplante, dependiendo,
todo, las complicaciones derivadas del entre otros factores, del número y de
TPH se clasifican en precoces y tardías la fuente de CPH utilizada y/o del uso
según su relación temporal con el tras- de factores de crecimiento hematopo-
plante (tabla VII). yético (G-CSF) postrasplante. En el
Tabla VII. Complicaciones del trasplante de

progenitores hematopoyéticos
Complicaciones precoces
• Insuficiencia medular
• Mucositis
• Fallo de injerto
• Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva hepática)
• Neumonitis intersticial
• Enfermedad del injerto contra el huésped aguda
• Neurotoxicidad
• Cardiotoxicidad
Complicaciones tardías
• Enfermedad del injerto contra el huésped crónica
• Inmunodeficiencia: infecciones
• Trastornos endocrinos: hipotiroidismo, esterilidad, trastornos del crecimiento
• Trastornos oculares: cataratas, síndrome seco
• Enfermedad pulmonar: obstructiva (bronquiolitis obliterante) y restrictiva
• Autoinmunidad exacerbada: anemia hemolítica autoinmune, púrpura
trombocitopénica idiopática, etc.
• Enfermedad ósea: osteoporosis, necrosis aséptica
• Recaída de la enfermedad de base
• Segundas neoplasias
494
periodo de aplasia hasta que se alcan- hiperhidratación y el empleo de mesna,

za el injerto, son esenciales las trasfu- y la mucosa pulmonar.
siones de hemoderivados, la profilaxis Ya se ha comentado que durante
antiinfecciosa y otras terapias de so- este periodo las medidas de soporte
porte, que se han detallado en el capí- proporcionadas por un equipo con
tulo 23. En los trasplantes con AIR, la experiencia en unidades especializadas
aplasia es menos intensa y de menos de trasplante resultan cruciales para la
duración y, por tanto, la necesidad de supervivencia del paciente (véase capí-
soporte trasfusional, mucho menor. tulo 23).
Simultánteamente, se producen
efectos tóxicos sobre otros tejidos (tabla Problemas infecciosos
VII). La mucositis orofaríngea es muy
dolorosa y requiere el uso de narcóticos. El paciente sometido a TPH padece
La mucositis intestinal ocasiona náuseas, una profunda inmunosupresión a la
vómitos, dolor abdominal y diarrea, que que contribuyen diversos factores: el
pueden requerir nutrición parenteral. tratamiento de acondicionamiento, la
Además, la rotura de la barrera mucosa enfermedad de base, y la EICH y su tra-
favorece la entrada al torrente circula- tamiento, entre otros. Todo ello, ade-
torio de los gérmenes endógenos de la más de la rotura de las barreras muco-
orofaringe (grampositivos) y el colon sas, favorece en gran medida el
(gramnegativos), con el consiguiente desarrollo de infecciones graves por
peligro de bacteriemia. Para su trata- gérmenes oportunistas que pueden ser
miento, son importantes la monitoriza- mortales hasta en el 5-10% de los
ción de los balances, la reposición hidro- pacientes. La frecuencia temporal de
electrolítica, una dieta adecuada baja las infecciones postrasplante se esque-
en bacterias, la profilaxis antibiótica y matiza en la tabla VIII.
los analgésicos. También pueden verse
afectadas la mucosa genitourinaria, par- Días 0 a +30
ticularmente si se emplea ciclofosfamida
en dosis altas, que puede producir cisti- En los días siguientes al trasplante
tis hemorrágica, la cual se previene con y hasta que se produce el injerto, las
Tabla VIII. Características de las infecciones asociadas

al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH)
Tipo de Bacterias G+ y G- Citomegalovirus (CMV) Bacterias encapsuladas

infección Virus del herpes simple Aspergillus Varicela zóster/CMV
Cándida/Aspergillus P. jiroveci/Toxoplasma P. jiroveci/Toxoplasma
Día post- Días 0 a +30 Días +30 a +100 >100 días
alo-TPH
Problema Neutropenia Enfermedad del inerto Enfermedad del inerto
clínico Mucositis contra el huésped aguda contra el huésped crónica
subyacente Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia
495
infecciones están facilitadas por la dependiendo de cómo se esté normali-
intensa neutropenia (granulocitos zando su respuesta inmunitaria y de la
<500 µl), la inmunosupresión, y la presencia o no de EICH crónica y su tra-
mucositis orofaríngea y gastrointesti- tamiento. En el contexto de la EICH cró-
nal, y por ello son fundamentalmente nica, las infecciones bacterianas por
bacterianas y micóticas, aunque tam- cocos grampositivos y otros gérmenes
bién puede existir reactivación del encapsulados son frecuentes. También
virus herpes simple. Antes del uso existe un incremento en la incidencia
generalizado de catéteres intravenosos de infecciones víricas, especialmente del
y de profilaxis antimicrobianas, las grupo herpes zóster y otros microorga-
infecciones se debían fundamental- nismos oportunistas como P. jiroveci.
mente a gérmenes gramnegativos, En cada periodo del trasplante,
pero actualmente los grampositivos, particularmente el alogénico, se esta-
especialmente estafilococos coagulasa blecen unas medidas profilácticas
negativos, son los más comunes. Las encaminadas a disminuir la tasa de
infecciones fúngicas suelen ser por infecciones. Es habitual la profilaxis
Candida y en menor frecuencia por antibacteriana con antibióticos de
Aspergillus. La forma clínica más habi- amplio espectro como las quinolonas
tual es la candidiasis oral y esofágica. durante la neutropenia. La profilaxis
Menos común, aunque mucho mas antifúngica se realiza con aciclovir, y la
graves, son las candidiasis sistémicas o anfifúngica, con derivados azólicos. La
la aspergilosis pulmonar. monitorización de la infección citome-
gálica mediante técnicas de reacción
Días +30 a +100 en cadena de la polimerasa (PCR), y de
la infección por Aspergillus con el
Durante este periodo, la función galactomanano y las técnicas de ima-
medular se ha recuperado gracias al gen sirven de guía para implementar
injerto y el paciente supera el estado tratamientos precoces con ganciclovir
de neutropenia; sin embargo, persiste y voriconazol, respectivamente. Estas
una profunda depresión de su inmuni- medidas han contribuido a disminuir la
dad aquirida, tanto humoral como alta morbimortalidad de este tipo de
celular. Además, es el momento en el infecciones y deben mantenerse mien-
que suele aparecer la EICH aguda, que tras perdure la inmunosupresión debi-
precisa de tratamiento con esteroides, da a la EICH y su tratamiento.
lo que aumenta la situación de inmu-
nodeficiencia. Las infecciones son fun- Fallo de injerto o rechazo
damentalmente por citomegalovirus
(CMV) y en menor grado por hongos Entendemos por “fallo de injerto”,
como el Aspergillus o por microorga- “fallo de implante” o “rechazo”, la
nismos oportunistas como Pneumocys- incapacidad de las células stem tras-
tis jiroveci o Toxoplasma. plantadas para reconstituir la hema-
topoyesis y la inmunidad en el recep-
Pasados más de 100 días tor, y se distingue el fallo de injerto
primario, cuando nunca se recuperan
El riesgo de infección en este mo- los neutrófilos y las plaquetas, del
mento es inferior a los periodos ante- secundario, si aparecen inicialmente y
riores y varía de un paciente a otro, luego se pierden.
496
Además de efectuar hemogramas ATG al régimen de acondicionamiento.

diarios para confirmar el aumento de El tratamiento se basa en la adminis-
las células hemoperiféricas, en el caso tración de factores de crecimiento y, si
de los trasplantes alogénicos se reali- no hay respuesta, en la realización de
zan estudios de quimerismo para un segundo trasplante.
comprobar si la reconstitución hema-
topoyética procede del donante, del Síndrome de obstrucción
receptor o de ambos (quimera mixta). sinusoidal. Enfermedad
Para ello antes del trasplante se iden-
tifican polimorfismos en el ADN de las venooclusiva hepática
células que son diferentes entre el
donante y el receptor. Tras el tras- Se trata de una hepatopatía tóxica
plante y una vez alcanzado el injerto, potencialmente fatal provocada por la
se vuelven a estudiar los citados poli- lesión del endotelio sinusoidal, que se
morfismos mediante técnicas de PCR. descama y obstruye la circulación hepá-
La quimera mixta puede ser indicativa tica, dañando los hepatocitos centrilo-
de fallo de injerto y/o de recaída de la bulares. Se caracteriza por la tríada
enfermedad de base. hepatomegalia dolorosa, ictericia y
El fallo de injerto puede ser con- retención de líquidos con aumento de
secuencia de la infusión de un núme- peso. Su incidencia es variable y oscila
ro insuficiente de CPH, o de alguna desde el 30% en sujetos con hemopatías
subpoblación linfocitaria necesaria malignas sometidos a alo-TPH al 5% en
para el implante. También puede los trasplantes autólogos. Es más fre-
estar ocasionado por un microam- cuente en los pacientes con hepatopatía
biente medular inadecuado en el previa y en los que reciben acondiciona-
receptor (por ejemplo, fibrosis medu- mientos muy intensivos, así como en los
lar). El fallo de injerto es indistingui- individuos con variantes polimórficas
ble del rechazo, pero este último se del gen de la glutatión S-transferasa,
debe a las células inmunocompeten- que altera el metabolismo del busulfán
tes del receptor, que reconocen como y de la ciclofosfamida. La lesión histoló-
extrañas las CPH infundidas y las eli- gica típica se produce en la zona 3 del
minan. El rechazo es la otra imagen acino hepático, un área pobre en gluta-
del espejo de la EICH, que veremos a tión que habitualmente protege a las
continuación, y la incidencia de las células endoteliales y a los hepatocitos
dos está en relación inversa con el de los radicales libres producidos por la
grado de compatibilidad HLA. acción de los citostáticos. En la patoge-
La incidencia de fallo del injerto es nia se ha implicado la liberación por
mayor en los pacientes con aplasia parte del endotelio dañado de factores
medular, en los que reciben acondicio- V y VIII y otras sustancias procoagulan-
namientos poco inmunosupresores o tes, así como la depleción del glutatión.
un injerto deplecionado de linfocitos Los síntomas y signos de la enfermedad
T. También es más frecuente en los venooclusiva (EVO) suelen desarrollarse
trasplantes con incompatibilidad HLA dentro de las primeras 3 semanas pos-
(DNE, haploidénticos) y en los que se trasplante. Habitualmente comienzan
infunden pocas células CD34+ (SCU). con hepatomegalia dolorosa debida a
Su prevención incluye el incremento la obstrucción del flujo sanguíneo intra-
de la inmunosupresión, añadiendo hepático. Casi al mismo tiempo, se pro-
497
duce un síndrome hepatorrenal con radiografía de tórax. La auscultación
retención hidrosalina que ocasiona el pulmonar en los primeros momentos
incremento de peso, a veces acompa- puede ser normal o mostrar sólo algu-
ñado de ascitis. La ictericia (bilirrubina nos estertores crepitantes aislados.
>2 mg/dl) suele aparecer 1 semana más Funcionalmente, la capacidad de difu-
tarde que los síntomas previos. No es sión gaseosa se altera precozmente.
raro que aumente el consumo de pla- El diagnóstico de neumonitis inters-
quetas. El diagnóstico se hace por la clí- ticial idiopática es clínico-radiológico y
nica, aunque hay que descartar otras se debe recurrir a las técnicas comple-
causas de hepatopatía. La ecografía con mentarias invasivas necesarias para
Doppler puede mostrar alteraciones del descartar una etiología infecciosa, par-
flujo suprahepático y, en los casos difíci- ticularmente la neumonitis por CMV.
les, puede recurrirse a toma de presio- Es importante realizar un diagnóstico
nes suprahepáticas y a la biopsia hepáti- etiológico precoz, mediante lavado
ca transyugular. La EVO es una seria broncoalveolar y/o biopsia pulmonar.
complicación del TPH, ya que alrededor Entre los factores de riesgo se
de un tercio de los pacientes pueden encuentran el empleo de radioterapia
morir por fallo multiorgánico (renal y en el acondicionamiento, el trasplante
cardiorrespiratorio). Se puede prevenir alogénico y la EICH aguda, lo que
disminuyendo la intensidad del acondi- sugiere que el pulmón puede ser un
cionamiento en los pacientes de riesgo. órgano diana del ataque de los linfoci-
En la profilaxis, se emplea la heparina tos del donante. El tratamiento se basa
de bajo peso molecular y el ácido urso- en las medidas de soporte generales
deoxicólico. Su manejo terapéutico se para controlar la insuficiencia respira-
basa en la restricción hidrosalina, los toria, los esteroides y el etanercept, un
diuréticos, y el mantenimiento de una
inhibidor del factor de necrosis tumo-
adecuada volemia y perfusión renal. En
ral alfa (TNF-α).
los casos graves se ha mostrado eficaz el
La neumonitis intersticial suele dar-
defibrótido, un fármaco con propieda-
se en el alo-TPH y es poco frecuente en
des antiinflamatorias y trombolíticas, y
el autólogo. Sin embargo, en este últi-
el activador tisular del plasminógeno
mo se ha descrito un cuadro clínico si-
recombinante (rtPA).
milar ocasionado por una hemorragia
difusa alveolar.
Neumonía intersticial idiopática
Se define como una neumonitis

Enfermedad del injerto contra
con afectación histológica del intersti- el huésped aguda
cio pulmonar, donde se aprecia un
infiltrado variable de células mononu- Se trata de la complicación más
cleadas, edema, fibrosis y exudado característica del alo-TPH, aunque no
alveolar. Suele ocurrir en los primeros es exclusiva de éste (tabla IX), y es con-
3-4 meses del TPH y produce una tasa secuencia del reconocimiento y des-
de mortalidad superior al 60%. trucción por parte de los linfocitos T
Desde el punto de vista clínico, se del donante de antígenos extraños en
caracteriza por fiebre, tos no producti- el receptor. Afecta fundamentalmente
va, disnea e hipoxia, junto a un patrón a tres organos diana: la piel, el tubo
radiológico intersticial bilateral en la digestivo y el hígado. En estos órga-
498
Tabla IX. Situaciones en las que puede desarrollarse una

enfermedad del injerto contra el huésped
• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

• Transfusión de productos sanguíneos que contengan linfocitos viables en situaciones de
inmunodeficiencia:
– Inmunodeficiencias congénitas
– Prematuros
– Linfomas
– Leucemias
– Trasplante autólogo
– Tumores sólidos
– Sida
– Tratamiento con fludarabina
nos, especialmente en el tubo digesti- nienen la lesión en los órganos diana,

vo, el daño tisular producido por el destruyendo las células basales más pri-
régimen de acondicionamiento y por mitivas encargadas de regenerar el epi-
las bacterias que invaden la mucosa telio (fig. 5). Aunque existen mecanis-
intestinal produce la liberación de cito- mos de control como las células
cinas proinflamatorias (TNF-α, inter- reguladoras CD4+CD25+, éstas se
leucina [IL]1, IL-6, IL-12), que activan encuentran inhibidas y ello permite
las células dendríticas del huésped y que las células T activadas entren en la
atraen a neutrófilos, monocitos y eosi- circulación, y emigren a la piel y al
nófilos, que incrementan el daño tisu- hígado. La EICH aguda es una compli-
lar (fig. 5). En este contexto, las células cación grave y puede llegar a ser fatal
dendríticas activadas del receptor en el 10-15% de los pacientes.
exponen los péptidos antigénicos cap-
turados en la mucosa intestinal a los lin- Manifestaciones clínicas
focitos T del donante, que los reconoce
como extraños, y se inicia así su activa- La EICH aguda afecta en torno al
ción y proliferación. Los linfocitos T 50% de los pacientes sometidos a alo-
maduros reaccionan fuertemente fren- TPH y se caracteriza por fiebre, exan-
te a las moléculas HLA alogénicas libe- tema cutáneo, alteración de la fun-
rando nuevas citocinas (IL-2, interferón ción hepática y diarrea. Además,
gamma [IFN-γ]) que estimulan aún más provoca una profunda inmunosupre-
su expansión y activan otras células sión, la reactivación de virus latentes y
como los linfocitos T citóxicos y natural afecta de forma adversa a otras com-
killer, que son las células efectoras del plicaciones del TPH.
daño tisular en la EICH aguda. Las célu- La EICH aguda suele aparecer entre
las natural killer producen IFN-γ y TNF- la segunda y la décima semanas tras el
α; estas citocinas amplifican la respues- trasplante, aunque puede ser más pre-
ta de las células efectoras y reclutan a coz. Su incidencia aumenta en propor-
otras como los macrófagos, que mante- ción directa con la disparidad en el
499
Fig. 5. Fisiopatología de la enfermedad del injerto contra el huésped aguda. TNF-α: factor de necrosis
tumoral alfa.
sistema HLA entre el donante y el re- Cabe distinguir varios grados de

ceptor, así como con la edad, y tam- EICH aguda, dependiendo de la afecta-
bién es mayor en los pacientes que no ción de los diferentes órganos y de su
reciben una adecuada profilaxis de la gravedad (tabla X):
EICH aguda, en los CMV seropositivos y
en los receptores varones cuyo donan- • Piel: las manifestaciones dérmicas
te es una mujer, en particular si ésta se son con frecuencia las primeras
ha inmunizado previamente, ya sea en aparecer, en forma de un
por transfusiones o por embarazos. exantema maculopapuloso y pruri-
500
Tabla X. Gradación clínica de la enfermedad del injerto

contra el huésped aguda
Estadio Piel Hígado Intestino

(exantema) (bilirrubina) (diarrea, volumen)
1 Exantema maculopapular <25% 2-3 mg/dl >500-1.000 ml/día

de la superficie corporal (s.c.)
2 Afectación del 25-50% s.c. >3-6 mg/dl 1.000-1.500 ml/día
3 Generalizado >6-15 mg/dl >1.500 ml/día
4 Generalizado con vesículas >15 mg/dl Dolor abdominal grave
y descamación con o sin íleo
Grado I Estadio 1-2 Estadio 0 Estadio 0

Grado II* 1-3 1 1
Grado III 2-3 2-3 2-3
Grado IV* 2-4 2-4 2-4
*Un grado II o superior requiere afectación de más de un órgano. Por ejemplo la piel más hígado y/o
intestino. Un grado IV requiere un deterioro grave del estado general.
ginoso, que afecta a las palmas de puede producirse exfoliación y

las manos, a las plantas de los pies, descamación (necrólisis epidérmi-
a la cara, a la zona retroauricular y ca). Los cambios histológicos inicia-
a la parte superior del tronco, les son la vacuolización y la necro-
extendiéndose posteriormente a sis de queratinocitos aislados
toda la superficie corporal (fig. 6). (células apoptóticas) en la capa
En los casos graves, las lesiones basal de la epidermis, con escasa
confluyen y se forman ampollas, y infiltración linfocitaria. A medida
E Fig. 6. Exantema
palmoplantar típico
de la enfermedad
del injerto contra el
huésped aguda.
501
que la enfermedad progresa, con hemorragias incoercibles o
aumenta el grado de citólisis, apa- íleo paralítico.
recen cuerpos eosinofílicos y, final-
mente, se desprende la epidermis. Diagnóstico y tratamiento
• Hígado: es típica la aparición de
ictericia, con una marcada eleva- El diagnóstico se basa en el hallazgo
ción de la bilirrubina, menos de las manifestaciones clínicas, aunque
intensa de la fosfatasa alcalina y es muy recomendable confirmarlo
una alteración leve de las transa- mediante biopsia de algún órgano
minasas. Este patrón de colestasis diana, generalmente la piel.
intrahepática característico a Habida cuenta de la elevada inci-
menudo está modificado por la dencia y la alta tasa de morbimortali-
asociación de hepatitis viral (par- dad de la EICH aguda, es obligado el
ticularmente por CMV) o por la tratamiento profiláctico, que se reali-
acción tóxica de los fármacos; no za habitualmente con la combinación
obstante, es rara la insuficiencia de metotrexato (4 dosis por vía intra-
hepática grave. En contraste con venosa) y ciclosporina A (diaria, du-
la hepatopatía de la EVO, la afec- rante 6-9 meses) u otros fármacos in-
tación hepática de la EICH suele munosupresores. También puede
aparecer a partir de la tercera emplearse la depleción de linfocitos T,
semana del trasplante y no cursa in vitro o in vivo mediante la infusión
con aumento de peso. El cuadro de ATG o anticuerpos monoclonales.
histológico en el hígado se carac- La depleción de linfocitos T es muy
teriza por la necrosis de las célu- eficaz en la prevención de la EICH
las de los conductillos biliares y aguda, pero incrementa el fallo de
por infiltración linfocitaria. injerto, la tasa de recaídas y el riesgo
• Tubo digestivo: la principal conde infecciones, por lo que se suele
secuencia de la EICH intestinal es reservar para los TPH con mayor dis-
una intensa diarrea exudativa paridad HLA, como el trasplante de
que puede superar los 10 l/día. DNE o el haploidéntico.
En los casos graves existe un El tratamiento de la EICH aguda
acusado dolor abdominal tipo también se basa en los agentes inmu-
retortijón. Cuando se afecta el nosupresores. Los fármacos de elección
tubo digestivo superior, predo- son los esteroides, que se emplean de
minan la anorexia, así como forma tópica cuando hay afectación
náuseas y vómitos persistentes. exclusiva y poco extensa de la piel, o
La biopsia de la mucosa antral o intravenosos en dosis altas (metilpred-
rectal muestra necrosis aislada nisolona, 2 mg/kg/día durante al
de las células de las vellosidades menos 14 días, con reducción paulati-
intestinales, con formación de na) si la afectación de la piel es más
microabscesos y una infiltración extensa o hay más órganos implicados
linfocitaria variable en la lámina (EICH de grado II o superior). Además,
propia. La afectación puede pro- se mantiene la profilaxis con ciclospori-
ducirse en todas las zonas del na. La respuesta es poco satisfactoria
tubo digestivo y progresar hasta en más de la mitad de los pacientes,
una descamación generalizada por lo que suele ser necesario el em-
de la mucosa gastrointestinal pleo de otros inmunosupresores, como
502
la ATG, los anticuerpos monoclonales ILD. También se han alcanzado res-

(antiCD3 antiIL2R, antiTNF), el micofe- puestas a las ILD en pacientes con leu-
nolato mofetilo o la pentostatina, en- cemia linfática crónica, linfoma, mielo-
tre otros. Estos tratamientos incremen- ma, leucemia aguda mieloide (LAM) y,
tan la inmunosupresión y predisponen en menor grado, leucemia aguda lin-
al paciente a infecciones fatales. foide. El EICL es más eficaz en situacio-
nes de enfermedad residual y en aqué-
Efecto injerto contra leucemia llas de crecimiento lento.
Los estudios comparativos del alo- Complicaciones tardías del

TPH con respecto al autólogo o al sin- trasplante de progenitores
génico, pese a tener el mismo régimen hematopoyéticos
de acondicionamiento, demuestran
una menor tasa de recidivas leucémi-
En la tabla VII se recogen los princi-
cas en los pacientes sometidos a tras-
pales problemas relacionados con el
plante alogénico y en los que presen-
TPH que pueden aparecer a largo plazo.
tan una EICH aguda y/o crónica. Por
Algunos, como las alteraciones endocri-
otro lado, sabemos que la recaída
nas y las cataratas, están ligados al
aumenta al deplecionar el inóculo de
empleo de la ICT. En los niños, particu-
linfocitos T y, más recientemente, que
larmente los menores de 5 años, pue-
la infusión de linfocitos T del donante
den producirse trastornos del crecimien-
(ILD) en los pacientes que recaen des-
to y del aprendizaje, por lo que en ellos
pués de un trasplante alogénico consi-
se aconsejan esquemas de acondiciona-
gue obtener una nueva remisión de la
miento con quimioterapia sola. A conti-
enfermedad en algunos casos. Todos
nuación expondremos la complicación
estos datos ilustran el denominado
tardía más característica del alo-TPH que
“efecto injerto contra leucemia”
es la EICH crónica.
(EICL), que traduce la acción citotóxica
de los linfocitos del donante contra las
células neoplásicas del paciente (de Enfermedad del injerto contra
manera similar a como lo hacen contra el huésped crónica
las células sanas de los órganos diana
en la EICH). El efecto inmune antitu- La EICH crónica difiere de la forma
moral es un componente básico de la aguda tanto en la distribución de sus
capacidad curativa del trasplante alo- órganos diana como en el curso y en la
génico, que no tienen ni el trasplante presentación clínica. Los mecanismos
autólogo ni el singénico (tabla III) y ha patogénicos implicados en ambos pro-
servido de fundamento para el des- cesos son distintos, ya que en la EICH
arrollo de los trasplantes alogénicos crónica subyace la pérdida de la tole-
con AIR. El EICL puede ser inducido por rancia a lo propio, de ahí su similitud
antígenos menores de histocompatibi- con los procesos autoinmunes. La inci-
lidad o por proteínas aberrantes pre- dencia de esta entidad es muy variable,
sentes en las células leucémicas. De pero globalmente afecta a más de la
hecho, en pacientes con leucemia mie- mitad de los pacientes sometidos a alo-
loide crónica (LMC) en recaída tras un TPH. La incidencia de la EICH crónica
trasplante alogénico se han consegui- aumenta con la edad y es mayor en los
do remisiones citogenéticas con una TPH de sangre periférica y de DNE, así
503
como en los pacientes que han padeci- Los más comúnmente afectados son:
do previamente una EICH aguda.
Hasta hace poco tiempo, la EICH se • Piel y mucosas: el 95% de los pa-
clasificaba arbitrariamente como cientes presentan manifestaciones
aguda o crónica siguiendo un criterio cutáneas, de las cuales son caracte-
temporal: EICH aguda si se presentaba rísticas las lesiones eritematosas en
antes de los 100 días del trasplante, y pápulas o en placas que recuerdan
EICH crónica si ésta aparecía a partir al liquen plano, el poiquiloderma
del día 100. Actualmente la diferencia- (atrofia y despigmentación), la
ción se realiza según los signos y sínto- morfea o las lesiones esclerodermi-
mas clínicos específicos de cada una, formes. Todas las mucosas pueden
independientemente del día de inicio, verse implicadas, siendo muy fre-
e incluso se admite una forma de EICH cuentes las lesiones liquenoides en
crónica mixta que engloba los casos la mucosa oral, y la sequedad en
con características clínicas de aguda y ésta, en la conjuntiva ocular y en la
mucosa vaginal (síndrome seco por
crónica (tabla XI).
destrucción glandular) y menos
habituales las lesiones escleroder-
Manifestaciones clínicas miformes de la mucosa esofágica.
No es rara la afectación de las fa-
El espectro de manifestaciones clíni- neras en forma de alopecia parche-
cas de la EICH crónica recuerda a las de ada y uñas quebradizas.
una conectivopatía, fundamentalmente • Hepatopatía crónica: hasta el 90%
a la esclerodermia, si bien puede simular de los pacientes con EICH crónica
cualquier enfermedad autoinmune (sín- desarrollan algún grado de lesión
drome de Sjögren, lupus eritematoso, hepática, que tiene un carácter
cirrosis biliar primaria, miastenia grave, colestásico.
etc.). La EICH crónica puede afectar a • Afectación pulmonar: es frecuen-
uno o varios órganos simultáneamente. te la neumopatía obstructiva en
Tabla XI. Clasificación de la enfermedad del injerto

contra el huésped (EICH)
Tipo Momento de Síntomas y signos Síntomas y signos

aparición típicos de EICH típicos de EICH
aguda crónica
EICH aguda:
• Clásica < día 100 pos-TPH Sí No
• Persistente, > día 100 pos-TPH Sí No
recurrente o tardía
EICH crónica:
• Clásica Sin límite temporal No Sí
• Mixta Sin límite temporal Sí Sí
TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.
504
forma de bronquiolitis obliteran- Recaída de la enfermedad de

te, pero también pueden desarro- base y segundas neoplasias
llarse neumopatías restrictivas.
• Musculoesquelético: en forma de
La recaída de la enfermedad de base
miositis, fascitis, artritis y rigidez
es la causa principal del fracaso del TPH
articular.
en los pacientes con neoplasias. La fre-
• Inmunodeficiencia humoral y ce-
cuencia de las recidivas varía entre el
lular: el desarrollo de una EICH
20% y el 80% según el tipo y estadio
crónica se acompaña de un retra-
del proceso de base. Como cabría espe-
so en la recuperación inmunoló-
gica del paciente, lo que provoca rar, este problema es más relevante en
un incremento de complicaciones las fases avanzadas de la enfermedad,
infecciosas, fundamentalmente en las que presumiblemente existe un
por neumococos y otros gérme- mayor número de subclones de células
nes encapsulados. También son neoplásicas resistentes.
frecuentes las reactivaciones de La observación de que la práctica
virus herpes zóster, CMV y de totalidad de las recaídas en los tras-
otros microorganismos oportunis- plantes alogénicos se producen en
tas (tabla VIII). células del receptor induce a pensar
que son el resultado de un nuevo cre-
Diagnóstico y tratamiento cimiento del tumor original del pa-
ciente y, por tanto, que éste no
habría sido totalmente erradicado. En
Como en la EICH aguda, aunque
el cuadro clínico es muy sugestivo, el caso del trasplante autólogo, a la
siempre que sea posible debe confir- enfermedad no erradicada habría que
marse histopatológicamente con añadir, como fuente de recaídas, la
biopsia de algún órgano diana. Las infusión de un injerto potencialmente
formas leves que implican a un solo contaminado con células malignas, si
órgano no precisan tratamiento o se bien el porcentaje de recidivas debido
resuelven con esteroides tópicos, sólo a estas últimas sería escaso. En
pero cuando la afectación es más cualquier caso, puede llegarse a la
grave o de más de un órgano, se conclusión de que los regímenes de
requiere tratamiento sistémico con acondicionamiento previos al tras-
prednisona asociada a ciclosporina u plante deben ser mejorados. En este
otros inmunosupresores como el sentido, actualmente numerosos equi-
tacrolimús o el mofetil micofenolato. pos investigan modificaciones de la
La profilaxis de las infecciones es una combinación tradicional con ciclofos-
pieza clave del tratamiento de la famida e ICT. En general, los intentos
EICH crónica y se debe mantener de disminuir las recidivas incremen-
hasta que se produzca una recupera- tando la intensidad del acondiciona-
ción completa de la inmunidad. La miento se han visto limitadas por la
aparición de trombocitopenia, afec- toxicidad extramedular irreversible,
tación pulmonar, cifras muy elevadas especialmente en los pulmones, en el
de bilirrubina o el inicio progresivo hígado y en el corazón.
de la EICH crónica tras una forma Otra alternativa de creciente interés
aguda se consideran factores pronós- es la inmunoterapia y otras estrategias
ticos adversos. para eliminar la enfermedad residual
505
postrasplante. Ya se ha comentado la los pacientes que en el momento
infusión de linfocitos T para explotar el del trasplante se encuentran en
efecto inmune antileucémico; también remisión completa con respecto a
se investiga activamente la infusión de los que están en remisión parcial o
supboblaciones linfocitarias inmunorre- en progresión.
guladoras y el tratamiento con diferen- • En el trasplante alogénico, la dis-
tes moléculas dirigidas a dianas específi- paridad HLA, el sexo del donante
cas del tumor como mantenimiento y el estado serológico frente a
postrasplante. CMV. Se obtienen peores resulta-
La incidencia de segundas neopla- dos cuanto mayor sea la dispari-
sias se incrementa tras el trasplante, y dad HLA, si el donante es mujer, y
está influenciada por los tratamientos el receptor, varón, y si el donante
previos y el régimen de acondiciona- es CMV seropositivo.
miento. En el caso del alo-TPH, son
más frecuentes los cánceres de piel, Es conocido que el trasplante alo-
mucosa oral, tiroides, sistema nervioso génico tiene más poder antineoplásico
central y hueso. En los TPH autólogos que la quimioterapia sola y que la qui-
aumentan las leucemias agudas y las mioterapia en dosis altas seguida de
mielodisplasias secundarias. En este trasplante autólogo, debido al EICL,
sentido, son importantes un segui- pero también tiene una mayor morta-
miento estrecho a largo plazo para lidad relacionada con el procedimien-
detectar lesiones precozmente y la to. Los factores que influyen en la
prohibición de hábitos tóxicos, como el mortalidad relacionada con el proce-
tabaco y el consumo de alcohol. dimiento han sido recogidos por el
grupo europeo de trasplante (EBMT)
RESULTADOS GLOBALES DEL en un sistema de puntuación pronósti-
TRASPLANTE DE PROGENITORES ca, que se expone en la tabla IX del
capítulo 12.
HEMATOPOYÉTICOS
En la tabla XII se expone un resu- Enfermedades no neoplásicas

men de los resultados del TPH en las
indicaciones más frecuentes. La efica- Aplasia medular
cia del trasplante está significativa-
mente influenciada por una serie de La supervivencia global de los
factores, entre los que cabe destacar: pacientes con aplasia medular someti-
dos a alo-TPH es de en torno al 80%.
• La edad y el estado general del Los factores que más influyen en el
paciente. Mejores resultados cuan- resultado del trasplante son la edad
to más joven sea el paciente y del paciente y las transfusiones previas
mejor su estado general. al TPH que lo sensibilizan y provocan
• La enfermedad de base y su estado una mayor frecuencia de rechazo del
evolutivo en el momento del tras- injerto, lo que aumenta la mortalidad
plante. Mejores resultados en del TPH. Teniendo en cuenta que el
enfermedades quimiosensibles y tratamiento con agentes inmunomo-
poco evolucionadas. La tasa de duladores (ATG, ciclosporina A, este-
recaídas postrasplante es menor en roides) logran una supervivencia del
506
Tabla XII. Resultados del trasplante de progenitores

hematopoyéticos (TPH) en las indicaciones más frecuentes
Enfermedad Tipo de TPH Supervivencia libre de

y fase enfermedad (% a 5 años)
Aplasia medular grave Alogénico 60-90

Talasemia mayor:
• Complicada Alogénico 60-75
• No complicada Alogénico 85-95
Leucemia mieloide crónica:

• Fase crónica Alogénico 50-80
• Fase acelerada Alogénico 20-40
• Crisis blástica Alogénico 5-15
Leucemia mieloblástica aguda:

• En primera Alogénico 45-70
remisión completaAutólogo 35-60
• Más avanzada Alogénico 20-40
• Síndrome mielodisplásico Alogénico 20-60
Leucemia linfoblástica aguda:

• En primera o segunda Alogénico 30-60
remisión completa Autólogo 10-20
• Más avanzada Alogénico 10-20
Mieloma múltiple Alogénico 20-40

Autólogo 10-30
Linfomas agresivos Alogénico 40-50

Autólogo 30-45
Linfomas de bajo grado Autólogo 20-40
60%, en la actualidad la más clara in- el tratamiento inmunomodulador

dicación del TPH es en los pacientes (véase capítulo 9).
jóvenes con aplasia medular grave, El trasplante alogénico es efectivo
particularmente si la cifra de granulo- en todas las formas de aplasia medu-
citos es inferior a 200/µl, y hermano lar, incluida la hemoglobinuria paroxís-
HLA compatible. Por el contrario, en tica nocturna (HPN). En la aplasia
aquéllos de mayor edad o con aplasias medular congénita o anemia de Fanco-
menos graves, suele indicarse primero ni, el alo-TPH es el tratamiento de
507
elección, si existe un hermano HLA con una inmunodeficiencia letal. Des-
idéntico sano, recordando que el acon- de entonces este procedimiento se ha
dicionamiento debe ser menos intensi- empleado con gran eficacia en una
vo, por la especial citotoxicidad de la amplia variedad de inmunodeficiencias
quimioterapia en estos pacientes. graves y otras enfermedades congéni-
tas, genéticamente determinadas,
Talasemia y drepanocitosis parte de las cuales se recogen en la
tabla IV. Al reemplazar una célula stem
El alo-TPH es el único tratamiento defectuosa por otra normal, el tras-
curativo en estas dos enfermedades, y plante alogénico parece la opción más
debe considerarse en todos los pacien- lógica en las enfermedades genéticas
tes jóvenes, con afectación homocigo- que afecten al sistema hematopoyéti-
ta, que posean un hermano sano HLA co o inmune, aunque debe realizarse
idéntico. Con objeto de evitar los pro- precozmente, antes de que se produz-
blemas a largo plazo de la radiotera- can alteraciones irreversibles en órga-
pia en esta población de pacientes, nos extramedulares. Una alternativa
predominantemente infantil, se suele de gran futuro para este tipo de tras-
emplear la asociación busulfán-ciclo- tornos es la terapia génica.
fosfamida en el acondicionamiento.
El porcentaje de curaciones en la ta- Enfermedades neoplásicas
lasemia homocigota oscila entre el 70%
y el 90%, dependiendo de si el pa- Leucemia mieloide crónica
ciente ha sufrido o no complicaciones
relacionadas con la enfermedad o El alo-TPH es capaz de erradicar el
con las transfusiones de repetición clon Filadelfia positivo y por tanto de
previas al trasplante (hemosiderosis). curar la LMC. Hasta hace pocos años
En este sentido, se han identificado era el tratamiento de elección en los
como factores pronósticos adversos pacientes con esta enfermedad con
la presencia de hepatomegalia y de donante HLA compatible. Sin embar-
fibrosis portal. Aunque la experiencia go, los excelentes resultados obteni-
del alo-TPH en los pacientes con dre- dos con el imatinib han postergado el
panocitosis es menos amplia que en TPH a una segunda línea en los pa-
la talasemia, se recomienda su indica- cientes que no responden a los inhibi-
ción en los jóvenes menores de 17 dores de tirosina-cinasas o los que pre-
años afectos de enfermedad drepa- sentan mutaciones de alto riesgo
nocítica SC homocigota y que hayan (véase capítulo 12). Los resultados del
padecido crisis vasooclusivas recu- alo-TPH se muestran en la tabla XII.
rrentes (episodios de dolor, proble-
Como puede verse, mientras que la
mas pulmonares, osteonecrosis o
supervivencia a largo plazo (>5 años)
déficits neurológicos transitorios).
es del 15-30% en las fases avanzadas
de la enfermedad, se sitúa en torno al
Inmunodeficiencia y otras 60% si el trasplante se realiza en fase
enfermedades genéticas crónica. Esto es consecuencia, en gran
medida, de las recaídas, que tienen
El primer alo-TPH con éxito fue rea- una relación directa con el estadio de
lizado por Good en 1968 en un niño la enfermedad.
508
Leucemia aguda mieloblástica deparan buenos resultados, sobre

todo en los pacientes jóvenes o con
Los primeros ensayos de TMO alo- alteraciones citogenéticas favorables
génico en leucemia aguda se realiza- –(t(8;21), t(15;17), inv16)–. Estas cir-
ron en pacientes con leucemia termi- cunstancias hacen que continúe sien-
nal resistente a la quimioterapia, y do motivo de controversia la indica-
demostraron que era posible la cura- ción del TPH alogénico en primera
ción en el 10-20% de los casos. La prin- remisión completa, aunque los estu-
cipal causa de fracaso en el tratamien- dios comparativos realizados han
to fue la recaída leucémica (70%), lo demostrado una menor tasa de recaí-
que sugirió que la realización del tras- das y un mayor efecto antileucémico
plante en remisión completa, antes del del trasplante alogénico.
desarrollo de clones leucémicos resis- Actualmente el TPH alogénico en
tentes y con menos masa tumoral, primera remisión se reserva para los
sería más efectivo. pacientes con factores de mal pronós-
La supervivencia libre de enferme- tico, particularmente los que presen-
dad a largo plazo de los pacientes con tan alteraciones citogenéticas o mole-
leucemia aguda mieloblástica (LAM) culares adversas t(9,22), t(4;11), inv(3),
sometidos a TPH alogénico en segun- cariotipo complejo, mutaciones FLT-3
da remisión completa o posteriores se y MLL, subtipo morfológico M-5 o leu-
sitúa en torno al 35%, mientras que cemias secundarias a tratamientos
las recaídas suponen el 30-50%. Dado citostáticos o con hemopatías previas
que la curación es muy rara en los (véase capítulo 11).
pacientes tratados con quimioterapia
tras la primera recaída leucémica, el Leucemia aguda linfoblástica
TPH alogénico es la terapéutica de
elección en estos casos (tabla XII). Si Los resultados del TPH alogénico en
no existe hermano HLA compatible, el la leucemia aguda linfoblástica (LAL)
TPH alogénico se puede realizar de son similares a los obtenidos en la LAM
DNE o SCU con resultados similares. y guardan una estrecha relación con la
Como era previsible, los resultados fase de la enfermedad en la que se
obtenidos en los pacientes trasplanta- realiza el trasplante. Así, en los pacien-
dos en primera remisión son aún tes con LAL avanzada resistente a la
mejores, de tal forma que el 55% de quimioterapia, el TMO obtiene alrede-
ellos alcanzan largas supervivencias dor del 15% de largas supervivencias;
con sólo un 25% de recidivas. Sin de nuevo la recaída (superior al 60%)
embargo, estos resultados globales fue el mayor problema. Ésta desciende
están fuertemente influenciados por notablemente (45%) y la supervivencia
la edad, y las posibilidades de éxito se eleva a cerca del 40% cuando el
son mayores en pacientes menores de trasplante se realiza en segunda remi-
20 años. Además, casi una quinta sión completa, mientras que en prime-
parte de los trasplantados fallecen ra remisión la supervivencia se sitúa en
precozmente por complicaciones, torno al 50%, y las recaídas, en torno
como la EICH aguda. Por otra parte, al 30%. Estos resultados globales se
la quimioterapia intensiva con esque- ven muy influenciados por la edad, y
mas modernos de intensificación pre- en general son significativamente me-
coz o el trasplante autólogo también jores en los niños.
509
Con los recientes esquemas de poli- en los niños menores de 5 años por sus
quimioterapia, es posible la curación efectos adversos sobre el crecimiento y
en la mayoría (>80%) de los niños con la función endocrina y cognitiva.
riesgo estándar y en más de la mitad El trasplante autólogo consigue
de aquellos que tienen algunos facto- unos resultados similares a la quimio-
res de riesgo adverso. También los terapia intensiva. Teniendo en cuenta
adultos, aunque en menor grado esta circunstancia y que es raro no
(aproximadamente el 40% de largas encontrar un donante apropiado, el
supervivencias), se benefician de la TPH autólogo ha caído en desuso en
quimioterapia intensiva. esta enfermedad.
Teniendo en cuenta los resultados
comparativos entre el trasplante y la Síndromes mielodisplásicos
quimioterapia en la LAL, actualmente
cabe indicar el alo-TPH en las siguien- El alo-TPH se considera el trata-
tes situaciones (véase capítulo 11): miento de elección en los pacientes
jóvenes (<65 años) con mielodisplasias
• Adultos en segunda remisión
de alto riesgo y que tengan un herma-
completa o posteriores estadios
no HLA idéntico. Actualmente es la
de la enfermedad.
única terapéutica capaz de proporcio-
• Adultos en primera remisión com-
nar la curación hasta en el 30-50% de
pleta con factores de riesgo des-
los casos. El TPH se realiza sin quimio-
favorables, como cifra de leucoci-
terapia previa en estadios precoces de
tos elevada, fenotipo nulo o B,
la enfermedad o, si el paciente está en
alteraciones cromosómicas de mal
estadios más avanzados, debe inten-
pronóstico como la t(9;22) o la
tarse alcanzar una respuesta con qui-
t(11;14), o que tardan en respon-
mioterapia o agentes demetilantes.
der a la quimioterapia de induc-
Dado el pronóstico fatal a corto plazo
ción (enfermedad residual alta
de los pacientes con un alto porcentaje
medida por citometría de flujo).
de blastos en la médula ósea o anoma-
• Niños en primera remisión com-
lías citogenéticas complejas, el tras-
pleta con factores de riesgo muy
elevado: t(9;22), hipodiploidía, plante está particularmente indicado
t(4;11), reordenamientos del gen en estos casos. Es posible que el tras-
MLL, niños menores de 1 año o plante autólogo tenga un cierto papel
con resistencia al tratamiento de en aquellos que alcanzan remisión
inducción (enfermedad residual completa, pero son necesarios más
positiva por técnicas citométricas datos para su valoración definitiva.
o moleculares).
• Niños en los que la primera remi- Mieloma múltiple
sión tiene una duración inferior a
6 meses. Dado que la quimioterapia conven-
• Niños en tercera remisión o enfer- cional no cura la enfermedad, el tras-
medad más avanzada. plante alogénico y el autólogo son
opciones justificables. El 45% de los
En la LAL, la incorporación de la ICT pacientes sometidos a alo-TPH alcanzan
en el acondicionamiento disminuye la remisión completa y cerca del 30%
tasa de recaídas, aunque debe evitarse están curados, pero la mortalidad re-
510
lacionada con el procedimiento es Linfoma no Hodgkin

muy alta (40%). Hasta que estos pro-
blemas no se solucionen, parece pru- Los tres tipos de trasplante (alogé-
dente reservar el trasplante alogénico nico, singénico y autólogo) pueden ser
para los pacientes menores de 55 años curativos en los linfomas no hodgki-
con hermano HLA compatible, a los nianos (LNH) de grado intermedio y
resistentes a la quimioterapia de pri- alto de malignidad. La estrategia glo-
mera línea y a los que han recaído bal de tratamiento y el papel del TPH
varias veces, pero aún conservan bue- se ha expuesto previamente (véase
nas condiciones físicas. Aunque es capítulo 18). Como principio general
controvertido, algunos expertos tam- para orientar la indicación del tras-
bién lo recomiendan en sujetos muy plante en los linfomas, cabe afirmar
jóvenes con alteraciones citogenéticas que los resultados del mismo estarán
de alto riesgo que responden al trata- en relación directa con la sensibilidad
miento de primera línea. del tumor a la quimioterapia conven-
El tratamiento de elección en los cional. También es admitido que los
pacientes menores de 65 años sigue resultados del alo-TPH son similares a
siendo el trasplante autólogo, que con- los del autólogo, ya que el efecto
sigue una alta tasa de remisiones com- beneficioso del EICL del trasplante alo-
pletas y alarga la supervivencia (véase génico se equilibra con su mayor toxi-
capítulo 19). Aunque no es curativo, ya cidad. Por ello éste es considerado una
que la mayoría de los pacientes recaen, opción experimental y se reserva para
la mortalidad asociada al procedimien- los pacientes que recaen tras un tras-
to es inferior al 5%, y se tolera muy plante autólogo o empleando AIR.
bien en la mayoría de los casos. Su El trasplante autólogo es la terapia
empleo combinado con los nuevos fár- de elección en los pacientes con LNH
macos (bortezomid, lenalidomida), en de cualquier grado de malignidad que
una estrategia de tratamiento conti- recaen y son sensibles a la quimiotera-
nuado, está dando muy buenos resulta- pia de rescate. En un estudio aleatori-
dos. Tambien se investiga activamente zado, realizado en pacientes con LNH
el trasplante en tándem autólogo de grado intermedio-alto de maligni-
seguido del alogénico con AIR. dad, la supervivencia libre de enferme-
dad a los 5 años fue del 46% en los
Leucemia linfática crónica pacientes sometidos a trasplante autó-
logo frente al 12% de los que conti-
El alo-TPH está indicado en los nuaron con quimioterapia. Por el con-
pacientes jóvenes con donante compa- trario, cuando la enfermedad es
tible que no responden a tratamiento resistente a la quimioterapia, la super-
de primera línea con fludarabina, ciclo- vivencia libre de enfermedad es de
fosfamida y rituximab. También puede alrededor el 10%, las recaídas, del
ofrecerse a sujetos similares que hayan 60%, y las muertes tóxicas, del 30%.
respondido a tratamiento de primera Algunos expertos aconsejan el auto-
línea, pero que tengan anomalías gené- trasplante como consolidación de la
ticas de muy mal pronóstico como las primera remisión en pacientes con fac-
alteraciones de p53, ya que el alo-TPH tores de mal pronóstico (Internacional
es la única alternativa curativa en esta Prognostic Index [IPI] alto), pero los
enfermedad (véase capítulo 16). estudios aleatorizados realizados han
511
proporcionado resultados contradicto- rimental en los pacientes primaria-
rios. El papel del trasplante autólogo mente resistentes o en recaída poco
en primera línea está más claro en el sensibles a quimioterapia.
linfoma del manto. Más recientemente
se está empleando el trasplante autó- Tumores sólidos y
logo con acondicionamientos que enfermedades autoinmunes
incorporan anticuerpos monoclonales
marcados con isótopos radioactivos
Diversos tumores sólidos, como el
como el itrio90 (Zevalin®) o el itrio131
neuroblastoma, el sarcoma de Ewing,
(Bexxar®). Aunque se obtienen super-
los tumores germinales, los del sistema
vivencias libres de enfermedad del 40-
nervioso central o los sarcomas de par-
60% con 3 años de seguimiento, pueden
tes blandas, muestran una elevada qui-
existir recaídas tardías. Como con-
miosensibilidad, pero la administración
secuencia de estos magníficos resul-
de dosis erradicativas se ve limitada
tados, también se investiga su papel
por su toxicidad hematológica. El TPH
en primera remisión completa.
autólogo se utiliza como una terapia
de rescate que permite la administra-
Linfoma de Hodgkin ción de altas dosis de quimiorradiote-
rapia con intención curativa sobre la
Casi tres cuartas partes de los neoplasia sólida.
pacientes con linfoma de Hodgkin se En el caso de las enfermedades
curan con los actuales esquemas de autoinmunes, las dosis altas de quimio-
quimioterapia. El trasplante autólogo terapia permiten eliminar el clon inmu-
se recomienda en los pacientes que nopatológico y una recapitulación de
recaen cuando han sido tratados ini- los progenitores inmunes infundidos.
cialmente con quimioterapia, sobre Los resultados obtenidos en ambos
todo si la recaída se produce durante grupos de enfermedades son esperan-
el primer año. El trasplante alogénico zadores, pero estas aproximaciones
está indicado en los casos refractarios son experimentales y los pacientes
al tratamiento inicial o en los que deben ser tratados en el contexto de
sólo se obtiene una respuesta parcial. ensayos clínicos.
Como en el LNH, la mayoría de los
grupos prefieren emplear el autólogo
TRASPLANTE AUTÓLOGO
por su menor mortalidad. Los resulta-
dos son mejores si el trasplante se DE PROGENITORES
realiza precozmente tras la recaída, HEMATOPOYÉTICOS
cuando la enfermedad aún es sensi-
ble a la quimioterapia y tiene poco Si no se puede encontrar un do-
volumen (supervivencias del 50-70%), nante sano apropiado, la médula ósea
que más adelante, cuando la enfer- o los PH de sangre periférica del propio
medad se ha hecho resistente y existe paciente pueden recolectarse cuando
gran masa tumoral (supervivencia del éste se encuentre en remisión comple-
10%). También en esta enfermedad ta, almacenarse y reinfundirse tras la
se ha empleado el trasplante en tán- administración de quimioterapia en
dem autólogo seguido de minitrans- altas dosis. Los detalles técnicos se han
plante alogénico, como rescate expe- visto en apartados previos. El trasplante
512
autólogo de PH de sangre periférica es usarse en combinación) ni con la ra-

actualmente la técnica más frecuente- dioterapia. El trasplante autólogo
mente utilizada en el tratamiento de permite triplicar o cuadruplicar las
las enfermedades linfoproliferativas dosis de estos fármacos. Las condicio-
(linfoma, mieloma) y los tumores sóli- nes óptimas para el uso del autotras-
dos. Las diferencias con otros tipos de plante se exponen en la tabla XIII.
trasplante pueden verse en la tabla III. Como es obvio, el trasplante autólo-
En contraste con el alo-TPH, el trasplan- go no se puede utilizar en la aplasia
te autólogo tiene las ventajas de no medular y sus indicaciones se limitan a
precisar la búsqueda de un donante, de las enfermedades neoplásicas (tabla IV).
que se puede realizar con seguridad en Aunque aún en periodo de experimen-
pacientes de mayor edad y de que su tación, la corrección de genes alterados
mortalidad es menor, al no existir pro- mediante inserción de genes funciona-
blemas inmunológicos, fundamental- les en las células stem (por ejemplo, el
mente la EICH. Su mayor desventaja es gen de la adenina deaminasa) y su infu-
la alta tasa de recaídas, relacionada en sión por autotrasplante es una opción
parte con la pérdida del efecto inmuno- de futuro en las enfermedades genéti-
lógico del injerto contra el tumor, y con cas. El autotrasplante también se ha
la potencial contaminación del injerto. propuesto como tratamiento de las
Ya se han revisado las técnicas de depu- enfermedades autoinmunes graves,
ración in vitro disponibles para intentar como medio de incrementar la terapia
solventar este último problema. inmunosupresora y por su posible efec-
El trasplante autólogo puede plan- to inmunomodulador.
tearse en aquellas neoplasias sensi- La morbimortalidad del procedi-
bles a quimioterapia que presentan miento es escasa y está en relación
una curva dosis-respuesta elevada (a directa con la duración de las citope-
más dosis, más respuesta) y cuya toxi- nias que oscilan entre 2 y 4 semanas. El
cidad limitante para el empleo de empleo de CPH de sangre periférica
altas dosis de quimioterapia sea la y/o de factores de crecimiento postras-
insuficiencia medular. Los agentes plante (G-CSF) inducen una recupera-
alquilantes parecen los fármacos ópti- ción hematológica rápida y completa a
mos para el régimen de acondiciona- las 2 semanas del trasplante. En el mie-
miento en el autotrasplante, ya que loma y en la LAM la recuperación
cumplen los requisitos previos, son puede ser más tardía. Los resultados
inespecíficos de ciclo y no tienen resis- del autotrasplante se han ido expo-
tencia cruzada entre ellos (puede niendo en los apartados previos.
Tabla XIII. Trasplante autólogo como estrategia curativa:

situación ideal
• Tumor sensible a quimioterapia-radioterapia

• Mielosupresión como toxicidad limitante
• Estadio precoz de la enfermedad
• Masa tumoral y resistencia mínimas
• Células stem sin contaminación tumoral
• Buen estado general
513
TRASPLANTE DE DONANTE NO les y de células CD34+). Problemas
EMPARENTADO específicos del TPH de SCU son el fallo
de injerto y las infecciones virales a
consecuencia de una reconstitución
Más del 70% de los pacientes con in-
inmune lenta. La infusión de dobles
dicación de trasplante carecen de un
cordones o la expansión in vitro son
hermano HLA idéntico, lo que pone de
propuestas actuales que pueden solu-
manifiesto la importancia de encontrar
cionar estos problemas.
una fuente alternativa de PH, ya sea en
Otra alternativa más experimental
los bancos de DNE voluntarios o en los
cuando no existe un DNE o un cordón
de cordón umbilical (www.bmdw.org,
umbilical apropiado es el trasplante
www.fcarreras.org). Hasta hace poco
haploidéntico. En este caso, el donante
tiempo, los resultados de ambas moda-
y el receptor sólo comparten un haplo-
lidades de trasplante reflejaban una
tipo HLA. Para vencer esta barrera y
menor supervivencia, relacionada con
facilitar el injerto, se emplean acondi-
una mayor tasa de EICH aguda y cróni-
cionamientos muy inmunosupresores y
ca y de fallo de injerto, respectivamen-
megadosis de CPH del donante. De
te. Actualmente gracias al desarrollo de
igual modo, para disminuir la tasa de
las técnicas de biología molecular que
EICH se utilizan técnicas de selección
permiten determinar la identidad HLA
positiva para células CD34 o negativa
con mucha mayor exactitud y seleccio-
para células CD3 y CD19. Aunque es un
nar a los donantes más adecuados, así
procedimiento aún muy experimental,
como a los nuevos tratamientos para
los resultados preliminares son espe-
evitar la EICH y otras complicaciones
ranzadores. Este tipo de trasplante
relacionadas con el procedimiento, los
suele realizarse fundamentalmente en
resultados del trasplante alogénico con
niños a partir de alguno de los proge-
DNE, aunque inferiores, no son signifi-
nitores, con más frecuencia la madre y
cativamente diferentes de los realiza-
permite explotar la alogenicidad de las
dos con hermano HLA idéntico. Por tal
células natural Killer.
motivo, las indicaciones del trasplante
Ocasionalmente, el estudio familiar
alogénico no varían en esta situación, y
puede descubrir miembros de la fami-
en los pacientes sin hermano HLA idén-
lia que comparten un haplotipo y en
tico disponible es obligado iniciar cuan-
los que el otro es fenotípicamente
to antes una búsqueda de DNE. La elec- compatible o con una sola disparidad.
ción de una u otra fuente dependerá Estos donantes pueden utilizarse con
de la urgencia del trasplante, como un éxito similar al obtenido con un
hemos visto previamente. hermano HLA idéntico.
La SCU está disponible rápidamen-
te para los pacientes que no pueden
esperar una búsqueda de médula ósea
TRASPLANTE CON
o en los que no se encuentra una apro- ACONDICIONAMIENTO DE
piada. El número de trasplantes de INTENSIDAD REDUCIDA
SCU está creciendo en todo el mundo
gracias a la existencia de un mayor La introducción de esta modalidad
número de unidades de SCU disponi- de trasplante ha sido la mayor nove-
bles con criterios de alta calidad (ma- dad en la última década y es conse-
yor número de células nucleadas tota- cuencia de un mejor conocimiento de
514
la biología del EICL. En contraste con una alta tasa de rechazo del injerto.
los regímenes mieloablativos conven- La asociación de fludarabina antes de
cionales, los AIR son básicamente in- la irradiación disminuyó drásticamen-
munosupresores y dependen del injer- te el rechazo. Con este régimen, la
to para eliminar el tumor (fig. 7). Si la neutropenia y la trombocitopenia son
erradicación inmunológica de las célu- moderadas, las necesidades trasfusio-
las stem neoplásicas es la clave del nales, mínimas, y la toxicidad extrame-
éxito del trasplante alogénico, enton- dular, leve, lo que permite su aplica-
ces los regímenes de AIR son los de ción en pacientes con mayor edad o
elección. La prueba de concepto fue con disfunciones orgánicas e incluso
realizada por primera vez por el equi- su realización ambulatoria. Al no ser
po de Seattle, que demostró que un un régimen mieloablativo, el estudio
acondicionamiento con dosis muy ba- de quimerismo postrasplante puede
jas de ICT (2 Gy), seguido de fármacos mostrar una quimera mixta (coexisten-
inmunosupresores postrasplante (mi- cia de células del donante y del recep-
cofenolato mofetil y ciclosporina), per- tor), y en estos casos se realizan ILD
mitía un injerto alogénico y prevenía con el objeto de conseguir un quime-
la EICH en un porcentaje no desprecia- rismo completo del donante e incre-
ble de pacientes. Sin embargo, existía mentar el EICL (fig. 7).
Fig. 7. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) con acondicionamiento de intensidad reducida

(AIR). En el paciente existen células stem normales (P) y leucémicas (PL). Tras el AIR y la infusión de
células del donante (D), se produce una quimera mixta, que se objetiva en los polimorfismos de ácido
desoxirribonucleico por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Tras la infusión de linfocitos del
donante (ILD) se consigue una quimera completa.
515
Los trasplantes con AIR se han ex- linfomas indolentes. En otras indica-
tendido rápidamente, y se ha demos- ciones, como las enfermedades no
trado ampliamente su seguridad y efi- malignas, su uso es muy prometedor,
cacia. Los resultados obtenidos son aunque todavía están en el ámbito
muy similares a los del trasplante mie- experimental.
loablativo en la mayoría de las indica- A lo largo del presente capítulo se
ciones, aunque, como era previsible, ha dado una visión esquemática de la
en los pacientes con hemopatías ma- relevancia actual del TPH. Cabe con-
lignas avanzadas o las de crecimiento cluir que, si bien aún existen proble-
rápido, las tasas de recidiva pueden mas no resueltos, el TPH se ha conver-
ser superiores. En contraste, el tras- tido en una modalidad terapéutica de
plante con AIR es muy eficaz en las primera línea en muchas enfermeda-
neoplasias de crecimiento lento como des y que sus indicaciones se verán
la leucemia linfática crónica o los ampliadas en los próximos años.
516
25
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
*Por la Dra. M.a L. Lozano
Introducción. Hemostasia primaria: principales actores. Fisiología de la hemostasia primaria.

Hemostasia secundaria o coagulación. Mecanismos de control y finalización del proceso de la
coagulación. Eliminación del coágulo y fibrinólisis.
INTRODUCCIÓN mente, el sistema de la fibrinólisis se

encarga de disolver el coágulo una vez
La hemostasia puede ser definida que la lesión ha sido reparada. La
como un conjunto de procesos biológi- hemorragia o el sangrado excesivo
cos cuya finalidad es mantener la flui- puede deberse a enfermedades tanto
dez sanguínea y la integridad del siste- congénitas como adquiridas de los
ma vascular, para evitar y detener la vasos, de las plaquetas o de los factores
pérdida de sangre tras una lesión. Tras procoagulantes. Además, si los anticoa-
cumplir su objetivo, también se debe gulantes fisiológicos están disminuidos
asegurar de que el tapón hemostático o se altera la fibrinólisis, se puede des-
sea eliminado para restablecer el flujo arrollar un trombo patológico.
sanguíneo. Un balance adecuado de La hemostasia tiene dos componen-
este sistema limitará tanto el sangrado tes principales: la hemostasia primaria y
como la formación de trombos patoló- la secundaria. La primaria depende de
gicos. La primera barrera para detener las plaquetas y de los vasos, mientras
la hemorragia depende de la forma- que la secundaria depende de las pro-
ción del tapón o trombo plaquetario, teínas de la coagulación.
en el que intervienen las plaquetas y
el endotelio vascular. Simultáneamen- HEMOSTASIA PRIMARIA:
te, proteínas del plasma inician la acti- PRINCIPALES ACTORES
vación de la coagulación, para la gene-
ración de fibrina y formación de un La hemostasia primaria es el resul-
trombo estable (fig. 1). Por otra parte y tado de complejas interacciones entre
de manera coordinada, se activan proteínas adhesivas de la pared vascu-
mecanismos anticoagulantes que pre- lar y plaquetas que tienen como resul-
vienen la oclusión del árbol vascular tado la generación de un trombo blan-
por la propagación del coágulo y, final- co rico en plaquetas.
517
Fig. 1. Esquema general de la hemostasia.
ADP: difosfato de adenosina; TxA2: tromboxano A2.
Los vasos y el endotelio ción y liberación de inhibidores de la

fibrinólisis. Además, tras una lesión, la
Fisiológicamente, las paredes de los superficie subendotelial expuesta con-
vasos se encuentran en contacto con la tiene componentes altamente trombo-
sangre a través de una monocapa con- génicos, como el colágeno, el factor
tinua de células endoteliales que tiene von Willebrand (FvW) y otras moléculas
propiedades antitrombóticas para implicadas en la adhesión plaquetaria.
mantener el flujo sanguíneo. Así, la La primera respuesta al daño a los
superficie luminal del endotelio sinteti- vasos es la vasoconstricción de la luz de
za, acumula y secreta inhibidores de la las arteriolas, para minimizar la pérdi-
activación plaquetaria, inhibidores de da de sangre por el lugar de la lesión.
la coagulación y activadores de la fibri- La vasoconstricción es debida a la
nólisis (fig. 2). Sin embargo, cuando el secreción de serotonina y tromboxano
endotelio sufre agresiones externas, las A2 (TXA2) por parte de las plaquetas y
propiedades antitrombóticas se trans- del endotelio, que interaccionan con
forman en protrombóticas. Este cam- receptores en la superficie de las célu-
bio funcional se caracteriza por la las de la pared vascular.
secreción de factores activadores de las
plaquetas, exposición de fosfolípidos Plaquetas
aniónicos en la superficie externa de la
membrana que sirve de superficie para Las plaquetas o trombocitos son
la extensión del proceso de coagula- pequeñas células discoides (0,5-3 µm)
518
Fisiología de la hemostasia
Fig. 2. Principales elementos derivados del endotelio que participan en la hemostasia.

ELAM: molécula de adhesión leucocito-plaqueta; FvW: factor von Willebrand; ICAM: molécula de adhesión
intercelular; REPC: receptor endotelial de proteína C.
anucleadas procedentes de la fragmen- veces bajo condiciones que incremen-

tación del citoplasma de los megacario- ten la demanda. La megacariopoyesis y
citos (80-150 µm). Éstos no sufren una la trombopoyesis están reguladas por
división celular completa, sino que la trombopoyetina (TPO), una gluco-
experimentan un proceso denominado proteína producida primariamente en
“endomitosis” o “endorreduplicación”, el hígado y en los riñones. Los niveles
creando una célula con un núcleo mul- circulantes de TPO están inversamente
tilobulado. Cada megacariocito produ- relacionados con la masa plaquetaria,
ce unas 2.000 plaquetas tras un un propuesto que las plaquetas contienen un
ceso de maduración medular que dura receptor que liga a la TPO con gran avi-
entre 4-5 días (véase capítulo 1). En dez y retira esta proteína de la circula-
situaciones basales, la trombopoyesis ción. Así, niveles elevados de plaquetas
compensa la destrucción plaquetaria se unirán a la TPO circulante, inhibien-
normal que tiene lugar en los macrófa- do así la síntesis de nuevas plaquetas al
gos del hígado y del bazo. Puesto que impedir la acción de la TPO sobre su
la vida media de las plaquetas es de célula diana (megacariocito).
unos 10 días, un adulto medio debe Una vez liberadas desde la médula
sintetizar aproximadamente 1 X 1011 ósea, las plaquetas pasan a la sangre y
plaquetas al día, un nivel de produc- sus niveles normales son de 150-400 X
ción que puede aumentar más de 10-20 109/l. No existe una reserva medular de
519
periférica en el que se observan
hematíes y dos plaquetas.
plaquetas, y normalmente el 80% de ren a elementos del subendotelio y

las mismas se encuentran circulando, y forman el tapón hemostático. Las pla-
el 20%, en la pulpa roja del bazo (fig. quetas pueden considerarse como un
3). La función principal de las plaque- gran almacén de moléculas bioactivas
tas es activarse cuando pasan por un que se depositan en sus diferentes grá-
endotelio dañado para formar agrega- nulos: gránulos alfa, gránulos densos y
dos. Rápidamente exhiben receptores lisosomas (tabla I). Estas moléculas esti-
de membrana y seudópodos, se adhie- mulan la coagulación, incrementan el
Tabla I. Contenido de los diferentes gránulos plaquetarios
Gránulos densos
Difosfato de adenosina (ADP)
Trifosfato de adenosina (ATP)
Serotonina
Calcio
Fosfato
Lisosomas
Enzimas hidrolíticas
Gránulos alfa
Proteínas adhesivas del plasma: fibrinógeno, factor von Willebrand, fibronectina,
vitronectina
Péptidos: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor 4 plaquetario,
trombospondina
Factores de la coagulación: factores V y XI, proteína S, cininógeno de alto peso molecular
(HMWK), fibrinógeno
520
E Fig. 4. A. Imagen al microscopio electrónico de varias plaquetas. B. Representación esquemática de la

organización ultraestructural de la plaqueta.
tono vascular y la permeabilidad, y fa- gina hacia el interior formando una

cilitan la reparación endotelial y de la intrincada red de canalículos, para
herida. Además, las plaquetas juegan aumentar el área de su superficie. La
un papel importante en la defensa an- membrana celular posee una parte
timicrobiana y regulan las reacciones externa rica en carbohidratos (glucocá-
inflamatorias. lix) y una bicapa de fosfolípidos (fig. 4).
La plaqueta está formada por una En la capa externa se distinguen varios
membrana, por las estructuras del cito- tipos de glucoproteínas que sirven de
esqueleto y por gránulos. La membra- receptores a los factores de coagula-
na es un complejo sistema que se inva- ción, entre las que cabe destacar:
521
quedar al descubierto tras la activación
plaquetaria. Las estructuras del citoes-
queleto son esenciales para el cambio
de forma tras la activación. Los gránu-
los contienen componentes activos que
son secretados tras la activación plaque-
taria, y juegan un papel esencial en la
activación de la hemostasia y en el pro-
ceso de reparación vascular. Entre las
sustancias liberadas destacan el difosfa-
to de adenosina (ADP), el trifosfato de
adenosina (ATP) y la serotonina de los
gránulos densos; y la betatromboglobu-
lina, el FvW y los factores de crecimien-
to de los gránulos alfa (tabla I).
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
PRIMARIA (fig. 5)
Iniciación (adhesión plaquetaria)
Las plaquetas no se adhieren a las

células vasculares endoteliales norma-
les, pero sí a las áreas del endotelio
dañado en las que existe exposición
del tejido conectivo subendotelial. Las
principales proteínas adhesivas involu-
cradas en la hemostasia primaria son
el FvW, el colágeno subendotelial y el
fibrinógeno. Además, las plaquetas se
pueden adherir a otros sustratos, como
la fibrina y el material aterosclerótico.
Fig. 5. Fases de la hemostasia primaria.
ADP: difosfato de adenosina; FvW: factor von Willebrand; El mecanismo de adhesión es altamen-
GP: glucoproteína; TxA2: tromboxano A2. te dependiente del flujo sanguíneo.
Así, bajo condiciones de alto flujo san-
guíneo (en arterias y microcirculación)
• Glucoproteína (GP) Ib/IX/V (recep- la adhesión plaquetaria está mediada
tor para el FvW). fundamentalmente por el FvW de alto
• GPIa/IIa (receptor para el coláge- peso molecular, que está unido, por
no). una parte, a colágeno subendotelial y,
• GPIIb/IIIa (receptor para el fibri- por otra, a su receptor plaquetario, la
nógeno). GPIb/IX/V. En condiciones de alto flujo,
también participa en la adhesión pla-
En la porción fosfolipídica se en- quetaria el receptor plaquetario
cuentra la fosfatidilserina de gran acti- GPIIb/IIIa (fundamental para la agrega-
vidad procoagulante, que sólo actúa al ción plaquetaria). En vasos de mayor
522
tamaño y menor velocidad de flujo la secreción de sustancias activas por

sanguíneo (venas), la adhesión pla- parte de las plaquetas (ADP, FvW, fibri-
quetaria está mediada por la interac- nógeno, trombospondina) multiplica
ción directa del receptor plaquetario la adhesión y la agregación plaqueta-
GPIa/IIa con colágeno. rias, favorece la coagulación plasmáti-
La adhesión plaquetaria determina ca (factor V, fibrinógeno) e incrementa
una serie de modificaciones morfoló- el tono vascular y la vasoconstricción
gicas que facilitan la secreción y la (serotonina). La secreción plaquetaria
agregación plaquetaria, y que inicial- puede monitorizarse mediante la
mente son reversibles. Las plaquetas cuantificación de productos granulares
discoides se convierten en esféricas, específicos o mediante la expresión de
aparecen seudópodos, se centralizan marcadores de gránulos en la superfi-
los gránulos y se ponen en contacto cie de la plaqueta, como la selectina-P,
con invaginaciones de la membrana, que refleja la secreción de gránulos
lo que ocasiona la secreción de sustan- alfa. Las plaquetas también sintetizan
cias activas que amplifican el proceso moléculas farmacológicamente activas,
de activación plaquetaria. La libera- como el TxA2 a partir de ácido araqui-
ción de ADP por las plaquetas adheri- dónico y el factor activador plaqueta-
das, así como por el endotelio dañado rio. Estas sustancias se unen a recepto-
y los hematíes, provoca la adhesión de res específicos en otras plaquetas y las
nuevas plaquetas, formando el tapón reclutan en el trombo.
hemostático primario, con lo que en
pequeñas heridas el sangrado cesa en Perpetuación (agregación
pocos minutos. plaquetaria y actividad
procoagulante)
Extensión (activación
plaquetaria) El complejo glucoproteico IIb/IIIa es
el receptor más abundante de la super-
La activación plaquetaria es un com- ficie plaquetaria, con unas 80.000
plejo proceso que se inicia en la super- moléculas por plaqueta. La GPIIb/IIIa no
ficie de la célula, a expensas de la in- se une al fibrinógeno en las plaquetas
teracción de un agonista con su re- no estimuladas. Sin embargo, tras la
ceptor plaquetario. Paralelamente al activación plaquetaria (por ejemplo,
proceso de adhesión, el sistema de la por trombina, colágeno o ADP), la
coagulación, activado por el daño GPIIb/IIIa sufre un cambio conformacio-
endotelial, genera pequeñas cantida- nal que la convierte en un receptor de
des de trombina. Ésta y el colágeno, gran afinidad para el fibrinógeno. Éste
junto con la elevada concentración forma así puentes entre plaquetas
local de ADP, provocan la degranula- adyacentes, dando lugar, finalmente, a
ción de las plaquetas del tampón la agregación plaquetaria. Al mismo
hemostático primario. Una vez activa- tiempo, los fosfolípidos de la membra-
da, la plaqueta secreta el contenido de na de la plaqueta sufren una trasloca-
los gránulos alfa y de los densos y, en ción, exponiendo la fosfatidilserina car-
una segunda etapa, libera el conteni- gada negativamente en la superficie
do de los lisosomas y los productos de externa de la membrana plaquetaria.
oxidación del ácido araquidónico. Así, La fosfatidilserina como superficie cata-
523
lítica actúa como un elemento clave ria y de restablecer el flujo sanguíneo.
para la activación de los factores de la Estos procesos son dinámicos y están
coagulación, y refleja la interrelación estrictamente regulados, y su alteración
existente entre la activación plaqueta- puede ocasionar episodios tanto hemo-
ria y la de la cascada de la coagulación. rrágicos como trombóticos.
Los procesos de adhesión, activa-
ción y agregación plaquetaria están Factores de coagulación (tabla II)
limitados por:
Todos los factores de la coagula-
• El flujo de la sangre, que retira ción excepto el FvW se sintetizan en el
las plaquetas adheridas y diluye hígado y circulan en la sangre periféri-
la concentración de ADP. ca, salvo el factor tisular, que se en-
• La actuación de enzimas plasmá-
cuentra en membranas de ciertas célu-
ticas, que degradan el ADP a ade-
las. Los factores V, XI y XIII también se
nosina, reduciendo así la agrega-
encuentran en plaquetas. Los factores
ción plaquetaria.
II, VII, IX y X, y las proteínas C y S nece-
• La producción por las células
sitan de la vitamina K para que sean
endoteliales de prostaciclina
completamente funcionantes. Esta
(PGI2) a partir de ácido araquidó-
vitamina participa en la gammacarbo-
nico, que actúa como un potente
xilación de los residuos de ácido glutá-
inhibidor plaquetario.
mico de estas proenzimas, lo que per-
mite (a través del calcio) la unión de
HEMOSTASIA SECUNDARIA O estos factores a los fosfolípidos de las
COAGULACIÓN superficies celulares (fig. 6). De esta
manera, las reacciones entre factores,
La coagulación es el conjunto de que en fase líquida serían muy poco
reacciones bioquímicas que conducen a eficientes, se realizan sobre superficies
la transformación del fibrinógeno (solu- fosfolipídicas (membranas de plaque-
ble) en fibrina (insoluble), lo que da tas y, en menor medida, de células
estabilidad al trombo tras la lesión de endoteliales) y forman complejos enzi-
un vaso. En el proceso de la coagulación máticos que aumentan mucho la efi-
intervienen una serie de complejos ciencia de la reacción.
enzimáticos en los que, además de la Los factores de coagulación se pue-
enzima y el sustrato, es necesaria la pre- den agrupar en los cuatro grupos que
sencia de cofactores proteicos, fosfolípi- se exponen a continuación.
dos y calcio, que interaccionan entre sí
para acelerar la velocidad de la reacción
y aumentar su eficacia. Pero las reaccio-
Zimógenos o
nes procoagulantes que conducen a la enzimas proteolíticas
formación de fibrina deben estar en un
perfecto equilibrio con: 1) reacciones La mayor parte de los factores de la
limitantes anticoagulantes que impidan coagulación son proteínas que se
la acción incontrolada de los factores de encuentran en la sangre como zimóge-
coagulación activados y eviten una coa- nos inactivos y que pueden ser trans-
gulación generalizada, y 2) reacciones formados en enzimas con actividad
fibrinolíticas, que se encarguen de elimi- serín proteasa al escindirse péptidos
nar la fibrina cuando ya no sea necesa- específicos de la molécula inicial (fac-
524
Tabla II. Factores de la coagulación
Fibrinógeno (factor I) Sustrato; glucoproteína adhesiva

Protrombina (factor II) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor tisular (factor III) Cofactor
Iones calcio (factor IV) Cofactor
Factor V (proacelerina) Cofactor
Factor VII (proconvertina) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor VIII (factor antihemofílico A) Cofactor
Factor IX (factor antihemofílico B) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor X (factor Stuart) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor XI (factor antihemofílico C) Zimógeno; serín proteasa
Factor XII (factor Hageman) Zimógeno; serín proteasa; factor de contacto
Factor XIII (factor estabilizador de fibrina) Zimógeno; transglutaminasa
Precalicreína (factor Fletcher) Zimógeno; serín proteasa
Cininógeno de alto peso molecular (factor Cofactor
Fitzgerald)
Inhibidores de coagulación
Antitrombina Serpina
Proteína C Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Proteína S Cofactor; vitamina K
Inhibidor de las vías del factor tisular (TFPI) Inhibidor tipo Kunitz
Trombomodulina Cofactor de receptor
Fig. 6. La carboxilación inducida por la vitamina K permite la unión a fosfolípidos de membrana en

presencia de calcio.
525
tores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreí- • El factor tisular (FT) y la trombo-
na). Al activarse el factor, se le asigna modulina (TM) son proteínas de
el sufijo “a”. Estas reacciones se reali- membrana que actúan en los
zan de forma encadenada, de manera complejos FVII a -FT-factor X y
que el producto de la primera reacción trombina-TM-proteína C.
funciona como enzima que va a activar • El cininógeno de alto peso mole-
al zimógeno de la segunda, y así suce- cular (HMWK) transporta a la pre-
sivamente. Cada enzima activará un calicreína y al factor XI, intervi-
zimógeno y producirá una secuencia niendo en la formación del com-
de reacciones, en las cuales el produc- plejo enzimático con el factor XII.
to activado sirve para la activación de • La proteína S actúa de cofactor
la siguiente enzima, lo que aumenta la de la proteína C, un inhibidor de
velocidad y la eficacia de reacción de la coagulación.
manera exponencial. Por ejemplo, un
pequeño número de moléculas de fac- Fibrinógeno y factor XIII
tor VIIa activará muchas moléculas de
factor X, que a su vez generarán canti- El fibrinógeno, uno de los mayores
dades incluso mayores de trombina constituyentes del plasma, está forma-
(factor IIa), que convertirá el fibrinóge- do por tres parejas de cadenas poli-
no en fibrina. La función de estas enzi- peptídicas (alfa, beta y gamma), uni-
mas se ve facilitada por la formación das por puentes disulfuro. La trombi-
de complejos macromoleculares, como na hidroliza la molécula de fibrinóge-
el complejo tenasa, que activa el factor no en las cadenas alfa y beta, liberán-
X, y el complejo protrombinasa, que dose así los monómeros de fibrina al
produce trombina (factor IIa). lisar los fibrinopéptidos A y B (FPA,
FPB). De esta manera, tiene lugar la
Cofactores formación espontánea de polímeros
de fibrina, inicialmente unidos por
Además de los precursores de serín interacciones no covalentes que pasan
proteasas, hay otras proteínas que no a covalentes por acción del factor
tienen actividad por sí mismas, pero XIIIa. Éste induce con ello la formación
que actúan como cofactores en los de un coágulo de fibrina con mayor
complejos enzimáticos, con lo que resistencia química y mecánica a la
aumenta la eficiencia de la reacción. fibrinólisis. El resultado final del pro-
Estos cofactores son: ceso es una malla de fibrina hemostá-
tica y relativamente estable.
• Los factores V y VIII que tras ser
activados por la trombina forman Factor von Willebrand
parte de los complejos tenasa (fac-
tor VIIIa-factor IXa-factor X) y pro- El FvW es una GP de alto peso
trombinasa (factor Va-factor Xa- molecular sintetizada por las células
factor II). El calcio y los fosfolípidos endoteliales como una molécula de
presentes en la superficie de la 220.000 dalton, de la que se escinde un
membrana de las plaquetas y, en péptido, quedando reducida a 200.000
menor medida, de células endote- dalton, unidad denominada “protóme-
liales intervienen también en la ro”. En el interior de las células endote-
activación de estos complejos. liales, los protómeros se unen por
526
Fig. 7. Representación
esquemática de los lugares
de unión del factor von
Willebrand (FvW).
GP: glucoproteína.
puentes disulfuro para formar estructu- Las funciones del FvW son dobles
ras más complejas, que denominamos (fig. 7):
“multímeros” y que llegan a alcanzar
hasta 14.000.000 dalton. El FvW es tam- • Por una parte, y como ya hemos
bién producido por los megacariocitos señalado anteriormente, está im-
y queda almacenado en el interior de plicado en la adhesión de las pla-
los gránulos alfa plaquetarios. Las célu- quetas al subendotelio vascular,
las endoteliales segregan el FvW tanto función que llevan a cabo exclusi-
al plasma, por efecto de la vasopresina, vamente los multímeros de alto
una hormona hipotalámica, como a la peso molecular.
pared vascular, donde se deposita • Por otra, es el encargado de
inmediatamente en el subendotelio. mantener los niveles plasmáticos
Tras su secreción por las células endote- de factor VIII, el cual circula en el
liales y durante la circulación por el plasma formando un complejo
plasma, los multímeros de FvW se escin- con el FvW. Cualquier tipo de
den en subunidades de menor tamaño multímero puede unirse al factor
por una metaloproteasa plasmática VIII y la actividad plasmática pro-
específica, el ADAMTS-13. coagulante de este factor es pro-
527
porcional a la cantidad de FvW • La vía extrínseca se activa por FT
circulante. expuesto en el sitio de la lesión
(tromboplastina en el tiempo de
Fisiología de la coagulación protrombina [TP]).
Tradicionalmente, en la cascada de Aunque la clásica cascada ha sido

la coagulación se han considerado dos útil para la interpretación de las prue-
vías de activación: la intrínseca y la bas clínicas de coagulación más em-
extrínseca, que convergen en la activa- pleadas (TP y TTPA), no es fiel ni exac-
ción del factor X, que como compo- ta desde el punto de vista fisiológico.
nente de la protrombinasa convierte la Actualmente, se reconoce que la
protrombina en trombina, y así se generación o exposición del FT en el si-
genera la fibrina (fig. 8): tio de la lesión, y su interacción con el
factor VII, es el episodio fisiológico pri-
• La vía intrínseca se inicia por la mario en el inicio de la coagulación, y
exposición de la sangre a una que componentes de la vía intrínseca
superficie cargada negativamente (por ejemplo, factores VIII, IX y XI) son
(como caolín o sílice en el tiempo responsables de la amplificación del
de tromboplastina parcial activa- proceso sólo después de que una
do [TTPA]). pequeña cantidad de trombina ha sido
Fig. 8. Modelo clásico de cascada de coagulación (vías intrínseca y extrínseca) y participación de los
factores en las pruebas de coagulación más empleadas: tiempo de protrombina (TP; vía extrínseca) y
tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA; vía intrínseca).
HMWK: cininógeno de alto peso molecular; PK: precalicreína; FT: factor tisular.
528
generada. Así, el factor desencadenan- glutámico, siendo este último paso con-
te para la activación de la coagulación secuencia de la acción de la vitamina K
es el FT, un receptor transmembrana sobre los factores dependientes de la
para el factor VII. El FT no está presen- misma. La trombina, además, actúa
te normalmente en la sangre, y sólo como un mecanismo amplificador, ya
aparece en componentes celulares que que favorece la activación de plaque-
se exponen al torrente sanguíneo tras tas, del factor XI y de los cofactores VIII
la ruptura del vaso, o como expresión y V. También esta enzima se encarga de
aberrante en monocitos y en células activar el factor XIII, con lo que se ligan
endoteliales activadas por las citocinas covalentemente los monómeros de
que se generan en los procesos infla- fibrina para dar lugar a una retícula
matorios o la sepsis. El FT se une a tra- insoluble y resistente a la degradación
zas del factor VIIa (1-2% del factor VII (fig. 9). Adicionalmente, la trombina se
se encuentra en forma activa), forman- une a receptores acoplados a proteínas
do el complejo FT-factor VIIa, que tiene G presentes en el endotelio, linfocitos,
actividad proteolítica; además, el com- monocitos, macrófagos y neutrófilos,
plejo FT/factor VII es capaz de autoacti- manteniendo así la hemostasia a nivel
varse a FT-factor VII a. Este complejo local y proporcionando un mecanismo
transforma al factor X en factor Xa y al de activación inflamatoria.
factor IX en factor IXa (fase de inicia- La llamada “vía intrínseca de la coa-
ción). El factor IXa forma un complejo gulación” juega un papel menor en la
con el VIIIa, fosfolípidos, calcio y el fac- fisiología de la hemostasia. Tras el con-
tor X (complejo tenasa), generando tacto de la sangre con una superficie
factor Xa de forma 50 veces más efi- cargada negativamente (como el colá-
ciente que por el complejo FT-factor geno subendotelial), el factor XII se
VIIa-factor X. El factor Xa, producido activa y el XIIa activa a la precalicreína.
por cualquiera de las dos fuentes, La calicreína formada junto con el cini-
forma un complejo con el factor V a, nógeno de alto peso molecular amplifi-
fosfolípidos, calcio y el factor II o pro- can la activación del factor XII, que a su
trombina (complejo protrombinasa) vez activa al XI. Las deficiencias de pre-
para la generación de trombina (fac- calicreína, de cininógeno y de factor XII
tor IIa). Se producen trazas de trombina no provocan problemas hemostáticos,
que causan una retroactivación con la aunque sí conllevan una prolongación
activación de los factores V, VIII y XI. del TTPA, prueba biológica que se em-
Ésta es esencial para que los complejos plea en la evaluación prequirúrgica. Sin
catalíticos tenasa y protrombinasa embargo, la mayor parte del factor XI
generen cantidades suficientes de fac- se va a activar por trazas de trombina,
tor Xa y de trombina, respectivamente, y este factor activa al IX, amplificándo-
para soportar la formación del coágulo se así el proceso, como se ha descrito
con la transformación de fibrinógeno anteriormente. El descubrimiento de la
(factor I) en fibrina (factor Ia; fase de activación del factor XI de forma inde-
propagación) (fig. 9). La generación de pendiente del XII ayuda a clarificar el
trombina es mucho mayor en la super- papel de este factor en la vía intrínseca
ficie plaquetaria; la unión de los facto- y explica por qué pacientes con déficit
res VII, IX, X y II a la superficie celular se grave de factor XI, a diferencia de
realiza por la presencia de complejos otros factores de contacto, sí sufren
de calcio, fosfolípidos y ácido dicarboxi- diátesis hemorrágica.
529
Fig. 9. Representación esquemática de la cascada de coagulación e iniciación de la formación del coágulo
mediada por factor tisular (FT); interacciones entre las vías y papel de la trombina en el mantenimiento de
la cascada por mecanismos de retroactivación de factores de coagulación.
FL: fosfolípidos; Kin: cininógeno de alto peso molecular; PK: precalicreína; PT: protrombina.
Según estos nuevos hallazgos, se de la trombina de activar directamen-

ha propuesto un nuevo modelo para te al factor XI, que a su vez activaría
el mecanismo de la coagulación san- al IX (fig. 10).
guínea, más simple que el tradicional
de las cascadas, y en el cual no se MECANISMOS DE CONTROL Y
hace distinción entre las vías extrínse-
FINALIZACIÓN DEL PROCESO DE
ca e intrínseca. La coagulación se ini-
ciaría mediante la exposición del FT, LA COAGULACIÓN
que se uniría al factor VIIa para acti-
var a los factores IX y X: a concentra- Las interacciones entre las plaquetas
ciones altas de FT, el factor X sería activadas y la cascada de coagulación
activado principalmente por el com- ocasionan una respuesta hemostática
plejo FT-factor VII a; sin embargo, a rápida y localizada en el sitio de la
concentraciones inferiores de FT, iría lesión. Pero podría ser potencialmente
adquiriendo importancia la activa- dañina, ya que la capacidad procoagu-
ción del factor X por el complejo te- lante de 1 ml de sangre es suficiente
nasa, originado gracias a la capacidad para coagular todo el sistema circulato-
530
Fig. 10. Nuevo modelo de la coagulación.

F: factor; FT: factor tisular.
rio, ocasionando trombosis, inflamación especialmente trombina, y factor Xa,

vascular y lesión tisular. Para evitarlo, aunque también en menor medida
existe un riguroso mecanismo de con- inhibe a los factores IXa, XIIa, XIa, cali-
trol que incluye factores como la dilu- creína y plasmina. La unión a la AT de
ción de los procoagulantes en el flujo la heparina exógena o de heparinoides
sanguíneo, la retirada de factores acti- endógenos a través de una secuencia
vados por el sistema reticuloendotelial, de pentasacáridos produce un cambio
especialmente en el hígado, y el control conformacional en la molécula de AT,
de los procoagulantes activados y de las que acelera la inactivación de los facto-
plaquetas por los mecanismos antitrom- res en 1.000 a 4.000 veces (véase fig. 7,
bóticos naturales (véase más adelante). capítulo 30). El sistema endotelial recu-
La fase de finalización del proceso bierto de heparán sulfato condiciona
de coagulación incluye dos inhibidores que la superficie celular esté cubierta
enzimáticos circulantes, la antitrombi- con AT activada, y así inactiva rápida-
na y el inhibidor de la vía del factor mente cualquier exceso de trombina
tisular (TFPI), y un proceso dependien- en la circulación general, protegiendo
te de la coagulación, ya que precisa de de este modo a la pared vascular de la
la trombina, el sistema de la proteína formación del trombo.
C. Además, la prostaciclina, el TxA2, y
el óxido nítrico (ON) modulan la reacti- Proteínas C y S
vidad vascular y plaquetaria.
A medida que progresa el trombo,
Antitrombina la trombina se una a la TM, una proteí-
na integral de membrana de la superfi-
La antitrombina (AT) es el principal cie endotelial. La unión de la trombina
inactivador fisiológico de las proteasas a la TM induce un cambio conformacio-
serínicas generadas durante la activa- nal en la primera, lo que cambia la es-
ción del sistema de la coagulación. pecificidad de su sustrato, de manera
Neutraliza la mayor parte de las enzi- que adquiere habilidad de activar la
mas en la cascada de la coagulación, proteína C, serín proteasa sintetizada
531
en el hígado y dependiente de vitami- La proteína S circula en dos formas.
na K. La trombina queda así bloquea- En la libre es activa como anticoagu-
da para la activación plaquetaria o la lante; en la forma unida, da lugar a un
escisión del fibrinógeno. La activación complejo con la proteína C4b del siste-
de la proteína C por el complejo trom- ma del complemento y es inactiva fun-
bina-TM se potencia por un receptor cionalmente. La proteína de unión C4b
endotelial para la proteína C (REPC). es un reactante de fase aguda, cuya
La proteína C activada, en asociación concentración aumenta en estados
con la proteína S sobre la superficie inflamatorios; por ello, la actividad de
fosfolipídica de las células, inactiva a la proteína S libre está reducida en
los factores Va y VIIIa, y así inactiva los estas condiciones, lo que aumenta las
complejos protrombinasa y tenasa, res- posibilidades de trombosis.
pectivamente (fig. 11). El factor V Lei-
den es un factor V que presenta un Inhibidor de la vía del factor
cambio aminoacídico que lo hace resis- tisular
tente a la inactivación por la proteína C,
lo que resulta en un estado de hiper- El TFPI es un inhibidor con efecto
coagulabilidad y tendencia a la trom- doble: por una parte, se une al com-
bosis (véase capítulo 30). plejo FT/factor VIIa para impedir que
Fig. 11. Mecanismo fisiopatológico del sistema de la proteína C. La trombina se une a un receptor endote-
lial, la trombomodulina, y este complejo (junto al receptor endotelial de proteína C) sirve de sitio de
anclaje para la proteína C. Ésta se activa, y la proteína S sirve de cofactor para la inactivación de los fac-
tores Va y VIIIa, limitando así la producción de trombina.
532
actúen sobre sus sustratos los factores Óxido nítrico y prostaciclina

IX y X y, por otra, inhibe también di-
rectamente al factor Xa. De hecho, el El ON se forma a partir de la L-argi-
complejo TFPI/factor Xa es un inhidor nina en células endoteliales, por medio
más eficaz del FT/factor VII a que el de la ON sintasa. Este agente causa
TFPI solo, posiblemente mediante la vasodilatación e inhibe la adhesión
formación de un complejo grande plaquetaria. El ON es destruido rápida-
que comprende TFPI/factor Xa/FT/fac- mente tras su unión a la hemoglobina,
tor VIIa. Con ello, el factor Xa ejerce por lo que funciona como una hormo-
un mecanismo de retroalimentación na local (paracrina). Además, la prosta-
negativa sobre su propia producción. ciclina derivada de las células endote-
Así, con la inhibición del complejo liales próximas al endotelio dañado
FT/factor VIIa, sólo se puede producir también bloquea la agregación pla-
factor IXa y Xa a través de la acción del quetaria y antagoniza la vasoconstric-
XIa, que se generaría por la acción de ción mediada por TxA2.
la trombina sobre el factor XI al final
de la cascada (fig. 12).
ELIMINACIÓN DEL COÁGULO Y
El TFPI se sintetiza fundamental-
mente en el endotelio microvascular. FIBRINÓLISIS
Su concentración plasmática, a dife-
rencia de la de la AT, es baja, circulan- Inmediatamente durante la forma-
do el 20% en plasma en asociación a ción del coágulo, se pone en marcha
lipoproteínas, mientras que la mayor un mecanismo para la lisis del coágulo
parte se encuentra asociado a los gli- y la restauración de la estructura del
cosaminoglicanos de la superficie vaso. Esta función la realiza la enzima
endotelial. La concentración plasmáti- plasmina, que se forma a partir del
ca de TFPI aumenta tras la administra- plasminógeno por acción del activador
ción intravenosa de heparina, lo que tisular del plasminógeno (t-PA) y, en
puede contribuir al efecto antitrombó- menor medida, por el activador del
tico de este fármaco. plasminógeno urinario (o urocinasa).
Fig. 12. Esquema representativo de la inhibición dual del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
sobre el complejo factor tisular (FT)/factor VIIa y también directamente sobre el factor Xa.
533
El plasminógeno embebido en el coá- membrana y así se activa al unirse
gulo se transforma así en plasmina, al plasminógeno en la superficie
que degrada la fibrina. celular para generar plasmina.
La plasmina tiene una especificidad
de sustrato amplia y, además de la fibri- El sistema de plasminógeno/activa-
na, escinde al fibrinógeno y a una serie dores del plasminógeno es complejo, y
de proteínas plasmáticas y factores de se asemeja a la cascada de la coagula-
la coagulación. La plasmina escinde la ción. La actividad de la plasmina es
fibrina polimerizada en múltiples sitios regulada por células endoteliales que
y libera productos de degradación de la secretan activadores (t-PA y activador
fibrina (PDF), entre ellos el dímero D tipo urocinasa) e inhibidores de la fi-
(dos dominios D de la fibrina estabiliza- brinólisis (fig. 13).
dos por el factor XIIIa).
Existen dos tipos fundamentales de Inhibidores de la fibrinólisis
activadores del plasminógeno (fig. 13):
La actividad profibrinolítica del t-PA
• t-PA: es una enzima liberada por
está regulada a su vez por medio de
las células endoteliales bajo esti-
dos inhibidores: el inhibidor endotelial
mulación de varias sustancias,
del activador del plasminógeno (PAI) y
entre las que se encuentra la
el inhibidor de la fibrinólisis activado
trombina. Circula en plasma como
por trombina (TAFI). La formación de
un complejo con su inhibidor
natural, PAI-1, y es eliminado rápi- estos dos inhibidores está estimulada
damente por el hígado. De forma por la trombina, lo que contribuye a
análoga al complejo protrombíni- modular la fibrinólisis incontrolada. Por
co, la generación de plasmina por otra parte, la plasmina que escapa del
el t-PA tiene lugar de forma ópti- coágulo al plasma se inactiva rápida-
ma sobre la superficie del coágulo mente por la alfa-2 antiplasmina, limi-
de fibrina, lo que aumenta su efi- tando así su acción al coágulo local.
ciencia catalítica en cientos de ve-
ces, mientras que es escasa cuan- • PAI-1: es sintetizada por células
do el t-PA está circulante. endoteliales y plaquetas. Los pa-
• Urocinasa: es el segundo activador cientes con deficiencias en PAI-1
fisiológico del plasminógeno. Está tienen una diátesis hemorrágica
presente en altas concentraciones en general relacionada con trau-
en la orina. Mientras que el t-PA es matismos o cirugía. El PAI-2 es
el responsable de iniciar la fibrinó- sintetizado por leucocitos y pla-
lisis intravascular, la urocinasa es el centa (incremento de niveles en
principal activador de la fibrinólisis el embarazo). Es menos efectivo
en el compartimento extravascu- como inhibidor que el PAI-1.
lar. La urocinasa es liberada por las • Alfa-2-antiplasmina: es secretada
células epiteliales de los conduc- por el hígado y también está pre-
tos, que deben mantenerse libres sente en plaquetas. Es muy efecti-
de fibrina, como los túbulos rena- va en la activación de la plasmina
les o los conductos de las glándu- tanto en el trombo como circu-
las salivales y mamarias. La uroci- lante. Al existir niveles menores
nasa se une a un receptor de en la circulación de antiplasmina
534
Fig. 13. Interrelación entre la cascada de coagulación y el sistema de fibrinólisis, con activación
secuencial de proteínas y regulación por parte de inhibidores de las reacciones.
F: factor; FT: factor tisular; PAI: inhibidor del activador del plasminógeno; t-PA: activador tisular del plasminógeno;
TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina; UK: urocinasa.
que de plasminógeno, no es ca- retrasada. Desde un punto de

paz de inhibir la generación de vista fisiológico, tras la unión de
plasmina si ésta se lleva a cabo en trombina a la TM, el complejo
gran cantidad. trombina-TM activará la proteína
• TAFI: es un sustrato fisiológico del C para inhibir la cascada de coa-
complejo trombina-TM. Al igual gulación, y también activará el
que con la proteína C, la activa- TAFI, protegiendo así al coágulo
ción de TAFI por el complejo formado de una degradación pre-
trombina-TM es aproximadamen- matura. De este modo, pacientes
te 1.000 veces más rápido que con hemofílicos (déficit de factor VIII)
la trombina libre. El TAFI activado y/o con deficiencias del XI pueden
funciona como inhibidor de la tener sangrado no sólo en rela-
fibrinólisis, al disminuir los sitios ción con el déficit de factores de
en la fibrina en los que el plasmi- coagulación sino también por una
nógeno se puede incorporar al pobre activación del TAFI por la
coágulo, lo que ocasiona una lisis menor generación de trombina.
535
26
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS

DE LA HEMOSTASIA
*Por el Dr. J. A. Páramo,

Dr. J. M.a Moraleda
Introducción. Evaluación clínica de un paciente con diátesis hemorrágica. Exploración física. Datos de
laboratorio. Evaluación inicial de un paciente con sangrado.
INTRODUCCIÓN • ¿Tiene historia hemorrágica?:

– ¿Hemorragia digestiva?
La correcta identificación de un – ¿Hemorragia tras extracción
trastorno de la hemostasia requiere la dental o intervenciones quirúr-
realización de una cuidadosa historia gicas?
clínica y exploración física previamente – ¿Hematuria?
a la determinación de pruebas biológi- – ¿Historia de enfermedad hepá-
cas que nos permitan caracterizar el tica o renal?
defecto subyacente. La evaluación clí- – ¿Hemorragia tras pequeños
nica puede determinar si la anomalía traumatismos?
reside en los vasos sanguíneos, las pla- – ¿Hemorragia nasal (epistaxis)?
quetas o el sistema de coagulación, – ¿Hemorragias menstruales?
mientras que el examen físico revelará – ¿Hematomas espontáneos?
las características del sangrado. El – ¿Hemorragia articular?
carácter espontáneo o provocado – ¿Presencia de sangre en heces?
puede orientar hacia un trastorno con- – ¿Existen antecedentes familia-
génito o adquirido. res de sangrado?
• ¿Recibe el paciente algún trata-
EVALUACIÓN CLÍNICA DE miento farmacológico?
UN PACIENTE CON DIÁTESIS
HEMORRÁGICA Los signos y síntomas clínicos se
dividen arbitrariamente en dos gru-
La historia clínica para evaluar la pos: aquéllos característicos de las
posible existencia de alteraciones en alteraciones vasculares o plaquetarias
la hemostasia debe contemplar las y los más comúnmente relacionados
siguientes cuestiones: con anomalías de la coagulación. Las
537
petequias, la equimosis y los hemato- • Evidencia de lesiones hemorrági-
mas son característicos del primer cas en la piel. Petequias, equimo-
grupo, mientras que las hemorragias sis o hematomas (fig. 1). Las pete-
musculares e intraarticulares (hemar- quias son lesiones rojas y punti-
trosis) denotan alteración de la coa- formes, reflejo de la extravasa-
gulación. La hematuria, la hemate- ción de hematíes del torrente cir-
mesis y las melenas pueden presen- culatorio y su acumulación en la
tarse en los dos grupos de pacientes. piel. Cuando su tamaño supera
La menorragia puede ser el único sín- 1 cm, se denominan “equimosis”
toma en mujeres con enfermedad de y si aparecen en acúmulos, se
von Willebrand o trombocitopenia denominan “púrpura”, que es
moderada, mientras que las hemorra- paradigmática de la fragilidad
gias en cavidades y en la zona de la vascular secundaria a trombocito-
fascia interna implicarían una altera- penia o trombocitopatía. La exis-
ción congénita de la coagulación. tencia de petequias en las extre-
El inicio de aparición de los síntomas midades inferiores como localiza-
(neonato, infancia, adolescencia), así ción exclusiva sugiere estasis vas-
como una historia familiar abigarrada cular. Las petequias palpables
serán de gran importancia para estable- (con una zona central indurada)
cer el carácter congénito, mientras que son sugestivas de la existencia de
las manifestaciones hemorrágicas en el vasculitis, y se distinguen de las
contexto de una enfermedad de base o telangiectasias y angiomas (dila-
relacionadas con la ingestión de fárma- taciones vasculares) en que no
cos que alteran la hemostasia indican desaparecen con la presión,
un trastorno adquirido. Diversos agen- mientras que estas últimas sí lo
tes producen alteración en las pruebas hacen. Los hematomas son lesio-
biológicas de la hemostasia: nes más extensas, elevadas y, en
• Fármacos que inducen tromboci- ocasiones, dolorosas que afectan
topenia y alteran la hemostasia a tejido celular subcutáneo, a la
primaria. Pueden inducir trombo- fascia y al músculo.
citopenia los antipalúdicos, anti- • Hemartrosis. La hemorragia
microbianos, sales de oro, antie- intraarticular causa dolor y tume-
pilépticos, benzodiacepinas, etc. facción en la extremidad afecta y
Otros agentes alteran la función es diagnóstica de coagulopatía
plaquetar, como el ácido acetilsa- congénita, fundamentalmente
licílico (AAS) y los antiinflamato- hemofilia (fig. 2).
rios no esteroideos, que alargan • Existencia de elasticidad anor-
el tiempo de hemorragia. mal de la piel o hiperextensibili-
• Fármacos que alteran la coagula- dad de las articulaciones, lo que
ción. A este grupo pertenecen la sugiere un trastorno del tejido
heparina y los anticoagulantes conectivo.
orales. • Presencia de estigmas de hepato-
patía.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Las características diferenciales de
En la exploración física se debe las diátesis hemorrágicas se resumen
buscar de manera específica: en la tabla I.
538
Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia
A B
E Fig. 1. A. Púrpura petequial en piel. B. Equimosis C

y hematomas. C. Gran hematoma en paciente con
coagulación intravascular diseminada.
DATOS DE LABORATORIO
No existe una prueba única que

permita la evaluación global de la
hemostasia primaria y de la coagula-
ción. Ante un paciente que está siendo
evaluado por la posible existencia de
un trastorno de la hemostasia, se
deben realizar las pruebas de labora-
torio que se detallan a continuación
(tabla II).
Pruebas para evaluar la

hemostasia primaria
Recuento de plaquetas y
morfología plaquetaria
Actualmente el recuento de plaque-

tas se realiza en aparatos automatiza-
dos, y las cifras normales oscilan entre
150 y 400 X 109/l. A la hora de interpre-
tar los recuentos, es necesario descartar
E
las seudotrombocitopenias, cifras falsa-
mente disminuidas de plaquetas a con- Fig. 2. Hemartrosis.
539
Tabla I. Aspectos diferenciales de las diátesis hemorrágicas
Vasculares Plaquetares Coagulopatías
Patogenia Alteración en la pared Trombopenias Déficit/alteración

del vaso de los factores
Alteración de tejido Trombopatías Aumento del
conjuntivo perivascular consumo de factores
Anticoagulantes
Expresión Petequias, equimosis y sangrados por piel y Hematomas y
hemorrágica mucosas (nariz, tractos gastrointestinal y hemorragias
genitourinario) musculares y/o
articulares
Desencadenantes Espontáneas o postraumáticas Traumatismo previo
frecuente
Comienzo Inmediato Retardado
Control sangrado Medidas locales Terapia sistémica
Defectos más Idiopática, esteroidea, senil Adquirida: PTI Adquirida: hepatopatía,
frecuentes Hereditaria: EvW CID
Hereditaria: hemofilia A
CID: coagulación intravascular diseminada; EvW: enfermedad de von Willebrand;
PTI: púrpura trombocitopénica diseminada.
secuencia de su agrupación o de la exis- tes con enfermedad de Bernard-Soulier

tencia de plaquetas de tamaños muy y disminuido en aquéllos con sepsis.
grandes o pequeños que el contador
incluye dentro de otros grupos celula- Tiempo de hemorragia
res. Además, la seudotrombocitopenia
puede ser causada por aglutinación pla-
Esta técnica se ha utilizado clásica-
quetaria dependiente del anticoagulan-
mente para determinar la adecuada for-
te ácido etilendiaminotetracético
mación del tapón plaquetario en
(EDTA), aglutininas frías plaquetarias o
pacientes con hemorragias y en el preo-
satelitismo plaquetario a neutrófilos
o monocitos; por ello, en estos casos, es peratorio, pero está siendo sustituida
conveniente hacer el hemograma con por métodos menos invasivos, ya que no
heparina y/o citrato como anticoagu- se ha demostrado buena correlación
lantes, y revisar el frotis de sangre peri- con las pérdidas sanguíneas postopera-
férica para confirmar su existencia. torias y porque un tiempo de hemorra-
La morfología plaquetar se determi- gia normal no excluye la existencia de
na en un frotis de sangre periférica una alteración hemostática. Para reali-
mediante tinciones ordinarias (véase fig. zarlo, se practica una incisión uniforme
3, capítulo 25). Además del número, en el antebrazo (prueba de Ivy o de
puede valorarse el tamaño de las pla- Simplate) del paciente, manteniendo
quetas, que está aumentado en pacien- una compresión de 40 mmHg, con un
540
Tabla II. Interpretación de las pruebas de hemostasia y

coagulación más frecuentes
Prueba Rango normal Alteraciones más frecuentes
Recuento de 150-400 X 109/l Trombocitopenia; trombocitosis

plaquetas
Tiempo de 3-9 min Trombocitopenia; trombopatías; enfermedad de
hemorragia von Willebrand; alteraciones vasculares
(Ehler-Danlos)
TTPA 29-37 s Deficiencia o inhibidores contra precalicreína,
factores VIII, IX, XI, XII, protrombina y fibrinógeno;
anticoagulante lúpico; heparina
TP 70-120% Deficiencia de vitamina K; deficiencia o
inhibidores contra factores II, VII, X, protrombina y
fibrinógeno; anticoagulantes orales, hepatopatía;
anticoagulante lúpico; altas concentraciones de
heparina
TP y TTPA Prolongados Anticoagulante lúpico; hepatopatía;
anticoagulantes (acenocumarol y heparina),
CID, hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia
TT 18-22 s Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia;
inhibidores de trombina; presencia de PDF
Fibrinógeno 150-350 mg/dl Afibrinogenemia; hipofibrinogenemia/
disfibrinogenemia; inhibidores de trombina
Factor VIII 60-125 U/dl Hemofilia A; enfermedad de von Willebrand,
inhibidores contra el factor VIII
PDF/DD 0-5 µg/ml CID; hiperfibrinólisis; tratamiento trombolítico;
hepatopatía, disfibrinogenemia
CID: coagulación intravascular diseminada; DD: dímero D; PDF: productos de degradación de
fibrinógeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina
parcial activado.
manguito de toma de presión. El exceso Willebrand, alteración del funcionalis-

de sangre se retira cada 30 s con un mo plaquetario y toma de fármacos.
papel de filtro sin tocar el extremo de la
incisión (fig. 3). En los individuos norma- Estudio de la función plaquetar
les la hemorragia cesa alrededor de los
7 min. Un tiempo de hemorragia muy La agregación de las plaquetas ha
alargado sugiere la existencia de tras- sido el método clásico para determinar
tornos vasculares, enfermedad de von la función plaquetar. La agregometría
541
E Fig. 3. Tiempo de hemorragia. Ivy.
óptica registra la formación de agrega- capacidad de las plaquetas para agluti-

dos tras añadir a un plasma rico en pla- nar bolitas recubiertas de fibrinógeno
quetas (PRP) diferentes concentraciones en sangre total cuando se estimulan con
de difosfato de adenosina (ADP), colá- un agonista. Permite monitorizar el
geno o epinefrina, que son inductores efecto de los bloqueantes de P2Y 12,
de la agregación. La medición se realiza como el clopidogrel.
por turbidimetría en un agregómetro, Se puede analizar la reacción de
de tal manera que, al formarse el agre- liberación plaquetar mediante la deter-
gado, aumenta la transmisión de luz a minación con métodos inmunológicos o
través de la cubeta. También se puede radioinmunoensayo de sustancias libe-
emplear ristocetina, que es un antibióti- radas por las plaquetas durante su acti-
co que induce la agregación en presen- vación, tales como ADP, serotonina,
cia de factor von Willebrand, y es útil en tromboxano A2, betatromboglobulina o
el diagnóstico de esta enfermedad, ya factor plaquetario 4.
que los pacientes presentan una res- Debido a las limitaciones del tiempo
puesta anómala. La agregometría de de hemorragia, se han desarrollado
impedancia mide cambios en la resisten- nuevos métodos para analizar la fun-
cia con el paso de la corriente cuando ción plaquetar, como el PFA-100TM, en el
las plaquetas forman un agregado que el plasma citratado se hace pasar
sobre un electrodo inmerso en una por un tubo capilar hasta una membra-
muestra diluida de sangre total después na de colágeno que contiene ADP o epi-
de la adición de un agonista. El sistema nefrina, determinándose así el tiempo
permite medir la función de las plaque- de obturación como una medida de la
tas en sangre total, un medio más fisio- formación del tapón hemostático
lógico que el PRP, aunque presenta (fig. 4). Se ha observado alargamiento
inconvenientes similares a la agregación del tiempo de obturación (en segundos)
óptica. en sujetos tratados con AAS (fundamen-
VerifyNow® es un método facilitado talmente en el cartucho con epinefrina),
técnicamente (point of care) de la agre- así como en pacientes con enfermedad
gación plaquetaria. La técnica mide la de von Willebrand.
542
Fig. 4. Analizador de la función plaquetar (PFA-100TM).
Pruebas para evaluar la El TTPA se emplea para detectar

coagulación (tabla II) deficiencia de factores en la vía intrín-
seca (es muy sensible a las de los facto-
res VIII y IX, por lo que es de utilidad
Tiempo de tromboplastina para descartar hemofilias A y B), y para
parcial activado realizar el cribado de anticoagulante
Esta prueba se utiliza para descartar lúpico y la monitorización de la anticoa-
anomalías en la vía intrínseca de la coa- gulación con heparina.
gulación (véase fig. 8, capítulo 25). Se
realiza añadiendo al plasma fosfolípi- Tiempo de protrombina
dos, como la cefalina o el caolín (de ahí
la antigua denominación de “tiempo El tiempo de protrombina (TP) es
de cefalina-caolín”) e iones calcio, tras una prueba que se utiliza para descar-
lo cual se anota el tiempo que tarda en tar anomalías en la vía extrínseca
establecerse el coágulo (fig. 5). (véase fig. 8, capítulo 25). Se realiza
Se denomina “tiempo de trombo- añadiendo al plasma tromboplastina
plastina parcial activado” (TTPA) por- tisular e iones calcio, tras lo cual se
que una superficie activadora inicia la anota el tiempo que tarda en estable-
activación del plasma y los fosfolípidos cerse el coágulo (fig. 5). Es sensible a
añaden una actividad de «tromboplas- las deficiencias de los factores depen-
tina parcial» equivalente al componen- dientes de la vitamina K (II, VII, IX y X)
te lipídico de la «tromboplastina total» y, por ello, es la prueba más empleada
(el factor tisular). para la monitorización del tratamiento
La normalidad de esta prueba con anticoagulantes orales, que pro-
sugiere la ausencia de anomalías de los longan el TP (tabla II). Los valores se
factores XII, XI, IX, VIII, V y X, cininóge- expresan en porcentajes de actividad,
no de alto peso molecular (HMWK) o si bien en la monitorización de los
precalicreína. anticoagulantes orales se emplea el
543
Fig. 5. Esquema de las pruebas que miden las diferentes vías de la coagulación.
DD: dímero D; PDF: productos de degradación de fibrinógeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina;
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
cociente internacional normalizado

• Presencia de productos de degra-
(INR):
dación del fibrinógeno (PDF) que
INR = (TP paciente)c/TP control interfieren en la polimerización
de la fibrina.
El exponencial c representa el índice • Hipofibrinogenemia, cuando los
de sensibilidad internacional (ISI) de la niveles de fibrinógeno son infe-
tromboplastina empleada en el labora- riores a 80 mg/dl.
torio. Ello permite comparar los TP, • Disfibrinogenemias.
independientemente de la tromboplas-
tina empleada. El reptilase es un veneno de ser-
piente que libera fibrinopéptido A de
Tiempo de trombina y de la molécula de fibrinógeno y favorece
reptilase su polimerización. Su efecto no es
inhibido por la heparina, por lo que
El tiempo de trombina (TT) se cal- un TT alargado con reptilase normal
cula añadiendo trombina diluida al sugiere presencia de heparina en la
plasma del paciente. Al no añadirse sangre.
iones calcio, la reacción se debe de
manera exclusiva a la presencia de la
trombina añadida (fig. 5).
Determinación de fibrinógeno
El alargamiento de esta prueba
sugiere (tabla II): El fibrinógeno es el precursor de la
fibrina y puede ser determinado con
• Aumento de la actividad anti- métodos funcionales o inmunológicos.
trombínica del plasma por ejem- En el método funcional se añade un
plo, presencia de heparina. exceso de trombina a una muestra de
544
plasma diluido y se determina el tiem- se expresan, generalmente, en

po de formación del coágulo (fig. 5). ng/ml.
Un descenso de fibrinógeno se relacio-
na con alteraciones genéticas cuantita- Determinación del factor XIII
tivas o cualitativas (hipofibrinogenia y
disfibrinogenemia) o adquiridas (hepa-
El factor XIII induce polimerización
topatía, coagulación intravascular dise-
de la fibrina, generando un coágulo
minada [CID]).
resistente a la desnaturalización por
urea o ácido acético. La prueba de esta-
Dosificación individual de bilización del coágulo o estabilización
factores de coagulación de la fibrina se basa en la recalcificación
de un plasma al que se añade urea 5M y
Los factores de la coagulación pue- la estabilidad se determina a las 24 h de
den ser cuantificados de diferentes la incubación. Cuando existe una defi-
maneras, mediante instrumentos que ciencia de factor XIII, se disuelve precoz-
permiten la detección automática del mente el coágulo al que se añadió la
tiempo de formación de un coágulo de urea. También se puede determinar la
plasma: concentración de factor con técnicas de
espectrofotometría.
• Cuantificación de la actividad
procoagulante: para dosificar la Determinación de inhibidores
actividad procoagulante, se utili- de la coagulación
zan plasmas conocidos, carentes
de algunos de los factores y se Cuando la anomalía en la coagula-
realiza un TTPA o TP, según el fac- ción (alargamiento del TP o del TTPA)
tor a dosificar, mezclando el plas- es causada por un inhibidor, se reali-
ma carente con diferentes dilu- zan experimentos mezclando diferen-
ciones del plasma del paciente. tes diluciones de plasma normal (1/2,
Los resultados se expresan como 1/4, etc.). Si existe un inhibidor, el TTPA
unidades o porcentaje en relación o el TP continuarán alargados tras la
con un pool de plasma normal. adición de plasma normal, mientras
También se pueden emplear téc- que si la alteración es una deficiencia
nicas amidolíticas basadas en la de factores, los tiempos se corregirán
liberación de un sustrato cromo- con la mezcla de pequeñas cantidades
génico que puede determinarse de plasma normal.
con sistemas automatizados.
• Cuantificación por métodos inmu-
Determinación de productos de
nológicos: para determinar la can-
tidad de molécula presente en degradación de fibrinógeno y
plasma se utilizan ensayos inmuno- dímero D
enzimáticos tipo ELISA, (análisis de
inmunoabsorción ligada a las enzi- Los PDF y el dímero D (DD) son
mas) que han sustituido a los fragmentos de proteínas resultado de
métodos tradicionales de inmuno- la acción proteolítica de la plasmina
precipitación y electroforesis sobre el fibrinógeno y la fibrina, res-
(método de Laurell). Los resultados pectivamente. Estos fragmentos están
545
asociados a la CID y también son de se registran en una curva, que permite
gran utilidad por su valor predictivo el seguimiento de los cambios hemos-
negativo en pacientes con tromboem- táticos que se producen durante la
bolismo venoso (si no están aumenta- cirugía. Se ha empleado en la monito-
dos, el diagnóstico de tromboembolis- rización de pacientes sometidos a tras-
mo es muy poco probable). En la plante hepático.
actualidad, es posible su determina-
ción cuantitativa o semicuantitativa EVALUACIÓN INICIAL DE UN
con métodos inmunológicos muy sensi- PACIENTE CON SANGRADO
bles, tipo aglutinación de partículas de
látex o ELISA (fig. 5). Los resultados se El estudio inicial de un paciente
expresan, generalmente, en µg/ml. con sangrado requiere la realización
de una sencilla batería de pruebas
Pruebas de fibrinólisis analíticas, cuyo resultado debe inter-
pretarse siempre en el contexto clínico
El método clásico de estudio de la del paciente (tabla II). Consiste en la
realización de un recuento de plaque-
fibrinólisis consiste es la observación
tas, TP, TTPA y fibrinógeno. Los resulta-
del tiempo de disolución del coágulo
dos de estas pruebas establecerán un
sanguíneo o plasmático tras añadir cal-
diagnóstico de presunción, que deberá
cio o trombina. Otra prueba es el tiem-
ser confirmado con pruebas adiciona-
po de lisis de las euglobulinas, basado
les (por ejemplo, determinación del
en observar el tiempo de disolución de
factor von Willebrand, agregación pla-
la fracción euglobulínica del plasma,
quetar, PFA-100TM).
obtenidas tras la precipitación del plas-
ma en medio ácido. La fracción euglo-
• Recuento de plaquetas. De inte-
bulínica está formada por el fibrinóge-
rés en el cribado de las alteracio-
no, el plasminógeno y sus activadores,
nes de la hemostasia primaria y
pero carece de los inhibidores.
en pacientes con trombocitope-
Estas pruebas han sido sustituidas
nia, CID y hepatopatías.
en la actualidad por métodos inmuno-
• TP. Mide la vía extrínseca. Alargado
lógicos y cromogénicos que permiten en deficiencia de factores depen-
cuantificar los componentes individua- dientes de vitamina-K, deficiencia
les del sistema fibrinolítico: plasminó- aislada de factor VII y tratamiento
geno, activador tisular del plasminóge- con anticoagulantes orales.
no (tPA), inhibidor del activador del • TTPA. Mide la vía intrínseca.
plasminógeno (PAI-1), alfa-2-antiplas- Alargado en deficiencias de los
mina y inhibidor de la fibrinólisis acti- factores VIII, IX y XI, enfermedad
vable por trombina (TAFI). de von Willebrand y tratamien-
tos con heparina.
Tromboelastografía • TP y TTPA anormales. Presentes
en la CID y en las hepatopatías.
Permite la detección de cambios En caso de que la mezcla 1:1 de
globales en la coagulación y la fibrinó- plasma del sujeto con plasma nor-
lisis mediante un instrumento que mal no produzca normalización
puede ser empleado en el quirófano. del TP y/o del TTPA, se deben
Las diferentes fases de la hemostasia investigar inhibidores contra
546
alguno de los factores de la coa- • PDF y DD. Aumentados en la CID,

gulación. La deficiencia del factor en la hiperfibrinólisis, en los tra-
VIII se asocia a hemofilia, enfer- tamientos trombolíticos y en las
medad de von Willebrand o pre- hepatopatías crónicas.
sencia de inhibidores adquiridos
contra el factor VIII. En la figura 6 se muestra un algo-
• Fibrinógeno. Disminuido en hipo- ritmo diagnóstico para el cribado
fribinogenemias/disfibrinogene- de coagulopatías congénitas y adqui-
mias, hepatopatías y CID. ridas.
Fig. 6. Algoritmo diagnóstico de coagulopatías congénitas y adquiridas.

CID: coagulación intravascular diseminada; DD: dímero D; N: normal; PDF: productos de degradación de fibrinógeno;
TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
547
27
TRASTORNOS DE LA
HEMOSTASIA PRIMARIA
*Por la Dra. M.a F. López,

Dra. A. Batlle
Introducción. Púrpuras vasculares. Púrpuras plaquetarias. Enfermedad de von Willebrand.

Trombocitopenia y trombocitopatías adquiridas. Trombocitopenia inmune primaria.
Trombocitopenias complejas.
INTRODUCCIÓN secuencias y las aproximaciones tera-

péuticas de cada proceso son distintos.
Las alteraciones de la hemostasia En este apartado se profundiza única-
primaria se dividen en dos grandes mente en aquellos procesos hemorrá-
grupos: las de la pared vascular o púr- gicos causados por debilitamientos no
puras vasculares y las púrpuras plaque- traumáticos de la pared vascular.
tarias. El diagnóstico del trastorno de la
pared vascular generalmente se realiza
Se entiende como “púrpura” la
ante el inicio de un cuadro hemorrágico
extravasación de hematíes del torrente
leve, caracterizado por aparición espon-
circulatorio y su acumulación en la piel
tánea o tras mínimos traumatismos de
y/o el tejido celular subcutáneo. La mor-
púrpura petequial, hematomas y/o equi-
fología de las lesiones puede ser en
mosis, habiéndose descartado previa-
forma de petequias o equimosis, y se
mente la existencia de trombocitopenia
deben diferenciar de los eritemas que o trombocitopatía. No se dispone de
traducen un aumento del flujo capilar y una prueba diagnóstica específica, y en
de las telangiectasias o dilataciones estas situaciones el tiempo de hemorra-
capilares. gia es normal o ligeramente alargado.
Dado que los trastornos responsables de
PÚRPURAS VASCULARES estas alteraciones no son estrictamente
hematológicos, nos referiremos a ellos
La sangre circula libremente por los muy brevemente.
vasos sanguíneos, que están tapizados
por células endoteliales de los sistemas Vasculopatías hereditarias
macrovascular, microvascular y sinusoi-
dal. La pérdida de continuidad en este Pueden ser debidas a enfermedades
sistema cerrado conduce a la hemorra- del tejido conjuntivo o a malformacio-
gia. La naturaleza, las causas, las con- nes vasculares.
549
Síndrome de Ehlers-Danlos que ocasionan displasia vascular, con
adelgazamiento de la pared capilar,
Es un trastorno del tejido conjunti- ausencia de pericitos, y dilatación de
vo causado por anomalías en los capilares y vénulas formando telan-
genes que codifican diferentes subti- giectasias.
pos de colágeno. En su mayoría tie- La telangiectasia hemorrágica
nen una herencia autosómica domi- hereditaria (THH) tiene un carácter
nante. La tendencia hemorrágica familiar, se inicia en la infancia y pro-
parece ser debida a la adhesión defec- gresa lentamente a lo largo de la vida.
tuosa de las plaquetas al colágeno Cursa con la aparición de neoformacio-
subendotelial, que es anómalo. El cua- nes telangiectásicas, hemangiomas
dro clínico se caracteriza por: hipere- cutáneos o mucosos y fístulas arterio-
lasticidad cutánea, laxitud ligamento- venosas (FAV). Las telangiectasias son
sa y articular, piel atrófica como lesiones puntiformes de color rojo vio-
“papel de fumar” y hemorragias dér- láceo de 1-5 mm de diámetro, que de-
micas, preferentemente hematomas. saparecen con la vitropresión, lo que
En el subtipo 4, debido a un fallo en las diferencia de las púrpuras pete-
el colágeno de tipo III, está afectado quiales. La rotura de las dilataciones
el árbol arterial y los pacientes pade- capilares da lugar a las manifestacio-
cen hemorragias graves, que se aso- nes clínicas de la THH, fundamental-
cian a una alta morbimortalidad, en mente epistaxis y hemorragias digesti-
parte debida a la ausencia de trata- vas. La localización de las lesiones
miento, que suele limitarse a la liga- suele ser la mucosa oral, la piel de la
dura del vaso. cara y el tronco, los pulpejos de los
dedos, la conjuntiva, las vías urinarias,
Otros trastornos congénitos el tubo digestivo y el tracto respirato-
rio. Son características las localizadas
El síndrome de Marfan, el seudo- en los labios, la lengua y el sistema
xantoma elástico y la osteogénesis gastrointestinal, pero pueden aparecer
imperfecta son otros desórdenes del en cualquier órgano o tejido. Las FAV
colágeno de la pared vascular que se localizan en el hígado, los pulmones
pueden cursar con púrpura cutánea u y el sistema nervioso central. Este cua-
otras manifestaciones hemorrágicas dro se asocia en ocasiones a la enfer-
generalmente leves. medad de von Willebrand (EvW).
La analítica es normal, salvo por la
presencia de anemia ferropénica en
Telangiectasia hemorrágica
caso de sangrados repetidos.
hereditaria o enfermedad de El tratamiento es sintomático, y
Rendu-Osler puede utilizarse la electrocoagulación,
la embolización o el abordaje quirúrgi-
Es un trastorno de herencia autosó- co en los casos de hemorragias graves
mica dominante ocasionado por muta- o grandes lesiones pulmonares. A
ciones de los genes de la endoglina o veces la administración de andrógenos
de la ALK-1 (activin receptor-like kina- puede aliviar la sintomatología hemo-
se type 1) que codifican proteínas de la rrágica. Si los pacientes desarrollan
vía de señalización del factor de creci- anemia ferropénica, se debe adminis-
miento transformante beta (TGF-β) y trar hierro.
550
Trastornos de la hemostasia primaria
Vasculopatías adquiridas nalgas; también puede afectar al abdo-

men, pero son poco frecuentes en la
Las púrpuras vasculares inmunopá- cara y el tórax. Las manifestaciones
ticas, que aparecen sobre todo en digestivas son usuales en los niños, y las
niños y cuyo representante más genui- renales pueden aparecer tardíamente y
no es la púrpura anafilactoide de ocasionar proteinuria e insuficiencia
Schönlein-Henoch, son secundarias a renal. La evolución es a brotes, que
una reacción inmunoalérgica caracteri- pueden ser únicos o múltiples.
zada por una inflamación aguda de El diagnóstico diferencial debe
pequeños vasos, que da lugar a episo- hacerse con la púrpura trombocitopé-
dios fulminantes de exantema purpúri- nica idiopática (PTI), pero la ausencia
co asociado a dolor cólico abdominal, de trombocitopenia y el carácter infla-
artritis y nefritis. matorio de las lesiones purpúricas per-
Los factores desencadenantes más miten diferenciarlas fácilmente.
frecuentes con los que se ha relaciona- El pronóstico es benigno, con reso-
do esta reacción inflamatoria son las lución del cuadro antes de 6 meses,
infecciones (por estreptococos del salvo los raros casos que evolucionan
grupo A y micobacterias); los alimen- hacia la nefritis crónica o periarteritis
tos y los fármacos (antibióticos, anti- nudosa. El tratamiento consiste en
histamínicos, barbitúricos, etc.). reposo, y no es necesaria la administra-
El estudio de la pared vascular ción de ningún fármaco, si bien en
demuestra la existencia de una vasculi- cuadros graves está indicada la de cor-
tis leucocitoclástica con infiltrado infla- ticoesteroides (0,25 mg/kg/día durante
matorio perivascular. En los casos que 1-2 semanas) y, si no hubiese respues-
se acompañan de nefritis, es frecuente ta, agentes inmunosupresores.
demostrar la existencia de una glome- Otros trastornos adquiridos que
rulonefritis focal y segmentaria con pueden cursar con alteraciones vascu-
depósitos de inmunoglobulina (Ig) A lares que favorecen la aparición de
en la membrana basal y en el mesén- hemorragias cutáneas son:
quima glomerular, lo que apoya la
hipótesis de que se trate de una enfer- • Púrpura escorbútica: producida por
medad por inmunocomplejos. deficiencia de vitamina C, necesa-
La enfermedad suele tener un ria para la conversión de prolina a
comienzo brusco, caracterizado por fie- hidroxiprolina y la estabilización
bre y malestar general, a los que de la estructura helicoidal del colá-
siguen la clínica cutánea, artralgias, geno, y que se caracteriza por un
dolor de tipo cólico con diarrea muco- aumento de la permeabilidad vas-
sanguinolenta o melenas, y hematuria, cular. Se corrige fácilmente con
que puede evolucionar a síndrome vitamina C. La lesión patognomó-
nefrótico o nefrítico. La púrpura consis- nica consiste en una hemorragia
te en lesiones lenticulares con relieve perifolicular en torno a cabellos
papuliforme sobre una base inflamato- individuales deformados con
ria, que le da una personalidad dife- forma de sacacorchos.
rente a otras púrpuras. Las lesiones • Púrpura senil de Bateman o púrpu-
purpúricas tienen una distribución ra atrófica o actínica: de naturale-
peculiar, casi simétrica, en la cara de za benigna, aparece en el dorso de
extensión de las extremidades y en las las manos y en las piernas de per-
551
sonas de edad avanzada o en suje- nucleico (ADN): el tratamiento es
tos con enfermedades del tejido la cloroquina.
conjuntivo, por atrofia del perivas- • Púrpura secundaria a fármacos:
cular y exposición al sol. éstos actúan como haptenos,
• Púrpura por exceso de ingesta de favoreciendo el desarrollo de una
corticoesteroides: debida proba- reacción de hipersensibilidad.
blemente a un defecto en la sín- Ceden con la retirada del agente
tesis de colágeno y a una dismi- y la administración de esteroides.
nución en la fagocitosis de los • Púrpuras asociadas a disproteine-
hematíes. También se da en el sín- mias: además de la angiopatía
drome de Cushing. por infiltración vascular, se suman
• Púrpuras infecciosas de origen otros mecanismos como la trom-
multifactorial: suelen presentar bocitopenia por infiltración
distintos tipos de lesiones hemo- medular, la trombocitopatía por
rrágicas, incluyendo máculas pur- estar las plaquetas recubiertas de
púricas, pápulas, bullas hemorrá- Ig y las coagulopatías, al dismi-
gicas e incluso púrpuras extensas nuir la actuación de los factores
con infartos cutáneos. X, II y I en presencia de la para-
• Púrpuras mecánicas: como la púr- proteína.
pura facticia; son provocadas por
autolesiones en zonas accesibles; la PÚRPURAS PLAQUETARIAS
púrpura ortostática, que se obser-
va en el tercio inferior de las pier- Los trastornos hemorrágicos de la
nas o en las conjuntivas de indivi- hemostasia primaria se clasifican en:
duos con fragilidad capilar tras defectos cuantitativos o trombocitope-
permanecer muchas horas de pie, nias, en los que existe una disminución
o en relación con la tos. El trata- del número de plaquetas, y defectos
miento consiste en administrar cualitativos o trombocitopatías, en los
vitamina C o P (citrina) o calcio, y el que el trastorno afecta a la función de
tratamiento psiquiátrico corres- las plaquetas. La etiología de estas
pondiente en la púrpura facticia. alteraciones puede ser hereditaria o
adquirida. Los trastornos más frecuen-
• Púrpuras idiopáticas: desconoce-
tes son las trombocitopenias.
mos su posible etiología; en ellas
Se habla de “trombocitopenia”
se engloban la púrpura simple, la
cuando la cifra de plaquetas en sangre
idiopática pigmentada y la anular
periférica es inferior a 100 X 109/l. La
telangiectásica.
trombocitopenia puede deberse a un
• Púrpura por autoinmunización defecto en la producción (trombocito-
eritrocitaria o púrpura de Gard- penias centrales), a un trastorno de la
ner-Diamond: suele aparecer en distribución o aumento de la destruc-
mujeres neurolábiles, tras un epi- ción (trombocitopenias periféricas) o,
sodio hemorrágico inicial localiza- más raramente, a un efecto dilucional.
do en la piel o en las mucosas, Mientras que las trombocitopenias
debido a algún traumatismo. centrales cursan generalmente con
• Púrpura autoinmune por hiper- una disminución de los megacariocitos
sensibilidad al ácido desoxirribo- medulares, en el caso de las periféricas
552
siempre se encuentra un número nor-

mal o aumentado de los mismos en el
estudio medular.
Conviene recordar, antes de estu-
diar los diferentes tipos de trombocito-
penia, la posibilidad de encontrarnos
con seudotrombocitopenias o falsas
trombocitopenias en el caso de que el
recuento de plaquetas se realice por
aparatos electrónicos, los cuales no son
capaces de discernir los agregados pla-
quetarios (como los que pueden apare-
cer si se extrae la sangre con ácido eti-
E
lendiaminotetracético [EDTA]) (fig. 1); Fig. 1. Seudotrombocitopenia. Se observan plaquetas agrega-
las plaquetas gigantes, como las exis- das por el anticoagulante ácido etilendiaminotetracético
tentes en la anemia megaloblástica y el (EDTA).
satelitismo plaquetario, en el que las
plaquetas se adhieren a los leucocitos,
motivos todos ellos que justifican la
comprobación de las trombocitopenia
mediante el microscopio.
disminución en el número de
Trombocitopenias hereditarias
megacariocitos. El tratamiento
recomendado es el trasplante de
En este grupo se engloban un
médula ósea (TMO) alogénico,
grupo heterogéneo de trastornos
previo análisis de la capacidad de
hereditarios, difíciles de clasificar, en
formación de colonias megaca-
los que diferentes mutaciones genéti-
riociticas en los familiares. Es de
cas condicionan una disminución de
suma importancia diferenciar
los megacariocitos, o una trombopoye-
este proceso de las diferentes
sis ineficaz, o alteraciones estructurales
trombocitopenias inmunes.
de las plaquetas.
• Trombocitopenia amegacariocíti-
• Trombocitopenia amegacariocíti- ca con sinostosis radioulnar: es
ca congénita: es una alteración otro trastorno familiar, en el que
que se hereda de forma autosó- se asocia un fallo de la médula
mica recesiva, y se caracteriza ósea con alteraciones esqueléticas
por la presencia de una trombo- (véase capítulo 9). Si la tromboci-
citopenia grave al nacer, que topenia es sintomática, requiere
evoluciona a una pancitopenia y, TMO alogénico.
finalmente, a una aplasia medu- • Trombocitopenia con ausencia de
lar grave. Los pacientes afecta- radio: se observa una trombocito-
dos tienen una alteración en el penia grave con hipomegacarioci-
gen c-Mpl que codifica el recep- topoyesis y osteodisgenesia, princi-
tor de la trombopoyetina y ello palmente con aplasia de radios
determina una falta de función bilateral, aunque pueden estar pre-
de la misma con la consiguiente sentes otras alteraciones esqueléti-
553
cas (fig. 2). La diátesis hemorrágica trófilos, eosinófilos y algunos
puede ser grave al nacer, pero tien- monocitos, pérdida de audición,
de a disminuir en la edad adulta. nefritis y cataratas. La gravedad de
• Síndrome de Wiskot Aldrich: es un la diátesis hemorrágica es muy
trastorno recesivo ligado al cromo- variable, y las transfusiones de pla-
soma X, caracterizado por trombo- quetas constituyen la mejor opción
citopenia moderada o grave con terapéutica.
plaquetas pequeñas, y una predis- • Síndrome de Digeorge: es otra
posición a infecciones y eccemas macrotrombocitopenia heredada
debido a una deficiencia inmune. de forma autosómica dominante,
El número de megacariocitos es consecuencia de una microdele-
normal. La función plaquetaria cción en el cromosoma 22q11.2.
muestra hipoagregación con difos- Entre las características fenotípicas
fato de adenosina (ADP), colágeno se encuentran anomalías cardia-
y epinefrina, y las plaquetas tienen cas, dificultad en el aprendizaje,
un número reducido de gránulos insuficiencia velofaríngea, inmu-
densos. Las infecciones bacterianas, nodeficiencia, dismorfia facial e
los procesos malignos y las hemo- hipoplasia tímica.
rragias son las principales causas de
mortalidad. La profilaxis antibióti- Trombocitopatías hereditarias
ca, las Ig, la esplenectomía y el
TMO incrementan las expectativas
En este grupo se engloban los
de vida y son los las modalidades
defectos hereditarios que condicionan
terapéuticas más utilizadas.
una alteración del funcionalismo pla-
• Síndromes de May-Hegglin, Fech- quetar. Se clasifican en: 1) defectos de la
ner, Sebastian y Epstein: constitu- membrana plaquetar; 2) defectos de los
yen un grupo de trastornos de gránulos plaquetares, y 3) defectos de la
herencia autosómica dominante, liberación o secreción primarios.
debidos a la alteración de un gen
conocido como MYH9 y localizado
Defectos de la membrana
en el cromosoma 22q12-13. El
cuaro clínico se caracteriza por: plaquetar
trombocitopenia con plaquetas
gigantes y grandes cuerpos de Las alteraciones de las glicoproteí-
Döhle u otras inclusiones en neu- nas (GP) de la membrana plaquetar
E Fig. 2. Trombocitopenia con

ausencia de radio.
554
condicionan defectos en la interacción de gran tamaño, de las cuales son

entre las plaquetas y la pared del vaso, gigantes (>3,5 µm) entre el 30% y
también conocidos como “trastornos el 80% (fig. 3). El tiempo de
de la adhesión” o, en la interacción hemorragia está prolongado y se
plaqueta-plaqueta, “trastornos de la observa una hipoagregación pla-
agregación”. En los trastornos de quetar en presencia de ristocetina
la adhesión están incluidos el síndrome que no se normaliza con la adi-
de Bernard-Soulier y la EvW. En ésta se ción de plasma normal o factor
producen también alteraciones en la de von Willebrand (FvW). La
hemostasia secundaria, por lo que agregación inducida por ADP, epi-
la trataremos de forma individualizada nefrina y colágeno es normal.
más adelante. En los defectos de la El cuadro clínico se caracteriza
agregación, se encuadran la trombas- por hemorragias mucocutáneas
tenia de Glanzmann y la afibrinogemia graves, sobre todo en las formas
congénita, tratada en otro capítulo. homocigotas, en las que suele
existir consanguinidad familiar.
• Síndrome de Bernard-Soulier: es El tratamiento consiste en medi-
una enfermedad rara, que se das locales y en el uso juicioso de
hereda con carácter autosómico los concentrados de plaquetas,
recesivo, causada por alteraciones ya que pueden aparecer isoanti-
en algunos de los cuatro genes
cuerpos con especificidad por la
que codifican las cadenas de las
GP Ib. Los antifibrinolíticos, los
GP Ib alfa y beta, y la GP IX, lo
corticoides, la 1-desamino-8-D-
que determina la ausencia del
arginina-vasopresina (DDAVP), la
complejo glicoproteico GP Ib/IX/V.
desmopresina y el factor VII acti-
Ello condiciona una reducción de
vado recombinante (rFVII a) son
la adhesión de las plaquetas al
subendotelio de la pared del otras posibles alternativas tera-
vaso, y una disminución de la sen- péuticas.
sibilidad de las plaquetas a la • Trombastenia de Glanzmann: es
trombina. La enfermedad cursa un trastorno que se hereda con
con trombocitopenia y plaquetas carácter autosómico recesivo,
E Fig. 3. Síndrome de Bernard-Soulier.

Se aprecian plaquetas gigantes.
555
causado por la ausencia del com- Defectos de los gránulos
plejo GP IIb/IIIa, lo que impide la plaquetarios
agregación plaquetar y la forma-
ción del tapón hemostático. La
• Deficiencia de almacenamiento
alteración se debe a mutaciones
de gránulos densos delta: se
en los genes que codifican las dos
debe a una ausencia del conteni-
subunidades de la GP IIb/IIIa y
do de ADP y serotonina en los
que se localizan próximos entre sí
gránulos densos. La alteración se
en el cromosoma 17.
hereda de forma autosómica
Los pacientes presentan un alar-
dominante, y los pacientes afec-
gamiento del tiempo de hemo-
tados tienen una diátesis hemo-
rragia con plaquetas normales en
rrágica moderada que se asocia a
número y tamaño, y una ausencia
un alargamiento del tiempo de
de agregación plaquetaria tras su
hemorragia. En los estudios
estimulación con ADP, trombina,
de agregación se observa una
colágeno, epinefrina o calcio.
hipoagregación en respuesta a
Esto es debido a la imposibilidad
de unión de las proteínas respon- epinefrina y cólageno, así como
sables de la interacción entre las ausencia de la segunda onda de
plaquetas, el fibrinógeno, la agregación inducida por ADP con
fibronectina, la trombospondina una respuesta normal al utilizar
y el FvW, con su receptor específi- ácido araquidónico. Puede aso-
co en la superficie plaquetar, la ciarse a otras enfermedades,
GP IIb/IIIa. La actividad procoagu- como el síndrome de Hermansky-
lante plaquetar es normal. Pudlak, el albinismo oculocutá-
Clínicamente, se caracteriza por neo, el síndrome de Chédiak-
la existencia de hemorragias Higashi o el de Wiskott-Aldrich.
mucosas (la epistaxis es muy fre- • Síndrome de la plaqueta gris: se
cuente), y graves episodios hemo- hereda de forma autosómica
rrágicos postoperatorios. No es dominante o recesiva, y se carac-
raro que estos pacientes desarro- teriza por una incapacidad de las
llen ferropenia, que obliga a ini- plaquetas para almacenar proteí-
ciar tratamiento sustitutivo con nas en los gránulos alfa, tales
hierro. como factor 4 plaquetario (F4P),
Recientemente se han caracteri- betatromboglobulina, FvW, trom-
zado diferentes variantes molecu- bospondina, fibronectina, factor
lares de la trombastenia de V, cininógenos de alto peso mole-
Glanzmann que clínicamente no cular (HMWK) y factor de creci-
muestran diferencias entre ellas. miento derivado de las plaquetas
Hasta hace pocos años el trata- (FCDP). La trombocitopenia es
miento estaba restringido a las moderada, y la ausencia de conte-
transfusiones de plaquetas, los nido en los gránulos alfa le
antifibrinolíticos y la DDAVP. confiere una apariencia típica-
Actualmente se ha demostrado la mente gris en los frotis de sangre
eficacia del rFVIIa para controlar periférica. El tiempo de hemorra-
los episodios hemorrágicos en gia suele ser prolongado, y la res-
estos pacientes. puesta a los diferentes inductores,
556
variable, siendo generalmente • Defecto de la fosfolipasa A2: los

normal la agregación en respues- agentes como el ADP, la epinefri-
ta a ADP y epinefrina, y defectuo- na y el colágeno activan el siste-
sa al utilizar colágeno y trombina. ma de las fosfolipasas, que separa
Una característica de estos pacien- el ácido araquidónico de los fos-
tes es la aparición precoz de mie- folípidos. En caso de deficiencia
lofibrosis, que se atribuye a la de esta enzima, la agregación
incapacidad de los megacariocitos secundaria a ADP, colágeno y epi-
para almacenar el FCDP. Los antifi- nefrina está alterada, pero es
brinolíticos y la DDAVP pueden normal para el ácido araquidóni-
ser de ayuda en los episodios co o el tromboxano exógenos.
hemorrágicos. • Defectos de la ciclooxigenasa:
• Trastorno plaquetario Quebec: es dan lugar a una cuadro similar
una alteración autosómica domi- al provocado por la ingesta de
nante, en la que se produce una ácido acetilsalicílico (AAS). El
proteólisis anormal de varias de AAS acetila el sistema de la
las proteínas contenidas en los ciclooxigenasa plaquetaria y
gránulos alfa, debido a un incre- provoca una disminución del
mento del activador del plasmi- TxA2, lo que disminuye la agre-
nógeno tipo urocinasa plaquetar. gación y la liberación plaqueta-
Es característica de esta alteración ria. Estas plaquetas no agregan
la ausencia de agregación pla- al ser estimuladas con ácido ara-
quetar inducida únicamente por quidónico, pero sí lo hacen al ser
la epinefrina. Los pacientes tie- estimuladas con tromboxano
nen trombocitopenia y la sinto- generado por plaquetas norma-
matología hemorrágica aparece les. Tras la activación no se
transcurridas de 12 a 24 h de la genera TxA 2 ni prostaglandina
lesión. No se observa respuesta a I2, y los pacientes presentan sin-
la transfusión de concentrados de tomatología hemorrágica y
plaquetas pero sí a los agentes tiempo de hemorragia alargado.
fibrinolíticos.
ENFERMEDAD DE
Defectos de la liberación o
VON WILLEBRAND
secreción
Es la causa más frecuente de
Los trastornos de la liberación del hemorragia hereditaria, siendo expre-
contenido de los gránulos se deben a: sión de un trastorno cuantitativo y/o
1) defectos en la interacción de los ago- cualitativo de la proteína transporta-
nistas (tromboxano A2 [TxA2], coláge- dora del factor VIII, conocida como
no, ADP y epinefrina) con su receptor; “factor von Willebrand”. El FvW tiene
2) defectos en el metabolismo del fos- una doble función: por una parte,
fatidilinositol, incluidos los producidos interviene en la adhesión plaquetaria
en la movilización del calcio, y 3) altera- al subendotelio y, por otra, es el
ciones en la síntesis del TxA2 y en la vía encargado de mantener los niveles de
del metabolismo del ácido araquidóni- factor VIII circulante, al actuar como
co. Las más frecuentes son: su molécula transportadora.
557
El estudio de la composición multi- hemorrágicas más importantes se pro-
mérica del FvW se usa para clasificar la ducen en las mucosas (epistaxis, gingi-
EvW, y hasta la fecha se han descrito vorragias y metrorragias). Las hemo-
tres tipos con subvariedades diferen- rragias musculares y articulares sólo
tes. Como puede verse en la tabla I, el aparecen en el tipo 3, en el que, ade-
tipo 1 corresponde a una reducción más, existen niveles muy bajos de fac-
parcial de los niveles circulantes de tor VIII y corresponde a la forma clínica
FvW que es estructuralmente normal; más grave. En el tipo 2, pese a la posi-
el tipo 2 engloba las formas conocidas ble existencia de niveles elevados de
como «variantes» de la enfermedad, FvW, al existir una anomalía cualitativa
pudiendo existir valores circulantes de de la molécula, también pueden obser-
FvW normales o reducidos; el tipo 3 es varse complicaciones hemorrágicas
la forma grave de la enfermedad, con graves.
ausencia de FvW plasmático. El gen del La EvW debe sospecharse en pacien-
FvW se localiza en el cromosoma 12. La tes con historia de diátesis hemorrágica
anomalía frecuentemente responsable localizada preferentemente en las
del tipo 3 de la EvW son las deleciones mucosas, y que tengan historia familiar
de su secuencia génica. La detección positiva en parientes de ambos géneros.
de esta lesión pronostica la aparición Entre los métodos de estudio de la EvW
de inhibidores contra el FvW en se encuentran los siguientes (tabla II):
pacientes politransfundidos. Las for-
mas variantes suelen corresponder a • El tiempo de hemorragia suele
mutaciones puntuales en la secuencia estar alargado en los pacientes
del gen. con EvW, aunque en ocasiones
Al igual que en otros defectos de la puede ser normal.
hemostasia primaria y a diferencia de • El tiempo de protrombina (TP)
la hemofilia, las manifestaciones será normal
Tabla I. Clasificación revisada de la enfermedad de von Willebrand
Tipos/
subtipos Definición Frecuencia
Tipo 1 Deficiencia parcial cuantitativa del FvW 70-80%

Tipo 2 Deficiencia cualitativa del FvW = 20%
• 2A ↓ de la adhesión plaquetar dependiente del FvW,
con ausencia de los multímeros de mayor tamaño 10-15%
• 2B ↑ de la afinidad del FvW por la glicoproteína Ib
plaquetar <5%
• 2M ↓ de la adhesión plaquetar dependiente del FvW,
sin deficiencia de los multímeros de mayor tamaño Rara (¿?)
• 2N ↓ de la afinidad del FvW por el factor VIII Rara
Tipo 3 Deficiencia completa del FvW 1-5/106 habitantes
FvW: factor de von Willebrand.
558
Tabla II. Diagnóstico fenotípico de la enfermead de von Willebrand1
Tipo 12,3 2A 2B4 2M 2N 3

Herencia AD5 AD AD AD AR6 AR
TH7 ↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ N ↑↑↑
PFA-1008 ↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ N ↑↑↑
VIII:C9 ↓oN ↓oN ↓oN ↓ ↓↓ ↓↓↓
FvW:Ag10,11 ↓ ↓oN ↓oN ↓ ↓oN ↓↓↓
FvW:RCo12 ↓ ↓↓ ↓oN ↓↓ ↓oN ↓↓↓
FvW:CB13 ↓ ↓↓ ↓oN ↓ N ↓↓↓
FvW:FVIIIB14 N N N N Alterado N
RIPA15 ↓ ↓↓ ↑ ↓ N ↓↓
Multimérico N ↓ MAPM16 ↓MAPM N N Ausencia
1Para la exclusión de EvW se necesita una observación repetida de valores normales. 2Para el diagnóstico de
EvW de tipo 1 confirmada se requiere la presencia de: historia familiar + historia personal significativa
de hemorragia + pruebas de laboratorio compatibles. 3Se considera EvW de tipo 1 posible si tiene pruebas de
laboratorio compatibles + historia personal significativa o historia familiar de EvW de tipo 1. 4En la EvW 2B
se observa frecuentemente trombocitopenia leve o moderada con ↑ de VPM y agregados plaquetares. 5AD:
autosómica dominante. 6AR: autosómica recesiva. 7TH: tiempo de hemorragia. 8PFA100: prueba de funciona-
lismo plaquetar utilizando cartuchos de colágeno/ADP y colágeno/epinefrina. 9VIII: C: actividad procoagulante
del FVIII. 10FvW:Ag: FvW antigénico. 11El nivel de FvW:Ag en sujetos del grupo 0 es un 25% inferior al de
otros grupos sanguíneos. 12FvW:RCo: activiad del FvW como cofactor de la ristocetina. 13FvW:CB: capacidad
de unión de FvW al colágeno. 14FvW:FVIIIB: capacidad de unión del FvW al FVIII. 15Estructura multimérica
del FvW: constituída por elementos de peso molecular bajo intermedio y alto. 16MAPM: multímeros del FvW
de alto peso molecular.
EvW: enfermedad de von Willebrad; FvW: factor de von Willebrand.
• El tiempo de tromboplastina par- cetina de plaquetas normales lava-

cial activado (TTPA) puede ser das en presencia de diluciones pro-
normal o alargado, dependiendo gresivas del plasma del paciente y
del nivel circulante de factor VIII. se compara con un plasma de refe-
• La agregación plaquetaria induci- rencia.
da por ADP, colágeno y epinefri- • Para una valoración completa de
na es normal. estos pacientes, además se requie-
• La aglutinación plaquetar con ris- re analizar:
tocetina está alterada. La ristoceti- – La actividad coagulante del fac-
na es un antibiótico que, al añadir- tor VIII.
se al plasma rico en plaquetas, pro- – El antígeno del FvW (FvW:Ag).
duce una aglutinación de las pla- En los tipos 1 y 3 está reducido
quetas mediada por los multímeros o es indetectable.
de tamaño intermedio. A partir de – La actividad del FvW:RCo, ausen-
esta prueba, se ha desarrollado un te en los tipos 2 y 3 y reducido
método semicuantitativo, como es en el 1.
el del análisis del cofactor de la ris- – El estudio de la estructura multi-
tocetina (FvW:RCo), en el que se mérica del FvW en geles de baja
compara la agregación de la risto- y alta resolución, junto con el
559
nivel del FvW:Rco, determina la El tipo 3, con herencia autosómica
clasificación de la anomalía. recesiva, es la forma más grave y menos
frecuente de EvW. En el plasma no se
Es aconsejable intentar clasificar a detecta FvW:Ag, la actividad coagulante
cada paciente dentro de los diferentes del factor VIII está muy disminuida
subtipos de EvW, ya que, además de (1-10%) y la actividad de FvW:RCo está
facilitar el consejo genético, posibilita totalmente ausente. Estos pacientes
la correcta elección terapéutica (tablas experimentan hemorragias graves,
I y II, fig. 4). incluso hemartrosis de forma similar a
El tipo 1 se hereda con carácter los pacientes con hemofilia. Los padres
autosómico dominante y se caracteri- son heterocigotos para la enfermedad,
zada por una disminución cuantitativa no suelen presentar manifestaciones
del FvW, con una estructura multiméri- hemorrágicas y sus pruebas de laborato-
ca normal. El trastorno es debido a la rio son casi normales.
incapacidad de las células endoteliales Existe un trastorno plaquetario
para liberar los oligómeros del FvW. hereditario, denominado “seudoenfer-
El tipo 2 se hereda también de medad de von Willebrand” o también
manera autosómica dominante y, “enfermedad de von Willebrand pla-
menos frecuentemente, recesiva, y se quetar”, que se asemeja a la EvW de
caracteriza por ser una deficiencia cuali- tipo 2B, distinguiéndose de esta
tativa. Tanto el subtipo 2A como el 2M variante porque en la seudo-EvW la
presentan una disminución de la adhesi- hiperafinidad es del receptor plaque-
vidad plaquetar, pero el 2A con ausen- tar dependiente de la GP Ib por el
cia selectiva de los multímeros de alto FvW. La consecuencia de este defecto
peso molecular (MAPM), mientras que es también la pérdida de MAPM. La
el 2M los conserva. El subtipo 2B se administración de DDAVP puede cau-
caracteriza por un aumento de afinidad sar trombocitopenia tanto en la EvW
del FvW por su receptor plaquetar de tipo 2B como en la seudo-EvW. En
dependiente, la Gp Ib. Finalmente, el el primer caso, debido a que los multí-
subtipo 2N se debe a una disminución meros anómalos liberados se unen a
de la afinidad del FvW por el factor VIII. las plaquetas y, en el segundo, a que
Fig. 4. Clasificación revisada de la enfemedad de von Willlebrand. Análisis multimérico del factor de von
Willebrand (FvW). Puede observarse cómo en el sujeto normal el FvW plaquetario (Pt) contiene multímeros
de alto peso molecular (MAPM) de mayor tamaño que los presentes en el plasma (P). En el tipo 2B, los
MAPM pueden encontrarse tanto ausentes como presentes. (Tomado de Batlle et al. Classification of VWD.
En: von Willebrand's disease: basic and clinical aspects. Con autorización de Wiley-Blackwell).
560
las plaquetas anómalas fijan los multí- en la seudo-EvW, al inducir trom-

meros normales liberados. bocitopenia por desencadenar
Se han descrito otras variantes, agregación plaquetaria. Al igual
como la llamada “enfermedad de von que en la hemofilia, el uso de altas
Willebrand adquirida” o “síndrome de dosis de antifibrinolíticos es un
von Willebrand”, debida a la presencia recurso útil como medida de trata-
de anticuerpos anti-FvW o a su absor- miento de hemorragias bucales.
ción a la superficie de los linfocitos en • Tratamiento sustitutivo empleando
los síndromes linfoproliferativos, o a la concentrados purificados de factor
degradación proteolítica del FvW en VIII/FvW inactivados viralmente; el
síndromes mieloproliferativos crónicos. crioprecipitado en la actualidad se
encuentra en desuso. Las dosis
Tratamiento de la enfermedad dependerán del concentrado utili-
zado y de los niveles plasmáticos
de von Willebrand deseados en función de la circuns-
El tratamiento consiste en aumentar tancia clínica (>20% en hemorra-
los niveles funcionales o en reponer la gia leve, >80% en la grave o en
proteína deficitaria. La elección del tra- cirugía mayor). En algunas hemo-
tamiento depende del tipo de EvW: rragias graves en el tipo 3 puede
ser de ayuda la administración de
• Los antifibrinolíticos en altas dosis concentrados plaquetares. En el
(ácido tranexámico 20 mg/kg/8 h tipo 3 con presencia de aloanti-
por vía oral, intravenosa o de uso cuerpos, la administración de con-
tópico) son un recurso útil en los centrado de FvW puede desenca-
episodios hemorrágicos, especial- denar reacciones anafilácticas gra-
mente en las hemorragias mucosas ves. En estos casos puede ser de
y orales. No deben utilizarse en utilidad la administración del
pacientes con hematuria. rFVIIa. Ante pacientes con deficien-
• El DDAVP es un derivado de la cia de tipo 1 que requieran cirugía
vasopresina que libera FvW de los menor puede ser suficiente la
depósitos endoteliales y produce administración de DDAVP y un
un aumento tanto del FvW como antifibrinolítico para poder llevarla
del factor VIII que dura varias a cabo. Las intervenciones de ciru-
horas. El tratamiento se inicia con gía mayor requieren, por el contra-
DDAVP en dosis de 0,3 µg/kg por rio, tratamiento sustitutivo preope-
vía intravenosa repitiendo a las 12 ratorio y postoperatorio.
h. También puede emplearse por
vía intranasal (300 mg en adultos y TROMBOCITOPENIAS Y
150 mg en niños). Tras las primeras TROMBOCITOPATÍAS
dosis no se debe volver a adminis- ADQUIRIDAS
trar hasta pasadas 24 o 48 h, por-
que su perfusión produce un ago- Defectos de producción.
tamiento de los depósitos. Es útil, Trombocitopenias centrales
sobre todo, en el tipo 1. En las
deficiencias de los tipos 2 y 3 tiene En estos casos, existe un fallo en la
escaso o ningún efecto, e incluso producción de plaquetas por parte de la
está contraindicado en el tipo 2B y médula ósea (“central”), aunque la vida
561
media de las plaquetas en la sangre capítulo 9). En los trastornos displásicos,
periférica suele ser normal (7-9 días). La la masa de megacariocitos es normal,
insuficiencia medular puede estar oca- pero existe una producción anómala de
sionada por trastornos que afectan glo- las plaquetas (trombopoyesis ineficaz).
balmente a la hematopoyesis o específi- En este grupo podemos incluir las trom-
camente a la trombopoyesis (tabla III). bocitopenias asociadas a la anemia
Entre los primeros hay que considerar a megaloblástica, los síndromes mielodis-
su vez las enfermedades en las que exis- plásicos, etc. El tratamiento de este tipo
te una ausencia o disminución en el de trombocitopenia es el de la enferme-
número de células madre hematopoyé- dad de base.
ticas (por ejemplo, la aplasia medular) y La disminución aislada de megaca-
aquéllas en las que el trastorno patogé- riocitos ocurre en la púrpura tromboci-
nico es la hematopoyesis ineficaz (por topénica amegacariocítica adquirida.
ejemplo, los síndromes mielodisplási- También puede ser debida a infeccio-
cos). En los trastornos hipoproliferati- nes o al consumo de alcohol o de cier-
vos, la masa total de megacariocitos tos fármacos, tales como estrógenos,
está disminuida; su etiopatogenia, clíni- diuréticos tiacídicos, etc. (tabla III).
ca y tratamiento han sido discutidos En el recién nacido se puede pro-
extensamente en otros capítulos (véase ducir una hipoplasia de megacarioci-
Tabla III. Causas de trombocitopenia
Defectos de Distribución Incremento de la

producción anómala destrucción
Global. Hipoplasia No inmune

Aplasia medular PTT/SHU
Infiltración tumoral Esplenomegalia HELLP
Citostáticos, radiaciones CID
Sepsis
Global. Displasia Inmune
Hematopoyesis ineficaz PTI
Déficit de ácido fólico-B12 Secundaria
Síndromes mielodisplásicos Fármacos
Síndrome minfoproliferativos
Afectación aislada Enfermedad autoinmunes
de megacariocitos PT maternofetal
PTA adquirida PT transfusional
Trombocitopenia refractaria
Infecciones, enolismo
CID: coagulación intravenosa diseminada; HELLP: hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y
plaquetopenia; PT: púrpura trombocitopénica; PTA: púrpura trombocitopénica adquirida; PTI: púrpura
trombocitopénica idiopática; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico
urémico.
562
tos secundaria a infección por rubéo- sistema monocito-macrófago

la durante el periodo intrauterino o (trombocitopenias inmunes).
por consumo materno de diuréticos • Consumo de plaquetas en la coa-
tiacídicos. gulación intravascular diseminada
(CID), púrpura trombótica trom-
Defectos de distribución bocitopénica (PTT) y síndrome
hemolítico urémico (SHU).
Es conocido que el bazo actúa • Rotura plaquetaria por superfi-
como reservorio de plaquetas; por cies endoteliales dañadas (vasculi-
tanto, el aumento en el tamaño de tis) o por secuestro y destrucción
este órgano, o esplenomegalia, puede (síndrome de Kasabach-Merrit o
acompañarse de un incremento en el hemangioma cavernoso).
• Cardiopatía congénita o adquiri-
número de plaquetas almacenadas y
da, catéteres, prótesis o deriva-
de una disminución de las circulantes.
ción cardiopulmonar.
Si el funcionamiento de la médula
ósea es normal, esta reducción del
La destrucción de plaquetas se aso-
número de plaquetas circulantes no
cia a:
suele asociarse a trastornos hemorrági-
cos y, en algunos procesos como los
• Aumento del número de megaca-
síndromes mieloproliferativos, una
riocitos medulares que tratan de
esplenomegalia puede incluso acom-
compensar esta destrucción acele-
pañarse de trombocitosis. Entre las
rada.
enfermedades que pueden cursar con • Tamaño normal del bazo.
esplenomegalia y trombopenia pode- • Disminución de la vida media pla-
mos citar la esplenomegalia congesti- quetaria.
va, el linfoma, la enfermedad de Gau- • Presencia de plaquetas gigantes
cher, etc. en el frotis de sangre periférica.
Incremento en la destrucción En este apartado nos referiremos

exclusivamente a la destrucción pla-
Habitualmente, las plaquetas son quetaria de origen inmune (tabla III).
destruidas en los órganos periféricos a
un ritmo que permite que la médula Trombocitopenias aloinmunes
ósea las reponga sin que se altere el
mecanismo homeostático. Sin embar- Las plaquetas tienen varios siste-
go, en determinadas circunstancias la mas antigénicos capaces de estimular
destrucción periférica es tan acelerada la producción de anticuerpos, como
y la vida media plaquetaria es tan los antígenos del sistema mayor de
corta que, pese a una función medular histocompatibilidad HLA y algunos
normal, se produce una disminución del sistema ABO; junto a estos antí-
en los recuentos plaquetares. genos, compartidos con otras células
Las causas más frecuentes son: del organismo, las plaquetas presen-
tan antígenos específicos denomina-
• Secuestro y destrucción de pla- dos “PLA”, que se encuentran locali-
quetas recubiertas por anticuer- zados en determinados epítopes de
pos antiplaquetas, por parte del la GP IIIa. En la superficie plaquetaria
563
también podemos encontrar recepto- y la exanguinotransfusión. Se ha pre-
res Fc capaces de unir la membrana conizado el tratamiento preventivo de
plaquetaria con complejos inmunes la madre con corticoesteroides o Ig en
circulantes. dosis altas en las últimas 2 semanas del
Como resultado de la unión de los embarazo. En estas situaciones se ha
anticuerpos a la superficie de las pla- de valorar la realización de una cesá-
quetas, éstas son retiradas más rápi- rea en lugar del parto por vía vaginal
damente de la circulación por células para evitar hemorragias intracraneales
del sistema monocito-macrófago. en el recién nacido.
Algunos anticuerpos, como los anti-
HLA o los complejos anticuerpo-fár- Púrpura postransfusional
macos, son capaces de fijar comple-
mento y producir directamente la Dado que el 1-2% de la población
destrucción plaquetaria. carece del antígeno PLA-1 en la superfi-
cie de sus plaquetas, estas personas pue-
Trombocitopenia neonatal den ser sensibilizadas al transfundirse
sangre PLA-1+. Esta sensibilización es
La mayoría de los casos de trombo- similar a la que ocurre con antígenos
citopenia en recién nacidos no son de eritrocitarios poco comunes (por ejem-
origen inmune, sino que aparece en plo, Kell, Duffy, etc.). Las manifestacio-
niños muy enfermos, a menudo pre- nes clínicas son mínimas, y el único pro-
maturos, que presentan sepsis o CID. blema es la rápida destrucción de las
En algunos casos, las plaquetas de plaquetas transfundidas.
la madre carecen del antígeno plaque- En ocasiones, estos pacientes, sobre
tario PLA-1, lo que da lugar a un sín- todo las mujeres multíparas, desarro-
drome similar a la eritroblastosis fetal, llan trombocitopenias profundas a los
en el que el paso de plaquetas PLA-1+ 7-10 días de la transfusión. El mecanis-
del niño a la madre produce la apari- mo de esta trombocitopenia no es
ción de anticuerpos antiplaquetarios conocido, y se especula con que el antí-
en la madre (púrpura neonatal isoin- geno PLA-1 transfundido se fija a la
mune). Las plaquetas recuperan los superficie de las plaquetas negativas y
niveles normales a los 13-28 días, que éstas son destruidas por el sistema
es el tiempo en que los anticuerpos monocito-macrófago. La situación se
anti-PLA-1 procedentes de la madre normaliza a los 10-14 días, una vez
empiezan a desaparecer. En estos
aclarado el antígeno circulante.
casos, la madre es el donante ideal,
pues sus plaquetas carecen del antíge-
no PLA-1.
Trombocitopenia inducida por
Otra posible causa de trombocito- fármacos
penia neonatal es la debida al paso de
anticuerpos antiplaquetarios presentes Numerosos fármacos pueden cau-
en madres con trombocitopenias sar trombocitopenia por tres mecanis-
inmunes al feto por vía transplacenta- mos: 1) debido a una supresión de la
ria durante el embarazo. El tratamien- hematopoyesis por toxicidad medular,
to del recién nacido con trombocitope- siendo el ejemplo más claro la quimio-
nia grave o hemorragias incluye los terapia; 2) debido a una reacción idio-
esteroides, la transfusión de plaquetas sincrásica del agente que da lugar a
564
una aplasia medular; 3) menos fre- Trombocitopenia inducida por

cuentemente, debido a una supresión heparina
selectiva de la producción plaquetar
como se observa con el anagrelide, y
La trombocitopenia inducida por
4) por mecanismo inmune. En este
heparina (TIH) merece una mención
apartado vamos a profundizar única-
especial, dada la transcendencia clínica
mente en las trombocitopenias induci-
del síndrome que desencadena. La TIH
das por fármacos que incrementan la
es un trastorno protrombótico adquiri-
destrucción plaquetaria por un meca-
do y transitorio, causado por anticuer-
nismo inmune.
pos IgG, que reconocen complejos
En las trombocitopenias inducidas
multimoleculares del F4P unidos a
por fármacos, éstos suelen actuar
heparina e inducen activación plaque-
como haptenos que se unen a la super-
tar y generación de trombina. Se
ficie plaquetaria estimulando la pro- caracteriza por la presencia de trom-
ducción de anticuerpos que se fijan a bocitopenia, complicaciones trombóti-
la superficie de las plaquetas, tras lo cas venosas y/o arteriales, y de autoan-
cual la plaqueta es lisada o retirada de ticuerpos IgG anti-F4P/heparina. Su
la circulación por el sistema monocito- evolución sin tratamiento puede ser
macrófago. Se ha descrito también la catastrófica, con una mortalidad del
posibilidad de que el agente se una al 20% y una incidencia de amputaciones
anticuerpo en la circulación y el com- del 2-3%.
plejo anticuerpo-fármaco se deposite La incidencia de la TIH depende
sobre la superficie plaquetaria, lo que del tipo de heparina administrada, de
conduciría a su destrucción por un la duración y de la dosis de la hepari-
mecanismo similar al anteriormente na. Hasta el 3-5% de los pacientes
descrito. Son múltiples los agentes que sometidos a anticoagulación con
se han implicado en la aparición de heparina pueden presentar esta com-
trombocitopenia inmune, siendo la plicación. El tratamiento consiste en
más conocida la quinidina. la retirada inmediata del anticoagu-
Los pacientes afectos de este tipo lante y en la instauración de un agen-
de trombocitopenia muestran, durante te antitrombótico alternativo, como
la administración de algunos fármacos, la hirudina o el pentasacárido fonda-
un rápido descenso en el número de parinaux.
plaquetas, que aumenta de nuevo a
los 7-10 días después de finalizar dicha
administración. Este periodo varía
Trombocitopenia inducida por
según el tiempo de metabolización de el virus de la inmunodeficiencia
los fármacos, siendo más largo en humana/sida
agentes que se metabolizan lentamen-
te, como las difenilhidantoínas. El pro- Una de las complicaciones más fre-
ceso es autolimitado y no suele durar cuentes del virus de la inmunodeficien-
más de 3 meses. cia humana (VIH)/sida es la tromboci-
El diagnóstico se suele realizar topenia. En estos pacientes existe una
ante un paciente que presenta una producción defectuosa y, además, una
trombocitopenia de comienzo brusco destrucción de naturaleza autoinmune
tras comenzar a tomar un fármaco y por el depósito de complejos inmunes
que desaparece tras su retirada. en las plaquetas.
565
Trombocitopenia asociada a término “trombocitopenia inmune
síndromes linfoproliferativos y secundaria” para todas aquellas formas
de trombocitopenias inmunes asociadas
enfermedades autoinmunes a fármacos u otros procesos autoinmu-
nes (como, por ejemplo, el LES o la
La leucemia linfática crónica y otros infección por el VIH). La diferenciación
síndromes linfoproliferativos se aso- entre primaria y secundaria es clínica-
cian al desarrollo de anticuerpos anti- mente relevante porque implica trata-
plaquetarios. También se pueden mientos diferentes.
detectar autoanticuerpos dirigidos La PTI es un defecto adquirido que
contra las plaquetas en pacientes con afecta a adultos y niños, en los que se
enfermedades de naturaleza autoin- produce una trombocitopenia inmune
mune (sobre todo lupus eritematoso aislada con incremento de la destruc-
sistémico [LES]) o en sujetos con deter- ción plaquetaria, no asociada a otras
minados procesos infecciosos como la condiciones o causas de trombocito-
mononucleosis infecciosa o la histo- penia.
plasmosis. En algunos pacientes con Esta entidad se caracteriza por:
procesos autoinmunes o de forma
espontánea, pueden aparecer anti- • Existencia de una trombocitope-
cuerpos dirigidos contra los fosfolípi- nia periférica, con normalidad del
dos, que inducen trombocitopenia y la resto de las series.
presencia de un anticoagulante circu- • Presencia de una médula rica en
lante conocido como “anticoagulante megacariocitos (fig. 5).
lúpico”. En ocasiones, además del des- • Presencia de autoanticuerpos
censo del número de plaquetas, se antiplaquetas.
producen trombosis arteriales o veno- • Ausencia de enfermedad subya-
sas y/o abortos de repetición. cente (diagnóstico de exclusión).
TROMBOCITOPENIA INMUNE Se han desarrollado diferentes

PRIMARIA (PÚRPURA metodologías para la detección de Ig,
ligadas a la membrana plaquetaria o
TROMBOCITOPÉNICA circulantes, en suero con reactividad
IDIOPÁTICA) contra antígenos de la membrana pla-
quetaria. Aunque en el 90% de los
El término “púrpura trombocitopé- casos se detectan autoanticuerpos diri-
nica idiopática” recientemente ha sido gidos contra determinantes antigéni-
sustituido por el de “trombocitopenia cos que se encuentran en los comple-
inmune primaria”, con el fin de evitar el jos GPS Ib/IX y IIb/IIIa plaquetares, su
término “idiopático” para enfatizar determinación con fines diagnósticos
el mecanismo “inmune” de la enferme- no se recomienda debido a la baja
dad y el de “primaria” para indicar la especificidad de los métodos emplea-
ausencia de una causa subyacente que dos. Clásicamente se han diferenciado
justifique la trombocitopenia. Se consi- dos formas de PTI, la aguda, que suele
dera también inapropiado el término darse en niños, y la crónica, más fre-
“púrpura”, porque en muchos de los cuente en los adultos. Actualmente, se
casos los síntomas hemorrágicos están consideran como formas agudas las
ausentes o son mínimos. Se propone el que se resuelven en menos de 3 meses,
566
formas persistentes si se mantienen

entre 3 y 12 meses, y PTI crónicas las
que se mantienen más de 12 meses
(tabla IV).
Trombocitopenia inmune
primaria de reciente diagnóstico
En ausencia de parámetros predicti-

vos de la evolución de la enfermedad,
clínicos o de laboratorio, todos los
pacientes en el momento del diagnósti-
co deben incluirse en este grupo. En
E Fig. 5. Se observan abundantes megacariocitos en

niños menores de 10 años, el trastorno
es autolimitado en la gran mayoría de
el aspirado medular de un paciente con PTI.
los casos, y se resuelve espontáneamen-
te. El cuadro clínico se caracteriza por la
aparición de una púrpura petequial y de
una trombocitopenia grave después hemorragias en mucosas, o bien con un
de una infección viral. Sin embargo, la cuadro de hemorragia aguda en diver-
mortalidad es baja y a las 2-6 semanas sos órganos o tejidos. El riesgo de
los niños se recuperan totalmente, coin- hemorragia intracerebral, aun siendo
cidiendo con el aclaramiento de los bajo (2%), es mayor en adultos que en
complejos inmunes. Las vacunas con niños y se produce en la mayoría de los
agentes vivos como las del sarampión, casos cuando los recuentos plaquetares
varicela, parotiditis, etc. también pue- son inferiores a 30 x 109/l. En ocasiones,
den ser factores desencadenantes de la trombocitopenia se descubre en un
este tipo de trombocitopenia. paciente asintomático al realizar un
Dada la posibilidad de remisión hemograma solicitado por otros moti-
espontánea y los efectos secundarios vos. La exploración clínica de los pacien-
del tratamiento, los niños asintomáti- tes con PTI es anodina y la presencia de
cos con cifras de plaquetas superiores una explenomegalia debe hacernos
a 30 X 10 9 /l precisan sólo vigilancia pensar en la existencia de un trastorno
periódica. Si existe trombocitopenia asociado, como puede ser una conecti-
vopatía.
grave y diátesis hemorrágica, el trata-
Cuando la trombocitopenia persiste
miento de elección son las Ig intrave-
entre 3 y 12 meses se conoce como
nosas y los esteroides.
“trombocitopenia inmune persistente”
y si se alarga más allá de 12 meses se
Trombocitopenia inmune considera PTI crónica.
primaria en el adulto El diagnóstico de PTI es de exclusión;
por tanto, es obligado descartar la posi-
En el adulto la PTI de reciente diag- bilidad de que nos hallemos ante una
nóstico o aguda, suele presentarse en trombocitopenia inducida por fármacos
mujeres jóvenes o de edad media, con o ante un paciente portador de una
un cuadro clínico caracterizado por una enfermedad del tejido conectivo, espe-
púrpura petequial (fig. 6), hematomas y cialmente LES, síndrome linfoproliferati-
567
Tabla IV. Trombocitopenia inmune primaria
PTI en niños PTI en adultos
Definición Trombocitopenia por anticuerpos antiplaquetares IgG o IgM. Son trombocitope-

nias megacariocíticas, sin esplenomegalia y no asociadas a otras enfermedades
(VIH, fármacos, LES)
Comienzo Agudo Insidioso o agudo
Antecedentes
de viriasis Común Poco frecuente
Edad 2-8 años Todas las edades
Sexo Varones = mujeres Mujeres/varones (3:1)
Número de plaquetas <20.000/µl 20-80.000/µl
Duración de <6 meses 3-12 meses. PTI crónica (>12 meses)
trombocitopenia (varias semanas)
Anomalías Raras Frecuentes: el 20-30% tiene prueba
inmunológicas de Coombs positiva
ANA + ↓ Ig séricas.
Evolución Frecuentes remisiones En brotes.
espontáneas Remisiones espontáneas raras
Tratamiento • En pacientes asintomáticos: • Corticoides: el 75% responden
vigilancia inicialmente, pero sólo el 15%
• En formas sintomáticas: consiguen remisión completa.
IG i.v./esteroides Agonistas de la trombopoyetina
• Si hemorragias graves: • Esplenectomía si no responden
transfusión a esteroides (69% de remisiones
• Plasmaféresis en casos completas). Rituximab como
rebeldes alternativa a la esplenectomía
• Otros: danazol, inmunosupresores,
vitamina C, colchicina, plasmaféresis
ANA: anticuerpos antinucleares; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistémico; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana.
vo, mielodisplásico o de inmunodefi- diferencial abarca las entidades que se

ciencia adquirida, u otras enfermedades muestran en la tabla III. La gran mayoría
infecciosas. El estudio del frotis de san- de ellas se descartan con una historia clí-
gre periférica suele mostrar trombocito- nica completa, pero se aconseja la reali-
penia con anisotrombia y normalidad zación de las siguientes pruebas com-
del resto de las series. No existen rasgos plementarias además del hemograma y
morfológicos de mielodisplasia, y si exis- el frotis sanguíneo: estudio de coagula-
ten dudas, debe realizarse un aspirado ción, batería de auto-anticuerpos (des-
medular para descartarla. El diagnóstico cartar colagenosis), serología vírica (VIH,
568
virus de la hepatitis B [VHB] y C [VHC],

virus de Epstein-Barr [VEB], citomegaloi-
rus, parvovirus B19), test de Coombs
directo, ecografía abdominal (descartar
existencia de esplenomegalia), función
tiroidea y en casos particulares estudio
de función plaquetar. El aspirado medu-
lar debe limitarse a pacientes > de 65
años, si existen alteraciones en el frotis
de sangre periférica, o antes de la esple-
nectomía. No se recomienda la realiza-
ción de anticuerpos antiplaquetarios.
Dada la posibilidad de remisión
espontánea y los efectos secundarios
del tratamiento, los pacientes asinto-
máticos con cifras de plaquetas mayor,
de 30 X 109/l precisan sólo vigilancia
E Fig. 6. Púrpura petequial.
periódica.
de rescate más extendido en pacientes
con PTI crónica y con recuentos plaque-
Tratamiento
tares inferiores a 30 X 109/l, sobre todo
si existe sintomatología hemorrágica.
La finalidad del tratamiento es
Con este tratamiento se consigue una
mantener recuentos plaquetares segu-
remisión completa de la trombocitope-
ros, capaces de evitar complicaciones
nia en el 69% de los casos. Por tanto, la
hemorrágicas graves, más que conse-
esplenectomía debe considerarse como
guir recuentos de plaquetas dentro de
una segunda línea de tratamiento y
valores normales. Por ello debe tenerse
en cuenta la gravedad de la enferme- está indicada ante:
dad, la edad del paciente y la toxicidad
de los fármacos. En líneas generales, se • Falta de respuesta al tratamiento
admite que el tratamiento sólo debe esteroideo.
iniciarse si existen síntomas clínicos. • Recaídas de la enfermedad en
La primera línea de tratamiento se plazos inferiores a 6 meses.
realiza con glucocorticoides en dosis • Recuentos plaquetares persisten-
de 1 mg/kg de peso al día durante al temente inferiores a 30 X 109/l.
menos 15 días, disminuyendo luego
gradualmente la dosis de esteroides De optarse por esta medida terapéu-
hasta su retirada. El efecto beneficioso tica, deben tomarse las medidas adecua-
de la administración de esteroides no das de vacunación contra el neumococo,
se ciñe sólo al aumento de la cifra de Haemophilus y meningococo, y el trata-
plaquetas sino también a la capacidad miento profiláctico con penicilina. En la
estabilizadora de la pared vascular. mayoría de las ocasiones, la infusión de
La tasa de respuestas con esteroides altas dosis de gammaglobulina (400
es alta pero con frecuencia transitoria. mg/kg/día) durante 5 días ocasiona un
En estos casos la esplenectomía prefe- aumento transitorio de plaquetas que
rentemente por laparoscopia ha sido facilita la realización de la intervención
durante muchos años el tratamiento quirúrgica sin riesgos hemorrágicos.
569
Debido a que la esplenectomía no terapias utilizadas son la azatioprina,
está exenta de riesgo, a que la morbili- los anabolizantes (danazol), la colchi-
dad relacionada con la cirugía se estima cina, las plasmaféresis, la globulina
en un 12% y que las complicaciones anti-D, la vitamina C, la erradicación
posquirúrgicas, entre las que se encuen- de Helicobacter pylori y el interferón
tran las infecciones, pueden alcanzar el alfa. Los grados de eficacia con estas
30%, se están evaluando otras alternati- opciones terapéuticas son variables, y
vas terapéuticas. con frecuencia el tratamiento debe
Los agonistas del receptor de la mantenerse durante varios meses.
trombopoyetina, romiplostin y eltrom- Dado que pueden producirse efectos
bopag, actúan estimulando a los mega- adversos a los diferentes fármacos, se
cariocitos de la médula ósea. La admi- requiere una estrecha vigilancia de
nistración de estos productos a pacien- los pacientes. Más recientemente se
tes que no han respondido a esteroides han empleado los agonistas del
o esplenectomía induce un incremento receptor de la trombopoyetina, con
de los recuentos plaquetares que persis- resultados esperanzadores en un por-
te en el 61-88% de los casos mientras se centaje sustancial de pacientes.
mantiene el tratamiento.
El anticuerpo monoclonal anti- TROMBOCITOPENIAS
CD20 (rituximab) es un agente inmu-
nosupresor desarrollado para el trata- COMPLEJAS
miento de pacientes con linfomas de
células B CD20+. Estudios recientes en La PTT y el SHU son diferentes mani-
pacientes con PTI crónica candidatos a festaciones de una misma enfermedad,
esplenectomía han demostrado res- caracterizada por una microangiopatía
puestas satisfactorias en el 40% de los trombótica que ocasiona una oclusión
casos durante el primer año de segui- difusa de la microvasculatura arteriolar,
miento y en el 33,3% a los 2 años. De produciendo disfunción isquémica de
acuerdo con estos resultados, se sugie- múltiples órganos. Los microtrombos
re que el rituximab puede ser una están compuestos principalmente por
alternativa a la esplenectomía en algu- plaquetas y se considera que estas
nos pacientes. enfermedades se deben a daño de las
células endoteliales y a una agregación
Trombocitopenia inmune plaquetaria aumentada (tabla V).
primaria crónica refractaria
Púrpura trombótica
El tratamiento de pacientes adul- trombocitopénica
tos con PTI que no responden a los
glucocorticoides ni a la esplenecto- La PTT se debe al déficit de la pro-
mía o en los que está contraindicada teasa encargada de la fragmentación
la esplenectomía o el rituximab conti- del FvW, conocida como “ADAMTS
núa siendo controvertido. En pacien- 13”. Puede ser de origen familiar como
tes con trombocitopenia grave sinto- consecuencia de mutaciones en el gen
mática debe utilizarse inmunosupre- que codifica el ADAMTS 13, que deter-
sión intensiva con regímenes en los mina deficiencias graves de la protea-
que se combina la ciclofosfamida, con sa, o ser debida a autoanticuerpos que
vincristina y metilprednisolona. Otras inhiben la función del ADAMTS 13.
570
La forma congénita o síndrome de en un incremento del FvW circulante,

Upshaw-Schulman es un trastorno con multímeros de mayor peso molecu-
autosómico recesivo. Hasta el momen- lar capaces de unirse y aglutinar plaque-
to se han descrito más de 12 mutacio- tas, sobre todo en zonas en las que la
nes diferentes. La forma adquirida sangre circula a alta velocidad. La agre-
puede ser idiopática o producirse en el gación plaquetaria desmesurada da
contexto de un TMO, cáncer, enferme- lugar a la aparición de microtrombos en
dades autoinmunes o administración arteriolas y capilares de distintas partes
de fármacos (quinina, ticlopidina, del organismo. El paso de la sangre por
mitomicina C, ciclosporina, tracroli- arteriolas parcialmente ocluidas causa
mús). Cuando se presenta durante el hemólisis microangiopática con frag-
embarazo, puede confundirse con pre- mentación de eritrocitos y la aparición
eclampsia-eclampsia grave. de esquistocitos.
El defecto hereditario o adquirido Entre las manifestaciones clínicas se
de la proteasa imposibilita o reduce la encuentran la fiebre, alteraciones neu-
degradación del FvW, lo que se traduce rológicas y de la función renal, y con
Tabla V. Trombocitopenias complejas
Púrpura trombótica trombocitopénica Síndrome hemolítico urémico
Rasgos comunes • Alteraciones caracterizadas por oclusiones difusas de la microvasculatura que

produce una disfunción isquémica de múltiples órganos
Comienzo y curso • Pico de incidencia en la tercera década • Generalmente en niños < ↓ 3 años
• Mujeres > varones • Varones = mujeres
• Pródromos • Pródromos frecuentes
poco frecuentes (infecciones diarrea sanguinolenta)
• Recaídas frecuentes • Recaídas raras
Diagnóstico Pentada: Tríada:

• Alteraciones del • Fallo renal agudo
sistema nervioso central • Trombocitopenia
• Alteraciones renales • Microangiopatía
• Fiebre (son poco frecuentes las alteraciones
• Trombocitopenia del sistema nervioso central y la fiebre)
• Microangiopatía
(es poco frecuente el fallo
renal agudo)
Etiología • Desconocida en la mayoría • Frecuente por infecciones:

de los casos E. coli, neumocócica, gastroenteritis
• Secundaria: embarazo, enfermedad por Shigella
autoinmune, neoplasias, fármacos • Formas raras familiares y recurrentes
(sulfamidas, anticonceptivos, • Otras: posparto, mitomicina A,
ciclosporina cisplatino), ciclosporina
trasplante medular
571
Tabla V. Trombocitopenias complejas (cont.)
Tratamiento • Plasmaféresis y transfusión de plasma • Hemodiálisis en fallo renal agudo

• Corticoides (no beneficio claro) • Los esteroides no son útiles
• Antiagregantes plaquetarios • Heparina si hay coagulación
• Esplenectomía intravascular asociada
• Vincristina
• Rituximab (experimental)
• Evitar transfusiones de plaquetas
(peligro de trombosis)
Pronóstico • 90% de remisiones completas • Recuperación con medidas de

plasmaféresis soporte en el 90% de los casos
• Mortalidad del 9-15% • Raramente se produce la muerte
menos frecuencia astenia, molestias actualmente el tratamiento de elec-

abdominales difusas y diátesis hemo- ción en la PTT adquirida, ya que permi-
rrágica. Entre las características obser- te retirar el agente proagregante pla-
vadas en el laboratorio se cuentan: quetario. La mortalidad, si no se efec-
trombocitopenia, test de coagulación túan los recambios plasmáticos, puede
normal (TP, TTPA, fibrinógeno sin alte- alcanzar el 80%. El tiempo medio
raciones), anemia hemolítica grave con hasta alcanzar respuesta a las plasma-
esquistocitosis mayor del 4%, hapto- féresis diarias es de 7 a 9 días. En otras
globina baja y lactatodeshidrogenasa circunstancias, como las asociadas a
muy elevada (1.200-1.400 U/l), una ciertos fármacos, como la ciclosporina,
prueba de Coombs negativa, y la pre- no existe en el momento actual ningu-
sencia de FvW con multímeros de na estrategia terapéutica salvo la reti-
mayor peso molecular y el defecto del rada inmediata del fármaco. En el tipo
ADAMTS 13. En los estudios histológi- de PTT crónica con recaídas (20-30%),
cos se objetivan microagregados pla- la infusión de plasma sólo puede pre-
quetarios, localizados principalmente venir las recaídas. Ocasionalmente
en el riñón, el sistema nervioso central pueden ser de utilidad las gammaglo-
y, ocasionalmente, en la piel y las bulinas intravenosas y los esteroides.
extremidades. Las biopsias de médula Más recientemente se ha confirmado
ósea y gingival son de ayuda, al mos- la utilidad del rituximab en los casos
trar los microtrombos hialinos en recurrentes, en los que se obtiene una
pequeños vasos. El curso clínico puede alta tasa de respuestas; también se han
mostrar un carácter agudo (único epi- mostrado útiles otros agentes inmuno-
sodio) o intermitente, aunque suele supresores.
tener una tendencia a la recaída.
El plasma fresco congelado sigue Síndrome hemolítico urémico
siendo el tratamiento de elección en la
forma hereditaria. El recambio plasmá- El SHU suele presentarse en niños
tico con reposición de plasma fresco es menores de 5 años y suele asociarse a
572
una diarrea sanguinolenta por Echeri- que no se ha demostrado beneficio.

cha coli u otra bacteria productora de La mayoría de los pacientes se recu-
la toxina Shiga. También se ha docu- peran clínicamente en 1-2 semanas,
mentado este síndrome en otras infec- pero precisan control a largo plazo
ciones, como virus, neumococos y de la función renal. En las formas que
Mycoplasma. debutan con manifestaciones clínicas
La alteración clínica predominante intermedias entre la PTT y el SHU, el
es la insuficiencia renal. La anemia y la tratamiento requiere simultáneamen-
trombocitopenia son menos acusadas te diálisis y recambio plasmático.
que en la PTT y no suelen haber mani-
festaciones neurológicas. En adultos, el Síndrome de HELLP
cuadro presenta manifestaciones clíni-
cas mixtas, entre PTT y SHU, haciendo La preeclampsia es un desorden sis-
que el diagnóstico sea más complejo. témico que se manifiesta por la pre-
Se observa también leucocitosis y un sencia de hipertensión y proteinuria
aumento de los productos de degrada- durante el segundo y tercer trimestres
ción del fibrinógeno, niveles de fibri- del embarazo. La etiología de la trom-
nógeno, factor VIII y FvW. Habitual- bocitopenia no está clara, pero se cree
mente el TTPA, el TP y el tiempo de que se debe a la activación plaquetar
trombina son normales. y a un incremento de su aclaramiento
El abordaje del SHU y del fallo debido a alteraciones vasculares. Las
renal agudo consiste en un trata- formas graves de preeclampsia se
miento de soporte intensivo, que conocen como síndrome de HELLP
incluye la transfusión de hematíes si (acrónimo del inglés hemolysis, eleva-
la hemoglobina es inferior a 7 g/dl, ted liver enzymes and low platelets),
corrección de las alteraciones hidroe- que se manifiesta con hemólisis,
lectrolíticas, y control de la hiperten- esquistocitos, trombocitopenia, hiper-
sión arterial y de la infección, si exis- tensión arterial y alteración de las
te. El 75% de los pacientes requieren pruebas de función hepática y trom-
hemodiálisis. En caso de sangrado bocitopenia. El cuadro se asocia a una
persistente o hematomas en zonas alta morbimortalidad maternofetal. El
vitales, se transfundirán concentrados tratamiento consiste en estabilizar a la
de plaquetas. No se utiliza tratamien- embarazada, transfundir plaquetas si
to farmacológico específico (esteroi- fuera necesario e inducir el parto lo
des, agentes antiplaquetarios), por- antes posible.
573
28
ENFERMEDADES CONGÉNITAS
DE LA COAGULACIÓN
*Por el Dr. F. García,

Dr. J. Batlle
Introducción. Trastornos que cursan con un alargamiento de la prueba de la estabilización de la fibrina.

Trastornos que cursan con tiempos de trombina, protrombina y tromboplastina parcial activado
alargados. Enfermedades que cursan con un tiempo de tromboplastina parcial activado alargado y con
normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con tiempo de protrombina alargado y
normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con tiempos de tromboplastina parcial activado
y protrombina alargados y con normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con acortamiento
del tiempo de lisis del coágulo de sangre total.
INTRODUCCIÓN fibrinogenemias que cursan sin mani-

festaciones clínicas, el signo que define
Las enfermedades congénitas de la al resto de estos cuadros es la hemo-
coagulación cursan con diátesis hemorragia de localización en el territorio
rrágica y son producidas por alteracio- muscular o articular. En las tablas I y II
nes cuantitativas o cualitativas de pro- se resumen el tipo de herencia y las
teínas plasmáticas de la hemostasia alteraciones de laboratorio más rele-
primaria (factor von Willebrand), de la vantes en estos procesos.
coagulación o de la fibrinólisis. Su inci-
dencia varía ostensiblemente según el TRASTORNOS QUE CURSAN
tipo de alteración, siendo la enferme- CON UN ALARGAMIENTO DE LA
dad de von Willebrand (EvW) el desor-
den hemorrágico hereditario más pre-
PRUEBA DE LA ESTABILIZACIÓN
valente seguido de la hemofilias A y B. DE LA FIBRINA
Los déficits congénitos de los restantes
factores son muy poco frecuentes. La Son síndromes raros, caracterizados
EvW se expone en el capítulo 27. A por la normalidad de todas las pruebas
diferencia de las deficiencias congéni- convencionales de coagulación, excepto
tas de la mayoría de proteínas implica- la de la solubilidad del coágulo en urea
das en la fase de contacto (factor XII, o monocloroacético. Esta anomalía
cininógeno de alto peso molecular refleja una deficiencia hereditaria del
[HMWK], precalicreína) y un buen factor XIII o la existencia de anticuerpos
número de hipofibrinogenemias y dis- contra el mismo. Puede también ser
575
Tabla I. Coagulopatías congénitas
Deficiencia Tipo de herencia Prevalencia (X 106)
Fibrinógeno
Afibrinogenemia Autosómica recesiva/intermedia <0,5
Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante 0,5
Disfibrinogenemia Autosómica dominante/rara recesiva ~1
Protrombina (factor II) Autosómica recesiva incompleta <0,5
Proacelerina (factor V) Autosómica recesiva incompleta <0,5
Factor VII Autosómica intermedia <0,5
Factor VIII Recesivo ligada al cromosoma X 60-100
Factor IX Recesivo ligada al cromosoma X 10-20
Factor X Autosómica recesiva incompleta <0,5
Factor XI Autosómica recesiva incompleta ~1
Factor XII Autosómica recesiva ¿?
Factor XIII Autosómica recesiva/recesiva incompleta <0,5
Enfermedad de von Willebrand Autosómica dominante/recesiva 10.000-30.000
Precalicreína Autosómica dominante/recesiva ¿?
Cininógenos de alto y Autosómica recesiva ¿?
bajo peso molecular
Deficiencias combinadas
Factor V + factor VIII Autosómica recesiva <0,5
Factor II + factor VII +
Factor IX + factor X <0,5
secundario a un trastorno en la estruc- factor XIII es de 11-14 días, una sola

tura molecular del fibrinógeno. administración de plasma previene la
La deficiencia del factor XIII es un posibilidad de hemorragias en caso de
trastorno autosómico recesivo caracte- intervenciones quirúrgicas.
rizado por hemorragias de diversa gra-
vedad y de aparición tardía después de TRASTORNOS QUE CURSAN
traumatismos o cirugía o al despren- CON TIEMPOS DE TROMBINA,
derse el cordón umbilical, y por mala
cicatrización de las heridas y hemorra-
PROTROMBINA Y
gias. Se deben a la inestabilidad de la TROMBOPLASTINA PARCIAL
fibrina formada. En la mujer suele ACTIVADO ALARGADOS
haber historia de abortos de repeti-
ción. Se corrige mediante administra- Este conjunto de anomalías suelen
ción preferentemente de concentrados ser secundarias a trastornos en la con-
de factor XIII (Fibrogammin ® ) pero versión del fibrinógeno o fibrina y/o su
también de plasma fresco o criopreci- consiguiente polimerización. Las cau-
pitados. Dado que la vida media del sas pueden ser varias.
576
Enfermedades congénitas de la coagulación
Tabla II. Expresión biológica de las coagulopatías congénitas
Deficiencia TH TP TTPA TT Característica
Trombopatías P N N N
Hemofilia A N N P N Factor VIII:P
FvW:N
Enfermedad de Factor VIII: N o P
von Willebrand P N NoP N Factor vW:P
Hemofilia B N NoP P N Factor IX:P
Factor XI N N P N Factor XI:P
Factor X N P* P N Factor X:P
Factor VII N P* N N Factor VII:P
Factor V N P P N Factor V:P
Factor II N P P N Factor II:P
Factor I NoP P P P Factor I:P
Disfibrinogenemia N P P P Discrepancia valor
coagulativo antigénico
Factor XIII N N N N Solubilidad
del coágulo en urea
N: normal; P: patológico; TH: tiempo de hemorragia; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de
tromboplastina parcial activado; TT: tiempo de trombina.
*Diferente comportamiento dependiendo del tipo de tromboplastina usada.
Presencia en el plasma de po de hemorragia, debido a la disminu-

sustancias que interfieren en ción del fibrinógeno plaquetario, y pre-
senta graves complicaciones hemorrági-
el fibrinógeno cas. El tratamiento actual de elección de
estas anomalías es el concentrado de
• Presencia de heparina en el plasma. fibrinógeno sometido a inactivación
• Presencia de productos de degra- viral (Haemocomplettan HS ® ) o en
dación del fibrinógeno (PDF) cir- menor medida el crioprecipitado (la
culantes. vida media del fibrinógeno es 3-4 días).
No obstante, la causa más frecuen-
Alteraciones cuantitativas del te de disminución del fibrinógeno se
fibrinógeno debe a un aumento de su consumo,
generalmente secundario a una coagu-
La deficiencia hereditaria del fibrinó- lación intravascular diseminada.
geno es también autosómico recesiva e Algunos casos de hiperfibrinogene-
infrecuente, ya sea por disminución mia secundarios a embarazo o infec-
(hipofibrinogenemia, en heterocigotos) ción, entre otras causas, pueden cursar
o por ausencia (afibrinogenemia, en con un alargamiento del tiempo de
homocigotos o doble heterocigotos). La trombina (TT) porque el exceso
afibrinogenemia familiar suele cursar de fibrinógeno secuestra a la fibrina
también con un alargamiento del tiem- circulante, impidiendo así la formación
577
del coágulo de fibrina. Esta anomalía na (factor Fletcher) y HMWK, que
sólo ocurre in vitro y no tiene significa- junto con el inhibidor del C1 son las
do clínico. proteínas activadoras o inhibidora,
respectivamente, de la fase de contac-
Alteraciones cualitativas to de la coagulación.
La deficiencia del factor XII, o enfer-
del fibrinógeno
medad de Hageman, cursa en algunos
(disfibrinogenemia) de los pacientes con manifestaciones clí-
nicas de enfermedad tromboembólica y
El mayor número de anomalías con- no de diátesis hemorrágica.
génitas de esta molécula son cualitati- Las deficiencias de los factores Flet-
vas, habiéndose descrito más de 150 cher (precalicreína) y cininógeno de
mutaciones diferentes en las secuencias alto peso molecular (HMWK) son tras-
de los tres genes que codifican cada una tornos sumamente raros que no suelen
de sus cadenas (alfa, beta, gamma). La cursar con manifestaciones clínicas.
mitad de los casos son asintomáticos, Ninguna de estas proteínas es esen-
mientras que del 50% restante, el 10% cial en la hemostasia y paradójicamente
cursa con complicaciones trombóticas y varias de ellas puede ejercer una fun-
el 90% presentan manifestaciones ción antitrombótica, cuyo papel más
hemorrágicas muy moderadas. El diag- importante se centra en la producción
nóstico se realiza al comprobar resulta- de cininas y en la fibrinólisis más que en
dos contradictorios entre la actividad la propia coagulación sanguínea.
coagulativa y la antigénica del plasma.
Trastornos que presentan
ENFERMEDADES QUE CURSAN problemas hemorrágicos
CON UN TIEMPO DE
TROMBOPLASTINA PARCIAL Son trastornos relativamente fre-
ACTIVADO ALARGADO Y CON cuentes, cuya incidencia es aproximada-
mente de 1 por cada 10.000 habitantes.
NORMALIDAD EN LAS OTRAS
A este grupo pertenecen las deficien-
PRUEBAS cias de factores VIII, IX y XI, así como
algunos subtipos de la EvW.
La prolongación del tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPA) Deficiencia del factor VIII
refleja una anomalía de la vía intrínseca
de la coagulación. Los trastornos que
(hemofilia A)
cursan con esta alteración de laborato-
La hemofilia A es una enfermedad
rio pueden dividirse en los dos grupos
que se hereda ligada al cromosoma X,
que se citan a continuación.
caracterizada por la disminución de la
actividad procoagulante del factor
Trastornos que no presentan VIII. Su incidencia es de 1 caso por
manifestaciones hemorrágicas cada 5.000-10.000 varones, siendo el
trastorno de la coagulación más
Son trastornos relativamente común. El 100% de las hijas de los
raros. A este grupo pertenecen las varones hemofílicos son portadoras de
deficiencias del factor XII, precalicreí- la enfermedad, mientras que la pade-
578
cen el 50% de los hijos varones de las La frecuencia y la intensidad de las

mujeres portadoras (fig. 1). El gen que manifestaciones hemorrágicas general-
codifica el factor VIII situado en el cro- mente guardan correlación con los
mosoma X es grande (consta de 26 niveles de factor VIII (tabla III). Se
exones y 3 dominios estructurales), y denominan “casos graves” a aquéllos
las anomalías más frecuentes encon- con niveles de factor VIII inferiores al
tradas en la hemofilia A son las muta- 1%. Estos casos suelen presentar episo-
ciones en los diferentes exones (7, 14, dios hemorrágicos en la infancia, sobre
22, 26, etc.) y las inversiones de mate- todo múltiples hemorragias articulares
rial genético (por ejemplo, la inversión (hemartrosis) que dejan secuelas y que
del intrón 22). pueden llegar a dificultar la movilidad
La hemofilia A puede ser secunda- (fig. 2). Los recién nacidos pueden pre-
ria a un defecto cuantitativo en la sín- sentar cefalohematomas. El primer epi-
tesis del factor VIII o a un defecto cua- sodio hemorrágico grave en este tipo
litativo de esta proteína. En el 90% de de pacientes suele aparecer precoz-
los casos existe una disminución, tanto mente, antes de los 18 meses de vida.
de los niveles de actividad procoagu- Los individuos con niveles moderados
lante (VIII: C) como antigénica (VIII: (niveles de factor VIII entre el 1% y el
Ag), mientras que en el 10% restante 5%) tienen hemartrosis ocasionales y
la actividad antigénica es superior a la rara vez presentan secuelas articulares,
procoagulante, lo que sugiere la exis- siendo las manifestaciones más graves
tencia de una proteína anómala. la hemorragia tras intervenciones qui-
Fig. 1. Patrón de
herencia de la
hemofilia (ligada al
cromosoma X).
579
Tabla III. Manifestaciones clínicas de los diferentes
grados de hemofilia A
Actividad Manifestaciones clínicas
<1% Enfermedad grave. Hemorragias frecuentes desde edades

tempranas (antes de los 6 meses de vida). Deformidades
articulares si no se tratan adecuadamente
1-5% Enfermedad moderada. Hemorragias postraumáticas y

espontáneas ocasionales
5-25% Enfermedad leve. Hemorragia postraumática
rúrgicas. Los casos leves (niveles supe- cuadro de una apendicitis aguda (fig.
riores al 5%) generalmente no tienen 3). La manifestación hemorrágica más
problemas hemorrágicos, y suelen ser grave en la hemofilia es la del sistema
diagnosticados a raíz de una extracción nervioso central, con una prevalencia
dentaria o una intervención quirúrgica. entre el 2,5% y el 8% (fig. 4), aunque
Las hemorragias de mayor frecuen- en la actualidad ha disminuido consi-
cia e importancia, por las secuelas, son derablemente gracias a los programas
las hemartrosis (75% de las complica- de profilaxis. La aparición repentina de
ciones hemorrágicas), sobre todo en cefaleas intensas debe hacer conside-
las rodillas, los tobillos, el codo y los rar esta posibilidad, y, en caso de sos-
hombros. Pueden aparecer hematomas pecha, debe iniciarse inmediatamente
superficiales en relación con pequeños terapia sustitutiva.
traumas; si éstos se localizan en la cavi- El diagnóstico de hemofília A es sen-
dad retroperitoneal, pueden producir- cillo y viene marcado por la historia clí-
se complicaciones graves por compre- nica y el alargamiento del TTPA (tabla
sión de estructuras adyacentes. El IV). En el diagnóstico diferencial debe
hematoma del psoas iliaco asemeja el descartarse la posibilidad de que se
E Fig. 2. Intensa hemartrosis

en la rodilla de un paciente
con hemofilia A grave con
inhibidor del factor VIII de
alta respuesta.
580
Fig. 3. Tomografía computarizada

abdominopélvica.
Gran hematoma del psoas
iliaco en un paciente con
hemofilia A grave.
trate de una EvW, por lo que siempre • Hay que tratar lo más precozmen-
hay que cuantificar esta proteína te posible (antes de las 4 h los
mediante enzimoinmunoanálisis. La resultados son mucho mejores),
existencia de historia hemorrágica sólo • En caso de duda hay que tratar.
en varones y una prolongación exclusiva • Un tratamiento precoz limita la
del TTPA, con pruebas de hemostasia lesión residual.
primaria normal, orienta a la existencia
de hemofilia (tabla IV). Sin embargo,
existe una forma de EvW, autosómica
recesiva, que puede confundirse con
una hemofilia (EvW de tipo 2N) por
manifestarse selectivamente como una
deficiencia del factor VIII.
Actualmente, el diagnóstico de
portadoras de hemofilia se basa en el
análisis de los fragmentos de restric-
ción polimórficos conseguidos tras la
digestión del ácido desoxirribonucleico
(ADN) (métodos indirectos), o emple-
ando métodos directos (investigación
de la mutación familiar conocida).
Estos métodos sirven también para el
diagnóstico prenatal.
El tratamiento de la hemofilia A
depende de la gravedad de la enferme-
dad y de la circunstancia clínica. Para ser Fig. 4. Tomografía computarizada craneal.
eficaces en el tratamiento de los sujetos Hemorragias intracraneales en un paciente con
hemofílicos, hay que tener presentes hemofilia A grave. (Imagen cedida por M. F.
tres reglas de oro ante la sospecha de López. Fondo de Imagen, Asociación Española de
una complicación hemorrágica: Hematología y Hemoterapia [AEHH]).
581
Tabla IV. Diagnóstico diferencial entre hemofilia A, hemofilia B
y enfermedad de von Willebrand
Hemofilia A Hemofilia B Enfermedad de

von Willebrand
Herencia Ligada cromosoma X Ligado cromosoma X Autosómica
Zonas de hemorragia Músculos Músculos Mucosas
Articulaciones Articulaciones Membranas
Tiempo de hemorragia Normal Normal Alargado/normal
TP Normal Normal Normal
TTPA Alargado Alargado Normal/alargado
Factor VIII: coagulante Bajo Normal Bajo
Factor de von Willebrand Normal Normal Bajo
Factor IX Normal Bajo Normal
Agregación por ristocetina Normal Normal Disminuida
TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
Las opciones terapéuticas disponibles proporción al de la hepatitis C.

para la hemofilia A son las siguientes: Pese a la significativa reducción de
la capacidad infectiva de los con-
• Concentrados de factor VIII recom- centrados, debe vacunarse contra
binante, obtenido por ingeniería la hepatitis B a todo hemofílico
genética: son eficaces e inocuos en recién diagnosticado.
cuanto al desarrollo de enfermeda- • Crioprecipitados: actualmente en
des transmisibles, por lo que en la desuso en el tratamiento de las
actualidad son considerados por coagulopatías congénitas. Cada
muchos grupos como el tratamien- unidad de crioprecipitado obteni-
to de elección. da de un único donante contiene
• Concentrados plasmáticos de factor más de 80 U de factor VIII (una
VIII: se preparan mediante la mez- unidad es la cantidad de factor
cla de plasma obtenido de entre VIII que existe en 1 ml de plasma
2.000 a 5.000 donantes. Estos pro- normal).
ductos son purificados por croma-
tografía de alta afinidad o de inter- Cada unidad de factor VIII perfun-
cambio iónico y sometidos a proce- dida por kilogramo de peso corporal
sos de inactivación viral, y, en este es capaz de elevar un 2% la concentra-
sentido, muestran un elevado nivel ción plasmática del mismo. Por tanto,
de seguridad. A finales del siglo para calcular el número de unidades a
pasado, más del 60% de hemofíli- transfundir se puede emplear la
cos graves politrasfundidos con siguiente fórmula:
concentrados que no habían sido
sometidos a inactivación vírica eran (% del factor a conseguir) X
seropositivos al virus de la inmuno- (peso del paciente/2) =
deficiencia humana y en mayor unidades a perfundir
582
(Así, para elevar al 50% el nivel de factor mayor, se suelen elevar los niveles
VIII en un paciente con menos del 1%, que del factor VIII hasta el 100%,
pese 80 kg, la cantidad a transfundir será: manteniendo niveles de un 50%
durante la semana posterior a la
50 X (80/2) = 2.000 U
intervención. Esto se denomina
“profilaxis quirúrgica”.
Además de los concentrados de fac-
tor VIII, existen otros fármacos adyuvan-
A los pacientes con hemofilia A
tes, muy útiles en el tratamiento esta
grave también se les puede ofrecer
enfermedad:
programas de profilaxis continuada.
Consisten en la administración conti-
• 1-desamino-8-D-arginina-vasopre- nuada de factor VIII (por ejemplo,
sina (DDAVP) o desmopresina. Es 50 UI/kg, tres veces a la semana) con el
un derivado de la vasopresina, que objetivo de convertir al hemofílico
estimula la liberación de factor VIII grave en moderado. Suele hacerse en
por el endotelio. El DDAVP, en niños para cubrir la época de mayor
dosis de 0,3 µg/kg por vía intrave- riesgo traumático. Esta profilaxis puede
nosa, es capaz de duplicar la con- ser primaria (antes de que se produzca
centración del factor VIII, mante- la primera hemartrosis) y secundaria (si
niendo estos niveles unas 12 h. la hemartrosis ya se ha producido). La
Actualmente se dispone de DDAVP generalización de los programas de
intranasal de alta concentración, profilaxis en hemofilia, especialmente
que se emplea en forma de pulve- en niños, ha reducido considerable-
rizaciones (si <50 kg de peso, una mente la artropatía hemofílica y sus
sola pulverización; y dos pulveriza- secuelas.
ciones, una por cada fosa nasal, si En el tratamiento de las hemorra-
>50 kg). gias leves, particularmente de los
• Antifibrinolíticos, como el ácido pacientes hemofílicos leves o modera-
epsilón-aminocaproico o el trane- dos, se puede emplear DDAVP y antifi-
xámico, que impiden la disolución brinolíticos. Las hemorragias graves
del coágulo una vez formado. Por requiren tratamiento sustitutivo con
este motivo están contraindicados factor VIII, que, como hemos comenta-
en los pacientes con hematuria. do, debe realizarse precozmente. En la
tabla V se expone una orientación
Las recomendaciones actuales de genérica de terapia sustitutiva en dife-
profilaxis son: rentes circunstancias. El objetivo es
aumentar los niveles del factor VIII
• Pacientes con hemofilia A leve o entre el 30% y el 100%.
moderada: pueden tratarse con El 15-25% de los pacientes con
DDAVP antes de ir al dentista o de hemofilia A desarrollan en el transcur-
someterse a una cirugía menor. so de su vida inhibidores del factor VIII,
• Pacientes con hemofilia A grave, es decir, aloanticuerpos de tipo inmu-
que se vayan a someter a extrac- noglobulina (Ig) G antifactor, que apa-
ciones dentarias o cirugía menor: recen tras repetidas transfusiones del
deben aumentarse los niveles del factor. La presencia del inhibidor se
factor hasta un 50%. Ante situa- sospecha cuando el TTPA no se acorta
ciones que requieren cirugía al mezclar el plasma del paciente con
583
Tabla V. Tratamiento sustitutivo en la hemofilia A grave*
Tipo de hemorragia Dosis de factor VIII (UI/kg) Nivel hemostático

deseado (%)
Hemartros agudo 30-40 → Bolos intravenosos, 1-2 dosis 30 - 50%

Hematoma intramuscular 30-40 → Bolos intravenosos, 1-2 dosis 40 - 50%
Sistema nervioso central 50 → Bolos intravenosos cada 12 h o infusión continua 100%
Retrofaríngea 50 → Bolos intravenosos cada 12 h x 4 días 50 - 70%
Gastrointestinal 50 → Bolos intravenosos cada 12-24 h 50 - 100%
Hematuria 40 → Bolos intravenosos cada 24 h 50%
Cutáneo-mucosas 20-30 → Bolos intravenosos 30 - 40%
Retroperitoneal 50 → Bolos intravenosos 12 h o infusión continua 100%
Traumatismo o cirugía 50 → Bolos intravenosos 12 h o infusión continua 100%
*Las dosis indicadas de factor VIII y la frecuencia de su administración son orientativas.
otro normal. Los inhibidores se han cla- tar la administración de ácido acetilsali-
sificado en dos tipos: de baja y de alta cílico y antiinflamatorios no esteroideos.
respuesta. Los primeros no exceden de Para el tratamiento del dolor o de los
un título de 5 unidades Bethesda procesos inflamatorios, se usará parace-
(UB)/ml; los segundos son superiores a tamol y sus derivados o medidas locales.
5 UB/ml. En los pacientes con inhibidor Asimismo, debe evitarse la utilización de
de baja respuesta que presenten inyecciones intramusculares.
hemorragias, la acción del inhibidor se
contrarresta aumentando la dosis de Deficiencia del factor IX
concentrado de factor VIII. Sin embar- (hemofilia B)
go, en los pacientes con inhibidores de
alta respuesta esto no se logra y, ade-
La hemofilia B es también una
más, el tratamiento con factor VIII enfermedad hereditaria de carácter
aumentará los niveles del inhibidor recesivo ligada al sexo. Es similar a la
que lo hace ineficaz, por lo que se hace hemofilia A en cuanto al modo de
necesario utilizar terapéuticas alterna- transmisión y a sus manifestaciones clí-
tivas, como los complejos protrombíni- nicas, pero su incidencia es menor
cos activados (FEIBA®) o el factor VIIa (1/30.000 varones). El trastorno puede
recombinante (NovoSeven®). Una vez ser debido a una disminución de los
resuelto el problema hemorrágico, se niveles antigénicos del factor IX o, en
debe suprimir el inhibidor mediante un un tercio de los casos, a la existencia
programa de inmunotolerancia, emple- de una proteína inactiva.
ando dosis altas o bajas de concentra- La tipificación del defecto exige no
do de factor VIII, que se mantendrán sólo la determinación de la actividad
hasta la desaparición del inhibidor. coagulante del factor IX sino también
Finalmente, conviene recordar que su cuantificación inmunológica. La uti-
en los pacientes hemofílicos se debe evi- lización de sondas de ADN facilita la
584
identificación de portadores y el diag- hemorrágicos no suelen ser graves y

nóstico prenatal de la enfermedad. suelen producirse tras intervenciones
Las manifestaciones clínicas de la quirúrgicas o extracciones dentarias.
hemofilia B son indistinguibles de las El tratamiento de este trastorno con-
descritas para la A. siste en la administración de plasma
La administración de DDAVP no fresco y tratamiento antifibrinolítico, si
tiene ningún valor. El tratamiento de bien en la actualidad se dispone de con-
elección de la hemofilia B se basa en centrados de factor XI (Hemoleven®).
la administración preferentemente de
factor IX recombinante (Benefix®), o, Enfermedad de von Willebrand
si no se dispone de él, de concentra-
dos de factor IX plasmático previa- La deficiencia del factor de von
mente inactivados para virus. El uso Willebrand, que se hereda con carácter
de 25-50 unidades/kg de peso es sufi- autosómico, se puede traducir en una
ciente para alcanzar niveles hemostá- deficiencia secundaria del factor VIII, a
ticos terapéuticos. En caso de hemofi- pesar de ser dos proteínas codificadas
lias B graves, deben administrarse 25- por genes diferentes. Cuando es así, se
50 unidades/kg de factor IX dos veces manifiesta también con un TTPA pro-
por semana para prevenir el sangrado longado y con un TP normal, pudiendo
espontáneo. Otra opción terapéutica, ser el tiempo de hemorragia también
en ausencia de los recursos anteriores, normal (por ejemplo, en el tipo 2N) o
consiste en la administración de con- prolongado (en otros tipos).
centrados que contienen los factores
II, VII, IX y X, denominados “concen-
TRASTORNOS QUE CURSAN
trados del complejo protrombínico”.
Dado que la administración de altas CON TIEMPO DE PROTROMBINA
dosis de estos concentrados puede ALARGADO Y NORMALIDAD
provocar fenómenos tromboembóli- EN LAS OTRAS PRUEBAS
cos, nunca se debe intentar elevar los
niveles de este factor por encima del Estos trastornos están asociados a
60%. La prevalencia de inhibidores anomalías de las proteínas de la vía
contra el factor IX en pacientes con extrínseca. No se han descrito anoma-
hemofilia B politrasfundidos es sólo lías asociadas a carencia de factor
del 5%. tisular, por lo que la única causa de
este trastorno es la deficiencia del
Deficiencia del factor XI factor VII.
La deficiencia congénita del factor
Es un trastorno que se hereda con VII es poco frecuente, ya que afecta a
carácter autosómico recesivo, siendo 1 de cada 500.000 habitantes y se
muy frecuente entre los judíos askena- transmite con carácter autosómico
zíes procedentes del este de Europa. Es recesivo, siendo asintomáticos los
el tercer trastorno hemorrágico en heterocigotos. En el caso de los
orden de frecuencia. homocigotos, las manifestaciones clí-
La deficiencia del factor XI se asocia nicas suelen ser episodios hemorrági-
generalmente a niveles disminuidos de cos en territorios musculoesqueléticos
la proteína y rara vez a la presencia o metrorragias, aunque se han descri-
de una proteína inactiva. Los episodios to casos de tromboembolismo. Otras
585
posibles causas de deficiencia (adqui- de la coagulación, como deficiencia
rida) de este factor son las alteracio- de vitamina K, enfermedad hepática,
nes hepáticas y la ingesta de dicuma- etc.
rínicos. El tratamiento de elección en
los casos que presentan clínica hemo-
TRASTORNOS QUE CURSAN
rrágica importante es el factor VII a
recombinante, si bien también se dis-
CON ACORTAMIENTO DEL
pone de concentrados plasmáticos de TIEMPO DE LISIS DEL COÁGULO
factor VII. DE SANGRE TOTAL
TRASTORNOS QUE CURSAN La alfa-2-antiplasmina (α2-AP) es el

CON TIEMPOS DE principal inhibidor de la plasmina. Su
TROMBOPLASTINA PARCIAL déficit hereditario (autosómico recesivo
y de prevalencia muy escasa) causa
ACTIVADO Y PROTROMBINA hiperfibrinólisis, de forma que el tapón
ALARGADOS Y CON hemostático se lisa prematuramente. Se
NORMALIDAD EN LAS OTRAS ha descrito algún caso de déficit funcio-
PRUEBAS nal de α2-AP asociado a diátesis hemo-
rrágica grave. Con la deficiencia del fac-
Esta anomalía aparece en las raras tor XIII tiene en común la hemorragia
deficiencias de los factores II, V y X, y se por el cordón umbilical. Los heterocigo-
deben generalmente a la síntesis de tos pueden ser asintomáticos o mostrar
proteínas inactivas. Se transmiten una tendencia hemorrágica leve. La clí-
de forma autosómica recesiva y su diag- nica hemorrágica en los homocigotos es
nóstico se realiza mediante la dosifica- intensa y muy similar a la de la hemofi-
ción de factores. Su tratamiento se basa lia. El diagnóstico se efectúa por presen-
en la administración de plasma fresco tar un acortamiento del tiempo de lisis
congelado o de concentrado de comple- del coágulo de sangre total, así como
jo protrombínico en el caso de las defi- del de las euglobulinas, además de su
ciencias de los factores II o X. disminución demostrada por la cuantifi-
La presencia de estas alteraciones cación funcional y antigénica de la α2-
en los estudios de coagulación puede AP mediante sustratos cromogénicos y
ser secundaria a defectos adquiridos enzimoinmunoanálisis.
586
29
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE
LA COAGULACIÓN
*Por la Dra. V. Roldán,

Dr. V. Vicente
Introducción. Trastornos del metabolismo de la vitamina K. Enfermedad hepática. Coagulación

intravascular diseminada. Anticoagulantes circulantes.
INTRODUCCIÓN endógena, a través de la síntesis por

parte de las bacterias intestinales
Las coagulopatías adquiridas son (vitamina K2). Los requerimientos en
mucho más frecuentes que las congé- un adulto de vitamina K son de 1
nitas. Clínicamente, se suelen manifes- µg/kg/día.
tar por equimosis y hematomas muscu- La vitamina K es necesaria para la
lares, dependiendo de la intensidad de carboxilación de los residuos glutámi-
la gravedad de la coagulopatía. Habi- cos de los llamados “factores depen-
tualmente el tratamiento de la enfer- dientes de vitamina K” (factores II, VII,
medad de base mejora la situación IX y X) gracias a la gamma-glutamil
hemostática. Los tres mecanismos res- carboxilasa. Tras la carboxilación, estas
ponsables en los trastornos adquiridos proteínas ganan en afinidad por los
de la coagulación son: un trastorno en fosfolípidos cargados negativamente
la síntesis de factores de coagulación, en la superficie celular, especialmente
la aparición de un anticoagulante cir- plaquetaria, lo que facilita las fases de
culante o el consumo de factores. iniciación y amplificación del sistema
de la coagulación sanguínea (véase
TRASTORNOS DEL fig. 6, capítulo 25). El déficit de vita-
METABOLISMO DE mina K afecta también la síntesis de
LA VITAMINA K anticoagulantes naturales, como son
las proteínas C y S. Cuando existe una
La vitamina K es liposoluble y deficiencia de vitamina K, se producen
juega un papel fundamental en la factores inactivos agammacarboxila-
hemostasia. Existen dos vías funda- dos, que no fijan calcio y actúan, en
mentales de adquisición de vitamina cierto modo, como antagonistas de los
K: exógena, por la dieta, principal- factores normales. Estos productos se
mente los vegetales (vitamina K1), y denominan “PIVKA” (del inglés pro-
587
tein induced by vitamin K absence, ren vitamina K con la dieta y, ade-
´proteínas inducidas por ausencia de más, suelen estar en tratamiento
vitamina K´). con antibióticos de amplio espec-
Así, el déficit de vitamina K tiene tro que destruyen la flora bacteria-
como consecuencia: na intestinal. Actualmente, las
soluciones utilizadas para la nutri-
• Disminución de los depósitos ción parenteral suelen suplemen-
hepáticos de fitoquinona (vitami- tarse con vitamina K.
na K1). Los recién nacidos pueden pre-
• Aparición de proteínas no carbo- sentar un cuadro denominado
xiladas o PIVKA. “enfermedad hemorrágica del
• Descenso de los niveles circulan- recién nacido” debido a que las
tes de factores de coagulación bacterias tardan varios días en
funcionales dependientes de vita- colonizar el intestino y a la
mina K. pequeña cantidad de vitamina K
• Prolongación del tiempo de trom- presente en la leche. Se caracteri-
boplastina parcial activado (TTPA) za por hemorragias persistentes
y del tiempo de protrombina (TP). por el cordón umbilical y en el
tracto gastrointestinal, lesiones
Las causas de deficiencia de vitami- del parto y, en ocasiones, hemo-
na K son debidas principalmente a tres rragias cerebrales. Los factores
motivos: dependientes de vitamina K sue-
len tener niveles inferiores al
• Ingesta inadecuada: una dieta 25%. En caso de hemorragia
equilibrada aporta los requeri- importante, se debe transfundir
mientos necesarios de vitamina K, plasma fresco. Existe un mayor
ya que las necesidades son muy peligro en prematuros o niños de
pequeñas. Así, los alimentos más bajo peso. En ocasiones es difícil
ricos en vitamina K son los vege- diferenciar esta enfermedad de la
tales de hoja verde (col, lechuga, insuficiencia hepática al nacer.
espinacas) que contienen más de La enfermedad hemorrágica del
100 µg/100 mg. Normalmente, recién nacido temprana aparece a
para que exista un aporte defici- las 0-24 h del parto y ocurre en
tario de vitamina K, suelen coe- niños cuyas madres han estado
xistir otras situaciones como son en tratamiento con anticonvulsi-
cuadros psiquiátricos, edad avan- vantes (fenitoína, fenobarbital,
zada, trastornos de la alimenta- ácido valproico, carbamacepina),
ción, alcoholismo, etc. En estos antibióticos o anticoagulantes. El
casos, las manifestaciones hemo- tratamiento debe ser profiláctico,
rrágicas aparecen al cabo de unos administrando vitamina K en la
7-10 días, debido a que los depó- madre 2 semanas antes del parto.
sitos tisulares son limitados. La enfermedad clásica aparece 1-
A este grupo también pertenecen 7 días tras el parto, y se previene
los pacientes que están en unida- administrado al recién nacido 1
des de cuidados intensivos, cuya mg de vitamina K por vía intra-
alimentación es fundamentalmen- muscular o 2 mg por vía oral tras
te parenteral, con lo que no ingie- el parto.
588
Trastornos adquiridos de la coagulación
• Trastornos de la absorción de vita- cuentes en los tractos gastrointestinal

mina K: la vitamina K es liposolu- y genitourinario.
ble por tanto; precisa de las sales Dado que la vida media del factor
biliares para su absorción. Así, la VII es de sólo 6 h aproximadamente, el
existencia de fístulas biliares, la alargamiento del TP es la primera
ictericia obstructiva, la colestasis manifestación de la carencia de vitami-
intrahepática (cirrosis biliar prima- na K. El tiempo de trombina es normal
ria) y el tratamiento con colestira- en estos casos debido a la inexistencia
mina (fármaco que fija las sales de alteraciones en el fibrinógeno. El
biliares) llevan a la reducción de TTPA, inicialmente normal, acaba alar-
sales biliares y favorecen una gándose por deficiencia de los factores
absorción deficiente de las vitami- IX y X.
nas liposolubles, entre ellas la vita-
mina K. En los síndromes de Tratamiento
malabsorción, cualquiera que sea
la causa, se puede observar defi- La vitamina K es liposoluble, pero los
ciencia de vitamina K. Así, se obser- análogos sintéticos son hidrosolubles y
va en casos de déficit de alfa-anti- menos eficientes para corregir la defi-
tripsina, abetalipoproteinemia, ciencia de proteínas procoagulantes.
celiaquía, fibrosis quística, diarrea Cuando el sangrado es de escasa
crónica, etc. Finalmente, la ingesta cuantía, se administra vitamina K por
prolongada de antibióticos puede vía oral o parenteral (intramuscular o
alterar la flora intestinal y reducir intravenosa). Generalmente 10 mg/día
la absorción de vitamina K, además durante 3 días suele ser necesario para
de su producción endógena. paliar el déficit. En caso de hemorragias
• Inhibición de la vitamina K: gene- graves que comprometan la vida del
ralmente es debida a problemas paciente puede ser necesaria la adminis-
yatrógenos. Los fármacos anticoa- tración de plasma fresco o concentrados
gulantes orales son los principales de complejo protrombínico activado.
antagonistas de la vitamina K. Se
trata de derivados cumarínicos y ENFERMEDAD HEPÁTICA
en España hay comercializados
dos: el acenocumarol y la warfari- El hígado juega un papel muy
na. Por otra parte, ciertos antibió- importante para que se mantenga el
ticos como las cefalosporinas pue- equilibrio hemostático, ya que partici-
den reducir la gammacarboxila- pa activamente en la síntesis de proteí-
ción hepática de los factores de nas procoagulantes (fibrinógeno, fac-
coagulación, ya que inhiben el tores II, V, VII, etc.), así como de otras
reciclado de la vitamina K. con función inhibidora o reguladora
de la coagulación (antitrombina, pro-
Clínica y diagnóstico teínas C y S, etc.). La buena función
hepática no sólo influye en la cantidad
Estos cuadros son poco sintomáti- de esas proteínas circulantes, sino que
cos. En las situaciones más graves, pue- puede afectar a su estructura o com-
den aparecer equimosis y hematomas posición bioquímica. Así, el daño hepá-
subcutáneos y musculares junto con tico causa trastornos de la hemostasia
hemorragias mucosas, siendo más fre- por varios motivos:
589
• Disminución de capacidad de sín- • Trombocitopenia, generalmente
tesis de factores de coagulación debida a secuestro esplénico por
por daño parenquimatoso, lo que hiperesplenismo. Además, las
ocasiona un estado de hipocoa- hepatitis víricas o el alcohol pue-
gulabilidad. Los factores especial- den inhibir directamente la
mente afectados en su síntesis megacariocitopoyesis.
serán el fibrinógeno, la protrom-
bina, y los factores V, VII y X. Se ha preconizado que la dosifica-
• En el daño hepático puede coe- ción de los factores V y VII es un buen
xistir una dismininución de la indicador de la síntesis proteica hepáti-
gammacarboxilación, una dismi- ca y, por tanto, como predictor del
nución de la ingesta de vitamina fallo hepático. El TP, mucho más senci-
K por malnutrición y, finalmente, llo y barato, muestra una buena corre-
una disminución de la absorción lación con la gravedad del daño hepa-
de vitamina K (cuando se asocia tocelular y es un predictor tan eficaz
colestasis). como el factor V del pronóstico del
• El fibrinógeno se puede ver afecta- riesgo hemorrágico.
do cuantitativa y cualitativamente. El manejo de sangrado en el hepa-
El descenso intenso y grave inferior tópata varía en función del defecto:
a 100 mg/dl se comprueba habi-
tualmente en el fallo fulminante • En caso de déficit de vitamina K,
agudo del hígado o en situaciones ésta se administrará por vía oral o
de una descompensación grave intravenosa. La vía intramuscular
hepática. Aproximadamente el está contraindicada porque puede
50% de los pacientes con cirrosis producir hematomas. La dosis es
hepática avanzada y cerca del de 10 mg/día durante 3 días para
100% de aquéllos con insuficiencia reestablecer los niveles, aunque en
hepática aguda presentan una dis- casos concretos (por ejemplo, con
fibrinogenemia adquirida, al mos- colestiramina) el tratamiento debe
trar esta proteína un contenido ser de por vida.
incrementado de ácido siálico que • Las infusiones de plasma fresco
induce a un comportamiento bio- congelado se vienen usando para
lógicamente alterado. corregir el TP prolongado de los
• Hiperfibrinólisis, por la reducción pacientes con hepatopatías cróni-
en la síntesis de antifibrinolíticos cas avanzadas e impedir la compli-
como es la alfa-2 antiplasmina, y cación hemorrágica. El principal
por disminución del aclaramiento inconveniente que tiene su uso es
de activadores como el activador la sobrecarga hemodinámica que
tisular del plasminógeno (tPA). puede ocasionar la infusión de
• Determinados casos se presentan varias unidades de plasma, la coe-
como situaciones complejas, ya que xistencia de hipertensión portal y
a veces es difícil distinguir entre las la dudosa efectividad hemostática.
modificaciones secundarias de las En este sentido, para que en un
propias de la insuficiencia hepática adulto con insuficiencia hepática y
o a la existencia de una coagula- volemia normal se eleven sus nive-
ción intravascular diseminada (CID) les circulantes de factores de coa-
o un estado de hiperfibrinólisis. gulación y puedan ser hemostáti-
590
cos, sería necesario infundir una de factor VII recombinante activo

cantidad importante de plasma. posiblemente tendrá un papel
• Defectos de la función plaqueta- terapéutico ante episodios hemo-
ria: se indican transfusiones de rrágicos graves, como es el sangra-
plaquetas si existe sangrado acti- do incontrolado de varices esofági-
vo y el recuento es inferior a cas o la infrecuente situación de
50.000/µl. La desmopresina o una grave hemorragia tras una
1-desamino-8-D-arginina-vasopre- extracción dentaria. Por el contra-
sina (DDAVP; administrada por rio, actualmente no existe informa-
vía subcutánea o intravenosa) ción suficiente que avale su uso
puede acortar de forma transito- como medida profiláctica.
ria el tiempo de hemorragia en
pacientes cirróticos. Las principales medidas terapéuti-
• Antifibrinolíticos: ácido tranexá- cas están resumidas en la tabla I.
mico y aminocaproico. Aunque
no existen estudios prospectivos COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
en estos pacientes, su uso parece DISEMINADA
recomendable en caso de extrac-
ciones dentarias y como hemostá- La CID es un trastorno debido a la
tico local en caso de gingivorra- activación del sistema hemostático en
gias o epixtasis. respuesta a una lesión. Dicha activa-
• Complejo protrombínico: única- ción da lugar a la producción de trom-
mente se emplea en casos de bina, lo que provoca la aparición del
emergencia vital por su potencial coágulo de fibrina, el consumo de pla-
efecto trombogénico, aunque con quetas y microtrombosis, y la activa-
los nuevos preparados, carentes de ción del sistema fibrinolítico con la
factores activados, este riesgo ha generación de plasmina, lo que puede
disminuido notablemente. El uso originar trastornos hemorrágicos.
Tabla I. Medidas terapéuticas habitualmente utilizadas en la

prevención y tratamiento de las diátesis hemorrágicas de la hepatopatía
• Vitamina K
• Hemoderivados:
– Plasma
– Concentrados plasmáticos de factores de coagulación
– Hemostáticos de uso tópico
• Antifibrinolíticos:
– Ácido e-aminocaproico
– Ácido tranexámico
– Aprotinina
• Desmopresina 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP)
• Complejo protrombínico y factor VII activado recombinante
• Modificadores del tono vascular
591
Patogenia citos y células endoteliales. Este
aumento de FT está inducido
La fisiopatología de la CID es com- principalmente por la interleuci-
pleja. La formación de fibrina es con- na (IL) 6 y el factor de necrosis
secuencia directa de un exceso de tisular alfa (TNF-α) originado
generación de trombina, junto con por una respuesta inflamatoria
una depresión de los sistemas antico- sistémica. Ocurre en los casos de
agulantes naturales y un defecto en sepsis o en su forma más grave,
la retirada de la fibrina por alteración que es el shock séptico. Tanto las
de la fibrinólisis. Paralelamente, el infecciones por gérmenes gram-
consumo de anticoagulantes natura- negativos, gracias a las endoto-
les (proteínas C y S y antitrombina) xinas, como las de gérmenes
exacerba todavía más el proceso coa- grampositivos por los mucopoli-
gulativo. La activación de la fibrinóli- sacáridos de su membrana pue-
sis con liberación del t PA intenta eli- den desencadenar una respuesta
minar la fibrina que se está generan- inflamatoria generalizada que,
do, pero ésta se ve contrarrestada por como hemos visto, es capaz de
el aumento en la secreción de inhibi- activar a través del TNF-α y de la
dor del t PA (PAI-1) (fig. 1). IL-6 el sistema de la coagulación.
Es la causa más frecuente.
Factores desencadenantes • Exposición de FT, ya sea por trau-
matismos (sobre todo a nivel
Las principales mecanismos que encefálico), grandes quemados o
dan lugar a un cuadro de coagulopatía patología obstétrica (preeclamp-
de consumo son: sia, eclampsia, retención fetal,
embolia de líquido amniótico,
• Aumento en la expresión de fac- desprendimiento prematuro de
tor tisular (FT) a nivel de mono- placenta).
Fig. 1. Fisiopatología de
la coagulación intravascular diseminada.
592
• Neoplasias: muchos tumores sóli- tes presentan hemorragias mucosas y

dos expresan FT, además de indu- cutáneas de localizaciones variadas
cir la expresión del mismo a nivel (generalmente en los lugares de pun-
monocitario. Otros tumores (de ción venosa, incisiones quirúrgicas, etc.)
mama, de pulmón, colorrectal) (fig. 2). Con menos frecuencia presentan
producen sustancias procoagulan- sintomatología trombótica, como acro-
tes que activan directamente el cianosis o incluso gangrena en los
factor X. El cuadro mejor caracte- dedos, los genitales y la nariz, zonas en
rizado es el de la leucemia aguda las que existe una reducción del flujo
promielocítica, en la que coexiste sanguíneo secundaria a vasoespasmo o
una activación de la coagulación microtrombosis.
junto con una hiperfibrinólisis
por liberación de t PA y de activa- Trastornos asociados
dor del plasminógeno urocinasa
(u-PA) por parte de las células Entre los trastornos que se asocian
leucémicas. a CID debemos señalar:
• Formas localizadas: hemangiomas • Infecciones: sobre todo las de gér-
gigantes o síndrome de Kassa- menes gramnegativos, debido a la
bach-Merritt, grandes aneurismas liberación de endotoxinas que
a nivel aórtico, etc. dañan el endotelio vascular y
aumentan la expresión de FT en
Clínica células endoteliales y monocitos.
Una forma grave de CID se observa
Además de las manifestaciones clíni- en las sepsis meningocócicas con
cas propias de la enfermedad responsa- hemorragias diseminadas, incluso
ble, la principal manifestación clínica en las glándulas suprarrenales, que
que acompaña a la CID es, paradójica- produce shock y, generalmente,
mente, la hemorragia, debida al consu- muerte. A esta entidad se la cono-
mo de los factores que intervienen en la ce como “síndrome de Waterhou-
coagulación. La mayoría de los pacien- se-Friederichsen”. El tratamiento
A B
E Fig. 2. Coagulación intravascular diseminada. A. Se aprecia púrpura petequial y equimosis. B. Gran hematoma espontáneo.
593
de la CID en las infecciones consiste pénica: ya hemos hecho referen-
en la administración del antibiótico cia anteriormente a estos cuadros
adecuado y en la corrección de los (véase capítulo 27).
desequilibrios ácido-base e hidroe-
lectrolíticos. Diagnóstico de laboratorio
• Neoplasias: fundamentalmente los
carcinomas secretores (páncreas, El diagnóstico de CID es consecuen-
próstata, estómago, etc.) y la leu- cia directa de su fisiopatología:
cemia de promielocitos. La patoge-
nia es compleja, pero parece des- • Consumo de los factores de la
empeñar un importante papel la coagulación, lo cual da lugar a un
liberación de material tromboplas- alargamiento de los tiempos de
tínico por parte de las células neo- coagulación (TP y TTPA).
plásicas. El síndrome de Trousseau • Trombocitopenia secundaria al
es una enfermedad paraneoplásica consumo plaquetario.
de origen desconocido, caracteri- • Fibrinógeno: se encuentra eleva-
zada por la aparición de trombo-
do al inicio, ya que actúa como
flebitis asociada a neoplasia de
reactante de fase aguda para,
pulmón o páncreas.
finalmente, si el cuadro se prolon-
• Trastornos obstétricos: las compli-
ga en el tiempo, ver reducidos sus
caciones obstétricas asociadas con
niveles.
más frecuencia a CID son el des-
• Aumento del dímero D, como
prendimiento prematuro de pla-
consecuencia de la generación y
centa, la placenta previa, el embo-
lisis de la fibrina.
lismo de líquido amniótico, la
• Descenso de antirombina, y de las
retención de feto muerto y los
proteína C y S.
trastornos hipertensivos, tales
• Aumento del PAI-1.
como preeclampsia y eclampsia.
Además, los abortos provocados
por infusión de suero salino hiper- Tratamiento
tónico y los sépticos pueden acom-
pañarse de CID. La causa parece La principal maniobra terapéutica
ser debida a liberación de material consiste en corregir la causa que está
tromboplastínico en el torrente originando la CID. En segundo lugar,
circulatorio. es necesario hacer un tratamiento de
• Shock y traumatismos: el origen soporte para paliar los dos síntomas
es complejo, asociándose hipo- principales: la hemorragia y la trombo-
xia, hipertensión, acidosis y, en el sis. Principalmente, se realiza un trata-
caso de shock traumático, la libe- miento sustitutivo con plasma fresco
ración de material tromboplastí- congelado para reponer los factores
nico por los tejidos dañados. de la coagulación y concentrados de
• Veneno de serpiente: la mayoría plaquetas. En ciertos ensayos, el uso
de las serpientes venenosas tie- de proteína C recombinante ha mos-
nen actividad procoagulante en trado una reducción de la mortalidad
sus venenos. en pacientes con sepsis grave, pero los
• Síndrome hemolítico urémico y mecanismos de actuación aún no están
púrpura trombótica trombocito- totalmente aclarados. Por otra parte,
594
el uso de heparina para paliar los 50% de los casos. Otras causas son
fenómenos trombóticos es más que enfermedad obstétrica, fármacos
controvertido, ya que paralelamente como la penicilina, las sulfamidas,
aumenta los fenómenos hemorrágicos. etc.
El curso clínico es variable, pero no
ANTICOAGULANTES suele asociarse a hemorragias graves.
Hasta en un tercio de las casos, el cua-
CIRCULANTES
dro remite de forma espontánea
(sobre todo en aquéllos asociados al
Son anticuerpos dirigidos contra
embarazo o a fármacos). El tratamien-
determinados factores de la coagula-
to consiste, en primer lugar, en dete-
ción. Los más comunes se dirigen contra
ner la hemorragia y, en segundo lugar,
los factores VIII, IX, V y XIII. A diferencia
inhibir la síntesis del anticuerpo. Para
de lo que ocurre cuando se produce un el primer objetivo se puede adminis-
déficit de factor, cuando existe un inhi- trar factor VIII, factor VII recombinante
bidor plasmático, las pruebas de coagu- activo o complejo protrombínico. Para
lación que se hallan alteradas no se la erradicación del inhibidor se utiliza
corrigen al mezclar plasma del paciente tratamiento inmunosupresor.
con otro normal. En otras ocasiones, puede apare-
cer una enfermedad de von Wille-
Inhibidores del factor VIII brand adquirida, la cual se asocia a
trastornos linfoproliferativos o mielo-
Se observan en el 20-35% de los proliferativos, o a neoplasias. Desde
hemofílicos que han recibido tratamien- el punto de vista analítico, es muy
to. El inhibidor se dirige contra la parte similar a la congénita.
coagulable del factor VIII, aunque tam-
bién se han descrito contra el factor de Anticuerpos antifosfolípidos
von Willebrand. El anticuerpo suele per-
tenecer a la subclase inmunoglobulina En determinadas situaciones clíni-
(Ig) G (véase capítulo 28). cas se ha descrito la presencia de anti-
En otras ocasiones, estos anticuer- cuerpos con actividad antifosfolípido
pos pueden aparecer en pacientes sin que suelen cursar con prolongación
hemofilia. Es una enfermedad grave del TTPA, y que curiosamente no pre-
pero afortunadamente poco frecuen- senta una tendencia hemorrágica, sino
te, que afecta a 1/10 6 habitantes. que más bien se asocia a un mayor
Aparece en torno a los 50 años y riesgo trombótico. Este tipo de anti-
afecta a ambos sexos por igual, aun- cuerpos se han descrito preferente-
que en el 13% de los casos es secun- mente en pacientes con LES y en otras
dario al embarazo. En más de un ter- conectivopatías, pero también se ha
cio de los casos es idiopático. El anti- encontrado tras exposición a fármacos,
cuerpo o inhibidor es de tipo IgG y se después de infecciones, especialmente
dirige contra los dominios A2 y C2 del víricas, en el síndrome de inmunodefi-
factor VIII. La causa más frecuente es ciencia adquirida (sida), síndromes lin-
la asociación de enfermedades foproliferativos y en individuos apa-
autoinmunes (lupus eritematoso sis- rentemente sanos.
témico (LES), enfermedad inflamato- El anticoagulante lúpico engloba
ria intestinal), que corresponde al una serie de Ig caracterizadas por la
595
capacidad de prolongar los test de anticuerpos antifosfolípido que cursa
coagulación dependientes de fosfolípi- con trombosis vascular y abortos de
dos, que no se corrigen al añadir plas- repetición (tabla II).
ma normal pero sí con el aporte de un Los pacientes con síndrome anti-
exceso de fosfolípidos. Los anticuerpos fosfolípido y manifestaciones trom-
antifosfolípidos son una heterogénea bóticas habitualmente son tratados
categoría de Ig, capaces de unirse a con anticoagulantes orales (acenocu-
complejos proteína-fosfolípido inmovi- marol o warfarina), para conseguir
lizados en superficies en fase sólida y un cociente internacional normaliza-
que se detectan mediante técnicas de do (INR) entre 2 y 3, rango que se
enzimo inmunoensayo. Entre los anti- mantendrá en caso de recidivas con
cuerpos antifosfolípidos se encuentran carácter indefinido. En el caso de la
los anticuerpos anticardiolipina, anti- enfermedad gestacional, actualmen-
β2-glicoproteína I, antifosfatidilserina te el embarazo de estas pacientes se
y antiprotrombina. maneja con dosis profilácticas de
El síndrome antifosfolípido es un heparina de bajo peso molecular y
trastorno autoinmune caracterizado ácido acetilsalicílico en dosis bajas
por trombopenia y por la presencia de (80-100 mg/día).
Tabla II. Resumen de los criterios diagnósticos

de síndrome antifosfolípido*
Criterios clínicos
• Trombosis vascular:
– Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos (sin vasculitis)
• Enfermedad gestacional:
– Una o más muertes fetales (>10.ª semana) con morfología fetal normal (ecografia o
examen directo)
– Uno o más prematuros (<34.ª semana) por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia
placentaria
– Tres o más abortos espontáneos (<10.ª semana) consecutivos con exclusión de otras
causas
Criterios biológicos
• Anticoagulante lúpico:
– En dos o más ocasiones, separadas 12 semanas
– Anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina (Ig) G o IgM
– Títulos altos/medios en más de dos determinaciones separadas al menos 12 semanas
con ELISA estandarizado
– Anti-β2-glicoproteína I IgG o IgM en más de dos determinaciones separadas
12 semanas con ELISA estandarizado
ELISA: análisis de inmunoabsorción ligada a las enzimas.
* Para realizar el diagnóstico se necesita la existencia de un criterio clínico y un criterio biológico.
596
30
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
*Por el Dr. R. Lecumberri,

Dr. E. Rocha
Introducción. Patogenia. Trombosis arterial. Trombosis venosa. Estado pretrombótico. Tratamiento

antitrombótico. Tratamiento trombolítico.
INTRODUCCIÓN flujo sanguíneo y alteraciones de los

componentes de la sangre. Estas tres
Las trombosis constituyen la causa vertientes continúan vigentes hoy en
principal de morbimortalidad en los día y sirven como base para el estudio
países occidentales. Desde un punto de de la trombogénesis.
vista anatomopatológico, el trombo
puede ser considerado como una masa • Alteración del endotelio: es uno
sólida o semisólida, localizada en el de los mecanismos fisiológicos
interior del sistema vascular y consti- inductores de la agregabilidad pla-
tuida por los diferentes componentes quetaria y de la activación de la
de la sangre. Los trombos pueden loca- coagulación. En nuestro medio, la
lizarse en arterias (trombos arteriales), causa más frecuente de lesión
venas (trombos venosos), en el corazón endotelial es la arteriosclerosis,
(trombos cardiacos) o en la microcircu- enfermedad bajo la que subyacen
lación (microtrombos), observándose varios factores predisponentes
diferencias en su estructura y composi- como el tabaco, la hipertensión,
ción según la localización. las dislipemias, la obesidad, la dia-
betes, etc.
PATOGENIA • Enlentecimiento de la circulación:
el enlentecimiento de la circula-
Tras ser inicialmente interpretado ción, o estasis sanguíneo, es, junto
como un episodio puramente local, Vir- con la hipercoagulabilidad, más
chow fue el primero en proponer en propio de la trombosis venosa que
1856 la existencia de un conjunto de de la arterial. Origina una disminu-
factores que predisponían al desarrollo ción de la solubilidad de determi-
de los episodios trombóticos, aal seña- nadas proteínas, lo que favorece su
lar la clásica tríada causal: anomalías de activación y la consiguiente forma-
la pared vascular, modificaciones del ción de fibrina.
597
• Alteraciones de los componentes Existe una amplia gama de facto-
de la sangre: las alteraciones cuan- res predisponentes a trombosis arte-
titativas y/o cualitativas de las pro- rial, entre los que figuran: ateroma-
teínas de la coagulación y de la tosis, traumatismos, conectivopatías,
fibrinólisis pueden favorecer hipertensión arterial, ingesta de anti-
la aparición de episodios trombóti- conceptivos orales y otros tratamien-
cos. Los inhibidores de la coagula- tos hormonales, hipercolesterolemia,
ción son los factores implicados tabaquismo, obesidad, sexo masculi-
más directamente en el desarrollo no y edad avanzada. De todas ellas,
de trombosis, de tal manera que la más importante actualmente es la
una disminución de su actividad es ateromatosis, ya que, aparte de ser
responsable de buena parte de los un trastorno muy frecuente, existe
casos de trombofilia hereditaria. una marcada relación entre la grave-
dad del ateroma y la incidencia de
TROMBOSIS ARTERIAL trombosis.
La placa de ateroma constituye una
lesión de la capa íntima de la pared
La trombosis arterial consiste en la
vascular que ocasiona una protrusión
presencia de trombos en el interior de
de la misma hacia la luz del vaso, con
una arteria a que ocluyen de forma
la consiguiente modificación del flujo
total o parcial la luz del vaso. Las mani-
sanguíneo. Ésta favorece la aparición
festaciones clínicas de la trombosis arte- de una lesión endotelial que pone en
rial son consecuencia de la isquemia contacto el subendotelio con el torren-
producida en la región anatómica irri- te sanguíneo, lo que provoca la adhe-
gada por la arteria obstruida, y su inten- sión de las plaquetas al colágeno
sidad depende del grado de obstrucción subendotelial y, en consecuencia, favo-
arterial y de su velocidad de instaura- rece la activación y agregación plaque-
ción. La liberación de fragmentos del tarias. Paralelamente a este proceso de
trombo puede dar lugar a episodios de activación plaquetaria, debido a la
embolias distales (fig. 1). exposición de factor tisular, se activa
la cascada de la coagulación, con la
consiguiente formación de una malla
de fibrina que atrapa los elementos
formes de la sangre y activa nuevas
plaquetas, dando lugar a la aparición
del agregado plaquetario.
El trombo arterial, también llama-
do “trombo blanco”, es de pequeño
tamaño, de color blanquecino y se
encuentra adherido al endotelio. His-
tológicamente, se observa la existencia
de una lesión endotelial, que deja al
descubierto fibras del colágeno suben-
dotelial, al que se han agregado pla-
quetas, dando lugar a la aparición del
E Fig. 1. Embolia cerebral (tomografía computarizada).

llamado “clavo plaquetario”. El depó-
sito alternante de placas rojas (hematí-
598
Enfermedad tromboembólica
es englobados en la red de fibrina) y con el consiguiente riesgo de soltarse y

blancas (agregados plaquetarios) hace producir una embolia.
que este coágulo reciba también el La ETEV presenta dos posibles mani-
nombre de “trombo mixto”. festaciones clínicas: la trombosis venosa
profunda (TVP), lo más frecuente afec-
TROMBOSIS VENOSA tando a las extremidades inferiores, y la
embolia pulmonar (EP). Los pacientes
La enfermedad tromboembólica con TVP presentan una clínica poco
venosa (ETEV) es una entidad episódi- específica, caracterizada por dolor y
ca de carácter multifactorial que «empastamiento» a la palpación en la
surge por la concurrencia en un indi- extremidad afectada. La liberación de
viduo de uno o más factores precipi- parte del coágulo en el torrente circula-
tantes, no siempre evidentes. Hoy en torio puede dar lugar a episodios de EP,
día conocemos numerosos factores que pueden llegar a comprometer la
que influyen en el riesgo de trombo- vida de los pacientes. Las manifestacio-
sis venosa, entre los que destacan la nes clínicas de la EP también son inespe-
edad avanzada, la inmovilización, el cíficas, incluyendo disnea (típicamente
cáncer, el embarazo y puerperio, la de origen brusco), dolor costal o esputos
obesidad, los trastornos varicosos, el hemoptoicos.
consumo de anticonceptivos orales o Debido a la escasa especificidad de
terapia hormonal sustitutiva, inter- los signos y síntomas de la ETEV, ésta
venciones quirúrgicas, traumatismos, siempre se debe confirmar mediante
viajes de larga distancia, etc. pruebas objetivas. Hoy en día las prue-
El trombo venoso, al contrario que bas de primera elección para el diag-
el arterial, es de color rojizo. Su apari- nóstico de la TVP y la EP son la ecogra-
ción no es secundaria a una lesión fía Doppler y la angiografía por tomo-
endotelial sino más bien al enlenteci- grafía computarizada, respectivamen-
miento de la circulación, fundamental- te (fig. 2).
mente en la zona de las cúpulas de las
válvulas venosas. Este estasis venoso
desencadena una disminución de la
solubilidad de factores procoagulantes,
lo que permite la formación del coágu-
lo de fibrina. El depósito inicial de fibri-
na favorece la agregación plaquetaria
y su consiguiente activación. Histológi-
camente, presenta una estructura lami-
nar en la que los elementos formes se
van agregando de forma progresiva.
Esta acumulación de elementos formes
justifica el gran tamaño que pueden
llegar a alcanzar, así como su color roji-
zo, debido fundamentalmente al depó-
E
sito de hematíes. El trombo venoso no
se adhiere al endotelio y está formado Fig. 2. Angiografía por tomografía computarizada
por una cabeza, un cuerpo y una cola torácica que muestra una embolia pulmonar
que flota en el torrente circulatorio, bilateral en ambos troncos principales (flechas).
599
ESTADO PRETROMBÓTICO Estados de hipercoagulabilidad
primaria. Trombofilia
Un estado de hipercoagulabilidad hereditaria
se define como aquella situación
anormal de la sangre circulante en la
El término “trombofilia heredita-
que se requiere, en comparación con
ria” se aplica cuando la tendencia a
el estado normal, un menor estímulo
padecer episodios tromboembólicos
para provocar la aparición de trom-
bosis. está determinada por causas genéticas.
Una forma sencilla de clasificar los En el campo de la genética molecular
estados trombofílicos (tabla I) es la de la trombofilia se han conseguido
división en primarios (hereditarios o notables avances en los últimos años,
adquiridos), producidos por anomalías con la identificación y caracterización
en el propio sistema hemostático, y de mutaciones u otras alteraciones de
secundarios, los asociados a diversos distintos genes implicados en la gene-
procesos clínicos en los que se sabe ración de un estado pretrombótico
que la interacción de mecanismos (tabla II). Hoy en día, la trombofilia se
patogénicos complejos da lugar a una considera un trastorno de carácter mul-
situación en la que existe riesgo evi- tigénico en la que la expresión clínica
dente de que se produzcan complica- depende de las interacciones que se
ciones trombóticas (por ejemplo, establezcan entre múltiples genes.
embarazo y puerperio, intervenciones Además, las alteraciones genéticas en
quirúrgicas, síndrome nefrótico, sín- uno o más genes en muchas ocasiones
dromes mieloproliferativos, hipervisco- no son suficientes por sí mismas para
sidad plasmática, etc.). provocar un episodio trombótico, y la
Tabla I. Clasificación de los estados de hipercoagulabilidad
Trombofilia primaria
• Hereditaria
– Déficit de antitrombina
– Déficit de proteína C
– Déficit de proteína S
– Factor V Leiden
– Mutación G20210A de la protrombina
• Adquirida
– Anticuerpos antifosfolípido
• Origen mixto
– Hiperhomocisteinemia
– Niveles plasmáticos elevados de factores VIII, IX y XI
– Resistencia a la proteína C activada no asociada a factor V Leiden
Trombofilia secundaria: cáncer, embarazo/puerperio, procesos médicos agudos, cirugías, etc.
600
Tabla II. Prevalencia de trombofilia hereditaria en pacientes

con episodios tromboembólicos
Alteración Prevalencia (%)
Déficiencia de antitrombina 0,5-1

Deficiencia de proteína C 1,5-3
Deficiencia de proteína S 1-2
Resistencia de proteína C activada (factor V Leiden) 11-20
Mutación G20210A protrombina 6-10
TOTAL 20-36
aparición de trombosis está vinculada a de las extremidades inferiores, aunque

un estímulo trombogénico ambiental también puedan aparecer en otras
concomitante (fig. 3). Un ejemplo de áreas poco frecuentes como la región
especial interacción entre gen y portomesentérica o los senos venosos
ambiente en esta enfermedad es el cerebrales. En más de la mitad de los
sinergismo entre consumo de anticon- casos de trombofilia primaria, la apari-
ceptivos orales y algunas alteraciones ción del primer episodio trombótico se
trombofílicas, como el factor V Leiden, produce antes de los 45 años de edad.
que aumenta de 30 a 50 veces el riesgo Otras características clínicas de la trom-
de trombosis. bofilia primaria son el aumento en la
Clínicamente, los estados de hiper- incidencia de recurrencias trombóticas,
coagulabilidad primaria vienen defini- así como la existencia de una historia
dos por la localización trombótica, pre- familiar relevante de episodios trom-
ferentemente en el territorio venoso bóticos (tabla III).
Fig. 3. Patogenia de la trombofilia primaria.
601
Tabla III. Características clínicas de la trombofilia hereditaria
• Edad joven (<45 años)

• Presentación en áreas infrecuentes (mesentérica, senos venosos cerebrales, etc.)
• Alta frecuencia de episodios recurrentes
• Historia familiar de enfermedad tromboembólica venosa
• Necrosis cutánea al iniciar tratamiento con dicumarínicos (déficit de proteína C o S)
• Trombosis o púrpura fulminante neonatal (déficit de proteína C o S)
El tratamiento de algunos pacien- mina (fig. 4). Dicha función inhibitoria

tes con trombofilia primaria puede se ve especialmente potenciada en
resultar controvertido. En general, se presencia de proteoglicanos de la
acepta que el individuo afecto de pared vascular y de heparina. La preva-
trombofilia, sin factores de riesgo adi- lencia de la deficiencia congénita de
cionales que presente su primer episo- AT en la población general es baja,
dio trombótico, debe seguir una pauta oscilando en diversos estudios entre el
temporal de tratamiento anticoagu- 0,02% y el 0,4%, mientras que se apro-
lante convencional. En aquéllos con xima al 1% en pacientes no selecciona-
hipercoagulabilidad primaria que han dos con ETEV. La transmisión de la
padecido más de un episodio trombó- deficiencia de AT es generalmente
tico debe considerarse la anticoagula- autosómica dominante y la mayoría de
ción indefinida. Los pacientes portado- los afectados son heterocigotos, con
res asintomáticos de una alteración no niveles de AT entre el 40% y el 70%,
necesitan tratamiento, salvo que con- siendo muy raros los casos homocigo-
curran situaciones clínicas de riesgo tos. La existencia de una deficiencia de
como cirugía, embarazo y puerperio, AT multiplica hasta por 50 veces el ries-
en cuyo caso deben instaurarse las go de ETEV frente a los individuos sin
oportunas medidas (mecánicas y/o far- esta deficiencia, aunque la expresivi-
macológicas) de profilaxis antitrombó- dad clínica es heterogénea en función
tica (tabla IV). del defecto molecular.
Se distinguen dos tipos de deficien-
Deficiencia de proteínas cia de AT. El tipo 1 se caracteriza por un
inhibidoras de la coagulación: descenso tanto de la actividad funcio-
nal como de los niveles antigénicos,
antitrombina, y proteínas C y S como consecuencia de una disminución
en la síntesis de la proteína, y se asocia
Deficiencia de antitrombina a un mayor riesgo trombótico. El tipo
2, menos frecuente, se caracteriza por
La antitrombina (AT) es una alfa-2- una reducción en la actividad funcional
globulina de síntesis hepática, que con normalidad de los niveles antigéni-
ejerce una importante función como cos. El tipo 2 se subdivide a su vez en
regulador fisiológico de la formación tres subtipos en función de la localiza-
de fibrina, mediante la inactivación de ción del defecto: lugar de unión de la
los factores XIIa, XIa, IXa, Xa y IIa y plas- heparina, sitio reactivo o ambos.
602
Fig. 4. Factores inhibidos por la acción de la antitrombina (AT).
El tratamiento de estos sujetos con tesis hepática. La PC es activada por el

anticoagulación es similar al de cual- complejo trombina-trombomodulina en
quier otro estado trombofílico la superficie endotelial. La PC activada
(tabla IV). En las deficiencias de tipo 2 (PCa) degrada proteolíticamente los fac-
se han descrito casos de resistencia a la tores Va y VIIIa, precisando la presencia
heparina, teniendo que controlarse la de la proteína S (PS) como cofactor. La
actividad funcional de la AT. En caso prevalencia del déficit de PC en la
de resistencia a heparina, en situacio- población general oscila entre 1:200 y
nes clínicas como el parto y procedi- 1:700, y en pacientes con trombosis
mientos quirúrgicos, la administración venosa no seleccionados es del 3%. El
de concentrados de AT puede ser déficit de PC se asocia a una elevación
beneficiosa, siendo una pauta orienta- del riesgo de trombosis de entre 2 y 6
tiva de tratamiento la aplicación de veces. La incidencia de homocigosidad
50 unidades/kg. es de 1 por cada 500.000 individuos. En
este último caso, se desarrolla un cuadro
Deficiencia de proteína C grave a la pocas horas del nacimiento,
conocido como “púrpura neonatal ful-
La proteína C (PC) es una glicopro- minante”, que cursa con trombosis en la
teína dependiente de vitamina K de sín- microcirculación y coagulación intravas-
Tabla IV. Normas generales de profilaxis y tratamiento

de la trombofilia
• Primer episodio de ETEV: tratamiento convencional (heparina y anticoagulantes orales)
• Episodio recidivante o primer episodio de localización atípica (mesentérica o
cerebrovascular): debe plantearse la anticoagulación permanente
• Situación de riesgo (embarazo, cirugía): realizar siempre profilaxis antitrombótica
(heparina), independientemente de los antecedentes de ETEV
• Contraindicación de ingesta de anticonceptivos orales
ETEV: enfermedad tromboembólica venosa.
603
cular diseminada (CID). El tratamiento Deficiencia de proteína S
urgente con concentrados de PC o plas-
ma es crítico tras el diagnóstico. La PS es una glicoproteína depen-
Desde el punto de vista fenotípico, diente de la vitamina K, cuya función
se pueden distinguir dos tipos de defi- es actuar como cofactor de la PC en la
ciencia de PC: el tipo 1, caracterizado degradación de los factores Va y VIIIa.
por un descenso tanto en la actividad
La PS circula en forma libre en un 40%,
funcional como en los niveles antigéni-
y el resto, unida a la fracción C4b del
cos, y el tipo 2, en el que la baja activi-
complemento, la cual es inactiva como
dad funcional contrasta con niveles
cofactor de la PC. La prevalencia de la
antigénicos normales, como expresión
deficiencia de PS en la población gene-
de la existencia de una molécula anor-
ral no se conoce con exactitud, mien-
mal. La deficiencia de PC se transmite
generalmente de modo autosómico tras que en pacientes con trombosis no
dominante, si bien algunos estudios en seleccionados es del 1-2%. La eviden-
homocigotos sugieren que algunos cia sobre el riesgo trombótico inheren-
defectos pueden transmitirse con un te a la deficiencia de PS parece menor
patrón autosómico recesivo. que para la PC, si bien este riesgo no
Un dato relevante en estos pacien- está claramente cuantificado. El déficit
tes es la posibilidad de desarrollar epi- de PS es considerado como un defecto
sodios de necrosis cutánea al comenzar hereditario con un patrón autosómico
la terapia anticoagulante con dicuma- dominante.
rínicos, debido a una mayor disminu- Se distinguen tres tipos distintos de
ción de los niveles de PC (fig. 5). En déficit de PS: el tipo 1, caracterizado
estos casos, debe interrumpirse el tra- por una disminución de la concentra-
tamiento anticoagulante oral, adminis- ción antigénica de PS total y libre y de
trar vitamina K e iniciar anticoagula- la actividad funcional; el tipo 2, con
ción con dosis terapéuticas de hepari- niveles antigénicos normales de PS
na. La clínica y las recomendaciones total y libre, y caracterizado por una
terapéuticas son superponibles a las reducción de la actividad funcional; y
definidas previamente para los estados el tipo 3, caracterizado por niveles nor-
de trombofilia. males de PS antigénica total y una dis-
E Fig. 5. Fenómenos de necrosis dérmica

en un paciente con deficiencia de
proteína C en tratamiento con
dicumarínicos.
604
minución tanto de la PS libre como de ordenada. La sustitución de arginina

la actividad funcional. por glutamina en la posición 506 del
La clínica trombótica asociada a la factor V condiciona una resistencia a la
deficiencia de PS presenta caracterís- acción proteolítica de la PCa. La transmi-
ticas similares a las ya descritas de la sión del factor V Leiden es de carácter
de PC. autosómico dominante y su prevalencia
Las recomendaciones profilácticas y varía considerablemente en función de
terapéuticas son coincidentes con el la raza, frecuente en la caucásica (2-
déficit de PC, pero hay que tener pre- 7%), y prácticamente ausente en la
sente la no disponibilidad de concen- negra africana o en Extremo Oriente. En
trados de PS. En caso de deficiencia España, la prevalencia en la población
grave o de aparición de necrosis dér- general es aproximadamente del 3%, y
mica o púrpura fulminante puede utili- en pacientes con ETEV supera el 15%.
zarse plasma fresco. La presencia del factor V Leiden aumen-
ta el riesgo de padecer trombosis veno-
Resistencia a la proteína C sa de tres a cinco veces en portadores
heterocigotos, y es mucho mayor en el
activada/factor V Leiden caso de portadores homocigotos de la
mutación. Resulta especialmente evi-
Mediante el estudio de los inhibi- dente en el caso del factor V Leiden la
dores naturales de la coagulación (AT, importancia de las interacciones gen-
PC, PS) es posible encontrar un factor gen y gen-ambiente. Se ha observado
de riesgo genético en un número un efecto sinérgico sobre el riesgo de
reducido (aproximadamente el 5-6%) trombosis en el caso de la asociación del
de pacientes con ETEV. En 1993 se des- factor V Leiden con otros factores de
cribió el fenómeno de la resistencia a riesgo congénitos, como la mutación
la PCa (RPCa) estudiando el plasma de G20210A de la protrombina, y adquiri-
pacientes con historia de ETEV. En dos, como el consumo de anticoncepti-
algunos de estos casos, la prolonga- vos orales. Esta última asociación
ción del tiempo de tromboplastina aumenta el riesgo de TEV hasta 50 veces
parcial activado (TTPA) tras la adición con respecto a la población general.
de PCa era menor que en sujetos nor- Las manifestaciones clínicas, la pro-
males sin trombosis. filaxis y el tratamiento de la RPCa son
Un año más tarde, se demostró que las mismas que para el resto de esta-
la alteración responsable de más del dos de trombofilia primaria.
90% de los casos de RPCa es una susti- Aunque la causa más frecuente de
tución del aminoácido 506 de la molé- RPCa es la presencia del factor V Lei-
cula del factor V (glutamina en lugar de den, en ocasiones es posible encontrar-
arginina). Esta sustitución es consecuen- nos ante un paciente con RPCa en
cia de una mutación puntual (guanina ausencia de dicha mutación. Esta RPCa
por adenina) en el nucleótido 1691 del no causada por el factor V Leiden
gen del factor V, mutación que fue puede ser de origen genético o adqui-
denominada “factor V Leiden”. rido. Entre las causas adquiridas de
El factor V Leiden es la causa más RPCa, las mejor conocidas son el emba-
frecuente de trombofilia hereditaria en razo, el consumo de anticonceptivos
la raza caucásica. La PCa inactiva al fac- orales o algunos tumores como, por
tor V activado mediante una proteólisis ejemplo, el mieloma múltiple.
605
Mutación G20210A de Otros factores de riesgo de
la protrombina posible origen genético
Esta mutación, descrita por primera Hiperhomocisteinemia

vez en 1996, consiste en una sustitución
(guanina por adenina) del nucleótido La homocisteína es un producto
20210, que se encuentra en la región 3' intermedio del metabolismo de la
no traducida del gen de la protrombina. metionina, y se ha demostrado que
La variante 20210A se ha asociado a la incrementos leves-moderados en sus
presencia de mayores niveles de pro- niveles plasmáticos constituyen un fac-
trombina en plasma, que pueden ser tor de riesgo trombótico (tanto en el
responsables de un aumento del riesgo territorio venoso como en el arterial). El
trombótico, aunque el mecanismo exac- mecanismo por el que la hiperhomocis-
to aún no ha sido completamente acla- teinemia contribuye al riesgo trombóti-
rado. En cualquier caso, los portadores co no ha sido del todo aclarado, aun-
heterocigotos de la mutación tienen un que se ha descrito una acción citotóxica
riesgo de padecer un episodio de ETEV sobre el endotelio vascular. Es posible
tres veces mayor que los no portadores. encontrar niveles plasmáticos elevados
La prevalencia de la mutación varía nue- de homocisteína en aproximadamente
vamente en función de la raza y del ori- el 5% de la población general. Dichos
gen geográfico, oscilando entre el 0,5% niveles están influenciados por factores
y el 4% (en España la prevalencia en la tanto ambientales como genéticos.
población general es del 3,5%), mien- Dentro de los ambientales el más
tras que en los pacientes con ETEV es importante es la deficiencia de folatos y
del 5% al 15%. vitaminas B6 o B12 (cofactores en el
El diagnóstico del factor V Leiden y metabolismo de homocisteína). Entre
la mutación 20210A de la protrombina los factores genéticos destaca un poli-
se realiza mediante técnicas de reacción morfismo genético en una enzima que
en cadena de la polimerasa (PCR), que participa en el metabolismo de la
permiten saber si un paciente es porta- metionina: la metilentetrahidrofolato
dor de dichas mutaciones en pocas reductasa (MTHFR). Una mutación pun-
horas (fig. 6). tual (citosina por timina) en el nucleóti-
Fig. 6. Técnica de reacción en cadena

de la polimerasa (PCR), que
demuestra la anomalía molecular del
factor V Leiden.
(Por cortesía del profesor Javier Corral.
Departamento de Medicina.
Universidad de Murcia.)
606
do 677 del gen de la MTHFR condiciona vos estudios que confirmen el papel
una termolabilidad de la enzima, de de estos factores en el desarrollo de
forma que a 37 ºC su actividad es un ETEV. También se ha descrito cierto
50% menor que la de la variante nor- incremento de la incidencia de episo-
mal. Sin embargo, la posible asociación dios tromboembólicos en pacientes
de este polimorfismo de la MTHFR con con deficiencia del factor XII, así
el riesgo de ETEV es más que dudoso, como en algunos casos de disfibrino-
limitándose en todo caso a los portado- genemia congénita, en los que la
res homocigotos del mismo, especial- anomalía de la molécula de fibrinóge-
mente en casos de deficiencia vitamíni- no favorecería el desarrollo de episo-
ca concomitante. dios trombóticos en lugar de diátesis
hemorrágica.
Niveles plasmáticos de factores
de la coagulación Anticuerpos antifosfolípido
Los anticuerpos antifosfolípido

Los niveles elevados de factor VIII
(AAF) están dirigidos frente al comple-
coagulante constituyen un factor de
jo formado por fosfolípidos aniónicos
riesgo de ETEV recientemente identifi-
y determinadas proteínas. Los de
cado. Los niveles plasmáticos elevados
mayor interés clínico son los anticue-
están presentes en el 10% de la pobla-
pos anticardiolipina, anti-beta-2-glico-
ción general y en el 25% de los pacien-
proteína y el anticoagulante lúpico.
tes con trombosis venosa. Además, los A diferencia de las alteraciones ante-
niveles elevados de factor VIII son tam- riores, de carácter hereditario, los AAF
bién un factor de riesgo de recurrencia constituyen una causa de trombofilia
trombótica. El principal determinante primaria adquirida
de los niveles plasmáticos de factor VIII El síndrome antifosfolípido (SAF) se
es el grupo sanguíneo (más elevados caracteriza por la asociación de episo-
en personas con grupo distinto al 0). dios trombóticos (tanto arteriales como
Sin embargo, la agregación familiar venosos), abortos de repetición, trom-
persiste después de ajustar el efecto bopenia y presencia de AAF. Se distin-
del grupo sanguíneo, por lo que gue entre SAF primario y secundario,
deben existir otros factores genéticos, este último cuando se asocia a otras
aún no identificados, implicados en la enfermedades, la más frecuente el lupus
regulación de la concentración plasmá- eritematoso sistémico. La presencia de
tica del factor VIII que expliquen la AAF, independientemente de la existen-
tendencia familiar a presentar niveles cia o no de enfermedad asociada, supo-
plasmáticos elevados de dicho factor. ne un aumento del riesgo de trombosis.
Por otra parte, también los niveles Algunos estudios han sugerido que este
elevados de otros factores de la coa- riesgo llega a multiplicarse hasta nueve
gulación como el fibrinógeno, los fac- veces. En nuestro país, aproximadamen-
tores IX o XI, o el inhibidor de la fibri- te el 5% de los pacientes diagnosticados
nólisis activado por trombina (TAFI) de trombosis venosa tienen AAF, mien-
parecen asociarse a un aumento del tras que sólo están presentes en el 1-2%
riesgo de ETEV, si bien los resultados de la población sana.
en diversos estudios no han sido uni- Desde el punto de vista terapéuti-
formes. Por tanto, se requieren nue- co, clásicamente se ha venido reco-
607
mendando tratamiento anticoagulan- • Para prevenir la aparición de nue-
te con carácter indefinido en aquellos vos episodios y, más importante,
pacientes con trombosis venosa o arte- para evitar el desarrollo de un
rial y positividad de AAF a títulos accidente cerebrovascular agudo
moderados o altos. en pacientes con episodios de
isquemia cerebral transitoria.
TRATAMIENTO
ANTITROMBÓTICO Dipiridamol
Agentes antiplaquetarios Actúa inhibiendo la fosfodiesterasa

plaquetaria y, al aumentar los niveles de
(antiagregantes) monofosfato de adenosina cíclico de las
plaquetas, disminuye su respuesta a los
Se utilizan primariamente en la estímulos activadores. Potencia el efecto
trombosis arterial. La complicación del AAS, por lo que suele asociarse a
más importante del tratamiento antia- éste.
gregante es el sangrado, especialmen-
te si se administran en combinación
con fármacos anticoagulantes. El efec-
Tienopiridinas: ticlopidina,
to de los antiagregantes plaquetarios clopidogrel y prasugel
persiste durante varios días, por lo
que, si aparecen hemorragias, puede Inhiben selectivamente la agrega-
estar indicada la transfusión de pla- ción plaquetar inducida por difosfato
quetas. Los fármacos más empleados de adenosina. Aunque constituye una
son los que se indican a continuación. complicación infrecuente, su uso se ha
asociado a una mayor incidencia de púr-
Ácido acetilsalicílico pura trombótica trombocitopénica
(PTT).
Actúa inhibiendo la acción de la
ciclooxigenasa plaquetaria sobre el Antagonistas del receptor
ácido araquidónico y, en consecuencia, plaquetar glicoproteína IIb/IIIa
impide la formación de tromboxano A2.
Este efecto se alcanza utilizando dosis La glicoproteína (GP) IIb/IIIa consti-
pequeñas (incluso de 100 mg/día) de tuye la vía final común para la agrega-
ácido acetilsalicílico (AAS). Éste se utiliza ción plaquetar, independientemente
en las siguientes circunstancias: del estímulo iniciador. Entre los inhibi-
dores de esta GP se encuentran un
• En la prevención del infarto de anticuerpo monoclonal (abciximab) e
miocardio. inhibidores peptídicos y no peptídicos
• En la prevención de oclusión de (por ejemplo, tirofibán o eptifibatida),
arterias coronarias tras la realiza- que compiten con el fibrinógeno o el
ción de una angioplastia. factor de von Willebrand para unirse a
• Para evitar la formación de trom- dicho receptor plaquetar. La principal
bos en prótesis valvulares cardiacas indicación de estos antiagregantes son
de pacientes que, a pesar del opor- las intervenciones coronarias percutá-
tuno tratamiento anticoagulante, neas, si bien hay que ser cauto debido
siguen produciendo trombos. al riesgo hemorrágico asociado. Tam-
608
bién se han descrito casos de tromboci- Heparina no fraccionada y

topenia grave con su utilización. heparinas de bajo peso
molecular
Fármacos anticoagulantes
La heparina es un producto orgá-
Las principales indicaciones del tra- nico que pertenece al grupo de los
tamiento anticoagulante son: proteoglicanos, compuestos forma-
dos por una proteína unida a múlti-
• Prevención y tratamiento de ples cadenas de polisacáridos, deno-
trombosis venosa o de la EP. minados “glicosaminoglicanos”. Su
• Prevención y tratamiento de efecto anticoagulante principal es
trombos secundarios a trastornos debido a que potencia la actividad de
cardiacos (infarto de miocardio la AT al modificar su estructura tridi-
transmural anterior, cardiomiopa- mensional (fig. 7), convirtiéndola en
tías, etc.) que se acompañan de un rápido inhibidor de la trombina y
fibrilación auricular. de otros factores de la coagulación.
• Prevención de la trombosis en las Por otra parte, la heparina induce la
prótesis valvulares. liberación endotelial del inhibidor de
Fig. 7. Acción de la heparina sobre la antitrombina (AT). La heparina produce un cambio conformacional
en la AT III que multiplica su acción catalítica. La neutralización de la trombina (IIa) necesita la unión de
las tres moléculas, lo que sólo puede ser realizado por la heparina de alto peso molecular (heparina no
fraccionada [HNF]). Sin embargo, la neutralización del factor Xa requiere sólo la unión a la AT modifica-
da, lo que se consigue con ambos tipos de heparina.
609
la vía del factor tisular (TFPI), blo- trombina. La administración terapéutica
queando la activación del factor X debe buscar el alargamiento entre 1,5-
por parte del complejo factor tisular- 2,5 veces del TTPA. El tiempo de trombi-
factor VIIa. na es la mejor prueba para detectar
La heparina interacciona con los heparina residual en el plasma.
residuos lisina de la AT a través de una La HNF sódica puede administrarse
secuencia específica de cinco azúcares profilácticamente en dosis bajas para
(pentasacárido), distribuidos aleatoria- evitar la formación del trombo (5.000
mente a lo largo de su molécula. Una UI/8-12 h), o bien terapéuticamente
vez ejercida esta acción, la heparina para evitar el crecimiento de un coá-
puede desligarse de la AT y volver a gulo ya formado. En el tratamiento de
utilizarse. Algunas proteínas del plas- las trombosis, la heparina sódica debe
ma, como el factor plaquetario 4 y la administrarse de manera continua
GP rica en histidina, compiten con la (perfusión). Para ello suele empezarse
AT por la heparina y pueden disminuir con un bolo de 5.000 UI y se continúa
su acción. Además de su efecto antico- con 1.250 UI/h. El TTPA debe controlar-
agulante, la heparina inhibe la función se a las 4-6 h, ajustando el ritmo de
plaquetaria, aumenta la permeabili- infusión en función de los resultados
dad vascular, inhibe las reacciones de del mismo, y luego al menos diaria-
hipersensibilidad retardada e intervie- mente. En un episodio de ETEV el tra-
ne en la regulación de la angiogénesis. tamiento con HNF debe mantenerse
La heparina no fraccionada (HNF) durante 7-10 días, tras lo cual se pasa a
está comercializada como sal sódica y tratamiento con anticoagulantes ora-
cálcica. La primera tiene una libera- les. En el caso de TVP no complicada,
ción rápida, mientras que la de sal el tratamiento con heparina puede
cálcica es más lenta. Las heparinas acortarse a 5 días, si se asocian los anti-
comerciales son una mezcla hetero- coagulantes orales desde los primeros
génea de cadenas de polisacáridos, días, cuando se haya obtenido un
cuyo peso molecular varía entre 3.000 cociente internacional normalizado
y 30.000 daltons, inhibiendo mejor a (INR) adecuado.
la trombina las heparinas de alto La HNF se ha visto desplazada por
peso molecular y teniendo una mayor las heparinas de bajo peso molecular
actividad inhibidora del factor X a (HBPM), debido a sus ventajosas pro-
cuanto menor es el peso molecular piedades farmacocinéticas (tabla V).
(fig. 7). La heparina no es eficaz Las HBPM están formadas por frag-
cuando se administra por vía oral, mentos de 4.000-6.000 daltons de PM,
por lo que debe administrarse por vía obtenidos a partir de la HNF por des-
subcutánea o intravenosa (nunca polimerización. La mayoría de estos
intramuscular por el riesgo de produ- fragmentos tienen menos de 18 resi-
cir hematomas). La vida media de la duos de azúcares y no son lo suficien-
HNF en el plasma es de 90 min. Se temente grandes para unir simultánea-
metaboliza en el hígado y es elimina- mente la trombina y la AT (fig. 7). Sin
da parcialmente por el riñón. embargo, poseen el pentasacárido que
Las consecuencias biológicas de la cataliza la unión de la AT y el factor
administración de HNF se reflejan en un X a. Por tanto, las HBPM actúan más
alargamiento del TTPA con ausencia de selectivamente sobre el factor X a y
aparición del coágulo en el tiempo de producen potencialmente menos
610
Tabla V. Propiedades de las heparinas de bajo peso molecular en

comparación con heparinas no fraccionadas
Propiedades Consecuencias
Menor unión a proteínas Mayor biodisponibilidad

plasmáticas, células Respuesta anticoagulante más predecible
endoteliales y macrófagos Monitorización innecesaria
Aclaramiento por vía renal independiente de la dosis
Mayor vida media. Posibilidad de una única dosis diaria
Menor unión a plaquetas Menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina
Menor unión a osteoblastos Menor incidencia de osteoporosis
Menor formación de Aumento de ratio de actividad anti-Xa/anti-IIa
complejos heparina- ¿Menor riesgo hemorrágico?
antitrombina-trombina
Mayor liberación de inhibidor Efecto anticoagulante más inmediato
de la vía del factor tisular
hemorragias. Además, no requieren le debe controlar la cifra de plaquetas.

control de laboratorio. Las HBPM han La trombopenia inducida por heparina
demostrado su utilidad en múltiples es más frecuente con HNF que con
enfermedades; las dosis son variables HBPM, y prácticamente ausente con el
según el preparado y la administración fondaparinux, y se debe a la genera-
es subcutánea. En la actualidad las ción de anticuerpos frente al complejo
HBPM han sustituido casi totalmente a heparina-factor 4 plaquetar, que indu-
la HNF tanto en la prevención como en ce hiperagregabilidad plaquetar y, por
el tratamiento de la ETEV. tanto, un consumo de las mismas
Posteriormente a la aparición de (tabla VI).
las HBPM, se ha desarrollado un fár- En caso de sobredosificación grave
maco compuesto exclusivamente por o hemorragia secundaria a la adminis-
el pentasacárido esencial de las hepari- tración de heparina, debe administrar-
nas (fondaparinux). Su mecanismo de se su antídoto, sulfato de protamina,
acción es la inhibición mediada por la que neutraliza las cargas negativas de
AT del factor Xa. La principal indica- la misma y bloquea su unión a la AT. La
ción es también la profilaxis y el trata- neutralización es equimolecular, de
miento de la ETEV. modo que 1 mg de protamina neutra-
Las complicaciones del tratamiento liza 1 mg (100 UI) de heparina. No obs-
con heparina suelen ser hemorrágicas. tante, su capacidad como antídoto de
Ocasionalmente, se puede producir las HBPM es más limitada.
trombopenia, relacionada a veces y de
manera paradójica con la aparición Antagonistas de la vitamina K
de episodios de trombosis, por lo que a
todo paciente al que se le administre Los antagonistas de la vitamina K
heparina durante más de 1 semana se (AVK) de mayor uso son derivados de
611
Tabla VI. Efectos secundarios de las heparinas
• Hemorragias (relacionadas con dosis, método de administración, factores relacionados

con el paciente)
• Trombocitopenia con o sin trombosis
• Osteoporosis
• Necrosis cutánea
• Alopecia
• Reacciones de hipersensibilidad
• Hipoaldosteronismo
la cumarina. El acenocumarol es el fár- fármacos es debida fundamentalmen-

maco más utilizado actualmente en te a su efecto sobre el factor X. Por
nuestro medio, si bien en los países todo ello, el tratamiento con AVK no
anglosajones se emplea más la warfari- protege contra la trombosis hasta 3-
na. Ambos actúan interfiriendo en la 5 días después de iniciarse el mismo.
acción de la vitamina K, al impedir Dado que la vida media de la PC es de
la gammacarboxilación de los factores 8-10 h, existe incluso un periodo
II, VII, IX y X, y de la PC y PS. Estos reside tiempo en el que hay un estado de
duos son importantes para que estos hipercoagulabilidad, por lo que al ini-
factores se unan a los fosfolípidos y a ciar un tratamiento anticoagulante en
los iones calcio. Las proteínas produci- un paciente con trombosis debe man-
das por efecto de los dicumarínicos se tenerse la heparina hasta pasados al
denominan “PIVKA” (del inglés protein menos 3 días desde el inicio del trata-
induced by vitamin K absense ´proteí- miento con AVK.
nas inducidas por ausencia de la vitami- La administración de acenocumarol
na K´) y pueden tener también cierto se comienza con 2-4 mg/día durante
efecto anticoagulante por competir 3 días y posteriormente se ajusta la
con los factores de la coagulación nor- dosis, de forma individual. En el caso
malmente sintetizados. de que el paciente esté en tratamiento
con heparina, se deben solapar ambos
El nivel máximo en el plasma se
fármacos durante, al menos, 3 días. La
alcanza a las 12 h de su toma, y su
dosis de acenocumarol debe controlar-
mayor efecto, a los 4-6 días; la concen-
se estrechamente, ya que existen múl-
tración de los factores va disminuyen-
tiples factores que interfieren en su
do según su vida media. Así, el factor
efecto.
VII es el primero en desaparecer debi-
El tratamiento dicumarínico pro-
do a que su vida media es de sólo 5 h,
longa tanto el TP como el TTPA; sin
mientras que la de los otros factores embargo, se utiliza el INR para un con-
oscila entre 1 y 3 días. Por dicho moti- trol adecuado de la anticoagulación:
vo, la primera prueba de laboratorio
que se altera al iniciar tratamiento con INR = (TP paciente)c /TP control
anticoagulantes orales es el tiempo de
protrombina (TP). De todas maneras, El exponencial c representa el índi-
la actividad anticoagulante de estos ce de sensibilidad internacional (ISI) de
612
la tromboplastina empleada en el encargados de su metabolismo son

laboratorio. Ello permite comparar los los microsomas hepáticos, y todos los
TP, independientemente de la trombo- agentes que aumentan la síntesis de
plastina empleada. El TTPA no se utili- enzimas microsomales hepáticas dis-
za porque el factor VIII, que actúa minuyen la vida media de los dicuma-
como reactante de fase aguda, puede rínicos.
estar elevado en estos pacientes y Muchos fármacos aumentan los
enmascara la verdadera disminución efectos biológicos de los AVK (tabla
de los factores del complejo protrom- VII) y, si se administran simultánea-
bínico. Los niveles de anticoagulación mente, sin reducir la dosis de los dicu-
adecuados se consiguen con valores de marínicos, pueden favorecer la apari-
INR entre 2 y 3,5, en función de la ción de episodios hemorrágicos.
enfermedad que se esté tratando. Otros agentes actúan disminuyen-
Los dicumarínicos se absorben por do el efecto de los dicumarínicos, con
vía intestinal, circulan por el plasma lo que el problema surge con su retira-
unidos a la albúmina y tienen una da. A este grupo pertenecen los cita-
vida media de 35 h. Los fármacos que dos en la tabla VIII.
compiten por la albúmina pueden La principal contraindicación del tra-
desplazar al agente e incrementar su tamiento con AVK es la incapacidad de
concentración plasmática. Los dicu- llevarlo a cabo de manera correcta, bien
marínicos pasan al hepatocito, donde por desconocimiento de la terapéutica o
compiten por la vitamina K, de ahí por falta de colaboración del paciente.
que las lesiones hepáticas aumenten Cualquier circunstancia que favorezca la
la vida media de estos fármacos. Los aparición de episodios de hemorragia,
Tabla VII. Fármacos que aumentan el efecto anticoagulante de los

dicumarínicos y su mecanismo de acción
Por desplazar a los dicumarínicos de su unión a la albúmina Fenilbutazona

Por disminuir la velocidad del metabolismo de los dicumarínicos Cloranfenicol
Cimetidina
Metronidazol
Alopurinol
Fenilbutazona
Cotrimoxazol
Por alterar los receptores hepáticos para el fármaco D-tiroxina

Por disminuir la síntesis de factores dependientes de la vitamina K Quinidina
Agentes antiplaquetarios Acido acetilsalicílico
Indometacina
Fenilbutazona
Clofibrato
613
Tabla VIII. Fármacos que disminuyen el efecto anticoagulante
de los dicumarínicos y su mecanismo de acción
Aumento del metabolismo de los dicumarínicos Barbitúricos

(por inducción de los microsomas hepáticos) Rifampicina
Glutetimida
Aumento de la síntesis de factores de la coagulación Anticonceptivos orales
como son las intervenciones quirúrgicas, vención de la ETEV tras cirugía ortopé-
la úlcera gástrica o duodenal, un aneu- dica de cadera y rodilla, así como en la
risma cerebral, etc., así como los antece- prevención del ictus en pacientes con
dentes recientes de hemorragias cere- fibrilación auricular (o en el tratamien-
brales o de otra localización, deben ser to inicial y a largo plazo de la enfer-
motivo para no instaurar un tratamien- medad tromboembólica venosa) han
to con AVK. Asimismo, la administración mostrado un perfil de eficacia/seguri-
de los mismos en pacientes ancianos dad muy favorable, lo que, sumado a
debe realizarse con precaución. su comodidad de administración (por
La complicación más frecuente de la vía oral en dosis fijas) y a la ausencia
administración de dicumarínicos es de necesidad de control de laborato-
la aparición de hemorragias. En caso rio, permite prever un próximo cambio
de que éstas sean graves el tratamien- en el campo del tratamiento anticoa-
to consiste en la administración de gulante. En breve, estos fármacos u
plasma fresco, en el que se encuentran otros que se encuentran ya en avanza-
todos los factores gammacarboxilados, do estado de desarrollo clínico despla-
o los concentrados de complejo pro- zarán a heparinas y a AVK, y serán
trombínico o factor VIIa recombinante considerados el tratamiento anticoa-
en situaciones extremas. La administra- gulante estándar para la mayoría de
ción oral o intravenosa de vitamina K1 indicaciones.
tiene un efecto inicial a las 3-4 h, y
puede inhibir una hemorragia al cabo TRATAMIENTO TROMBOLÍTICO
de unas 6-8 h.
Se utiliza sobre todo en la EP grave
Nuevos fármacos (con inestabilidad hemodinámica) y en
anticoagulantes orales casos de trombosis arterial. Un resu-
men de sus indicaciones y contraindi-
Recientemente han aparecido en el caciones se expone en las tablas X y XI.
mercado nuevos fármacos anticoagu- Los fármacos más utilizados clásica-
lantes orales, con diferentes mecanis- mente han sido dos activadores del
mos de acción: inhibición directa de la plasminógeno, como son la estreptoci-
trombina, como el dabigatrán, o inhi- nasa y la urocinasa, si bien en la actua-
bición directa del factor X a como el lidad la primera ya no se emplea y el
rivaroxabán o el apixabán (tabla IX). uso de la segunda es cada vez más
Los ensayos clínicos en fase III en pre- reducido.
614
Tabla IX. Características farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales,

en comparación con los antagonistas de la vitamina K (AVK)
Característica Dabigatrán etexilato Rivaroxabán AVK
Peso molecular (Da) 628 436 H 1000

Estructura química Bezamidina Oxazolidinona Cumarínico
Diana terapéutica Trombina Factor Xa VKOR
Tipo de inhibición Directa Directa Indirecta1
Profármaco Sí No No
Administración Oral Oral Oral
Biodisponibilidad (%) 6,5 60-80 >60
Tiempo hasta pico 0,5-2 2-3 1-3
plasmático (h)
Tiempo hasta efecto 0,5-2 2-3 36-72
terapéutico (h)
Interacciones Inductores e inhibidores Inductores e inhibidores Vitamina K de la dieta
farmacológicas de glicoproteína P2 de glicoproteína P2
IBP Inhibidores e inductores Numerosas interacciones
de CYP3A43 farmacológicas
Unión a proteínas (%) 35 92-95 ≈ 99
Unión a plaquetas No No No
Vida media (h)4 14-17 7-12 8-11 (acenocumarol)
36-42 (warfarina)
Metabolismo Conjugación con CYP3A4 CYP2C9, 2C19
glucurónido (<10%) (acenocumarol)
CYP2c9, 1A2, 3A4
(warfarina)
Eliminación 6 28 8
biliar/fecal (%)
Eliminación renal (%) 85 (no modificada) 66 92
Antídoto No No Vitamina K
Requieren monitorización No No Sí (INR)
1Inhibición de la síntesis de factores vitamina-K dependientes (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S); 2Inhibidores
de la glicoproteína P: quinidina, amiodarona, verapamilo, claritromicina, ritonavir, ciclosporina y otros; inductores
de glicoproteína P: rifampicina, hierba de San Juan y otros. La administración concomitante de dabigatrán y quini-
dina está contraindicada; 3Inhibidores potentes de CYP3A4: antimicóticos azoles e inhibidores de la proteasa del
HIV (iritonavir); inductores potentes de CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, hierba de
San Juan; 4El límite inferior corresponde a voluntarios sanos jóvenes, mientras que el superior corresponde a
sujetos ancianos.
IBP: inhibidores de la bomba de protones; VKOR: vitamina K epóxido reductasa.
615
Tabla X. Indicaciones del tratamiento trombolítico
• Tromboembolismo pulmonar masivo con inestabilidad hemodinámica

• Trombosis venosa profunda extensa (íleo-cava)
• Trombosis de la arteria/vena central de la retina (≤2-4 h de duración)
• Obstrucciones agudas arteriales no accesibles a la cirugía
• Infarto agudo de miocardio (cuando no se realice angioplastia)
• Accidente cerebrovascular isquémico de reciente instauración (≤3 h de duración)
Tabla XI. Contraindicaciones del tratamiento trombolítico
Absolutas • Hemorragia interna activa

• Disección aórtica
• Resucitación cardiopulmonar
• Traumatismo craneal reciente (<2 meses) o proceso expasivo intracraneal
• Fotocoagulación retiniana (<2 semanas)
• Traumatismo o cirugía reciente (2 semanas)
• Presión arterial >220/110 mm Hg no controlada
• Accidente cerebrovascular (<2 meses)
Relativas • Embarazo
• Traumatismo o cirugía (>2 semanas)
• Accidente cerebrovascular (>2 meses)
• Ulcus péptico activo
• Hipertensión arterial crónica grave no controlada
• Diátesis hemorrágica conocida
• Disfunción hepática grave
• Retinopatía proliferativa u otras enfermedades con riesgo hemorrágico
intraocular
• Pericarditis con derrame
• Endocarditis bacteriana
La administración de estreptocina- bles reacciones alérgicas. El manteni-

sa puede dar lugar a reacciones febri- miento se realiza con dosis de 100.000-
les, debido a que es una proteína bac- 150.000 U/h.
teriana, extraña al organismo, y puede La urocinasa es una endopeptida-
interaccionar con anticuerpos natura- sa extraída de la orina que tiene una
les antiestreptocinasa. Además, la apa- acción selectiva sobre el plasminóge-
rición de anticuerpos impide volver a no del coágulo, por lo que es más
utilizar el fármaco hasta pasados unos fibrinolítica que fibrinogenolítica, no
6-12 meses. Se administra en dosis ini- provoca reacciones alérgicas ni da
ciales de 100.000-250.000 U junto con lugar a la aparición de anticuerpos. El
prednisona (25 mg) para prevenir posi- tratamiento se inicia con 2.000-
616
4.000 UI/kg de peso y se continúa con fibrinógeno, así como controlando los
la misma dosis cada hora en perfu- TTPA o TT. Tras su finalización, ha de
sión. continuarse con tratamiento anticoa-
Sin embargo, en la actualidad el gulante con heparina.
fibrinolítico más empleado es el activa- La aparición de una hemorragia
dor del plasminógeno tisular (r-tPA), aguda durante el tratamiento fibri-
obtenido mediante ingeniería genéti- nolítico debe ser tratada mediante la
ca recombinante. La dosificación administración de fármacos antifibri-
depende de la indicación. En el caso de nolíticos como el ácido épsilon-ami-
EP, se administra un bolo de 10 mg nocaproico u otro antifibrinolítico
seguido de 90 mg en perfusión de 2 h. sintético, además de transfusión de
El control de la terapia trombolítica hematíes y plasma o concentrados de
se lleva a cabo vigilando los niveles de fibrinógeno.
617
31
TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
*Por la Dra. M. Corral,

Dra. L. López
Introducción. Donación de sangre y componentes sanguíneos. Pruebas de compatibilidad pretransfusional.

Indicaciones del tratamiento transfusional. Uso de concentrados de hematíes. Uso de concentrados de
plaquetas. Uso de plasma fresco congelado cuarentenado o plasma inactivado. Uso de concentrados de
granulocitos. Crioprecipitados. Componentes sanguíneos irradiados: definición, propiedades e indicación.
Proteínas plasmáticas. Aféresis terapéuticas. Efectos adversos de la transfusión.
INTRODUCCIÓN en el Real Decreto 1088/2005. En todas

las donaciones es preceptivo el estudio
En las dos últimas décadas ha habido especificado en la tabla I, lo que garan-
un avance extraordinario tanto en la tiza tanto la seguridad del donante
selección de donantes de sangre y el como la de los potenciales receptores
estudio de las donaciones, como en la de los CS.
producción de los componentes sanguí- La donación de 450 ml de sangre
neos (CS) de alta calidad y seguridad, de total fue el estándar de donación
forma que en el momento actual el uso hasta los años setenta, y constituyó la
terapéutico de CS es uno de los trata- base del tratamiento transfusional.
mientos más seguros y eficaces. Sin En la actualidad, todas las donacio-
embargo, aún persisten efectos adver- nes de 450 ml de sangre total son
sos asociados a la transfusión, por lo fraccionadas en sus componentes esen-
que la decisión de transfundir debe ciales: hematíes, plaquetas y plasma,
tomarse tras haber sopesado cuidadosa- utilizando sistemas de bolsas múltiples
que, tras su centrifugación a una deter-
mente los beneficios frente a los riesgos.
minada velocidad, permite en una pri-
mera fase obtener concentrados de
DONACIÓN DE SANGRE Y hematíes (CH) y plasma rico en plaque-
COMPONENTES SANGUÍNEOS tas (PRP) o hematíes, capa leucoplaque-
tar (en inglés buffy coat) y plasma
En nuestro país, tanto la donación pobre en plaquetas (PPP), para en una
de sangre total como la de CS específi- segunda fase de centrifugación obtener
cos mediante técnicas de aféresis proce- las plaquetas a partir del PRP o de la
de de donantes voluntarios altruistas. capa leucoplaquetar. Los dos tipos de
Los donantes son seleccionados de fraccionamiento están representados
acuerdo con los criterios establecidos gráficamente en la figura 1.
619
Tabla I. Estudio preceptivo en las donaciones de sangre y
componentes sanguíneos
• Grupo ABO
• Grupo Rh (antígeno RhD)
• Escrutinio de anticuerpos irregulares (debe incluir prueba de antiglobulina o test de
sensibilidad equivalente)
• Estudio de marcadores de enfermedades infecciosas transmisibles por transfusión:
hepatitis B, hepatitis C, sida, serología de sífilis
La mayoría de los centros de hemo- Donación de componentes

donación preparan todos los CS leuco- sanguíneos por aféresis
rreducidos usando filtros específicos,
por lo que cada unidad de hemocom- La disponibilidad de separadores
ponente, siguiendo los estándares del de células, muy seguros y fáciles de
Consejo de Europa, contiene menos de manejar, permite que un número cada
1 millón de leucocitos. vez mayor de donaciones sean de com-
A
CH
SANGRE CP
TOTAL
1.ª centrifugación
PRP
PPP
B
CH
SANGRE
TOTAL
PPP Fig. 1. A. Preparación de
concentrado de hematíes (CH),
concentrado de plaquetas (CP)
CP a partir de plasma rico
2.ª centrifugación en plaquetas (PRP).
BUFFY B. Preparación de CH, plasma
COAT RESIDUO
BUFFY COAT pobre en plaquetas (PPP) y
CP a partir de buffy coat.
620
Tratamiento transfusional
Fig. 2. Donación mediante

aféresis.
ponentes selectivos (plaquetas, hema- en el contexto quirúrgico. Dada la

tíes, plasma o combinaciones de dos extraordinaria seguridad de la sangre
componentes ya individualizados); es obtenida de donantes altruistas en el
lo que conocemos como “donaciones momento actual y teniendo en cuenta
de aféresis” (fig. 2). los problemas que los programas de
La obtención y el tratamiento con autodonación implican, la autodona-
CS optimiza un recurso tan necesario ción prequirúrgica y la hemodilución
como escaso, proporcionando a los aguda normovolémica se realizan sólo
pacientes el componente(s) específi- en situaciones clínicas muy selecciona-
co(s) en el (los) que son deficitarios, en das; más común es el uso de técnicas
la dosis apropiada, reduciendo así los de recuperación de sangre intraopera-
riesgos asociados a los componentes toria y postoperatoria.
innecesarios que recibirían si el trata- La transfusión de sangre autóloga
miento se hiciese con sangre total. no está exenta de riesgos, aunque sus
ventajas, recogidas en la tabla II,
Autodonación deben tenerse presentes en casos
seleccionados.
La sangre autóloga obtenida por
diferentes técnicas (autodonación pre- PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
operatoria, hemodilución aguda nor- PRETRANSFUSIONAL
movolémica o recuperación intraope-
ratoria y/o postoperatoria) ha sido la Las pruebas pretransfusionales
alternativa a la transfusión alogénica (tabla III) tienen como objetivo suminis-
más aceptada desde los años setenta trar al paciente CS seguros, eficaces y
621
Tabla II. Ventajas de la transfusión de sangre autóloga
• Seguridad respecto a enfermedades infecciosas transmisibles por transfusión

• Eliminación de los efectos inmunológicos asociados: aloinmunización, inmunomodulación
• Contribución a aumentar la disponibilidad de sangre
Tabla III. Pruebas pretransfusionales
En todos los componentes sanguíneos

• Grupo ABO y Rh (antígeno RhD): del componente y del receptor
En transfusión de concentrados de hematíes (CH)

• Grupo ABO y Rh (antígeno RhD): del componente y del receptor
• Escrutinio de anticuerpos irregulares (prueba de antiglobulina o test de sensibilidad
equiparable)
• Prueba cruzada mayor: garantiza que los hematíes del CH seleccionado sean
compatibles con los del receptor
que no produzcan hemólisis de sus INDICACIONES DEL

hematíes. Deben garantizar: TRATAMIENTO
TRANSFUSIONAL
• La detección de incompatibilidad
ABO.
La tabla IV enumera los dos obje-
• La detección de anticuerpos antie-
tivos básicos del tratamiento transfu-
ritrocitarios clínicamente impor-
sional.
tantes.
El uso selectivo de los componentes
celulares, plasma o derivados plasmáti-
La prueba cruzada mayor garantiza cos tiene enormes ventajas sobre el
que el receptor carezca de anticuerpos uso de la sangre total, al evitar la infu-
frente a los antígenos que poseen los sión innecesaria en el paciente de
hematíes que van a ser transfundidos. otros componentes en los que no es
En una primera etapa, los hematíes del deficitario, que podrían seguirse de
CH y el suero del receptor son incuba- efectos adversos injustificables. Tiene,
dos a 37 ºC para facilitar la adsorción además, la ventaja de concentrar las
de los posibles anticuerpos del recep- células en pequeños volúmenes, al evi-
tor sobre los hematíes seleccionados; tar sobrecargas de volumen en sujetos
en una segunda etapa, la adición de con compromiso hemodinámico y opti-
suero de Coombs produciría aglutina- mizar así un recurso escaso, dado que
ción de los hematíes en caso de que una unidad de sangre total fracciona-
hubiese anticuerpos adsorbidos en su da permite el tratamiento de varios
membrana (véase fig. 1, capítulo 7). pacientes.
622
Tabla IV. Objetivos del tratamiento transfusional
• Mantener o restaurar el volumen sanguíneo circulante para prevenir o combatir el shock

hemorrágico
• Reponer el componente específico de la sangre que precise el paciente para:
– Incrementar el transporte de oxígeno a los tejidos
– Corregir las hemorragias
– Normalizar los trastornos de la coagulación
– Otros (proteínas: albúmina, inmunoglobulinas, factores de coagulación)
USO DE CONCENTRADOS DE Cada unidad debe tener un mínimo

HEMATÍES de 40 g de hemoglobina (Hb) y el con-
tenido de leucocitos por unidad debe
ser inferior a 1 X 106. Deben almace-
Definición y propiedades de los narse a 4 ºC, hasta un máximo acepta-
concentrados de hematíes en do para su uso de 42 días.
solución aditiva y
leucorreducidos (filtrados) Indicaciones
Es la suspensión de hematíes obteni- La indicación de CH se basa en la

da a partir de la sangre total mediante necesidad de mantener o restablecer
centrifugación y separación del plasma en el paciente una oxigenación tisular
o del plasma y de la capa leucoplaque- adecuada cuando la misma está com-
tar (figs. 1 y 3), y la subsiguiente adición prometida por anemia:
de 100 ml de una solución conservadora
que contiene glucosa y adenina (SAG- • En la anemia aguda por hemorra-
M), y filtrada para reducir leucocitos. gia: el umbral transfusional en
Fig. 3. Obtención del concentrado

de hematíes mediante separación
del plasma de la sangre total tras
su centrifugación.
623
situación de normovolemia, si no aproximadamente 1 g/dl o un 3% el
existen factores de riesgo cardio- valor del hematocrito.
vascular o respiratorio, es de
8 g/dl. En pacientes con enferme- USO DE CONCENTRADOS DE
dad pulmonar y/o cardiovascular PLAQUETAS
se considera adecuado transfun-
dir con 9-10 g/dl. Con frecuencia
se asocia la transfusión de CH a
Definición y propiedades
sustitutos plasmáticos y/o a otros
componentes celulares si fueran • Plaquetas convencionales: es un
necesarios. componente obtenido de la san-
• En la anemia crónica normovolé- gre total antes de las 18 h posco-
mica, para la que no existe un tra- lecta, que contiene la mayor parte
tamiento etiológico: la indicación de las plaquetas originales. El con-
de transfusión de CH se basa en las tenido de plaquetas por unidad
manifestaciones clínicas asociadas varía dependiendo del método de
a la misma. Los síntomas en la ane- preparación y oscila entre 4,5-8,5 X
mia crónica son infrecuentes con 10 10 en 50-60 ml de plasma;
Hb mayor de 7 g/dl. actualmente es usual sustituir el
plasma por solución aditiva de pla-
La edad, el estado cardiovascular y quetas. Éstas se deben almacenar
respiratorio del paciente, y la veloci- a 22 ºC (+/-2 ºC) en agitación conti-
dad de inicio de la anemia y su progre- nua, para garantizar la conserva-
sión son determinantes de la concen- ción óptima de su viabilidad y acti-
tración de Hb a la cual se compromete vidad hemostática hasta un máxi-
la oxigenación tisular y que, por tanto, mo de 7 días. La dosis terapéutica
justifica la transfusión de CH. La guía de plaquetas para un adulto se
de uso de CH en la anemia crónica se estima convencionalmente en 3 X
recoge en la tabla V. El buen juicio 1011, por lo que se preparan mez-
médico sobre las necesidades del clas de 4-5 unidades de plaquetas
paciente es esencial. para el tratamiento de cada
La dosis de CH debe establecerse paciente. El contenido en leucoci-
en función de la situación clínica que tos tras filtración debe ser inferior
estemos tratando, teniendo en cuenta a 1 X 106.
que un CH leucorreducido aumentará • Plaquetas de donante único (afére-
la Hb de un adulto de unos 65 kg sis): es el concentrado de plaquetas
Tabla V. Indicaciones de la transfusión de concentrados

de hematíes en la anemia crónica
• Hb >10 g/dl: la transfusión casi nunca está indicada
• Hb 8-10 g/dl: la transfusión está indicada si existe una clara relación anemia-síntomas del
paciente. Con frecuencia no está indicada
• Hb 5-8 g/dl: el juicio clínico es fundamental en la decisión de transfundir
• Hb <5 g: prácticamente siempre se debe transfundir
Hb: hemoglobina.
624
obtenido de un solo donante, utili- Los sistemas cerrados y el uso cada

zando un separador celular auto- vez más frecuente de sistemas de inac-
mático (fig. 2). tivación de patógenos del producto
permiten un almacenamiento de hasta
Dependiendo del método de sepa- 7 días a 22 ºC y en agitación continua.
ración, de las plaquetas del donante y
del volumen procesado, y de la Indicaciones de los
máquina utilizada, el contenido varía concentrados de plaquetas
de 2 a 8 X 1011 plaquetas por unidad.
En el momento actual todos los sepa-
El uso transfusional de los concen-
radores incorporan dispositivos o sis-
trados de plaquetas se basa en su
temas para que el producto final
capacidad para prevenir o controlar la
tenga una contaminación de leucoci-
hemorragia en pacientes trombopéni-
tos inferior a 1 X 10 6 . Este método
cos o con trombopatías (tabla VI):
permite reducir el riesgo de aloinmu-
nización a antígenos leucocitarios
• El uso terapéutico de plaquetas
humanos (HLA), al exponer al recep-
está indicado en los pacientes con
tor a un menor número de donantes,
trombopenia o trombopatía que
y seleccionar donantes HLA compati-
tengan una hemorragia.
bles para el tratamiento efectivo de
• El uso profiláctico de plaquetas,
pacientes ya aloinmunizados. Al redu-
con el objetivo de mantener las
cir la exposición del receptor a un ele-
plaquetas por encima de un deter-
vado número de donantes, el riesgo
minado umbral para evitar el san-
de transmisión viral o de infecciones
grado, es más discutido, y casi
bacterianas también disminuye.
Tabla VI. Indicaciones de la transfusión de plaquetas
Defecto en la producción de plaquetas por la médula ósea

• Infiltración neoplásica de la médula ósea
• Anemia aplásica
• Aplasia medular posquimioterapia o irradiación
• Síndromes mielodisplásicos
Trombopenia periférica no inmune con función medular normal
• Transfusión masiva (>10 unidades de concentrado de hematíes y solución de coloides/
cristaloides)
• Coagulación intravascular diseminada (CID)
Disfunciones plaquetarias
• Congénitas
– Trombastenia de Glanzmann
– Síndrome de Bernard-Soulier
• Adquiridas
– Reversibles (uremia, CID, escorbuto, tratamiento con fármacos)
– Irreversibles (síndromes mieloproliferativos)
625
siempre se establece en pacientes Definición y propiedades
con trombopenias por aplasias aso-
ciadas a hemopatías malignas y/o • El plasma fresco congelado cuaren-
tratamiento con quimioterapia. tenado (PFCC) es el componente
preparado a partir de una unidad
En general se acepta un umbral de de 450 ml de sangre total (fig. 4), o
plaquetas de 10.000/µl para la pres- un volumen variable de plasma
cripción de plaquetas profilácticas. En recogido mediante aféresis (fig. 5),
pacientes con un aumento del “riesgo y congelado dentro de un periodo
hemorrágico” por fiebre, infección, de 18 h poscolecta, que no será
descenso rápido de plaquetas, dismi- liberado para uso transfusional
nución concomitante de factores de hasta que, en una nueva donación,
coagulación, heridas abiertas o en tra- se verifique que el donante sigue
tamiento con fármacos que potencian teniendo negativos todos los mar-
el sangrado, es razonable transfundir cadores serológicos de enfermeda-
profilácticamente plaquetas cuando el des infecciosas transmisibles por
recuento es inferior a 20.000/µl. transfusión. Contiene niveles nor-
En sujetos que van a someterse a males de factores de coagulación
procedimientos invasivos, se aconseja la estables, albúmina e inmunoglobu-
transfusión de plaquetas para mantener linas (Ig), y un mínimo del 70% del
un recuento de plaquetas menor de factor VIII original y, por lo menos,
50.000/µl. cantidades similares de los otros
La dosis de plaquetas debe ser la factores de coagulación lábiles e
necesaria o para obtener el cese de inhibidores que se dan natural-
la hemorragia si la indicación es tera- mente. La estabilidad en el almace-
péutica, o para alcanzar el umbral de namiento depende de la tempera-
plaquetas considerado seguro en uso tura. Una temperatura óptima de
profiláctico; la frecuencia del trata- almacenamiento es de -30 ºC o
miento con plaquetas la marcará la inferior, que permite el almacena-
evolución clínica del pacientes. miento durante 12 meses.
• El plasma inactivado (PIN) es el
plasma fresco congelado (PFC)
USO DEL PLASMA FRESCO
que ha sido sometido a un trata-
CONGELADO CUARENTENADO miento fotodinámico (por ejem-
O PLASMA INACTIVADO plo, azul de metileno y exposición
a luz ultravioleta) para la elimina-
En el momento actual, por impera- nación de los virus con envoltura
tivo legal, el plasma para uso en trans- lipídica. Este tratamiento supone
fusión debe haber sido inactivado. la pérdida del 25-30% del factor
Alternativamente, se debe haber man- VIII y del fibrinógeno presentes en
tenido en cuarentena durante un la bolsa original.
periodo mínimo de 4 meses, hasta que
un nuevo estudio del donante para Indicaciones
virus verifique su idoneidad como
donante y permita usar su plasma Las indicaciones de plasma son
almacenado. actualmente muy limitadas, ya que la
626
Fig. 4. Fraccionamiento de los diferentes componentes sanguíneos.
Fig. 5. Plasmaféresis.
627
mayoría de las situaciones clínicas en las donante usando separadores celulares
que se usaba tradicionalmente ahora automáticos. Contiene aproximada-
pueden tratarse con concentrados de mente granulocitos superiores a 1 X
factores plasmáticos purificados. 1010, 20-50 ml de hematíes, plaquetas
Su eficacia está demostrada en: en dosis terapéutica y 200-300 ml de
plasma. La temperatura de almacena-
• Púrpura trombótica trombocitopé- miento es de 20-24 ºC, y debe adminis-
nica (PTT): como solución de inter- trarse lo antes posible tras su colecta y
cambio en el recambio plasmático siempre en las primeras 24 h de almace-
terapéutico para aportar la meta- namiento.
loproteasa en la que el paciente es
deficiente (ADAMTS13).
• Hemorragia activa de pacientes
Indicaciones
con déficits de factores no identi- El tratamiento del donante con fac-
ficados que precisen un procedi- tor estimulante de colonias granulocí-
miento invasivo. ticas (G-CSF) hace posible obtener
• Déficit congénito o adquirido de grandes dosis de granulocitos usando
factores de coagulación, si no se separadores de células.
dispone del (de los) concentra- Este CS se indica en pacientes muy
do(s) específico(s) de los factores seleccionados en los que se contemple
de coagulación deficitarios. como probable su recuperación a corto
También puede estar justificado su plazo, en las indicaciones que recoge
uso en el fallo hepático agudo, en la la tabla VII.
coagulación intravascular diseminada Antes de iniciar un tratamiento con
(CID) o en la transfusión masiva. granulocitos, debe estar garantizada la
La dosis estándar es de 10ml/kg, y disponibilidad de donantes durante
la frecuencia de la transfusión se esta- la duración previsible del programa.
blece en función de la evolución del El paciente debe ser transfundido
cuadro clínico que lo indicó. al menos cada 24 h, e idealmente cada
12 h, hasta la resolución de la situación
que motivó la indicación.
USO DE CONCENTRADOS DE
GRANULOCITOS CRIOPRECIPITADOS
Definición y propiedades Definición y propiedades
El crioprecipitado humano es la
El concentrado de granulocitos es
fracción de las proteínas plasmáticas
un componente obtenido de un único
Tabla VII. Indicaciones de la transfusión de granulocitos
• Neutropenia <0,5 X 109/l (500/µl)

• Infección grave documentada que no responde al tratamiento antibiótico apropiado
después de 48 h
• Deficiencia funcional de los neutrófilos
628
que permanecen insolubles cuando el Los receptores con inmunosupresión

PFC es descongelado en condiciones profunda, o los que reciben hemocom-
apropiadas de temperatura, separado ponentes de familiares con los que
mediante centrifugación intensa y con- comparten un haplotipo HLA para el
centrado a un volumen final de 10 a que el donante es homocigoto, tienen
20 ml libre de células (fig. 4). el riesgo de desarrollar enfermedad del
Contiene una fracción importante injerto contra el huésped asociada a
de factor VIII (>80 UI), factor de von transfusión (EICH-AT), que es mortal
Willebrand (40-70%), fibrinógeno hasta en el 90% de los casos y, por
(>150 mg), factor XIII (20-30%) y fibro- tanto, deben recibir todos los hemo-
nectina (50-60 mg), presentes en el componentes irradiados.
plasma recién extraído y separado. La irradiación acorta el periodo de
Actualmente debe obtenerse a par- almacenamiento de los CH a 28 días
tir de plasma cuarentenado (idealmen- desde la colecta.
te grupo AB).
Las condiciones de almacenamien- PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
to son las mismas que para el PFCC.
Albúmina y fracción proteica
Indicaciones del crioprecipitado
plasmática
Está indicado en el tratamiento de
Se obtiene a partir del PFC o del
los déficits heredados o adquiridos
plasma de recuperación (sobrenadante
de fibrinógeno y factor XIII, aunque
del crioprecipitado o plasma separado
existe la alternativa de realizarlo con
después de 24 h de la extracción), rea-
concentrados purificados de estos facto-
lizándose un pool que se somete a un
res. Su uso más frecuente es en la hipo-
proceso de fraccionamiento industrial
fibrinogenemia adquirida en la CID.
que en ambos preparados conlleva la
Su uso como fuente de fibronecti-
inactivación de virus (fig. 4). La albúmi-
na en los déficits posquirúrgicos o en
na contiene un 96% de albúmina y un
la corrección de defectos plaquetarios
4% de globulinas y otras proteínas.
asociados a la uremia está en estudio.
Existe en soluciones al 5% (isoosmótica
La dosis y la frecuencia de la trans-
fusión se determinan por el cuadro clí- con el plasma), 10% y 20%.
nico y la gravedad de la hemorragia. La fracción proteica plasmática
(FPP) es un producto menos purificado
que contiene un 83% de albúmina y
COMPONENTES SANGUÍNEOS un 17% de globulinas; se expende en
IRRADIADOS: DEFINICIÓN, solución al 5%.
PROPIEDADES E INDICACIÓN Las indicaciones de la albúmina y
de la FPP la mayoría de las veces son
Cualquier componente que se intercambiables (tabla VIII). Sus dosis
expone a radiación gamma en dosis de son las necesarias para mantener la
25 a 40 Gy es considerado un compo- concentración de proteínas plasmáti-
nente “irradiado”. La irradiación inac- cas por encima de 5,2 g/dl, pero no
tiva los linfocitos T, que son los media- debe usarse como tratamiento a largo
dores de la reacción del injerto contra plazo porque no corregirá la hipoalbu-
el huésped asociada a la transfusión. minemia crónica.
629
Tabla VIII. Indicaciones de la albúmina
Enfermedad hemolítica del recién nacido • Como quelante de la bilirrubina indirecta

Neuropatía/enteropatía-pierde proteína • Inductor de diuresis combinado con diuréticos
Quemaduras • Después de 24 h en caso de hipoproteinemia
Fallo hepático agudo/crónico • Inductor de diuresis asociado a diuréticos
• Si proteínas totales <5,2 g/dl
Ascitis • Si hay hipotensión tras la paracentesis
Shock • Para elevar la presión arterial en caso de
hipotensión aguda
Recambio plasmático terapéutico • Como solución de intercambio con el plasma
Uso clínico de las Concentrados de factores de la

inmunoglobulinas coagulación
La disponibilidad de Ig de origen Los concentrados de factores de la

humano, que pueden usarse por vía coagulación se obtienen a partir del
intravenosa en altas dosis, ha produci- fraccionamiento del PFC, se presentan
do un aumento importante en el como productos liofilizados y están
número de indicaciones clínicas de este indicados en pacientes con deficiencias
derivado plasmático. congénitas de factores de la coagula-
La tabla IX describe las indicaciones ción. No deben ser utilizados en defi-
clínicas y los objetivos del uso de Ig. ciencias adquiridas de factores, por el
Tabla IX. Uso terapéutico de las inmunoglobulinas humanas
Sustitución de anticuerpos
• En pacientes inmunocomprometidos:
– Hipogammaglobulinemia congénita y adquirida
– Inmunosupresión vírica o inducida por fármacos
• En pacientes inmunocompetentes:
– Profilaxis de enfermedades virales y bacterianas
– Deficiencia aguda de anticuerpos por consumo
– Inflamación crónica
Modulación del sistema inmune

• Prevención de la isoinmunización Rh
• Tratamiento de citopenias inmunes
630
elevado riesgo de transmisión de enfer- derivación sobre dicho factor).

medades víricas. Está contraindicado en deficien-
Actualmente, gracia a las técnicas de cias adquiridas del complejo de la
biología molecular, es posible obtener la protrombina asociadas a hepato-
mayoría de los factores de la coagula- patía, en las que su uso se ha rela-
ción con metodología recombinante; en cionado con el desarrollo de trom-
concreto, disponemos de los factores bosis y CID, debido a los bajos
VIII, IX y factor VII activado, entre otros. niveles de antitrombina III (AT-III)
Con estos productos se evita la transmi- circulante en estos pacientes.
sión de enfermedades, por lo que en • Concentrado de AT-III: indicado en
muchos países desarrollados es el trata- el tratamiento de la deficiencia
miento de elección. Sin embargo, aún hereditaria de AT-III en pacientes
quedan problemas por resolver (genera- que padecen trombosis y, profilác-
ción de anticuerpos, coste), por lo que ticamente, cuando son sometidos a
persiste el debate sobre la mejor estra- cirugía. Su uso en las deficiencias
tegia terapéutica: adquiridas es controvertido.
• Concentrado de factor VIII: prepa- AFÉRESIS TERAPÉUTICAS

rado a partir del fraccionamiento
de la mezcla de PFC de miles de La exanguinotransfusión (cuyo uso
donantes. El tratamiento por calor más frecuente es el tratamiento de la
o soluciones químicas inactiva el enfermedad hemolítica fetal y del
virus de la hepatitis B y el de la recién nacido [EHFRN]), las citaféresis
inmunodeficiencia humana (VIH). terapéuticas (en el tratamiento de sín-
La conservación se realiza a 4 oC y dromes linfoproliferativos y mielopro-
estáindicado en el tratamiento de liferativos) o las plasmaféresis tera-
la hemofilia A. Como hemos péuticas también forman parte de la
comentado, actualmente también medicina transfusional. Todos estos
se utilizan concentrados de alta procedimientos eliminan componen-
pureza y factor VIII recombinante tes celulares o plasmáticos anómalos,
(véase capítulo 28). en número o concentraciones anorma-
• Concentrados de complejo pro- les, o aportan al paciente componen-
trombínico: se obtiene, al igual tes en los que es deficitarios.
que el factor VIII, por fracciona-
miento a partir de mezclas de
Plasmaféresis terapéuticas
plasma y tratamiento por calor.
Contiene factores II, VII, IX y X. Su
indicación básica es el tratamiento Su objetivo y sus indicaciones se
de la hemofilia B, aunque para resumen en las tablas X y XI.
esta enfermedad también existe
el factor IX recombinante. El con- Exanguinotransfusión
centrado de complejo protrombí-
nico se puede usar en deficiencias A través de este procedimiento eli-
congénitas de factores VII y X, así minamos grandes cantidades de hema-
como en el tratamiento de tíes de un paciente (>80% de la masa
pacientes con inhibidores adquiri- de eritrocitos) y hacemos reposición
dos de factor VIII (actividad de con hematíes normales de un donante.
631
Tabla X. Objetivo del tratamiento con plasmaféresis
• Reducir/eliminar:
– Anticuerpos
– Complejos inmunes
– Proteínas/paraproteínas
– Tóxicos
• Aportar algún componente plasmático en el que el paciente sea deficitario: su indicación

es la púrpura trombocitopénica trombótica, para aportar la metaloproteasa (ADAMTS13)
Tabla XI. Indicaciones de las plasmaféresis terapéuticas
• Enfermedades neurológicas:
– Síndrome de Guillain-Barré agudo
– Polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda/crónica
– Enfermedad desmielinizante inflamatoria aguda del sistema nervioso central
– Miastenia grave
• Enfermedades renales:
– Síndrome de Goodpasture
• Enfermedades metabólicas:
– Hipercolesterolemia familiar (adsorción selectiva)
– Síndrome de Refsum
• Enfermedades autoinmunes y reumáticas:
– Crioglobulinemia
– Púrpura trombocitopénica idiopática (inmunoadsorción)
– Artritis reumatoide (inmunoadsorción; linfoplasmaféresis)
– Crisis agudas de lupus eritematoso sistémico
• Enfermedades hematológicas:
– Hiperviscosidad por paraproteinemia
– Fallo renal agudo en el mieloma múltiple
– Púrpura tombocitopénica trombótica
– Hemólisis inmune por aglutininas A/B en:
- Trasplante de progenitores hematopoyéticos ABO incompatibles
- Trasplante de órganos sólidos ABO incompatibles
– Púrpura postransfusión
– Hemorragia asociada a inhibidores de la coagulación circulantes
– Linfoma de células T cutáneo (fotoféresis)
632
Aunque asociamos la exanguino- EFECTOS ADVERSOS DE LA

transfusión al tratamiento de la EHFRN, TRANSFUSIÓN
puede estar indicada en el adulto en:
Aunque la transfusión de CS es uno
• Anemia de células falciformes y
de los tratamientos médicos más segu-
otras hemoglobinopatías.
ros, persisten riesgos residuales, tanto
• Intoxicaciones: hemoglobinemia,
asociados al acto transfusional como a
metahemoglobinemia, intoxica-
largo plazo, los cuales se enumeran en
ción por dióxido de carbono.
las tablas XII y XIII.
• Hemólisis fulminante.
Dado que en la última década, en
• Otras: malaria, babebiosis.
los sistemas de hemovigilancia de
todos los países, las reacciones hemolí-
Citaférésis terapéuticas ticas agudas, la infección bacteriana y
el daño pulmonar agudo son la causa
• Trombocitoaféresis: indicada en de morbimortalidad asociada a la
pacientes con trombocitosis esen- transfusión más frecuente, los conside-
cial hemorrágica. Únicamente si ramos específicamente a continuación.
al elevado número de plaquetas
(>1.000.000/µl) se asocian sínto-
mas de trombosis y/o hemorragia.
Reacciones hemolíticas agudas
La eficacia del tratamiento es
transitoria. Causa
• Leucitoaféresis terapéutica: está
indicada para el tratamiento y/o La mayoría son causadas por trans-
prevención del síndrome hiper- fusión de CH ABO incompatibles: por
leucocitósico en leucemias mieloi- ejemplo, la transfusión de sangre A, B
des y linfoides, evitando así la o AB a un paciente O. Los anticuerpos
morbimortalidad precoz asociada anti-A y/o anti-B pueden activar la
a la obstrucción de vasos a nivel secuencia completa del complemento,
cerebral y pulmonar, y las compli- lo que, además de producir la hemólisis
caciones renales y metabólicas intravascular aguda, implica la activa-
asociadas a la lisis tumoral en el ción del sistema de la coagulación y la
inicio del tratamiento. liberación de aminas vasoactivas. Todo
• Eritrocitoaféresis terapéuticas: el ello puede llevar al desarrollo de CID,
uso de separadores para eliminar trastornos vasomotores y fracaso renal,
hematíes normales (eritroféresis) y puede conducir a la muerte. General-
es frecuente en el momento mente se deben a errores humanos en
actual en dos entidades: el etiquetado de las muestras pretrans-
– Policitemia vera: como alternati- fusionales o de la identificación del
va a la sangría convencional. El paciente en el momento de la adminis-
objetivo es evitar los efectos de tración. Constituyen la causa de muer-
la hiperviscosidad y de la hiper- te evitable asociada a transfusión más
volemia asociadas al aumento de frecuente.
la masa total de eritrocitos. La hemólisis aguda de causa no
– Hemocromatosis: para reducir inmune puede producirse por calen-
el depósito de hierro al estimu- tamiento inapropiado del CH, por la
lar la eritropoyesis. administración en la misma vía de
633
Tabla XII. Reacciones adversas inmediatas de la transfusión
• Inmunológicas:
– Febril, no hemolítica
– Alérgica/anafiláctica
– Reacción transfusional hemolítica
– Daño pulmonar agudo asociado a transfusión
• No imunológicas:
– Fallo cardiaco congestivo
– Contaminación bacteriana: sepsis
– Hemólisis: calentamiento inadecuado, congelación, líquidos hipotónicos, daño
mecánico
– Embolia
Tabla XIII. Efectos adversos retardados de la transfusión
• Hemólisis retardada
• Aloinmunización
• Enfermedad del injerto contra el huésped asociada a la transfusión
• Efectos inmunomoduladores
• Hemosiderosis
• Transmisión de enfermedades infecciosas: virus, protozoos, priones
soluciones hipertónicas o hipotóni- a l Ser vic io de Tr ans f us ión. Es t os

cas, o su paso a la circulación en pacientes generalmente requieren
grandes volúmenes a partir de lava- ser ingresados en unidades de cuida-
dos vesicales. dos intensivos para el tratamiento de
la hipotensión y el abordaje apropia-
Clínica do para evitar el fracaso renal y la
CID, que habitualmente requiere
La clínica consiste en escalofríos, fie- mantener un flujo urinario superior a
bre, dolor a lo largo de la vena por la 100 ml/h perfundiendo suero fisioló-
que se está realizando la transfusión, gico, manitol y diuréticos, aminas
dolor lumbar o torácico, disnea, hipo- vasoactivas si existe hipotensión y
tensión, orina oscura y hemorragia diálisis si acontece insuficiencia renal.
incontrolada por CID.
Prevención
Tratamiento
Consiste en la supresión inmedia- Es el aspecto fundamental. Es preci-
ta de la transfusión y su notificación so realizar el seguimiento de los proce-
634
dimientos a lo largo de todo el proce- Lesión pulmonar aguda

so transfusional, con identificación
relacionada con la transfusión
apropiada de muestras, CS y del
paciente en la cabecera de la cama, de
forma rigurosa. Esta lesión, denominada en inglés
“transfusion related acute lung injury”
Contaminación bacteriana/sepsis (TRALI), es poco frecuente pero muy
grave. La sospecha clínica debe hacerse
Causa en pacientes que 2 a 8 h después de la
transfusión desarrollan dificultad res-
Las bacterias, tanto grampositivas piratoria con edema pulmonar bilate-
como gramnegativas, pueden contami- ral e hipoxemia, sin que exista causa
nar los CS en el momento de la colecta cardiogénica o pulmonar para la
y multiplicarse durante el almacena- misma. La radiografía de tórax mues-
miento. El CS implicado con mayor fre- tra infiltrados intersticiales o alveola-
cuencia en esta complicación es el con- res bilaterales
centrado de plaquetas.
Etiopatogenia
Clínica
• Presencia de anticuerpos antileu-
Consiste en fiebre muy alta duran-
cocito en plasma del donante
te la transfusión o en las horas inme-
frente a antígenos de neutrófilos,
diatamente posteriores, escalofríos,
hipotensión grave, náuseas y/o dia- antígenos HLA I, II, etc.
rrea. • Liberación de sustancias biológi-
camente activas durante el alma-
Tratamiento cenamiento: citocinas, lípidos que
activan el complemento y condu-
Se debe suspender la transfusión y cen al secuestro de leucocitos en
notificarlo al Servicio de Transfusión, el pulmón, produciendo daño del
e iniciar el tratamiento de soporte y endotelio vascular.
la antibioterapia de amplio espectro. • Paso de agua desde el intersticio
Asimismo, ha de realizarse hemoculti- pulmonar al alveolo: edema
vo del paciente y cultivo del CS impli- agudo de pulmón.
cado.
Tratamiento
Prevención
Consiste en dar soporte respirato-
Se debe proceder a la inspección
rio a los pacientes (pueden necesitar
del mismo antes de la transfusión;
algunas bacterias modifican el aspecto ventilación mecánica).
del mismo (color anormal, coágulos, En la tabla XIV se recoge un resu-
agregados, hemólisis). No se ha de men de las reacciones inmediatas,
prolongar la infusión del CS más tiem- clasificadas por su gravedad y la acti-
po del especificado en los procedi- tud que debemos adoptar cuando se
mientos de administración. producen.
635
Tabla XIV. Efectos adversos inmediatos de la transfusión y su tratamiento
Signos Síntomas Posible causa Tratamiento
Reacciones leves
Urticaria/ Prurito Alérgica • Parar la transfusión
exantema • Valorar al paciente
• Antihistamínico
• Restablecer la transfusión si
no hay otros síntomas
Reacciones moderadas
Enrojecimiento Ansiedad Alérgica • Parar la transfusión y
(gravedad moderada) mantener vía i.v. con solución salina
Urticaria Prurito Reacción alérgica • Avisar al médico
febril transfusional
Escalofríos Palpitaciones no hemolítica: anticuerpos • Antihistamínico,
Fiebre Disnea leve a leucocitos o plaquetas, paracetamol
Cefalea anticuerpos a proteínas • Investigación de la reacción:
Inquietud incluyendo IgA, enviar el CS muestras del
Taquicardia posible contaminación paciente
con pirógenos y/o
bacterias
Reacciones graves
Escalofríos Ansiedad Hemólisis aguda • Parar la transfusión y mantener
Fiebre Dolor torácico intravascular la vía i.v., con solución salina
Desasosiego Dolor en el punto (¿error transfusional?) • Según las necesidades
Hipotensión de infusión Contaminación del paciente:
Taquicardia Dificultad bacteriana/shock – Infusión de líquidos
Orina oscura respiratoria séptico para evitar la hipotensión
Hemorragia Dolor lumbar/ Sobrecarga – Oxigenoterapia en
inexplicable (CID) dorsal de líquidos dificultad respiratoria
Cefalea Reacción anafiláctica – Adrenalina y esteroides en
Disnea Lesión pulmonar reacción anafiláctica
aguda asociada a – Diuréticos en sobrecarga
la transfusión de volumen
• Registrar el problema en el
impreso apropiado y enviarlo a
ST con el CS implicado y
muestras de sangre postransfusionales
• Tratamiento posterior de acuerdo
según la causa
CID: coagulación intravascular diseminada; CS: componente sanguíneo; i.v. intravenosa; IgA: inmunoglobulina A;
ST: servicio de Tranfusión.
636
32
CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
*Por el Dr. J. M.a Hernández
Introducción. Técnicas de análisis genético. Aplicaciones de la citogenética molecular. Conclusiones.
INTRODUCCIÓN cromosoma en un color, lo que se

denomina “cariotipo en colores” o SKY
La posibilidad de estudiar el núcleo (del inglés spectral kariotyping). En la
celular ha ofrecido, desde ya hace última década, a estas metodologías se
muchos años, un conocimiento funda- ha unido la posibilidad de analizar, en
mental de los cambios genéticos res- un solo experimento, la expresión de la
ponsables de los procesos que suceden mayoría de los genes o de sus polimor-
fismos, mediante la aplicación de los
durante la transformación maligna de
biochips. Incluso más recientemente ha
las células. Además de su aplicación en
sido posible secuenciar todo el genoma
las hemopatías malignas, el estudio
humano y ya se dispone de los prime-
cromosómico es indispensable en otras
ros datos de la secuenciación de geno-
enfermedades hematológicas como la
mas completos de algunas neoplasias.
anemia de Fanconi y en el seguimiento
Por tanto, el estudio del genoma y del
del injerto en los pacientes trasplanta- trascriptoma celular es un campo en
dos siempre que el receptor y el continua evolución que permite avan-
donante sean de distinto sexo. A las zar de manera notable en el conoci-
técnicas de citogenética convencional miento de las alteraciones genéticas de
se ha añadido la metodología de hibri- las células tumorales.
dación fluorescente in situ (FISH, del La aplicación de estas metodolo-
inglés fluorescent in situ hybridization), gías al estudio de las hemopatías
que permite la visualización dentro del malignas ha ayudado en su clasifica-
núcleo (en interfase o en metafase) de ción y, en muchas ocasiones, la presen-
las sondas marcadas con fluorocromos cia de estas aberraciones citogenéticas
y que reconocen secuencias génicas ha contribuido a establecer el pronós-
específicas. La incorporación de nuevos tico de la enfermedad e incluso indicar
fluorocromos ha permitido, además, tratamientos específicos. Por todo ello,
que las posibilidades de hibridación se muchas decisiones terapéuticas están
multipliquen y sea posible marcar cada basadas en estos hallazgos genéticos.
637
TÉCNICAS DE ANÁLISIS té internacional de expertos, el Interna-
GENÉTICO tional Standing Committee on Human
Cytogenetic Nomenclature (ISCN). La
nomenclatura del ISCN es el idioma que
Citogenética convencional permite la comprensión de las altera-
ciones citogenéticas. Éstas se ordenan
A pesar de que las técnicas de cito- de manera numérica, comenzando por
genética convencional cuentan con el primer cromosoma afectado en una
casi medio siglo de existencia, siguen alteración. En el caso de las alteraciones
proporcionando una valiosa informa- numéricas, el cromosoma afectado va
ción clínica, por lo que son uno de los precedido de un signo que indica su
pilares en los que se sustenta el diag- ganancia o su pérdida (por ejemplo, +8
nóstico de las hemopatías. En la en caso de un cromosoma 8 adicional, o -5
actualidad el análisis de los cromoso- en caso de pérdida del cromosoma 5).
mas es obligado en el estudio de la Las alteraciones estructurales son más
sangre, en el caso de las cromosomo- difíciles de anotar, pero siguen los mis-
patías y de la medula ósea (MO) en mos principios. Así, la presencia de una
las hemopatías malignas. En algunas t(9;22)(q34;q11) significa que hay inter-
ocasiones, se dispone de sondas espe- cambio recíproco de material entre los
cíficas que complementan los hallaz- cromosomas 9 y 22, y más en concreto
gos obtenidos por citogenética. En entre la banda q34 del cromosoma 9 y
otras, el diagnóstico se basa exclusiva- la banda q11 del cromosoma 22.
mente en el cariotipo de los pacien- Para que un hallazgo citogenético
tes, como en el caso de la determina- sea considerado clonal y, por tanto,
ción de roturas cromosómicas, hallaz- patológico, es preciso que, al menos,
go característico de los pacientes con dos mitosis tengan una ganancia del
anemia de Fanconi. La muestra que se mismo cromosoma o presenten la
cultiva en los estudios citogenéticos misma alteración estructural. En el
puede proceder de cualquier tejido: caso de las pérdidas, denominadas
sangre, MO, líquido amniótico, gan- “monosomías”, es necesario que tres
glio, bazo, masas o derrames tumora- metafases o más presenten la pérdida
les. Es imprescindible que la muestra del mismo cromosoma.
no esté contaminada en el momento Los principales tipos de alteracio-
de su cultivo y que el transporte hasta nes citogéneticas, tanto numéricas
el laboratorio de citogenética sea lo como estructurales, y su significado
más rápido posible. Las condiciones se recogen en la tabla I. Cuando hay
de cultivo varían en relación con el varias alteraciones citogenéticas, el
tipo de tejido que se pretende anali- cariotipo se denomina “complejo”, si
zar y con el diagnóstico de sospecha bien el número de cromosomas nece-
de la enfermedad. Una vez cultivada, sarios para que un cariotipo se consi-
se procede a la recolección de los cro- dere complejo difiere entre los gru-
mosomas y, posteriormente, éstos se pos de investigadores (más de tres o
tiñen adoptando el patrón caracterís- más de cinco). La presencia de un
tico de bandeo cromosómico. cariotipo complejo se asocia a mal
Tanto la definición de clonalidad pronóstico, pues supone la existencia
como la nomenclatura citogenética son de un daño cromosómico muy impor-
revisadas periódicamente por un comi- tante en el tumor analizado.
638
Citogenética en Hematología
Tabla I. Principales tipos de alteraciones citogenéticas
Abreviatura Significado Concepto Ejemplo
+ Trisomía Ganancia de un cromosoma +8

- Monosomía Pérdida de un cromosoma -7
t Traslocación Intercambio recíproco de t(9;22)
material genético entre dos o
más cromosomas
der Cromosoma Intercambio no recíproco de der(9)t(9;22)
derivado material genético entre dos o
más cromosomas
del Deleción Pérdida de material genético
dentro de un brazo de un del(5)
cromosoma
inv Inversión Intercambio recíproco de
material genético dentro del inv(16)
mismo cromosoma
i Isocromosoma Pérdida completa de un brazo
de un cromosoma acompañada de i(17)(q10)
la duplicación del otro brazo
Hibridación fluorescente a lo largo de los capítulos previos, su

ín situ´ uso ha contribuido a un mejor segui-
miento de la enfermedad en los
La FISH utiliza sondas específicas pacientes con alteraciones específicas,
de centrómeros o de regiones específi- numéricas o estructurales en el
cas de cromosomas marcadas con un momento del diagnóstico.
fluorocromo. Tras la hibridación con La FISH consiste en la detección de
núcleos en interfase o en metafase, es secuencias de ácido desoxirribonuclei-
posible observar la presencia de co (ADN) previamente marcadas con
ganancias, pérdidas o fusiones entre fluorescencia sobre cromosomas o
genes. Esta metodología se usa cada núcleos celulares fijados sobre un por-
vez más para confirmar el diagnóstico taobjetos, usando para ello un micros-
de las hemopatías que tienen una copio de fluorescencia, acoplado, en
alteración característica, como la ocasiones, a un sistema de captura y
t(9;22) en la leucemia mieloide crónica procesamiento de las imágenes. A di-
(LMC) (fusión BCR/ABL) o la t(15;17) ferencia de la citogenética convencio-
en la leucemia aguda promielocítica nal, la mayoría de las técnicas de FISH
(fusión PML/RARA). Como hemos visto no precisan de células tumorales en
639
división, por lo que es de gran ayuda directamente mediante prepara-
en el estudio de muestras en las que do DOP-PCR. Sólo pueden utili-
no se han obtenido metafases. Ade- zarse en metafase y sirven para
más puede aplicarse directamente detectar alteraciones estructura-
sobre células extendidas de sangre les (traslocaciones, cromosomas
periférica o MO, improntas de tejido marcadores, derivativos, etc.)
en fresco o congelado, y tejido seccio- difíciles de identificar con la
nado y parafinado. citogenética convencional, como
la t(12;21) en la leucemia aguda
Sondas para hibridación linfoblástica (LAL) B del niño
(fig. 1).
fluorescente ín situ´
• Sondas que hibridan con una
única secuencia de ADN. Estas
Se dispone de un gran número de
sondas permiten sobre todo
sondas para el estudio de las alteracio-
detectar reordenamientos estruc-
nes genéticas frecuentes en las neo-
turales de genes o de regiones
plasias. Estas sondas están marcadas
cromosómicas concretas. Para
directamente con fluorocromos, lo que poder utilizarlas es necesario
facilita su uso, y permite una detección conocer a priori la región candida-
rápida y eficaz de las alteraciones numé- ta a estudio en cada enfermedad.
ricas, de las pérdidas y de los reordena- Sus aplicaciones son: 1) la detec-
mientos tanto en metafase como en ción de traslocaciones cromosómi-
interfase celular. Las sondas usadas en la cas tales como la t(9;22)(q34;q11),
FISH se pueden clasificar en: con fusión de los genes BCR y
ABL, en la LMC (fig. 2), o la
• Sondas centroméricas. Son especí- t(11;14)(q13;q32), donde BCL-1 se
ficas de cada centrómero, por lo trasloca a la región de la cadena
que sirven para diferenciar los cro- pesada de las Ig, en el linfoma del
mosomas entre sí. Los centrómeros manto (fig. 3); 2) el estudio de
contienen secuencias repetitivas pérdidas de genes concretos,
de ADN, específicas de cada uno como el gen p53 o el ATM, y 3) el
de ellos (con la excepción, en los estudio de genes que se amplifi-
humanos, de los centrómeros de can, es decir, se multiplican de
los cromosomas 13 y 21, que con- manera considerable en el núcleo
tienen muchas homologías). Por de la célula tumoral, como C-MYC
ello, son el tipo de sondas indica- en el linfoma de Burkitt o en
do para estudiar las alteraciones algunas leucemias agudas.
numéricas, como las trisomías y las
monosomías. Otras técnicas de hibridación
• Sondas que hibridan simultánea-
mente con múltiples secuencias
fluorescente ín itu´
del cromosoma. Se denominan
“sondas de pintado cromosómi- Hibridación genómica
co” a aquellos fragmentos de comparada
ADN que se obtienen mediante
separación cromosómica por En la hibridación genómica compa-
citometría de flujo y se marcan rada (HGC) se produce la hibridación
640
E Fig. 1. Paciente con leucemia aguda linfoblástica B. Citogenética e hibridación fluorescente in situ
(FISH). t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 ETV6-CBFA2. Esta traslocación no se observa mediante
citogenética convencional.
E Fig. 2. Paciente con leucemia mieloide crónica. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
t(9;22)(q34;q11). Fusión BCR/ABL.
E Fig. 3. Paciente con linfoma de células del manto. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
t(11;14)(q13;q32).
641
de ADN tumoral y normal frente a cro- marcaje del ADN o del ácido ribonuclei-
mosomas normales. Esta técnica pre- co (ARN) de la muestra que se quiere
senta la ventaja de no necesitar mate- analizar y su posterior hibridación al
rial en fresco, ya que el ADN se puede biochip, es posible analizar, en un solo
obtener de tejido en parafina. Con ella experimento, la mayoría de las secuen-
se pueden conocer alteraciones numé- cias génicas o de los ARN de un conjun-
ricas (pérdidas o ganancias de material to de células. Los biochips se han aplica-
genómico), pero no la presencia de do al estudio de las leucemias y de los
traslocaciones recíprocas. Su aplicación linfomas. EL análisis del perfil de expre-
al estudio de los tumores ha puesto de sión génica (ARN) ha demostrado que
manifiesto que en la mayoría de las cada tipo molecular de leucemia aguda,
neoplasias hay alteraciones genéticas. LAL o mieloblástica (LAM), tiene unas
La HGC se ha aplicado en las hemo- características propias y distintivas. Es
patías malignas en las que las ganan- decir, que la expresión de los genes de
cias y pérdidas de material genómico la LAM con t(8;21) no tiene nada que
constituyen un factor pronóstico (por ver con la expresión génica de la LAM
ejemplo, las LAL o el mieloma múltiple con inv(16) o con la leucemia aguda
[MM]) y ha demostrado la presencia de promielocítica con (15;17). Su aplicación
cariotipos hiperdiploides o hipodiploi- al estudio de los linfomas no Hodgkin
des en estas enfermedades. (LNH) ha definido nuevos tipos dentro
del grupo de los linfomas difusos de
Hibridación ín situ´ multicolor células grandes, que presentan pronós-
ticos diferenciados. Los estudios de
En la hibridación in situ multicolor ADN mediante biochips han definido
se usa una combinación de fluorocromos nuevas regiones cromosómicas altera-
para visualizar varias regiones cromosó- das en las hemopatías malignas y repre-
micas. Con esta técnica es posible pintar sentan una herramienta complementa-
cada cromosoma en un color e, incluso, ria a la citogenética molecular.
marcar de manera distinta cada una de
las bandas cromosómicas. Se usa para Secuenciación del genoma
determinar qué cromosomas están tumoral
implicados en el caso de los cariotipos
complejos o cuando los cromosomas El creciente desarrollo de todas las
afectados no están bien definidos. metodologías de estudio del ADN debi-
do a la secuenciación completa del
Biochips genoma humano junto con los avances
en el campo de la química, robótica e
Un biochip o microarray permite el informática ha permitido que la
análisis de grandes cantidades de genes secuenciación completa del genoma
o de secuencias genéticas en un solo tumoral sea una realidad. Después de la
experimento. En esencia, los biochips obtención de la secuencia completa de
son colecciones ordenadas de oligonu- nuestro genoma, los esfuerzos se cen-
cleótidos fijados a un soporte sólido, tran en definir las alteraciones más fre-
aunque sobre éste pueden fijarse otras cuentes y comunes en el genoma de los
estructuras como cADN, BAC (cromoso- distintos tipos de cáncer. Ya se conoce
mas artificiales de bacterias), etc. Tras el la secuencia completa de algunas LAM
642
y LLC. Aunque este campo está aún en van a cabo en la MO. El estudio citoge-
fase de investigación, es presumible nético es indispensable en cualquier leu-
que se produzcan avances sustanciales cemia (aguda o crónica) y en los síndro-
en un plazo breve de tiempo. mes mielodisplásicos (SMD). También es
recomendable en los síndromes mielo-
APLICACIONES DE LA proliferativos (SMP), aunque en aquellos
CITOGENÉTICA MOLECULAR que presenten la mutación de JAK2 no
sería indispensable. En algunas enferme-
dades, como en los SMD y en la LMC, la
Estudios en sangre periférica
citogenética es la base del diagnóstico,
mientras que en las leucemias agudas su
La citogenética es aún la técnica de
principal aplicación es con fines pronós-
elección en el estudio de las cromoso-
ticos. En las tablas II y III se muestran las
mopatías. En Hematología es impor-
alteraciones citogenéticas encontradas
tante el estudio de los linfocitos nor-
con más frecuencia en las hemopatías
males de la sangre periférica en las
malignas, en relación con traslocaciones
siguientes situaciones:
y con ganancias o pérdidas de material
genético, respectivamente. Por su gran
• Seguimiento del injerto tras el
interés práctico, en las tablas IV y V se
trasplante de progenitores de
exponen por separado las alteraciones
donante de distinto sexo. Aunque
citogenéticas que definen el diagnóstico
los estudios de microsatélites son
y el pronóstico de estas enfermedades,
muy útiles en la monitorización
que pasamos a discutir con detalle.
del injerto en el trasplante de pro-
genitores hematopoyéticos, los
estudios de citogenética molecular Leucemias agudas
permiten efectuar el seguimiento mieloblásticas
del injerto de manera cuantitativa
cuando hay disparidad de sexo Junto con la edad, los hallazgos
entre donante y el receptor. citogenéticos son el factor pronóstico
• Anemia de Fanconi. Esta anemia más importante en las LAM. La presen-
congénita se produce por un cia de una t(15;17), t(8;21) o de una inv(16),
defecto en la reparación del ADN. es decir, de una leucemia aguda pro-
En consecuencia, los estudios cito- mielocítica o de una leucemia de los
genéticos ponen de manifiesto la genes core binding factor se asocia a un
presencia de roturas en las cromá- pronóstico favorable (fig. 4). Por el con-
tides. Dado que hay varios genes trario, la presencia de un cariotipo com-
implicados en esta enfermedad, el plejo, de reordenamientos del cromoso-
cribado mediante el estudio cito- ma 3, alteraciones del cromosoma 5, el
genético es indispensable como cariotipo hipodiploide (menos de 46
primer paso en el diagnóstico de la cromosomas) y las pérdidas del cromo-
anemia de Fanconi. soma 7, condicionan un pronóstico muy
desfavorable. El resto de las alteracio-
Estudios en médula ósea nes, tales como la presencia de una tri-
somía 8, de reordenamientos del gen
La mayoría de los análisis cromosó- MLL o un cariotipo normal suelen aso-
micos de las hemopatías malignas se lle- ciarse a pronóstico intermedio (tabla II).
643
Tabla II. Alteraciones citogenéticas con intercambio de material
genético más características de las hemopatías malignas
Traslocación Genes fusionados Enfermedad
t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL LMC, LAL-B

t(8;21)(q21;q22) RUNX1/RUNX1T11 LAM
inv(16)(p13q22) CBFB/MYH11 LAM M4 Eo
t(15;17)(q22;q12) PML/RARA Leucemia promielocítica
t(9;11)(p22;q23)2 MLLT3/MLL LAM
t(6;9)(p23;q34) DEK/NUP214 LAM
inv(3)(q21q26) RPN1/EVI1 LAM
t(1;22)(p13;q13) RBM15/MKL1 LAM megacarioblástica
t(5;12)(q31;p13) PDGFRBeta/ETV LMMC Eo
t(4;11)(q21;q23)2 AF4/MLL LAL

t(12;21)(p13;q22) ETV6/RUNX13 LAL-B
t(1;19)(q23;p13) TCF3/PBX14 LAL-B
t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH LCM, MM

t(14;18)(q32;q21) IGH/CCND2 Linfoma folicular
t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1 Linfoma MALT extranodal
t(8;14)(q24;q32) C-MYC/IGH Linfoma de Burkitt
t(4;14)(p16;q32) FGFR3,MMSET/IGH MM
t(14;16)(q23;q23) IGH/CMAF MM
1También llamados AML1/ETO. 2El gen MLL puede reordenarse con muchos otros genes. 3También
denominada TEL/AML1. 4También denominada E2A/PBX1
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LCM: linfoma de células
del manto; LMC: leucemia mieloide crónica; LMMC Eo: leucemia mielomonocítica crónica con
eosinofilia; MALT: tejido linfoide asociado a mucosas. MM: mieloma múltiple.
asocian a buen pronóstico (fig 1), mien-

Leucemias agudas tras que la t(9;22), los reordenamientos
linfoblásticas del gen MLL y la existencia de un cario-
tipo hipodiploide se asocian a peor pro-
Al igual que en las LAM, la edad y la nóstico. En las LAL-T no ha sido posible
presencia de alteraciones citogenéticas definir qué alteraciones condicionan el
son los determinantes del pronóstico en pronóstico, pero los perfiles de expre-
las LAL-B. Así, el hallazgo de un carioti- sión génica han determinado que la
po hiperdiploide (con más de 50 cromo- expresión de los genes de la familia
somas) o la presencia de una t(12;21) se HOX puede influir en éste.
644
Tabla III. Alteraciones citogenéticas con ganancia o pérdida

de material genético observadas con más frecuencia
en las hemopatías malignas
Alteración Genes implicados Enfermedad
+8 ¿? LAM, SMD, SMP

-7 ¿? LAM, SMD, SMP
5q- RPS14/CTNNA1 SMD, LAM
7q- ¿? SMD, LAM, SMP, LEZM
20q- ¿? SMD, SMP
13q- ¿? LLC, MM
11q- ATM LLC
17p- p53 LLC, MM
+12 ¿? LLC, LNH
6q- ¿? SLP, LNH
+3 ¿? Linfomas marginales
i(17)(q10) p53 LMC en crisis blástica
LAM: leucemia aguda mieloblástica; LEZM: linfoma esplénico de la zona marginal; LLC: leucemia
linfática crónica; LMC: leucemia mieloide crónica; LNH: linfomas no hodgkinianos; MM: mieloma
múltiple; SLP: síndromes linfoproliferativos; SMD: síndromes mielodisplásicos; SMP: síndromes
mieloproliferativos.
Síndromes mieloproliferativos namientos de los genes PDGFRalfa o

PDGFRbeta y estos pacientes responden
El diagnóstico de LMC se basa en la bien a los inhibidores de la tirosina-cina-
presencia de la t(9;22), el cromosoma sa (véase capítulo 12).
Filadelfia (Ph), aunque en el 10% de los
casos esta alteración sólo es visible por Síndromes mielodisplásicos
técnicas de FISH o reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) (fig. 2). En la cri- Este grupo de enfermedades son,
sis blástica de la LMC es frecuente obser- en ocasiones, difíciles de diagnosticar y
var otras alteraciones añadidas, como la la presencia de alteraciones citogenéti-
presencia de un doble cromosoma Ph, cas define la clonalidad del proceso.
+8, +19, -Y o isocromosoma del 17q. Las Por consiguiente, el estudio mediante
alteraciones citogenéticas son infre- citogenética molecular es una pieza
cuentes en el resto de los SMP, por lo indispensable en el diagnóstico de
que no es preciso realizar esta metodo- estos procesos. La alteración más fre-
logía en los casos con mutación de cuente es la pérdida de un fragmento
JAK2. Sin embargo, es importante reali- en el brazo largo del cromosoma 5
zar estudios de citogenética y de FISH (5q-), la +8 y las alteraciones del cro-
en las LMC-Ph negativas, sobre todo mosoma 7 (7q- y -7). En los SMD, la
porque algunas de ellas tienen reorde- citogenética no es sólo una herramien-
645
Tabla IV. Alteraciones citogenéticas que definen el diagnóstico
de las enfermedades hematológicas
Citogenética Genes implicados Enfermedad
t(9;22)(q34;q11) M-BCR/ABL LMC

t(9;22)(q34;q11) mBCR/ABL LAL-B Ph positiva
t(15;17)(q22;q12) PML/RARA Leucemia promielocítica
inv(16)(p13q22) CBFB/MYH11 LAM M4 Eo
del(5)(q13q31) RPS14/CTNNA1 SMD 5q-/síndrome 5q-
t(5;12)(q31;p13) PDGFRBeta/ETV6 LMMC Eo
t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH LCM
t(14;18)(q32;q21) IGH/CCND2 Linfoma folicular
t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1 Linfoma MALT extranodal
t(8;14)(q24;q32) C-MYC/IGH Linfoma de Burkitt
t(8;13)(p11 ;q12) ZNF198/FGFR1 EMP con reordenamiento de FGFR1
Normal PDGFRalfa/FIP1L1 Leucemia eosinofílica crónica
EMP: enfermedad mieloproliferativa; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LCM: linfoma de células
del manto; LMC: leucemia mieloide crónica; LMMC Eo: leucemia mielomonocítica crónica con eosi-
nofilia; MALT: tejido linfoide asociado a mucosas; SMD: síndrome mielodisplásico.
ta diagnóstica, sino que además consti- pero es un importante factor pronós-

tuye un factor pronóstico de primer tico (véase capítulo 16). Las alteracio-
orden y tiene un peso importante en nes más frecuentes son la pérdida de
todos los sistemas de estratificación un fragmento del brazo largo del cro-
pronóstica de los SMD (véase capítulo mosoma 13 (13q-) y la trisomía del 12.
15). Los pacientes con 5q- como altera- Las LLC con pérdida en 13q o sin alte-
ción aislada, 20q- o -Y tienen buen raciones genéticas tienen un pronósti-
pronóstico (fig. 5). Por el contrario, co favorable, mientras que los casos
aquéllos con cariotipos complejos, con pérdida de 17p (gen P53) o de
alteraciones del cromosoma 7 o isocro- 11q (gen ATM) tienen pronóstico
mosoma 17q presentan un pronóstico adverso. Los casos con trisomía del
desfavorable. El resto de las alteracio- cromosoma 12 presentan un pronósti-
nes citogenéticas se consideran de proco intermedio o adverso. El resto de
nóstico intermedio. los síndromes linfoproliferativos no
presentan alteraciones citogenéticas
Leucemia linfática crónica y recurrentes.
síndromes linfoproliferativos
Mieloma múltiple
En la LLC es difícil obtener metafa-
ses analizables y es preferible estudiar Al igual que ocurre en las LLC, en el
estos casos por FISH. El estudio gené- MM no son frecuentes los casos con
tico no tiene valor en el diagnóstico, alteraciones citogenéticas y es preferi-
646
Tabla V. Alteraciones citogenéticas que definen el pronóstico

en las hemopatías malignas
Citogenética Enfermedad Pronóstico
t(9;22)(q34;q11) LMC Bueno

t(9;22)(q34;q11) LAL-B Ph positiva Malo
t(15;17)(q22;q12) Leucemia promielocítica Bueno
inv(16)(p13q22) LAM M4 Eo Bueno
t(8;21)(q21;q22) LAM Bueno
Alteración/Del 5 LAM Malo
-7/7q- LAM Malo
Alteración 3 LAM Malo
Cariotipo complejo LAM Malo
t(4;11)(q21;q23) LAL Malo
Hipodiploide LAL Malo
Hiperdiploide LAL Bueno
t(12;21)(p13;q22) LAL-B Bueno
t(1;19)(q23;p13) LAL-B Intermedio
t(8;14)(q24;q32) LAL-B Bueno
del(5)(q13q31) SMD 5q- / síndrome 5q- Bueno
del(20(q12) SMD Bueno
-Y SMD Bueno
-7/7q- SMD Malo
Cariotipo complejo SMD Malo
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LAMM4Eo: leucemia aguda
mieloblástica M4 con eosinofilia; LMC: leucemia mieloide crónica; SMD: síndromes mielodisplásicos.
ble analizar estos pacientes mediante Estudios en el ganglio o en el

FISH. La alteración más frecuente, al
bazo
igual que ocurre en la LLC, es la pérdi-
da de 13q, seguida de los reordena-
mientos del gen de la cadena pesada El estudio citogenético de los
de las Ig (IGH), localizado en 14q32. La pacientes con LNH se suele realizar en
presencia de una t(11;14) o la ausencia el ganglio o en el bazo, aunque cuan-
de alteraciones citogenéticas se asocia do hay infiltración de la MO o de la
a buen pronóstico, mientras que la sangre periférica es posible realizarlo
t(4;14), la t(14;16) y la pérdida de 13q, en estos tejidos. En la clasificación de
especialmente cuando se relaciona con la Organización Mundial de la Salud
estas alteraciones, así como la pérdida (OMS) de los LNH-B, la mayoría de
de 17p, condicionan un pronóstico estas neoplasias tienen una alteración
adverso (véase capítulo 19). citogenética característica, que casi
647
siempre es una traslocación (véase
capítulo 18). Los linfomas foliculares se
caracterizan por presentar la t(14;18),
los linfomas de las células del manto
presentan la t(11;14) y en los linfomas
difusos de células grandes (LDCG) es
frecuente observar reordenamientos
del gen BCL6, situado en 3q27, y más
raramente la t(14;18). Los LDCG con
reordenamientos de BCL6 presentan
una mayor respuesta al tratamiento,
mientras que los casos con t(14;18) tie-
nen peor pronóstico. Los linfomas de
Burkitt presentan reordenamiento del
gen C-MYC, situado en 8q24 y que
puede reordenarse con IGH, t(8;14), o
con los genes de las cadenas ligeras de
las Ig (kappa o lambda), t(2;8) y t(8;22),
respectivamente (tabla IV). En los lin-
fomas de células marginales extrano-
dales de bajo grado se observa la
t(11;18), y esta alteración es la única
que es exclusiva de un tipo de linfo-
mas. Suele condicionar la ausencia de
E Fig. 4. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).

respuesta al tratamiento antibiótico
erradicador del Helicobacter pylori. La
Leucemia aguda mieloblástica con t(8;21)(q21;q22) alteración citogenética más frecuente
AML1-ETO. de los linfomas esplénicos de la zona
E Fig. 5. Paciente con síndrome mielodisplásico. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH). del(5)(q13q31).
648
marginal es la pérdida del brazo largo correcto estudio de las cromosomopa-

del cromosoma 7. Otro tipo de LNH tías y del cáncer. La FISH es un com-
como el anaplásico con expresión de plemento ideal de los clásicos estu-
Ki-1 se asocia a la presencia de una dios de citogenética convencional y,
t(2;5). en conjunto, se denominan “citoge-
En los LNH-T puede haber altera- nética molecular” porque sirven para
ciones de los cromosomas 1, 7, 11 y 14, analizar los genes dentro del núcleo,
pero la presencia de alteraciones cito- bien en interfase o en metafase. Estos
géneticas no es específica de ninguno estudios son indispensables en el
de los tipos definidos en la clasifica- momento del diagnóstico, condicio-
ción de la OMS, y estas alteraciones no nan el pronóstico de las hemopatías y
conllevan cambios en el pronóstico de ayudan en la monitorización de la
estos pacientes. La rara enfermedad enfermedad residual tras el trata-
conocida como “neoplasia de la célula miento, por lo que en la actualidad se
madre”, en la que se combinan un aplican de manera sistemática en el
LNH-T y un SMP, suele presentar una estudio de los pacientes con hemopa-
t(8;13). Por último, cabe reseñar que tías malignas (tablas II a V). En un
en la enfermedad de Hodgkin no es futro próximo estas técnicas se com-
preciso hacer estudios citogenéticos plementarán con los estudios de bio-
porque no presenta alteraciones carac- chips, que están comenzando a apli-
terísticas. carse en clínica, y con los de secuen-
ciación del genoma completo, con lo
CONCLUSIONES que será posible conocer, en un solo
experimento, el genoma y el trascrip-
De todo lo expuesto se puede con- toma de la célula tumoral, si bien su
cluir que las técnicas de análisis cro- aplicación al diagnóstico está aún por
mosómico son fundamentales en el desarrollarse.
649
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660
ÍNDICE Índice
DE MATERIAS
de materias
Aborto intramedular, 75, 84, 117, 283, 304.

Abscesos de Pautrier, 376.
Ácido
acetilsalicílico, 147, 149, 263, 275, 280, 407, 538, 542, 557, 584, 596, 608, 613.
transretinoico, 205, 206, 220.
Acrocianosis, 145, 593.
Activador tisular del plasminógeno, 498, 533, 535.
Aféresis, 619, 620, 621, 624, 626, 631.
Agentes
alquilantes, 140, 201, 231, 247, 264, 279, 282, 300, 327, 386, 406, 407, 416, 418, 421, 459, 460,
462, 464, 466, 513.
antiplaquetarios, 573, 608, 613.
Agranulocitosis, 21, 180, 181, 191-194.
de Kostmann, 168, 180, 200, 488.
Alfa talasemias, 112, 114, 117, 123-125, 129, 131-133.
Amiloidosis, 91, 296, 399, 401-403, 411, 412, 415, 419-421, 440.
Análogos de las purinas, 321, 323, 325, 327, 382, 385, 386, 416.
Anemia
de Blackfan-Diamond, 488.
de Cooley, 123, 125.
de Fanconi, 167, 168, 171-173, 176, 178, 191, 282, 488, 507, 637, 638, 643.
diseritropoyética congénita tipo Hempas, 304.
ferropénica,45, 46, 53, 60, 64, 68, 124, 550.
hemolítica autoinmune por autoanticuerpos fríos (IgM), 94, 144.
hemolítica autoinmune por autoanticuerpos IgG, 141.
hemolítica inmune inducida por fármacos, 146.
perniciosa, 38, 39, 76, 87, 88.
refractaria con exceso de blastos (AREB), 284, 285, 286, 287, 288, 295-297 302.
en transformación (AREB-t), 284, 286.
refractaria con sideroblastos en anillo (ARS), 70, 73, 284, 285, 287-291, 294, 295, 297.
refractaria simple (AR), 284, 285, 288, 296.
sideroblástica, 46, 47, 51, 53, 64, 69, 70.
Anisocitosis, 41-43, 63, 75, 84.
Anomalía de Pelger-Huët, 187.
Antibióticos antitumorales, 460, -462, 466.
Anticuerpo(s)
de Donath Landsteiner, 138-140, 146
antifosfolípidos, 595, 596.
eritrocitarios, 163.
Antimetabolitos, 231, 459, 460, 462, 466.
Antitrombina, 525, 531, 589, 592, 600-603, 609, 611, 631.
Aplasia medular, 45-47, 91, 107, 110, 167, 168, 170, 172, 173-177, 191, 227, 302, 463, 487, 488, 492,
494, 497, 506, 507, 513, 553, 562, 565, 625.
Apoyo nutricional, 476.
Basofilia, 24, 182, 192, 209, 243-246, 270, 276, 303.
Beta-talasemias, 112, 114, 117, 119, 122-126, 128, 129, 133.
Burkitt
endémico, 354, 355, 375.
Busulfán, 460, 464-467, 492, 493, 497, 508.
Campos de irradiación, 346, 347.
Célula(s)
de Hodgkin, 335, 336, 340.
de Reed-Sternberg, 333, 380, 331, 332.
661
Índice de materias
lacunares, 335.
Celularidad mixta, 332, 335, 338.
Ciclosporina A, 175, 176, 197, 180, 328, 432, 433, 502, 506.
Clasificación
de Ann Arbor635.
de Binet, 320.
de Rai, 320.
de la Organización Mundial de la Salud, 208, 222, 223, 238, 260, 276, 284-286, 289, 294, 333,
334, 360.
Coagulación intravascular diseminada, 21, 43, 94, 150, 214, 215, 220, 224, 226, 228, 235, 236, 346,
452, 539, 540, 541, 545, 547, 562-564, 577, 590-594, 604, 624, 625, 628, 629, 633, 634 636.
Concentrados
de hematíes (CH), 70, 89, 105, 105, 145, 164, 230 273, 297, 298, 409, 468, 619, 620, 622-624, 629
633.
de plaquetas (CP),468, 555, 557, 573, 594, 619, 625, 403, 620.
de factor VIII, 583.
del complejo protrombínico, 534, 584, 585, 586, 589, 591, 595, 613, 614, 631.
Crioaglutinina, , 144, 412.
Crioglobulina, 412, 413.
Crioglobulinemia, 371, 402, 411, 413, 415, 418, 632.
Crioprecipitados, 576, 582, 619, 628.
Criopreservación, 490, 491.
Crisis
aplásica, 93, 97, 101, 102.
blástica, 204, 229, 239, 242, 244, 24-248, 250, 507, 645.
vasooclusivas, 116, 117, 121, 508.
Cromosoma Filadelfia (Ph1), 202, 204, 210, 232, 239, 240, 246, 248, 251, 254, 303, 645, 241, 242,
244, 247, 249, 253, 304.
Cuerpos
de Heinz, 31, 44, 98, 104, 106, 116, 445, 446.
de Howell-Jolly, 44, 121, 446, 452.
Dacriocitos, 43, 47, 63, 245, 270, 302.
Deficiencia
congénita de factor VII, 585.
de antitrombina III, 631.
de factor XI, 529.
de factor XIII, 545.
de proteína C, 600-604.
de proteína S, 600, 601, 604.
Déficit
de glucosa-6 deshidrogenasa, 94, 96, 106.
de mieloperoxidasa, 188, 189.
de pirimidín-5-nucleotidasa, 105.
de piruvatocinasa, 49, 94, 99, 105.
Delta-beta talasemia, 117, 123, 124, 133.
Dipiridamol, 608.
Diseritropoyesis, 43, 51, 128, 215, 270, 277, 285, 287, 290, 291, 294, 304.
Disgranulopoyesis, 277, 285, 286, 290-292, 294.
Dishematopoyesis, 271, 281, 286, 289, 291-293.
Distrombopoyesis, 285, 288, 290, 291.
Donación de sangre, 65, 619.
Drepanocitosis o anemia de células falciformes, 111, 117.
Efecto injerto contra leucemia, 485, 503.
662
Índice de materias
Eliptocitosis hereditaria, 43, 94, 98, 102, 103.

Enfermedad
de aglutininas frías, 144.
de Bernard Soulier, 540, 555, 625.
de cadenas pesadas alfa, 418.
de cadenas pesadas gamma,417.
de cadenas pesadas mu, 418.
de Castleman, 341, 361, 364, 365.
de Gaucher, 45, 431, 439, 440, 448, 451, 563.
de Hand-Schüller, Christian, 436.
de hemoglobina H, 112, 117, 123, 129, 131-133.
de Letterer-Siwe, 434, 437.
de Rendu-Osler, 550.
de Rosai-Dorfman, 365, 433.
de von Willebrand (EvW), 279, 538, 540-542, 546, 547, 549, 550, 555, 558-560.
del injerto contra el huésped aguda, 494, 498, 500, 501.
del injerto contra el huésped crónica, 251, 494, 503.
granulomatosa crónica, 187, 188, 190, 488.
hemolítica del recién nacido, 94,136, 630.
hemorrágica del recién nacido, 588.
inmunoproliferativa del intestino delgado, 418.
mínima residual, 207, 208, 288, 234, 316.
venooclusiva hepática (EVO), 494, 497.
Eosinofilia, 192, 197, 213, 216, 242, 245, 254-256, 270, 339, 380, 434, 644, 646, 647.
Eritromelalgia, 259, 275, 279.
Eritropoyesis ineficaz, 14, 69, 70,84, 117, 123, 127, 272, 293, 364.
Eritropoyetina recombinante, 52.
Esclerosis nodular, 332, 335, 337, 338.
Esferocitos, 43, 98-101, 106, 139, 141, 150, 314.
Esferocitosis hereditaria, 43, 94, 98, 99, 100, 101, 448, 453.
Esplenectomía funcional, 120, 121.
Esplenomegalia gigante, 272, 273, 324, 451.
Esquistocitos, 43, 98, 99, 102, 150, 151, 571, 573.
Estado de hipercoagulabilidad, 545, 532, 600, 612.
Exanguinotransfusión, 105, 122, 164, 165, 564, 631, 633.
Factor
V Leiden, 532, 600, 601, 605, 606.
von Willebrand, 279, 518-520, 522, 526, 527, 538, 540-542, 546, 547, 549, 550, 555, 557-
561,575-577, 582, 595, 608, 629.
dependientes de la vitamina K,543, 613.
estimuladores del crecimiento de colonias, 15, 20.
Fármacos anticoagulantes, 407, 589, 608, 609, 614.
Fascitis eosinofílica, 168.
Fase
acelerada. Crisis blástica, 244.
crónica, 239, 241-248, 251, 252, 507, 508.
Fenotipo inmunológico, 311, 315, 324, 326, 329.
Ferritina, 44, 53-55, 58, 60, 62-66, 68-70, 85, 125, 128, 130, 171, 260, 277, 293, 294, 299, 339, 430.
Fibrinólisis, 108, 428, 517, 518, 526, 533-535, 546, 575, 578, 592, 598, 607.
Fiebre de Pel-Ebstein, 338.
Fragilidad osmótica de los hematíes, 98, 102, 106.
Frotis de sangre periférica, 41, 43, 63, 69, 70, 98, 121, 123, 124, 127, 132, 142, 182, 208, 270, 314,
315, 397, 520, 540, 556, 563, 568.
663
Índice de materias
Gammapatía(s)
monoclonales, 45, 294, 389, 392, 402, 403, 411, 416.
monoclonal de significado incierto, 389
Genes supresores, 203, 204, 282, 295, 312, 356, 387.
Globulina antitimocítica, 174, 175, 299, 301, 354, 492, 493.
Granuloma eosinófilo, 434-437.
Granulopoyesis, 75, 85, 181-185, 277.
Gránulos
azurófilos primarios, 185.
secundarios o específicos, 185.
Grupos sanguíneos, 27, 28, 153-156, 160, 559.
Hemartrosis, 538-9, 560, 579-80, 583.
Hematopoyesis extramedular, 16, 237, 265, 267, 270, 446-448.
Hemofilia, 538, 547, 558, 560, 561, 579, 580, 581, 583, 586, 595.
A, 540, 541, 543, 575, 577-584, 631.
B, 543, 575, 582, 584, 585, 631.
Hemoglobina
Constant Spring, 123, 133.
fetal, 112, 113, 117, 119, 121-124, 126, 127, 129, 131-134, 171, 178.
Köln, 116.
Lepore, 117, 123, 129, 133.
Hemoglobinuria, 95-98, 108, 145, 146, 149, 150.
de la marcha, 94, 150.
paroxística a frigore, 94, 136, 145.
paroxística nocturna, 48, 51, 60, 61, 93, 94, 96, 105, 107-110, 135, 136, 171-175, 201, 288, 293,
488, 507.
Hemólisis
extravascular, 95-97, 140.
intravascular, 60, 61, 95, 96, 97, 104, 105, 107, 108, 110, 140, 142, 144, 146, 149-151, 157, 633.
Hemostasia
primaria. Plaquetas, 517, 522, 538, 539, 546 549, 552, 558, 575, 581.
secundaria o coagulación, 517, 524, 555.
Heparina, 21, 198, 498, 531, 533, 538, 540, 541, 543, 544, 546, 565, 572, 577, 595, 596, 602-604,
609-612, 614, 617.
Hidroxiurea, 76, 122, 130, 247, 252, 253, 255, 263-265, 273, 278, 279, 303, 460, 461,
Hiperdiploidías, 210.
Hiperesplenismo, 21, 35, 51, 67, 94, 129, 130, 136, 150, 171, 191, 243, 270, 323, 364, 436, 443, 452,
453, 590.
Hiperviscosidad, 35, 39, 259, 371, 396, 401, 402, 409, 413, 415, 416, 600, 632, 633.
Hipodiploidías, 210.
Hipoesplenismo, 120, 443, 452, 453.
Hipofibrinogenemia: 430, 541, 544, 575-577, 629.
Histiocitosis, 188, 341, 364, 365, 431-433, 438, 439, 449, 452.
de células de Langerhans, 431, 434-437, 449.
linfohistiocitosis hemofagocítica familiar: 430.
maligna, .449, 452
Hydrops fetalis, 105.
Ictericia obstructiva, 273, 589.
Índice reticulocitario, 70, 289.
Inhibidores
del factor VIII, 583.
de la coagulación, 518, 545, 598, 632.
Interferón alfa recombinante, 264.
664
Índice de materias
Interleucina, 19, 20, 67-8, 393, 399, 404, 429, 432, 499, 592.
Kernicterus, 104, 163, 165.
Leucemia(s)
agudas linfoblásticas, 207-212, 224, 228, 230-233, 241, 357, 369, 374, 386, 451, 462, 507, 509,
640, 642, 644, 646-648.
de estirpe B, 209, 231, 641.
de estirpe T, 209.
agudas mieloblásticas, 174, 175, 193, 196, 199, 206-208, 211-216, 218-223, 227, 233-236, 254,
287, 295, 297, 352, 461, 507, 509, 642-645, 647.
bifenotípicas, 207, 217-219, 228, 232.
crónicas, 199, 341, 449, 468.
de células plasmáticas, 410.
de linfocitos grandes granulares, 325, 328, 360.
linfática crónica, 140, 173, 197, 305-307, 311, 312, 314-317, 319, 320, 322, 323, 358, 365, 371,
411, 415, 417, 449, 451, 459, 479, 488, 503, 511, 516, 566, 645, 646.
-linfoma T del adulto, 325, 329, 354, 360, 376, 379.
mieloide crónica, 21, 80, 229, 237-240, 242, 245, 246, 248, 249, 251, 252, 277, 303, 439, 449,
451, 461, 467, 503, 507, 508, 639, 641, 644-647.
mielomonocítica crónica, 196, 241, 255, 284, 286, 303, 644, 646.
prolinfocítica, 319, 324-326, 360, 379, 449, 451.
hiperleucocíticas, 225.
Leucostasis, 224, 225, 242.
Linfoadenopatía angioinmunoblástica, 380, 448.
Linfocitosis, 196, 197, 312, 315, 318, 320, 327, 328, 414.
absoluta, 314.
Linfoma
de Burkitt, 231, 354-357, 359, 361, 362, 366, 368, 374, 375, 376, 381, 382, 385, 386, 475, 640,
644, 646, 648.
de células del manto, 317, 327, 351, 356, 360, 373, 374, 385, 386, 641, 644, 646, 648.
difuso de célula grande, 307, 319, 343, 360, 361, 371, 373, 385, 418, 648.
de Hodgkin, 196, 197, 319, 331-341, 343-348, 351-353, 363, 364, 365, 379, 380, 449, 451, 452,
467, 488, 512.
del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), 308, 343, 357, 360, 371, 372, 418, 644, 646.
foliculares, 356, 364, 648.
Folicular, 327, 360, 361, 363, 367, 370, 371, 383, 385, 386, 644, 646.
histiocítico, 382, 438.
linfoblástico, 360, 365, 369, 370, 386.
linfocítico pequeño, 307, 318, 371.
no Hodgkin, 139, 140, 173, 319, 335, 341, 343, 351, 353, 356, 357, 362-365, 367, 369, 370, 373,
376, 380, 382, 387, 449, 478, 479, 488, 511, 512, 642, 645, 647, 649.
Linfopoyesis, 305.
Lisozima sérica, 213, 215, 226, 294.
Macroglobulinemia de Waldenström, 39, 45, 139, 341, 371, 402, 403, 411, 412, 414-416, 418, 449.
Metahemoglobina, 29, 30, 116, 117.
Metaplasia mieloide agnogénica, 267.
Micosis fungoide, 306, 360, 376, 377, 383.
Mielofibrosis primaria, 43, 238, 245, 267-270, 272-274, 277, 278, 302, 446.
Mieloma
Bence-Jones, 394.
múltiple, 45, 91, 173, 253, 389, 393, 395, 400-408, 410, 411, 415, 416, 420, 467, 470, 488, 507,
510, 605, 632, 642, 644-646.
no secretor, 410.
quiescente, 409.
665
Índice de materias
Monocitosis, 192, 194-196, 241, 243, 286, 289, 302-304.

Monoclonalidad, 238, 316.
Mononucleosis infecciosa, 139, 144, 146, 197, 331, 341, 448, 451, 566.
Mucositis, 351, 460, 466, 467, 469, 476, 494-496.
Náuseas y vómitos, 466, 474,502.
Neumonía intersticial, 498.
Neutrofilia, 194, 195, 253, 254, 276, 339.
Neutropenia
cíclica, 191.
crónica idiopática, 191.
Osteomielosclerosis, 267.
Pancitopenia periférica, 171, 364, 394, 398, 399, 463.
Paraproteína monoclonal, 317, 364, 394, 398, 399, 402, 411, 415.
Parvovirus (B19), 97, 101, 120, 168, 179, 180, 569.
Plasma fresco congelado, 572, 586, 590, 594, 616, 626.
Plasmaféresis terapéutica, 631, 632.
Plasmocitoma extramedular, 394.
Plasmocitoma solitario del hueso, 394, 403, 409, 410.
Poiquilocitosis, 42, 43, 47, 63, 75, 84, 98, 102, 127, 128, 289, 290.
Policitemia vera, 9, 21, 80, 201, 238, 245, 257, 261-263, 268, 449, 451, 633.
Poliglobulia, 116, 257, 260-262.
Predominio linfocítico, 331, 333-336.
Productos de degradación de fibrinógeno (PDF), 541, 544, 545, 547.
Profilaxis y tratamiento
de la infección, 469.
de las hemorragias, 468.
Proteasas serínicas, 531.
Proteína(s)
C, 399, 414, 428, 519, 524-526, 531, 532, 535, 587, 589, 592, 594, 600-605, 615.
Inducidas por antagonistas de la vitamina K (PIVKA), 588, 612.
S, 434, 520, 524-526, 531, 532, 587, 589, 592, 594, 600-604, 615.
Proteinuria de Bence-Jones, 394, 399, 404, 414, 417.
Protooncogén, 203, 205, 240, 284, 312, 356.
Punteado basófilo, 44, 64, 71, 84, 105, 107, 121, 124, 127, 289, 290, 291.
Púrpura
anafilactoide de Schönlein-Henoch, 551.
postransfusional, 564, 632.
trombocitopénica idiopática, 142, 494, 551, 562, 566, 632.
trombótica trombocitopénica, 21, 43, 94, 150, 562, 563, 570, 571, 594, 608, 628, 632.
Quimiotaxis, 186, 188, 189, 428.
Rasgo
drepanocítico, 114, 118.
talasémico, 64, 84, 123-125.
Reacción(es)
leucemoide, 195, 196, 227, 244, 245.
leucoeritroblástica, 270, 272, 302.
transfusional, 136, 160, 471, 634.
Régimen de acondicionamiento, 492, 493, 497, 498, 503, 506, 513.
Remisión completa, 228-236, 325, 346-348, 350, 351, 383, 406, 408, 467, 483, 506, 507, 509, 510,
512, 568, 569.
Resistencia a la proteína C, 600, 605.
Rouleaux, 44, 98, 121, 396, 397, 414.
Sarcoma granulocítico, 220.
666
Índice de materias
Selección positiva de células CD34+.

Seudo-Pelger, 290-292.
Seudotrombocitopenias, 539, 540, 553.
Sideroblastos,
en anillo, 64, 69-71, 73, 284-289, 291, 294.
Síndrome(s)
5q-, 277, 287, 646, 647.
antifosfolípido primario,
de Budd-Chiari, 110, 259, 264, 448.
de Chédiak-Higashi, 187-189, 191, 431, 556.
de Duncan, 354,
de Ehler-Danlos, 550.
de Evans, 142, 313.
de Gainsböck, 262.
de hiperviscosidad, 39, 259, 371, 396, 401, 413, 415, 416.
de Job, 188, 189.
de la plaqueta gris, 556.
de lisis tumoral, 323, 386, 475.
de Mickulicz, 314.
de Richter, 319, 321, 371.
de Sézary, 306, 329, 330, 361,376, 377.
de Shwachman-Diamond, 200.
de Waterhouse-Friederichsen, 593.
hemolítico, 31, 93, 96-98.
hemolítico urémico, 21, 43, 94, 150, 562, 563, 571, 572, 594.
mielodisplásico infantil, 301.
mielodisplásicos secundarios, 300.
mieloproliferativos crónicos, 45, 237, 270, 274, 449, 561.
POEMS, 396, 410.
Síntomas B, 172, 322, 337, 342, 344, 345, 363, 366, 367, 373, 379, 381.
Sistema
ABO, 156, 157, 162, 563.
Duffy, 154, 155, 564.
HLA, 311, 481, 486, 499, 563.
I-i, 138.
Kell, 160, 564.
Kidd, 154, 155, 160.
Lewis,28, 154, 155.
P, 154.
Rh, 142, 154, 157- 160, 162.
Sombras de Gümpretch, 14, 315.
Talasemias, 43, 46, 51, 64, 99, 111, 113, 115, 117, 123, 125, 129, 136, 157, 289.
Tapón hemostático primario, 523.
Terapéutica de soporte, 455, 468.
Test de
Coombs directo,45, 98, 101, 102, 137, 138, 140, 142, 146, 148-150, 161, 165, 169.
Ham, 108, 304.
nitroazul de tetrazolio, 189, 190.
Schilling, 85- 89.
Ticlopidina, 168, 571, 608.
Tiempo de
hemorragia, 276, 414, 538, 540- 542, 549, 555-559, 577, 582, 585, 591.
protrombina (TP), 528, 541, 543-547,558, 572, 575, 577, 582, 585, 588, 590, 594, 612, 613.
667
Índice de materias
trombina (TT), 414, 541, 544, 547, 573, 577, 589, 610, 617.
tromboplastina parcial activado (TTPA), 528, 529, 541, 543-547, 559, 575, 577, 578, 580-583,
585, 588, 589, 594, 595, 605, 610, 612.
Timoma, 139, 168, 179, 180.
Tinción de mieloperoxidasa, 213, 214.
Trasplante
de médula ósea (TMO), 110, 122,129, 131, 174-176, 179, 190, 227, 324, 424, 432, 437, 463, 488,
553.
de progenitores hematopoyéticos 18, 176, 185, 232-234, 252, 325, 344, 438, 453, 468, 481, 482,
484, 487, 488, 493, 494, 503, 504, 506, 507, 515, 632, 643.
alogénico, 251,297.
autólogo, 143, 235, 236, 324, 349, 382, 386, 387, 405, 406, 408, 416, 421, 481, 485, 487,
490, 492, 497, 499, 503, 505, 506, 509-513.
singénico, 485, 503, 511.
Transfusión masiva, 122, 625, 628.
Tricoleucemia, 173, 306, 319, 325, 326, 360, 372, 449, 451.
Trombastenia de Glanzmann, 555, 556, 625.
Trombocitopenia
amegacariocítica congénita, 180, 553.
inducida por fármacos, 564, 567.
neonatal, 564.
Trombofilia, 108, 278, 598, 600-607.
Trombopoyetina, 19, 20, 180, 239, 258, 269, 272, 276, 519, 553, 568, 570.
Trombosis
arterial, 264, 275, 566, 597, 598, 608, 614.
venosa, 259, 264, 275, 407, 596, 597, 599, 603, 605, 607-609, 616.
Vacuna antineumocócica, 121, 454.
Vitamina K1, 587, 588, 614.
Working Formulation, 357.
668
ABREVIATURAS
AAS: ácido acetilsalicílico

AcMo: anticuerpo(s) monoclonal(es)
ADE: amplitud de la distribución del tamaño eritrocitario (véase RDW)
ADN: ácido desoxirribonucleico
ADP: adenosine diphosphate (difosfato de adenosina)
AEC: anemia de las enfermedades crónicas
Ag: antígeno(s)
AH: anemia hemolítica
AHAI: anemia hemolítica autoinmune
AINE: antiinflamatorios no esteroideos
AIR: acondicionamiento de intensidad reducida
ALA: ácido aminolevulínico
ALG: anti-lymphocyte globulin (globulina antilinfocítica)
AR: anemia refractaria
Ara-C: arabinósido de citosina
AREB: anemia refractaria con exceso de blastos
AREB-T: anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
ARS: anemia refractaria sideroblástica
AT: antitrombina
ATG: anti-thymocyte globulin (globulina antitimocítica)
ATP: adenosine triphosphate (trifosfato de adenosina)
ATPasa: adenosín trifosfatasa
AVK: antagonistas de la vitamina K
BFU: burst forming unit (unidad formadora de colonias de rápido crecimiento)

BI: bilirrubina indirecta
Ca: calcio
2-CDA: 2-clorodeoxiadenosina
CD: cluster of differentiation (grupos de diferenciación)
CFT: capacidad de fijación del hierro por parte de la transferrina
CFU: colony forming unit = unidad formada de colonias:
- B: de linfocitos B
- Ba: de granulocitos basófilos
- E: de eritrocitos
- Eo: de granulocitos eosinófilos
- G: de granulocitos neutrófilos
- GM: de granulocitos neutrófilos y monocitos
- GEMM: de granulocitos neutrófilos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos
- L: de linfocitos
- M: de monocitos
- Mk: de megacariocitos
- ML: mielolinfoides = célula stem
- T: de linfocitos T
CH: concentrado de hematíes
CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
CID: coagulación intravascular diseminada
CM: componente monoclonal
CoA: coenzima A
CP: concentrado de plaquetas/célula progenitora/cadenas pesadas
CRDM: citopenia refractaria con displasia multilineal
CRDU: citopenia refractaria con displasia unilineal
Cr: cromosoma/cromatina
669
Abreviaturas
CS: componentes sanguíneos

CsA: ciclosporina A
del: deleción
DDAVP: desmopresina = 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina
EDTA: ethylen diamine tetraacetic acid (ácido etilén diamino tetraacético)

EHFRN: enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
EICH: enfermedad del injerto contra el huésped
EICL: efecto injerto contra leucemia (efecto injerto contra tumor)
EMR: enfermedad mínima residual
EP: embolia pulmonar
EPO: eritropoyetina
ETEV: enfermedad tromboembólica venosa
EvW: enfermedad de von Willebrand
F: factor (de la coagulación)

FAB: grupo Franco-Americano-Británico
FAG: fosfatasa alcalina granulocítica
FCDP: factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Fe: hierro
FI: factor intrínseco de Castle
FISH: fluorescence in situ hybridization = hibridación in situ fluorescente
FT: factor tisular
5-FU: 5-fluorouracilo
FvW: factor von Willebrand
G+: grammpositivo(s)
G-: grammnegativo(s)
G-CSF: granulocyte colony stimulating factor = factor estimulador de colonias
GEM: Grupo Español de Mieloma
GM: granulocitos y macrófagos/gránulo-macrofágica
GM-CSF: granulocyte-monocyte colony stimulating factor (factor estimulador de colonias
granulocíticas)
GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto
GP: glucoproteínas
G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
h: hora
Hb: hemoglobina
HBPM: heparina de bajo peso molecular
HCM: hemoglobina corpuscular media
HEMPAS: hereditary erythroblast multinuclearity with positive acidified serum test
HLA: human leukocyte antigens (sistema de antígenos leucocitarios humanos del complejo
mayor de histocompatibilidad)
HMWK: high molecular weight kininogen (cininógeno de alto peso molecular)
HNF: heparina no fraccionada
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna
5-HT: 5- hidroxitriptamina = serotonina
HTLV: virus linfotrópico de células T humano
Hcto.: hematocrito
670
Abreviaturas
ICT: irradiación corporal total

Ig: inmunoglobulina
IL: interleucina
ILD: infusión de linfocitos del donante
INF: interferón
INR: international normalizad ratio (cociente internacional normalizado)
inv: inversión
IS: índice de saturación de la trasferrina
ISI: índice de sensibilidad internacional
i.v.: intravenoso(a)
K: potasio
Kd: kilodalton
LAL: leucemia aguda linfoblástica

LCR: líquido cefalorraquídeo
LDH: lactatodeshidrogenasa
LE: lupus eritematoso
LH: linfoma de Hodgkin
LL: linfoma linfoblástico
LLA: leucemia linfocítica aguda
LLC: leucemia linfática crónica
LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares
LLTA: leucemia-linfoma T del adulto
LMA: leucemia aguda mieloblástica
LMC: leucemia mieloide crónica
LMMC: leucemia mielomonocítica crónica
LNH: linfoma no hodgkiniano
LP: leucemia prolinfocítica
LTC: long term cultures (cultivos a largo plazo)
MALT: mucosa associated lymphoid tissue (tejido linfoide asociado a mucosas)

M-CSF: monocyte colony stimulating factor (factor estimulador de colonias de monocitos)
MDR: multi-drug resistance (resistencia a fármacos)
MFP: mielofibrosis primaria
MM: mieloma múltiple
MO: médula ósea
6-MP: 6-mercaptopurina
MPO: mieloperoxidasa
MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa
Mtx: metotrexato
MW: macroglobulinemia de Waldenström
Na: sodio
NADPH: dinucleótido de nicotinamida reducido
NK: natural killer
NO: nitric oxide (óxido nítrico)
O2: oxígeno
OMS: Organización Mundial de la Salud
P: fosfato
PAAF: punción aspiración con aguja fina
671
Abreviaturas
PAI: plasminogen activator inhibitor (inhibidor del activador del plasminógeno)

PBG: porfobilinógeno
PC: proteína C
PCR: polymerase chain reaction (reacción en cadena de la polimerasa)
PDF: productos de degradación de la fibrina (y/o del fibrinógeno)
PDGF: platelet derived growth factor (factor de crecimiento derivado de las plaquetas)
p. ej.: por ejemplo
PET: positron emision tomography (tomografía por emisión de positrones)
PFA: platelet function analizer (analizador de la función plaquetar)
PFC: plasma fresco congelado
PG: prostaglandina
PH: progenitores hematopoyéticos
PK: precalicreína
PL: predominio linfocítico
POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathty and skin
lesions (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y
trastornos en la piel)
PPP: plasma pobre en plaquetas
PRP: plasma rico en plaquetas
PS: proteína S
PT: protrombina
PTI: púrpura trombocitopénica idiopática
PTT: púrpura trombótica trombocitopénica
PUVA: fototerapia con psoraleno con luz ultravioleta
PV: policitemia vera
r: recombinante (obtenido por ingeniería genética)

RC: remisión completa
RDW: red cells distribution width (véase ADE)
REAL: Revised European-American Lymphoma classification
RM: resonancia magnética
RN: recién nacido
RP: remisión parcial
Rx: radiografía simple
SAF: síndrome antifosfolípido

SCF: stem cell factor (factor de crecimiento de la célula stem)
SCU: sangre de cordón umbilical
SNC: sistema nervioso central
SHU: síndrome hemolítico urémico
SLP: síndrome linfoproliferarivo
SMD: síndrome mielodisplásico
SMF: sistema mononuclear fagocítico
SMP: síndromemieloproliferativo
SP: sangre periférica
t: translocación
TC: tomografía computarizada
TAFI: trombin activated fibrinolysis inhibitor (inhibidor de la fibrinólisis activado
por la trombina)
TE: trombocitemia esencial
TFPI: tissue factor protein inhibitor (inhibidor de la vía del factor tisular)
6-TG: 6-tioguanina
672
Abreviaturas
TGF: transforming growing factor (factor de crecimiento transformante)

TH: tiempo de hemorragia
THF: tetrahidrofolato
TK: tirosincinasa
TMO: trasplante de médula ósea
TNF: tumoral necrosis factor (factor de necrosis tumoral)
TP: tiempo de protrombina
TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos
tPA: activador tisular del plasminógeno
TRALI: transfusion related acute lung injury (lesión pulmonar aguda relacionada con la
transfusión)
TT: tiempo de trombina
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado
TVP: trombosis venosa profunda
TxA2: tromboxano A2
U: unidad
UK: urocinasa
VCM: volumen corpuscular medio

VHB: virus de la hepatitis B
VHC: virus de la hepatitis C
VEB: virus de Epstein-Barr
VEGF: vascular endotelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular)
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana
VSG: velocidad de sedimentación globular
673
Iconografía color
CAP. 1. Fig. 6. Tinción de azul brillante de Cresilo. Obsérvense

los reticulocitos.
CAP. 1. Fig. 2. Estructura de la médula ósea norma. Imagen
real.
CAP. 2. Fig. 2. Hemograma normal

que se obtiene con un contador
electrónico tipo Coulter.
CAP. 2. Fig. 4. Frotis de sangre periférica en el que se CAP. 3. Fig. 5. Uñas en vidrio de reloj (coiloniquia) en
aprecian hematíes de diferentes tamaños (anisocitosis) y paciente con ferropenia.
formas (poiquilocitosis). La flecha indica un eritrocito con
cuerpos de Pappenheimer.
Iconografía color
CAP. 3. Fig. 7. Sideroblastos en anillo. Tinción de Perls. CAP. 4. Fig. 6. Macrocitos ovales y neutrófilo hiperseg-
mentado (pleocariocito) en la sangre periférica de un
paciente con anemia megaloblástica.
CAP. 4. Fig. 7. Precursores gigantes en la médula ósea. Obsérvese

la inmadurez de la cromatina uclear en relación con el citoplasma.
CAP. 4. Fig. 9. Paciente con anemia

perniciosa y glositis.
Iconografía color
CAP. 5. Fig. 4. Imagen de extensión de sangre periférica de CAP. 5. Fig. 5. Eliptocitosis hereditaria. Eliptocitos (flechas).
un paciente con esferocitos (hematíes sin palidez central y
de menor diámetro que los normales).
CAP. 5. Fig. 6. Cuerpos de Heinz en los hematíes (véase texto). CAP. 5. Fig. 7. Tinción del Perls, que muestra hemosiderina
en la orina.
CAP. 5. Fig. 8. Expresión de

proteínas ancladas por GPI
(CD55, CD59). A. Expresión
positiva de CD55 y CD59 (pico
rojo) en neutrófilos en un control
sano. B. Expresión negativa de
CD55 y CD59 (pico gris) en la
mayoría de neutrófilos de un
paciente con hemoglobinuria
paroxística nocturna, y sólo una
pequeña proporción (pico rojo)
expresan CD55 y CD59.
Iconografía color
CAP. 6. Fig. 4. Hematíes en forma de hoz o drepanocitos, en anemia

de células falciformes..
CAP. 6. Fig. 5. Electroforesis de hemoglobina (Hb)

en acetato de celulosa a pH alcalino.
Movilidad electroforética de las HbA, F, S y C. La
letra P indica la electroforesis de dos pacientes.
CAP. 6. Fig. 8. Obsérvese las alteraciones fenotípi-

cas del cráneo, de la facies, de la columna y del
abdomen (hepatoesplenomegalia) en este niño con CAP. 6. Fig. 9. Sangre periférica de β-talasemia mayor. Se observa
talasemia. anisopoiquilocitosis; dianocitos y eritroblastos circulantes.
Iconografía color
CAP. 8. Fig. 6. A. Sangre periférica en el recién nacido con

eritroblastosis fetal.
CAP. 7. Fig. 3. Anemia hemolítica microangiopática. Se obser-
van hematíes fragmentados (esquistocitos)
CAP. 8. Fig. 6. B. Fototerapia en el tratamiento de la CAP. 9. Fig. 2. Biopsia ósea de paciente con aplasia medular.
enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido leve. Se aprecia sustitución del tejido hematopoyético por tejido
graso.
CAP. 10. Fig. 1. Frotis de sangre periférica. Diferentes tipos

de leucocitos. De izquierda a derecha y de arriba a abajo: gra-
nulocito neutrófilo cayado, eosinófilo, linfocito, granulocito
CAP. 10. Fig. 3. Obsérvese un granulocito fagocitando bacterias.
neutrófilo segmentado, monocito y basófilo.
Iconografía color
CAP. 10. Fig. 7. Úlcera en la cavidad oral. Agranulocitosis.
CAP. 10. Fig. 6. Múltiples abscesos en paciente

con enfermedad granulomatosa crónica
CAP. 11. Fig. 2. Traslocación t(15;17) típica de la leucemia aguda promielocítica (leucemia aguda mieloide [LAM]
M3), de la que se genera un ácido ribonucleico de fusión PML-RAR-α.
Iconografía color
CAP. 11. Fig. 4.

Franco-Americano-
Británico de las
leucemias agudas
linfoides (LAL): L1,
L2 y L3. (Fondo de
imagen de la
Asociación Española
de Hematología y
CAP. 11. Fig. 5. Leucemia aguda mieloblástica M0 o M1.

(Fondo de imagen de la Asociación Española de Hematología
y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 6. Leucemia aguda mieloblástica M2(LAM-M2), bastones

de Auer y tinción de mieloperoxidasa (MPO). (Fondo de imagen de la
Asociación Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografía color
CAP. 11. Fig. 7. Estudio cito-

genético de la t(8;21) típica de
la leucemia aguda mieloblástica
M2 (LAM-M2). Cariotipo,
hibridación fluorescente in situ
(FISH) y reacción en cadena de
la polimerasa (PCR). (Fondo de
imagen de la Asociación Espa-
ñola de Hematología y Hemote-
rapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 8. Leucemia aguda mieloblástica M3

(LAM-M3). Promielocitos patológicos con estacas intra-
citoplásmicas. CID: coagulación intravascular disemina- CAP. 11. Fig. 9. t(15;17). Cariotipo e hibridación fluo-
da. (Fondo de imagen de la Asociación Española de rescente in situ (FISH). (Por cortesía de Eva Arranz,
Hematología y Hemoterapia [AEHH].) Citogenética, Hospital de la Princesa.)
Iconografía color
CAP. 11. Fig. 10. Leucemia aguda mieloblástica M4 (LAM-M4) y LAM-M4 con eosinofilia. (Fondo de imagen de la Asociación
Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 11. Infiltraciones extramedulares de la leucemia aguda mieloblástica M5 (LAM-M5) (monoblástica).
(Fondo de imagen de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografía color
CAP. 11. Fig. 12. Leucemia aguda mieloblástica M6

(LAM-M6). (Fondo de imagen de la Asociación Espa-
ñola de Hematología y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 13. Leucemia aguda mieloblástica M7 (LAM-

M7). (Fondo de imagen de la Asociación Española de Hematolo-
gía y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografía color
CAP. 12. Fig. 3. Morfología en sangre periférica. Se observan CAP. 13. Fig. 2. Médula ósea de policitemia vera, en la que se
abundantes mielocitos, cayados, neutrófilos, eosinófilos y un aprecia una gran hiperplasia celular con acúmulos de eritoblas-
blasto. tos y megacariocitos.
CAP. 13. Fig. 3. Trombosis de la vena central de la retina. CAP. 14. Fig. 2. Mielofibrosis. Frotis de sangre periférica con
Obsérvense el edema de la papila, las hemorragias y los un eritroblasto y hematíes en “gota de lágrima” (dacriocito).
exudados.
A B
CAP. 14. Fig. 3. Biopsia ósea de mielofibrosis. A. Tinción convencional a gran aumento; obsérvese la proliferación de
megacariocitos. B. Tinción de plata con aumento de la reticulina.
Iconografía color
CAP. 15. Fig. 2. Hallazgos citológicos en sangre periférica. A. Anisopoiquilocitosis. B. Howell-Jolly. C. Anillo de
Cabot. D y E. Granulocitos con defectos de segmentación nuclear. F. Granulocito con núcleo en espejo.
G. Plaqueta con seudópodos. H. Plaqueta parcialmente degranulada.
CAP. 15. Fig. 3. Dishematopoyesis en médula ósea. A. Núcleo con cariorrexis. B. Eritroblasto con múltiples gemacio-
nes nucleares y seudonúcleos. C. Eritroblasto con importante defecto de hemoglobinización. D. Puente intercitoplas-
mático. E. Puente internuclear. F. Eritroblasto multinucleado. G. Disgranulopoyesis: mielocito hipoplásico, hipogranu-
lación y neutrófilo tipo seudo-Pelger. H. Sideroblastos tipo 4 (en anillo). I. Se observan dos blastos. J. Bastón de Auer.
K. Dismegacariopoyesis: megacariocito bilobulado. L. Megacariocito unilobulado.
Iconografía color
CAP. 16. Fig. 7. Leucemia linfática crónica (LLC). A la izquierda,

frotis de sangre periférica con linfocitos maduros y sombras de
Gümpretch. A la derecha, inmunofenotipo de LLC con células
CD19+/CD5+.
CAP. 16. Fig. 6. Herpes zóster intercostal en paciente
con leucemia linfática crónica.
B
CAP. 16. Fig. 8. Biopsia ósea en leucemia linfática crónica. CAP. 16. Fig. 8. Biopsia ósea en leucemia linfática crónica.
A. Patrón difuso. B. Patrón nodular.
CAP. 16. Fig. 8. Biopsia ósea en leucemia linfática crónica. CAP. 16. Fig. 9. Leucemia prolinfocítica. Obsérvense los
C. Patrón mixto. prominentes nucléolos.
Iconografía color
CAP. 16. Fig. 10. A la izquierda, tricoleucocito con prolon-

gaciones citoplasmáticas. A la derecha, biopsia ósea con
marcada fibrosis.
CAP. 16. Fig. 11. Linfocito granular grande. Obsérvense

los gránulos en el amplio citoplasma.
CAP. 17. Fig. 1. Histología ganglionar de un linfoma de

CAP. 16. Fig. 12. Síndrome de Sézary. Se aprecian células Hodgkin que muestra una célula de Reed-Sternberg
con núcleo cerebriforme. (centro) rodeada de células reactivas.
CAP. 17. Fig. 3. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. CAP. 17. Fig. 4. Linfoma de Hodgkin. Adenopatías en la
Se aprecian nódulos rodeados de bandas de colágena. región cervical derecha.
Iconografía color
CAP. 18. Fig. 2. Imagen histológica de un linfoma folicular. CAP. 18. Fig. 3. Imagen histológica de un linfoma folicular.
CAP. 18. Fig. 4. Adenopatías voluminosas axilares. CAP. 18. Fig. 5. Hipertrofia amigdalar.
CAP. 18. Fig. 9. Imagen histológica de un linfoma del tejido CAP. 18. Fig. 10. Imagen histológica de un linfoma de
linfoide asciado a las mucosas (MALT) células del manto. Obsérvese la expansión tumoral en la
zona del manto folicular.
Iconografía color
CAP. 18. Fig. 11. Imagen histológica del linfoma de Burkitt CAP. 18. Fig. 12. Afectación mandibular en un linfoma de
en la que se pueden ver la forma en “cielo estrellado” y las Burkitt endémico.
frecuentes mitosis.
CAP. 18. Fig. 13. Afectación en placas de una micosis CAP. 18. Fig. 14. Micosis fungoides en fase tumoral.
fungoides.
CAP. 18. Fig. 15. Imagen de células de Sézary con microsco- CAP. 18. Fig. 16. Imagen de células de Sézary con microsco-
pio óptico. Obsérvese su aspecto cerebriforme. pio electrónico. Se aprecian las circunvolciones nucleares.
Iconografía color
CAP. 19. Fig. 3. Frotis de sangre periférica de paciente con

CAP. 18. Fig. 17. Inflamación nasal en un linfoma natural mieloma, en el que se aprecian hematíes en “pilas de moneda”
killer (NT)/ T de tipo nasal (fenómeno de rouleaux).
CAP. 19. Fig. 4. Aspirado de médula ósea que muestra CAP. 19. Fig. 5. Células mielomatosas con inclusiones
células mielomatosas multinucleadas formando sincitios. citoplasmáticas constituidas por acúmulos de paraproteína.
CAP. 19. Fig. 10. Tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) del mismo paciente de la
figura 9.
Iconografía color
CAP. 20. Fig. 2. A y B. Fondo de ojo. Venas engrosadas y tortuosas en un síndrome de hiperviscosidad.
CAP. 20. Fig. 3. Amiloidosis. Macroglosia.
CAP. 21. Fig. 3. Hemofagocitosis. Macrófago con plaquetas CAP. 21. Fig. 4. Célula de Gaucher. Obsérvense el aspecto
y hematíes fagocitados en su citoplasma. “espumoso” y el contenido fibrilar de amplio citoplasma.
Iconografía color
CAP. 22. Fig. 3. Esplenomegalia gigante extirpada en

paciente con tricoleucemia. A. En la imagen de tomografía
computarizada el bazo mide 30 cm. B. Histología donde se
aprecian infartos esplénicos periféricos.
CAP. 23. Fig. 4. Alopecia posquimioterapia.
CAP. 23. Fig. 5. Facies cushingoide tras tratamiento esteroideo.
CAP. 23. Fig. 6. Estrías esteroideas.
CAP. 23. Fig. 7. Necrosis cutánea por extravasación de quimioterapia.

Iconografía color
CAP. 23. Fig. 8. .Mucositis por quimioterapia.
CAP. 23. Fig. 9. Neumonía por Aspergillus en paciente neutropénico. En la radiografía (izquierda), se observa un
micetoma. Imagen de lavado broncoalveolar del mismo paciente (derecha), donde se observan hongos filamentosos tabicados.
CAP. 24. Fig. 2. Localización y organización del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes más impor-
tantes para el trasplante son el A, B y C de clase I y el DR de clase II. La diferencia en cualquiera de ellos entre donante y
receptor aumenta la posibilidad de rechazo y de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).
Iconografía color
CAP. 24. Fig. 3. Extracción (har-

vest) de progenitores hematopoyéti-
cos de médula ósea (MO), sangre
periférica (SP)movilizada con G-
CSF y sangre de cordón umbilical
(SCU).
CAP. 24. Fig. 4. Infusión de progenitores hema- CAP. 24. Fig. 6. Exantema palmoplantar típico de la enfermedad del
topoyéticos a través de una vía central (catéter de injerto contra el huésped aguda.
Hickman).
CAP. 25. Fig. 3. Frotis de sangre periférica en el que se CAP. 25. Fig. 4. A. Imagen al microscopio electrónico de varias
observan hematíes y dos plaquetas. plaquetas.
Iconografía color
A B
CAP. 26. Fig. 1. A. Púrpura petequial en piel.
CAP. 26. Fig. 1. B. Equimosis y hematomas.
CAP. 26. Fig. 1. C. Gran hematoma en paciente con coagu-

lación intravascular diseminada.
CAP. 26. Fig. 3. Tiempo de hemorragia. Ivy. CAP. 26. Fig. 2. Hemartrosis..
Iconografía color
CAP. 27. Fig. 2. Trombocitopenia con ausencia de radio.
CAP. 27. Fig. 1. Seudotrombocitopenia. Se observan

plaquetas agregadas por el anticoagulante ácido etilen-
diaminotetracético (EDTA).
CAP. 27. Fig. 3. Síndrome de Bernard-Soulier. Se aprecian CAP. 27. Fig. 5. Se observan abundantes megacariocitos en el
plaquetas gigantes. aspirado medular de un paciente con PTI.
CAP. 28. Fig. 2. Intensa hemartrosis en la rodilla de un pacien-

te con hemofilia A grave con inhibidor del factor VIII de alta
CAP. 27. Fig. 6. Púrpura petequial. respuesta.
Iconografía color
CAP. 29. Fig. 2. A. Coagulación intravascular disemi- CAP. 29. Fig. 2. B. Coagulación intravascular diseminada.
nada. A. Se aprecia púrpura petequial y equimosis B. Gran hematoma espontáneo.
CAP. 30. Fig. 1. Embolia cerebral (tomografía compu- CAP. 30. Fig. 2. Angiografía por tomografía computarizada
tarizada). torácica que muestra una embolia pulmonar bilateral en
ambos troncos principales (flechas).
CAP. 30. Fig. 5. Fenómenos de necrosis dérmica en un

paciente con deficiencia de proteína C en tratamiento
con dicumarínicos.
Iconografía color
CAP. 32. Fig. 1. Paciente con leucemia aguda linfoblástica B. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 ETV6-CBFA2. Esta traslocación no se observa mediante citogenética convencional.
CAP. 32. Fig. 2. Paciente con leucemia mieloide crónica. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
t(9;22)(q34;q11). Fusión BCR/ABL.
CAP. 32. Fig. 3. Paciente con linfoma de células del manto. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
t(11;14)(q13;q32).
Iconografía color
CAP. 32. Fig. 4. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH). Leucemia aguda mieloblástica con
t(8;21)(q21;q22) AML1-ETO.
CAP. 32. Fig. 5. Paciente con síndrome mielodisplásico. Citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH).
del(5)(q13q31).
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Título original: Pregrado de Hematología

© 2011, Luzán 5, S. A. Todos los derechos reservados.

Beatriz Aguado Bueno Miguel Blanquer Blanquer

Adrián Alegre Amor Valentín Cabañas-Perianes

José Luis Fuster Soler Ramón Lecumberri Villamediana

Joaquín Gómez Espuch María Juliana Majado Martínez

José Antonio Páramo Fernández Andrés Sánchez-Salinas

Vanesa Roldán Schilling Juan Carlos Vallejo Llamas

ÍNDICE DE MATERIAS … … … … … … … … … … … … … … … … … 661

COLECCIÓN ICONOGRÁFICA A COLOR … … … … … … … … … … … 675

A Kote, Javier e Iñigo, por su cariño,

En esta nueva edición del libro Pregrado de Hematología se han revisado y

Profesor Dr. José María Moraleda Jiménez

El icono E indica que la imagen en cuestión se encuentra también reproducida a todo

*Por la Dra. M.a J. Majado,

INTRODUCCIÓN tómicas a lo largo del desarrollo

dad de producir células hemáticas y, a El tejido hematopoyético, por

Fig. 2. Estructura de la médula ósea normal (end: células

En la actualidad, se distinguen tres

• La célula madre totipotencial,

deras células madre o stem, y tie- amplificación celular, y persiste en los

Tabla I. Factores de crecimiento hematopoyético y citocinas

• Estímulo de estadios iniciales de la hematopoyesis

Tabla II. Circunstancias que influyen en la producción de células sanguíneas

Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monocitos Linfocitos Hematíes Plaquetas

receptores para la EPO, la transferrina culocitos. El reticulocito ya no se divide,

Fig. 5. Síntesis de hemoglobina en el eritroblasto.

membrana y es transferido a las mito- gresa, la cromatina, inicialmente dis-

utiliza oxígeno), mantiene la capaci- Como veremos en capítulos poste-

aumentando, siendo máximo en la UFC- da y armónica, además de la EPO, se

Fig. 7. Esquema de la regulación de la eritropoyesis.

ESTRUCTURA DEL ERITROCITO Lípidos

Membrana Constituyen aproximadamente el

Fig. 8. Esquema de la membrana del hematíe.

externa, y la fosfatidiletanolamina, y la manera que pueden desplazarse a lo

• Globinas: el ser humano puede (Fe++) se incorpora al anillo de la

Fig. 10. Cambios moleculares de la hemoglobina.

• Trifosfato de adenosina (ATP), • Dinucleótido de nicotinamida

ción de oxígeno desde la hemoglo- unidos a la membrana (cuerpos de

Vía de Embden-Meyerhof Permite la acumulación de 2-3 DPG

Esta vía oxidativa utiliza el 5-10% La principal función del eritrocito

na (predominio arterial) y la desoxihe- do la liberación de oxígeno y la forma-

ANEMIA: CONCEPTO. CLÍNICA.

*Por el Dr. A. Sánchez-Salinas,

Introducción. Fisiopatología. Manifestaciones clínicas. Evaluación del paciente con anemia.

INTRODUCCIÓN Mujeres Varones

Son el resultado de la hipoxia tisu- Sistema nervioso

la realización de una anamnesis en la sugieren la posibilidad de una

• Anamnesis dirigida a descubrir la la anemia perniciosa; la presencia

Tabla I. Valores normales de la serie roja**

Parámetro Mujer (M) Varón (V)

Otros parámetros importantes:

Desviación estándar de la distribución

informa de la cantidad de Hb en cada piado (May Grünwald Giemsa). El frotis

• Alteraciones del tamaño: anisoci- – Macrocitosis: se observa en las

E Fig. 4. Frotis de sangre

– Microcitosis: en los déficits de – Con frecuencia, la sospecha

• Niveles séricos de vitamina B12 y • Leucopenia persistente.

Estudio de médula ósea Anemias microcíticas

• Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM ≤81; HCM <28):

Fig. 5. Representación gráfica esquemática de la clasificación morfológica de las anemias.

Fig. 6. Algoritmos diagnósticos ante una anemia.

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