ACTUALIZACIÓN

Cáncer de mama
M. Arroyo Yustos*, M. Martín Angulo y M. Álvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Cáncer de mama Introducción/epidemiología. El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer y la principal
- Subtipos biológicos causa de muerte por cáncer en el sexo femenino.
- Quimioterapia Etiología/etiopatogenia. Su etiología es multifactorial y en gran medida desconocida. Es una patología
asociada al envejecimiento y a estilos de vida poco saludables, así como a los cambios en los patrones
- Hormonoterapia
reproductivos.
- Terapias biológicas
Clínica/diagnóstico. La presentación más habitual es una masa indolora. La prueba de imagen de elec-
- Radioterapia ción es una mamografía, y si la imagen es sospechosa de malignidad a continuación se realizará una
biopsia para el diagnóstico histológico y estudio inmunohistoquímico.
Pronóstico/tratamiento. Su pronóstico se relaciona con el subtipo biológico y el estadio tumoral al diag-
nóstico. La radioterapia, la hormonoterapia y la quimioterapia adyuvante, así como las terapias biológi-
cas en los últimos años, han conseguido una mejoría significativa en la supervivencia y calidad de vida
de las pacientes. En la enfermedad metastásica las terapias tienen un papel paliativo.

Key words: Abstract

- Breast cancer Breast cancer
- Biological subtypes Etiology/pathogenesis. Its etiology is multifactorial and largely unknow. It is a pathology associated with
- Chemotherapy aging and unhealthy lifestyles, as well as changes in reproductive patterns.
- Hormone therapy Clinical presentation/diagnosis. The most common presentation is a painless mass. The imaging test of
- Biological therapies choice is a mammogram and if the image is suspicious of malignancy then a biopsy will be performed for
the histological diagnosis and immunohistochemical study.
- Radiotherapy
Prognosis/treatment. Its prognosis is related to the biological subtype and the tumor stage at diagnosis.
Radiotherapy, hormone therapy and adjuvant chemotherapy, as well as biological therapies in recent
years, have achieved a significant improvement in patients’ survival and quality of life. In metastatic
disease, therapies play a palliative role.

Introducción en España 25.215 casos nuevos, siendo su mortalidad tan

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en el
sexo femenino y uno de los más comunes en el mundo junto
con el cáncer de pulmón y el cáncer de colon. Constituye un
problema de salud pública mundial, fundamentalmente en
los países desarrollados. En el año 2012 se diagnosticaron
solo de 6.075 pacientes, por lo que su prevalencia a los 5 años
es alta, de unos 104.210 en los últimos 5 años1. Una de cada
8 o 10 mujeres lo padecerá a lo largo de su vida.
Es una enfermedad de gran heterogeneidad que com-
prende varias entidades con diferente pronóstico y trata-
miento. Debido al diagnóstico precoz y a los importantes

*Correspondencia
Correo electrónico: monica.arroyo.yustos@gmail.com

Medicine. 2017;12(34):2011-23 2011

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
avances en su conocimiento, se ha conseguido una reducción
en la mortalidad y un tratamiento más individualizado, con
la mejoría subsiguiente en el pronóstico y calidad de vida de
las pacientes, pese a lo cual continúa siendo la primera causa
de muerte por cáncer en la mujer.
Concepto
La mama está constituida por múltiples lóbulos y lobulillos
en los que se produce la leche, conectados entre sí por los
conductos galactóforos que conducen la leche hacia el pezón.
También contiene vasos sanguíneos cuya función es propor-
cionar sangre a la glándula y vasos linfáticos, que son los
encargados de recoger la linfa. Además, está rodeada de teji-
do graso que proporciona consistencia y volumen a la mama.
La mayoría de las neoplasias surgen en el interior de los
ductos debido a la transformación clonal de una célula epite-
lial, infiltrando en una fase posterior los conductos. Su creci-
miento puede producirse localmente, por vía linfática y he-
matógena a través de los vasos sanguíneos.
Clasificación
La clasificación histológica se basa en la anatomía de la glán-
dula mamaria. La mayoría de los tumores malignos de la
mama surgen en el epitelio de los conductos y son carcino-
mas. Otros tipos menos frecuentes son los linfomas, sarco-
mas y melanomas y las metástasis de carcinomas renales o
pulmonares. Los carcinomas se clasifican fundamentalmente
en dos grupos: in situ e infiltrantes2.
Carcinomas in situ
Los define el hecho de que las células tumorales no sobrepa-
san la membrana basal, por lo que no invaden el estroma
adyacente. Hay dos subtipos que enumeramos a continua-
ción.
Carcinoma ductal in situ
El carcinoma ductal in situ (CDIS) se origina en el epitelio
ductal. No tiene capacidad de invasión ganglionar. Su inci-
dencia está aumentando debido a las campañas de detección
precoz. En un tercio de los casos suele ser multicéntrico (va-
rios focos tumorales en más de un cuadrante de la mama) y
multifocal (varios focos en un solo cuadrante) en un 20%. Se
distinguen cinco tipos: comedo, cribiforme, micropapilar,
papilar y sólido. El tiempo medio de evolución hacia un car-
cinoma infiltrante es de 6 a 10 años.
Carcinoma lobulillar in situ
El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) proviene del epitelio
de la unión ducto-lobulillar. Al igual que el CDIS, no se di-
semina a los ganglios de la axila. No se considera una lesión
premaligna, sino un marcador de riesgo en el desarrollo del
cáncer de mama. Suele ser un hallazgo casual en una biopsia
realizada por otra razón. Habitualmente es multicéntrico y
2012 Medicine. 2017;12(34):2011-23
bilateral, a diferencia del CDIS en el que solo lo son un 3%
de los casos. El tiempo medio de transformación en invasivo
es de 10 a 15 años.
Carcinomas infiltrantes
Son los más frecuentes. En estos subtipos, las células tumo-
rales invaden el estroma circundante y pueden metastatizar.
Carcinoma ductal infiltrante
Es el subtipo más frecuente (70-80%). Suele tener asociado
CDIS. Se subdivide en función del grado en bien, moderado
y pobremente diferenciado. Su forma de presentación habi-
tual es una masa palpable. Se caracteriza por invadir precoz-
mente los ganglios axilares, pese a no alcanzar un gran tama-
ño.
Carcinoma lobulillar infiltrante
Su incidencia es del 5-10%. Se origina en los pequeños con-
ductos terminales. Se presenta como una masa o engrosa-
miento difuso. Tiende a ser multifocal y bilateral al igual que
el CLIS, asociándose ambos en dos tercios de las pacientes.
Metastatiza con frecuencia en los ganglios de la axila, y se
disemina por vía sanguínea a las leptomeninges, peritoneo,
tracto gastrointestinal, aparato ginecológico y huesos.
Carcinoma medular
Representa el 1-10% de los casos, existiendo una gran varia-
bilidad interobservador en su diagnóstico. Suelen tener un
gran tamaño y ser de alto grado de malignidad, pese a lo que
su pronóstico es más favorable que el carcinoma ductal infil-
trante en la mayoría de los casos, salvo el medular atípico.
Este subtipo es más frecuente en mujeres jóvenes con muta-
ciones del gen BCRA1.
Carcinoma tubular
Relativamente infrecuente en la era premamografía (2%), en
algunas series de diagnóstico precoz con mamografía, su in-
cidencia aumenta al 10-20% de los casos. Se caracteriza por
la presencia de formaciones tubulares o glandulares que in-
filtran el estroma. Tiene un buen pronóstico, siendo infre-
cuente la afectación ganglionar y a distancia.
Carcinoma mucinoso o coloide
Representa el 1-2% de los carcinomas infiltrantes y parece
ser más común en mujeres ancianas. Suelen ser lesiones bien
circunscritas de crecimiento lento y gran tamaño y, al igual
que los tubulares, de buen pronóstico.
Carcinoma micropapilar
Descrito recientemente, supone el 2% de los casos. Es una
entidad de peor pronóstico que invade con frecuencia los
ganglios de la axila.
Otros subtipos
Otros subtipos son:
1. Papilar (1-2%), de crecimiento lento y presentación en
mujeres mayores.

2. Enfermedad de Paget: de incidencia baja (1%), se pre-
senta clínicamente como una lesión eccematosa del pezón y
areola de larga evolución. Suele asociarse con CDIS con o
sin componente infiltrante, dependiendo de ello su pronós-
tico.
Etiopatogenia
La etiología del cáncer de mama es multifactorial y en gran
medida desconocida, ya que en dos terceras partes de los ca-
sos no se reconocen factores de riesgo. En su patogenia mo-
lecular se identifican diversas alteraciones genéticas que dan
lugar a células somáticas malignas con un alto potencial de
invasión local y de metastatizar. Este proceso puede iniciarse
por una serie de carcinógenos químicos y ser promovido por
varios factores ambientales y fisiológicos3.
Factores hormonales y reproductivos
La exposición prolongada a los estrógenos aumenta el riesgo
de padecer un cáncer de mama. Entre estos factores se en-
cuentran: una menarquia temprana (antes de los 12 años),
una menopausia tardía, la nuliparidad, la edad tardía en el
primer embarazo y la terapia hormonal sustitutiva.
Dieta y estilo de vida
El sobrepeso en pacientes posmenopáusicas aumenta en 2-3
veces el riesgo de padecer cáncer de mama, debido a la for-
mación de estrógenos en el tejido adiposo. Asimismo, una
dieta baja en grasas y un control adecuado del peso contribu-
yen a disminuir el riesgo de recidiva en las mujeres que lo
han padecido. No está establecida la relación entre el alcohol
y la cafeína y el aumento del riesgo de desarrollar una neo-
plasia en la mama. Sin embargo, sí parecen tener un efecto
protector las dietas ricas en vitamina A, C y E, y en selenio
por su papel antioxidante. En relación con la actividad física,
se ha demostrado que previene el cáncer de mama y las re-
caídas, gracias a los cambios en los ciclos ovulatorios y a la
disminución del peso y la grasa corporal en las mujeres.
Edad y género
Es un tumor 100 veces más frecuente en mujeres que en
hombres (menos del 1% de los casos) y su incidencia aumen-
ta con la edad hasta los 50-60 años.
Historia familiar y personal
Las pacientes que han padecido un cáncer de mama tienen
un riesgo aumentado (2 a 6 veces) de desarrollar un segundo
cáncer primario en comparación con la población general,
sobre todo en aquellas mujeres que lo tuvieron a una edad
precoz. Respecto a la historia familiar, solo el 10% de las
CÁNCER DE MAMA
enfermas tienen antecedentes familiares, duplicándose el
riesgo cuando una mujer tiene un familiar de primer grado
con esta enfermedad4.
Antecedentes de patología mamaria
Las lesiones proliferativas con atipia (hiperplasia lobulillar y
ductal atípica) aumentan el riesgo en 4-6 veces, y haber pa-
decido un CDIS lo aumenta un 8% en los 5 años siguientes.
Lo que más aumenta el riesgo es la presencia de historia
familiar y de hiperplasia ductal atípica, en 11 veces respecto
a la población general.
Una mamografía con patrón denso, aunque no es una
lesión, aumenta el riesgo de cáncer de mama de cuatro a seis
veces.
Factores ambientales
Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia
y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de
cáncer de mama, siendo el período de latencia de 10 a 15
años.
Factores genéticos
Se estima que el cáncer de mama hereditario supone del 5 al
10% de los casos, conociéndose solo en una cuarta parte de
los pacientes cuál es el gen causante. Los genes conocidos
más importantes son BCRA1 y BCRA25. Ambos son genes
supresores de tumor que se localizan en los cromosomas 17
y 13, respectivamente. El gen BCRA1 tiene herencia autosó-
mica dominante y se asocia a un mayor riesgo de padecer
cáncer de mama (riesgo aumentado del 37 al 85%), cáncer de
ovario (15 al 40%), cáncer de páncreas, vesícula biliar, estó-
mago, colon, próstata y trompas. Los portadores de mutacio-
nes en el gen BCRA2 tendrán aumentado el riesgo de pade-
cer cáncer de ovario, páncreas, vesícula o vía biliar, estómago,
próstata y faringe, además de cáncer de mama. Los varones
portadores de BCRA2 tienen un riesgo del 6% de padecerlo.
En los grupos con susceptibilidad genética se ha visto que los
tumores aparecen a una edad más temprana, son bilaterales y
su comportamiento es más agresivo (tabla 1).
Con menor frecuencia, el cáncer de mama se asocia a
otros síndromes hereditarios como el de Li Fraumeni, el de
Cowden, el de Peutz-Jeghers, el de ataxia-telangiectasia y el
relacionado con el gen CHEK2. El síndrome de Li Fraumeni
se transmite de forma dominante y se debe a la mutación del
TABLA 1
Criterios para solicitar un estudio genético (basta uno)
Edad ) 35 años en el momento del diagnóstico de cáncer de mama
Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno diagnosticado antes
de los 50 años
Tres familiares de primer o segundo grado o más con cáncer de mama
Combinación de cáncer de mama y ovario entre familiares de primer y segundo grado
Un familiar de primer grado con cáncer de mama bilateral
Dos familiares de primer o segundo grado o más con cáncer ovario
Un familiar de primer o segundo grado con cáncer de mama y ovario a cualquier edad
Cáncer de mama en un varón de la familia
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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

gen p53. Se asocia a cáncer de mama, leucemias, sarcomas de tasis. Los órganos afectados con más frecuencia son el hueso,
partes blandas, osteosarcomas, gliomas y carcinoma supra- el pulmón y el hígado y, con menor frecuencia, la piel, el
rrenal6. El síndrome de Cowden se debe a la mutación de cerebro, las meninges, el peritoneo, las glándulas suprarrena-
PTEN y también presenta herencia autosómica dominante. les, el aparato digestivo y los órganos genitales internos.
Se asocia a cáncer de mama, tiroides y endometrio, así como
a hamartomas en piel, mamas y gastrointestinales7.
Estrategias diagnósticas
Manifestaciones clínicas Ante una mujer con sospecha clínica de cáncer de mama de-
bemos realizar las siguientes pruebas diagnósticas8.
La presentación más habitual es una masa indolora que des-
cubre la paciente (dos tercios de las pacientes). También pue-
den referir dolor y secreción por el pezón, debiendo descar- Mamografía
tarse un tumor intracanalicular ante la presencia de telorragia.
Se debe sospechar una neoplasia de mama ante los siguientes El cáncer de mama se presenta como una masa espiculada e
signos: masa dura fija o no a planos profundos con/sin re- irregular en el 90% de los casos, detectando lesiones de 1 cm.
tracción de la piel, retracción del complejo areola-pezón, En un 60% de las pacientes se observan microcalcificaciones
edema y eritema cutáneo con «piel de naranja», adenopatías agrupadas. Esta exploración no debe realizarse a mujeres me-
axilares o en fosa supraclavicular. Las enfermas con un carci- nores de 35 años porque la densidad de la mama impide una
noma inflamatorio de mama tienen en la exploración física evaluación adecuada. Tiene una gran sensibilidad y una baja
signos compatibles con una mastitis (aumento de tamaño de especificidad. Los hallazgos se clasifican según las categorías
la mama, eritema y calor), por lo que siempre ha de descar- del sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data Sys-
tarse esta entidad cuando no hay una buena respuesta al tra- tem) establecidas por el American College of Radiology (tabla 2).
tamiento antibiótico.
En las pacientes con metástasis (menos del 10% al diag-
nóstico), los síntomas más frecuentes son disnea, dolor óseo, Ecografía
fracturas patológicas, dolor abdominal y neurológicos, así
como hepatomegalia o ictericia en la exploración en el caso Es una técnica complementaria de la mamografía, muy útil
de diseminación hepática. en diferenciar las masas sólidas de las quísticas y como guía
Es menos habitual que la paciente tenga síntomas debi- para los procedimientos diagnósticos. Es superior a la ma-
dos a la presencia de un síndrome paraneoplásico, siendo los mografía en el diagnóstico de tumores en mamas muy den-
más frecuentes los neurológicos (síndrome cerebeloso) y sas, como es el caso de las mujeres jóvenes. No detecta tumo-
los cutáneos (dermatomiositis). res menores de 5 mm ni microcalcificaciones. Informa sobre
la extensión local, la multifocalidad o multicentricidad del
tumor y la presencia de ganglios sospechosos. Además, se
Historia natural utiliza para colocar marcadores radioopacos al mismo tiem-
po que la biopsia en las pacientes candidatas a tratamiento
El cáncer de mama se disemina localmente mediante la inva- sistémico primario (previo a la cirugía) y posterior cirugía
sión de estructuras vecinas, a través de los ganglios linfáticos conservadora.
y por vía hematógena. Suele localizarse en el cuadrante supe-
roexterno (CSE) de la glándula mamaria y en pocos casos es
multicéntrico (3%).
La neoplasia se origina en el epitelio glandular atravesan- TABLA 2
Categorías mamográficas: BI-RADS (Breast Imaging Reporting
do posteriormente la membrana basal y el estroma subyacen- and Data System)
te. En esta fase, las células tumorales pueden invadir los con-
ductos galactóforos y los vasos linfáticos y sanguíneos del Probabilidad
Categoría Recomendación de malignidad
estroma. Si el tumor no es diagnosticado en esta etapa, puede
0: Incompleta Necesidad de más estudio No aplicable
afectar la piel o la pared torácica. Paralelamente, al invadir
1: Normal Seguimiento normal 0%
los conductos linfáticos, puede metastatizar en los ganglios.
2: Benigna Seguimiento normal 0%
Los ganglios axilares son la principal área de drenaje, espe-
3: Probablemente benigna Seguimiento de intervalo ) 2%
cialmente en los tumores que se localizan en el CSE. El pri- corto
mer ganglio de drenaje axilar se denomina ganglio centinela. 4: Anormalidad Considerar biopsia 2-95%
sospechosa
La afectación de los ganglios supraclaviculares se produce a a) Bajo riesgo
partir de la cadena axilar. Los tumores situados en los cua- b) Riesgo intermedio
drantes internos pueden invadir los ganglios de la mamaria c) Moderado-alto riesgo
interna, asociándose su invasión a la de los axilares. Al infil- 5: Altamente sugestivo Realizar biopsia o cirugía * 95%
de malignidad
trar los vasos sanguíneos de la glándula mamaria, algunos 6: Carcinoma comprobado Tratamiento indicado
grupos celulares pueden desplazarse por el torrente sanguí- con biopsia
neo y colonizar órganos a distancia, dando lugar a las metás- Adaptada de Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) Atlas50.

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Resonancia magnética
Su uso se ha incrementado en los últimos años debido a que
la mayoría de los carcinomas invasivos se realzan con gado-
linio, siendo su sensibilidad del 91%. Sin embargo, su espe-
cificidad es limitada debido al realce de lesiones benignas. La
ausencia de realce tras la inyección del contraste se considera
el signo más característico de benignidad, y el realce focal
irregular signo de malignidad. La resonancia magnética es
muy útil en la detección de carcinomas ocultos en pacientes
con metástasis axilares, recidivas tras tratamiento conserva-
dor en la mama y para valorar la respuesta a un tratamiento
sistémico primario9.
Técnicas invasivas para el diagnóstico
histológico
Punción aspiración con aguja fina
La punción aspiración con aguja fina (PAAF) es de gran uti-
lidad en la evaluación de masas sólidas y quísticas en la mama
y en casos de adenopatía axilar palpable para confirmar la
afectación neoplásica. Además del diagnóstico citológico de
malignidad, puede determinarse el tipo histológico y el gra-
do, así como los RH, el Her2, el índice de proliferación
(Ki 67) y el p53. Tiene una tasa de falsos negativos del 2 al
10%.
Biopsia con aguja gruesa
Con esta técnica se obtiene más tejido tumoral para su es-
tudio. Tiene una sensibilidad comparable a la PAAF pero
mayor especificidad. En lesiones no palpables se realizará
con control ecográfico. Al igual que con la PAAF, su análi-
sis nos informará sobre el subtipo histológico, la sobreex-
presión o no de los RH y el Her2 y el grado de diferencia-
ción.
Estudio de extensión
Antes de decidir el tratamiento óptimo, en las enfermas con
tumores en estadios precoces se realizará una radiografía de
tórax, unos análisis completos y un estudio del ganglio cen-
tinela. No está indicada la determinación de marcadores
tumorales (CEA y CA 15.3) en la evaluación inicial dada su
falta de especificidad y sensibilidad en la enfermedad pre-
coz. Existe controversia también en relación con la realiza-
ción de ecografía abdominal y gammagrafía ósea de entrada.
Si hay sospecha de metástasis se harán las pruebas precisas
en base a la misma. En el caso de elevación de marcadores
tumorales y pruebas radiológicas habituales sin hallazgos, se
considerará la realización de una tomografía por emisión de
positrones combinada con tomografía computadorizada
(PET-TC).
Las pacientes serán clasificadas en base al estudio histo-
lógico del tumor primario y los ganglios afectos y a la pre-
sencia o no de metástasis, según la clasificación TNM del
AJCC (American Joint Committee on Cancer) (tabla 3).
CÁNCER DE MAMA
Marcadores y factores pronósticos
y predictivos de respuesta
Se denominan factores pronósticos a aquellos que propor-
cionan información sobre la evolución de la enfermedad con
independencia del tratamiento. Los factores predictivos nos
informan sobre la posible respuesta a un tratamiento. Los
factores pronósticos nos ayudan a seleccionar los pacientes
que se beneficiarán de un tratamiento adyuvante sistémi-
co10,11. Algunos factores son tanto pronósticos como predic-
tivos.
Subtipo y grado histológico
Es similar el pronóstico de los carcinomas ductales infiltran-
tes y lobulillares. Sin embargo, los papilares puros, mucino-
sos, tubulares, medulares tienen mejor pronóstico. Los sub-
tipos más agresivos son los carcinosarcomas, siendo también
de peor pronóstico los comedocarcinomas y los epider-
moides.
En relación con el grado se distinguen tres, en función de
la extensión del pleomorfismo, el índice mitótico y el grado
de diferenciación. El sistema de Bloom-Richardson es el más
empleado en la valoración del grado, estando limitado por la
variabilidad entre patólogos.
Tamaño tumoral
Es el principal factor pronóstico si no hay metástasis gan-
glionares. A partir de los 5 cm, casi el 75% de las pacientes
tiene ganglios axilares afectos. Existe una relación lineal en-
tre tamaño y pronóstico, de manera que este empeora a me-
dida que aumenta el tamaño tumoral.
Afectación ganglionar
La afectación axilar es el factor pronóstico más importante
en el cáncer de mama localizado. Se debe considerar tanto la
presencia o no de metástasis axilares como el número de gan-
glios infiltrados y la existencia o no de extensión extracapsu-
lar. El grupo con el peor pronóstico es el que tiene 10 o más
ganglios afectados, ya que en estas pacientes es habitual que
la enfermedad recidive a pesar de los tratamientos adyuvan-
tes. También conlleva peor pronóstico la invasión de los gan-
glios supraclaviculares.
Factores biológicos
Receptores hormonales
Son tanto factores pronósticos como predictivos, ya que nos
indican la probabilidad de respuesta a un tratamiento hor-
monal. La presencia de receptores de estrógenos (RE) y de
progesterona (RP) conlleva un mejor pronóstico.
Medicine. 2017;12(34):2011-23 2015
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

TABLA 3
Estadificación TNM en el cáncer de mama

Tumor primario (T)

Tx No puede evaluarse el tumor primario pN1a Metástasis en 1-3 ganglios (al menos una > 2,0 mm)
T0 Sin evidencia de tumor primario pN1b Metástasis en mamaria interna con micro o macrometástasis detectada
en BSGC pero no clínicamente
Tis Carcinoma in situ
pN1c Metástasis en 1-3 ganglios axilares y en mamaria interna con micro
Tis (DCIS) Carcinoma ductal in situ o macrometástasis detectada en BSGC, pero no clínicamente
Tis (LCIS) Carcinoma lobulillar in situ pN2 Metástasis en 4-9 ganglios axilares; o afectación de mamaria interna
Tis (Paget’s) Enfermedad de Paget del pezón no asociada con carcinoma invasivo y/o detectada clínicamente en ausencia de afectación axilar
carcinoma in situ (DCIS y/o LCIS) en el parénquima mamario subyacente. pN2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm)
Si existe carcinoma en el parénquima mamario asociado a la enfermedad
de Paget, se categoriza en función del tamaño del tumor del parénquima pN2b Afectación de mamaria interna detectada clínicamente en ausencia
de afectación axilar
T1 Tumor ) 20 mm de diámetro mayor
pN3 Metástasis en más de 10 ganglios axilares; o afectación infraclavicular
T1mic Tumor ) 1 mm de diámetro mayor (nivel III axilar); o afectación de mamaria interna ipsilateral clínicamente
T1a Tumor > 1 mm, pero ) 5 mm de diámetro mayor evidente en presencia de uno o más ganglios axilares de niveles I o II
afectados; o 3 o más ganglios axilares y en mamaria interna con micro o
T1b Tumor > 5 mm, pero ) 10 mm de diámetro mayor macrometástasis detectadas en el ganglio centinela, pero no clínicamente
T1c Tumor > 10 mm, pero ) 20 mm de diámetro mayor pN3a Metástasis en más de 10 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm);
T2 Tumor > 20 mm, pero ) 50 mm de diámetro mayor o afectación infraclavicular (nivel III axilar)

T3 Tumor > 50 mm de diámetro mayor pN3b Afectación de mamaria interna ipsilateral clínicamente evidente en
presencia de uno o más ganglios axilares de niveles I o II afectados;
T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o 3 o más ganglios axilares y en mamaria interna con micro o
y/o la piel (ulceración o nódulos cutáneos) macrometástasis detectadas en el ganglio centinela pero no clínicamente;
o afectación supraclavicular ipsilateral
T4a Extensión a la pared torácica, no incluye invasión única del músculo
pectoral pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares
T4b Ulceración y/o nódulos satélites y/o edema (incluida piel de naranja)
de la piel, que no cumpla criterios de carcinoma inflamatorio Metástasis a distancia
T4c T4a y T4b Mx Metástasis a distancia no evaluadas
T4d Carcinoma inflamatorio M0 Sin evidencia clínica o radiológica de metástasis a distancia
cM0(i+) Sin evidencia clínica o radiológica de metástasis a distancia, pero con
Ganglios linfáticos regionales (N) detección de células tumorales circulantes, en medula ósea o en otro
Clasificación clínica (cN) tejido no ganglionar regional, menores de 0,2 mm
NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales M1 Metástasis a distancia detectable clínica o radiológicamente y/o mayores
de 0,2 mm histológicamente confirmadas
N0 Sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos regionales
N1 Adenopatías ipsilaterales móviles en los niveles I y II de la axila Estadios
N2 Adenopatías ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando un 0 Tis N0 M0
conglomerado; afectación de mamaria interna en ausencia de adenopatías
axilares IA T1 N0 M0
N2a Adenopatías ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o formando IB T0 N1mi M0
un conglomerado T1 N1mi M0
N2b Afectación de mamaria interna en ausencia de adenopatías axilares IIA T0 N1 M0
N3 Metástasis en región infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral con o sin T1 N1 M0
afectación de niveles I y II; o afectación de mamaria interna con
adenopatías en nivel I, II axilar; o metástasis en región supraclavicular T2 N0 M0
ipsilateral con o sin afectación de axila o mamaria interna
IIB T2 N1 M0
N3a Metástasis en región infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral
T3 N0 M0
N3b Afectación de mamaria interna con adenopatías en nivel I, II axilar
IIIA T1 N2 M0
N3c Metástasis en región supraclavicular ipsilateral con o sin afectación
de axila o mamaria interna T2 N2 M0

Clasificación patológica (pN) T3 N1 M0

pNx No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales T3 N2 M0

pN0 Sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos regionales IIIB T4 N0 M0

pN0(i-) Sin afectación histológica, inmunohistoquímica (IHC) negativa T4 N1 M0

pN0(i+) Células tumorales ) 0,2 mm (detectadas por H-E o IHC) T4 N2 M0

pN1 Micrometástasis o metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares; y/o IIIC Cualquier T N3 M0
en mamaria interna con metástasis en BSGC no detectadas clínicamente IV Cualquier T Cualquier N M1
pN1mi Micrometástasis (> 0,2 mm y/o más de 200 células, pero < 2,0 mm)
Adaptado del AJCC51.

Her2 un aumento de la tumorogenicidad, con el VEGF (vascular

En el 10-15% de los carcinomas invasivos de mama está am-
plificado el oncogén cerbB2 (localizado en el cromosoma 17)
o sobreexpresado el receptor HER-2/neu. Su activación
pone en marcha vías de señalización intracelular que están en
relación con la diferenciación, crecimiento y supervivencia
celular. Su determinación se realiza por inmunohistoquímica
(proteína) o bien midiendo la amplificación génica mediante
FISH (hibridación por fluorescencia in situ). Se relaciona con
endotelial growth factor), la angiogénesis y el potencial metas-
tático, por lo que las pacientes con tumores Her2 positivos
tienen mal pronóstico si no reciben un tratamiento adyuvan-
te específico. Además, es un factor predictivo, ya que las pa-
cientes se benefician de tratamientos diana frente a este re-
ceptor, lo que ha supuesto un cambio en la historia natural
de este subgrupo de pacientes.

2016 Medicine. 2017;12(34):2011-23


Otros
La aneuploidía y el alto grado nuclear son factores de mal
pronóstico.
Perfiles de expresión génica
El desarrollo de microarrays de ADN complementario (cADN)
ha permitido analizar miles de genes y clasificar el cáncer de
mama en base a su expresión génica, y así realizar una clasi-
ficación molecular del cáncer de mama. Perou y Sorlie iden-
tificaron 5 subtipos principales12.
Luminal A y B. Estos subtipos constituyen la mayoría de los
cánceres de mama, siendo aproximadamente un 70% de
los casos. El subtipo A tiene mayor expresión de RE, mien-
tras que el B es menos hormonosensible y por ello tiene peor
pronóstico. El subtipo luminal B también incluye tumores
HER2 positivo y RH positivos.
Basal. También conocido como triple negativo (RH-/HER2-),
aunque estos conceptos no son totalmente equiparables. Los
tumores BRCA1 son en su mayoría basales y los BRCA2 lu-
minales. Supone en torno al 15% del total de los pacientes
con cáncer de mama.
HER2+/RE negativos. Se asocian con marcadores de mal
pronóstico como alteraciones en genes de angiogénesis, pro-
teolisis y con la enzima topoisomerasa II_.
Normal. Son tumores con características similares a las del
tejido mamario sano. En la actualidad, se dispone de varios
perfiles de expresión génica que han demostrado su utilidad
para predecir la supervivencia y la sensibilidad del tumor a la
quimioterapia (QT).
1. Mammaprint/Symphony es una plataforma genómica
que analiza la información de 70 genes del cáncer de mama
en la pieza tumoral y, tras obtener los datos de la paciente,
clasifica al tumor en bajo o alto riesgo13.
2. Oncotype DX analiza la información de 21 genes del
cáncer de mama y, tras obtener los datos del tumor de la
enferma, otorga un índice de recurrencia (Recurrence Score)
en una escala del 0 al 100. De esta forma, clasifica al tu-
mor en riesgo bajo, medio o alto14.
3. La plataforma genómica NanoString’s Prosigna se basa
en la expresión de 50 genes (PAM50) y permite la identifica-
ción de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama. Esta
plataforma proporciona una puntuación del riesgo de recaída
(ROR –risk of relapse–) y también categoriza a las enfermas en
3 grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto). Además, informa
sobre el subtipo intrínseco de cáncer de mama. El ROR per-
mite que menos pacientes sean clasificadas en el riesgo inter-
medio y se las incluya en el grupo de alto riesgo15.
4. EndoPredict clasifica los subtipos del cáncer de mama
integrando factores pronósticos clásicos como el tamaño tu-
moral y el estado ganglionar. Analiza la expresión de 12 ge-
nes y determina el nivel de riesgo de la paciente en bajo y
alto16.
Estos perfiles ayudan a seleccionar el tratamiento adyu-
vante más adecuado en pacientes con tumores T1-T2, RH
positivos y Her2 negativo.
CÁNCER DE MAMA
Tratamiento
El abordaje terapéutico del cáncer de mama, controvertido
con frecuencia, se basa en la cirugía, radioterapia, QT, hor-
monoterapia y terapias biológicas. El tratamiento debe ser
trazado y realizado por un equipo multidisciplinar de exper-
tos en cáncer de mama formado por ginecólogos, cirujanos,
oncólogos médicos y radioterapeutas, radiólogos, patólogos
y médicos rehabilitadores.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía es el tratamiento local de elección en el cáncer de
mama. Además, aporta información pronóstica que permite
ofrecer el mejor tratamiento adyuvante.
A finales del siglo XIX, en época de Halsted, el cáncer de
mama se consideraba una enfermedad locorregional, por lo
que se extirpaba en bloque la mama, los músculos pectorales
y los 3 niveles ganglionares de la axila (I, II y III). Sin embar-
go, desde hace muchas décadas se sabe que el cáncer de
mama es una enfermedad sistémica ya en estadios precoces,
por lo que se realizará cirugía conservadora siempre que sea
posible, debiendo recibir la paciente posteriormente radiote-
rapia adyuvante. Varios ensayos aleatorizados han demostra-
do que las tasas de supervivencia global y de control local de
la enfermedad son similares a la mastectomía17,18.
El objetivo de la cirugía es resecar el tumor con márge-
nes de seguridad y analizar si hay o no afectación de los gan-
glios de la axila.
Mastectomía radical modificada
Incluye la mama y la fascia del pectoral mayor. Otra técnica
es la ahorradora de piel que se realiza en las pacientes que
desean ser reconstruidas, pudiendo conservarse el complejo
areola-pezón en pacientes seleccionados.
Está indicada en los siguientes casos:
1. Tumores multicéntricos, es decir, cuando hay afecto
más de un cuadrante.
2. Microcalcificaciones sospechosas difusas.
3. Radioterapia previa sobre la mama o pared costal.
4. Lesión difusa que no puede ser extirpada con márge-
nes negativos y un resultado cosmético aceptable.
5. Márgenes positivos tras repetidas resecciones.
6. Desproporción entre el tamaño del tumor y la mama.
7. Higiénica o de limpieza.
8. Esclerodermia o lupus activos.
En pacientes con tumores localmente avanzados se valo-
rará la administración de tratamiento sistémico y, si hay bue-
na respuesta, se considerará la realización de cirugía con-
servadora; en caso contrario el tratamiento debe ser la
mastectomía.
Tumorectomía o cuadrantectomía
Es la técnica más empleada en la actualidad. Está contraindi-
cada de forma relativa en:
1. Pacientes con tumores de 5 cm o mayores.
2. Mujeres de 35 años o menos o premenopáusicas con
mutaciones BRCA 1 y 2 debido a que tienen mayor riesgo de
Medicine. 2017;12(34):2011-23 2017
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
recurrencia local después de un tratamiento conservador
(también tienen más riesgo de cáncer de mama contralateral).
3. Gestación.
Consiste en la resección del tumor con márgenes micros-
cópicos negativos: a) en los carcinomas infiltrantes, «no tu-
mor en la tinta» (no ink on tumor)19,20; b) en los carcinomas in
situ, los márgenes deben ser de 2 mm, aunque hay autores
que siguen el mismo criterio que en los infiltrantes.
Abordaje de la axila
Se realizará con la técnica del ganglio centinela o con una
linfadenectomía.
Cuando hay ganglios afectos, se realizará la linfadenecto-
mía con el objetivo de informar sobre el pronóstico de la
enfermedad más que de controlar localmente la enfermedad,
pues cuando hay metástasis ganglionares existe una alta pro-
babilidad de diseminación a distancia. Debe incluir los nive-
les I y II y se extraerán al menos 10 ganglios para considerar
adecuado el vaciamiento axilar. La técnica de la biopsia selec-
tiva del ganglio centinela (BSGC) es el procedimiento de
elección para la estadificación axilar del cáncer de mama, y
permite seleccionar un subgrupo de pacientes en los que la
linfadenectomía axilar no aporta ningún beneficio. Consiste
en extirpar el primer ganglio de drenaje axilar y se continua-
rá de linfadenectomía en el caso de estar infiltrado por el
tumor. Se identifica inyectando un radiotrazador alrededor
del tumor, pudiendo utilizarse la técnica mixta que asocia un
colorante vital al radiotrazador. Este migra a la axila y se
detecta con una gammacámara21. Está indicada en: a) carci-
nomas infiltrantes T1, T2 y T3, siempre que la axila sea clí-
nica, ecográfica y patológicamente negativa (si procede, ya
sea citológica o histológicamente); b) carcinoma intraductal
con indicación de mastectomía, o alto riesgo para microinfil-
tración o infiltración en caso de que el tumor tenga un diá-
metro de 3 cm o mayor, sea palpable, tenga un alto grado
histológico o comedonecrosis.
La BSGC tras el tratamiento neoadyuvante sigue siendo
un tema en controversia, siendo una opción previa al mis-
mo22.
Radioterapia
Es una terapia básica en el tratamiento del cáncer de mama
tanto en estadios precoces como en enfermedad metastásica.
Puede tener finalidad adyuvante (complementaria a cirugía)
para reducir el riesgo de recidiva local (mama o pared) y/o
regional (ganglios) o paliativa para aliviar síntomas provoca-
dos por el cáncer de mama o las metástasis. Entre sus efectos
secundarios se encuentran la astenia, radiodermitis, linfede-
ma, efectos a largo plazo en la mama tratada, neumonitis
rádica, cardiotoxicidad (incidencia menor gracias a la mejora
en las técnicas de planificación) y aplasia medular en aquellas
pacientes que requieran radioterapia sobre lesiones óseas.
Enfermedad localizada
Carcinoma in situ. Un ensayo demostró que la cirugía con-
servadora seguida de radioterapia de la mama es una terapia
2018 Medicine. 2017;12(34):2011-23
aceptable para el tratamiento del CDIS localizado, no iden-
tificando ningún subconjunto de pacientes que no se benefi-
ciara de este abordaje. Un aspecto controvertido es el estado
de los márgenes de resección, ya que en diversos estudios
este es uno de los factores más importantes de riesgo de re-
caída. Márgenes entre 1 y 10 mm se consideran adecuados,
pero parece que los márgenes menores de 1 mm han demos-
trado tener un grado de recurrencia local no aceptable, aun
con radioterapia, aconsejando reescisión a no ser que este
límite esté situado en la piel o la pared torácica, en cuyo caso
se aconseja realizar una sobreimpresión en el lecho de tumo-
rectomía23.
Carcinoma infiltrante precoz. Habitualmente, se emplea
después de realizarse una cirugía conservadora. También
puede indicarse en pacientes que han sufrido una mastecto-
mía. El objetivo principal de la radioterapia adyuvante es
erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la
recurrencia local.
En las mujeres tratadas con cirugía conservadora, el sitio
más común de recurrencia local es la mama conservada. Este
riesgo de recurrencia es importante (más de 20%) incluso en
pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos. Por tan-
to, se recomienda aplicar radioterapia a la totalidad de la
mama.
La radioterapia como parte del tratamiento conservador
consiste en radiar a toda la mama tras la operación con dosis
de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1.8 Gy a 2.0 Gy
durante un período de 5 semanas.
Después del tratamiento sobre la mama se suele adminis-
trar una sobredosificación en el lecho del tumor. Ensayos
aleatorios europeos han mostrado que su uso reduce el riesgo
de una recurrencia local24.
Se recomienda administrar radioterapia sobre la fosa su-
praclavicular ipsilateral y la región ganglionar cuando existen
4 o más ganglios axilares afectos o en caso de linfadenecto-
mía inadecuada (número de ganglios aislados menor de 10)
o no realizadas por algún motivo.
En pacientes a las que se le ha realizado una mastectomía,
se administrará radioterapia adyuvante si tienen alguno de
los siguientes factores de alto riesgo: carcinoma inflamatorio,
4 o más ganglios afectos, T3-T4, margen profundo afecto o
próximo menor de 1 mm. Hay estudios que sugieren benefi-
cio en todas las enfermas con afectación axilar, independien-
temente del número de ganglios afectos, aunque su adminis-
tración en casos de 1-3 ganglios positivos sigue siendo
controvertido25.
Enfermedad en estadios avanzados
La radioterapia tiene un papel muy importante en la palia-
ción de las metástasis sintomáticas localizadas. Debe valorar-
se su indicación en pacientes tras la exéresis de recidivas lo-
corregionales, metástasis óseas dolorosas, síndrome de
compresión medular, metástasis irresecable o inoperable del
sistema nervioso central, obstrucción bronquial y lesiones de
la pared torácica o lesiones exofíticas o dolorosas. La radio-
terapia debe administrarse también después de la cirugía
para la descompresión de metástasis intracraneales o verte-
brales y después de la fijación de fracturas patológicas.

Tratamiento hormonal del cáncer de mama
El subtipo tumoral más frecuente es el luminal, es decir, tu-
mores con RH positivos y sin sobreexpresión del Her2. En
todos ellos, el tratamiento hormonal ha de considerarse tan-
to tras la cirugía como en el manejo terapéutico de la enfer-
medad metastásica.
Hormonoterapia adyuvante
El tratamiento hormonal adyuvante es uno de los pilares
fundamentales del abordaje de las pacientes con expresión de
RE o RP26. Si la paciente debe recibir QT, la hormonoterapia
comenzará una vez finalice aquella. En las enfermas con so-
breexpresión de Her2, puede administrarse junto a trastuzu-
mab.
Pacientes premenopáusicas. Tamoxifeno (20 mg diarios) es
el fármaco estándar en estas enfermas. Es un antiestrógeno
no esteroideo que modula selectivamente los RE (SERM).
Ejerce su actividad por competitividad, inhibiendo la unión
del estrógeno al receptor. Además de su efecto antineoplási-
co, tiene efectos beneficiosos en hígado y hueso. Disminuye
el colesterol y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), au-
menta las de alta densidad (HDL) y también ayuda a detener
la pérdida de tejido óseo después de la menopausia. Por otro
lado, incrementa la incidencia de cáncer de endometrio,
siendo este riesgo muy inferior al beneficio obtenido, y tam-
bién puede provocar complicaciones tromboembólicas gra-
ves. Estas dos entidades aparecen en el 1% de las pacientes
tratadas con tamoxifeno. Los efectos secundarios más comu-
nes son hemorragia o flujo vaginal, sofocos, náuseas, astenia,
cambios en el estado de ánimo, depresión, cefalea, estreñi-
miento, sequedad cutánea y disminución de la libido.
La duración recomendada del tratamiento es de 5 años,
observándose una reducción del riesgo de recidiva entre un
30% y un 50% hasta 9 años después de la cirugía26. También
reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral
aproximadamente a la mitad. Se puede considerar prolongar
el tratamiento a 10 años en pacientes de alto riesgo (ganglios
positivos), ya que algunos estudios han demostrado una re-
ducción significativa en el riesgo de recaída, aunque a expen-
sas de una mayor toxicidad27,28.
Otro planteamiento en pacientes premenopáusicas de
alto riesgo y en las que no queden amenorreicas tras la QT
es la adición de análogos LHRH (luteinizing hormone-relea-
sing hormone) a tamoxifeno. Estos fármacos inhiben la secre-
ción hipofisaria de LH y FSH, provocando una ablación
ovárica reversible. Este abordaje ha sido muy debatido, aun-
que en base a los datos de ensayos publicados recientemente
se debe valorar, así como la combinación de análogos LHRH
con inhibidores de la aromatasa (IA)29.
Pacientes posmenopáusicas. En la mujer posmenopáusica
se producen los estrógenos en la periferia, fundamentalmen-
te en la glándula suprarrenal y en el tejido adiposo, mediante
la conversión por la enzima aromatasa de andrógenos a es-
trógenos. Los IA bloquean esta enzima disminuyendo los
niveles circulantes de estrógenos. En función de su mecanis-
mo de acción, se clasifican en dos grupos: a) esteroideos, que
CÁNCER DE MAMA
se unen de manera irreversible a la aromatasa (exemestano) y
b) no esteroideos, cuya unión es potencialmente reversible
(anastrozol y letrozol). Respecto a sus efectos secundarios,
hay que destacar el aumento de osteoporosis y el mayor ries-
go con el tiempo de fracturas osteoporóticas. Se recomienda
realizar una densitometría basal en las pacientes en trata-
miento con IA de alto riesgo (guías ASCO) que se repetirá
anualmente según los datos de esta, y asociar calcio y vitami-
na D. También pueden aumentar los niveles de colesterol y
los eventos coronarios, aunque los datos de los diferentes
estudios son contradictorios. Las pacientes tratadas con IA
tienen con frecuencia artralgias y mialgias, cuya patogenia se
desconoce, que suelen controlarse con analgésicos habitua-
les.
Los ensayos realizados con estos fármacos han demostra-
do un beneficio frente a tamoxifeno en relación con las tasas
de recurrencia local y a distancia, supervivencia libre de en-
fermedad e incidencia de cáncer contralateral30. Por ello, son
la primera opción de tratamiento en estas pacientes y ta-
moxifeno se restringe a enfermas con osteoporosis o que no
toleren bien los IA. La duración del tratamiento con IA debe
ser de 5 años, debiendo considerar el cambio (switch) a IA en
aquellas pacientes en tratamiento con tamoxifeno tras 2-3
años del mismo, así como la terapia extendida con IA tras
completar 5 años de tratamiento con tamoxifeno31.
En pacientes con tumores localmente avanzados o
T3-T4, especialmente en el subtipo lobulillar o luminal A, se
puede considerar la administración de hormonoterapia con
finalidad neoadyuvante (previa a la cirugía). Diversos estu-
dios han mostrado la superioridad de los IA en este contexto,
debiendo administrarse durante al menos 6 meses32. No hay
ensayos que hayan evaluado el papel de la hormonoterapia
adyuvante en enfermas premenopáusicas.
Hormonoterapia en enfermedad avanzada
Es el tratamiento a considerar en primera línea en pacientes
con subtipo luminal, excepto en aquellas enfermas con una
crisis visceral (metástasis viscerales rápidamente progresivas
que requieren una respuesta rápida) o con resistencia prima-
ria al tratamiento hormonal (definido como recaída en los
2 primeros años de la adyuvancia con hormonoterapia)33.
Pacientes posmenopáusicas. Los IA son los fármacos de
elección de primera línea en base a su mayor eficacia medida
en términos de respuesta, tiempo a la progresión y supervi-
vencia global. En segunda y tercera línea, las alternativas son
fulvestrant en altas dosis (antiestrógeno puro SERD o down-
regulator selectivo del RE sin efecto agonista)34 y la combina-
ción de exemestano con un inhibidor de la vía mTOR-eve-
rolimus35.
Sin embargo, datos de ensayos recientemente publicados
puede que modifiquen el planteamiento terapéutico de este
subgrupo de enfermas. Así, la combinación de fulvestrant
con anastrozol en primera línea ha mostrado ventaja en la
supervivencia libre de progresión (SLP)36.
Una terapia diana, palbociclib (inhibidor de la quinasa
dependiente de ciclina 4/6) administrado con letrozol ha
conseguido mejorar la tasa de SLP en comparación con le-
trozol solo en primera línea37. Por otro lado, en segunda lí-
Medicine. 2017;12(34):2011-23 2019
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
nea, palbociclib combinado con fulvestrant mejora la SLP en
comparación con fulvestrant en monoterapia38. Ambas indi-
caciones ya han sido aprobadas por la FDA (Food and Drug
Administration) y están pendientes de aprobación en Europa.
Por lo tanto, en un futuro cercano, el tratamiento de las
pacientes con subtipo luminal en estadio metastásico puede
ser la hormonoterapia, junto a un agente dirigido.
Pacientes premenopáusicas. El tratamiento de primera lí-
nea es la combinación de tamoxifeno y la ablación ovárica
con análogos LHRH39. En líneas sucesivas, se valorará la
combinación de ablación ovárica con IA o fulvestrant con o
sin palbociclib38.
Quimioterapia
La QT es uno de los pilares del tratamiento sistémico del
cáncer de mama junto a la hormonoterapia. Se administra, al
igual que la hormonoterapia, en tres escenarios: adyuvante a
cirugía, neoadyuvante o prequirúrgica y en la enfermedad
metastásica.
Quimioterapia adyuvante y neoadyuvante
En la enfermedad precoz, la QT adyuvante reduce significa-
tivamente el riesgo anual de muerte y de recidiva, tanto en
pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas, a costa
de una toxicidad considerable a corto y a largo plazo. Por
ello, es preciso intentar definir el subgrupo de pacientes que
más se benefician de este tratamiento40-42.
Las plataformas genómicas disponibles pueden ayudar-
nos en la toma de decisiones en pacientes con RH positivos,
Her2 negativo y sin ganglios afectos. En pacientes con so-
breexpresión de Her2 y en el subtipo triple negativo, inde-
pendientemente de si tienen o no afectación ganglionar,
siempre consideraremos la QT adyuvante debido al alto ries-
go de recidiva.
En las enfermas con cáncer de mama en estadios preco-
ces, la QT neoadyuvante es igualmente eficaz que la adyu-
vante en términos de eficacia, medida como supervivencia
libre de enfermedad y supervivencia global. Pero, solo se
considerará la QT neoadyuvante en las pacientes que tengan
indicación de recibirla en el contexto adyuvante. Partiendo
de esta premisa, ha de ser valorada en tumores localmente
avanzados e inflamatorios y en aquellos casos en los que no
sea posible realizar de entrada una cirugía conservadora.
Además, este abordaje terapéutico permite comprobar en
vivo la quimiosensibilidad del tumor e investigar factores
predictivos y pronósticos moleculares. Esto es especialmente
importante en enfermas con subtipos Her2 positivo y triple
negativo, en las que la respuesta completa patológica se co-
rrelaciona con un mejor pronóstico43-45.
La QT adyuvante debe iniciarse en las 3-4 semanas si-
guientes a la cirugía y su duración óptima es de 4 a 6 meses41,42.
En base a los ensayos clínicos y los metaanálisis sabemos que:
1. Es superior la poliquimioterapia.
2. No se debe reducir la dosis.
3. Hay beneficio tanto si los ganglios están afectos como
si no, aunque es mayor cuantos más ganglios están afectados.
2020 Medicine. 2017;12(34):2011-23
4. En mujeres jóvenes, en especial menores de 50 años, y
RH negativos es mayor el beneficio de la QT adyuvante.
5. La edad no debe ser el criterio que lleve a no adminis-
trarla en pacientes mayores.
6. La primera generación de QT está representada por el
esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluorouraci-
lo), la segunda por la asociación de una antraciclina y la ter-
cera por la llegada de los taxanos (paclitaxel y docetaxel). El
tratamiento estándar actual es un esquema que contenga
antraciclinas y taxanos, ya sea en combinación o administra-
dos secuencialmente. Los datos de un metaanálisis publicado
en el año 2012 mostraban un descenso en un tercio de la
mortalidad a 10 años en las enfermas tratadas con esta com-
binación en adyuvancia42.
Los efectos secundarios de la QT son muy numerosos. A
corto plazo, hay que destacar la alopecia, las náuseas y los
vómitos, la neutropenia y la mucositis. La astenia es un efec-
to secundario muy frecuente que aparece y se va incremen-
tando a lo largo del tratamiento. Los taxanos producen neu-
ropatía y onicodistrofia. Con frecuencia se produce una
menopausia precoz debido a la eliminación de la función
ovárica en las pacientes premenopáusicas. A largo plazo, des-
tacan la cardiotoxicidad y las leucemias agudas (1%).
La cardiotoxicidad de las antraciclinas (dosis acumula-
tiva para adriamicina de 450 mg/m2 y para epirrubicina de
1.000 mg/m2) limita su administración en enfermas mayores
de 65 años, con hipertensión arterial (HTA), cardiopatía y/o
radioterapia torácica previa. En estas pacientes, se considera-
rá la administración de otros esquemas como el TC (doce-
taxel y ciclofosfamida) y antraciclinas liposomales41.
En pacientes triple negativas, además del esquema estándar
con taxanos y antraciclinas, ha de considerarse la inclusión de un
platino, en especial en las enfermas con mutación del BRCA45.
Enfermedad Her2 positiva. Trastuzumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extrace-
lular del receptor HER2 que bloquea las vías de señalización
mediadas por él. Su actividad antitumoral se relaciona con:
a) infrarregulación de expresión de HER2 en la superficie
celular; b) bloqueo parcial de la activación de los heterodí-
meros HER2/HER3; c) sensibilización de las células tumo-
rales frente al factor de necrosis tumoral; d) inhibición de
angiogénesis; e) papel en la respuesta inmune vía células na-
tural killer y f) sensibilización de las células neoplásicas a la
QT. El desarrollo de este fármaco se inició en enfermedad
metastásica, pasando posteriormente al escenario de la adyu-
vancia y la neoadyuvancia.
Cuatro grandes estudios demostraron que añadir trastu-
zumab a la QT adyuvante en pacientes con ganglios positi-
vos y ganglios negativos de alto riesgo disminuye el riesgo de
recaída y aumenta significativamente la supervivencia. Los
esquemas más utilizados son los secuenciales con antracicli-
nas y trastuzumab concomitante a los taxanos o TCH (doce-
taxel-carboplatino y trastuzumab)41. La duración del trata-
miento es de un año y debe monitorizarse la cardiotoxicidad
cada 3 meses con un ecocardiograma. La toxicidad cardíaca
que produce este fármaco es de tipo 2, en la que no existe
muerte sino disfunción celular y no acumulativa a diferencia
de la de las antraciclinas.

En neoadyuvancia debe realizarse un doble bloqueo anti-
Her2 con trastuzumab y pertuzumab asociados a docetaxel.
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado re-
combinante dirigido específicamente contra el dominio de
dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína re-
ceptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
(HER2), por lo que bloquea la heterodimerización depen-
diente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia
HER, como EGFR, HER3 y HER4. Se ha visto que el doble
bloqueo con QT aumenta el porcentaje de respuestas com-
pletas patológicas en estas pacientes44.
Situaciones especiales. En pacientes jóvenes (menores de
40 años) debe considerarse la preservación ovárica previa al
inicio de la QT y la valoración en una unidad de consejo
genético, en especial en las menores de 35 años41.
Las pacientes mayores de 70 años son casi un tercio de
las enfermas con cáncer de mama en los países europeos.
La Sociedad Europea de Especialistas de Cáncer de mama
(EUSOMA) y la Sociedad Internacional de Geriatría Onco-
lógica (SIOG) han actualizado las recomendaciones de trata-
miento para estas pacientes. En estas guías se insiste en que
la edad por sí sola no debe ser criterio para decidir ningún
aspecto del tratamiento. Recomiendan realizar una valora-
ción geriátrica (CGA, Comprehensive Geriatric Assessment) que
debe evaluar la independencia funcional, la comorbilidad, el
estado nutricional, el nivel socioeconómico y los diversos
síndromes geriátricos46.
El manejo del cáncer de mama en la mujer embarazada
es otra entidad a considerar de manera individual, y está de-
sarrollado en el caso clínico incluido en esta unidad.
Quimioterapia en la enfermedad metastásica
El cáncer de mama metastásico se considera una enfermedad
incurable, aunque en ciertos subtipos (Her2 positivo y lumi-
nal A) se podría hablar de enfermedad crónica gracias al au-
mento en supervivencia global que han conseguido las nue-
vas terapias47,48.
Los objetivos del tratamiento son prolongar la supervi-
vencia y mejorar los síntomas y la calidad de vida de las en-
fermas.
El tratamiento de las pacientes con cáncer de mama me-
tastásico debe individualizarse en base a la biología y a la
carga tumoral, los tratamientos previos y la toxicidad resi-
dual. Además, es muy importante tener en cuenta las prefe-
rencias de las pacientes. La decisión terapéutica debe tomar-
se en un comité multidisciplinar y siempre que sea posible se
realizará una biopsia de las metástasis para confirmar la re-
caída y determinar el estado de los RH y Her241. En general,
el tratamiento sistémico es la primera opción y las terapias
locorregionales (radioterapia o cirugía) se aplicarán en situa-
ciones específicas (metástasis óseas sintomáticas o metástasis
cerebrales) (fig. 1).
La QT siempre está indicada en las enfermas con subtipo
triple negativo y en las luminales en las que se han agotado
las opciones de hormonoterapia o se necesita una respuesta
rápida (crisis visceral)33. Las guías de consenso recomiendan
monoterapia secuencial hasta la progresión de la enfermedad
o la intolerancia por toxicidad41,49. No se conoce la secuencia
CÁNCER DE MAMA
Cáncer de mama metastásico
Tratamiento a seguir
Metástasis única
Síntomas focales
Riesgo de fractura
Compresión medular
Metástasis SNC
Valorar Tratamiento
tratamiento local sistémico
Fig. 1. Tratamiento de la enfermedad metastásica. SNC: sistema nervioso
central.
óptima. En las enfermas que no hayan recibido antraciclinas
y taxanos en adyuvancia, esta será la primera opción a consi-
derar; en caso contrario, se puede valorar el retratamiento si
la respuesta fue buena y el intervalo libre de progresión
superior a 12 meses, sin olvidar la toxicidad cardíaca acumu-
lativa de las antraciclinas. Las opciones terapéuticas en pri-
mera línea en las pacientes tratadas en adyuvancia con an-
traciclinas y taxanos son citostáticos como vinorelbina,
capecitabina, nab-paclitaxel y la combinación de paclitaxel
con el antiangiogénico bevacizumab. En el subtipo triple ne-
gativo, como primera opción, se deben considerar las sales de
platino, ya sea en monoterapia o en combinación con otros
fármacos41,49. En líneas posteriores también se dispone de
eribulina, gemcitabina y las antraciclinas liposomales.
Enfermedad Her2 positiva. El doble bloqueo con trastuzu-
mab y pertuzumab junto a docetaxel es el tratamiento de
primera línea estándar en este subgrupo de enfermas47. En
segunda línea, T-DM1, un conjugado anticuerpo-fármaco,
compuesto por el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab, y por
el agente citotóxico antimicrotúbulos, DM1, es el tratamien-
to estándar48. En tercera línea y sucesivas, se considerará la
combinación de capecitabina y lapatinib (pequeña molécula
con actividad tirosinquinasa que inhibe de forma dual el re-
ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/HER1)
y el HER2), trastuzumab y lapatinib, o trastuzumab con
otros citostáticos. En pacientes posmenopáusicas con RH
positivos y enfermedad de bajo riesgo, la combinación de un
anti-Her2 (trastuzumab o lapatinib) y un inhibidor de la aro-
matasa podría ser una opción de tratamiento41,49.
Tratamiento de las metástasis en el sistema nervioso
central. En el 10% de las enfermas con cáncer de mama
diseminado se diagnostican metástasis cerebrales. Esto ocu-
rre habitualmente en fases avanzadas de la enfermedad y se
asocia a enfermedad metastásica en otros órganos. El trata-
miento habitual es la radioterapia holocraneal, reservándose
la cirugía o radiocirugía en casos muy seleccionados con oli-
Medicine. 2017;12(34):2011-23 2021
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
gometástasis (3 o menos metástasis) y enfermedad sistémica
controlada49.
Tratamiento de las metástasis óseas. Los bifosfonatos (pa-
midronato y ácido zoledrónico) han demostrado retrasar las
complicaciones de las metástasis óseas del cáncer de mama
(dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas), por lo que de-
ben asociarse a las terapias sistémicas específicas49. Denosu-
mab es un anticuerpo monoclonal humano inhibidor del li-
gando RANK que comparado con ácido zoledrónico es más
eficaz en la reducción del número de eventos relacionados
con el esqueleto, y tiene la ventaja de la administración sub-
cutánea una vez al mes, además de no requerir ajuste de dosis
en pacientes con insuficiencia renal. Entre sus efectos adver-
sos se ha de destacar la osteonecrosis mandibular que, aun-
que poco habitual, es una entidad grave y de difícil curación.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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