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ar
CAPITULO 51

FARMACOS ANTlNEOPLASICOS

Bruce A. Chabner, Carmen J Allegra, Gregory A. Curt

y Pau/ Calabresi

agentes de alquilación monofuncionales y bifuncionales y pue­

den presentar adecuadamente el punto clave o "blanco" que go­
Historia. La mostaza sulfurada fue sintetizada en 1854, pero bierne los efectos biológicos de ellos. Sin embargo, hay que ad­
no fue hasta 1887 cuando se describieron por fin sus propieda­ vertir que pueden ser alquilados en menor grado otros átomos en
des vesicantes. Durante la Primera Guerra Mundial, la atención las bases de purina y pirimidina de DNA, como serian los nitró­

r
médica se orientó en primer ténnino a la acción vesicante de genos 1 y 3 de adenina, el nitrógeno 3 de citosina y el oxígeno 6

.a
dicho compuesto en la piel, ojos y vías respiratorias, aunque más de guanina, as! como los átomos de fosfato en las cadenas de
tarde se advirtió que después del contacto con él surgían signos DNA y las proteínas en relación con el ácido desoxirribonucleico.

om
tóxicos graves a nivel sistémico. En 1919 , Krumbhaar y Krumb­ Para ilustrar las actividades de los agentes de alquilación, se
haar hicieron la observación pertinente de que la intoxicación señalan en la figura 5 1-1 las posibles consecuencias de la reac­
causada por la mostaza sulfurada se caracterizaba por leucope­ ción de la mec10retamina (mostaza nitrogenada) con residuos de

nia, y en casos en que hubo necesidad de necropsia, por aplasia
de médula ósea, disolución del tejido linfoide y úlceras de vías
gastrointestinales.
En el lapso que medió entre la Primera y la Segunda Guerras
ico
Mundiales se emprendieron estudios amplios sobre las acciones
biológicas y químicas de las mostazas nitrogenadas. Su notable
ed
acción citotóxica en el tejido linfoide motivó a Gilman, Goodman
y T.F. Dougherty a estudiar el efecto de tales compuestos en el
sm
s.c
guanina en las cadenas de DNA. En primer lugar, una cadena
lateral 2-cloroetilo pasa por una fase de formación de compues­
tos cíclicos intramolecular de primer orden (SNl), con liberación
de CI- y formación de un producto intermedio etileniminio fuer­
temente reactivo. En dicha reacción, la amina terciaria es trans­
formada en un compuesto de amonio cuaternario que reacciona
en forma ávida, por medio de la formación de un ion carbonio o
un producto intermedio que es un complejo transjcional, con di­

linfosarcoma de trasplante en ratones, y en 1942 emprendieron versos sitios que poseen gran densidad electrónica. La reacción
estudios en seres humanos. Así nació la era de la quimioterapia
antineoplásica actual (Gilman, 1963).
te

En sus fases iniciales, las investigaciones mencionadas se

hicieron bajo las restricciones de secreto máximo impuestas al
Activación
A
un

empleo de agentes clasificados como sustancias bélicas. Sin

embargo, al tenninar la Segunda Guerra Mundial se cambiaron
3+8-
las clasificaciones de dichos compuestos; Gilman y Philips

r
/,CHa-CH¡-CI
ap

+ ......CHa
(1946) realizaron una revisión general y en 1985 Ludlum y Tong H3C-N ...-1 H,C- ..... CI
hicieron una tarea similar.
,
CHa-CHa-CI
------.
!:H. +

Se han preparado miles de variedades de la estructura quími­

w.

CHrCHa-C1
ca básica de las mostazas nitrogenadas, pero sólo unos cuantos
agentes han sido más útiles que el compuesto original en cir­ Ataque nucleófilo del anillo de
ww

cunstancias clínicas específicas (véase más adelante). En la ac­ B aziridina inestable por donador de electrones
tualidad, en la quimioterapia de las neoplasias se utilizan cinco (-SH de protefna,
tipos principales de agentes de alquilación: 1 ) las mostazas -N- de protefna o base de DNA
=0 de base de DNA o fosfato)
nitrogenadas, 2) las etileniminas, 3) los alquilsulfonatos, 4) las
nitrosoureas y 5) los triazenos.

Propiedades químicas. Los agentes de alquilación de uso en

quimioterapia tienen en común la propiedad de tomarse en
electr6fi1os potentes, por la fonnación de intermediarios del ion
carbonio o de complejos transicionales con las moléculas "blan­
co" en las que actúan. Tales reacciones motivan la formación de
enlaces covalentes, por alquilación de diversas fracciones nucleó­
filas, como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo,
carboxilo e imidazol. Los efectos quimioterápicos y citotóxicos
guardan relación directa con la alquilación del ácido desoxirribo­
nueleico. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es particular­
mente susceptible a la formación de enlaces covalentes con los Fjg. 51-1. Mecanismo de acción de los agentes de alquilación.
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1310 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas
anterior es una sustitución nucJeófila de segundo orden (SN2). La
alquilación del nitrógeno 7 de los residuos guanínicos en DNA
(una reacción altamente favorecida) puede tener efectos de con­
siderable importancia biológica, como se indica en la figura
51-1. En circunstancias nonnales los residuos guanínicos en DNA
existen más bien en la forma del tautómero ceto, y fácilmente
hacen pares de bases de Watson-Crick por enlaces de hidrógeno
con residuos citosínicos. Sin embargo, cuando el nitrógeno 7 de
la guanina se somete a alquilación (para transfonnarse en nitró­
geno de amonio cuaternario) el residuo guanínico es más ácido y
se favorece la aparición del tautómero enólico. La guanina modi­
ficada puede no acoplarse con los residuos timidínicos durante la
síntesis de DNA, con lo cual hay una sustitución de un par de
bases guanincitosina por otro de adenina-timina. En segundo tér­
mino, la alquilación del nitrógeno 7 labiliza el anillo de imidazol
y permite su abertura o despurinación por exclusión o separación
de los residuos de guanina. Cualquiera de ellos lesiona en fonna
grave la molécula de DNA y es necesario repararla. En tercer
ténnino en el caso de los agentes de alquilación bifuncionales
como la mostaza nitrogenada, la segunda cadena lateral de
2-cloroetilo puede pasar por una fase de ciclización sjmilar y al­
quilar un segundo residuo guanínico u otra fracción nucleófila,
con lo cual se producen enlaces cruzados entre dos cadenas
de ácidos nuc1eicos o la unión de un ácido nucJeico a una proteí­
na, modificaciones que perturban gravemente la función del áci­
do nucleico. Cualquiera de los efectos mencionados puede expli­
car de manera adecuada los efectos mutágenos y citotóxicos
de los agentes de alquilación. Sin embargo, la citotoxicidad de
los agentes bifuncionales guarda correlación muy íntima con
los enlaces cruzados interfilaroentosos del DNA (Garcia y col.,
sm
1988).
Se desconoce la causa última de la muerte celular en relación
con el daño de DNA. Entre las respuestas celulares específicas
te
están la detención de los ciclos celulares, la reparación de DNA
y la apoptosis, que es una forma específica de fragmentación
un
nuclear llamada muerte celular programada (Fisher, 1994).
Todas las mostazas nitrogenadas son inestables desde el pun­
ap
to de vista químico, pero varían grandemente en su grado de
inestabilidad. Por tal motivo, en las aplicaciones terapéuticas
hay que considerar de manera individual las propiedades quími­
w.
cas específicas de cada miembro de esta categoria de fánnacos.
Por ejemplo, la mecloretamina es muy inestable y reacciona casi
ww
por completo en el cuerpo humano en término de minutos de
/CH,-CH,-CI CH,
H,C-N, H,C/
, O;iP-N,
--
CH,-CH,-CI CH, - O
MECLORETAMINA CICLOFOSFAMIDA
HOOC-CH-CH,
-o- /CH,-CH,-CI
N'
CH,-CH,-CI
�H,
MElFALAN
Fig. 51-2. Mostazas nitrogenadas utilizadas en terapéutica.
haber sido administrada. En cambio, agentes corno el clorambu�
cH son lo suficientemente estables para permitir su ingestión y
la ciclofosfamida necesita de la activación bioquímica por el sis­
tema de citocromo P450 del hígado para que se manifieste efec­
to citotóxico.
Los derivados etilenimínicos reaccionan por un mecanismo
SN2; sin embargo, dado que un ácido cataliza la abertura del pro­
ducto intennedio etilenimino, son más reactivos en pH ácido.
Relación entre estructura y actividad. Los agentes de alquila­
ción utilizados en quimioterapia comprenden un grupo heterogé­
neo de sustancias que tienen en común la capacidad de contribuir
en situaciones fisiológicas con grupos alquilo a macromoléculas
biológicamente vitales como el ácido desoxirribonucleico. En casi
todos los casos, han tenido importancia máxima en la actividad
biológica de estos compuestos parámetros físicos y químicos como
r
lipofilia, capacidad de cruzar membranas biológicas, constantes
.a
de disociación en ácido, estabilidad en soluciones acuosas y si­
tios de ataque macromolecular. En el caso de algunos de los más
om
útiles, como la cic1ofosfamida y las nitrosoureas, las fracciones
de alquilación activas son generadas in vivo después de reaccio­
nes complejas de degradación, de las cuales algunas son enzimá­
s.c
ticas. No se han dilucidado muchos de los factores fisicoquímicos
y reacciones de activación que intervienen, pero muchos de los
agentes de alquilación fueron descubiertos por métodos empíri­
ico
cos más que racionales.
Las mostazas nitrogenadas pueden ser consideradas como los
análogos nitrogenados de la mostaza sulfurada. La actividad bio­
ed
lógica de ambos tipos de compuestos se basa en la presencia de
grupos bis-(2-c1oroetilo). En lo pasado se utilizaba ampliamente
la mecloretamina, pero algunas modificaciones estructurales han
generado compuestos con selectividad y estabilidad mayores y,
en consecuencia, menor toxicidad. Los grupos bis-(2-c1oroetil)
se han ligado a aminoácidos (fenilalanina), a grupos fenilo sus­
tituidos (ácido aminofenilbutírico como en el c1orambucil), a
bases pirimidínicas (uracilo) y a otras entidades químicas, con
la finalidad de obtener fonnas más estables e ingeribles. Aunque
ninguna de estas modificaciones ha dado por resultado un agen­
te altamente selectivo contra células cancerosas, algunos poseen
propiedades farmacológicas peculiares y se utilizan en seres
humanos con mayor frecuencia que la mecloretamina. Sus es�
tructuras se señalan en la figura 51-2.
La adición de grupos fenilo sustituidos ha producido una se­
rie de derivados relativamente estables que conservan su capa-
H
N, /CH,-CH,-CI
CH,-CH,-CI
HOOC-CH,-CH,-CH,
-o- /CH,-CH,-CI'
N
,
CH,-CH,-CI
CLORAMBUCll
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Capitulo 5 J Fármacos allfilleoplávíC05 1311

c idad de form ar pr oduc tos intermediarios con c arga y re ac tivos;
l a c ap ac idad de extracción de e lect rones de l anillo ar omático
reduce e normeme nte el gra do de form ac ión de c ompuestos cí­
clic os y de ion c arbonio y p or tal r azó n, es tos c ompues tos l legan
a s itios dist antes e n el cuerp o antes de reaccionar con c om p o­
ne ntes hem<Ític os y de otros tej idos . El c lor ambuc il y el mel fa­
lán son los ejempl os m ás adecu ados de dich as mostaz as ar om á­
ticas y pueden ser adm inisrrados p or l a b oc a, s i así se desea.
U n ejemplo clás ic o de la importanc i a de l metab ol ismo de l
huésped e n l a ac tivación de u n agente de alqu il ación sería la
c1ojosfamida, l a sustancia más utilizada de ntr o de esta c ategoría.
El d iseño de dicha m olécula se b asó en dos c ons ider ac iones . En
primer término, s i u n grup o fos famídico c íclico sustituía al N ­
me til o de l a mecloretamina, el compuesto p odrí a ser relat iv ame nte
inerte, tal vez p orque el grupo bis-(2-cloroetilo) de l a molécula
no se ioni7a
_ r
p ac idad que tienen tejidos normales como el hí gado, de proteger­
se a sí mismos de l a c it ot oxicidad, al de gr adar t odavía m ás l os
pr oductos intermedios ac tivados, p or intervención de la desh i­
dr oge nas a de aldehído y otras ví as me tabólic as .
La ifos/amida es u na ox az afosfori na s imilar a l a c iclofos fa­
m ida. Esta última p osee dos grupos cl or oetilo e n el átom o de
nitrógeno exocíclico, e n t anto que u no de l os dos grupos clor oet il o
de la i fos famida está e n e l nitró ge no fos famídico c íclico del ani­
\lo ox az afos forina. A s e mejanz a de l a c iclofos fam ida, la ifos fa ­
ci­ m ida e s ac tivad" e n el hí gado p or h idrox il ación. N o obs tante , l a
ac tivación señal ada, se realiza con mayor le ntitud y hay una pro­
ducción mayor de me tab ol itos descl orados y cl or03.cetal dehído.
Esas di fe rencias e n el me tabol ismo tal vez expliquen l a neces i­
dad de dosis mayores de i fos fam ida para ob te ner e fectos e quitó·
x ic os y las diferenc ias p os ibles e n el espectro antineoplás ico de
los p roductos . ía h asta

r
enlace de fósf oro y nitr ó geno. En segundo lugar se esperaba que Au nque cons iderado i nicialme nte como antimetabol ito, el de·

.a
los tejidos ne oplásic os p oseye ran enorme ac tividad de fos fat as a, r iv ado tr iazénico 5 -n,3-dimetil-l -tr iaze no)-im idazol -4·c arb oxa ­
o fos famidasa sufic iente para realizar dicha segre gac ión, con l o mida, de nombre c omú n dac arb azina o DTIC, actúa p or al qu il a­

m
cual h abría una pr oducc ió n select iva de la most az a nitrogenada ción. Su fó rmula estructu r al es l a s igu iente:

o
activ ada, e n l as células c ancerosas . Con b ase e n tales p rediccio­
o
nes , l a c ic lofos fami da original p osee sólo ac tividad c it otóx ica ,

s.c
mut áge na o de al quilac ió n déb il , y es re lativ ame nte es table e n
s olución acu os a. N o obstante, al administrarl a a animales de ex­ N-e 'NH,)
per imen tac ió n o p ac ientes con tumores susceptibl e s ejerce nota­
ico He-Y
'N-e
1 )=H3 ,
bles e fec tos qu imioteráp icos, y también p osee mu tage nicidad y
H 'N=N-N
c arcinoge n icidad. N o h a s ido v áli da la i ntervención propuesta de ,eH,
l as fos fat asas o l as fos fam idas as e n e l mec anismo de acc ió n de l a
ed
c iclofosf am ida; m ás b ie n , es s ometida a ac tiv ac ió n me tabólica DACARBAZINA
(h idrox ilació n ) p or el s is tema de oxi das a de fu nción mixta de l
m

c il oeromo P450 e n e l hígado (ti g . 5 1 -3), con ul teríor tr ansporte Este c ompue sto necesita de la activac ió n inicial por p arte del
del pr oducto intermedio act iv ado a los s itios de acción, como se s istema de c itocromo P 4 5 0 del hí gado, e n u na reacc ión de N­
es

expondrá más adelante . L a selectividad de l a ciclofos famidac ont ra des me ti lació n. E n las c é lulas "blanco" e l des doblamie nt o e s·
al gu nos tej idos c anceros os puede ser p roducto e n par te de la c a- p ontáne o del me tab olito ge ner a una fr acción de al quil ac ió n que
t

es l a diazometano.
un

Las nitrosoureas, que incluyen compuestos como 1 ,3 -bis-(2-

e loroel il)-I- nitros ourea ( e ar musti na, B CNU ), 1 -(2-cloroelil)-3-
Ciclofosfarnida ciclohex il - l -nitrosourea (I omustina, CCNU) y su derivado meti lo
ap

O (semu st ina, metil -CCNU), así c omo el ant ibiótico estrep tozoc ina
(estrep tozotoci na) ejercen su c i totoxic idad p or la separación es­
II/O-C�2
w.

p or.tánea de las fracciones de al quilació n y c arb amoilante. Sus

M .P, /CH2
fór mul as es truc tu r ales se señalan e n l a figura 51-4.
NH- CH2
ww

sistema de Las nitros ou re as ant ineoplás icas tienen e n c omú n l a c apaci·

citocromo P450 dad de experiment ar de gradac ió n esp ont áne a no e nzimática, con
hepático
for mac ió n del ion 2-dor oe til c arbonio (a partir de compues tos.
o o CNU); e ste pr oducto electrófilo p ote nte alquila divers as sus tan·
n/o-�z U/O-C!!, cias y se han identificado aductos con gu anina, c itidina y ade nina
M .P, ,CHz ,,"�¡====h� M .P, lH2
NI+-C,H NH2 CHO (Ludlum, 1 990). En esta s itu ac ión, el desplaz am iento del átom o
OH de h alógeno puede oc asionar e nl aces cru zados e ntre uno y otr o
4-h id roxicic lofosfa mida Aldoloslamida
.ldehldo ''0
fil ame ntos de ONA o de ntro de u n 5010 fi lamento. L a fornl ación
enzimática
deshidrogenasa el\zimática de t ale s e nl aces después de l a reacción de al quilación inicial es
relat iv ame nte lenta y puede ser interrumpida por l a enzima repa­
O o
11',0-0(', 11,0- radora de ONA gu aní na O'-alquil tr ansreras a (GOAT) (Ool an y
M oP, ,..CH2 M .P, + �=cH-CHO
col., 1 990). Como ocurre con l as most azas nitr ogenadas, suele
NH-C .... ,
11
Mostaza aceptarse que l os e nl aces cruzados interfilamentos os son l os que
o
�-cetociclo­ GarlJoxi­ de 10010- originan l a c itotoxic idad de l as nitr osoure as (Hernminki y Ludlum ,
fosfamida fosfamida ramida' 1 984). Además de l a ge nerac ió n de iones c arb onio, la de gr ada·

METABOLlTOS INACTIVOS METABOLlTOS TOXICOS ción espontánea de S CNU , CCNU y metil- CCNU libera is oc ia­
natos orgánic os que unen grup os c arb am oilo a residuos de l is ina
Fig. 5/-3. Metabolismo de la cieJofosfamida. de pr ote ínas , reacción que al p arecer inact iva al gunas enzimas
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METILNITROSOUREAS (MNU) CCNU

�
H,C-N-C-NHC1

N=O
I
CIH2CH2C-
N=O
'i? -o
�-C-NH

�, =
ESTREPTOZOCINA
glucosa 2-sustituida
t
CIH2CH2C-N=NOH +

t
2-CLOROETILNITROSOUREAS (CNU)

CICH2CH2-N-C-NH0
�
I
N=O

CARMUSTINA (BCNUI E-NHrLisina

=-CH2CH2CI de proteína

r
.a
lOMUSTlNA (CCNU)

-0 li D

om
o
=

'. - ,-NH-C-NH

-Q-
SEMUSTINA IMETll-CCNU)

s.c
= CH, DNA alquilada Proteína carbamoilada

Fig. 51-5. Degradación de la lomustina (CCNU), con generaci6n de

ClOR OZOTOCINA
= glucosa 2-sustituida
ico
productos intermedios de alquilación y carbamoilantes.

Fig. 51-4. Clasificación y estructuras de algunas nitrosoureas antineo­

ed
plásicas.
El fánnaco en cuestión es miembro de una serie de ésteres del
sm

ácido metanosulfónico bis-sustituidos simétricos en que la lon­

gitud del puente de metileno varía, de 2 a 10. Los compuestos de
reparadoras de DNA. Las reacciones de las nitrosoUTeas con longitud intermedia (n = 4 o 5) poseen actividades e índices te­
te

macromoléculas se incluyen en la figura 51-5. rapéuticos máximos. En el DNA incubado in vitro con busulfán
Dado que la formación del ion etileniminio constituye la se han identificado residuos de guanina con enlaces cruzados
un

reacción inicial de las mostazas nitrogenadas. no es de extrañar (Tong y Ludlum, 1980).

que los derivados etilenimino estables posean actividad antitu­
moral. Se han utilizado en seres humanos algunos compuestos
ap

de ese tipo, como la trietilenmelamina (TEM) y la trietilentio­

fosforamida (tiotepa). Esta última tiene poca toxicidad, excepto
por la mielosupresi6n, de modo que se ha utilizado cada vez
w.

En los párrafos siguientes se agruparán los efectos farma­

más en regímenes de quimioterapia en dosis altas. Se menciona
cológicos de diversos grupos de agentes de alquilación; a
en este párrafo la altretamina (hexametilmelamina; HMM) por
ww

pesar de que hay muchas similitudes, también se detectan

su semejanza química con la trietilenmelamina. Las metilmela­
minas son N-desmetiladas por microsomas hepáticos con la li­
beración de formaldehído, y se advierte relación entre el grado
de desmetilación y su actividad contra tumores murinos. HMM
necesita de activación microsómica para ejercer citotoxicidad
(Friedman y col., 1995).
De un gran grupo de ésteres de ácidos alcanosulfónicos han
emergido algunos compuestos interesantes. Uno de ellos, el
busulfán es útil para tratar la leucemia granulocítica crónica y
para la quimioterapia en dosis altas; su fórmula estructural es la
siguiente:
� �
H'C-fl-O-CH,-CH,-CH,-CH'-O-fl-CH,
O O
BISUlFAN
algunas diferencias notables.
Acciones citotóxicas, Los efectos farmacológicos más
importantes de los agentes de alquilación son los que alte­
ran los mecanismos fundamentales que intervienen en la
proliferación celular, en particular la síntesis de DNA y la
división celular. La capacidad de estos medicamentos pue­
de interferir en la integridad y la función del DNA en teji­
dos en proliferación rápida, sienta las bases de sus aplica­
ciones terapéuticas y explica muchas de sus propiedades
tóxicas. Algunos agentes de alquilación pueden Jener efec­
tos dañinos en tejidos con índices mitóticos normalmente
bajos, como serían el hígado, los riñones y los linfocitos
maduros, pero ejercen su mayor citotoxicidad en tejidos en
proliferación rápida en los que está en fase de división una
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proporción grande de las células. Los compuestos mencio­
nados pueden alquilar fácilmente células que no están en
división, pero se intensifica extraordinariamente su citoto­
xicidad si hay daño de DNA en las células programadas
para división.'Sobre esta base la propia alquilación de DNA
quizá no sea un fenómeno mortal si las enzimas reparado­
ras de DNA corrigen las lesiones· en el ácido desoxirribo­
nucleico antes de la siguiente división celular.
A diferencia de muchos otros antineoplásicos, los efectos
de los fármacos de alquilación, a pesar de depender de la proli­
feración, no son específicos de un ciclo celular particular, de mo­
do que estos agentes pueden actuar en cualquier etapa de dicho
ciclo. Sin embargo, su toxicidad suele expresarse cuando la célu­
la inicia la fase S y se bloquea su progresión a través del ciclo. Si
bien no son estrictamente específicos de un ciclo celular, pueden
detectarse diferencias cuantitativas cuando se aplican mostazas
nitrogenadas a células "sincronizadas" en diferentes fases del ci­
clo. Las células parecen ser más sensibles a finales de la fase G¡
o en S que en G2, en la mitosis o en los inicios de G¡. Los polinu­
cleótidos son más susceptibles a la alquilación cuando están en
estado non, es decir, sin su par que es la forma helicoidal; durante
la réplica, partes de la molécula de DNA están en estado non.
N o se conoce en detalle el mecanismo o mecanismos reales
de muerte celular por alquilación de DNA. Hay datos de que en
células normales de médula ósea y epitelio intestinal el daño de
DNA activa un mecanismo de control que depende de la presen­
ed
cia del gen p53 normal. Las células así bloqueadas en la interfaz
G1/S hacen la reparación de la alquilación de DNA o experi­
mentan apoptosis. Las células cancerosas con p53 mutante o
sm
ausente no interrumpen la progresión del ciclo celular ni experi­
mentan apoptosis (Fisher, 1994).
Las pruebas de mayor peso indican que el objetivo primario
te
de las dosis farmacológicas de los agentes de alquilación es el
DNA, como se ilustra en la figura 51- l . Es importante destacar
un
una diferenciación definitiva entre los agentes bifuncionales en
que predominan los efectos citotóxicos y los agentes metilantes
ap
mono funcionales que tienen una capacidad mucho mayor de
mutagénesis y carcinogénesis. Todo 10 anterior sugiere que fe­
nómenos bioquímicos como los enlaces cruzados de los fila­
w.
mentos DNA, posibles solamente con agentes bifuncionales, re­
presentan un peligro mucho mayor para la supervivencia celular,
ww
que otros efectos, como serían la alquilación de una sola base y
la despurinación y segregación catenaria resultante. Por otra parte,
estas últimas reacciones pueden causar modificación permanente
de la estructura de DNA, y secuencias que sean compatibles con
la persistencia de la viabilidad celular, transmisibles a genera­
ciones ulteriores; las modificaciones en cuestión pueden oca­
sionar rnutagénesis o carcinogénesis.
Los extraordinarios sistemas de reparación de DNA que se
observan en casi todas las células muy probablemente intervie­
nen en forma importante, aunque no definida, en la resistencia
relativa de los tejidos que no están en fase de proliferación, en la
selectividad del efecto contra tipos celulares particulares, y en
la resistencia adquirida a los agentes de alquilación. A menudo,
la alquilación de un solo filamento de DNA puede ser reparada
con relativa facilidad, pero se necesitan mecanismos de repara­
ción más complejos en el caso de enlaces interfilamentosos cru­
zados como los producidos por agentes de alquilación bifuncio-
nales. Muchos de los enlaces cruzados formados en el DNA por
estos agentes en bajas dosis también puede corregirse; dosis más
altas causan enlaces cruzados extensos y hay degradación del
ácido desoxirribonucleico. Se han identificado enzimas repa­
radoras específicas para separar grupos alquilos de 0-6 de gua­
nina (guanina O' alquil transferasa) y N-3 de adenina y N-7 de
guanina (3-metiladenina DNA glucosilasa) (Matijasevic y col.,
1993). La presencia de cantidades suficientes de guanina 06-
alquil transferasa protege a las células de los efectos citotóxicos
de las nitrosoureas y los agentes metilantes (Pegg, 1990).
No se cuenta con información detallada sobre los mecanis­
mos de captación de los agentes de alquilación por las células.
Al parecer, la mecloretamina penetra en las células cancerosas
de ratones por medio de un sistema de transporte activo, cuyo
sustrato natural es la colina. El melfalán, análogo de la fenilala­
nina es captado por lo menos por dos sistemas de transporte ac­
r
tivo, que reaccionan normalmente con la leucina y otros ami­
.a
noácidos neutros. Las nitrosoureas carmustina y lomustina,
fuertemente lipófilas, se difunden de manera pasiva en el inte­
om
rior de las células.
Mecanismos de resistencia a los agentes de alqui/ación. La
adquisicjón de resistencia a los agentes de alquilación es un fe­
s.c
nómeno frecuente, y el hecho de que aparezca con un agente no
siempre denota que ocurrirá resistencia cruzada con otro. No
hay información definitiva sobre los mecanismos bioquímicos
ico
de la resistencia en seres humanos, pero se ha dicho que inter­
vienen los cambios bioquímicos específicos en la aparición de
dicha resistencia por parte de las células tumorales. Entre estos
cambios en las células resistentes a los agentes de alquilación
están: 1) menor penetración de fármacos con transporte activo,
2) mayor producción de sustancias nucleófilas -como gluta­
tión- que compiten con el DNA objetivo ("blanco") por la
alquilación, 3) mayor actividad de las enzimas reparadoras de
DNA --como la guanina 06-alquil transferasa que repara la
alquilación causada por la nitrosourea-, y 4) mayor metabolis­
mo de las formas activadas de ciclofosfamida hasta sus metabo­
litos inactivos ceto y carboxi, por acción de la aldehído deshi­
drogenasa (fig. 51-3; Tew y col., 1995).
Con la intención de revertir los cambios celulares que culmi­
nan en la resistencia, se han propuesto diversas estrategias que
parecen ser eficaces en determinados tumores experimentales;
incluyen el empleo de compuestos que agotan el glutatión, como
seria L-butionina-sulfoximina; compuestos de sulfhidrilo, como
WR-2721, que impiden selectivamente los efectos tóxicos en
las células normales; compuestos como 06-benzilguanina que
inactivan la enzima reparadora de DNA, guanina 06-alquil trans­
ferasa, y compuestos como el ácido etacrínico que inhiben las
enzimas (glutatión transferasas) que se conjugan con los agen­
tes de alquilación y los inactivan (Tew y col., 1995). En lo que
se refiere a cada una de estas modalidades, hay pruebas experi­
mentales que las apoyan, pero no se ha corroborado su eficacia
clínica en todas las estrategias en que se utilizan.
Toxicidad de los agentes de alquilación. Los agentes de
alquilación difieren en su patrón de actividad antineoplásica y
en los sitios e intensidad de sus efectos adversos. Tienen en co­
mún la propensión a ejercer efectos tóxicos que limitan su dosis,
en los elementos de médula ósea y en menor grado en la mucosa
intestinal. Casi todas las sustancias de esta índole, como mosta­
za nitrogenada, melfalán, clorambucil, ciclofosfamida e ifosfa-
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13 1 4 Sccción X Quimioferapia de las cn!ér/r/cdadn 1I('()plásicas
mida, producen mielosupresión aguda, con un número mínimo
de granulocitos en sangre periférica a los seis a 10 dias y recu­
peración en 14 a 21 días. La ciclofosfamida tiene menos efectos
en el número de plaquetas de sangre periférica, que otros agen­
tes. El busulfán suprime todos los elementos hemáticos, en par­
ticular las células precursoras, y puede producir una mielosu­
presión acumulativa que dura meses. Por tal razón, se utiliza
como régimen preparatorio en personas que recibirán médula
ósea en trasplante alógeno. La carmustina (BCNU) y otras
cloroetilnitrosoureas causan mielosupresión tardía y duradera que
afecta plaquetas y granulocitos, y el número menor de estas cé­
lulas se alcanza cuatro a seis semanas después de administrar el
fármaco, para después mostrar reversión lenta.
Los agentes de alquilación suprimen la inmunidad de tipo
celular y humoral, por 10 que se han utilizado para tratar diferen­
tes enfermedades autoinmunitarias. En las dosis utilizadas en
casi todos los protocolos antineoplásicos es reversible la inmu­
nosupresión.
Además de los efectos en el sistema hematopoyético, los fárma­
cos de esta categoria son fuertemente tóxicos para las células de
la mucosa en división, con 10 cual se producen úlceras en la muco­
sa de la boca y "pérdida" del epitelio intestinal. Los efectos en la
mucosa son particularmente notables en protocolos de dosis al­
tas, que conllevan reconstitución de médula ósea porque predis­
ponen a que ocurra sepsis bacteriana en las vías gastrointestina­
les. En dichos protocolos, melfalán y tiotepa tienen la ventaja de
producir menor daño a la mucosa que los demás agentes. En caso
de dosis altas, éstas pueden sufrir limitaciones, por efectos tóxi­
cos que no se producen con las dosis habituales (cuadro 51-l).
Los efectos tóxicos en mucosa y médula ósea se producen en
sm
forma predecible con las dosis habituales de estos medicamen­
tos, en tanto que otras menos comunes son irreversibles y a ve­
ces mortales, Todos los agentes de esta categoría han causado
te
fibrosis pulmonar y enfermedad venocluyente del hígado; des­
pués de múltiples ciclos de administración de nitrosoureas pue­
un
de surgir insuficiencia renal; las dosis altas de ifosfamida cau­
san neurotoxicosis central, con convulsiones, coma y a veces
muerte, y todos los fármacos de esta índole son leucemógenos,
ap
en particular la procarbazina (un agente metilante) y las nitro­
soureas. La ciclofosfamida y la ifosfamida liberan un metabolito
w.
ww
Cuadro 51-1. Efectos t6xicos extramedulares que limitan la dosificaci6n de agentes
de alquitación únicos
MTD,' Tantos de incremento en
Fármaco mglm' relación con la dosis habitual
Ciclofosfamida 7000
lfosfamida 1 6000
Tiotepa 1 000
Melfalán 180
Busu lfán 640
Carmustina (BCNU) 1050
Cisplatino 200
Carboplatino 2 000
• Dosis máxima tolerada (MTD; acumulativa) en protocolos terapéuticos.
nefrotóxico y urotóxico, la acroleína, que ocasiona cistitis he­
morrágica grave, efecto adverso que es posible evitar en regí­
menes de dosis altas, por la administración conjunta de MESNA
(2-mercaptoetanosulfonato), sustancia que libera sulfhidrilos y
que se conjuga con los metabolitos tóxicos en la orina,
Los agentes de alquilación más inestables, en particular la
mostaza nitrogenada y las nitrosoureas, poseen propiedades
vesicantes intensas, lesionan las venas con su empleo repetido,
y en caso de extravasación producen úlceras. La aplicación tópi­
ca de mostaza nitrogenada es una forma eficaz de tratar neopla­
sias cutáneas como la micosis fungoide. Casi todos los agentes
de alquilación causan alopecia.
La toxicidad para el sistema nervioso central se manifiesta
por náusea y vómito, en particular después de administración
intravenosa de mostaza nitrogenada o BCNU. La ifosfamida es
la más neurotóxica de esta clase de agentes, y produce altera­
r
ción del estado psíquico, coma, convulsiones generalizadas y
.a
parálisis. Estos efectos adversos se han atribuido a la liberación
om
de cloroacetaldehído desde la cadena lateral de cloroetilo unida
a fosfato, en la ifosfamida.
Como categoría de fármacos, los agentes de alquilación son
fuertemente leucem6genos. La frecuencia de leucemia no linfo­
s.c
citica aguda, en particular la que depende de deleciones parcia­
les o totales de los cromosomas 5 o 7, alcanza su máximo unos
ico
cuatro años después de usar estos agentes y puede afectar inclu­
so a 5% de individuos tratados con regímenes que contienen
estos fármacos (Levine y Bloomfield, 1992). El melfitlán, las
nitrosoureas y el agente metilante procarbazina poseen la mayor
ed
propensión a causar leucemia, en tanto que en este sentido es
menos potente la ciclofosfamida.
Por último, todos los agentes de alquilación poseen efectos
tóxicos en los aparatos reproductores de varón y mujer, y causan
amenorrea permanente, ante todo en perimenopáusicas, y azoos­
permia irreversible en varones (Mclnnes y Schilsky, 1995).
En apartados anteriores se expuso lo referente a las pro­
piedades quimicas y los efectos farmacológicos de los
Principal toxicidad
en órganos
7.0 Corazón
2.7 Riñones, sistema nervioso central
18.0 Aparato gastrointestinal,
sistema nervioso central
5.6 Aparato gastrointestinal
9.0 Aparato gastrointestinal, hígado
5.3 Pulmones, hlgado
2.0 Neuropatía periférica, riñones
5.0 Riñones, neuropatía periférica, hígado
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCapitulo 51
agentes de alquilación en su conjunto, y también de las
mostazas nitrogenadas. En este apartado se considerarán
solamente las características farmacológicas propias de
cada agente. por separado.
Mecloretamina
La mecloretamina, primera mostaza nitrogenada que se
utilizó en seres humanos, es la más reactiva de los fárma­
cos de esta categoría.
Absorción y destino. Las reacciones locales intensas de los
tejidos expuestos obligaron a la inyección intravenosa de meclo­
retamina para casi todos los usos clínicos. Sea en agua o liqui­
dos corporales, a una velocidad que depende enormemente del
pH, la mecloretamina se somete a una rápida transformación
química, y se combina con agua o moléculas nucleófi1as de las
células, de manera que es muy breve el tiempo de pennanencia
medio del fármáco original en el organismo.
Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de meclore­
lamina (MUSTARGEN) se usa más bien en regímenes de com­
binación en la forma de MOPP [mecloretamina, ONCOVIN
(vincristina), procarbazina y prednisona] en sujetos con
enfermedad de Hodgkin (DeVita y col., 1972). Se admi­
ed
nistra en forma rápida por la vena en dosis de 6 mg/m' los
días 1 y 8 de ciclos de 28 días en cada tratamiento. En
sm
otros regímenes ha sido sustituida en gran medida por ciclo­
fosfamida, melfalán y otros agentes de alquilación esta­
bles. Se logra paliación útil con la administración intraca­
te
vitaria directa de este medicamento a razón de 0.2 a 0.4
mglkg en derrames malignos, en particular los de orígen
un
pleural.
ap
Toxicidad clínica. Las principales manifestaciones tóxicas agu­
das de la mecloretamina son náusea, v6mito, epifora y mielosu­
w.
presión. La leucopenia y la trombocitopenia limitan la dosis que
pueda administrarse en un solo ciclo.
A semejanza de otros agentes de alquilaci6n, la mostaza ni­
ww
trogenada bloquea la función reproductiva y puede producir irre­
gularidades menstruales o menopausia prematura en mujeres, y
oligospermia en varones. Induce anormalidades fetales y, por
ello, al igual que otros agentes de alquilaci6n, no debe utilizarse
en el primer trimestre del embarazo y ha de usarse con cautela
en etapas ulteriores de la gestación. Es importante interrumpir el
amamantamiento antes de emprender la administraci6n de meclo­
retamina.
Las reacciones locales a la extravasación del fármaco en teji­
do subcutáneo ocasionan una induraci6n dolorosa e intensa que
persiste por largo tiempo. Si la reacción local es extraordinaria­
mente notable puede haber esfacelo. Si se advierte innegable­
mente que hubo extravasaci6n, hay que infiltrar a la brevedad
posible el área afectada con una solución isotónica estéril de
tiosulfato sódico (1/6 M); Y aplicar una compresa con hielo en
fonna intermitente durante seis a 12 h. El tiosulfato genera un
ion que reacciona ávidamente con la mostaza nitrogenada y pro-
Fármacos antineopJásicos 1315
tege a los constituyentes tisulares. Una complicación posible de
la administración de mecloretamina es la tromboflebitis, y
rara vez surge si se inyecta el medicamento en el tubo de plás­
tico durante la venoclisis con paso libre de la soluci6n intra­
venosa.
Ciclofosfamida
Acciones farmacológicas y citotóxicas. El efecto cito­
tóxico general de la ciclofosfamida es semejante al de otros
agentes de alquilación, pero presenta diferencias notables.
La trombocitopenia es menos intensa, pero la alopecia es
sobresaliente. No existen manifestaciones agudas e inten­
sas o tardías en el sistema nervioso central con las dosis
r
habituales ni con regímenes de dosis altas. No obstante,
.a
puede haber náusea y vómito. El fármaco no es vesicante,
ni produce irritación local.
om
Absorción, destino y eliminación. Por vía oral, la ciclofosfa­
mida se absorbe adecuadamente. Como se señal6, es activada
s.c
por el sistema de citocromo P450 del hígado (lig. 51-3). Se trans­
fonna en primer ténnino en 4-hidroxiciclofosfamida, que está
en "equilibrio" con el tautómero acíclico aldofosfamida. Los
ico
estudios in vitro con rnicrosomas hepáticos humanos e isoenzi­
mas clonadas P450 han demostrado que la ciclofosfamida es
activada por el grupo CYP2B de isoenzimas P450, en tanto que
una oxazafosforina muy similar, la ifosfamida, es hidroxilada
por el sistema CYP3A (Chang y col., 199 3). Dicha diferencia
pudiera explicar los patrones algo distintos de actividad antitu­
moral, perfiles farmacocinéticos diferentes y la variabilidad en­
tre pacientes diversos en los fen6menos tóxicos de estas dos
moléculas muy similares. La 4-hidroxiciclofosfamida puede ser
oxidada todavía más por la aldehído oxidasa en el hígado o en
tejido tumoral, y quizá por otras enzimas, de modo que se gene­
ran los metabolitos carboxifosfamida y 4-cetociclofosfamida,
pero de ellos ninguno posee actividad biológíca notable. Al pa­
recer, estas reacciones secundarias aplacan y llevan al mínimo
el daño hepático, en tanto que cantidades importantes de los
metabolitos activados, como la 4-hidroxiciclofosfamida, son
transportados a sitios objetivo (sitios "blanco") por el aparato
circulatorio. En células tumorales la aldofosfamida puede des­
doblarse espontáneamente y generar cantidades estequiométricas
de mostaza de fosforamida y acroleína. Según se piensa, la pri­
mera es la que posee los efectos antitumorales; la segunda, la
que ocasiona la cistitis hemorrágica que surge durante el trata­
miento con ciclofosfamida. La cistitis puede mitigarse o evitar­
se con la administración parenteral de MESNA, un compuesto
sulfhidrilico que reacciona fácilmente con la acroleína en la ve­
jiga (Tew y col., 1995).
A pesar de su activación por el citocromo P450, la toxicidad
de la ciclofosfamida no es modificada en ratas por la adminis­
tración previa de inductores de P450 como el fenobarbital, y no
hay datos de que surja interacción en seres humanos.
La identificaci6n de la ciclofosfamida, sin modificaciones en
orina y heces, es mínima después de administración intraveno­
sa. Se detectan concentraciones máximas en plasma una hora
después de ingerido el fármaco, y la vida media plasmática es
de unas siete horas.
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Aplicaciones terapéuticas. La cic\ofosfamida (CYTOXAN)
suele administrarse por vías oral o intravenosa. Las dosis
recomendadas varían ampliamente, lo que hace necesario
consultar en cada caso los protocolos publicados sobre la
dosificación de esta sustancia y otros agentes quimioterá­
picos, así como el método y la secuencia de administra­
ción. Como agente único se ha recomendado una dosis oral
diaria de lOO mg/m' durante 1 4 días en sujetos con neo­
plasias más susceptibles, como linfomas y leucemias cró­
nicas. Para combatir carcinomas y linfomas a menudo se
utiliza una dosis mayor de 500 mg/m' por vía intravenosa,
en combinación con otros medicamentos. El número de
leucocitos suele constituir una guía para hacer ajustes en
las dosis en caso de regímenes prolongados. Como límite
o meta para ajustar la dosis se recomienda un número de
leucocitos total entre 2 500 y 4 000 células/mm'. Si bien
en regímenes que se acompañan de "rescate" de médula
ósea o de células precursoras periféricas puede adminis­
trarse la cic\ofosfamida en dosis de 5 a 7 g/m' en un lapso
de tres días, surgirá una aplasia de médula ósea más pro­
longada hasta que "prendan" las células trasplantadas.
Pueden observarse úlceras en vías gastrointestinales, cis­
titis (antagonizada por MESNA, hidratación forzada y otros
métodos) y, con menor frecuencia, signos tóxicos en pul­
mones, riñones y corazón.
El espectro clínico de actividad de la cic\ofosfamida es
muy amplio. Es un componente esencial de muchas com­
sm
binaciones eficaces de medicamentos contra \infomas no
Hodgkin. Se han señalado remisiones completas y curas
supuestas cuando se administró el fármaco como agente
te
único en el linfoma de Burkitt. A menudo se le utiliza en
combinación con metotrexato (o doxorrubicina) y fluoro­
un
uracilo como terapia coadyuvante después de cirugía de
cáncer mamario.
ap
Entre las ventajas notables de la ciclofosfamida están la
posibilidad de usar vías de administración oral y parente­
ral y, también, administrar dosis fraccionadas durante pe­
w.
riodos largos. Por esas razones, su acción es "polifacética"
y permite un margen intermedio de uso entre el de la
ww
mecloretamina intravenosa, fuertemente reactiva, y el c\o­
rambucil por vía oral. Se han obtenido resultados benefi­
ciosos en el mieloma múltiple, en la leucemia linfocítica
crónica, en carcinomas de pulmón, glándula mamaria, cue­
llo uterino y ovario, y en neuroblastoma, retinoblastoma y
otras neoplasias de niños.
El fármaco en cuestión, por sus potentes propiedades
inmunosupresoras ha recibido enorme atención para el
control del rechazo de órganos trasplantados, y en cuadros
no neoplásicos que conllevan trastornos de la reactividad
inmunitaria, como serían granulomatosis de Wegener, ar­
tritis reumatoide y síndrome nefrótico en niños. Hay que
tener gran cautela si se piensa utilizar el fármaco en los
cuadros anteriores, no sólo por sus efectos tóxicos agudos
sino por la posibilidad de inducir esterilidad, efectos tera­
tógenos y leucemia.
Toxicidad clínica. La náusea y el vómito son frecuentes y apa­
recen tanto si se administra el fármaco por vía oral como por vía
intravenosa. También pueden ser consecuencia de la adminis­
tración de ciclofosfamida úlceras en la mucosa, mareos breves,
surcos transversos en las uñas, hiperpigmentación cutánea y, con
menor frecuencia, fibrosis pulmonar intersticial. La extravasa­
ción del medicamento en plano subcutáneo no ocasiona reaccio­
nes locales, y la tromboflebitis no es problema que complique la
administración intravenosa. En 5 a 10% de los pacientes se ha
señalado cistitis hemorrágica estéril. Como se comentó, se ha
atribuido a la irritación química producida por la acroleína. Su
incidencia disminuye extraordinariamente mediante la adminis­
tración conjunta de MESNA (Brock y Pohl, 1986). Para empleo
clínico corriente se recomienda ingerir abundantes líquidos y la
micción frecuente. La administración del fármaco debe interrum­
r
pirse ante el primer signo de disuria o hematuria. En personas
.a
que reciben ciclofosfamida, por lo común en dosis mayores de
50 mg!kg (DeFronzo y col., 1973), se ha observado el síndrome
om
de secreción inapropiada de hormona antidiurética (ADH). Es
importante estar consciente de que puede surgir intoxicación
hídrica, porque estos pacientes suelen ser hidratados en fonna
s.c
intensiva.
ico
La ifosfamida, un análogo de la ciclofosfamida, se activa por
hidroxilación anular en el hígado. La grave toxicidad para las
ed
vias urinarias limitó el uso de esta sustancia cuando se introdujo
por primera vez a principios del decenio de 1970. Sin embargo,
la hidratación adecuada y la administración concomitante de
MESNA han permitido su empleo eficaz. El 2-mercaptoetano­
sulfonato reacciona en medio ácido en la orina y destoxica los
metabolitos de la ifosfamida que causan cistitis.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad se ha probado el
uso en combinación de la ifosfamida con otros fármacos contra
el cáncer testicular de células germinativas, y se le utiliza am­
pliamente en sarcomas de niños y adultos. Los estudios en seres
humanos también indican que la ifosfamida es activa contra car­
cinomas del cuello uterino y el pulmón, y contra linfomas. Es
componente común de regímenes quimiO'terápicos de dosis al­
tas que se utilizan para tratar enfermedades que afectan la mé­
dula ósea o células precursoras; en dichos regímenes puede
mostrar grave toxicidad neurológica que incluya coma y muer­
te, y que puede ser consecuencia de la acción de un metabolito,
el cloroacetaldehído (Colvin, 1982). Además de la cistitis he­
morrágica la ifosfamida causa náusea, vómito, anorexia, leucope­
nia, nefrotoxicosis y perturbaciones del sistema nervioso cen­
tral, en particular somnolencia o confusión (Brade y col., 1987).
Por lo común, la ifosfamida (IFEX) se administra por goteo
intravenoso durante 30 min en una dosis de por lo menos 1.2 g/
m2/día durante cinco días. En inyección intravenosa rápida se
aplica en forma concomitante MESNA (MESNEX) en una dosis
equivalente a 20% de la de ifosfamida, que se repite cuatro a
ocho horas después, de modo que la dosis total de MESNA sea
60% de la de ifosfamida. Otra opción es aplicar M�SNA en una
dosis única igual a la de ifosfamida y junto con ella. Los indivi­
duos deben recibir por lo menos 2 L de soluciones ingeridas o
intravenosas diariamente. Los ciclos terapéuticos suelen repe­
tirse cada tres a cuatro semanas.
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Farmacocinética. La ifosfamida tiene una vida media (semieli­
minación) plasmática de unas 1 5 h después de aplicar dosis de
3.8 a 5 . 0 g/ml, y un poco más breve con dosis menores.
Mclfalán
Acciones farmacológicas y citotóxicas. Los efectos farma­
cológicos generales y citotóxicos del melfalán, que es un deri­
vado de fenilalanina de mostaza nitrogenada, son semejantes a
los de otras mostazas de este tipo. No es vesicante.
Absorción, destino y eliminación. Por la vía oral, el melfalán
se absorbe en forma incompleta y variable, y en las heces se
identifica 20 a 5 0% del medicamento. Tiene una vida media plas­
mática de unos 90 min 'j por la orina s.e excIeta. s.in modif...caci'3-
nes 1 0 a 1 5% de una dosis administrada (Alberts y col., 1979b;
Tattersall y col., 19 78 ) .
Aplicaciones terapéuticas. E n el mieloma múltiple l a dosis
habitual del melfalán (AL.KERAN) para administración oral es
6 rng/día en un lapso de dos a tres semanas, periodo en el cual
hay que medir con gran cuidado el número de elementos figura­
dos de la sangre. Después de ese lapso conviene un periodo de
reposo de incluso cuatro semanas sin fármaco. Si se advierte
incremento del número de leucocitos y plaquetas se inicia la fase
de sostén que consiste en 2 a 4 mg diarios del fármaco. Por lo
común se necesita conservar un grado importante de depresión
de médula ósea (número total de leucocitos del orden de 2 5 0 0 a
3 500 células/mm') para lograr resultados óptimos. La dosis in­
sm
travenosa habitual es de 1 6 mg/ml, administrada por venoclisis
durante 15 a 20 mino Las dosis se repiten a intervalos de dos
semanas (cuatro dosis) para seguir a intervalos de cuéltro sema­
te
nas con base en la respuesta y la tolerancia. Los ajustes de las
dosis se harán con base en el numero de elementos de las
un
hematimetrías y en sujetos con daño renal.
El espectro general de acción del melfalán parece similar al de
otras mostazas nitrogenadas, pero las ventajas de su administra­
ap
ción oral lo vuelven útil para el tratamiento del mieloma múltiple.
w.
Toxicidad clínica. La toxicidad del melfalán es má.s bien de
tipo hematológico, y semejante a la de otros agentes de alqui­
ww
lación. Pocas veces surgen náusea y vómito. Las dosis habitua­
les nQ causan a\QJ>ec\'2I. y no se han observado cambios en
funciones renal o hepática.
Clorambucil
Acciones farmacológicas y citotóxicas. Los efectos citotóxi­
cos del clorambucil en médula ósea, órganos linfoides y tejidos
epiteliales son similares a los observados con las mostazas
nitrogenadas. Se sabe de efectos adversos en el sistema nervio-
00central, pero se han observada sólo con gnmdes. dO'i>is. A ve­
ces se producen náusea y vómito con dosis orales únicas de 2 0
mgo más.
Absorción, destino y elintinación. La absorción del cloram­
bucil por la vía oral es adecuada y fiable. La vida medja en plas­
ma es de 1 .5 h, Y el fármaco se metaboliza casi por completo
(Alberts y col., 1979a).
( 'apilllln 51 hírm{/clJI' w¡ri/J('o!){úl-ico,l" 13 1 7
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial diaria de cloram­
bucil (LEUKBRAN) suele ser de 0. 1 a 0.2 mg/kg de peso, y se con­
tinúa durante tres a seis semanas por lo menos. La dosis diaria
total, que va de 4 a 1 0 mg se administra en una sola toma. En
caso de disminución en el número de leucocitos totales en san­
gIe periférica, o de mej0!1a d1nica, se disminuye \'21. dosis� es
factible usar una dosis de sostén (por lo común 2 mg/día), y a
veces se necesita por la naturaleza de la enfermedad.
En las dosis recomendadas el clorambucil es la mostaza ni­
trogenada de acción más lenta que se emplea en seres humanos.
Es el agente estándar en personas con leucemia linfocítica cró­
nica y macroglobulinemia de Waldenstrom.
Toxicidad clínica. En la leucemia linfocítica crónica puede ad­
mlnistull'Se c\orambuci\ por vla ora\ dUTante meses o años para
r
.a
que logre sus efectos gradualmente y a menudo sin toxicidad
para la médula ósea, que suele estar en condición bastante pre­
om
caria. En algunos individuos con mieloma de células plasmáti­
cas se ha observado una mejoría clínica similar a la obtenida
con melfalán o ciclofosfamida. En cuadros con alteración de la
reactividad inmunitaria, como la vasculitis que surge en artritis
s.c
reumatoide y la anemia hemolítica autoinmunitaria con crioaglu­
tininas, se han señalado buenos resultados.
ico
Es factible inducir hipoplasia notable de médula ósea con la
administración prolongada de dosis ex:cesivas de clorambucil,
pero su acción mielosupresora suele ser moderada y gradual, y
ed
es reversible a breve plazo. En un gran estudio con testigos so­
bre el empleo del melfalán en el tratamiento de la policitemia
vera realizado por el National Polycythemia Vera Study Group,
así como en mujeres con cáncer mamario que recibieron qui­
mioterapia c.oadyuvante por largo tiempo, se advirtió un incre­
mento extraordinario en la incidencia de leucemia y otras neo­
plasias (Lemer, 1978).
ETILENIMINAS y METlLMELAMINAS
Trietilenmelamina (TEM),
tiotepa (trietilentiofosforamida) y
altretamina (hexametilmelamina; "MM)
�as Efectos farmacológicos y citotódcos. Las mostazas
nitrogenadlls han sustituido en gran medida a las etileni­
minas en la práctica clínica general , pero dicha categoría
de fánnacos sigue teniendo usos específicos. La tiotepa es
activa comO agente intravesical en el cáncer de vejiga, y
es un componente de protocolos quimioterápicos o expe­
rimentales en dosis altas (Kletzel y col., 1 992) y la altreta­
mina (HEXALEN), más conocida en su fonna de hexametil­
melamina (HEXASTAT), a veces se utiliza en personas con
cáncer ovárico avanzado después de ineficacia de fánna­
cos de primera línea.
Tiotepa y su metabolito primario, trietilenfosforamida
(TEPA), en el cual es convertido rápidamente por oxige­
nasas de función mixta en el hígado (Ng y Waxman, 1 99 1 ),
son capaces de fonnar enlaces cruzados con DNA. Los
anillos de aziridina se abren después de protonación del
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1318 Sección X Quimioterapia de Jas enfermedades neoplásicas
nitrógeno anular, con lo cual se forma una molécula reac­
tiva.
Absorción, destino y eliminación. TEPA se vuelve la
forma predominante del fármaco en el plasma en término
de cinco minutos de administrado. El compuesto original
tiene una vida media de 1 .2 a 2 h, en comparación con la
de 3 a 24 h de TEPA. En las dosis habituales (incluso 80
mg/m'), la farmacocinética de tiotepa es esencialmente
igual en niños que en adultos, y la vida media del fármaco
y su metabolito no cambian en niños que reciben dosis
altas, como 300 mg/m' diariamente durante tres días (Klet­
zel y col., 1992). Menos de \0% del medicamento admi­
nistrado aparece en la orina sin modificaciones o en la for­
ma del metabolito primario. El resto es metabolizado,
interactúa con moléculas biológicas o muestra degrada­
ción química espontánea.
Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos de tiotepa son
esencialmente los mismos que los de otros agentes de
alquilación; es decir, mielosupresión, y en menor grado,
mucositis. La primera tiende a surgir un poco más tarde
que con la ciclofosfamida; a las dos semanas se advierte el
número mínimo de leucocitos, y a las tres, la cifra más
baja de plaquetas.
sm
ALQUIL SULFONATOS
te
Busulfán
un
Acciones farmacológicas y citotóxicas. El busulfán se
distingue por tener pocos efectos farmacológicos en las
dosis habituales, excepto la mielosupresión. En dosis ba­
ap
jas es evidente la depresión selectiva de la granulocitopo­
yesis raZÓn por la que se ha utilizado fundamentalmente
w.
en la fase crónica de la leucemia mielógena crónica (CML).
Sin embargo, si se aumentan las dosis del fármaco tam­
ww
bién puede haber supresión de plaquetas y elementos
eritroides, y en algunos pacientes surge pancitopenia inten­
sa y duradera. Al parecer, la acción citotóxica no abarca
los tejidos linfoides ni el epitelio gastrointestinal. En dosis
altas se manifiestan nuevos efectos tóxicos, como fibrosis
pulmonar y enfermedad venoocluyente del hígado.
Absorción, destino y eliminación. Por la vía oral el mel­
falán se absorbe adecuadamente, y tiene una vida media
en sangre de dos a tres horas. Prácticamente todo el fár­
maco se excreta por la orina en la forma de ácido metano­
sulfónico.
Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la leu­
cemia granulocítica crónica, la dosis oral inicial de busulfán
(MvLERAN) varía con el número total de leucocitos y la
gravedad de la enfermedad; para emprender el tratamien-
to se recomienda usar dosis diarias de 2 a 8 mg, mismas
que se ajustan en forma apropiada con base en las reaccio­
nes hematológica y clínica ulteriores. Se ha señalado que
se obtienen remisiones más duraderas con disminución del
número total de leucocitos a \ O 000 células/mm' o menos
antes de interrumpir el uso del fármaco. Si se requieren
dosis de sostén para controlar el estado hematológico pue­
den administrarse 1 a 3 mg/día. En regímenes con dosis
altas para tratar afecciones de médula ósea pueden admi­
nistrarse incluso 640 mg/m'.
Se han corroborado con certeza los efectos beneficio­
sos del busulfán en la leucemia granulocítica crónica, y
cabe esperar remisiones clínicas en 85 a 90% de los pa­
r
cientes después del primer ciclo de tratamiento.
.a
La leucopenia se advierte en la segunda o la tercera se­
manas, y surge regresión de la esplenomegalia. En otros
om
trastornos mieloproliferativos, como policitemia vera y
mielofibrosis con metaplasia mieloide, se han señalado
buenos resultados. Se han usado con eficacia dosis altas de
s.c
busulfán (640 mg/m'), en combinación con dosis altas
de ciclofosfamida, con el fin de preparar a individuos con
ico
leucemia mielógena aguda para recibir médula ósea en tras­
plante (Santos y col., 1983). Los regímenes de dosis altas
se aplican en fracciones múltiples en lapsos de tres a cua­
ed
tro días, para aminorar la incidencia de efectos agudos en
el SNC, como convulsiones tonicoclónicas, que pueden
surgir horas después de administrar cada dosis.
Toxicidad .linica. Los efectos tóxicos principales del busulfán
dependen de sus propiedades mielosupresoras, y un peligro puede
ser la trombocitopenia duradera. Se han señalado casos ocasio­
nales de náusea, vómito, diarrea, impotencia, esterilidad, ame­
norrea y malformación fetal. El busulfán es leucemógeno. En la
fase inicial del tratamiento de la leucemia granulocítica crónica
se ha observado hiperuricemia, que es consecuencia del catabo­
lismo extenso de purinas que acompaña a la destrucción celular
rápida y el daño renal, por precipitación de uratos. Para evitar
las complicaciones anteriores se recomiénda utilizar concomí­
tantemente alopurinol. En personas que reciben busulfán se han
observado diversas complicaciones poco comunes, pero no se
conoce a fondo la relación que tienen con el fármaco; entre ellas
están un síndrome similar al de la enfermedad de Addison (pero
sin deficiencia de esteroides), cataratas, ginecomastia, queilosis.
glositis, anhidrosis y fibrosis pulmonar (Tew y col., 1995).
NITROSOUREAS
Las nitrosoureas tienen importancia en el tratamiento de
los tumores cerebrales y las neoplasias de vías gastroin­
testinales. Al parecer, actúan como agentes 4e alquilación
bifuncionales, pero difieren de las mostazas nitrogenadas
comunes en sus propiedades farmacológicas y toxico­
lógicas. Han atraído interés especial la carmustina (BCNU)
y la lomustina (CCNU), por su gran lipofilia, con lo cual
su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, pro·
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piedad importante en el tratamiento de neoplasias cere­
brales. Las nitrosoureas utilizadas hasta la fecha en seres
humanos, con. excepción de la estreptozocina, causan una
mielosupresión profunda y acumulativa que reduce su uti­
lidad terapéutica. Además, la administración prolongada
de las nitrosoureas, en particular la semustina (metil­
CCNU), ha ocasionado insuficiencia renal. Como ocurre
con otros agentes de alquilación, las nitrosoureas son alta­
mente carcinógenas y mutágenas.
La estreptozocina, descubierta como antibiótico, posee
interés especial en oncología; tiene una fracción metilni­
trosourea (MNU) unida al carbono 2 de la glucosa (fig.
51-2). Tiene gran afinidad por las células {J de los islotes
de Langerhans y ocasiona diabetes en animales de experi­
mentación. El fármaco es útil para tratar el carcinoma de
células insulares del páncreas del ser humano y tumores
carcinoides malignos. La MNU no modificada, que es la
fracción activa de la estreptozocina, es citotóxica en de­
terminados tumores humanos y produce mielosupresión
tardía. Aún más, la fracción metilnitrosourea origina fácil­
mente carbamoilación de los residuos lisínicos de las pro­
teínas (fig. 5 1 -5). A diferencia de MNU, la estreptozocina
no es mielosupresora y muestra poca actividad carbamoi­
lante. Por tal razón, se ha unido a diversas moléculas por­
tadoras la fracción de tipo nitrosurea, con modificaciones
ed
en propiedades cruciales como serían su especificidad por
tejidos, distribución y toxicidad. La clorozotocina, agente
sm
en el cual el carbono 2 de la glucosa ha sido sustituido por
el grupo cloronitrosurea (CNU) no es diabetógena, y a di­
ferencia de muchas otras nitrosoureas es poca la mielosu­
te
presión o la carbamoilación que causa.
un
Carmustína (BCNU)
ap
Acciones farmacológicas y citotóxicas. La carmustina
w.
es capaz de inhibir la síntesis de DNA, RNA Y proteínas.
Destruye las células en todas las fases de su ciclo. A pesar
ww
de que se observa supresión de médula ósea, es caracterís­
tico que la carmustina ocasione una mielosupresión ex­
traordinariamente tardía, y en un lapso de cuatro a seis
semanas se llega al número mínimo de leucocitos y de pla­
quetas. En dosis altas, como se usan en el rescate de mé­
dula ósea, produce necrosis hepática.
Absorción, destino y eliminación. BCNU es inestable
en solución acuosa y en líquidos corporales. Después de
venoclisis desaparece del plasma con una vida media muy
variable que va de 1 5 a 90 min o más (apéndice II y Levin
y col., 1978). Se sabe que 30 a 80% del fármaco aparece
en la orina en término de 24 h en la forma de productos de
degradación. Los metabolitos de alquilación penetran con
rapidez en el líquido cefalorraquídeo (LCR), donde alcan­
zan concentraciones equivalentes a 1 5 a 30% de las cifras
plasmáticas coincidentes (Oliverio, 1976).
Capítulo 5/ Fármacos ulIlineoplúsicos 1319
Aplicaciones terapéuticas. La carmustina (BCNU) suele
administrarse por vía intravenosa en dosis de 1 50 a 200
mg/m' en goteo durante una a dos horas, y la dosis no se
repite durante seis semanas. En combinación con otros
quimioterápicos la dosis se disminuye en 25 a 50%.
El espectro de actividad de la carmustina es semejante
al de otros agentes de alquilación y se observan respuestas
notables en la enfermedad de Hodgkin, y una tasa menor
en otros linfomas y en el mieloma. Por su capacidad de
cruzar la barrera hematoencefálica, este agente se utiliza
como componente de protocolos de fármacos múltiples en
astrocitomas malignos y tumores metastásicos del cere­
bro. En individuos con melanoma y tumores de vías gas­
trointestinales se han señalado reacciones beneficiosas.
r
.a
Toxicidad clínica. El efecto tóxico de mayor interés clínico es
om
la depresión hematopoyética tardía, característica que se descri­
bió en párrafos anteriores. El fármaco no es vesicante, pero des­
pués de su administración intravenosa se ha señalado ardor lo­
s.c
cal. Dos horas después de la inyección a veces surgen náusea y
vómito. Algunos pacientes muestran hiperemia facial de piel y
conjuntiva. En dosis totales que rebasan los 1 000 mglm2. la
ico
carmustina causa fibrosis pulmonar intersticial e insuficiencia
renal, y en regímenes de dosis altas, toxicosis hepática (Tew y
col., 1995).
Lomustina (CCNU) y semustina (m eti l-CCNU )
Se han hecho estudios clínicos amplios de dos análogos de
BCNU, la lomustina (CCNU; CEENU) y la semustina (me­
til-CCNU). Tienen como ventaja fundamental su biodis­
ponibilidad segura después de administración oral. La do­
sis habitual de lomustina es de 1 3 0 mg/m', en tanto que la
dosis recomendada de semustina es de 200 mg/m'. Ambas
se administran en una sola dosis, que se repite cada seis a
ocho horas. Al parecer poseen el mismo espectro de acti­
vidad clínica que incluye tumores cerebrales primarios,
melanoma y cánceres de vías gastrointestinales, y ambas
poseen el mismo perfil de toxicidad que incluye mielosu­
presión tardía y efectos renales y pulmonares tardíos, como
se observan con BCNU. La semustina se ha sometido a
estudios amplios como componente de protocolos de tera­
pia coady uvante en cáncer colorrectal. Cuando se utilizan
junto con otros fármacos, por lo común se disminuye la
dosis de lomustina o semustina.
Estreptozocina
Esta nitrosourea natural es un antibiótico derivado de Strepto­
myces acromogenes. Es particularmente útil para tratar tumores
funcionales y malignos de células insulares del páncreas. Afecta
las células en todas las etapas del ciclo celular de mamíferos.
Absorción, destino y eliminación. La estreptozocina se ad­
ministra por vía parenteral. Después de venoclisis de 200 a
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1 600 mg/m2 las concentraciones máximas en plasma son de 30
a 40.ug/ml; la vida media del medicamento es de unos 15 min, y
sólo 10 a 20% de una dosis se recuperan en la orina (Schein y
col., 1973).
Aplicaciones terapéuticas. La estreptozocina (ZANOSAR) se
aplica por vía intravenosa a razón de 500 mglm2 una vez al día
durante cinco días, ciclo que se repite cada seis semanas. Otro
régimen consiste en administrar 1 000 mg/m2 semanalmente du­
rante dos semanas, y después aumentar la dosis semanal hasta
un máximo de 1 500 mg/m2•
El fármaco se ha utilizado más bien en individuos con metás­
tasis de carcinoma de células insulares del páncreas y las res­
puestas beneficiosas se han traducido en un incremento signifi­
cativo de la supervivencia a un año y duplicación del tiempo
medio de supervivencia en quienes reaccionan. Es activo tam­
bién, pero rara vez se le utiliza en la enfermedad de Hodgkin y
otros linfomas, y en el mieloma (Schein y col., 1973).
Toxicidad clínica. Un efecto adverso frecuente es la náusea.
En cerca.de 66% de los pacientes se producen efectos tóxicos en
riñones o hígado; en el primer caso, aunque suelen ser reversi­
bles, pueden causar la muerte, y el efecto tóxico más importante
es el daño tubular proximal. Las mediciones seriadas de proteí­
nas en orina resultan muy útiles para detectar los efectos tem­
pranos en riñones. En 20% de los enfermos hay toxicidad hema­
ed
tológica, que se traduce en anemia, leucopenia o trombocitopenia.
sm
TRIAZENOS
te
Dacarbazina (OTle)
La dacarbazina actúa como agente metilante después de activa­
un
ción metabólica por el hígado. Destruye células en todas las fa­
ses de su ciclo. Se ha atribuido la resistencia al fármaco a la
reparación de las bases guanínicas metiladas en el DNA, por
ap
acción de la guanina 06-alquil transferasa.
w.
Absorción, destino y eliminación. La dacarbazina se admi­
nistra por vía intravenosa y después de una fase rápida inicial de
ww
desaparición (vida media de unos 20 min) el fánnaco es elimi­
nado del plasma con una vida media terminal de unas cinco ho­
ras (Loo y col., 1976). La vida media se prolonga en casos de
enfennedad de hígado o riñones. Casi 50% del compuesto se
excreta intacto por la orina, por un mecanismo de secreción tu­
bular. Las mayores concentraciones de 5-aminoimidazol-4-
carboxamida en orina (AIC) son consecuencia del catabolismo
de la dacarbazina y no de inhibición de la biosÍntesis de novo de
purinas. Las concentraciones de dacarbazina en LCR son 14%
aproximadamente de las presentes en plasma (Friedman y col.,
1995).
Aplicaciones terapéuticas. La dacarbazina (DTIC-OOME) se ad­
ministra por vía intravenosa. El régimen recomendado consiste
en aplicar 3.5 mg/kg de peso/día en un lapso de 10 días, ciclo
que se repite cada 28 días. Otra opción es aplicar diariamente
250 mg/m2 durante cinco días, ciclo que se repite cada tres se­
manas. La extravasación de la dacarbazina puede ocasionar daño
tisular y dolor intenso.
En la actualidad el fármaco se utiliza en regímenes de combi­
nación para tratar melanoma maligno, enfermedao de Hodgkin
y sarcomas del adulto. En Inglaterra y Estados Unidos se han
emprendido estudios en seres humanos con la temozolomida,
análogo que experimenta activación química espontánea y ha
mostrado actividad temprana en sujetos con tumores cerebrales
malignos (Newlands y col., 1992).
Toxicidad clínica. La toxicosis comprende náusea y vómito
en más de 90% de los enfermos y suele manifestarse una a tres
horas después de aplicar el fármaco. La mielosupn;sión con leu­
copenia y trombocitopenia suele ser leve a moderada. En oca­
siones, durante el tratamiento se observa un síndrome similar al
resfriado, que consiste en escalofríos, fiebre, malestar general y
r
mialgias. También se han señalado casos de hepatotoxicosis,
.a
alopecia, hiperemia facial, neurotoxicosis y reacciones derma­
tológicas.
om
s.c
1 1 . A:-iTIMETAROLtTOS
ANALOGOS DEL ACIDO FOLleO
ico
Metotrexato
Los antifolatos, es decir, los antagonistas del ácido fólico,
ocupan un sitio especial entre los quimioterápicos antineo­
plásicos, porque produjeron las primeras remisiones nota­
bles aunque temporales de la leucemia (Farber y col.,
1948), y también fueron los primeros en curar un tumor
sólido como el coriocarcinoma (Hertz, 1963). La cura re·
guIar del coriocarcinoma por el metotrexato generó enor­
me ímpetu para hacer investigaciones sobre la quimiote­
rapia oncológica. El interés por los antagonistas del folato
se intensificó con la introducción de regímenes de dosis
altas, con disminución de la toxicidad para el huésped por
el folato reducido leucovorina (ácido folínico, factor citro·
voro); los métodos mencionados ampliaron la utilidad del
metotrexato para incluir tumores como el sarcoma osteó­
geno, que no mejoraba con dosis menores.
El reconocimiento de que el metotrexato, un inhibidor
de la dihidrofolato reductasa, inhibe también directamen-
te las enzimas que dependen de folato en la síntesis de
novo de la purina y del timidilato, orientó la atención a
obtener análogos antifolato que se dirigieran específi·
camente como "blancos" del metotrexato a estas otras en­
zimas folatodependientes (fig. 5 1 -6). Los inhibidores es­
pecíficos antifolato de la timidilato sintetasa incluyen
IO-propargil-5,8-dideazafolato (PDDF, CB37 l 7) y com- _
puestos similares (Cheng y col., 1 985; Calvete y col., 1 994).
El ácido 5,8-dideazatetrahidrofólico (DDATH'F) representa
el primer inhibidor antifolato del ribonucleótido de glici­
namida transfonnilasa, que está en fase de estudio en se­
res humanos (Beardsley y col., 1 986).
El metotrexato también ha resultado útil en el tratamiento
de la psoriasis, un trastorno no neoplásico de la piel que se
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Capítlllo 51 Fármacos a/1ti/1eoplásicos 1321

cfectos tóxicos por depleción parcial de los cofaclores de tetra­

A Síntesis de timidilato
hidrofolato que se necesitan para la síntesis de purinas y timidilato
FH4Glun (ehu y A l Iegra, 1 995), y por inhibición directa de las enzimas
fo latodependientes del metabolismo de purina y timidilato por
parte de poliglutamatos del metotrexato y de los poliglutamatos
de dihidrofolato que se acumulan a l ínhibirse D H F R (fig. 5 1 -6)
(AlIegra y col., 1 987b; All egra y col., 1 986). Los inhibidorcs de
N'·'O metileno ?, ,. FH2 G I Un OHFR difieren en su potencia relativa para bloquear enzimas de
FH4 Glun Timidilato + diferentes especies. Se han identificado agentes que ejercen poco
sintetasa dTMP
+ efecto en enzimas humanas, pero poseen intensa actividad con·
dUMP tra infecciones bacterianas y parasitarias (véanse los comenta­
rios sobre trimetoprim, cap. 44; pirimetamina, cap. 40). En cam­
bio, e l metotrexato es un inhibidor eficaz de DI-IFR en todas las
B Síntesis de novo de purinas especies investigadas. Los estudios cristalográficos han indica­
do las bases atómicas de la enorme afinidad del metotrexato por

r
PRPP GAR AlGAR DHFR (Kraut y Matthews, 1 987; Schweitzer y col., 1 989; Bys­

.a
+ -....,,.� + + troff y Kraut, 1 9 9 1 ) Y la especificidad de especie de diversos
Aspartato N-10 formíl GAR FH4 Glun inhibidores de OHFR (Matthews y col., 1 9 8 5 ; Stone y Morrison,

m
transformilasa
FH4 Glun t 986).
El ácido fólico y muchos de sus análogos son muy polares,

o
por lo que apenas si cruzan la barrera hematoencefálica y nece­
AlGAR

s.c
IMP sitan mecanismos específicos de transporte para penetrar en ce­
+
+ lulas de mamíferos (Elwood, t 989; Dixon y col., 1 994). Dentro
N-10 formíl AICAR
FH4 Glun de las células se agregan residuos de glutamilo adicionales a l a
FH. Glun transformilasa
ico
molécula, por acción de l a folilpoliglutamato sintetasa (Cicho­
wicz y Shane, 1 987). Se han identificado poliglutamatos de mc­
Reacción inhibida por: totrexato intracelulares, incluso con seis residuos gtutamil. Es­
;
ed
� Poliglutamatos O tos poliglutamatos de mayor peso son virtualmente incapaces
� Metotrexato � de metotrexato I FH,G lu"
de cruzar las membranas celulares, lo cual genera un mecanis­
m

mo de atrapamiento que pudiera explicar la retención duradera

Fig. 5/-6. Sitios de acción del melofrexaW y SIlS poligllltamatos. del metotrexato en tumores y tej idos normales como e l hígado.
es

Los datos indican que los folatos poliglutamilados tienen una

AleAR, aminoimidazol carboxamida; dTMP, timidinmonofosfato;
dUMP, dcsoxiuridinmonofosfato; FH2Glu,,, poliglutamato de dihi­ afinidad mucho mayor que e l monoglutamato por las enzimas
fo latodependientes que se necesitan para l a síntesis de purina y
t

drofolato; FH4FGlu", poliglutamato de tctrahidrofolato; GAR, ribo­

OH FR.
un

nucleólido de gl ic inamida; IMP, inosinmonofosfato; PRPP, S-fasfarri­ timidilato, pero no por

bosi l - I -pirofosfato. Se han identificado nuevos antagonistas del folato que apro­
vechan diferencias en el sistema de penetración del ácido fólico
ap

entre algunos tumores y los tej idos normales (como sería médu­
l a ósea). El análogo I O-deaza, 1 O-etil aminopterina (fig. 5 1 -7) es
transportado al interior de algunos tumores con mayor eficacia
w.

caracteriza por proliferación anormalmente rápida de cé­

lulas epidérmicas (MeDonald, 1 98 1 ). Además, los antago­
que a los tejidos normales, y es un excelente inhibidor de OI-lFR;
este nuevo compuesto promisorio está en fase de evaluación clí­
ww

nistas de folato son inhibidores potentes de las reacciones

inmunitarias mediadas por células, y se han utilizado como
agentes il1lllunosupresores (p. ej. , en el trasplante de mé­
dula ósea alógena y de órganos) y en el tratamiento de
dermatomiositis, artritis reumatoide, granulollmtosis de
Wegener y enfermedad de Crohn (Chu y A l legra, 1 995;
Feagan y col., 1 995).
Relación entre estructura y actividad. El ácido fólico es un
factor esencial de los ali mentos, y de é l deriva una serie de co­
factores de tetrahidrofolato que aportan grupos de carbono úni­
cos paré\ la síntesis de precursores de ONA (timidilato y pUTinas)
y RNA (purinas). En el capítulo 5 3 se incluye una descripción
detallada de las funciones biológicas y las apl icaciones terapéu­
ticas del acido fó lico.
La enzima dihidro folato reductasa (OHFR) es el sitio princi­
pal de acción de casi todos los análogos de rolato estudiados
hasta la fecha (figs. 5 1 -6 y 5 1 -7). La inhibición de OHFR ejerce
nica (Grant y col., J 993). También se han sintetizado antagonis­
tas de folato liposolubles, con la intención de "esquivar" el sis­
tema obligado de transporte por la membrana y fac i l i tar la
penetración de la barrera hematoencefálica. Uno de los prime­
ros compuestos valorado en cuanto a actividad clínica es e l
trimetrexato (fig. 5 1 -7). N o se detectó actividad antitumoral im­
portante de dicho compuesto análogo, pero resultó beneficioso
en e l tratamiento de l a i n fección por Pneum ocyslis carinii
(Al 1egra y col., 1 9873).
Mecanismo de acción. Para actuar como cofactor en reaccio­
nes de transferencia de un carbono, el {¡cido fólico debe antes
ser reducido por O I- I F R a la forma de tetrahidrofolato (FH.¡). Por
mecanismos enzimáticos se agregan al FH4 fragmentos de un
solo carbono en diversas configuraciones, después de lo cual
puede ser transferido en reacciones específicas de síntesis. En
un fenómeno metabólico fundamental catalizado por l a timidi lato
sintetasa (fig. 5 1 -6), el 2'-desoxiuridilato (dUMP) es transfor-
1322 Digitalizado
Sección X Quimioterapia de lax enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
IIcop/ásicas

Anillo ptericÚnico
Folato

I
Acido p-aminobenzoico
fisioló g icQ e Residu o s g lutamil;cos
l�
r· ��--
---'
lil
--�--
---;
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r
----
�
o
�--
--
COOH 01 COOH 0 1
--
--�--
----
--"

� ,
OH �
N )C;H
--O- - H -NH-C HCH'CH,-H NH-CHCH,CH,-H OH
1 J n

H2N 1 N N 1 Tetrahidrolato

Antifolato

r
A robado en Metotrexato

.a
*OCH'
Antifolato

om
OCH,
li p osolu ble
N�CH'NH
H2N AO
NiJi OCH,

s.c
Trimelrexalo

Antifolato
ico
ex p erime ntal
60r
OH �
CH¡PH2V C-NH -CH-CH2CHz
'ii 900H
ed
N
10 · · . . \
' I
COOH
. '
H'N�N N
,, <. .
m

.'
..:... ;. 5,10-didea zalelrahidrofolaI0
es

Fig. 51-7. Bases de la estructura y actividad de la acción contra [olato.'i.¡

t
un

mado en timidi lato, componente esencial del DNA. En la reac­ fólico destruyen células durante la fase S del ciclo celular, y tie­
ción mencionada se transfiere un grupo de un carbono al dUMP nen su mayor eficacia cuando inician la fase logarítmica de su
ap

a partir del 5 , 1 0-metileno FH4, y el cofactor folato reducido se proliferación.

oxida en dihidrofolato (FH2). Para actuar de nuevo como cofac­
w.

tor se necesita la reducción de FH2 en FH4 por acción de DHFR. Mecanismo de resistencia a los antifolatos. Se han identifi­
Los inhibidores corno el metotrexato poseen enorme afinidad cado algunos mecanismos bioquímicos de resistencia adquirida
por DHFR (K,-<l.O I a 0.2 nM) y evitan la formación de FH" con al metotrexato (fig. 5 1 -8): 1 ) transporte deficiente de metotrexa­
ww

lo que se produce una deficiencia intracelular aguda de algunas
coenzimas de folato y una acumulación enorme del poliglutamato
de FH2 que es un sustrato inhibidor tóxico. Cesan las reacciones
de transferencia de un carbono que son de máxima importancia
para la síntesis de novo de nucleótidos purínicos y timidilato, y
hay interrupción ulterior de la síntesis de DNA y RNA (así corno
otras reacciones metabólicas vitales). Los efectos tóxicos del
mctotrexato pueden ser anulados si se administra leucovorina
(N5-formil FH4; ácido folínico). La leucovorina, que es una coen­
zima de folato totalmente reducida, se incorpora a las células a
través de un sistema de transporte mediado por portador especí­
fico y es transformada en otros cofactores de folato activos
(Boarman y col., 1990).
El metotrexato, al igual que casi todos los antimetabolitos,
muestra sclectividad parcial por células tumorales y toxicidad
contra todas las células normales en división rápida, como las
del epitelio intestinal y la médula. Los antagonistas del ácido
to al interior de las células (Assarafy Schimke, 1 987; Trippett y
col., 1 992), 2) producción de formas alteradas de DHFR con
menor afinidad por el inhibidor (Srimatkandada y col., 1 989), 3 )
mayores concentraciones d e DHFR intracelular (Pauletti y coL,
1 990), 4) menor capacidad para sintetizar poliglutamatos de mc­
totrexato (L! y coL, 1992), Y 5 ) menor actividad de timidilato
sintetasa (Curt y col., 1 985). A los pocos días de administrar
metotrexato, aumentan las concentraciones de DHFR en células
leucémicas, fenómeno que tal vez refleje la inducción de la sín­
tesis de nueva enzima. Investigaciones recientes han demostra­
do que la concentración intracelular de la proteína DI-IFR es re­
gulada a nivel de la eficiencia de la traducción del mRNA, por
medio de un mecanismo de autorregulación en el cual dicha pro­
teína puede ligarse a su propio RNA mensajero y controlar la
eficíencia de traducción del mismo (Chu y col., 1 993). Con lap·
sos grandes de tratamiento aparecen poblaciones de células tu­
morales que contienen niveles extraordinariamente mayores de
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Capítulo 51 Fármacos ontincnplásicos 1323

METOTREXATO que muestran regresión rápida cuando se interrumpe el tratamien­

to. En algunos casos puede "probarse de nuevo" con el fármaco,
Alteración del
n transporte al interior
sin efectos tóxicos. El origen no es totalmente alérgico.
'\.7 de las células
Otros efectos tóxicos importantes de la administración a lar­
go plazo en el tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide son
Metotrexato la fibrosis y la cirrosis hepáticas. Se advierte fibrosis porta he­
pática con frecuencia mayor que en pacientes testigo después de
Disminución seis meses o más de ingestión continua del metotrexato contra
n en la formación la psoriasis. Su presencia justifica interrumpir el uso del meto­
'\.7 de poliglutamato trexato. Después de administrar dosis altas hay incremento re­
Metotrexato Glun
versible agudo de las enzimas hepáticas, pero rara vez conlleva
cambios permanentes.
Los antagonistas de ácido fólico son tóxicos para el embrión
en desarrollo. En estudios preliminares se advirtió gran eficacia
Aumento o
del metotrexato cuando se utilizó con un análogo de prostaglan­
alteración de la

r
dina, el misoprostol, para inducir aborto en el primer trimestre
dihidrofolato reductasa

.a
del embarazo (Hausknecht, 1995).

om
Absorción, destino y eliminación. En dosis menores de 25
mglm2 el metotrexato se absorbe fácilmente en las vías gastroin­
Disminución de testinales, pero cantidades mayores se absorben de manera in­

s.c
la timidilato completa, por lo que se prefiere administrarlas por vía intrave­
sintetasa nosa. Se obtienen concentraciones máximas de 1 a 1 0 .uM en
dU M P plasma después de usar dosis de 25 a 100 mg/m' y se logran

Fig. 51-8. Mecanismos de resistencia de las células tumorales al me�

ico
concentraciones de 0 . 1 a 1 mM después de dar dosis altas por
venoclisis, como 1 .5 g/m' o más (Chu y Allegra, 1 995). Cuando
totrexato. se da por vía intravenosa, el medicamento desaparece del plas­
ed
TMP, timidinmonofosfato; dUMP, desoxiuridinmonofosfato; FH2•
ma por un mecanismo trifásico (Sonneveld y col., 1986). Des­
dihidrofolato; FH... tetrahidrofolato; Glun• poliglutamato. pués de la primera fase, de distribución rápida, surge una segun­
da, que refleja la depuración por los riñones (vida media de dos
sm

a tres horas). La fase terminal tiene una vida media de ocho a

10 h; esta vida terminal media, si se prolonga extraordinaria­
mente en casos de insuficiencia renal, quizás ocasione los prin­
te

DHFR; dichas células contienen múltiples copias génicas de cipales efectos tóxicos del fármaco en médula ósea y vías gas­
DHFR en cromosomas doble-minúsculos mitóticamente inesta­ trointestinales. La distribución del metotrexato en espacios
un

bles o en regiones estables de tinción homogénea o amplisomas corporales como las cavidades pleural"o peritoneal se realiza con
de cromosomas de células neoplásicas. Desde que se le consi­ lentitud. Sin embargo, si hay expansión de dichos espacios, como
ap

deró explicación de la resistencia al metotrexato (Schimke y col., sería por líquido de ascitis o derrame pleural, ellos pueden ac­
1978), se piensa que la amplificación génica interviene en la tuar como sitio de depósito y liberación del fánnaco y, en conse­
resistencia a muchos agentes antitumorales, como el fluoroura­ cuencia, hay un incremento duradero de las concentraciones plas­
w.

cilo y la pentoslatina (2'-desoxicoforrnicina) (Stark yWahl, 1984). máticas y toxicosis más intensa.
Las pruebas refuerzan la conclusión de que la amplificación Alrededor de 50% del metotrexato se liga a proteínas plasmá­
ww

génica de DHFR tiene importancia clínica en algunos pacientes
(Curt y col., 1983).
Para superar la resistencia, las dosis altas de metotrexato con
leucovorina pueden permitir la penetración del fármaco en célu­
las con defectos de transporte, y también la acumulación intra­
celular de metotrexato en concentraciones que inactivan los ni­
veles elevados de DHFR.
Intoxicación general y acción citotóxica. Los efectos tóxi­
cos primarios del metotrexato y otros antagonistas del folato uti­
lizados contra el cáncer se producen en células en fase de divi­
sión rápida de la médula ósea y del epitelio gastrointestinal. Entre
cinco y 1 0 días de haber administrado el fármaco se alcanza una
incidencia máxima de mucositis, mielosupresión y trombocito­
penia que, salvo en caso de disminución en la excreción del
medicamento, muestran reversión rápida después de ese lapso.
,Además de intoxicación aguda, el metotrexato causa neumo­
nitis, que se caracteriza por infiltrados inflamatorios dispersos
ticas y puede ser desplazado de la albúmina plasmática por di­
versos medicamentos, como sulfonamidas, salicílicos, tetraci­
cllnas, cloranfenicol y fenilhidantoína; hay que tener enorme
cuidado si se utilizan dichos medicamentos junto con el antineo­
plásico. Del fármaco absorbido, 40 a 50% de una dosis pequeña
(2.5 a 1 5 ,uglkg), y hasta 90% de una dosis mayor ( 1 50 ,ug/kg),
se excretan sin modificaciones en la orina en un plazo de 48 h,
pero ante todo en las primeras ocho a 1 2 h. Una cantidad peque­
ña de metotrexato también se excreta por heces, quizá por las
vías biliares. El metabolismo del fánnaco en seres humanos suele
ser mínimo. Sin embargo, después de dosis altas se acumulan
los metabolitos e incluye el 7-hidroxi-metotrexato que puede ser
nefrotóxico (Chu y Allegra, 1995). La excreción del metotrexa­
to por los riñones se realiza por una combinación de filtración
glomerular y secreción tubular activa. De ese modo, el uso con­
comitante de fármacos que disminuyen el flujo sanguíneo por
los riñones (como serían antiinflamatorios no esteroides), y los
que son nefrotóxicos (como el cisplatino) o son ácidos orgáni-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1324 Secci/m X Quimioterapia de las enfermedades ncoplásicas
cos débiles (como aspirina o piperacilina) retrasan la excreción
del metotrexalo y ocasionan mielosupresión profunda (Sloller y
col., 1977; Iven y Brasch, 1988; Thyss y col., 1 986). Hay que
tener enorme precaución al tratar a personas con insuficiencia
renal.
El metotrexato se retiene por largo tiempo en la forma de
poliglutamatos; por ejemplo, durante semanas en los riñones y
meses en el hígado. Hay datos también de recirculación entero­
hepática.
Es importante destacar que las concentraciones de me­
totrexato en líquido cefalorraquídeo son sólo 3 % de las
correspondientes a la circulación general en equilibrio di­
námico; por tal motivo, es probable que los regímenes de
dosis estándar no destruyan células neoplásicas del siste­
ma nervioso central. Cuando se dan dosis altas de meto­
trexato (> 1 .5 glm'), seguidas de "rescate" con leucovorina
(véase más adelante), pueden alcanzarse concentraciones
citotóxicas del metotrexato en el sistema nervioso central.
Aplicaciones terapéuticas. El metotrexato (melolrexa­
lo sódico, ameloplerina; FOLEX, NEXATE y otros) se ha uti­
lizado en el tratamiento de. psoriasis grave e incapacitante
en dosis de 2.5 mg por vía oral durante cinco días, a lo que
sigue un periodo de reposo sin fármacos de dos días por lo
menos, o bien, se ha dado por vía intravenosa a razón de
10 a 25 mg por semana. Se recomienda iniciar con una
'
dosis de prueba de 5 a 1 0 mg por vía parenteral, para de­
sm
tectar cualquier idiosincrasia posible. También se usa en
forma intermitente en dosis bajas para inducir remisión en
la artritis reumatoide refractaria (Hoffrneister, 1983). Un
te
requisito indispensable para emplear este fármaco en di­
chos trastornos no neoplásicos es el conocimiento com­
un
pleto de las características farmacológicas y el potencial
tóxico del metotrexato (Weinstein, 1977).
ap
El metotrexato es útil en el tratamiento de la leucemia
leucoblástica aguda en niños. Es de gran utilidad para con­
w.
servar las remisiones en leucemia, en particular cuando se
administra en forma intermitente en dosis intramusculares
ww
de 30 mglm' dos veces por semana, o de 1 75 a 525 mg/m'
durante dos días a intervalos mensuales. Sin embargo, di­
cho antineoplásico tiene poca utilidad en las leucemias del
adulto, excepto para tratar y prevenir la meningitis leucé­
mica. El metotrexato se ha empleado por vía intrarraquídea
en el tratamiento o la profilaxia de leucemia o linfoma "
meníngeos, y para tratar carcinomatosis meníngea. Esta
vía de administración permite alcanzar grandes concen­
traciones del antineoplásico en el líquido cefalorraquídeo,
y es eficaz también en sujetos cuya enfermedad sistémica
se vuelve resistente al metotrexato a causa de que las célu­
las leucémicas sobreviven en el SNC dentro de un "san­
tuario" farmacológico, más allá de la barrera hematoence­
fálica, y pueden recuperar su grado original de sensibilidad
al fármaco. La dosis intrarraquídea recomendada en todos
los pacientes mayores de tres años de edad es de 12 mg
(Bleyer, 1978). Dicha dosis se repite cada cuatro días has-
ta que no se identifican en el líquido cefalorraquídeo célu­
las cancerosas. Puede administrarse leucovorina para
antagonizar la toxicidad del metotrexato, que se "fuga" a
la circulación general, aunque por lo común no es necesa­
rio. El metotrexato administrado en el espacio lumbar se
distribuye con dificultad por las convexidades cerebrales,
pero puede lograrse una distribución más eficaz emplean­
do un reservorio de Ommaya intraventricular. El uso de
dosis de 1 mg de metotrexato, a intervalos de 1 2 a 24 h
constituye un régimen eficaz, con menor neurotoxicidad.
Se ha demostrado la utilidad del metotrexato contra el
coriocarcinoma y tumores trofoblásticos similares en mu­
jeres; en cerca de 75% de los casos avanzados que se tra­
tan en forma seriada con metotrexato y dactinomicina se
r
.a
logra la cura, y en más de 90% cuando el diagnóstico se
establece en fase temprana. En el tratamiento del corio­
om
carcinoma se administra por vía intramuscular metotrexa­
to, 1 mglkg cada tercer día, en cuatro dosis, alternado con
leucovorina, 0 . 1 mglkg cada tercer día. Los ciclos se repi­
s.c
ten a intervalos de tres semanas si lo permiten los efectos
tóxicos, y se utilizan como índice de persistencia de la
enfermedad los títulos de gonadotropina en orina.
ico
También se obsel'\ an efectos beneficiosos en sujetos con
osteosarcoma y micosis fungoide, y cuando se usa meto­
trexato como parte de un protocolo de combinación contra
ed
linfomas de Burkitt y otros no Hodgkin y carcinomas de
glándula mamaria, cuello y cabeza, ovario y vejiga. Por
medio de dosis altas de metotrexato, con leucovorina, es
posible lograr la regresión sustancial del tumor en osteo­
sarcoma y en las terapias de combinación, contra leucemias
y linfomas no Hodgkin. Puede utilizarse en forma intermi­
tente el goteo de cantidades relativamente grandes de me­
totrexato administradas durante seis a 72 h (250 mg a 7.5
glm' o más), pero sólo cuando se utiliza leucovorina. Los
regímenes comentados producen concentraciones citotó­
xicas del metotrexato en el LCR y protegen de meningitis
leucémica. Un régimen típico incluye venoclisis con me­
totrexato durante seis horas, seguida de leucovorina en
dosis de 1 5 mglm' cada seis horas en un total de siete do­
sis, con el objeto de "rescatar" células normales y evitar la
toxicidad. La administración de metotrexato en dosis altas
tiende a generar toxicosis grave, por lo que deben utilizar­
la sólo quimioterapeutas expertos que puedan vigilar en
forma seriada las concentraciones de metotrexato en plas­
ma. Si las cifras del fármaco medidas 48 h después de la
administración son de 1 ,uM o mayores, deben adminis­
trarse dosis más altas de leucovorina (100 mglm') hasta
que la concentración plasmática del metotrexato disminu­
ya a menos de la cifra umbral tóxica de 2 x 1 0-8M (Stoller
y col., 1977). Con precauciones apropiadas, 19s protoco­
los anteriores son relativamente atóxicos. Es indispensa­
ble conservar la diuresis con un gran volumen de orina
alcalina, porque el metotrexato se precipita en los túbulos
renales si la orina es ácida. En presencia de derrames de
origen canceroso, la eliminación lenta puede ocasionar
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lapítllln 5 1 Fármacos antil1enplásicos 1325

toxicosis profunda. Se ha estudiado durante muchos años
en seres humanos el uso de dosis altas de metotrexato con
leucovorina y resultados promisorios en osteosarcoma, leu­
cemia de nillos y linfoma no Hodgkin, si bien no se han
definido la fecha óptima ni la mejor dosis de leucovorina
necesaria, ni el plan óptimo para administrar el metotrexa­
to (Ackland y Schilsky, 1987).
nesis. La disfunción hepática suele ser reversible, pero a veces
culmina en cirrosis después de la administración continua por
largo tiempo. La administración intrarraquídea del metotrexato
suele causar meningismo, y una respuesta inflamatoria en líqui­
do cefalorraquídeo. En raras ocasiones se advierten convulsio­
nes, coma y muerte. La leucovorina no revierte la neurotoxicosis.

Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos primarios del metotrexa­
to, según se señaló, se manifiestan en la médula ósea y el epite­
lio intestinal. Los pacientes que la sufren pueden estar en peli­
gro de mostrar hemorragia espontánea o una infección mortal, y
pueden necesitar transfusión profiláctica de plaquetas y antibió­
ticos de amplio espectro si tienen fiebre. Los efectos adversos
suelen desaparecer en ténnino de dos semanas, pero en indivi­
ANALOGOS DE PIRIMIDINA
Los agentes de esta categoría incluyen fármacos diversos
e interesantes que tienen en común su capacidad de inhi­
bir la biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos, o remedar
la acción de estos metabolitos naturales, al grado que in­

r
terfieren en funciones celulares vitales, la síntesis o la fun­
duos con función renal deficiente que excretan con lentitud el

.a
ción de ácidos nucleicos. Se han sintetizado análogos de
medicamento puede haber supresión duradera de la médula ósea.
desoxicitidina y timidina como inhibidores de la síntesis

Es importante disminuir la dosis del fármaco en proporción a
cualquier decremento en la depuración de creatinina.
Otros efectos tóxicos del metotrexato son alopecia, dennati­
tis, neumonitis intersticial, nefrotoxicosis, deficiencia en la
om
de DNA; un análogo del uracilo, 5-fluorouracilo, inhibe
eficazmente la función de RNA, el procesamiento y la sín­
tesis de timidilato o ambas funciones (fig. 5 1-9). Medica­

s.c
oogénesis o la espermatog�nesis, aborto espontáneo y teratogé- mentos de este grupo se han utilizado para tratar diversos

ico
ed

ANALOGOS DE FLUOROPIRIMIDINA

H,N �F
O
sm

O11 I
oJ--
HO-�-O- t- o -J N
te

OH
un

HOH
ap

5-fluorouracilo 5-fluorodesoxiuridina 5-fluorodesoxiuridin­

w.

(5-FU) (floxuridina) monofosfato

(metabolito activo)
ww

ANALOGOS DE CITIDINA

N� N�
oJ--) oJ--NJl
�
I
HOT�o_q_H I """ o_
� F
�
OH OH
Arabinósido de citosina 5-azacitidina 2' ,2' -difluorodesoxicitidina
(citara bina; AraC) (gemcitabina)

Fig. 51-9. Est,.ucturas de los análogos disponibles de pirimidina.

 1326 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección X Q//imioTerapia de las enfermedades I/eop/ásicas

cuadros, como trastornos neoplásicos, psor i asi s e inflama­ fosforilado hasta dar trifosfato de nucleósido, que cornpite con
ciones por hongos y virus de DNA. Las vías de activación dCTP para su incorporación en DNA (Chabner, 1 995), sitio en
y degradación metabólicas de estos compuestos durante la el cual bloquea la elongación del filamento de dicho ácido nu­
cleico y su función de "plantilla".
administración sistémica en oncoterapia, brindan oportu­
Otros dos análogos citidínicos que se han sometido a evalua­
nidades para hacer combinaciones sinérgicas de fánnacos
ción clínica extensa, la 5-azacitidina, inhibidor de la metilación
con otros medicamentos clínicamente eficaces.
de DNA y un antimetabolito de citidina, se incorporan predomi­
nantemente en RNA y poseen acción antileucémica y de dife­
Mecanismo general de acción. Los agentes mejor conocidos
renciación. Un nuevo análogo, 2',2'-difluorodesoxicitidina (gem­
de esta clase son las pirimidinas halogenadas, grupo que incluye
citabina) se incorpora en DNA e inhibe la elongación de los
el fluorouTacilo (5-fluorouracilo o S-FU), la floxuridina (S-fluoro-
filamentos nuevos de DNA (tig. 5 1 -9). Posee actividad promi­
2'-desoxiuridina o 5-FUdR) y la idoxuridina (5-yododesoxiu­
soria en varios tumores sólidos del ser humano, incluidos los
ridina, cap. 50). Si se comparan los radios de van der Waals de
cánceres de pulmón y de ovario (Lund y col., 1 994).
los diversos sustituyentes en posición 5, la dimensión del átomo
de flúor es semejante a la del hidrógeno, en tanto que los átomos
de bromo y yodo son mayores y de tamaño similar al del grupo
Fluorouracilo y floxuridina

r
meti\. Por tanto, la idoxuridina se comporta como análogo de la
(11 uorodesox iurid i na)

.a
timidina, y su acción biológica primaria es consecuencia de su
fosforilación e incorporación definitiva en ONA en vez del Mecanismo de acción. Para ejercer su actividad citotóxica (fig.

om
timidilato. En el caso del S-FU, el flúor de menor tamaño en la 5 1 - 1 0), cl 5-fluorouracilo necesita conversión enzimática hasta
posición 5 permite que la molécula "remede bioquímicamente" la forma de nucleótido (ribosilación y fosforilación). Se sabe de
al uracilo. o obstante, el enlace de flúor-carbono es mucho más varios mecanismos para la formac ión del nucleótido de 5'-mo­

firme que el de C-I-I y evita la metilación de la posición 5 del
S-FU por acción de la timidilato sintetasa. En vez de ello, en
presencia del cofactor fisiológico 5 , I O-metileno tetrahidrofolato
la fluoropirimidina "detiene" a la enzima en estado de inhibi­
ción. De este modo, la sustitución de un átomo de halógeno de
las dimensiones precisas puede generar una molécula que se ase­
ed
meje en grado suficiente a una pirimidina natural para que
interactúe con enzimas del metabolismo de la pirimidina, pero
m
s.c
nofosfalo (F-UMP) en células animales. El S-FU puede ser lrans­
fonnado en fluorouridina por la uridinfosforilasa, para seguir has­
ta F-UMP por la uridincinasa o reaccionar directamente con
ico
5-fosforribosi l- l -pirofosfato (PRPP), en una rc,lcción catalizada
por la orotatofosforribosil transfcrasa, una enzima, hasta fomlar
F-UMP. Para este último compuesto SC cuenta con varias vías
metabólicas, incluidas la incorporación de RNA. Una secuencia
reactiva que es crucial para la actividad antineoplásica incluye

al mismo ticmpo interfiere drásticamente en otros aspectos de la reducción del nucleótido difoshlto por la enzima difosfato de
acción de la pirimidina. ribonucleótido reductasa hasta el nivel de dcsoxinucleótido y la
es

Los nuc1eótidos en RNA y DNA contienen ribosa y 2'-deso­ formación final de 5-fluoro-2'-desox iuridinaR5'-fosfato (F-dUMP).
xirribosa, respectivamente. Entre las modificaciones dc la frac­ S-FU también puede ser convertido directamente en 5-FUdR
ción azúcar que se han probado, la sustitución de la ribosa de desoxirribósido por l a timidinfosforilasa y en el siguiente paso a
t

citidina por arabinosa ha generado un agente quimioterápico útil,

un

F-dUMP, que es un inhibidor potente de la síntesis de timidilato

la citarabina (AraC). Como se aprecia en la figura 5 1 -9, el grupo por acción de la timidincinasa. Esta vía metabólica compleja
hidroxil en esta molécula está unido al 2'-carbono en configura­ para la obtención de F-dUMP puede ser "esquivada" por el em­
ap

ción f3 o ascendente, en comparación con la posición a o des­ pleo de desoxirribonucleósido de fluorouracilo-floxuridina (fluo­
cendente del 2'-hidroxilo en la ribosa. El análogo de arabinosa rodesoxiuridina, FUdR) que es convertido directamente en F­
es reconocido enzimáticamente como una 2'-desoxirribosa; es dUMP por la timidincinasa.
w.
ww

r FUR .. 5.,. FUMP ---3"'� FUDP .,. FUTP - RNA

l' Uridinfosforilasa
2 Timidinfosfo�lasa
3 3 Fosforribosilo transferasa
5- FU (PRPP)
� Inhibidor
4 Timídíncínasa
de la timidilato
sintetasa "6 Ribonuc!eótido reductasa
I
FUdR .. 4.,. FdUMP' ....
¡...
.. �
� ...; FdUDP .,. FdUTP -- DNA
Fig. 5/-10. VÍlIS de administración de 5-jIuorouracilo (5-FU) y 5.¡to:mridina (FURj.

FUDP. floxuridindifosfato; FUMP. floxuridinmonofosfato; FUTP, floxuridintrifosfato; FUdR, fluorodesoxiuridina; FdUDP, fluorodcsoxiuridin­
difosfato; FdUMP, fluorodesoxiuridinmonofosfato; FdUPT, fluorodcsoxiuridintrifosfato; PRPP, 5-fosforribosil- l -pirofosfato.
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La interacción entre F-dUMP y la enzima timidilato sintetasa
ocasiona deleción de TIP, un constituyente necesario de DNA
(fig. 5 1 - 1 1). El cofactor de folato, 5 , 1 O-metilentetrahidrofolato
y F-dUMP, forman un complejo temario de enlaces covalentes
con la enzima; dicho complejo inhibidor se asemeja al estado de
transición que se forma durante la reacción enzimática normal
cuando se transforma dUMP en timidilato. El complejo fisiol6-
gico evoluciona hasta la síntesis de timidilato por transferencia
del grupo metileno y dos átomos de hidrógeno tomados del fola­
to para formar dUMP, pero esta reacción es bloqueada por el
complejo inhibidor, por estabilidad del enlace de flúor y carbo­
no en F-dUMP; de ello hay una inhibición sostenida de la enzi­
ma (Santi y col., 1974).
El 5-fluorouracilo también es incorporado en RNA y DNA.
En células tratadas con el antineoplásico, F-dUTP y dUTP (el
sustrato que se acumula después de bloquear la reacción de
timidilato sintetasa), se incorporan en DNA en lugar de TIP fi­
siológico agotado. No se ha precisado la importancia de la in­
corporación de F-dUTP y dUTP en el ácido desoxirribonucleico
(eanman y col., 1993). Es probable que la incorporación del
desoxiuridilato, el fluorodesoxiuridilato o ambos compuestos en
el DNA ponga en marcha un proceso de separaci6n-reparación;
dicho proceso puede ocasionar rotura del filamento de DNA,
porque para la reparación de este ácido se necesita TTP,\ pero
falta este sustrato a consecuencia de la inhibición de la timídilato
ico
sintetasa (Mauro y col., 1 993). La incorporación de 5-FU en RNA
también ocasiona toxicosis, como consecuencia de los efectos
ed
principales en el procesamiento y las funciones de RNA (Arms­
trong, 1989; Danenberg y col., 1 990).
Se han identificado mecanismos bioquímicos que guardan re­
m
lación con la resistencia a los efectos citotóxicos del 5-FU o la
es
floxuridina; los mecanismos en cuestión incluyen pérdida de la
actividad de las enzimas (o actividad menor) necesarias para
act ivar el S-FU, disminución del nivel de la pirimidinmonofosfato
t
cinasa (que disminuye la incorporación en RNA); amplificación
un
ap
dUMP TMP -- " TTP
FdUMP
w.
Timidilato
ww
sintetasa
N5-10meti leno
FH4Glu n
Otras acciones de los nucleótidoe de 6-FU:
• Inhiblelón del procesamiento de RNA
• Incorporación en DN'"
Fig. SI-1J. Sitio de acción deI S-fluoro-2'-desoxiuridina-S'-fosfato (S­
FdUMP).
S-FU, S-fluorouracilo; dUMP, desoxiuridinmonofosfato; TMP, timi·
dinmonofosfato; TIP, timidintrifosfato; FdUMP. nuorodesoxiuri·
dinmonofostato; FH1Glun, poliglutamato de dihidrofolato; FH4Glun.
poliglutamato de tetrahidrofolato.
Capitulo 5 1 Fármacos Qntineoplasicos 1327
de la timidilato sintetasa (Washtein, 1982) y alteración de la
timidilato sintetasa que no es inhibida por F-dUMP (Barbour y
coL, 1 990). Investigaciones recientes han demostrado que el ni­
vel de timidi lato sintetasa es controlado estrictamente por un
mecanismo de retroalimentación autorreguladora por el cual la
proteína timidilato sintetasa interactúa con su propio RNA men­
sajero y controla su eficiencia de traducción; este mecanismo
permite la modulación rápida del nivel de timidilato sintetasa
necesario para la división celular y también puede ser un medio
importante por el cual las células cancerosas se vuelvan rápida­
mente insensibles a los efectos del 5-fluorouracil (Chu y col.,
1 99 1 ; Swain y col., 1 989). Al parecer, algunas células cancero­
sas poseen concentraciones insuficientes de 5 , I O-metilentetra­
hidrofolato, por lo que no forman niveles máximos del complejo
ternario inhibido, con la timidilato sintetasa. La adición de fola­
r
to exógeno en la forma de 5-formil-tetrahidrofolato (Ieucovorina)
.a
intensifica la formación del complejo en experimentos de labo­
ratorio y clínicos, y muestra una mayor respuesta al S-FU en
om
estudios en seres humanos (U liman y col., 1978; Orogan y col.,
1993). Excepto los fondos comunes insuficientes de falato in­
tracelular, no se sabe cuál de los demás mecanismos (si los hay)
s.c
conlleva resistencia clínica al 5-FU y sus derivados (Grem y
col., 1987).
Además de la leucovorina, otros agentes se han combinado
con S-FU en esfuerzos por intensificar la actividad citotóxica
por medio de modulaci6n bioquímica. Los agentes en cuestión y
los mecanismos propuestos de interacción se muestran en el
cuadro 5 1 -2. Las combinaciones más interesantes en clínica con
el S-FU incluyen metotrexato, interferón, leucovorina o cisplati­
no, todos los cuales están en investigación para establecer su
utilidad clínica definitiva. En sistemas experimentales se ha ob­
servado interacción sinérgica con 5-FU, de agentes que inhiben
las primeras fases de la bioslntesis de pirimidina, como PALA
(N-fosfonoacetil-L-aspartato), inhibidor de la aspartato transear­
bamilasa, pero dichas combinaciones no han tenido utilidad pro­
bada en seres humanos (Orem y col., 1988). El metotrexato, al
inhibir la síntesis de purina y agrandar los fondos comunes celu-
Cuadro S I -2. Moduladores de la actividad dtotóxlca del
S-fluorouracilo (�-FU)
Modulador Mecanismos supuestos de interacción
Cisplatino Intensificación de las roturas en filamentos de DNA,
secundaria a la disminución en la reparación
Intensificación de la inhibición de la timidilato
s intetasa
Interferón Intensificación del metabolismo de 5-FU
Menor síntesis de "rebote" de la timidilato sintetasa
Leucovorina Mayor disminución de la timidilato sintetasa
Metotrexato Mayor anabolismo de S-FU
Mayor incorporación a RNA
PALA· Mayor anabolismo de S-FU
Mayor incorporación a RNA
Uridina Menor incorporación a RNA (¿Rescate selectivo de
células normales?)
• PALA, N-fosfonoacetil-L-aspartato.
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1328 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neopJásicas
lares de PRPP, intensifica la activación de S-FU y también su
actividad antitumoral, pero hay que utilizarlo antes de este últi­
mo en vez de después del fluorouracilo. En investigaciones en
seres humanos, la combinación de cisplatino y 5-FU ha produci­
do respuestas impresionantes en tumores de vías aerodigestivas
superiores, pero no se conoce en detalle la base molecular de
dicha interacción.
Absorción, destino y eliminación. 5-FU y floxuridina se ad­
ministran por vía parenteral, porque después de ingeridos, su
absorción es impredecible e incompleta. La degradación me­
tabólica se realiza en muchos tejidos, en particular el hígado. La
floxuridina es transformada en 5-FU por las fosforilasas de ti­
midina O desoxiuridina, y este último compuesto es inactivado
por reducción del anillo pirimidínico, reacción que está a cargo
de la dihidropirimidindeshidrogenasa presente en hígado, mu­
cosa intestinal y otros tejidos. La deficiencia hereditaria de esta
enzima hace que aumente enormemente la sensibilidad al fár­
maco (Lu y col., 1993). Los sujetos excepcionales que no tienen
dicha enzima pueden manifestar efectos de intensa toxicidad
del fármaco después de recibir dosis habituales. El producto
de dicha reacción 5-fluoro-5,6-dihidrouracilo se degrada fi­
nalmente en a-fluro-¡'1-alanina (Heidelberger, 1975; Zhang y
col., 1 992).
La administración intravenosa rápida de S-FU produce con­
centraciones plasmáticas de 0 . 1 a 1.0 mM; la vida media plas­
mática es de l O a 20 mino La excreción por orina, después de
una dosis única intravenosa de S-FU explica sólo 5 a 10% en
24 h. El hígado contiene grandes concentraciones de dihidropi­
sm
rimidindeshidrogenasa, por 10 que no es necesario modificar la
dosis del fármaco en individuos con disfunción de dicha glán­
dula, tal vez porque hay degradación del medicamento en sitios
te
extrahepáticos, o por la cantidad extraordinaria de esta enzima
en dicha glándula. En goteo intravenoso continuo durante 24 a
un
120 h se logran concentraciones plasmáticas de 5-FU en límites
de 0.5 a 8.0 pM. El fármaco penetra fácilmente en el líquido
cefalorraquídeo y después de administrar dosis habituales se
ap
detectan incluso durante 1 2 h concentraciones mayores de 0.01
pM (Grem, 1995).
w.
Aplicaciones terapéuticas. 5-Fluorouracilo. La expe­
ww
riencia acumulada con este fármaco (ADRucIL) indica que
produce respuestas parciales en l O a 30% de pacientes con
carcinomas metastásicos de la glándula mamaria y vías
gastrointestinales; se han señalado efectos beneficiosos en
hepatoma y en los carcinomas de ovario, cuello uterino,
vejiga, próstata, páncreas y zonas bucofaríngeas. La dosis
recomendada en individuos de "riesgo promedio" con buen
estado nutricional y función hemopoyética adecuada es de
12 rng/kg/día durante cuatro días en inyección rápida, se­
guidos de 6 mg/kg en días sucesivos alternos hasta un total
de cuatro dosis si no se observan efectos tóxicos. En dicho
régimen, la aosis diaria máxima se ha establecido arbitra­
riamente en 800 mg. Otros regímenes utilizan dosis dia­
rias de 500 mg/m' durante cinco días, repetidos en ciclos
mensuales. Si se usa junto con leucovorina habrá que dis­
minuir las dosis diarias de 5-FU entre 375 y 425 mg/m'
durante cinco días, a causa de mucositis y diarrea.
Floxuridina (FUdR). El compuesto en cuestión (fluoro­
desoxiuridina, FUDR) se emplea más bien en goteo intrave­
noso continuo en la arteria hepática, para tratar carcinoma
metastásico del colon; la frecuencia de respuesta a la ve­
noclisis mencionada es de 40 a 50% o el doble de la obser­
vada con administración intravenosa. Puede usarse el go­
teo en arteria hepática durante 1 4 a 2 1 días, con mínima
toxicidad sistémica. Sin embargo, existe el enorme peli­
gro de esclerosis de vías biliares si se utiliza dicha vía du­
rante múltiples ciclos terapéuticos (Kemeny y col., 1987;
Hohn y col., 1986). A veces se obtienen efectos clínicos
beneficiosos con el goteo continuo de floxuridina en las
arterias que llevan sangre a tumores en otros sitios como
los de cabeza y cueHo. Con cualquiera de los regímenes
r
mencionados hay que interrumpir el tratamiento al surgir
.a
la manifestación más temprana de toxicidad (por lo co­
om
mún estomatitis o diarrea), porque no surgirán antes de
siete a 1 4 días los efectos máximos, como son la supresión
de médula ósea y la toxicosis en vías intestinales.
s.c
Terapia por combinación. Se observan tasas mayores
de respuesta cuando se combina 5-FU con otros agentes,
ico
como ciclofosfamida y metotrexato (cáncer de glándula
mamaria); cisplatino (cánceres de ovario y cabeza y cue­
llo) y leucovorina (cáncer colorrectal) (cuadro 5 1 -2). El
ed
empleo de 5-FU en combinaciones ha mejorado la super­
vivencia en el tratamiento coadyuvante del cáncer de la
glándula mamaria (Early Breast Cancer Trialists, 1988) y
en el cáncer colorrectal (Wolmark y col., 1993). El 5-FU
se usa ampliamente con resultados muy satisfactorios en
el tratamiento tópico de queratosis premalignas de la piel
y carcinomas superficiales múltiples de células basales;
también es eficaz en la psoriasis recalcitrante intensa (Alper
y col., 1985).
El tratamiento coadyuvante del carcinoma colorrectal con
una combinación de 5-FU y levamisol aminora la cifra de recu­
rrencia de la enfennedad y mejora la supervivencia global des­
pués de ablación quirúrgica, en comparación con levamisol solo
o sin terapia coadyuvante (Moertel y col., 1 990). La mejoría glo­
bal de la supervivencia rebasó la cifra observada durante estu­
dios previos con 5-FU solo. El levamisol es un antihelmíntico
muy utilizado (véase la séptima edición de este libro), con efec­
tos adversos mínimos. La actividad inmunoestimulante del
levamisol fue el punto de partida para el tratamiento del carci­
noma colorrectal. Las investigaciones clínicas actuales se han
orientado a combinar 5-FU con levamisol, leucovorina, interfe­
rón o varios de estos medicamt::ltos en conjunto, con la inten­
ción de definir la utilidad de cada uno cuando se combinan con
5-FU en la terapia coadyuvante de individuos con carcinoma
colorrectal.
Toxicidad cUnica. Las manifestaciones clínicas de la toxici­
dad del 5-FU y la floxuridina son semejantes y a veces es dificil
prever si aparecerán, porque lo hacen en forma tardía. Los sínto­
mas adversos incipientes en un ciclo de tratamiento son ano­
rexia y náusea; después de ellos surgen estomatitis y diarrea,
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
que constituyen signos prodrómicos fiables de que se ha admi­
nistrado una dosis suficiente. En todas las vías gastrointestina­
les surgen úlceras de la mucosa, que pueden ocasionar diarrea
fulminante, cpoque y muerte, ante todo en individuos que reci­
ben 5-FU en venoclisis continua o los que reciben 5-FU con
leucovorina. Los principales efectos tóxicos de regímenes con
administración intravenosa rápida son consecuencia de la ac­
ción mielosupresora de los fármacos. La leucopenia más pro­
funda por lo común surge entre nueve y 14 días después de la
primera inyección del fármaco. También se observan a veces
trombocitopenia y anemia. No es raro advertir caída del cabello,
que a veces culmina en alopecia total, cambios ungueales, der­
matitis e hiperpigmentación y atrofia de la piel. Se sabe de algu­
nas manifestaciones neurológicas, como el síndrome cerebeloso
agudo, y se ha observado una mielopatía después de administra­
ción intrarraquidea de 5-FU. También hay informes de toxicidad
para el corazón, en particular dolor retrostemal agudo, con sig­
nos de isquemia en el electrocardiograma. Los índices terapéu­
ticos pequeños de estos agentes destacan la necesidad de super­
visión habilísima por parte de médicos que conozcan en detalle
los efectos de las pirimidinas fluoradas y los posibles peligros
de la quimioterapia.
Citara bina (arabinósido de citosina)
La citarabina ( l -,B-D-arabinofuranosilcitosina; AraC) es el
ed
antimetabolito más importante que se utiliza en el trata­
miento de la leucemia mielocítica aguda. Solo, es el agen­
sm
te más eficaz para inducir la remisión de dicha enferme­
dad. ( Véase la revisión de ehabner, 1995.)
te
Mecanismo de acción. La citarabina es un análogo de 2'-deso­
xicitidina con eI 2'-hidroxil en posición trans hasta eI 3'-hidroxil
un
del azúcar, como se muestra en la figura 5 1 -9. EI 2'-hidroxil oca­
siona "bloqueo" estérico a la rotación de la base pirimidínica
alrededor del enlace nucleosídico. Las bases del poliarabinonu­
ap
cleótido no pueden insertarse normalmente como lo hacen las
de polidesoxinucleótidos.
w.
Como ocurre con casi todos los antimetabolitos de pQrina y
de pirimidina, la citarabina debe ser "activada" por conversión
hasta dar el nucleótido de 5'-monofosfato (AraCMP), y en este
ww
caso, en una reacción catalizada por la desoxicitidincinasa. Ocu­
rrido lo anterior, AraCMP reacciona con las nucleotidocinasas
apropiadas para formar los nucleótidos de difosfato y trifosfato
(AraCDP y AraCTP). La acumulación de AraCTP inhibe con
potencia la síntesis de DNA en muchas células. Alguna vez se
pensó que lo anterior era consecuencia de inhibición competiti­
va de las DNA polimerasas por parte de AraCTP. No obstante,
estudios actuales indican que con concentraciones bajas de
AraCTP ocurre inhibición de la sintesis de DNA en células de
mamífero, y es consecuencia de la elongación inhibida de los
filamentos de DNA cuando se incorpora Arae en posición ter­
minal de la cadena de DNA en crecimiento (Mikita y Beardsley,
1988). Se advierte una relación notable entre la inhibición de la
síntesis de DNA y la cantidad total de AraC incorporada en di­
cho ácido nucIeico. De esta manera, la incorporación de unas
cinco moléculas de Arae por 1 ()4 bases de DNA disminuye en
cerca de 50% la clonogenicidad celular. También hay datos de
Capitulo 51 Fármacos antineoplásicos 1329
que la Arae incorporada en DNA retarda la función de plantilla
de este ácido nudeico.
La AraC y otros análogos citidínicos son inductores potentes
de la diferenciación de células tumorales. Con el fin de aprovc:­
char esta situación se han utilizado regímenes de Arae en dosis
bajas (20 mg/m2/dia) para inducir la remisión de la leucemia
mielocítica aguda. Sin embargo, se ignora el mecanismo por el
cual actúan los regímenes en cuestión, y pueden producir mielo�
supresión intensa.
Se desconoce el mecanismo exacto de la muerte celular cau­
sada por la Arae. En células trata�as con este último producto
se observa fragmentación de DNA y hay datos cito lógicos y bio­
químicos de apoptosis en tejidos tumorales y normales (Smets,
1994). Quizá se necesite la inhibición ininterrumpida de la sín­
tesis de DNA en un lapso que equivalga cuando menos a un
ciclo celular, para exponer a las células durante la fase S o de
r
síntesis de DNA en el ciclo. El mecanismo en cuestión podría
.a
ser importante cuando se administre Arae por goteo duradero y
om
continuo. Los datos de algunas investigaciones han señalado que
el intervalo óptimo entre las dosis de Arae por vía intravenosa
rápida van de ocho a 1 2 h. Dicho intervalo puede calcularse por
la necesidad de conservar concentraciones intracelulares de
s.c
AraCTP en niveles inhibidores cuando menos durante un ciclo
celular. La duración media del ciclo en células de leucemia mie­
ico
locítica aguda es de uno a dos días. En los protocolos típicos
para administrarAraC se utilizan dosis intravenosas rápidas cada
1 2 h durante cinco a siete días, o goteo continuo durante siete
días.
Mecanismo de resistencia a la citarabina. Un factor crucial
para precisar la respuesta a Arae 10 constituyen las actividades
relativas de las enzimas anabólicas y metabólicas que influyen
en la conversión de AraC en AraeTP. La enzima "cineticoli­
mitante" es la desoxicitidincinasa que produce AraCMP. Una
enzima catabólica importante es la citidindesaminasa que desa­
mina Arae hasta dar un metabolito atóxico, la arauridina. La
citidindesaminasa tiene gran actividad en muchos tejidos que
incluyen algunos tumores del ser humano. Una segunda enzima
degradativa que es la dCMP desaminasa transforma la AraCMP
en un metabolito AraUMP. Así pues, el "equilibrio" o balance
entre las enzimas anabólicas y catabólicas es el elemento que
rige las concentraciones de AraCTP alcanzadas. Se han demos­
trado relaciones entre la síntesis y la retención de AraCTP en
células leucémicas y la duración de la remisión completa en su­
jetos con leucemia mieloblástica aguda (Preisler y col., 1985).
La capacidad de las células para transportar Arae parece consti­
tuir también un factor detenninante de la respuesta clínica (Wiley
y col., 1985).
La concentración del fánnaco en plasma disminuye rápida­
mente por debajo del nivel necesario para saturar los procesos
de transporte y activación, razón por la cual los clínicos han uti­
lizado regímenes de dosis altas (2 a 3 g/m' cada 1 2 h en un total
de seis dosis) para alcanzar niveles séricos 20 a 50 veces mayo­
res y resultados promisorios en la inducción de la remisión de la
anemia no linfocítica aguda (ANLL) (Chabner, 1995) y para in­
tensificación posremisión, después de terapia primaria de ANLL
(Mayer y col., 1 994).
Se han identificado algunos mecanismos bioquímicos en
subpoblaciones de diversas líneas tumorales murinas y huma­
nas resistentes a la AraC; en casi todos, el fenómeno más fre-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1330 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas
cuente es la deficiencia de desoxicitidincinasa (Flasshove y col.,
1994). Otro mecanismo de resistencia es la extraordinaria ex­
pansión del fondo común de dCTP por incremento de la activi­
dad de la CTP sintetasa (Chabner, 1995). Las mayores concen­
traciones de dCTP intracelular quizá bloquean las acciones de
AraCTP en la síntesis de DNA. Otros mecanismos incluyen in­
tensificación de la actividad de citidindesaminasa y una menor
afinidad de la DNA polimerasa por AraCTP. A nivel clínico no
se tienen datos suficientes de la resistencia a la AraC.
Absorción, destino y eliminación. La AraC se degrada en las
vías gastrointestinales. Administrado por vía oral, sólo cerca de
20% del fármaco llega a la circulación. Después de inyectar 30 a
300 mg/m2 por via intravenosa se miden concentraciones máxi­
mas en plasma, de 2 a 50 ,uM. Después de la administración
mencionada hay una fase rápida de desaparición de AraC (vida
media, 10 min), seguida de una semieliminación de 2.5 h. Me­
nos de 10% del fármaco inyectado se excreta sin modificacio­
nes por la orina en término de 12 a 24 h, en tanto que gran parte
de él aparece en la fonna de un producto desaminado inactivo,
el arabinosil uracilo. En líquido cefalorraquídeo se detectan con­
centraciones mayores de AraC después de goteo continuo que
después de inyección intravenosa rápida. Tras la administración
intrarraquídea del fármaco en una dosis de 50 mglm' parece ser
poca la desaminación que ocurre incluso después de siete horas,
y se alcanzan concentraciones máximas de 1 a 2 mM. La vida
media de AraC en LCR es de unas dos horas después de inyec­
ed
ción intrarraquídea (Ho y Frei, 1971).
sm
Aplicaciones terapéuticas. Se han recomendado dos
protocolos habituales para administrar la citarabina (Cvro­
SAR-U) : 1 ) inyección intravenosa rápida de 100 a 200 mg/
te
m' cada 1 2 h durante cinco a siete días, o 2) goteo intrave­
noso continuo de 100 a 200 mg/m' diariamente durante
un
cinco a siete días. En ténninos generales, los niños pare­
cen tolerar mejor dosis mayores que los adultos. Cabe re­
ap
currir a terapia de sostén con inyecciones subcutáneas de
I mglkg cada semana o en semanas alternas, aunque el
w.
fánnaco parece ser más eficaz para la inducción de remi­
siones en la leucemia aguda. Se ha recurrido a dosis
intrarraquídeas de 30 mg/m' cada cuatro días para tratar la
ww
leucemia meníngea. En niños y adultos con leucemia no
linfocítica aguda, las dosis altas de AraC (2 a 3 g/m' cada
12 h en un total de seis dosis) poseen mayor eficacia, pero
efectos adversos adicionales (Mayer y col., 1 994).
La citarabina está indicada para inducir remisiones en la leu­
cemia aguda en niños y adultos. Sola, ha generado tasas de re­
misión de 20 a 40% según algunos informes. El fármaco es par­
ticularmente útil en la leucemia no linfocítica aguda en adultos.
La citarabina es más eficaz cuando se emplea con otros agentes,
en particular antraciclinas o mitoxantrona. También se utiliza en
combinación contra linfomas no Hodgkin en adultos y niños, y
para tratar recaídas de leucemia linfocítica aguda en ambos gru­
pos de edades.
Toxicidad clínica. La citarabina es predominantemente un
agente mielosupresor potente, capaz de inducir leucopenia in-
tensa, trombocitopenia y anemia, con notables cambios megalo­
blásticos. Otras manifestaciones tóxicas consisten en trastornos
gastrointestinales, estomatitis, conjuntivitis y disfunción hepá­
tica leve y reversible, neumonitis, fiebre y dermatitis. Después
de administración intrarraquídea, o cuando se usan por vía intra­
venosa dosis altas (mayores de 3 g/m')en sujetos mayores de 60
años con función renal deficiente, surgen convulsiones y otras
manifestaciones de neurotoxicidad (Herzig y col., 1987).
ANALOGOS DE PURINA
Desde los estudios originales de Hitchings y colaborado­
res iniciados en 1 942, se han explorado innumerables aná­
r
logos de bases purinicas naturales, nuc1eósidos y nuc1eóti­
.a
dos en muy diversos sistemas biológicos y bioquímicos;
las investigaciones extensas mencionadas han pennitido
om
la obtención y estudio de algunos fánnacos que se utilizan
no sólo para tratar cánceres (mercaptopurina, tioguanina),
sino que también han servido como agentes inmunosupre­
s.c
sores (azatioprina) y antivirales (acic1ovir, ganciclovir, vi­
darabina, zidovudina) (fig. 5 1 - 1 2). El alopurinol, un aná­
logo de hipoxantina que es un inhibidor potente de la xantin­
ico
oxidasa es un producto secundario importante de todas estas
empresas (cap. 27). Un adelanto promisorio ha sido el des­
cubrimiento de inhibidores potentes de la adenosinde­
saminasa como son eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenina
(EHNA) y pentostatina (2'-desoxicofonnicina). Investiga­
ciones recientes han confinnado que la pentostatina posee
actividad clínica contra algunas leucemias y linfomas. En
sistemas experimentales, dichos inhibidores de la adenosin­
desarninasa han producido extraordinarios efectos sinér­
gicos en combinación con algunos análogos de adenosina,
como la vidarabina (arabinosiladenina;AraA); también son
promisorios como agentes inmunosupresores. ( Véanse las
revisiones de Elion y Hitchings, 1965; McConnack y Johns,
1982.) Dos nuevos fánnacos resistentes a la desarninación
por adenosindesaminasa son el fosfato de fludarabina y la
c1adribina. Ambos han tenido actividad en varios tipos de
leucemias y linfomas (Beutler, 1992; Cheson, 1992; Piro,
1 992; Calabresi y Schein, 1993; Chabner y Wilson, 1994).
Relación entre estructura y actividad. La mercaptopurina y
la tioguanina, ambos agentes clínicos aceptados para tratar las
leucemias del ser humano, son análogos de las purinas naturales
hipoxantina y guanina en las que el grupo ceto en el carbono 6
del anillo purínico es sustituido por un átomo de azufre. La sus·
titución por cloro o selenio en dicha posición también genera
compuestos antineoplásicos. La citotoxicidad se observa tam­
bién con los derivados P-o-ribonucleósido y P-o-2'-desoxini­
bonucleósido. Estos análogos nucle6sidos son sustratos ex­
celentes de la fosforilasa de nucleósido y purina. que es una
enzima fuertemente activa en muchos tejidos, razón por la cual
los nucleósidos análogos actúan como profánnacos y generan
los análogos hipoxantínico o guanínico, respectivamente. en
tejidos. Con algunas excepciones importantes, las bases de purina
o nucleósidos análogos deben pasar por una fase de conver-
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Capifulo 51 Fármacos Qntineoplásicos 1331

Ó(�
producto natural obtenido de Streptomyces. Su estructura se ase­
S
meja al estado transicional de la adenosina en la fase en que es
H
' hidrolizada por la adenosindesaminasa. Como consecuencia, la
H pentostatina muestra afinidad por la enzima, que es lO' tantos
N N mayor que la que muestra por el sustrato natural. El complejo de
'
H enzima-inhibidor es muy estable y se disocia con una vida me­
MERCAPTOPURINA TIOGUANINA dia de 25 a 30 h (Agarwal y col., 1977; Agarwal, 1982). Por todo
lo comentado, la pentostatina bloquea la desaminación de nucleó­
sidos naturales y también la de muchos análogos utilizados en
quimioterapia.

Mecanismo de acción. Los tejidos animales poseen cinasas

de nucleósido capaces de convertir la adenosina o los .2'-desoxi­
ribonucleósidos de guanina, hipoxantina, adenina y muchos de
sus análogos, en los 5'-monofosfatos correspondientes, pero no
se observan reacciones similares con inosina, guanosina o sus

r
.a
análogos. En el caso de estos últimos compuestos se necesita,
en primer ténnino, la fosforolisis por la nucleósido-purina fosfo­

om
rilasa que aparece y es muy activa en muchos tejidos humanos.
Después de tal fenómeno las bases liberadas pueden transfor­
marse en los nucleótidos correspondientes por acción de la hi­

s.c
poxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). De ma­
nera semejante, la 2'-desoxiguanosina,2'-desoxiinosina y muchos
análogos similares pueden reaccionar con la nucleósido-purina
PENTOSTATINA
(2'·DESOXICOFORMICINA)
ico
fosforilasa y el producto de esta reacción, que es una base o un
análogo de purina, puede ser convertido al correspondiente 5'­

t5r)
monofosfato de ribonue1eósido.
ed
La tioguanina y la mercaptopurina son sustratos excelentes
para la acción del HGPRT y se transfonnan en los ribonucleótidos

[S,N I
6-tioguanosina-5'-fosfato (6-tioGMP) y 6-tioinosina-5'-fosfato (T­
sm

IMP), respectivamente. T-IMP es un sustrato inadecuado para

CH3-CHC-(CH:l)&CH3
I que actúe la guanililcinasa, enzima que transforma GMP en GDP,
OH y por esta razón se acumula T-IMP dentro de la célula. No obs­
te

ERITROHIDROXINONILADENINA tante, estudios cuidadosos han demostrado que la mercaptopurina

(EHNA) puede incorporarse en DNA celular en la fonna de tioguanina
un

desoxirribonue1eótido, lo cual denota que operan reacciones

lentas catalizadas por enzimas del metabolismo de guanina. La
Fig. 51-12. Fórmulas estructurales de adenosina y diversos análogos
acumulación de T-IMP puede inhibir algunas reacciones me­
ap

purinicos.
tabólicas vitales, como la conversión de inosinato (IMP) en
adenilsuccinato (AMPS) para seguir a adenosina-5'-fosfato
w.

(AMP) y la oxidación de lMP en xantilato (XMP) por acción de

la inosinato deshidrogenasa. Las reacciones mencionadas son
ww

sión enzimática a nucleótido para mostrar su actividad citotó­
xica.
Se han hecho innumerables esfuerzos para modificar las
estructuras de dichos análogos y mejorar sus indices o selecti­
vidad terapéutica. Se obtuvo la azatioprina (fig. 5 1-(2) para
disminuir la rapidez de ¡nactivación de 6-mercaptopurina por
S-metilación enzimática, oxidación no enzimática o conversión
a tiourato por acción de la xantinoxidasa. La azatioprina reac­
ciona con compuestos sulfhidrilo COmo el glutatión (al pare­
cer por mecanismos no enzimáticos), de modo que actúa
como profármaco, ya que permite la liberación lenta de mercap­
topurina en los tejidos. Se obtiene así una actividad inmu­
nosupresora superior que con la sola mercaptopurina (Elion,
1967).
Un avance importante ha·sido el descubrimiento de inhibido­
res potentes de la adenosindesaminasa, como pentostatina (2'­
desoxicofonnicina;K; 2.5 pM) Y la eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)­
= actividad es regulada por las concentraciones intracelulares de
adenina (EHNA; K; 2 nM). La pentoslatina (lig. 5 1 -12) es un
= 5'-mononucleótidos (naturales y también análogos). ADP, ATP
pasos cruciales en la conversión de IMP en nucleótidos de
adenina y guanina. Por otra parte, en células incubadas con
tioguanina se acumula en primer término 6-tio-GMP; es un
sustrato ineficiente, pero definido para que actúe la guanililcinasa.
Así pues, hay una conversión lenta a 6-tioGDP y 6-tioGTP, y
penetración de los nucleótidos de tioguanina en los ácidos
nuc1eicos de las células. Además, las concentraciones de 6-
tioGMP alcanzadas bastan para inhibir de modo progresivo e
irreversible la inosinato deshidrogenasa, tal vez por la forma­
ción de enlaces disulfuro. Aún más, 6-tioGMP y T-IMP, así como
otros derivados 5'-monofosfato de análogos de nuc1eósidos de
purina pueden ocasionar "seudoinhibición retroalimentaria" de
la primera fase "comprometida" de la vía de novo de la biosinte­
sis de purina, que es la reacción de glutamina y PRPP para for­
mar ribosilamina-5-fosfato; esta enzima es el principal elemen­
to de control de la biosíntesis de nuc1eótidos de purina, y su
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1332 Sección X Quimioterapia df' las enfermedades neop/úsicas
y análogos relacionados, ejercen una inhibición potentísima de
la síntesis de PRPP.
A pesar de investigaciones amplias, ha sido imposible eva­
luar con exactitud la trascendencia de la incorporación de la
tioguanina o la mercaptopurina en el DNA celular, y su inter­
vención en la génesis de los efectos terapéuticos o tóxicos de
estos fármacos. Dichos compuestos ocasionan extraordinaria
inhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas
necesarias para la síntesis de DNA, y también alteraciones que
pueden ser cruciales en la síntesis de RNA que contiene poliade­
nilato (Carrico y Sartorelli, 1 977).
Otros estudios indican que la exposición breve a 6-tioguanina
puede perturbar la síntesis de glucoproteínas de membrana. Es­
tos efectos, que pueden ser desastrosos para la supervivencia
celular, posiblemente son mediados por depleción de los azúca­
res de guanosindifosfato. Ante acciones bioquímicas tan diver­
sas como las señaladas, que incluyen sistemas vitales como bio­
síntesis de purina, interconversiones de nucleótidos, sintesis de
DNA y RNA, réplica cromosómica y síntesis de glucoproteína,
resulta imposible destacar un solo hecho o fenómeno bioquími­
co como la causa de la citotoxicidad de la tiopurina. Es muy
probable que los fármacos de esta categoría actúen por mecanis­
mos múltiples (McCormack y Johns, 1982).
De los muchos análogos de adenosina estudiados experi­
mentalmente, la vidarabina (arabinosiladenina, AraA) se utiliza
para el tratamiento de infecciones herpéticas (cap. 50), pero no
ha tenido actividad antitumoral útil, por su desaminación rápi­
da. Un análogo resistente a la desaminación, como es eI 2-fluoro-
9-p-D-arabinosiladenina-5'-fosfato (2-F-AraAMP, fosfato de
sm
fludarabina) posee notable actividad en individuos con leuce­
mia l¡nfocitica crónica refractaria y linfomas de poca gradación
anatomopatológica (véanse comentarios y referencias adiciona­
les en Bloch, 1975; McCormack y Johns, 1982; Chun y col.,
te
1 986; Calabresi y Shein, 1993; Chabner, 1995).
Como se señaló, la pentostatina es un inhibidor potente de la
un
adenosindesaminasa. No obstante, no se ha dilucidado la rela­
ción que priva entre este efecto y la toxicosis fannacoinducida.
ap
Al parecer las alteraciones de las concentraciones intracelulares
usuales de compuestos con adenina causan inhibición retroali­
mentaria de la S-adenosilhomocisteína hidrolasa; en consecuen­
w.
cia, se deterioran y disminuyen las reacciones de metilación ce­
lular. El fármaco interfiere en la síntesis del nucleótido de adenina
ww
y nicotinamida. El análogo trifosfato nucle6sido de la pentostatina
puede ser incorporado en DNA, con lo cual se rompen los fila­
mentos de dicho ácido nucleico (Siaw y Coleman, 1 984; Johnston
y col., 1986; Begleiter y col., 1987; Calabresi y Shein, 1993;
Chabner, 1995).
La deficiencia genética de la adenosindesaminasa conlleva
una disfunción de los linfocitos T y B, con poco efecto en otros
tejidos normales (Giblett y col., 1972). Por tal razón, los anima­
les tratados con pentostatina muestran inmunosupresión profun­
da. Han surgido infecciones intensas y a veces mortales por opor­
tunistas, con el empleo clínico de pentostatina. La administración
de este producto ha inducido remisión sólo en enfennedades re­
lacionadas con disfunción de linfocitos T, como serían la leuce­
mia de células T y la micosis fungoide. Los ensayos clínicos
iniciales se basaron en la observación de que las células T malig­
nas tenían niveles grandes de adenosindesaminasa. Sin embar­
go, se han obtenido también resultados alentadores en la enfer­
medad de células B; 25% de individuos con leucemia linfocítica
crónica refractaria han reaccionado al fármaco y también 90%
de personas con tricoleucemia (leucemia de células vellosas).
La" 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA, cladribina) es otro análogo
purínico que posee actividad potente en la leucemia de células
vellosas. 2-CdA es resistente a la adenosindesaminasa y des­
pués de fosforilación intracelular por desoxicitidincinasa es in­
corporado en DNA. Dada su enorme eficacia y menor toxicidad
suele preferirse la cladribina a la pentostatina en la leucemia de
células vellosas, si bien es activa también contra otras leucemias
y linfomas (véanse Symposium, 1 984; Tritsch, 1985; Beutler,
1992; Kay y col., 1992; Estey y col., 1992; Saven y Piro, 1 992;
Hoffman y col., 1994; Tallman y col., 1995).
Mecanismo de resistencia a los antimetabolitos purínicos.
Como ocurre con otros antimetabolitos oncoinhibidores, la re­
r
sistencia adquirida constituye un obstáculo important� para el
.a
empleo fructífero de los análogos de la purina. El mecanismo
más común que se observa in vitro es la deficiencia o la falta
om
completa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil trans­
ferasa (HGPRT). Además, la resistencia puede ser consecuencia
de disminución en la afinidad de dicha enzima por su sustrato.
s.c
Las células que se han vuelto resistentes por la aparición de es­
tos mecanismos por lo regular tienen resistencia cruzada a aná­
logos como mercaptopurina, tioguanina y 8-azaguanina.
ico
Otro mecanismo de resistencia identificado en células de per­
sonas leucémicas es el incremento de la actividad de la fosfatasa
alcalina. Otros mecanismos son: 1 ) disminución del transporte
ed
del fármaco, 2) mayores tasas de degradación de fármacos o sus
análogos "activados" intracelulares, 3) alteración de la inhibi­
ción alostérica de la ribosilamina S-fosfato sintetasa, y 4) pérdi­
da o alteraciones de las enzimas adenina fosforribosiltransferasa
o adenosincinasa (para los análogos de adenina o adenosina).
No obstante. no se han identificado los factores detenninantes
de la resistencia a dichos fármacos en seres humanos (véase una
revisión más completa en Brockman, 1 974; McCormack y Johns,
1982).
M e rc ap top u ri na
La introducción de la mercaptopurina por Elion y colabora­
dores constituye un hito en la historia de la terapia antineo­
plásica inmunosupresora. En la actualidad, la mercapto­
purina y su derivado azatioprina constituyen algunos de
los fánnacos más importantes y de mayor utilidad en esta
categoría. En párrafos anteriores se describió la relación
entre estructura y actividad y los mecanismos de acción y
de resistencia a los fánnacos. La fónnula estructural de la
mercaptopurina se presenta en la figura 5 1 - 1 2.
Absorción, destino y eliminación. Por vía oral la mercapto­
purina se absorbe en forma incompleta, y su biodisponibilidad
disminuye por metabolismo de primer paso por el hígado. La
biodisponibilidad por dicha vía es de apenas 5 a 37%, con enor­
me variabilidad entre pacientes. A veces se necesita medir las
concentraciones del fármaco en plasma para optimar la admi­
nistración oral de la mercaptopu�na. Después de una dosis in­
travenosa, la vida media del medicamento en plasma es relati­
vamente breve (50 min en promedio), por su captación por
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
células, excreción renal y degradación metabólica rápida. Se co­
nocen dos vías principales en el metabolismo de la mercapto­
purina. La primera consiste en la metilación del grupo sulfhidrilo
y oxidación ulj:erior de los derivados metilados. La expresión de
la enzima tiopurina metiltransferasa refleja la herencia de alelos
polimorfos; incluso 1 5% de la población del Reino Unido tiene
poca o nula actividad enzimática (Weinshilboum, 1989). Los ni­
veles bajos de la actividad de la tiopurina metiltransferasa
eritrocítica significan una mayor toxicidad del fármaco en suje­
tos determinados. Se ha demostrado la formación de nucleóti­
dos de 6-metilmercaptopurina después de administrar mercapto­
purina o su ribonucleósido. En la sangre y en la médula ósea de
individuos que han recibido mercaptopurina o azatioprina, se
han identificado cantidades importantes de monofosfato, difos­
fato y trifosfato de nucleótidos de 6-metilmercaptopurina ribonu­
cleósido (6-MMPR). Se observa también desulfuracióo de las
tiopurinas y se excreta en la fonna de sulfato inorgánico un por­
centaje relativamente grande del azufre administrado. La segun­
da vía principal del metabolismo de mercaptopurina incluye a la
enzima xantinoxidasa, que está presente en cantidades relativa­
mente grandes en el hígado. La mercaptopurina es un sustrato
satisfactorio para que actúe dicha enzima, que la oxida en ácido
6-tioúrico, un metabolito no carcinostático.
Los intentos de modificar la inactivación metabólica de la
mercaptopurina por medio de xantinoxidasa culminaron en la
síntesis del alopurinol. Este análogo de la hipoxantina es un in­
hibidor potente de la enzima mencionada, y no sólo bloquea la
ed
conversión de mercaptopurina en ácido 6-tioúrico, sino que tam­
bién interfiere en la producción de ácido úrico a partir de la hi­
poxantioa y la xantina (cap. 27). Dada su capacidad de interferir
sm
en la oxidación enzimática de la mercaptopurina y -derivados
similares, el alopurinol incrementa la exposición de las células
a la acción de dichos compuestos. El alopurinol por lo común
te
potencia en gran medida la acción antineoplásica de la mer­
captopurina en ratones con tumores, pero también intensifica
un
su toxicidad y al parecer no incrementa el índice terapéutico
(McCormack y Johns, 1982; Zoooer y Klastersky, 1985).
ap
Aplicaciones terapéuticas. Por la vía oral, la dosis pro­
medio inicial diaria de mercaptopurina (6-mercaptopurina;
w.
PURINETHOL) es de 2.5 mglkg. Las dosis iniciales suelen
variar de 100 a 200 mg/día; al mejorar el cuadro clínico y
ww
hematológico se disminuye a un múltiplo apropiado de 25
mg y, en general, se continúa con dosis de sostén de 1 . 5 a
2.5 mg/kg/día. Si después de cuatro semanas no se advier­
ten efectos beneficiosos, puede aumentarse poco a poco la
dosis diaria hasta llegar a 5 mg/kg, hasta que surjan mani­
festaciones de toxicidad. La dosis total requerida para pro­
ducir depresión de la médula ósea en sujetos con cánceres
no hematológicos es de alrededor de 45 mglkg y puede
variar de 1 8 a 106 mglkg.
Durante el tratamiento, a veces se oóserva hiperurice­
mia con hiperuricosuria; la acumulación de ácido úrico tal
vez refleje la destrucción de células, con liberación de
purinas que son oxidadas por la xantina oxidasa y también
inhibición de la conversión de ácido inosínico en precur­
sores de ácidos nuc\eicos; la circunstancia anterior pudie­
ra ser indicación para utilizar el alopurinol. Por las razo-
Capítulo 51 Fármacos anti1leoplásicos 1333
nes expuestas, hay que tener enorme cautela si junto al
alopurinol se utilizan mercaptopurina o su derivado imida­
zolil, azatioprina. Las personas tratadas simultáneamente
con ambos fármacos deben recibir en promedio 25% de la
dosis usual de mercaptopurina (apéndice 11).
En los primeros estudios con mercaptopurina se descri­
bieron en más de 40% de los niños con leucemia aguda
remisiones de médula ósea. En adultos con la misma en­
fermedad los resultados fueron mucho menos impresio­
nantes, pero en algunos se obtuvieron remisiones ocasio­
nales. El fármaco ha contribuido al tratamiento de la
leucemia linfoblástica, más por sostener las remisiones que
por inducirlas. Entre la mercaptopurina y otras clases de
antileucémicos no se ha observado resistencia cruzada.
r
En el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica
.a
puede ser útil la terapia de sostén con mercaptopurina. Este
fármaco no ha mostrado eficacia en leucemia linfocitica
om
crónica, enfermedad de Hodgkin o linfomas similares, ni
en muy diversos carcinomas, ni siquiera en dosis extraor­
dinariamente grandes. Es activo como agente inmunosu­
s.c
presor, pero en estos casos se prefiere su derivado imida­
zolil que es la azatioprina.
ico
Toxicidad clínica. El efecto tóxico principal de la mercapto­
purina es la depresión de médula ósea, si bien en términos gene­
rales surge con mayor lentitud que con los antagonistas de ácido
fólico; por ello, durante varias semanas tal vez no surjan trom­
bocitopenia, granulocitopenia ni anemia. Al haber depresión de
los elementos normales de la médula ósea, la interrupción de la
administración de mercaptopurina por 10 común permite la re­
cuperación a muy breve plazo. En cerca de 25% de los adultos
surgen anorexia, náusea y vómito, pero la estomatitis y la dia­
rrea son raras; las manifestaciones de efectos gastrointestinales
son menos frecuentes en niños que en adultos. En 33% de los
adultos tratados con mercaptopurina se ha señalado ictericia, de
patogenia aún incierta; no obstante, suele desaparecer al inte­
rrumpir el empleo del antineoplásico. Su aparición se ha rela­
cionado con estasis biliar y necrosis hepática. Se ha informado
también de manifestaciones dermatológicas. Schein y Winokur
(1975) han analizado las complicaciones a largo plazo que con­
lleva el uso de mercaptopurina y su derivado azatioprina en el
tratamiento inmunosupresor.
Azatioprina
La azatioprina, un derivado de la 6-mercaptopurina, se utiliza
como inmunosupresor; su fórmula estructural se muestra en la
figura 5 1 - 1 2. En párrafos anteriores se expusieron las bases teó­
ricas que permitieron la síntesis del fármaco, y también se indi­
có su mecanismo de acción y su degradación metabólica. En el
capítulo 52 se expone información adicional al respecto.
Tioguanina
En 1955, Elion y Hitchings describieron por primera
vez la síntesis de tioguanina. Posee utilidad particular en
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1334 Sección X Qldmiofcrapia de !a,I' cnfermedades neoplásicas
el tratamiento de la leucemia granulocítica aguda cuan­
do se administra junto con la citarabina. La fórmula
estructural de la tioguanina se muestra en la figura 5 1 - 1 2,
y su mecanismo de acción se expuso en párrafos ante­
riores.
Absorción, destino y eliminación. La absorción de la tiogua­
nina es incompleta e irregular, y sus concentraciones en plasma
pueden variar más de 1 0 tantos después de administración oral.
En la sangre se alcanzan concentraciones máximas dos a cuatro
horas después de su ingestión. Cuando la tioguanina se adminis­
tra a seres humanos, aparece en la orina el producto de su S­
metilación, que es la 2-amino-6-metiltiopurina, y no la tioguanina
libre. Se forman cantidades menores de ácido 6-tioÚTico, lo cual
sugiere que la desaminación catalizada por la enzima guanasa
no interviene en grado importante en la inactivación metabólica
de la tioguanina. Sobre tal base pudiera administrarse junto con
el alopurinol sin disminución de su dosis a diferencia de lo que
ocurre con la mercaptopurina y la azatioprina.
Aplicaciones terapéuticas. Se dispone de tioguanina
(6-tioguanina, TG) para administración oral, que se da en
una dosis diaria promedio de 2 mg/kg. Si después de cua­
tro semanas no se advierte mejoría clínica ni efectos tóxi­
cos, puede aumentarse con cautela la dosis hasta llegar a
3 mg/kg diarios.
En clínica, la tioguanina se ha utilizado en el tratamien­
to de la leucemia aguda, y junto con la citarabina es uno
sm
de los agentes más eficaces para inducir remisiones en la
leucemia granulocítica aguda; no ha sido útil en casos de
tumores sólidos, Este compuesto se ha utilizado como in­
te
munosupresor, particularmente en individuos con nefrosis
o con enfermedades vasculares de la colágena.
un
Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas incluyen
ap
depresión de médula ósea y efectos gastrointestinales, aunque
estos últimos pueden ser menos intensos que con la mercapto­
purina.
w.
ww
Fosfato de fludarabina
El fosfato de fludarabina, análogo nucleósido fluorado re­
sistente a la desaminación, del agente antiviral vidarabina
(9-p-D-adeninarabinofuranosil AraA), es activo en la leu­
cemia linfocítica crónica y en linfomas de baja gradación
histológica (Calabresi y Schein, 1993; Chabner y Wilson,
1994). Después de desfosforilación rápida hasta la obten­
ción del nucleósido fludarabina por acción de la 5'-ecto­
nucleotidasa de la membrana es refosforilado dentro de la
célula por acción de la desoxicitidincinasa, hasta dar el
derivado trifosfato activo. Este antimetabolito inhibe la
DNA polimerasa y la DNA primasa y la ribonucleótido
reductasa, y ello es incorporado en DNA y RNA (Brock­
man y col., 1980). No se ha dilucidado su mecanismo pre­
ciso de citotoxicidad.
Las fórmulas estructurales del fosfato de fludarabina y
de su análogo adenosínico cladribina, son las siguientes:
)-..1
NH2
. ¡X
�
R, N
R2-0 - (/,0,
HO
&. .& &.
5'·FOSFATO DE FLUDARABINA F
� -OH
r
HO-P­
.a
I
OH
om
CLADRIBINA el H H
Absorción, destino y eliminación. El fosfato de fludarabina
s.c
se administra por vía intravenosa y es transformado rápidamen­
te en fludarabina en el plasma. La vida media terminal de esta
última es de unas 10 h. El compuesto se elimina más bien por
ico
excreción renal, y cerca de 23% de él aparece en la orina en la
forma de fludarabina, por su relativa resistencia a la desaminación
por parte de la adenosindesaminasa.
ed
Aplicaciones terapéuticas. Se dispone deJosJato dejluda­
rabina (FLUDARA) para uso intravenoso. La dosis recomen­
dada del compuesto es de 20 a 30 IPglm'/día durante cinco
días. Se administra por vía intravenosa en goteo durante
un lapso de 30 min a dos horas. En casos de función renal
deficiente, puede disminuirse la dosis. El tratamiento pue­
de repetirse cada cuatro semanas y, después de dos o tres
ciclos con las dosis mencionadas, se advierte mejoría gra­
dual.
El fosfato de fludarabina se utiliza más bien para tratar
a pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), aun­
que se ha acumulado experiencia que sugiere su eficacia
en los linfomas de células B refractarios al tratamiento
usual. En individuos con LLC que no respodieron al trata­
miento con un agente de alquilación estándar, se han seña­
lado tasas de eficacia de 32 a 48%.
Toxicidad clínica. Entre las manifestaciones tóxicas están
mielosupresión, náusea, vómito, escalofríos y fiebre, así como
malestar general, anorexia y debilidad. El tratamiento disminu­
ye en grado sumo las cifras de linfocitos T CD4-positivos. Se ha
señalado infección por oportunistas y el síndrome de lisis tumo­
ral. Con las dosis habituales se advierte a veces neuropatía peri­
férica, así como alteraciones del estado psíquico, convulsiones,
neuritis óptica, y coma, por lo regular en dosis más altas.
La neurotoxicosis surge con mayor frecuencia.. e intensidad
en ancianos. En combinación con pentostatiria (desoxicofor­
micina), se sabe de casos de toxicosis pulmonar grave o incluso
mortal. Dado que una fracción importante del fármaco (cerca
de 25%) se elimina por la orina, hay que tratar con gran cautela
a los sujetos con función renal deficiente. Las dosis inicia-
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les deben disminuirse en proporción a los niveles de creatinina
sérica.
Pentostatina (2'-desoxicoformicina)
La pentostatina es un análogo "transicional" de la etapa
intermedia de la reacción de adenosindesaminasa (ADA),
y un inhibidor potente de dicha enzima. Este compuesto,
llamado también 2'-desoxicoformicina (DCF), fue aislado
de cultivos de fermentación de Streptomyces antibioticus.
La inhibición de ADA por DCF hace que dentro de la cé­
lula se acumulen adenosina y nueleótido de desoxiadeno­
sina, que bloquean la síntesis de DNA al inhibir la reduc­
tasa de ribonucleótidos. La desoxiadenosina también activa
la hidrolasa de S-adenosil homocisteina y, en consecuen­
cia, se acumula S-adenosil homocisteina, que es tóxica para
los linfocitos. La pentostatina inhibe la síntesis de RNA y
su derivado trifosfato es incorporado en DNA. Se desco­
noce el mecanismo exacto de la citotoxicidad, pero es po­
sible que el desequilibrio en los fondos comunes de nu­
cleótidos purínicos explique su efecto antineoplásico en
la tricoleucemia y los linfomas de células T (Calabresi y
Schein, 1993; Chabner y Wilson, 1 994).
La fórmula estructural de la pentostatina (2'-desoxico­
ed
formicina) se muestra en la figura 5 1 - 1 2.
Absorción, destino y eliminación. La pentostatina, que se ad­
sm
ministra por vía intravenosa, tiene una vida media de distribu­
ción de 1 1 min con una sola dosis de 4 mg/m2, y una vida media
terminal de 5.7 h en promedio. Se elimina casi por completo por
te
excreción renal. Se recomienda disminuir en un grado adecuado
las dosis en individuos con disfunción renal, la cual se manifies­
un
ta por disminución de la depuración de creatinina.
ap
Aplicaciones terapéuticas. La pentostatina (NIPENT) se
produce para uso intravenoso. La dosis recomendada es
w.
de 4 mg/m' administrada en semanas alternas. Después de
hidratación con 500 a 1 000 mI de solución salina al 0.45
ww
N, con glucosa al 5%, se da el fármaco mediante inyec­
ción intravenosa rápida o por venoelisis en un lapso de 30
min, a lo que seguirá la introducción de 500 mI de líquidos
adicionales. La extravasación no produce celulitis, vesi­
cación ni necrosis tisular.
La pentostatina es extraordinariamente eficaz para pro­
ducir remisión completa de la tricoleucemia. Ineluso en
pacientes refractarios al interferón-a se han señalado res­
puestas completas en 58% de los casos, y parciales en 28%
de los sujetos.
Toxicidad clínica. Con la dosis estándar (4 mg/m2), las prin­
cipales manifestaciones tóxicas son mielosupresión, síntomas
gastrointestinales, erupciones cutáneas y anormalidades en los
estudios de la función hepática. Con las dosis mencionadas se
advierte depleción de los linfocitos T normales y se han señala­
do casos de infecciones por oportunistas (Steis y col., 1992).
Capítulo 51 Fármacos antineoplásicos 1335
Con dosis mayores (10 mg/m2) han surgido complicaciones re­
nales y neurológicas graves. La combinación de pentostatina y
fosfato de fludarabina puede ocasionar efectos tóxicos intensos
o incluso graves en pulmones.
Cladribina
La eladribina, análogo purínico resistente a la adenosinde­
saminasa (2-elorodesoxiadenosina; 2-CdA), posee potente
actividad contra tricoleucemia, leucemia linfocítica cróni­
ca y linfomas de baja gradación anatomopatológica (Estey
y col., 1992; Kay y col., 1992; Beutler, 1 992). Después de
fosforilación intracelular por la desoxicitidincinasa es incor­
porada en DNA; en este ácido ocasiona roturas de los fila­
r
.a
mentos y depleción de NAD y ATP, así como apoptosis en
algunas líneas celulares (Piro, 1992; Beutler, 1 992). No se
om
conoce en detalle el mecanismo exacto de acción de 2-CdA,
pero el efecto citotóxico no requiere de la división celular.
La fórmula estructural de 2-elorodesoxiadenosina se
s.c
muestra con la de fludarabina en la página anterior.
Absorción, destino y eliminación.
ico La eladribina no se
absorbe adecuadamente porvía oral (55% ± 1 7%), de modo
que se prefiere la vía intravenosa (Liliemark y col., 1 992).
El fármaco se excreta principalmente por los riñones, y su
vida media plasmática es de 35 min y 6.7 h (Liliemark y
Juliusson, 199 1 ).
Aplicaciones terapéuticas. La eladribina (LEuSTATIN) se
surte en forma inyectable. La dosis recomendada consiste
en un solo cielo de 0.09 mglkg/día durante siete días en
goteo intravenoso continuo.
Se considera que la eladribina es el medicamento más
indicado en la tricoleucemia, por el alto nivel de eficacia y
su perfil bajo de toxicidad. En 80% de los pacientes se han
señalado respuestas completas y en el resto hay respuestas
parciales con un solo ciclo de tratamiento (Saven y Piro,
1 992). Es también activa contra las leucemias linfocitica
crónica y mielógena aguda, los linfomas de baja grada­
ción anatomopatológica, los linfomas de células T cutá­
neos que incluyen la micosis fungoide y el síndrome de
Sézary, así como en la macroglobulinemia de Waidenstrom
(Piro y col., 1988; Piro, 1992; Santana y col., 1992; Kuzel
y col., 1992; Kay Y col., 1992: Saven y col., 1992; Dimo­
poulus y col., 1993).
Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico de la cJadribina
que limita su dosificación es la mielosupresión, si bien con ci­
clos repetidos puede observarse trombocitopenia acumulativa.
Otros efectos tóxicos son náusea, infecciones, fiebre alta, cefa­
lalgia, fatiga, erupciones cutáneas y síndrome de lisis tumoral.
Los efectos adversos para el sistema nervioso y de inmunosu­
presión son menos evidentes que con la pentostatina en las do­
sis técnicamente activas, quizá porque la cladribina no es inhi­
bidora de la adenosindesaminasa.
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1336 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

111. PRODUCTOS NATURALES nes celulares, como movimiento, fagocitosis y transporte axÓnico.
Los efectos adversos de los alcaloides de la Vinca, como su neu·
rotoxicidad, quizá se deban a perturbación de las funciones men­
ANTIMITOTICOS
cionadas.

Historia de los alcaloides de la Vinea. En la medicina popu­
lar de diversas regiones del mundo se han descrito las propieda­
des beneficiosas de la Vinca (Vinca rosea Linn.), una especie de
mirto. Noble y colaboradores ( 1 958), en tanto estudiaban las afir­
maciones de que los extractos de la Vinca tenían efectos bene­
ficiosos en la diabetes mellitus, observaron granulocitopenia y
depresión de médula ósea en ratas, datos que los condujeron
a purificar un alcaloide activo. Investigaciones ulteriores de
lohnson y colaboradores demostraron actividad de algunas frac­
ciones alcaloides contra una neoplasia linfocítica aguda en rato­
Resistencia al medicamento. A pesar de su semejanza estruc­
tural, no es absoluta la resistencia cruzada entre los diversos
alcaloides de este grupo. Sin embargo, en fecha reciente se ha
prestado atención al fenómeno de resistencia a fármacos múlti­
ples, en el que las células tumorales adquieren resistencia cruza­
da a diversos agentes con heterogeneidad química, después de
exposición a un solo fármaco (producto natural). Las células tu­
morales con resistencia múltiple muestran resistencia cruzada a
los alcaloides de la Vinca, a las epipodofilotoxinas, antraciclinas,
dactinomicina y colquicina. En células que muestran resistencia

r
nes. El fraccionamiento de los extractos produjo cuatro alcaloides en cultivo se han identificado anormalidades cromosómicas con­

.a
diméricos activos: vinblastina, vincristina, vinleurosina y vinro­ gruentes con la amplificación génica, y aquéllas pueden conte­
sidina. Dos de ellos, vinblastina y vincristina, se han convertido ner niveles extraordinariamente mayores de la P-glucoproteína,

om
en agentes clínicos importantes para tratar leucemias, linfomas una bomba de salida de membrana que transporta fármacos des­
y cáncer testiculares. Otro agente, la vinorelbina, es activo con­ de el interior de la célula (Endicott y Ling, 1989). Los bloquea­
tra los cánceres de pulmón y glándula mamaria (Rowinsky y dores de la entrada de calcio, como el verapamil, revierten la

s.c
Donehower, 1 995). resistencia en este tipo. Otros transportadores de membrana (Kuss

Propiedades químicas. Los alcaloides de la Vinca, agentes

antimitóticos, son compuestos diméricos asimétricos; en esta
página se ilustran las estructuras químicas de vinblastina, vin­
ico
cristina, vindesina y vinorelbina. (A)
ed

OH
Relación entre estructura y actividad. Las diferencias pe­
sm

queñas de estructura ocasionan cambios extraordinarios en la

toxicidad y espectro antitumoral en los alcaloides de la Vinca.
Algunos alcaloides diméricos similares carecen de actividad bio­
te

lógica. La eliminación del grupo acetilo en el carbono 4 de una

parte de la vinblastina destruye su actividad antileucémica, al
igual que lo hace la acetilación de los grupos hidroxilo. La
un

hidrogenación de la doble ligadura, o la formación reductiva de

carbinoles, disminuyen o destruyen la actividad de estos com­ OH R,
ap

puestos.
(B)
Mecanismos de acción. Los efectos de los alcaloides de la
w.

Vinca son específicos de cada fase del ciclo celular, y al igual

que otros fármacos, como colquicina y podofilotoxina, bloquean
ww

las células que están en mitosis. Las actividades biológicas de

estos productos se explican por su capacidad de ligarse específi­
camente a la tubulina y bloquear la facultad de dicha proteína
para polimerizarse en microtúbulos. Cuando las células se incu­
ban con la vinblastina hay disolución de los microtúbulos, y se
forman cristales fuertemente regulares que contienen 1 mol de
vinblastina unida, por cada mol de tubulina. Por la alteración de OH R,
los microtúbulos del aparato mitótico se detiene la división ce­ R, R¡ R,
lular en metafase. Al no haber un huso mitótico intacto, los cro­
mosomas pueden dispersarse en todo el citoplasma (mitosis "de
Estructura A

VINBLASTINA -CH,
�
-C-OCH,
O
11
-O-C-CH,
explosión") o agruparse en cúmulos raros, como esferas o es­
O O O
tructuras estelares. La incapacidad de segregar ordenadamente 11 11 11
los cromosomas durante la mitosis quizá culmine en la muerte VINCRISTINA -CH -C-OCH, -jJ -C-CH,

celular. Las células normales y las cancerosas expuestas a los O

alcaloides de la Vinca muestran cambios característicos de la 11
VINDESINA -CH, -C-NH, -OH
apoptosis (Smets, 1994).
Además de su intervención definitiva en la formación de los
husos mitóticos, los microtúbulos intervienen en otras funcio-
Estructura B

VINORELBINA -CH,
�
-C-OCH,
O
11
-O- C-CH,
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
y col., 1994) pueden mediar la resistencia a fánnacos múltiples,
en tanto que otras fonnas de resistencia a alcaloides de. la Vinea
comprenden mutaciones de la tubulina que impiden la unión efi­
caz de los inhibidores a sus sitios objetivo.
,
Acciones citotóxicas. Vincristina y vinblastina, y su aná­
logo vinorelbina, poseen efectos antitumorales potentes y
selectivos, si bien sus efectos en tejido normal difieren en
grado considerable. La vincristina es un componente es­
tándar de regímenes para tratar leucemias y tumores sóli­
dos en niños, y se usa a menudo en el tratamiento de linfo­
mas en adultos. La vinblastina se utiliza más bien para tratar
carcinomas o linfomas testiculares, y como terapia de se­
gunda línea de varios tumores sólidos. La vinorelbina po­
see actividad impresionante como monofármaco contra
cánceres distintos del pulmonar de células pequeñas y con­
tra el de glándula mamaria, y conforme se obtengan más
datos de investigaciones, seguramente se ampliarán sus
indicaciones útiles. La acción mielosupresora limitada de
la vincristina la convierte en un componente útil de diver­
sos regímenes de combinación, en tanto que la falta de
neurotoxicidad de la vinblastina constituye una ventaja neta
en los !infomas recidivantes y en combinación con el cis­
platino. La vinorelbina, que presenta neurotoxicidad leve,
así como mielosupresión, tiene un perfil de toxicidad in­
termedio. La vindesina se ha utilizado ante todo en proto­
ed
colos experimentales con cisplatino en el tratamiento de
cáncer del pulmón.
sm
Mielosupresión. La leucopenia más profunda después
de usar vinblastina o vinorelbina se observa siete a 1 0 días
te
después de administrar dichos fármacos. La vincristina en
las dosis usuales, de 1 .4 a 2 mg/m', disminuye poco los
un
elementos formes de la sangre. Los tres agentes producen
caída del cabello y celulitis local si se extravasan. En raras
ap
ocasiones, después de usar vincristina surge el síndrome
de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
w.
Toxicidad en el sistema nervioso. Los tres derivados: men­
cionados pueden causar síntomas neurotóxicos, pero la vincris­
ww
tina tiene efectos acumulativos predecibles. Los signos más fre­
cuentes y tempranos son insensibilidad y hormigueo de las
extremidades, pérdida de los reflejos tendinosos profundos, y
debilidad de los músculos distales de las extremidades. Los cam­
bios sensoriales por 10 común no justifican la disminución in­
mediata de la dosis, pero la pérdida de la función motora debe
obligar al clínico a reevaluar el plan terapéutico, y en casi todos
los casos a interrumpir el uso del fánnaco. En raras ocasiones
ocurre parálisis de cuerdas vocales o pérdida de la función de
los músculos extraoculares. Las dosis altas de vincristina oca­
sionan estreñimiento u obstipación intensos. La aplicación
intrarraquídea inadvertida de vincristina causa neurotoxicosis
central devastadora e invariablemente mortal, con convulsiones
y coma irreversible (Williams y col., 1983).
Absorción, destino y eliminación. De los tres agentes cuyo
uso ha sido aprobado en seres humanos, sólo la vinorelbina pue-
Capít¡do 5 J FármdCus Gnllflf!Opll.lslcos 1337
de utilizarse por vía oral. Su biodisponibilidad es de 30% aproxi­
madamente, y la dosis oral promedio es tres veces mayor que la
intravenosa. Los tres fánnacos se metabolizan extensamente en
el hígado, y los productos conjugados y los metabolitos se ex­
cretan por la bilis (Zhuo y Rahamani, 1992). Sólo una fracción
pequeña de la dosis administrada (menos de 15%) aparece sin
modificaciones en la orina. En individuos con disfunción hepá­
tica (bilirrubina mayor de 3 mg/dl) es conveniente disminuir 75%
de la dosis de cualquiera de los alcaloides de la Vinca, aunque
no se han establecido pautas firmes para hacer ajustes de dosis.
La farmacocinética de cada uno de estos compuestos es similar,
y su vida media es de 1 a 20 h para la vincristina, de 3 a 23 h para
la vinblastina, y de 1 a 45 h para la vinorelbina (Marquet y col.,
1992).
Vinblastina
r
.a
Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de vinblastina (VELBAN,
VELSAR) se aplica por vía intravenosa; hay que tomar precaucio­
om
nes especiales para no extravasarla en plano subcutáneo, porque
puede causar irritación y úlceras dolorosas. El fármaco no debe
inyectarse en una extremidad con deficiencia circulatoria. Des­
s.c
pués de una sola dosis de 0.3 mg/kg de peso corporal la mielo­
supresión llega a su máximo en un lapso de siete a 10 días. Si no
se logra un nivel moderado de leucopenia (unas 3 000 células!
ico
mm3) la dosis semanal puede aumentarse poco a poco a incre­
mentos de 0.05 mg!kg. En los regímenes propuestos para curar
el cáncer testicular se utiliza la vinblastina en dosis de 0.3
mg!kg de peso cada tres semanas, independientemente del nú­
mero de elementos formes de la sangre o de los síntomas de
toxicidad.
El uso clínico más importante de la vinblastina es su combi­
nación con bleomicina y cisplatino (véase más adelante), en un
protocolo curativo de los tumores testiculares metastásicos
(Williams y Einhom, 1985), aunque en esta aplicación ha sido
sustituida en buena medida por el etopósido. Se han obtenido
respuestas beneficiosas en varios tipos de linfomas, en particu­
lar en la enfermedad de Hodgkin, en la cual se ha observado
mejoría significativa en 50 a 90% de los casos. En una alta pro­
porción de linfomas la vinblastina no tiene menor eficacia cuan­
do la enfermedad es refractaria a los agentes de alquilación. Tam­
bién es activa contra el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma y
la enfermedad de Letterer-Siwe (histiocitosis X), y también en
el carcinoma de mama y el coriocarcinoma.
Toxicidad clínica. La leucopenia que surge después de admi­
nistrar vinblastina suele alcanzar su grado máximo en término
de siete a 1 0 días, después de lo cual se observa recuperación
del cu@.dro hematológico en ténnino de siete días. Otros efectos
tóxicos de la vinblastina se refieren a las manifestaciones neuro­
lógicas descritas en párrafos anteriores. A veces se detectan al­
teraciones gastrointestinales como náusea, vómito, anorexia y
diarrea. Se ha señalado también el síndrome de secreción
inapropiada de honnona antidiurética (ADH), así como casos de
toxicidad cardiaca isquémica. En ocasiones el enfermo muestra
caída del cabello, mucositis bucal y dermatitis. La extravasa­
ción durante la inyección puede ocasionar celulitis y flebitis. La
inyección local de hialuronidasa, y la aplicación de calor mo­
derado en la zona, pueden ser útiles para dispersar el medica­
mento.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1338 Seccián X Quimioterapia dI! las (!/!férmnladcs IIl!opfúsicas
Vincristina
Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de vincristina (ONCOVIN,
VINCASAR PFS y otros), en combinación con corticosteroides, cons­
tituye el tratamiento más indicado para inducir la remisión de
leucemias en niños; las dosis óptimas de estos fármacos son:
vincristina intravenosa, 2 mg/m2 de superficie corporal cada se­
mana, y prednisona oral, 40 mg/m2/día. Los adultos con enfer­
medad de Hodgkin o linfomas no Hodgkin suelen recibir vin­
cristina como parte del protocolo terapéutico complejo. Cuando
se utiliza en el régimen MOPP (véase más adelante), la dosis
recomendada de vincristina es de l A mg/m2• Las dosis altas del
fármaco parecen ser mejor toleradas por niños leucémicos que
por adultos, los cuales pueden sufrir efectos tóxicos intensos en
el sistema nervioso. Si el fármaco se administra con una frecuen­
cia mayor que cada siete días, o en dosis más altas, las manifes­
taciones tóxicas parecen aumentar, sin mejoría proporcional en
la tasa de respuestas. En niños leucémicos no se recomienda
usar la vincristina como fármaco de sostén. También hay que
tomar precauciones para evitar la extravasación durante la ad­
ministración intravenosa de este antineoplásico.
La vincristina tiene un espectro de actividad clínica semejan­
te al de la vinblastina, pero hay diferencias notables entre ellas.
Un signo importante es la resistencia cruzada incompleta entre
las dos, dato extraordinario ante la enorme semejanza de sus
estructuras químicas y su mecanismo común de acción. La vin­
cristina es eficaz en la enfermedad de Hodgkin y en otros !info­
mas. Al parecer es menos beneficiosa que la vinblastina cuando
se utiliza sola en la enfermedad mencionada, pero si se emplea
con mecloretamina, prednisona y procarbazina (el llamado ré­
sm
gimen MOPP) es el tratamiento estándar en fases avanzadas
de la enfermedad (IlI y IV) (DeVita, 1981). En los !infomas no
Hodgkin, la vincristina es un agente importante, en particular
te
cuando se utiliza junto con ciclofosfamida, bleomicina, doxo­
rrubicina y prednisona. Como se mencionó, la vincristina es más
un
útil que la vinblastina en la leucemia linfocítica. Se han señala­
do efectos beneficiosos en los sujetos con otras neoplasias, en
ap
particular tumor de Wilms, neuroblastoma, tumores cerebrales,
rabdomiosarcoma y carcinoma de la mama, la vejiga y el apara­
to reproductor de varón y mujer.
w.
Toxicidad clínica. Los síntomas tóxicos de la vincristina pro­
ww
vienen principalmente del ataque del sistema nervioso, como se
describió en párrafos anteriores. Las manifestaciones más in­
tensas en esta esfera pueden evitarse o revertirse al interrumpir
el uso del fármaco o disminuir la dosis en cuanto se observa
disfunción motora. Puede evitarse estreñimiento intenso, que a
veces ocasiona cólico y obstrucción, por medio de un programa
profiláctico de laxantes y agentes hidrófilos, y dicho problema
por lo regular surge sólo con dosis mayores de 2 mglm2•
La alopecia se observa en cerca de 20% de personas que reci­
ben vincristina; sin embargo, siempre es reversible, a menudo sin
necesidad de interrumpir el uso del producto. La leucopenia, aun­
que menos común que con la vinblastina, puede aparecer con la
vincristina y se han señalado casos ocasionales de trombocitope­
nia, anemia, poliuria, disuria, fiebre y síntomas gastrointestina­
les. También se ha indicado la aparición de toxicidad isquémica
del corazón. En algunos casos, durante la administración de vin­
cristina se ha observado síndrome de hiponatremia, aunado a una
concentración alta de sodio en orina y secreción inapropiada de
honnona antidiurética. Ante el rápido efecto de los alcaloides de
la Vinca es aconsejable asumir precauciones apropiadas para evitar
la complicación de la hiperuricemia, lo cual se logra mediante la
administración de alopurinol (véase antes).
Vinorelbina
La vinorelbina (NAVELBINE) se administra en solución salina
normal en goteo intravenoso, a razón de 30 mg/m2, en un lapso
de seis a 10 mino Al principio se aplica cada semana, hasta
la progresión de la enfermedad o cuando surgen síntomas tóxi­
cos que limitan la dosis cuando se usa sola. Si se combina con
cisplatino para tratar un carcinoma distinto del de células pe­
queñas del pulmón, se aplica con menor frecuencia (cada cuatro
a seis semanas). Su efecto tóxico principal es la granulocitopenia,
r
y muestra sólo trombocitopenia leve y menos neurotoxici­
.a
dad que otros alcaloides de la Vinca. En estudios experimenta­
les se le ha administrado en cápsulas ingeribles, pero en este
om
caso su biodisponibilidad es de sólo 30 a 40% (Fumoleau y col.,
1993).
s.c
P ac lit axel
ico
Este compuesto, que se aisló originalmente de la corteza
del tejo en 1971 (Wani y col., 1 97 1 ), posee efectos farma­
ed
cológicos peculiares como inhibidor de la mitosis, y difie­
re de los alcaloides de la Vinca y los derivados de la col­
quicina en que estimula la formación de microlÚbulos y
no la inhibe. Después de que se comenzó a utilizar en en­
sayos en seres humanos, en 1992 se aprobó su uso para el
tratamiento del cáncer ovárico refractario a cisplatino
(Rowinsky y col., 1993; Rowinsky y Donehower, 1 995) y
ha tenido actividad promisoria contra cánceres del seno,
pulmones, esófago y cabeza y cuello. No se conocen en
detalle la dosis óptima, el régimen de dosificación y el uso
en combinación.
Propiedades qufmicas. El paclitaxel (TAXOL) es un compues­
to diterpenoide que contiene un anillo complejo taxano como
núcleo (fig. 5 1 - 1 3). La cadena lateral unida al anillo taxano en el
carbón 1 3 resulta esencial para su actividad antitumoral. La
modificación de la cadena lateral ha permitido identificar un
análogo más potente, el docetaxel (TAXOTERE) (fig. 5 1 - 13), que
posee actividad clínica contra cánceres de mama y ovario. El
paclitaxel, purificado inicialmente de la corteza del tejo como
molécula original, se obtiene con fines comerciales como pro­
ducto semisintético de la 10-desacetilbaccatina precursor que
está en las hojas de ese árbol. También se ha sintetizado con
éxito (Nicolau y col., 1994) a partir de simples reactivos están­
dar en una serie de reacciones complejas. La molécula tiene muy
poca solubilidad y debe administrarse en un vehículo de etanol
al 50% y aceite de ricino po!ietoxilado al 50% (�rem6foro EL),
presentación que muy probablemente expliqúe la alta tasa de
reacciones de hipersensibilidad en individuos no protegidos con
un agente antihistamínico contra receptores H 1 como la difenhi­
dramina, u otro agente contra receptores H2 como la cimetidina
(cap. 25) y un corticosteroide como la dexametasona (cap. 59).

o H
OH
o
. :¡:
_,..o", - " , ..
.. 'rto', '
"" " .' "•
Pac¡I�aXeJ,, · ,'.'
., '. ' ni
. 11
Fig. 51-13. Estructuras químicas delpaclitaxel (TAXOL) y su análogo
más potente, docetaxel (TAXOTERE).
Mecanismo de acción. El interés por el paclitaxel se acre­
centó ante el hecho de que poseía la característica de esti­
mular la formación de microtúbulos a bajas temperaturas y
en ausencia de GTP. Se liga específicamente a las subuni­
dadesp-tubulina de los microtúbulos, y al parecer antagoniza
el "desensamble" de esta proteina citosquelética fundamen­
tal, con lo cual aparecen en células tratadas con paclitaxel
haces de microtúbulos y estructuras aberrantes provenien­
tes de ellos. En consecuencia, el ciclo celular se detiene en
la mitosis. La destrucción de la célula depende de la con­
centración del fármaco y del tiempo que permanece expuesta
a él. Los medicamentos que bloquean el avance de las célu­
las a través de la sintesis de DNA y a la mitosis antagonizan
los efectos tóxicos del paclitaxel. No se han precisado los
ww
planes de uso óptimo en combinación con otros fánnacos
como doxorrubicina y cisplatino, aunque la secuencia de
cisplatino antes de paclitaxel produce mayor toxicidad que
la secuencia contraria (Rowinsky y col., 1 9 9 1 ). La doxorru­
bicina antes del paclitaxel ocasiona mayor toxicidad y me­
nor efecto terapéutico in vitro que la secuencia contraria.
En células tumorales cultivadas se observa resistencia
al paclitaxel en algunas líneas con mayor expresión del
gen mdr- I y su producto la P-glucoproteína. Otras células
resistentes poseen mutaciones de tubulina, y estas últimas
pueden tener mayor sensibilidad a los alcaloides de la Vinca
(Cabral, 1 983). Se desconoce la explicación de la resis­
tencia clínica al fármaco.
Absorción, destino y eliminación.
tra en goteo lento durante tres o 24 h. Las venoclisis más largas
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Capitulo 5 J Fármacos antineoplásicos 1339
(96 h) produjeron tasas de respuesta altas en mujeres con cáncer
de mama, en estudios preliminares (Wilson y col., 1 994). El
paclitaxel es objeto de metabolismo intenso en hígado mediado
por el citocromo P4 5 0 (y sus enzimas CYP3A y CYP2C), y
menos de 10% de una dosis se excreta intacta por la orina. El
, metabolito primario identificado hasta el momento es el 6-0H
HO ,
H ,
,
� paclitaxel, pero en la orina y el plasma se advierten también otros
OCOCH
productos (Cresteil y col., 1 994).
3
La depuración del paclitaxel es saturable y disminuye al au­
mentar la dosis o la frecuencia de administración (cuadro 5 1 -3).
O En estudios con venoclisis de 35 mg/m2/día durante 96 h la pre­
sencia de metástasis hepáticas mayores de 2 cm de diámetro
fl. if\t." disminuyó la eliminación del fármaco e hizo que se acumularan
, niveles más altos de él en plasma y hubiera una mayor mielosu­
O presión. El paclitaxel desaparece del compartimiento plasmáti­
r
co con una vida media de 0.2, 2 Y 20 h. La concentración plas­
.a
IbC-O-,'u
. . mática crítica para inhibir los elementos de la médula ósea
•
depende de la duración y la exposición, pero muy probablemen­
om
te es del orden de 0.01 a 0 . 1 ¡<M (Huizing y col., 1993).
No se han establecido pautas precisas para disminuir la dosis
en sujetos con función hepática nonnal pero deben utilizarse
s.c
L,
dosis de 5 0 a 75% en casos de haber metástasis en hígado ma­
yores de 2 cm de diámetro o en sujetos con bilirrubina sérica
anonnal.
,
ico
Aplicaciones terapéuticas. El paclitaxel se ha someti­
do a ensayos iniciales en mujeres con cáncer metastásico
ed
de ovario y mama; posee notable actividad en ambos tras­
tornos, incluso en casos de enfermedad que evoluciona a
m
pesar de los regímenes estándar de combinación primaria.
Las tasas de respuesta en personas que han recaído varían
es
de 20 a 50%, según los antecedentes de tratamiento y el
régimen utilizado. Los primeros estudios indicaron cifras
t
notables de respuesta en carcinomas de pulmones, cabeza
un
y cuello, esófago y vejiga (Arbuck y col., 1 993), No se ha
definido el plan óptimo de administración de paclitaxel, ni
ap
solo ni en combinación con otros fánnacos.
Toxicidad clínica. El paclitaxel ejerce sus efecto� tóxicos prima­
w.
rios en la médula ósea. Ocho a 1 0 días después de administrar una
dosis suele observarse neutropenia, que muestra reversión rápida
entre los días 1 5 y 2 1 . Si se utiliza con G-CSF (factor estimulante
de colonias de granulocitos) los sujetos toleran sin problemas do·
sis de incluso 250 rnglm2 en 24 h, y la neuropatía periférica se.
vuelve un factor limitante de la dosis (Kohn y col., U94). Mu­
chos pacientes sufren mialgias durante días después de recibir
paclitaxel. Ante administración de altas dosis, la neuropatía sen­
sorial en "calcetín- guante" puede ser incapacitante, en particular
en sujetos con neuropatía diabética o alcohólica subyacente. En
caso de venoclisis durante 72 o 96 h la mucositis es intensa.
En individuos que recibieron el pac1itaxel en goteo durante
lapsos breves (una a seis horas) hubo reacciones de hipersensi·
bilidad, pero éstas lograron anularse principalmente mediante
tratamiento previo a base de dexametasona, difenhidramina y
cimetidina, como se señaló. Para la venoclisis de 96 h no se
necesita premedicación. Muchos pacientes sufren bradicardia
asintomática y se sabe de episodios ocasionales de taquicardia
El paclitaxel se adminis­ ventricular silenciosa que muestran resolución espontánea du�
rante lapsos de goteo intravenoso de tres o de 24 horas.
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1340 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas
Cuad,.o 51-3. Depuración del paclitaxel en función de la velocidad de goteo
intravenoso del fármaco
Velocidad de goteo,
Plan posológico
1 . 175 mg/rnl e n un lapso d e tres horas
2. 175 mg/rnl en un lapso de 24 h
3 . 140 rng/rn2 e n un lapso d e 9 6 h
EPIPODOFILOTOXINAS
La podofilotoxina, extraída de la mandrágora (Podophy­
llum peltatum), se utilizó como remedio popular por los
indígenas de América y los primeros colonizadores, por
sus efectos eméticos, catárticos y antihelmínticos. Se han
obtenido dos glucósidos semisintéticos de principio activo
podofilotoxina que muestran notable actividad terapéuti­
ca en algunas neoplasias del ser humano, como serian la
leucemia en niños, el carcinoma de células pequeñas del
pulmón, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin y
linfomas de células grandes. Los derivados en cuestión se
denominan etopósido (VP- 16-2l 3 ) y tenipósido (VM-26).
La podofilotoxina se liga a la tubulina en un sitio diferente
de aquel en que ocurre la interacción por los alcaloides de
sm
la Vinca, pero el etopósido y el tenipósido no tienen efec­
tos en la estructura y la función microtubulares en las con­
centraciones usuales (véase una revisión del tema de las
te
epipodofilotoxinas en Pommier y col., 1995).
un
Propiedades químicas. Se ilustran en seguida las propieda­
des químicas del etopósido y el tenipósido:
ap
w.
ww
OH O ,H
CJ­
ETOPOSIDO:R = CH,
TENIPOSIDO:R =
S lentitud en goteo intravenoso de 30 a 60 min, para evitar la hipo­
Estos son sólo dos de los innumerables derivados de la podofi­
lotoxina que se han sintetizado en los últimos 20 años.
Eliminación desde el plasma.
mg/m1 por hora ml/min/mJ
58 212
7 393
1.5 471
Mecanismo de acci6n. El etopósido y el tenipósido muestran
semejanza en sus efectos y en su espectro contra tumores en el
r
ser humano. A diferencia de la podofilotoxina, no detienen las
.a
células en mitosis, sino que fonnan un complejo temario con
una topoisomerasa 1I y DNA. Este complejo ocasiona roturas en
om
el DNA de doble filamento, pero el paso del filamento y el Urese­
liado" u obturación de la rotura que normalmente surgen des­
pués de que la topoisomerasa se liga a DNA, quedan inhibidos
s.c
por la acción del fánnaco. La enzima queda unida al extremo
libre de la cadena o filamento roto de DNA, de modo que se
acumulan roturas en el ácido desoxirribonucleico y la célula
ico
muere (Pommier y col., 1 995). Las células que están en las fases
S y G, del ciclo son más sensibles al etopósido y al tenipósido.
Las células resistentes muestran amplificación del gen mdr-I ,
ed
que codifica el transportador de salida medicamentosa P-gluco­
proteína, mutación o subexpresión de la topoisomerasa 11, o
mutaciones del gen supresor tumoral p53, un componente nece­
sario de la apoptosis o vía de la muerte celular (Lowe y col.,
1993).
Etopósido
Absorci6n, destino y eliminación. La administración oral de
etopósido (VEPESID; VP-16-213) ocasiona una absorción varia­
ble del fármaco, de 50% en promedio. Con la inyección intrave­
nosa se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 30
,uglml; se advierte un patrón bifásico de depuración, con una
vida media terminal de seis a ocho horas en sujetos con función
renal nonnal. Cerca de 40% de una dosis administrada se excre­
ta intacta por la orina. En individuos con función renal deficien­
te debe disminuirse la dosis en proporción a la reducción de la
depuración de creatinina (Arbuck y col., 1986). Las concentra­
ciones de etopósido en el líquido cefalorraquídeo son de 1 a 10%
de las correspondientes al plasma.
Aplicaciones terapéuticas. En el cáncer testicular, la dosis in­
travenosa de etopósido en combinación es de 50 a 100 rng/m2
durante cinco días o lOO mglmz en días alternos, en un total de
tres dosis. En el caso del carcinoma de células pequeñas del pul­
món la dosis en la combinación es de 50 a 120 mg!m'/día por
vía intravenosa durante tres días o 50 rng/día por vía oral duran­
te 2 1 días. Por lo común, los ciclos de terapia " repiten cada
tres a cuatro semanas. El medicamento debe administrarse con
tensión y el broncospasmo que pudieran resultar de los aditivos
para disolver el etopósido, que es un compuesto relativamente
insoluble.
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Capítulo 51 Fúrmacos antineoplásicos 1341

En la vigilancia a largo plazo de individuos con leucemia lin­ ANTlBIOTlCOS

foblástica aguda de la niñez se ha identificado una complicación
perturbadora del uso de etopósido, es decir, una forma rara de Dactinomicina (actinomicina D)
leucemia no L,infocítica aguda, con translocación del cromoso­
ma 1 1 en 1 1 q23. En dicho locus se advierte un gen o genes que La actinomicina A fue el primer antibiótico cristali­
Historia.
regulan la proliferación de las células precursoras pluripoten­
no aislado en el caldo de cultivo de una especie de Streptomyces
ciales. Las células leucémicas tienen el aspecto citológico de las
(Waksman y Woodruff, 1940). Más tarde se obtuvieron muchos
de leucemia monocítica o monomielocítica aguda. Otro signo
antibióticos similares, incluida la actinomicina D (Waksman
característico de la leucemia relacionada con etopósido es el lapso
Conference on Actinomycins, 1 974). La dactinomicina posee
breve que media entre el final del tratamiento y la leucemia (uno
efectos beneficiosos en el tratamiento de diversos tumores, en
a tres años), en comparación con cuatro a cinco años correspon­
particular algunas neoplasias de niños, y el coriocarcinoma.
diente a leucemias secundarias después de usar agentes de
alquilación y la ausencia de un periodo mielodisplásico antes de
Propiedades químicas y relación entre estructura y activi­
la leucemia (Levine y Bloomfield, 1 992). dad. Las actinomicinas son cromopéptidos, y muchas de ellas
El etopósido halla sus principales aplicaciones en el tmtamien­
contienen el mismo cromóforo, la fenoxazona planar de nombre

r
to de tumores testiculares, en combinación con bleomicina y cis­ actinocioa, de la que depende el color amarillo rojizo de los com­

.a
platino, y en el de carcinomas de células pequeñas de pulmón,
puestos. Las diferencias entre las actinomicinas naturales se con­
en combinación con cisplatino solo. También es activo contra centran en las cadenas laterales peptídicas, y las variaciones se

om
linfomas no Hodgkin, leucemia no linfocítica aguda, carcinoma demuestran en la estructura de los aminoácidos constituyentes.
de la mama y el sarcoma de Kaposi que surge en el síndrome de Al variar el contenido de aminoácido del medio de prolifera­
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). ción, es posible alterar los tipos de actinomicinas producidas y

s.c
la actividad biológica de la molécula (Crooke, 1983). La estruc­
Toxicidad clínica. Un efecto tóxico del etopósido que limita tura química de la dactinomicina es la siguiente:
su dosificación es la leucopenia, que alcanza su grado máximo
entre 10 Y 1 4 días del uso del fármaco; el restablecimiento ocu­
ico
rre a las tres semanas. La trombocitopenia es menos frecuente,
y por lo regular no tan intensa. En 1 5% de los sujetos tratados
ed
por vía intravenosa y en 55% de los tratados por via oral sur­
gen náusea, vómito, estomatitis y diarrea. La alopecia es co­
sm

mún, pero reversible. Se ha observado fiebre, flebitis, dermati­

tis y reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia. La toxicidad
para el hígado es particularmente evidente después de admi­
te

nistrar dosis altas con fines experimentales. En 10 que se refie­

real etopósido y al tenipósido, la toxicidad es mayor en perso­
nas con disminución de la albúmina sérica, efecto que depende
un

del decremento de la unión del etopósido a proteínas (Stewart

DACTINOMICINA
y col., 1991).
(Sar = sarcosina
ap

Meval = N-metilvalina)

Tenipósido
w.

Mecanismo de acción. La capacidad de las actinomicinas para

El tenipósido (VUMON, VM-26) se administra por vía intraveno­ ligarse con DNA de doble hélice es el punto de partida de su
ww

sa; posee un patrón multifásico de eliminación desde el plasma.
Después de su distribución se han observado vidas medias de
eliminación de cuatro horas y de l O a 40 h. Alrededor de 45%
del medicamento se excreta por la orina pero, a diferencia del
etopásido, incluso 80% está en la forma de metabolitos. Anti­
convulsivos como la dilantina intensifican el metabolismo del
tenipásido en el hígado, y disminuyen la distribución o contacto
sistémicos (Baker y col., 1 992). No eS necesario disminuir las
dosis del producto cuando hay función renal deficiente (Sinkule
y col., 1984). Menos de 1 % del tenipósido cruza la barrera
hematoencefálica.
Se dispone del tenipásido para tratar leucemia linfoblástica
aguda refractaria en niños; se administran por goteo intravenoso
dosis que varían de 50 mg/m'/día durante cinco días, a 165 mg/
m2/día dos veces por semana. El espectro clínico de actividad
incluye leucemia aguda en niños, en particular la monocítica en
lactantes. Los principales efectos tóxicos son mielosupresión,
náusea y vómito.
actividad biológica y su citotoxicidad. Los estudios radiográfi­
cos del complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguano­
sina han permitido formular un modelo que parece explicar la
unión del fánmaco al DNA (Sobell, 1 973). El anillo de fenoxazona
planar se intercala entre pares de bases de guanosincitosina ve­
cinas del DNA, sitio en el cual las fracciones de guanina están
en filamentos o cordones opuestos del ácido desoxirribonucleico,
en tanto que las cadenas polipeptídicas se extienden por todo el
surco menor de la hélice. La suma de estas interacciones da gran
estabilidad al complejo de dactinomicina-DNA y, como conse­
cuencia de la unión del antibiótico, queda bloqueada la trans­
cripción de DNA por la RNA polimerasa. Las DNA polimerasas
que dependen de RNA son mucho más sensibles a los efectos de
la dactinomicina que las DNA polimerasas. Además, la dacti­
nomicina produce roturas en filamentos solos de DNA, posi­
blemente a través de un intermediario de radical libre o como
consecuencia de la acción de la topoisomerasa II (Waksman Con­
ference on Actinomycins, 1974; Goldberg y col., 1977).
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1342 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas
Acción citotóxica. La dactinomicina inhibe a las célu­
las normales y de origen neoplásico en fase de prolife­
ración rápida, y en términos molares constituye uno de
los agentes antitumorales más potentes de que se dispone.
En animales de experimentación se observa atrofia del
timo, bazo y otros tejidos linfáticos. El fármaco puede pro­
ducir alopecia, y si se extravasa en plano subcutáneo, ex­
traordinaria inflamación local. En áreas de la piel expues­
tas a la radiación antes, durante y después de administrar
dactinomicina, surge eritema que a veces degenera en ne­
crOSIS.
Absorción, destino y eliminación. Por vía oral, la dactinomi­
cina es mucho menos potente que cuando se administra en in­
yección parenteral. El producto medicamentoso se excreta en la
bilis y en la orina, y desaparece del plasma con una vida media
tenninal de 36 h. La dactinomicina se somete a un metabólismo
mínimo y no cruza la barrera hematoencefálica.
Aplicaciones terapéuticas. La dactinomicina (acti­
nomicina D; COSMEGEN) se distribuye en presentación in­
travenosa. La dosis diaria usual es de 1 0 a 1 5 ¡tg/kg, y se
aplica por vía intravenosa durante cinco días. Si no sur­
gen manifestaciones de toxicidad pueden emprenderse
ciclos adicionales a intervalos de dos a cuatro semanas.
Se han aplicado inyecciones diarias de 100 a 400 ¡tg a
niños durante 1 0 a 1 4 días; en otros regímenes, también
se han utilizado 3 a 6 ¡tg/kg/día en un total de 1 25 ¡tg/kg
sm
y dosis semanales de sostén de 7.5 ¡tg/kg. A pesar de que
es más innocuo administrar el fármaco en el segmento de
plástico del catéter intravenoso, se han aplicado inyec­
te
ciones intravenosas directas, siempre teniendo la precau­
un
ción de descartar la aguja utilizada para extraer el fárma­
co del frasco ámpula, a fin de no desencadenar una
reacción subcutánea.
ap
El empleo clínico más importante de la dactinomicina
está en el tratamiento del rabdomiosarcoma y el tumor de
w.
Wilms en niños, entidades en que es curativa en combina­
ción con cirugía primaria, radioterapia y otros medicamen­
ww
tos, en particular vincristina y ciclofosfamida (Pinkel y
Howarth, 1985). En el tumor de Ewing, el sarcoma de
Kaposi y sarcomas de tej idos blandos se ha detectado
actividad antineoplásica. La dactinomicina es eficaz en mu­
jeres con fases avanzadas de coriocarcinoma. También
ocasiona respuestas constantes en combinación con c1oram­
bucil o metotrexato, en personas con carcinomas metastá­
sicos de testículos, si bien este régimen no tiene tanta efi­
cacia como el que combina vinblastina y etopósido, además
de cisplatino y bleomicina. Es limitada su utilidad en otras
enfermedades neoplásicas de adultos, aunque a veces se
observa respuesta en individuos con enfermedad de Hodg-
kin o linfomas no Hodgkin. La dactinomicina se ha utili­
zado para inhibir respuestas inmunitarias, en particular el
rechazo de riñones trasplantados.
Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas del antibióti­
co en cuestión incluyen anorexia, náusea y vómito, que por lo
común comienzan horas después de administrado. En la primera
semana de haber completado la terapia puede observarse supre­
sión hematopoyética, con pancitopenia. Es frecuente observar
proctitis, diarrea, glositis, queilitis y úlceras de la mucosa de la
boca; entre las manifestaciones dermatológicas destaca la alo­
pecia, además de eritema, descamación, mayor inflamación y
pigmentación de áreas sometidas a radiación. La extravasación
tóxica local puede ocasionar lesión grave.
r
.a
Daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina
om
Estos antibióticos antraciclínicos y sus derivados se cuen­
tan entre los agentes antitumorales más importantes. Son
s.c
producidos por el hongo Streptococcus peucetius varo
caesius. La idarrubicina es un derivado sintético. Difiere
muy poco en su estructura química, pero la daunorrubicina
ico
y la idarrubicina se han utilizado preferentemente contra
leucemias agudas, en tanto que la doxorrubicina posee
ed
actividad más amplia contra neoplasias del ser humano,
incluso algunos tumores sólidos. La utilidad clínica de es­
tos agentes queda limitada por la rara aparición de cardio­
miopatía, cuya presencia depende de la dosis total del fár­
maco; suele ser irreversible. En la búsqueda de sustancias
con gran actividad antitumoral pero poca toxicidad en co­
razón, se han preparado y estudiado cientos de derivados
antraciclínicos y compuestos similares. Varios de ellos han
sido promisorios en estudios clínicos, como idarrubicina,
epirrubicina y el compuesto sintético mitoxantrona, que
es una aminoantracendiona. ( Véase Arlin y col., 1990;
Feldman y col., 1993; Berman y col., 1 99 1 ; Wiemik y col.,
1992; Launchbury y Habboubi, 1993.)
Propiedades quimicas. Los antibióticos antraciclínicos poseen
estructuras anulares tetraciclínicas con un azúcar poco común,
la daunosamina, unida por enlace glucosídico. Los agentes cito­
tóxicos de esta categoría tienen fracciones quinona e hidroqui­
nona en anillos vecinos, 10 cual les permite actuar como agentes
receptores y donadores de electrones. Se advierten diferencias
notables en el uso clínico de la daunorrubicina y de la doxorru­
bici na, pero sus estructuras químicas difieren sólo por la pose­
sión de un grupo hidroxilo en el carbono 14. La idarrubicina es
la 4-demetoxidaunorrubicina, derivado sintético de daunorrubi­
cina sin el grupo metoxi en C4 del anillo de aglicona. Las es­
tructuras químicas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina
e idarrubicina son las siguientes:
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o OH O
11
C- CH,- R,
'OH
, de glutatión, peroxidasa (Sinha y coL,
R, O
R2
Ha
R3
� Absorción, destino y eliminación.
NH2
DOXORRUBICINA DAUNORRUB1CINA EPIRRUBICINA lDARRUBICINA
R , '" OCH3 OCH3 OCH3 H nación son de tres y de 30 h. En el caso de la idarrubicina se
R¡ = H H OH H advierte una curva triexponencial de eliminación, con una vida
R, = OH OH H OH
R. '" OH H OH H nes, el hígado y el bazo se advierte una captación rápida de los
Mecanismos de acción. Se han descrito con las antraciclinas
y las antracendionas diversos efectos bioquímicos importantes,
de los cuales algunos o todos pudieran intervenir en las mani­
festaciones terapéuticas y tóxicas de tales medicamentos. Los
compuestos en cuestión se intercalan en DNA, y de ese modo
afectan muchas funciones de éste que inhiben la síntesis de DNA
y RNA. Se producen roturas en filamentos solos o dobles, como
ocurre en el intercambio de cromátides hijas. Por tanto, las
antraciclinas son mutágenas y carcinógenas. Se piensa que la
ed
rotura de DNA es mediada por la acción de la topoisomerasa 11
(Tewey y col., 1984) o por la generación de radicales libres. Las
antraciclinas reaccionan con la reductasa de citocromo P450 en
sm
presencia del fosfato de dinucle6tido de adenina y nicotinamida
reducido (NADPH), para formar productos intermediarios radi­
cales de semiquinona, que a su vez reaccionan con oxigeno para
te
producir radicales de anión en superóxido. Estos generan peró­
xido de hidrógeno y radicales hidroxilo ('OH) fuertemente des­
un
tructores de las células. La interacción de doxorrubicina con el
hierro (Myers, 1988) estimula notablemente la producción de
radicales libres. Además, las reacciones de transferencia de elec­
ap
trones intramoleculares, propias de los intermediarios semiqui­
nónicos hacen que se generen otros radicales y, por ello, surgen
w.
agentes potentes de alquilación. Según los expertos, defensas
enzimáticas como la super6xido dismutasa y la catalasa contri­
ww
buyen notablemente a proteger a las células contra la toxicidad
de las antraciclinas, y dichas defensas pueden ser intensificadas
por antioxidantes exógenos como ela-tocoferol o por el quelador
de hierroADR-529 (llamado antes ICRF-1 87), o la amifostina
(WR-272 1; llamada antes etiofos) y su metabolito activo (WR-
1065), que protege de toxicidad al corazón (Speyer y coL, 1988;
Bhanumathi y col., 1992). Las antraciclinas también interactúan
con las membranas celulares, y alteran sus funciones, lo cual
puede revestir importancia en los efectos antitumorales y la toxi­
cidad cardiaca de dichos medicamentos (Tritton y coL, 1 978).
Como cabría esperar de compuestos que inhiben la función
de DNA, surge toxicidad máxima durante la fase S del ciclo ce­
lular. Con bajas concentraciones del fármaco las células pasan
por la fase mencionada y fallecen en G2•
Como se señaló en párrafos anteriores, en poblaciones de cé­
lulas tumorales expuestas a las antraciclinas se advierte resis­
tencia pleiotrópica a ellas; al parecer, es consecuencia de la sali­
da apresurada de las antraciclinas y otros agentes desde las
Capítulo 51 Fórmacos untineoplúsicos 1343
células. Se ha dicho que en tal fenómeno intermedio interfiere la
glucoproteína P sintetizada en gran cantidad, como consecuen­
cia de amplificación génica (Endicott y Ling, 1 989). Otros cam­
bios bioquímicos en células resistentes son una mayor actividad
1989) y disminución de la
actividad de topoisomerasa II (Deffie y coL, 1 989).
Daunorrubicina, doxorru­
bicina e idarrubicina por lo común se administran por la vena, y
desaparecen rápidamente del plasma. La curva de desaparición
de la doxorrubicina es multifásica y sus vidas medias de elimi­
media tenninal de 34.7 h. En el corazón, los pulmones, los riño­
r
medicamentos. Los productos no cruzan la barrera hematoen­
.a
cefálica.
La daunorrubicina y la doxorrubicina se eliminan por conver­
om
sión metabólica en compuestos menos activos o inactivos. La
idarrubicina se metaboliza principalmente en idarrubicinol, que
se acumula en el plasma y cuya actividad es similar a la del
s.c
compuesto original. La daunorrubicina se metaboliza principal­
mente en daunorrubicinol. La doxorrubicina se transforma en
doxorrubicinol, agliconas y en otros derivados. No se han plan­
ico
teado pautas exactas para la disminución de la dosis en sujetos
con función hepática deficiente, pero hay que considerar una
moderada reducción inicial en sujetos con incremento extraor­
dinario de las concentraciones de bilirrubina en plasma.
Clorhidrato de idarrubicina (IDAMYCIN). La dosis recomen­
dada de idarrubicina es de 1 2 mg/m'/día durante tres días por
inyección intravenosa, en combinación con citarabina. Se reco­
mienda la inyección lenta en un lapso de l O a 1 5 min, aplicada
con gran cuidado para evitar la extravasación, como ocurre con
otras antraciclinas.
Daunorrubicina. Aplicaciones terapéuticas. El clorhidra­
to de daunorrubicina (daunomicina, rubidomicina; CERUBlDINE)
se surte en presentación intravenosa. La dosis recomendada es
de 30 a 60 mg/m'/día durante tres días. El agente debe adminis­
trarse con enorme cuidado para evitar su extravasación, porque
puede ocasionar una acción vesicante local intensa. Es impor­
tante avisar a los enfermos que con el uso del fármaco la orina
puede adquirir un tono rojizo.
La daunorrubicina es muy útil en el tratamiento de leucemias
linfocitica y granulocitica agudas; se cuenta entre los fármacos
más activos para tratar la leucemia no linfoblástica aguda (AML)
en adultos, y en combinación con citarabina o idarrubicina cons­
tituye la terapéutica más indicada de tales trastornos. La daunorru­
bicina posee gran actividad contra tumores sólidos en niños y
contra linfomas; en los adultos la actividad contra dichas neo­
plasias parece ser mínima.
Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas de la dauno­
rrubicina, y también de la idarrubicina, comprenden depresión
en médula ósea, estomatitis, alopecia, trastornos gastrointesti­
nales y manifestaciones dermatológicas. La toxicidad para el
corazón es un efecto adverso peculiar de estos agentes; se carac­
teriza por taquicardia, arritmias, disnea, hipotensión, derrame
pericárdico e insuficiencia congestiva que casi no reacciona a
los digitálicos (véase más adelante).
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1344 .'iccdún X Qllimintt'rapia de las enfermedades ne(lplasi..:as
Doxorrubicina. Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato
de doxorrubicina (AORIAMYCIN, RUBREX) se distribuye en pre­
sentación intravenosa. La dosis recomendada, de 60 a 75 mgJm2
en goteo intravenoso rápido en una sola sesión, se repite des­
pués de 2 1 días. El operador tendrá mucho cuidado de no oca­
sionar extravasación, porque el fármaco posee intensa acción
vesicante local y puede causar necrosis tisular. Como en el caso
de la daunorrubicina, hay que advertir a los pacientes que el fár­
maco puede teñir de rojo la orina.
La doxorrubicina es eficaz en leucemias agudas y linfomas
malignos; sin embargo, a diferencia de la daunorrubicina, tam­
bién es activa contra diversos tumores sólidos, en particular el
cáncer mamario. Utilizada junto con ciclofosfamida, vincristi­
na, procarbazina y otros agentes, es un ingrediente importante
para el tratamiento fructífero de la enfermedad de Hodgkin y de
los linfomas no Hodgkin. Junto con ciclofosfamida y cisplatino,
posee considerable actividad contra el carcinoma del ovario. Es
un componente útil de diversos regímenes quimioterápicos con­
tra el carcinoma de la mama y el de células pequeñas del pul­
món. También es particularmente beneficioso en sarcomas de
muy diversa índole, como el osteógeno, el de Ewing y los sarco­
mas de tejidos blandos. En el carcinoma metastásico del tiroides
quizá la doxorrubicina constituya el mejor agente disponible. El
fármaco posee actividad demostrable en carcinomas del endo­
metrio, testículos, próstata, cuello uterino y cabeza y cuello, y
en el mieloma de células plasmáticas (Calabresi y Schein, 1993).
Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas de la doxorru­
bieina son semejantes a las de la daunorrubicina. Las principa­
les complicaciones que limitan la dosis son la mielosupresión y
sm
la leucopenia, que suele alcanzar su grado máximo durante la
segunda semana de la terapia; el cuadro hematológico se recu­
pera hacia la cuarta semana; la trombocitopenia y la anemia por
te
lo común siguen un patrón similar, pero son menos intensas.
Es frecuente observar estomatitis, trastornos gastrointestinales
un
y alopecia, pero son reversibles. Las estrías eritematosas cerca
del sitio de administración intravenosa ("estrías de doxorrubi­
cina") constituyen una reacción alérgica local benigna, que
ap
es importante no confundir con extravasación. En ciertos casos
se advierte hiperemia facial, conjuntivitis y epífora. El medica­
w.
mento puede mostrar grave toxicidad local en tejidos radiados
como piel, corazón, pulmones, esófago y mucosa gastrointes­
ww
tinales; estas reacciones pueden surgir incluso cuando no se
administran concomitantemente la farmacoterapia y la radiote­
rapia.
La cardiomiopatía es una característica singular de los anti­
bióticos antraciclínicos. Pueden surgir dos tipos de cardiomio­
patías. 1 ) Una forma aguda se caracteriza por datos electrocar­
diográficos anormales, con alteraciones de la onda ST-T y
arritmias; un cuadro breve que rara vez constituye un problema
grave. Los estudios cineangiográficos han demostrado disminu­
ción aguda reversible en la fracción de expulsión 24 h después
de administrar una sola dosis. Una manifestación demasiado in­
tensa del daño agudo del miocardio, el "síndrome de pericardi­
tis-miocarditis", puede caracterizarse por perturbaciones graves
en la conducción de impulsos e insuficiencia congestiva franca
que a menudo se acompaña de derrame pericárdico. 2) La toxi­
cidad crónica acumulativa relacionada con las dosis se mani­
fiesta por insuficiencia cardiaca congestiva que no mejora con
digitálicos. En estos casos la mortalidad rebasa 50%. Una dosis
total de doxorrubicina de apenas 250 mg/m2 puede resultar tó,xi-
ca para el miocardio, como se ha demostrado en biopsia del
subendocardio. En la microscopia electrónica se identifican al­
teraciones inespecíficas, como disminución en el número de fi­
brillas del miocardio, cambios mitocondriales y degeneración
celular. La técnica no penetrante más prometedora utilizada para
detectar la aparición temprana de insuficiencia cardiaca conges­
tiva farmacoinducida es la cineangiografia con radionúclidos.
No se cuenta con métodos predictivos totalmente prácticos y
fiables, pero la frecuencia de cardiomiopatía grave va de 1 a
10% con dosis totales menores de 450 rnglml. El peligro aumen­
ta extraordinariamente (incluso más de 20% de los pacientes)
con dosis totales que exceden de 550 mglm2, y es importante no
rebasar esta cifra o hacerlo sólo en circunstancias excepciona­
les. La radiación al corazón o la administración de grandes dosis
de ciclofosfamida u otra antraciclina pueden agravar el peligro
r
.a
de cardiotoxicosis. Hay datos de que la lesión al corazón dismi­
nuye en frecuencia con la administración concomitante de dexra­
om
zoxano, un quelador de hierro (ADR-529), o de amifostina (WR-
2721) o su metabolito activo (WR-I065); el dexrazoxano ha sido
aprobado en Estados Unidos por la Food and DrugAdministration
para empleo en seres humanos (Speyer y col., 1988; Bhanumathi
s.c
y col., 1 992). En poblaciones de niños y adultos (Lipschultz y
col., 1991) puede surgir toxicidad cardiaca de comienzo tardío,
ico
y años después del tratamiento aparecer insuficiencia cardiaca
congestiva.
ed
Nuevos análogos de la doxorrubicina. Algunos análogos
promisorios de la doxorrubicina poseen actividad clínica impre­
sionante advertida en los estudios iniciales, y pueden causar
menos toxicidad cardiaca; entre ellos están epirrubicina
(4t-epidoxorrubicina) y derivados morfolínicos. Se ha aprobado
el uso de mitoxantrona, una antracendiona afin o para el trata­
miento de leucemias no linfocíticas agudas. Su fórmula estruC­
tural es:
MITOXANTRONA
La mitoxantrona posee poca capacidad de producir radicales
libres de tipo quinona, y es menos tóxica para el corazón que la
doxorrubicina. Ejerce su acción antitumoral al estimular la for­
mación de roturas en los filamentos de DNA, acción mediada
por la topoisomerasa 11; también se intercala con DNA. Su acti­
vidad antitumoral se limita a leucemias y cáncer mamario (Shen­
kenberg y Von Hoff, 1 986). Produce tasas de respuesta un poco
menores que la doxorrubicina cuando se utiliza como agente
único contra las metástasis del cáncer mamario. La mitoxantrona
produce mielosupresión aguda y mucositis como efectos tóxi­
cos principales; el medicamento causa menos náusea, vómito y
alopecia que la doxorrubicina. '
La mitoxantrona (NOVANTRONE) se distribuye en presentacio­
nes para goteo intravenoso. Para inducir la remisión en la leuce­
mia no linfocítica aguda en adultos se aplica en una dosis diaria
de 1 2 mglm2 durante tres días, como componente de un régimen
que también incluye el arabinósido de citosina.
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Bleomicinas
Las bleomicinas constituyen un grupo importante de agen­
tes antineoplásicos, descubiertos por Umezawa y colabo­
radores como producto de fermentación de Streptomyces
verticillus. El medicamento utilizado en seres humanos es
una mezcla de dos péptidos quelantes de cobre, bleomicinas
A, y B,. Los fármacos de esta categoría difieren solamen­
te en su amino terminal (véase más adelantel, que puede
ser alterado al agregar algunas aminas al medio de fer­
mentación. Es grande la variación en la toxicidad y la ac­
tividad antitumoral de las diversas bleomicinas produci­
das por fermentación.
Las bleomicinas han despertado interés por su notable
actividad antitumoral contra carcinomas escamosos de
cabeza, cuello y pulmones, linfomas y tumores testicula­
res, y por su novedosa capacidad de desdoblar DNA. Tie­
nen efecto mielosupresor e inmunosupresor mínimo, pero
causan efectos adversos cutáneos y pulmonares raros. Sus
toxicidades no se sobreponen con las de otros fármacos, y
poseen un mecanismo peculiar de acción. Por ambas razo­
nes las bleomicinas han adquirido gran importancia en
combinación con otros quimioterápicos.
Propiedades químicas. Las bleomicinas son glucopéptidos bá­
ed
sicos hidrosolubles. Las estructuras de las bleomicinas A2 y B2 se
ilustran en la figura 5 1-14 (Oppenheimer y col., 1 979). El centro
de la molécula de bleomicina es una estructura compleja ligada
sm
al metal, que contiene un cromóforo pirimidínico unido a propio­
namida, una cadena lateral p-aminoalanina amida, y los azúcares
L-gulosa y 3-0 carbamoil-D-manosa. Unidos al núcleo están una
te
cadena tripeptidica y un ácido bitiazol carboxílico tenninal; este
último segmento se liga al DNA. Las bleomicinas forman com­
un
plejos equimolares con diversos metales, como cobre y hierro.
ap
Mecanismo de acción. Las bleomicinas tienen diversas pro­
piedades bioquímicas interesantes, pero su acción citotóxica es
w.
ww
Fig. 51 �14. Estructuras químicas de las bleo­
micinasA1yB¡o
Capítulo 51 Fármacos antineoplásicos 1345
consecuencia de su facultad de fragmentar el DNA. Los estu­
dios in vitro indican que causan acumulación de células en la
fase O2 de su ciclo, y muchas de éstas muestran aberraciones
cromosómicas que incluyen roturas de cromátides, huecos y frag­
mentos, así como translocaciones (Twentyman, 1983).
La bleomicina causa rotura de DNA al interactuar con oxíge­
no y hierro. En presencia de oxígeno y un agente reductor como
el ditiotreitol, el complejo metal-fármaco se activa y actúa me­
cánicamente en la forma de oxidasa ferrosa, y de este modo trans­
fiere electrones del hierro al oxígeno molecular para producir
especies activadas de dicho gas. (Burger y col., 1986; Lazo y
Chabner, 1995). Se ha demostrado también que los complejos
de metal y bleomicina se activan por la acción con la enzima
flavínica reductasa de citocromo P450-NADPH. La bleomicina
se liga a DNA a través de su péptido amino terminal y el com­
r
plejo activado genera radicales libres que se encargan de la rotu­
.a
ra de la cadena de DNA (Grollman y col., 1985).
La bleomicina es degradada por una hidrolasa que aparece en
om
tejidos normales diversos, como el hígado; la actividad de
hidrolasa es pequeña en piel y pulmones (Sebti y col., 1987).
Algunas células resistentes a este antibiótico contienen niveles
s.c
altos de actividad de hidro lasa (Sebti y col., 1991). En otras lí­
neas celulares resistentes, otros mecanismos, como la intensifi­
cación de la capacidad para reparar DNA, pueden culminar en
ico
resistencia (Zuckerman y col., 1986).
Absorción, destino y eliminación. La bleomicina se adminis­
tra por vía parenteral o se instila en la vejiga para el tratamiento
local del cáncer de ese órgano (Bracken y col., 1977). Después
de goteo intravenoso se detectan en la piel y en los pulmones de
animales de experimentación concentraciones del fármaco re­
lativamente grandes, y dichos órganos se vuelven sitios impor­
tantes de toxicidad. Por su gran masa molecular, la bleomicina
cruza en minima proporción la barrera hematoencefálica.
Después de administración intravenosa rápida de una dosis de
1 5 U/m2 en plasma, se observan concentraciones máximas de 1 a
5 mU/mI. La vida media de eliminación es de unas tres horas. La
concentración promedio "en equilibrio" de bleomicina en plas­
ma de personas que reciben goteo intravenoso continuo de 30 UI
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1346 ,"J'/:'cciÚ!I X Quimioterapia de las el!(ermedades IIl:'oplásicas

día durante cuatro a cinco días es, en promedio, 0. 1 5 mU/ml. En
circunstancias normales, cerca de 66% de los fármacos se excre­
tan por la orina, quizá por filtración glomerular. Las concentra­
ciones plasmáticas aumentan en grado extraordinario si se admi­
nistran las dosis corrientes a sujetos con deterioro renal y estos
pacientes están expuestos al grave peligro de mostrar efectos tóxi­
cos en pulmones. La dosis de bleomicina debe disminuirse en
casos de insuficiencia renal profunda (Dalgleish y col., 1984).
Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de bleomicina
(BLENOXANE) se surte en presentación intravenosa. La do­
sis recomendada es de 1 0 a 20 U/m' aplicadas cada sema­
na o dos veces por semana por vías intravenosa o intra­
muscular; también puede aplicarse en inyección subcutánea
y en personas mayores de 70 años de edad o que presentan neumo­
paria subyacente; dosis únicas de 30 U/m2 o más, también conlle­
van una mayor toxicidad para los pulmones. La administración de
grandes concentraciones de oxígeno inspirado durante la aneste­
sia o la inhaloterapia puede agravar o desencadenar toxicidad pul­
monar en individuos que recibieron en épocas anteriores el fárma­
co (Lazo y ehabner, 1 995). No se sabe de alguna terapia específica
contra la lesión pulmonar por bleomicina, excepto la asistencia
sintomática corriente y los cuidados pulmonares (neumoterapia).
Otras manifestaciones tóxicas de la bleomicina consisten en
hipertermia, cefalea, náusea y vómito, así como una reacción
peculiar y fulminante aguda en sujetos con linfomas, que se ca­
racteriza por hipertermia profunda, hipotensión y colapso cardio­
respiratorio sostenido; al parecer no es una reacción anafiláctica
clásica, y quizá dependa de la liberación de un pirógeno endó­

r
o por instilación intrapleural o intracística. Hay que apli­ geno. La reacción mencionada ha ocurrido en 1 % de pacientes

.a
car con enorme cautela los ciclos totales que rebasen 250 U, de linfomas y ha culminado en la muerte; por ello se recomienda
por el incremento extraordinario en la toxicidad pulmonar que este tipo de enfermos reciban como dosis de prueba una

om
si se rebasa dicha dosis total. Sin embargo, se han registra­ unidad de bleomicina, seguida de una hora de observación, an­
do casos de toxicosis pulmonar con dosis menores (véase tes de administrar el fármaco en los planes posológicos están­
más adelante). dar. Durante el uso del antibiótico en cuestión se han señalado

La bleomicina es un agente altamente eficaz contra tu­
mores de células germinativas de testículos y ovarios. En
el cáncer testicular posee propiedades curativas cuando se
utiliza con cisplatino y vinblastina o cisplatino y etopósido
(Williarns y Einhorn, 1985); es fuertemente activa cuando
se utiliza en combinación con cisplatino u otros agentes
contra los carcinomas escamosos de cabeza y cuello, esó­
fago y vías genitourinarias. Suele usarse como componen­
sm
s.c
exacerbaciones inexplicadas de la artritis reumatoide. En indivi­
duos con tumores testiculares tratados con bleomicina en com­
binación con otros quimioterápicos se ha señalado también fe­
ico
nómeno de Raynaud y arteriopatía coronaria.
ed
Plicamicina
La plicamicina (antes mitramicina) es un antibiótico citotóxico

aislado de Streptomyces plicatus, en 1960. Es un producto fuer­

te de un protocolo de combinación contra linfomas de temente tóxico, pero posee alguna actividad clínica en el trata­
Hodgkin y no Hodgkin. miento de tumores embrionarios avanzados de testículos, y en
te

dosis bajas, la capacidad peculiar de disminuir las concentracio­

Toxicidad clínica. La bleomicina ocasiona poca mielosupre­ nes de calcio plasmático en sujetos hipercalcémicos, incluidos
un

sión y, por tanto, su uso entraña ventajas notables si se le combi­ los que tienen algunos tipos de cánceres y tumores metastásicos
na con otros citotóxicos. No obstante, origina notable toxicidad en huesos. Véase en Umezawa ( 1979), un análisis de las propie­
cutánea, que incluye hiperpigmentación, hiperqueratosis, erite­ dades químicas de la plicamicina y antibióticos similares. La
ap

ma e incluso úlceras. Los cambios mencionados pueden comen­ fórmula estructural de la plicamicina es la siguiente:
zar con adolorimiento e hinchazón de la porción distal de los
dedos de la mano y evolucionar hasta llegar a lesiones eritema­
w.

tosas ulceradas en codos, nudillos y zonas de presión. Los cam­

bios cutáneos suelen dejar hiperpigmentación residual en los
ww

puntos mencionados y pueden reaparecer cuando los pacientes

reciben otros antineoplásicos.
La reacción adversa más grave a la bleomicina es la toxicosis
pulmonar, que comienza con tos seca, estertores finos e infiltrados
difusos en vasos pulmonares según la imagen radiográfica y pue­
de evolucionar a fibrosis pulmonar mortal. Los cambios radio­
gráficos pueden ser idénticos a los de infección o tumor intersti­
ciales, y evolucionar hasta formar cavidades, atelectasia o colapso
lobular e incluso consolidación. Se ha observado que 5 a 10% de
los enfermos que reciben bleomicina presentan toxicosis pulmo­
nar de interés clínico y, en promedio, 1 % fallecen de esta compli­
cación. Casi todos los que se recuperan presentan mejoría notable
de la función pulmonar, pero la fibrosis puede ser irreversible (Van
Bameveld y col., 1987). Las pruebas de la función pulmonar no
son útiles para detectar el comienzo de esta complicación. La ca­
pacidad de difusión de CO disminuye en personas que reciben
dosis mayores de 250 U. El peligro guarda relación con la dosis
total y se incrementa cuando se excede de dosis totales de 250 U, PLlCAMICINA
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Mecanismo de acción. La plicamicina se intercala en los cor­
dones de DNA en forma semejante a como lo hace la dactinomi­
cina, y se une preferentemente a las pares de bases guanosina­
citosina. De ¡¡echo, los dos fármacos mencionados establecen
competencia por los mismos sitios de unión en DNA. Al pare­
cer, el efecto primario de la plicamicina es inhibir la síntesis de
RNA. Puede surgir resistencia por la expresión del gen mdr-l y
su producto la glucoproteína P.
El efecto relativamente específico de la plicamicina en las
concentraciones plasmáticas de calcio sugiere que pudiera tener
alguna acción directa en los osteoclastos (Robins y Jowsey,
1973), células en que inhibe la liberación de calcio causado por
honnona paratiroidea (Cortes y col., 1972).
Absorción, destino y eliminación. La plicamicina se admi­
nistra por vía intravenosa. Los estudios de su farmacología clí­
nica son incompletos, pero indican una vida media de elimina­
ción de 1 2 horas.
Aplicaciones terapéuticas. La plicamicina (mitramicina;
MITRACIN) se obtiene en presentación intravenosa. La dosis re­
comendada para tratar tumores testiculares es de 25 a 30 I'glkg
de peso en días alternos, en un total de tres a ocho dosis o hasta
que surjan manifestaciones tóxicas. El producto por lo común se
diluye en 1 L de solución glucosada al 5% o solución salina, y
se administra en goteo intravenoso lento en un lapso de cuatro a
seis horas. Su extravasación causa irritación local y celulitis.
ed
Para tratar hipercalcemia o hipercalciuria se han administrado
15 a 25 ,ug/kg de peso cada cuatro a siete días, según se necesite.
La plicamicina tiene actividad limitada en el tratamiento de
sm
neoplasias, por su intensa toxicidad. Su empleo en personas con
carcinomas testiculares diseminados, sobre todo del tipo embrio­
nario, ha sido rebasado por el de otros fármacos, en particular
te
vinblastina, cisplatino, etopósido y bleomicina. Es útil para tratar
a personas con hipercalcemia o hipercalciuria graves, especial­
un
mente cuando se acompañan de carcinoma avanzado metastási­
co que afecta el hueso o produce sustancias similares a la hormo­
ap
na paratiroidea. Su eficacia en la enfermedad de Paget grave es
alentadora, pero está dentro del terreno de la investigación.
w.
Toxicidad clínica. La plicamicina es tóxica en médula ósea,
hígado y riñones; produce diátesis hemorrágica intensa en 5 a
ww
10% de los pacientes que reciben dosis diarias. El síndrome en
cuestión puede ser consecuencia de daño endotelial y disminu­
ción de la síntesis de diversos factores de la coagulación, además
de la trombocitopenia. De manera característica dicha toxicidad
comienza con epistaxis y puede evolucionar hasta llegar a las
complicaciones hemormgicas más graves e incluso la muerte. A
veces se observan manifestaciones adversas en vías gastrointes­
tinales, piel y sistema nervioso. Con una dosis total menor de la
recomendada en párrafos anteriores para tratar la hipercalcemia,
son poco frecuentes los efectos tóxicos de este fármaco.
'litomicina
En 1958, Wakaki y colaboradores aislaron este antibiótico de
Streptomyces caespitosus. La mitomicina contiene un grupo
aziridina y otro quinona en su estructura, así como un anillo
mitosano, y cada uno de ellos participa en las reacciones de
alquilación de DNA. Su fórmula estructural es la siguiente:
Capítuln 5 / Fármacos tll1!il/eoplásico,\ 1347
C;:H20CONH2
:
CH3 H
NH
CH,
MITOMICINA
Mecanismo de acción. Después de reducción química espon­
tánea o enzimática de la quinona en el interior de la célula y de
la pérdida del grupo metoxi, la mitomicina se vuelve un agente
de alquilación bifuncional o trifuncional (Verweij y col., 1995).
La reducción surge de manera preferente en células hipóxicas y
en algunos sistemas experimentales. El fármaco inhibe la sínte­
sis de DNA y los enlaces cruzados de dicho ácido en la posición
r
N6 de la adenina o las posiciones 06 o N7 de la guanina. Ade­
.a
más, la mitomicina ocasiona rotura monocatenaria de DNA y
om
roturas cromosómicas. Es un radiosensibilizante potente, y ha
resultado teratógeno y carcinógeno en roedores. La resistencia
se ha atribuido a su activación deficiente, a la inactivación intra­
celular de la quinona reducida, y a la salida de fármaco mediada
s.c
por glucoproteína P (Dorr, 1988; Crooke y Bradner, 1 976).
ico
Absorción, destino y eliminación. La mitomicina se absorbe
en forma inconstante en vías gastrointestinales y, por tanto, es
necesario administrarla por vía intravenosa. Desaparece rápida­
mente de la sangre después de la inyección y su vida media de
eliminación es de 25 a 90 mino Las concentraciones máximas en
plasma son de O.4 I'g/ml después de aplicar dosis de 20 mgim'
(Dorr, 1988). Se distribuye extensamente en todo el organismo,
pero no se la detecta en el cerebro. La mitomicina es inactivada
por metabolismo o conjugación química, y menos de 10% del
fármaco activo se excreta por la orina o la bilis.
Aplicaciones terapéuticas. La mitomicina (mitomicina-C, Mu­
TAMYCIN) se administra en goteo intravenoso y su extravasación
puede ocasionar lesión local grave. La dosis usual de 6 a 10 mg/
ml puede administrarse en la vena en un solo goteo rápido cada
seis semanas, y por lo común se aplica como parte de un régimen
por combinación para tratar el carcinoma de colon o estómago.
La dosis se modifica con base en el cuadro de recuperación he­
matológica. El fármaco también puede aplicarse por instilación
directa en la vejiga para tratar carcinomas superficiales de ese
órgano (Boccardo y col., 1 994).
La mitomicina se utiliza más bien en combinación con 5-FU,
cisplatino o doxorrubicina, en carcinomas de cuello uterino, co­
lon, recto, mama, vejiga, cabeza y cuello y pulmones.
Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico es la mielosupre­
sión, que se caracteriza por leucopenia y trombocitopenia extra­
ordinarias; después de dosis altas las cifras más bajas de leucoci­
tos y trombocitos pueden aparecer tardíamente y ser acumulativas
y la recuperación presentarse sólo después de seis a ocho sema­
nas de pancitopenia. Se han observado también náusea, vómito,
diarrea, estomatitis, dermatitis, fiebre y malestar general. La ma­
nifestación tóxica más peligrosa de la mitomicina es un síndro­
me urémico-hemolítico que según los expertos es consecuencia
del daño endotelial inducido por ella. Las personas que han reci­
bido más de 50 mg/m2 de dosis total pueden presentar en brevÍ-
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1 348 Sección X Quimioterapia de las et!/ermedades neoplásicas
simo plazo hemólisis, anonnalidades neurológicas, neumonía
intersticial y lesión glomerular que culmina en insuficiencia re­
nal, todas con carácter agudo. La incidencia de insuficiencia re­
nal aumenta a 28% en personas que reciben dosis totales de 70
mglm' o mayores (Valavaara y Nordman, 1985). No se cuenta
con tratamiento eficaz contra dicho problema y la transfusión
sanguínea puede originar edema pulmonar. La mitomicina cau­
sa fibrosis pulmonar intersticial y, en ocasiones, dosis totales
mayores de 30 rng/m2 han producido insuficiencia cardiaca con­
gestiva (Verweij y col., 1988). También puede potenciar la
cardiotoxicidad de la doxorrubicina cuando se utiliza junto con
este fármaco (Bachur y col., 1978).
ENZIMAS
L-Asparaginasa
Historia. En 1953, Kidd señaló que el suero de cobayos po·
seía actividad antileucémica, e identificó la L-asparaginasa como
causa de esta actividad (Kidd, 1953). Quince años más tarde la
enzima en cuestión fue introducida en la quimioterapia oncoló­
gica, con el fin de aprovechar una clara diferencia cualitativa
entre las células nonnales y las cancerosas.
Mecanismo de acción. Casi todos los tejidos nonnaIes sinte­
tizan L-asparaginasa en cantidades suficientes para la síntesis
p�oteínica. Sin embargo, algunas neoplasias que incluyen célu­
las leucémicas linfoblásticas agudas, necesitan una fuente exó­
gena de dicho aminoácido. La L-asparaginasa, al catalizar la
sm
hidrólisis de la asparagina circulante para transformarla en áci­
do aspártico y amoniaco, priva a estas células de la asparagina
necesaria para la síntesis proteínica, lo cual culmina en su muer­
te
te. La L-asparaginasa se utiliza a menudo en combinación con
metotrexato, citarabina, vincristina o prednisona, para tratar leu­
un
cemia linfoblástica aguda. Puede tener suma importancia el or­
den de administración de estas combinaciones; por ejemplo, surge
ap
citotoxicidad sinérgica cuando antes de la L-asparaginasa se usa
metotrexato, pero el orden contrario anula la citotoxicidad de
este fármaco. Este último resultado es consecuencia de la inhi­
w.
bición de la síntesis proteínica por parte de la L-asparaginasa,
efecto que detiene la progresión de las células por el ciclo y
ww
anula el efecto del metotrexato, fánnaco que ejerce su actividad
máxima durante la fase de síntesis de DNA en el ciclo celular
(Capizzi y Handschumacher, 1982).
La L-asparaginasa ocasiona muerte celular por activación de
la apoptosis. La resistencia se debe a la inducción de la capaci­
dad de las células tumorales para sintetizar L-asparagina.
Absorción, destino y eliminación. La L-asparaginasa se apli�
ca por vía parenteral. La velocidad de desaparición desde el plas·
ma varía considerablemente entre preparados distintos. Después
de administración intravenosa se advierte una velocidad bastan­
te grande de eliminación de L�asparaginasa del plasma, que es
de 0.035 ml/minlkg. Su volumen aparente de distribución es de
sólo 55 ml/kg que en promedio es el volumen del plasma en
seres humanos. Su vida media, de 14 h, es relativamente breve
para una proteína (Broome, 1981). La PEG-asparaginasa (véase
más adelante) es eliminada con menor rapidez (la vida media
plasmática es de 14.9 días) (Ho y col., 1986).
Aplicaciones terapéuticas. Escherichia coli produce dos
isozimas (isoenzimas) de L-asparaginasa, una de las'cuales (EC-
2) posee actividad antileucémica. La enzima purificada de E.
coli (ELsPAR), que se obtiene para empleo comercial, tiene una
masa molecular de 130 000. Consiste en cuatro subunidades equi·
valentes (Patterson, 1975). Para utilizar en sujetos hipersensi­
bIes también se dispone de la enzima original obtenida de E.
eoli, las enzimas de Erwinia ehrysanthemi (Minton y col., 1 986),
y una fonna de la enzima de E. coli modificada por conjugación
con polietilenglicol (PEG-asparaginasa). La enzima de E. coli
se administra por via intravenosa o intramuscular en diversos
regímenes y protocolos. En forma típica se aplican 3 000 a 6 000
U/m2 cada tercer día durante tres o cuatro semanas, o dosis úni­
cas de incluso 200 Ulkgldía. Los niveles de la L·asparagina en
plasma disminuyen inmediatamente con la administración del
r
fánnaco y llegan a puntos no detectables en un lapso de una a
.a
tres semanas. Los regímenes de dosis intermitentes tienen un
peligro mayor de causar anafilaxia. En individuos hipersensi­
om
bies, los anticuerpos circulantes inactivan de inmediato la enzi­
ma, y las concentraciones de L-asparaginasa dejan de ser medi­
bies a poco de administrar el fánnaco.
s.c
La L-asparaginasa es un componente útil de regímenes para
tratar leucemia Jinfoblástica aguda y otros cánceres linfoides.
ico
Toxicidad cUnica. En estudios extensos realizados en tumo­
res sólidos se han detectado pocas respuestas objetivas. La L­
asparaginasa ocasiona efectos mínimos en la médula ósea y la
ed
mucosa gastrointestinal. Los efectos tóxicos más intensos son
consecuencia de su antigenicidad como proteína heteróloga. En
S a 20% de los pacientes se observan reacciones de hipersensi­
bilidad que pueden ser mortales. Las reacciones en cuestión se
anticipan por la presencia de anticuerpos neutralizantes en algu­
nos de los pacientes hipersensibles, aunque no en todos. En ellos,
una alternativa innocua sería usar PEG-asparaginasa o la enzi­
ma obtenida de Erwinia (Ho y col., 1986; Keating y col., 1 993).
Otros efectos tóxicos son consecuencia de la inhibición de la
síntesis proteinica en tejidos normales, e incluyen hipergluce­
mia por deficiencia de insulina, anormalidadeS de la coagula­
ción por deficiencia de factores, e hipoalbuminemia. Los pro­
blemas de coagulación pueden asumir la fonna de trombosis
espontánea por deficiencia de los factores S o C o de antitrombi­
na 111 o, con menor frecuencia, por episodios hemorrágicos. Una
complicación rara pero devastadora es la hemorragia intracra­
neal, que ocurre en la primera semana de administrar L-aspara­
ginasa. Esta enzima suprime la función inmunitaria (Chabner y
Loo, 1995).
Además de estos efectos adversos, en ciertos casos se produ·
ce coma, que se ha atribuido a la toxicidad del amoniaco produ­
cido por la hidrólisis de L-asparaginasa. También se ha observa­
do pancreatitis, pero se desconoce su causa.
IV. AGENTES DIVERSOS
,
COMPLEJOS DE COORDII\ACION
CON PLATINO
En 1965, Rosenberg y colaboradores identificaron por pri­
mera vez los complejos de coordinación con platino como
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agentes citotóxicos. Advirtieron que una corriente aplica­
da entre dos electrodos de platino producía inhibición de
la proliferación de E. eolio Los efectos inhibidores en la
réplica bacteriana fueron atribuidos más tarde a la forma­
ción de compuestos que contenían platino inorgánico en
presencia de iones de amonio y cloruro (Rosenberg y col.,
1965, 1 967). El cis-diaminodiclorplatino (II) (cisplatino)
fue la más activa de estas sustancias en sistemas tumora­
les experimentales, y ha resultado tener gran utilidad clí­
nica (Rosenberg, 1973). Después de esa fecha se han sin­
tetizado y probado más de mil compuestos con platino.
Uno de ellos, el carboplatino, recibió aprobación para el
tratamiento de cánceres ováricos en 1989 en Estados Uni­
dos, en tanto que otros están en fase de evaluación. El cis­
platino posee amplia actividad como antineoplásico, y es
especialmente útil en el tratamiento de cánceres epitelia­
les. Se ha vuelto el fundamento de regimenes curativos de
cáncer testicular avanzado, y posee actividad notable con­
tra cánceres de ovario, cabeza y cuello, vejiga, esófago y
pulmón.
Propiedades quimicas. El cis-diaminodic1orplatino (JI) (cis­
platino) es un complejo con platino, que es hidrosoluble, inorgá­
nico y divalente. En la actualidad están en fases iniciales de es­
tudio en seres humanos otros complejos con platino. algunos de
ed
los cuales no tienen resistencia cruzada con cisplatino en los
estudios preclínicos� incluyen tetraplatino. ormiplatino, ipropla­
tino, oxaliplatino (Kelland, 1993). En cada caso, la coordina­
sm
ción del platino divalente o tetravalente con diversos aductas
orgánicos disminuye su toxicidad en riñones y estabiliza el ion
metálico, pero ninguno de los complejos posee efectos clínicos
te
particulares como agentes tumorales en ese punto de su evolu­
ción. En el carboplatino se incorpora platino en una molécula
un
más compleja que contiene carbono, Las fórmulas estructurales
del cisplatino y el carboplatino son las siguientes:
ap
w.
ww
CISPLATINO CARBOPLATINO
Mecanismo de acción. El cisplatino al parecer penetra en las
células por difusión. Los átomos de cloruro pueden ser despla­
zados directamente por reacción con nuc1eófilos como los tioies;
el reemplazo de cloruro por agua genera una molécula con carga
positiva, que quizá sea la que se encargue de formar la especie
activada del fármaco para reaccionar con ácidos nuc1eicos y pro­
teínas. La hidratación es favorecida por el cloruro en bajas con­
centraciones. Las concentraciones altas del anión estabilizan el
fármaco, lo cual explica la eficacia de la diuresis de cloruro para
evitar la nefrotoxicidad (véase más adelante). La hidrólisis de
carboplatino elimina el grupo bidentado ciclobutano dicarboxilato
y esta reacción de activación se produce con mayor lentitud en
el caso del carboplatino que con el cisplatino. Los complejos de
platino reaccionan con DNA y forman enlaces cruzados dentro
de cada filamento y entre uno y otro filamentos. El N' de la gua-
Capítulo 51 Fármacos antineoplásicos 1349
nina es muy reactivo y se forman también fácilmente enlaces
cruzados con platino entre guaninas adyacentes en el mismo fi­
lamento de DNA, y enlaces cruzados de guaninadenina. La for­
mación de enlaces cruzados entre los filamentos es un proceso
más lento y ocurre en menor magnitud. Los aductos de DNA
formados por cisplatino inhiben la réplica y la transcripción de
DNA y ocasionan roturas y codificación inexactas. La capaci­
dad de los pacientes para formar y conservar aductas de DNA­
platino en leucocitos de sangre periférica ha sido correlacionada
con la respuesta al tratamiento que indica que pudieran influir
en la respuesta factores farmacogenéticos o exposiciones am­
bientales que son comunes para el tumor y los tejidos normales
(Parker y col., 1991). En la actualidad no hay relación conclu­
yente entre un solo tipo de aducto de DNA bioquímico y su cito­
toxicidad (Comess y col., 1 992; Reed y col., 1986).
La especificidad del cisplatino en relación con la fase del ci­
r
.a
clo celular parece diferir en diversos tipos de células, aunque
durante la fase S son más intensos los efectos en los enlaces
om
cruzados. A pesar de que el cisplatino es rnutágeno, teratógeno
y carcinógeno, se han señalado casos raros de leucemia en indi­
viduos que recibieron dichos fármacos (Jeha y col., 1992).
s.c
No se conocen en detalle las causas de la resistencia de célu­
las tumorales al cisplatino y sus análogos. Los diversos análo­
gos difieren en su grado de resistencia cruzada con el cisplatino
ico
en sistemas tumorales de experimentación. El carboplatino tien­
de a compartir la resistencia cruzada en casi todos los tumores
de experimentación, en tanto que no la comparten el oxaliplatino
y los análogos tetravalentes, dato que ha despertado enorme in­
terés en la evaluación clínica. En células de experimentación
diversos factores influyen en su sensibilidad al cisplatino, como
serían la acumulación del fármaco en el interior de ellas, los
niveles intracelulares de glutatión y otros sulfbidrilos, como la
metalotioneína, que se ligan al fármaco y lo inactivan (Meijer y
col., 1990), y la rapidez de la reparación de los aductos de DNA
(Parker y col., 1 99 1 ). El aducto de cisplatino con DNA produce
una acodadura en la hélice, cambio que es reconocido por pro­
teínas específicas del grupo de alta movilidad (Huang y col.,
1994), lo que parece inhibir el proceso de reparación. Las etapas
enzimáticas que reparan los aductos de cisplatino-DNA quizá
incluyen una separación de la base afectada, seguida de inser­
ción de la nueva base y religación del filamento afectado por
una enzima reparadora de la ablación o separación ERCC-l que
se ha detectado en cánceres ováricos resistentes de la mujer
(Dabholkar y col., 1994).
Cisplatino. Absorción, destino y eliminación. Después de
administración intravenosa rápida de las dosis corrientes, el cis­
platino tiene una vida media de eliminación inicial desde el plas­
ma de 25 a 50 min; después de ese lapso disminuyen las concen­
traciones del fármaco total, la ligada y la libre, con una vida
media de 24 h o más. Más de 90% del platino en la sangre está
ligado en fonna covalente a proteínas plasmáticas. En riñones,
hígado, intestinos y testículos, se detectan concentraciones altas
del cisplatino, pero es poca su penetración en el sistema nervio­
so central. Solamente una porción pequeña del fármaco se ex­
creta por los riñones en las primeras seis horas. Para las 24 h se
excreta incluso 25% y para los cinco días se recupera en la orina
incluso 43% de Ja dosis administrada. Cuando se da por goteo
en vez de inyección rápida, la vida media plasmática es más
breve, y es mayor la cantidad de fármaco excretado. Al parecer
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1350 .'¡'¡:'Ccián .\ QuimlOrerapia de las enfermedades l1eoplásicas
es mínima la excreción de cisplatino por bilis o intestinos (Bajorin
y col., 1 986).
Aplicaciones terapéuticas. El cisplatino (PLATINOL) se
expende para aplicación intravenosa. La dosis usual es de
20 mg/m'/día durante cinco días o 100 mg/m' una vez cada
cuatro semanas. Se ha utilizado en dosis de hasta 40 mg/
m'/día durante cinco días consecutivos, solo o junto con
ciclofosfamida, para el tratamiento de cáncer ovárico avan­
zado, pero resulta muy tóxica para riñones, aparato auditi­
vo y sistema nervioso central (Ozols y col., 1 984). Para
evitar la toxicosis renal se recomienda hidratar al paciente
mediante la introducción de I a 2 litros de solución salina
normal en venoc1isis antes de la quimioterapia. Luego se
diluye la cantidad adecuada de cisplatino en solución glu­
cosada y salina, y se administra por la vena en un lapso de
seis a ocho horas. El aluminio reacciona con el cisplatino
y lo inactiva, por lo cual es importante no utilizar aguja u
otro equipo que contenga aluminio en la preparación o
administración del fármaco.
La combinación de cisplatino, bleomicina, etopósido y
vinblastina produce curación en 85% de los individuos con
cáncer testicular avanzado (Williams y Einhom, 1985;
Einhom, 1986). El fármaco también es beneficioso en car­
cinoma de ovario, en particular cuando se le combina con
paclitaxel, cic1ofosfamida o doxorrubicina (Durant y Omu­
ra, 1985). El cisplatino produce en forma constante res­
sm
puestas en cánceres de vejiga, cabeza y cuello y endome­
trio, así como en carcinoma de células pequeñas de pulmón
y en algunas neoplasias de niños. Como dato interesante,
te
también sensibiliza las células a los efectos citotóxicos de
la radioterapia (Pearson y Raghavan, 1985).
un
Toxicidad cllnica. Desde hace tiempo se ha eliminado el ries­
ap
go de nefrotoxicosis inducida por cisplatino, gracias al empleo
sistemático de hidratación y diuresis. Sin embargo, esta última
no modifica en forma alguna la ototoxicidad del cisplatino, que
w.
se manifiesta por tinnitus y pérdida de la audición en la gama de
altas frecuencias (4 000 a 8 000 Hz). La ototoxicidad puede ser
ww
unilateral O bilateral; tiende a ser más frecuente y grave con do­
sis repetidas y puede ser más intensa en niños. En casi todos los
enfermos surgen náusea y vómito intenso, que por lo común se
controlan con ondansetrón. o dosis altas de corticosteroides. En
dosis más altas, o después de múltiples ciclos de tratamiento, el
cisplatino causa neuropatía periférica que puede empeorar cuando
se interrumpe su uso. A veces hay mielosupresión leve o mode­
rada, con leucopenia, trombocitopenia y anemia transitorias. Son
frecuentes las perturbaciones de electrólitos, como hipomagne­
semía, hipocalcemia, hipopotasemia e hipofosfatemia. Se han
observado hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a pér­
dida de electrólitos por riñones, y pueden producir tetania. Se
recomienda la medición sistemática de las concentraciones de
magnesio en plasma. Se sabe de casos de hiperuricemia, con­
vulsiones, anemia hemolítica y anormalidades cardiacas. En tér­
mino de minutos de administrar el cisplatino pueden surgir reac­
ciones similares a las anafilácticas que se caracterizan por edema
de la cara, broncoconstricción, taquicardia e hipotensión, y es
importante tratarlas por inyección intravenosa de adrenalina, con
corticosteroides o antihistamínicos.
Carboplatino. El mecanismo de acción y el espectro de acti­
vidad clínica del carboplatino (CBDCA, JM-8) son semejantes
a los del cisplatino (véanse párrafos anteriores); sin embargo, se
identifican diferencias notables en las propiedades químicas,
farmacocinéticas y toxicológicas de los dos compuestos (Van
Hoff, 1987; Muggia, 1989; Ozols, 1 989).
El carboplatino es menos reactivo que el cisplatino y no se
liga a las proteínas plasmáticas en grado importante; en conse­
cuencia, no hay cantidades apreciables de especies de bajo peso
molecular que contengan platino (excepto el propio carboplatino)
en el plasma, y gran parte del medicamento es eliminado sin
cambios en la orina, con una vida media de dos a seis horas. El
r
platino del medicamento se liga de manera irreversible a las pro­
.a
teínas plasmáticas, y esta fracción del metal desaparece lenta­
mente (vida media de cinco días o más).
om
Los seres humanos toleran relativamente bien el carboplatino,
y en ellos hay una frecuencia menor de náusea, neurotoxicidad,
ototoxicidad y nefrotoxicidad que con el cisplatino. Por el con­
s.c
trario, el efecto tóxico que limita la dosificación es la mielosu­
presión, que se advierte más bien en la forma de trombocitope­
nía. En el tratamiento de cánceres específicos parece ser igual
ico
la actividad de uno y otro compuestos. Sin embargo, el carbopla­
tino es una alternativa eficaz en sujetos con tumores. "reacti­
vos" que no toleran el cisplatino por deficiencia en la función
ed
renal, náusea rebelde, alteración notable de la audición o neuro­
patía. Además, puede utilizarse en dosis altas,junto con "resca­
te" de médula ósea o de células precursoras periféricas. La dosis
de carboplatino debe ajustarse al decremento de la depuración
de creatinina en sujetos en quienes este último parámetro es
menor de 60 mg/ml (Van Echo y col., 1989). Calvert y colabora­
dores ( 1 989) proponen la fórmula siguiente para calcular la
dosis:
Dosis (mg) AUC x (GFR + 25) (51-1)
en la cual AUC "por alcanzar" (área debajo de la curva de con­
centración plasmática x tiempo) es del orden de 5 a 7 mg/mll
min, para que haya una toxicidad aceptable en individuos que
reciben carboplatino como agente único (GFR filtración glo­
=
merular; cap. 1).
El carboplatino (PARAPLATIN) se administra en goteo intrave­
noso en un lapso mínimo de 1 5 lTl.in. La dosis usual es de 360
mg/m' una vez cada 28 días. En Estados Unidos se ha aprobado
su uso para tratar a mujeres con cáncer ovárico que ha reapareci­
do después de quimioterapia. incluso en aquéllas que han reci­
bido cisplatino.
Hidroxiurea
La hidroxiurea, sintetizada originalmente por Dresler y Stein
( 1 869), produjo leucopenia, anemia y cambios m�galoblásticos
en la médula ósea de conejos. Más tarde se demostró que posee
actividad antineoplásica contra el sarcoma 180. En 1995, Done­
hower revisó los estudios de su actividad biológica y evaluacio­
nes de su eficacia clínica. La fórmula estructural de la hidroxiurea
es la siguiente:
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HIDRDXIUREA
Acciones citotóxicas. La hidroxiurea (HYDREA) es represen­
tante de un grupo de compuestos cuyo sitio primario de acción
es la enzima reductasa de difosfato de ribonucleósido. Se ha ob­
servado correlación neta entre el Índice de crecimiento relativo
de una serie de hepatomas en ratas, y la actividad de esta reduc­
tasa. Dicha enzima. que cataliza la conversión reductiva de
ribonucleótido en desoxirribonucleótidos, es de máxima impor­
tancia y quizá constituya el mecanismo cineticolimitante en la
biosíntesis de DNA y represente un objetivo lógico para el dise­
ño de agentes quimioterápicos. La hidroxiurea distribuye un ra­
dical tirosilo libre que se fonna en el centro catalítico de la en­
zima. El fármaco es específico, actúa en la fase S del ciclo celular
y ocasiona detención en la interfaz G1-S. Las células son al­
tamente sensibles a la radiación en la fase G1 del ciclo, razón
por la que las combinaciones de hidroxiurea y radiación mues­
tran toxicidad sinérgica in vitro (Agrawal y Sartorelli, 1975;
Donehower, 1 995).
Se han postulado dos mecanismos de resistencia a la hidro­
xiurea: la adquisición de reductasas de ribonucleótido con me­
nor sensibilidad a ella, y el incremento extraordinario de dichas
enzimas por amplificación génica.
ico
Absorción, destino y eliminación. En seres humanos, la
ed
hidroxiurea administrada por vía oral se absorbe fácilmente de
vias gastrointestinales, y a una a dos horas de haber administra­
sm
do una dosis de 40 a 80 mglkg se alcanzan concentraciones plas­
máticas máximas de 0.3 a 2.0 mM; la vida media en el plasma es
de unas dos horas. La hidroxiurea cruza fácilmente la barrera
te
hematoencefálica. Cerca de 80% del fármaco se identifica en la
orina en término de 12 h de haberse administrado por via oral o
un
intravenosa (Donehower, 1995).
Aplicaciones terapéuticas. Se recomiendan dos planes posoló­
ap
gicos con la hidroxiurea (HVDREA): 1 ) administración intermi­
tente a razón de 80 mglkg por vía oral en una sola dosis cada
w.
tercer día, y 2) tratamiento continuo con 20 a 30 mg/k:g por vía
oral en una sola dosis diaria. Las dosis deben ajustarse con base
en el número de leucocitos en la sangre periférica. El tratamien­
ww
to debe continuarse en un lapso de seis semanas para precisar su
eficacia; si se obtienen resultados antineoplásicos satisfactorios
puede continuarse por tiempo indefinido, aunque conviene me­
dir a intervalos semanales el número de leucocitos.
Hoy en día la utilidad fundamental de la hidroxiurea en la
quimioterapia parece residir en el tratamiento de cuadros mielo­
proliferativos, como leucemia granulocítica crónica, policitemia
vera y trombocitosis esencial. También ha sido eficaz en el sín­
drome hipereosinófilo (Parrillo y col., 1978), y para alcanzar
disminuciones rápidas en el número extraordinariamente gran­
de de blastos en la sangre periférica de individuos con leucemia
granulocítica aguda. La hidroxiurea ha producido remisiones tem­
porales en pacientes con melanoma maligno metastásico, y a
veces con diversos tumores sólidos, como carcinomas de cabe­
za y cuello y de vías genitourinarias. Dada su capacidad de sin­
cronizar in vitro las células neoplásicas en una fase del ciclo
celular sensible a la radiación (G,), se le ha utilizado en combi-
Capitlllv 51 FúrlllGcos ilntillí'Oplúsicos 1351
nación con radioterapia contra carcinomas del cuello uterino,
cabeza y cuello y pulmones. También se ha demostrado que este
medicamento pudiera ser beneficioso para disminuir la rapidez
de hemólisis en la anemia drepanocítica. al aumentar la produc­
ción de hemoglobina F.
Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico es la depresión
hematopoyética, que incluye leucopenia, anemia megaloblásti­
ca y a veces trombocitopenia; el restablecimiento de la médula
ósea suele ser rápido cuando se interrumpe el uso del fármaco
durante unos días. Otras reacciones adversas son perturbaciones
gastrointestinales y reacciones dermatológicas leves; con me­
nor frecuencia se observan estomatitis, alopecia y manifestacio­
nes neurológicas. En zonas expuestas previamente a la radia­
ción se ha advertido inflamación e hiperpigmentación.
r
.a
Procarbazina
om
Los derivados metilhidrazínicos fueron sintetizados entre un gran
número de hidrazinas sustitutivas en la búsqueda de inhibidores
de neurotransmisores monoamínicos. Se advirtió que varios com­
s.c
puestos de esta serie (Bollag, 1963) poseían actividad antineo­
plásica, pero sólo la procarbazina, agente útil en la enfermedad
de Hodgkin ha ocupado un sitio en la quimioterapia clínica. Se
han publicado descripciones detalladas de la farmacología de
este producto (Weinkam y col., 1982). Su fórmula estructural es
la siguiente:
PROCARBAZINA
Acción citotóxic3. La procarbazina debe pasar por una fase
de activación metabólica para generar los reactivos citotóxicos
proximales que metilan el ácido desoxirribonucleico. Las vías
de activación son complejas y no se conocen en detalle. La pri­
mera entraña oxidación de la fracción hidrazínica, con fonna­
ción del análogo azo; puede surgir de manera espontánea en so­
lución neutra, por reacción en oxígeno molecular, y también
puede acaecer por mecanismos enzimáticos, por reacción con el
sistema del citocromo P450 en el hígado. La oxidación ulterior
genera los productos intermedios metilazoxi y benzilazoxi. Se
ha postulado que el primer metabolito reacciona todavía más
hasta liberar una "entidad" que se asemeja al diazometano. un
potente reactivo metilante. En la citotoxicidad pudieran interve­
nir también productos intermedios, como radicales libres. La
procarbazina activada produce daño cromosómico, que incluye
roturas de crornátides y translocaciones; dichos efectos son con­
gruentes con sus acciones mutágenas y carcinógenas. El contac­
to con el fármaco ocasiona inhibición de DNA, RNA Y de la
síntesis proteínica in vivo. La resistencia a la procarbazina sur­
ge con rapidez cuando se utiliza como fármaco único. Un meca­
nismo es consecuencia de la mayor capacidad de reparar la
rnetilación de la guanina a través de la guanina-06 alquiltrans­
ferasa (Souliotis y col., 1990).
Absorción, destino y eliminación. Por vía oral, la procarbazina
se absorbe casi por completo en vías gastrointestinales. Con la
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1352 Sección X Quimioterapia de las enkrmedades neoplásicas

administración parenteral el fármaco alcanza fácilmente un equi­ tratamiento de las neoplasias derivadas de la corteza suprarre­
librio entre el plasma y el líquido cefalorraquídeo. En seres hu­ nal. El estudio de la toxicología de insecticidas similares en pe­
manos se metaboliza con rapidez y su vida media en la sangre rros advirtió que había lesión grave de la corteza suprarrenal,
después de la inyección intravenosa es de unos siete minutos. efecto causado por la presencia del isómero o,p' del 000, cuya
La oxidación de la procarbazina produce el correspondiente com­ fórmula estructural es la siguiente:
puesto azo y peróxido de hidrógeno. La continuación del meta­
bolismo, tal vez en el hígado, genera derivados azoxí que circu­
lan en la corriente sanguínea y tienen potente actividad citot6xica CI -Q
(Erickson y col., 1 989). La inducción de enzimas microsómicas Q>H"'"
por fenobarbital y otros agentes apresura la velocidad de con­
versión de procarbazina a sus metaboHtos activos; por tanto, es
posible la interacción medicamentosa cuando se administra
procarbazina con otros agentes que son metabolizados por enzi­ CI
mas microsómicas. En la orina se recupera 25 a 70% de una
dosis oral o parenteral en seres humanos en las primeras 24 h de MITOTANO

r
administrada; menos de 5% se excreta en la forma del compues­

.a
to original y el resto más bien en la forma de un metabolito, el Acción citotóxica. No se ha dilucidado el mecanismo de ac­
ácido N-isopropiltereftalámico (Friedman y col., 1 995). ción del mitotano, pero su ataque relativamente selectivo de las

om
células de la corteza suprarrenal, normales o neoplásicas es un
hecho definido. Por tanto, su administración ocasiona disminu­
Aplicaciones terapéuticas. La dosis recomendada de procar­
ción rápida en los niveles de corticosteroides y sus metabolitos
bazina (MATULANE) en adultos es de lOO mglm' al día durante 1 0

días, en regímenes de combinación. Rara vez se utiliza sola.
La procarbazina se usa más bien en terapias de combinación
contra la enfermedad de Hodgkin. Se combina con mec1oreta­
mina, vincristina y prednisona (régimen MOPP) (DeVita, 1981).
Hay que resaltar que no genera resistencia cruzada con otros
agentes de alquilación del tipo de la mostaza nitrogenada. Tam­
bién posee actividad demostrada contra tumores cerebrales, car­
cinomas de células pequeñas del pulmón, ]jnfomas no Hodgkin,
sm
s.c
en sangre y orina, respuesta útil para orientar en la magnitud de
la dosis y para vigilar el curso del hiperadrenocorticismo (sín­
drome de Cushing). que es consecuencia de un tumor o de hi­
ico
perplasia suprarrenales. No se ha observado lesión al hígado,
los riñones o la médula ósea.
ed
Absorción, destino y eliminación. Los estudios clínicos in­
dican que se absorbe cerca de 40% del mitotano administrado
por vía oral. Después de dosis diarias de 5 a 1 5 g en la sangre se

mieloma y melanoma.
detectan concentraciones de 1 0 a 90 ¡,tg/ml del fármaco intacto,
y 30 a 50/lglml de un metabolito. Una vez interrumpido el trata­
Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos más frecuentes son leu­
miento, aún se miden concentraciones plasmáticas de mitotano
te

copenia y trombocitopenia, que comienzan durante la segunda durante seis a nueve semanas. El fármaco se advierte en todos
semana del tratamiento y muestran reversión en término de dos los tejidos, pero la grasa es el sitio principal en que se deposita.
un

semanas de interrumpir el uso del fármaco. En casi todos los En la orina se advierte un metabolito hidrosoluble del mitotano;
pacientes aparecen síntomas de vías gastrointestinales, como cerca de 25% de una dosis ingerida o parenteral se recupera en
náusea y vómito leves; en 5 a 10% de los casos se advierten dicho líquido. Aproximadamente 60% de la dosis ingerida se
ap

manifestaciones neurol6gicas y dermatológicas. También se han excreta sin modificaciones por las heces.
señalado alteraciones de la conducta. Dada la intensificación de
w.

los efectos sedantes, es mejor no utilizar concomitantemente fár­

Aplicaciones terapéuticas. El mito/ano (LYSDDREN) se admi­
macos depresores del sistema nervioso central. La ingestión de
nistra en una dosis diaria inicial de 2 a 6 g por vía oral en tres o
alcohol por individuos que reciben procarbazina puede ocasio­
ww

cuatro fracciones, pero la dosis tolerada máxima puede variar de

nar calor intenso y rubor, así como otros efectos que recuerdan
2 a 1 6 g/día. El tratamiento debe continuarse durante tres meses,
el síndrome de acetaldehído producido por el disulfiram (cap.
por 10 menos y si se observan efectos beneficiosos podrá conti­
17). La procarbazina es un inhibidor débil de la monoami­
nuarse por lapso indefinido. No debe administrarse espironolac­
nooxidasa, y por esa razón pueden surgir reacciones de hiper­
tona junto con el mitotano, porque interfiere en la supresión su­
tensión si se utiliza junto con agentes simpaticomiméticos,
prarrenal que causa el segundo (Wortsman y Soler, 1977).
antidepresores triciclicos o alimentos ricos en tiamina. La procar­
La utilización de mitotano está indicada para paliar el carci­
bazina es fuertemente carcinógena, mutágena y teratógena, y su
noma corticosuprarrenal inoperable. Hutter y Kayhoe ( 1 966)
empleo en el protocolo MOPP conlleva un riesgo de 5 a 10% de
señalaron datos del tratamiento de 138 pacientes, y Lubitz y co­
leucemia aguda; el rie�go máximo corresponde a pacientes que
laboradores estudiaron otros 1 1 5 ( 1973). En 34 a 54% de los
también reciben radioterapia (Tucker y col., 1988). La procar­
casos se señaló eficacia clínica del fármaco. Se han indicado
bazina también es un agente inmunosupresor potente, y causa
curas en algunos individuos con la enfennedad metastásica
infecundidad, particularmente en varones.
(Becker y Schumacher, 1975; Ostumi y Roginsky, 1975).
I

M itota no Toxicidad clínica. El mitotano produce anorexia y náusea en

cerca de 80% de los enfermos, somnolencia y letargo en 34% y
La aplicación principal del mitotano (o,p'-DDD), compuesto dermatitis en 15% a 20%, pero los efectos mencionados no cons­
químico semejante a los insecticidas DDT y DDD, reside en el tituyen contraindicación para utilizarlo en dosis menores. El fár-
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maco lesiona la corteza suprarrenal, razón por la cual conviene
administrar corticosteroides, particularmente en individuos con
signos de insuficiencia suprarrenal, choque o traumatismo in­
tenso (Hogan y,col., 1978).
V. HORMONAS y AGENTES SIMILARES
CORTICOSTEROIDES SUPRARRENALES
En el capítulo 59 se exponen las características farmacológicas,
principales usos terapéuticos y efectos tóxicos de los corticoste­
roides suprarrenales. En este apartado se mencionarán sólo las
aplicaciones de las hormonas en el tratamiento de cuadros neo­
plásicos. El valor máximo de estos esteroides como agentes ci­
totóxicos, por sus efectos linfocíticos y su capacidad de supri­
mir la mitosis en los linfocitos reside en el tratamiento de la
leucemia aguda en niños y del linfoma maligno. Son especial­
mente eficaces para tratar la anemia hemolítica franca y las com­
plicaciones hemorrágicas de la trombocitopenia que a menudo
acompañan a linfomas malignos y a la leucemia linfocítica cró­
nica.
En la leucemia linfoblástica o indiferenciada aguda de niños
los corticosteroides suprarrenales pueden producir mejoría clí­
nica a muy breve plazo y remisiones hematológicas objetivas en
30 a 50% de los menores. Dichas respuestas a menudo se carac­
terizan por desaparición completa de todas las células leucémicas
ed
detectables, en sangre periférica y médula ósea, pero es muy
variable el tiempo que dura la remisión (dos semanas a nueve
meses) e invariablemente la enfermedad reaparece. Las remi­
sm
siones se observan con mayor rapidez con corticosteroides que
con antimetabolitos, y no hay datos de resistencia cruzada a agen­
tes disímiles. Por las razones señaladas, el tratamiento suele ini­
te
ciarse con un esteroide y otros fármacos (por lo regular vincris­
tina y una antraciclina), con metotrexato o asparaginasa o sin
un
ellos, para inducir remisiones. El método mencionado, seguido
del tratamiento de sostén ininterrumpido con diversos agentes
produce remisiones más duraderas (véase "Metotrexato"). La
ap
leucemia en el adulto rara vez mejora con los glucocorticoides,
pero éstos permiten controlar eficazmente muchos síntomas de
w.
la enfermedad, incluso las manifestaciones hemorrágicas de la
trombocitopenia, aunque de manera temporal, sin cambios de­
ww
mostrables en el número de plaquetas.
Los corticosteroides suprarrenales, en particular la dexame­
/asona, se utilizan junto con radioterapia para disminuir la apa­
rición de edema por radiación en zonas críticas como la porción
superior del mediastino, el cerebro y la médula espinal. Dosis
de 4 a 6 mg cada seis horas ejercen efectos impresionantes para
restaurar la función neurológica en individuos con metástasis
cerebrales, pero dichos efectos son temporales. Los cambios re­
pentinos en la dosis de dexametasona ocasionan reaparición y
activación rápida de los síntomas. Es importante no interrumpir
en forma súbita el uso de dicho esteroide en sujetos que reciben
radioterapia o quimioterapia por metástasis cerebrales. Habrá
que intenumpir poco a poco la dosis si se ha logrado una res­
puesta clínica a la terapia antineoplásica definitiva.
Se cuenta con diversos corticosteroides suprarrenales, y en
dosis apropiadas producen efectos similares (cap. 59). Por ejem­
plo, es posible administrar la prednisona por vía oral en dosis de
hasta 60 a 100 mg o aun mayores en los primeros días, para
Capítulo 5/ Fármacos antineoplásicos 1353
disminuirla poco a poco y llegar a 20 a 40 mgldía. Puede redu­
cirse gradualmente la dosis cuando se logra respuesta clínica a
la terapia antitumoral definitiva.
AMINOGLUTETIMIDA
Se observó que la aminoglutetimida, obtenida originalmente
como anticonvulsivo, inhibía la síntesis de los corticosteroides
corticosuprarrenales (cap. 59). Dicho fármaco inhibe la conver­
sión de colesterol en pregnenolona, que es la primera etapa en la
síntesis de cortisol. Sin embargo, la inhibición de la producción
de este último ocasiona un incremento compensatorio en la se­
creción de la honnona adrenocorticotrópica (ACTH), en grado
suficiente para superar el bloqueo suprarrenal. La administra­
ción de dexametasona no impide el incremento de la secreción
r
.a
de ACTH, porque la aminoglutetimida apresura el metabolismo
de dicho corticosteroide. La aminoglutetimida no altera el meta­
om
bolismo de la hidrocortisona (cortisol) y, por ello, con esta com­
binación se logra inhibición fiable de la síntesis de este esteroi­
de (Santen y col., 1 980). La aminoglutetimida se ha utilizado
para tratar sujetos con carcinoma corticosuprarrenal y síndrome
s.c
de Cushing o cáncer mamario metastásico hormonodependiente
que no mejoró con otros métodos honnonales.
icoAunque la aminoglutetimida bloquea eficazmente la secre­
ción de cortisol, inhibe sólo en parte la producción de otros este­
roides suprarrenales, como testosterona, dihidrotestosterona,
androstendiona, progesterona y 1 7-hidroxiprogesterona. En al­
gunos tejidos, como grasa, músculo e hígado, la androstendiona
es transfonnada por aromatización en estrona y estradiol. En
posmenopáusicas y mujeres castradas la glándula suprarrenal
no produce estrógenos, pero constituye la fuente más importan­
te de sus precursores. Al inhibir las reacciones de hidroxilación
dependientes de citocromo P450 que son necesarias para las
reacciones de aromatización, la arninoglutetimida es un inhibi­
dor potente de la conversión de andrógenos en estrógenos en
tejidos que no sean las suprarrenales. Así pues, las personas tra­
tadas con aminoglutetimida y cortisol muestran disminución de
las concentraciones plasmáticas y urinarias de estradiol, que equi­
valen a las observadas en sujetos a quienes se extirparon las
suprarrenales (Santen y col., 1982) por cirugía.
Aplicaciones terapéuticas. La aminoglutetimida (CVTADREN)
se utiliza para tratar a personas con metástasis de cáncer mama­
rio, y se administra en dosis de 125 mg por vía oral dos veces al
día, en combinación con 20 mg de hidrocortisona durante dos
semanas, para aumentar a 250 mg dos veces al día junto con 40
mg de hidrocortisona (cortisol) en fracciones. Por la noche se
administra la dosis mayor de hidrocortisona, que es de 20 mg_
Después de dos semanas de administrar aminoglutetimida, hay
recuperación espontánea de la síntesis de corticosteroides, y
puede interrumpirse el complemento de cortisol. Cuando se
emplea para controlar el síndrome de Cushing se usa la amino­
glutetimida en la misma dosis, pero sin hidrocortisona. En los
pacientes mencionados hay que vigilar las concentraciones plas­
máticas de cortisol y ajustar la dosis de aminoglutetimida según
se necesite (incluso 2 g al día) para suprimir la función suprarre­
nal. En algunos enfennos surge inhibición significativa de la
función mencionada en dosis de 250 a 500 mgldía, con lo que
aminora la toxicidad.
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1 354 Sección X Quimioterapia de las en.fermedad(,.\· neoplásicas
La indicación principal para utilizar aminoglutetimida es in­
hibir la producción de aromatasa (conversión de andrógenos en
estrógenos) en personas con carcinoma avanzado de la glándula
mamaria, cuando el tumor contiene receptores de estrógeno. Su
uso primario en tal situación se ha suplantado por tamoxífeno, y
se considera a la aminoglutetimida como un fármaco endocrino
de segunda o tercera línea. Si se escoge a la mujer para recibir
tratamiento, independientemente del estado de los receptores de
estrógeno en el tumor la tasa de respuesta es de 37%; las perso­
nas con células tumorales que contienen receptores de estróge­
no experimentan una tasa de respuesta de 50%. Las lesiones en
piel, tejidos blandos y hueso reaccionan con mayor frecuencia
que las que están en otros sitios de metástasis. El tratamiento es
igual o mejor que la adrenalectomía o la hipofisectomía quirúr­
gicas.
Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos iniciales de la amino­
glutetimida son letargo, visión borrosa, somnolencia y ataxia,
mismos que suelen mostrar resolución después de cuatro a seis
semanas de tratamiento. A los 10 días de iniciada la terapia sue­
le manifestarse una erupción pruriginosa maculopapular, que
desaparece unos cinco días después sin interrumpir el uso del
fármaco. Las glándulas suprarrenales recuperan su actividad se­
cretora normal y también la respuesta al estrés 36 h después de
interrumpir el uso de hidrocortisona, razón por la cual es nece­
sario disminuir poco a poco las dosis del agente.
PROGESTAG ENOS
sm
Los agentes progestacionales (cap. 57) son útiles como hormo­
noterapia de segunda línea en el cáncer mamario hormonode­
pendiente y metastásico, y en el tratamiento de carcinoma endo­
te
metrial en que se han utilizado cirugía y radioterapia. La propia
progesterona casi no se absorbe por vía oral y debe usarse en un
un
vehículo oleoso en la aplicación intramuscular, pero se conocen
algunos preparados sintéticos de esta hormona. El caproato de
ap
hidroxiprogesterona suele administrarse por vía intramuscular
en dosis de 1 000 mg una o varias veces a la semana; el acetato
de medroxiprogesterona (DEPO-PRovERA) puede administrarse por
w.
vía intramuscular en dosis de 400 a 1 000 mg por semana. Otro
agente ingerible sería el acetato de megestrol (MEGACE; 40 a 320
ww
mgldía en dosis divididas). En cerca de 33% de las mujeres con
cáncer endometrial se han observado efectos beneficiosos que
por lo común se caracterizan por regresión de las metástasis pul­
monares. Con el megestrol, la mejoría del cáncer mamario pue­
de pronosticarse por la presencia de receptores hormonales y
por datos de respuesta a una hormonoterapia previa. La admi­
nistración de progestágenos en el cáncer mamario parece de­
pender de la dosis, y las mujeres muestran segundas respuestas
después de aumentar las dosis de megestrol a 1 600 mgldía.
carcinomas metastásicos de próstata y riñón se han señalado res­
puestas a los agentes progestacionales.
ESTROGENOS y A N D ROGENOS
En los capítulos 57 y 58 se analizan las características farmacoló­
gicas de los estrógenos y los andrógenos; su empleo en el trata­
miento de algunas neoplasias se expondrá en este párrafo. Son
útiles en este sentido porque algunos órganos que suelen ser el
sitio primario de proliferación, en particular la próstata y la glándu­
la mamaria, dependen de hormonas para su función, crecimiento
e integridad morfológica. Los carcinomas que nacen en dichos
órganos a menudo conservan parte de la reactividad hormonal de
sus equivalentes normales en diversos lapsos. Al cambiar el me­
dio hormonal de los tumores es posible alterar su curso.
Terapia con control androgénico del carcinoma prostático.
La creación de un régimen de control androgénico para tratar el
carcinoma prostático se debe principalmente a Huggins y cola­
boradores (1941). La hormonoterapia del carcinoma prostático
metastásico es paliativa, pero se amplia la esperanza de vida, y
miles de varones han obtenido los beneficios de la mejoría.
El cáncer prostático localizado es curable por cirugía o radiote­
rapia. Sin embargo, si han surgido metástasis distantes la honno­
r
noterapia se vuelve tratamiento primario. Los métodos corrien­
.a
tes para disminuir las concentraciones de andrógenos exógenos
o inhibir sus efectos incluyen orquiectomía bilateral y la admi­
om
nistración de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH), con antiandrógenos O sin ellos (véase más adelante).
Después de emprender la terapia con control androgénico del
s.c
carcinoma prostático, rápidamente se advierte mejoría subjetiva
y objetiva. En opinión de los pacientes, el aspecto más satisfac­
torio de la terapia es el alivio del dolor, el cual se acompaña a su
ico
vez de mejoría del apetito, incremento ponderal y la sensación
de bienestar. En el plano objetivo se advierten regresiones del
tumor primario y de las metástasis en tejidos blandos, pero no
ed
desaparecen del todo las células neoplásicas. Marcadores útiles
de la enfermedad son la actividad de fosfatasa ácida en plasma y
las concentraciones de antígeno prostatoespecifico. Suele haber
restablecimiento concomitante de la anemia. Al final los tumo­
res prostáticos se tornan insensibles a la privación de andróge·
no; sin embargo, se sabe que ella brinda paliación eficaz y que
la esperanza de vida se amplía considerablemente.
La terapia con privación de andrógenos es una de las fonnas
más innocuas de quimioterapia oncológica. El trauma psíquico
de la orquiectomía tiene algunas consecuencias, pero no consti­
tuye un factor determinante en los ancianos. Después de la sola
orquiectomía es frecuente que sufran bochornos, que se contro­
lan con la administración de estrógenos. Sin embargo, estos úl·
timos son capaces de producir los efectos tóxicos descritos en
detalle en el capítulo 57. Los estrógenos pueden ampliar el vo­
lumen extracelular en personas con función cardiaca deficiente.
También se advierte mortalidad importante por complicaciones
cardiacas y cerebrovasculares. En casos raros se ha sabido de
carcinomas de la región mamaria del varón, cuando ha recibido
estrógeno por largo tiempo.
Estrógenos y andrógenos en el tratamiento del carcinoma
mamario. Ante los pocos efectos adversos y la equivalencia
En
de respuesta, el tratamiento con estrógenos o andrógenos ha sido
sustituido por el de antiestrógenos como el tamoxifeno, como
método inicial de la hormonoterapia del cáncer mamario.
El régimen que se elija para combatir el carcinoma de la mama
es en gran medida empírico, pero los progresos, el!. endocrinología
han permitido contar con métodos muy útiles para identificar
pacientes que podrían mejorar con manipulación hormonal. Los
tejidos que responden a estr6genos contienen receptores de hor­
monas que se detectan mediante técnicas de unión a ligando o
anticuerpos monoclonales. Los carcinomas que no tienen capa-
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cidad de unión específica a estrógeno rara vez mejoran con la
hormonoterapia. Las neoplasias que contienen receptores por lo
común responden y, lo que es más, conllevan un mejor pronósti­
,co global sea,cual sea el tipo de terapia. Otros elementos que
predicen la respuesta a la honnonoterapia son la presencia de
receptores de progesterona y el hecho de que la enfennedad esté
confinada al hueso o a tejidos subcutáneos.
La acción de las honnonas comienza con lentitud, y es nece­
sario persistir en el tratamiento durante ocho a 1 2 semanas antes
de decidir su eficacia. Si se obtiene una respuesta positiva habrá
que continuar el tratamiento honnonal hasta que haya una exa­
cerbación de los sintomas. La interrupción del uso de la honno­
na para esa fecha va seguida de remisión de la enfermedad en
30% de los casos. La duración del lapso de remisión inducida
varía de seis semanas a un año; sin embargo, algunos pacientes
pueden recibir beneficios por varios años.
ANTlESTROGENOS
Tamoxifeno
La introducción de antiestrógenos eficaces y atóxicos que blo­
quean los efectos de los estrógenos es un hecho relativamente
reciente (cap. 57). No obstante, los antiestrógenos se han con­
vertido en fármacos de primera línea para el tratamiento hormo­
nal del cáncer mamario, como coadyuvantes en éste y como agen­
tes principales contra la enfermedad metastásica. El citrato de
ed
tamoxifeno (NOLVADEX) resulta eficaz y paliativo en mujeres con
enfermedad avanzada cuyo tumor posee receptores de estróge­
no (ER); también puede utilizarse como coadyuvante en posme­
sm
nopáusicas para evitar que reaparezca la enfermedad (Early
Breast Cancer Trialists' Cooperative Group, 1 992), y se le estu­
dia actualmente como quimiopreventivo en pacientes que están
te
en peligro de presentar cáncer de mama.
un
Mecanismo de acción. El tamoxifeno es un inhibidor compe­
titivo de la unión de estradiol a los receptores de estrógeno. El
tamoxifeno, al ligarse a ER, induce un cambio en la forma tridi­
ap
mensional del receptor al unirse al elemento reactivo del estró­
geno (ERE) en DNA. En situación normal la estimulación de
w.
estrógeno incrementa la producción del factor P de crecimiento
transformante por parte de células tumorales (TGF-P), un inhi­
ww
bidor autocrino del crecimiento de las células tumorales. Al blo­
quear las vías mencionadas el efecto neto del tamoxifeno es dis­
minuir la estimulación autocrina de la proliferación del cáncer
mamario y capturar la célula en fase Gl• Además, el tamoxifeno
disminuye la producción local de factor insulinifonne de creci­
miento (IGF-I) por los tejidos vecinos. El IGF-I es un factor
paracrino de crecimiento de la célula de cáncer mamario (lordan
y Murphy, 1990).
Absorción, destino y eliminación. El tamoxifeno se absorbe
fácilmente por la vía oral; después de cuatro a siete horas surgen
concentraciones plasmáticas máximas, y en cuatro a seis sema­
nas se alcanzan niveles de equilibrio dinámico (Jordan, 1 982).
Es metabolizado predominantemente en N-desmetiltamoxifeno
y un metabolito menor, e1 4-hidroxitamoxifeno. Ambos metabo­
Iitos pueden aún ser transformados en 4-hidroxi-N-desmetilta­
moxifeno, que conserva gran afinidad por el receptor de estró­
geno. El fármaco original tiene una vida media terminal de siete
Capítulo 5 / Fármacos anrineoplásicos 1355
dias, en tanto que la vida media de N-desmetiltamoxifeno es el
doble de esa cifra. Después de circulación enterohepática se ex­
cretan en las heces glucurónido y otros metabolitos; la excre­
ción por orina es mínima.
Aplicaciones terapéuticas. El citrato de tamoxifeno (NOLVA­
DEX) se expende para administración oral. En Estados Unidos la
dosis usual es de 10 rng dos veces al día, en tanto que en otros
países es de 20 rng con la misma frecuencia. En la terapia del
cáncer mamario se han utilizado dosis de incluso 200 mgldía,
pero se vinculan con degeneración retiniana.
El tamoxifeno es el producto endocrino más indicado en pos­
menopáusicas con cáncer mamario metastásico o en gran peli­
gro de mostrar de nuevo la enfermedad. En casos de enfermedad
metastásica, la presencia o la ausencia de los receptores de es­
r
trógenos constituyen el elemento que mejor predice'la reacción
.a
o mejoria con la endocrinoterapia. Mejoran con el tamQxifeno
cerca de 50% de las mujeres cuyo tumor muestra receptotts de
om
estrógeno, y menos de 15% de quienes no tienen los receptores.
Elitas cifras de respuesta son idénticas al tratamiento con dieti­
lestilbestrol (DES), pero los pocos síntomas que causa el tamoxi­
s.c
feno lo vuelven el medio endocrino preferible en estos casos.
El tamoxifeno también se utiliza en premenopáusicas con tu­
mor que tiene receptores de estrógeno; a pesar de que las cifras
ico
de respuesta parecen iguales a las de las posmenopáusicas, otras
alternativas, como ovariectomía o análogos de honnona libera­
dora de gonadotropina (leuprolida, goserelina), tierlen la ventaja
de eliminar la producción de estrógenos ováricos.
El tamoxifeno se ha utilizado sólo como coadyuvante en mu­
jeres en peligro de que reaparezca la neoplasia después del diag­
nóstico inicial y el tratamiento de cáncer de mama primario. Tbe
NOLVADEX Adjuvant Trial Organization (NATO) emprendió
un estudio en el que se comparó el uso de tamoxifeno durante
dos años con la sola observación (Baum, 1988), y también hubo
un estudio escocés en el que se compararon cinco años de admi­
nistración de tamoxifeno con la sola observación (Breast Cancer
Trials Committee, 1987); ambos señalaron una ventaja global
en la supervivencia en mujeres que recibieron tamoxifeno.
Se ha demostrado también que el tamoxifeno es eficaz cuando
se emplea después de la quimioterapia de combinación en pos­
menopáusicas (Falkson y col., 1990). En dicho ensayo, el uso de
tamoxifeno durante cinco años parece haber sido superior a un
año de tratamiento. En la actualidad es tema de investigación si
el tratamiento con tamoxifeno como coayudvante debe prolon­
garse por tiempo indefinido o durar sólo un intervalo finito.
El tamoxifeno se estudia como posible agente quimiopreven­
tivo en mujeres muy propensas a presentar cáncer mamario. Las
investigaciones se emprendieron porque, además de evitar que
el cáncer mencionado surja en modelos animales, el tamoxifeno
disminuye también la incidencia de segundos cánceres mama­
rios primarios en mujeres que reciben honnonoterapia coadyu­
vante. La razón de riesgo:beneficio es diferente si se intenta evi­
tar la enfennedad que ya se diagnosticó y, por tanto, se han
planeado estudios de prevención con atención especial a los
posibles efectos adversos a largo plazo.
Toxicidad clínica. Las reacciones adversas más frecuentes al
tamoxifeno son bochornos, náusea y vómito, que pueden surgir
incluso en 25% de las mujeres, aunque rara vez son lo bastante
intensas para obligar a interrumpir el uso del fármaco. Con me-
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1356 S(!cóón X Quimio(eruplll de las en!ermedad('s neoplásicas
nor frecuencia se han detectado irregularidades menstruales,
expulsión de sangre y secreciones por vagina, prurito vulvar y
dermatitis.
Ha surgido preocupación creciente por la probabilidad de que
el tamoxifeno cause cáncer endometrial. La incidencia de esta
neoplasia parece ser dos tantos mayor (como mínimo) en muje­
res que recibieron 20 mg de tamoxifeno al día durante dos años
o más, que en testigos sin tratamiento. Las mujeres que recibie­
ron tamoxifeno deben ser sometidas cuando menos cada año a
exploración ginecológica, y deberán señalar al médico cualquier
síntoma o signo eventual, como molestias del aparato reproduc­
tor o expulsión de sangre por vagina (Fisher, 1994). Otros méto­
dos que pueden ser útiles (aunque no se ha corroborado su utili­
dad) en la vigilancia de mujeres que reciben tamoxifeno son la
ultrasonografia vaginal, para valorar el espesor de la franja de
endometrios, y la biopsia por aspiración de esta capa.
La administración de tamoxifeno conlleva otros posibles efec­
tos adversos, en particular si se hace por largo tiempo. El fárma­
co posee algunas propiedades estrogénicas y, por ello, incremen­
ta el peligro de trastornos tromboembólicos. A semejanza del
estrógeno, el tamoxifeno es un carcinógeno para el hígado en
animales, aunque no se ha señalado incremento en la frecuencia
de carcinoma hepatocelular primario en mujeres que lo recibie­
ron; en cambio, se han demostrado depósitos retinianos, dismi­
nución de la agudeza visual y cataratas, aunque no se ha precisa­
do la frecuencia con que surgieron dichos cambios (Longstaff y
col., 1989).
El efecto estrogénico del tamoxifeno pudiera tener consecuen­
cias positivas más allá de su capacidad de evitar la recidiva por
sm
la presencia de cáncer mamario. El fármaco permite identificar
la aparición de osteoporosis en posmenopáusicas (Formander y
col., 1990). Además, a semejanza d. algunos estrógenos, el ta­
te
moxifeno disminuye el colesterol sérico total, el colesterol de
LDL y las lipoproteínas, e incrementa el nivel de apolipoproteína
un
Al, con lo cual puede disminuir el peligro de infarto del miocar­
dio (Love y col., 1 994).
ap
ANALOGOS DE LA HORMONA LIBERADORA
w.
DE GONADOTROPINA
Un avance reciente de interés considerable es la síntesis de aná­
ww
logos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (cap.
55). En pacientes de carcinoma prostático que recibieron gose­
relina, leuprolida y análogos péptidos afines con actividad
agonista perdurable, se ha observado reducción notable en las
concentraciones circulantes de gonadotropinas y testosterona.
Los compuestos de esta categoría poseen efectos bifásicos en la
hipófisis. Inicialmente estimulan la secreción de las hormonas
foliculostimulante (FSH) y luteinizante (LH); no obstante, con
la administración prolongada las células desensibilizan la ac­
ción de los análogos de GnRH, y, en consecuencia, se inhibe la
secreción de LH y FSH y la de !,estosterona disminuye a niveles
propios de la castración en varones, y las de estrógenos a los
propios de las posmenopáusicas. Los ensayos con asignación
aleatoria en personas con carcinoma prostático han demostrado
que la leuprolida produce respuestas que equivalen a las logra­
das con dietiletilbestrol, y con toxicidad mucho menor. Puede
surgir un efecto adverso notable, que es una exacerbación tran­
sitoria de la enfermedad, por la capacidad inicial de la leuprolida
de estimular la hipófisis, lo cual no debe ser motivo para inte­
rrumpir el tratamiento (véase en el capítulo 55 lo referente a la
obtención de antagonistas competitivos de GnRH que podrían
eliminar este efecto adverso de los agonistas de GnRH de larga
acción). Es posible evitar la exacerbación de la enfennedad me­
diante la administración conjunta de leuprolida y un antiandró­
geno como la flutamida (véase más adelante). Esta última blo­
quea las acciones de los andrógenos testiculares y suprarrenales.
Las investigaciones en seres humanos sugieren que la terapia de
combinación permite una supervivencia un poco más larga que
la que se logra con la sola leuprolida. Ni leuprolida ni goserelina
se administran por vía oral; sin embargo, se dispone de una for­
ma de depósito del péptido que se aplica una vez al mes (LuPRoN
DEPOT).
r
.a
ANTlAN DROGENOS NO ESTE ROlDES
om
Flutamida
La flutamida (EuLExIN) es un antiandrógeno no esteroide cuyo
uso ha sido aprobado en Estados Unidos en combinación con la
s.c
terapia de GnRH concomitante en personas con cáncer de prós­
tata. En esta situación se ha demostrado que la flutamida evita la
reacción de exacerbación inducida por el incremento de testos­
ico
terona que a veces se observa con la administración del agonista
GnRH solo. En teoría, la administración de antiestrógeno com­
binado con un agonista de GnRH pennite un bloqueo androgénico
ed
más completo al inhibir en forma adicional los efectos biológi­
cos de andrógenos producidos en las suprarrenales. Por consi­
guiente, los estudios con asignación aleatoria que compararon
el tratamiento con la sola leuprolida y la combinación de ella y
flutamida han demostrado mejorla en la calidad de vida y la su­
pervivencia en personas que recibieron los dos fármacos (Benson
y col., 1991).
La flutamida inhibe la translocación del receptor de andróge­
no desde el citoplasma hacia el núcleo, en el hipotálamo y la
próstata. Si se utiliza como agente único en las dosis usuales de
250 mg por vía oral tres veces al día, posee notable actividad
antitumoral en el cáncer avanzado de la próstata (Delaere y Van
Thillo, 199 1 ), en tanto que en cerca de 50% de los pacientes
conserva la libido.
La tlutamida incrementa la liberación de FSH y LH, Y hace
que aumenten las concentraciones plasmáticas de testosterona y
dihidrotestosterona (Knuth y col., 1984), pero por la inhibición
que ejerce en la unión de estrógeno a su receptor intracelular
surge un bloqueo del efecto androgénico. La flutamida se trans­
fonna rápidamente en a-hidroxiflutamida cuya vida media plas­
mática es de cinco a seis horas y ejerce un bloqueo androgénico
más potente que el compuesto original. Con el plan habitual de
250 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas de
hidroxiflutamida varian de un máximo de 8.5 ,uM a un mínimo
de 3.4 ,uM.
Se ignora si los efectos antiandrogénicos de la flutamida bas­
tan para superar dichos cambios hormonales a nivel de la célula
tumoral, pero la sola administración de flutamida 00 puede con­
siderarse como un método de primera línea contra el cáncer pros­
tático, mientras no se completen los estudios de esta enf6fllle­
dad en seres humanos. En ocasiones surgen diarrea, náusea,
vómito y anormalidades reversibles de la función hepática, como
signos de toxicidad notable del fármaco, junto con un grado va-
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riable de pérdida de la función sexual, disminución de la libido,
bochornos y ginecomastia y mastodinia.
MODIFICADORES DE LAS RESPUESTAS
BIOLOGICAS
Esta categoría de fármacos incluye agentes o métodos que
modifican favorablemente la respuesta biológica del indi­
viduo contra una neoplasia; a este grupo pertenecen sus­
tancias que actúan de manera indirecta para mediar sus
efectos antitumorales (como sería al intensificar la respues­
ta inmunitaria a células neoplásicas) o directamente en las
células tumorales (como serían agentes de diferenciación).
La tecnología de DNA recombinante ha facilitado en gra­
do sumo la identificación y la producción de diversas pro­
teínas humanas con efectos potentes en la función y la pro­
liferación de células normales y neoplásicas. Entre las
proteínas que están en fase de estudio en seres humanos se
cuentan los interferones (caps. 50 y 52), las interleucinas
(cap. 52), factores de crecimiento hematopoyético, como
la eritropoyetina (cap. 53), así como los factores estimulan­
tes de colonias de granulocitos y de granulocitos y mono­
citos (G-CSF y GM-CSF [véase más adelante]), el factor
de necrosis tumoral y diversos anticuerpos monoclonales
ed
y vacunas tumorales.
En Estados Unidos se ha aprobado el uso en seres huma­
sm
nos de algunos de los agentes mencionados, por su activi­
dad en enfermedades específicas. Por ejemplo, se ha aproba­
do la utilización de interferón-a en tricoleucemia (leucemia
te
de células vellosas), condiloma acuminado y sarcoma de
Kaposi que surgen en el marco de SIDA; la interleucina-2
un
en cáncer de riñones; el G-CSF como profiláctico contra la
neutropenia inducida por la oncoterapia, y el GM-CSF para
ap
rescate en caso de ineficacia de injerto o para apresurar la
recuperación del injerto en receptores de trasplante de
médula ósea autóloga. Se ha aprobado el empleo de otros
w.
agentes biológicos en el tratamiento de enfermedades no
malignas, como interferón-,8 en esclerosis múltiple e inter­
ww
ferón-gamma en enfermedad granulomatosa crónica.
Tal vez los estudios clínicos actuales amplíen la utilidad
de los agentes biológicos en el tratamiento del cáncer. Se
estudia la capacidad de las interIeucinas 3 y 6 para mejo­
rar la recuperación plaquetaria; se valora la interIeucina- l
como mieloprotector y quimiosensibilizante, y está en fase
de investigación el factor transformante de envejecimien­
to (TGF) ,8 por su capacidad de evitar la mucositis. Los
productos biológicos aprobados para el tratamiento del
cáncer o para protección de la mielotoxicidad en la onco­
terapia se exponen en párrafos siguientes.
Interleucina-2 (IL-2)
El aislamiento de una citocina llamada inicialmente factor de
crecimiento de células T al que se dio el nuevo nombre de IL-2,
Capítulo 5/ Fármacos antineoplásicos 1357
posibilitó los primeros esfuerzos para tratar el cáncer utilizando
linfocitos específicamente citol�ticos contra las células cancero­
sas (Morgan y col., 1 976). Más que ser directamente citotóxica;
la IL-2 induce y amplía las respuestas citolíticas de los linfoci­
tos T contra células tumorales. Los estudios clínicos han inves­
tigado la actividad antitumoral de IL-2 como agente único o con
terapia celular "adoptiva", que emplea linfocitos análogos esti­
mulados por la interleucina en cuestión, obtenidos por leuca­
féresis, las llamadas
células asesinas activadas por linfocina
(LAK). Los estudios con asignación aleatoria no han indicado
que la adición de células LAK al régimen terapéutico mejore la
cifra de respuesta global (Rosenberg y col., 1989). Estudios ac­
tuales sobre terapia celular adoníi�a usan poblaciones amplia­
das de linfocitos obtenidos de biopsias tumorales y ampliados
in vitro, los llamados linfocitos infiltrantes de tumores (células
r
TIL) (Rosenberg y col., 1 994).
.a
Dado que la vida media de la .IL-2 en seres humanos es breve
(ty,a 1 3 min; t.,¡J 85 min) (Ká¡)tad y col., 1990), en casi todos
om
� �
los protocolos clínicos se ha evaluado el goteo continuo o la
aplicación de múltiples dosis intermitentes. En otros más se ha
explorado el uso de IL-2 encapsulada en liposomas, y la
s.c
conj1!gación de IL-2 con polietilenglicol, para ampliar su vida
media y mejorar su llegada a las células inmunitarias en tumo­
res. Estas formas distintas de administración de IL-2 están en
ico
fase experimental (Bukowski y col., 1995). Se ha demostrado la
mayor actividad antitumoral con el protocolo de dosificación
más intenso: goteo intravenoso continuo durante cinco días y en
semanas alternas en un total de dos ciclos, o administración in­
travenosa rápida cada ocho horas, diariamente durante cinco dias
en semanas alternas.
Es posible que las toxicidades de IL-2 dependan de la activa­
ción y la expansión de linfocitos citolíticos en órganos y dentro
de vasos, que culminen en inflamación y fuga vascular, y la li­
beración secundaria de otras citocinas como el factor de necro­
sis tumoral y el interferón por las células activadas. Cuando se
usan las dosis máximas toleradas de 600 000 U/kg cada ocho
horas en un total de cinco días, la interleucina-I1 causa hipoten­
sión, arritmias, edema periférico, hiperazoemia prerrenal, incre­
mento en las cifras de la función hepática, anemia, trombocito­
penia, náusea, vómito, diarrea, confusión y fiebre (RoSelí.berg y
col., 1989).
En casos de melanoma maligno y cáncer avanzado de células
renales se ha señalado actividad antitumoral reproducible, y se
observan cifras de respuesta (parcial y completa) en 20 a 30%
de los pacientes. La reacción completa (en 5 a 10% de todos los
pacientes) parece ser duradera, y algunas personas permanecen
exentas de enfermedad después de cinco años de tratamiento.
Se estudia el uso de IL-2 en el tratamiento de la leucemia
mielógena aguda, enfermedad que puede inducir remisión en per­
sonas que han mostrado recidiva de su mal (Meloni y col., 1994).
En algunos estudios en que se ha administrado IL-2 después del
trasplante de médula ósea, la lL-2 parece alargar el tiempo de
remisión, en comparación con los testigos históricos (Fefer y col.,
1 993). Están en marcha investigaciones con asignación aleato­
ria, para evaluar en forma prospectiva la hipótesis anterior.
Factor estimulante de colonias de granulocitos
El filgrastim (NEUPOGEN) es un factor estimulante de colonias de
granulocitos que se distribuye comercialmente (G-CSF). En Es-
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1358 Sección X Quimioterapia de las enfermedades r/eoplósicas
tados Unidos ha sido aprobado para empleo en seres humanos
en la protilaxia de la neutropenia inducida por quimioterápicos.
En un principio se le aisló y clonó de una línea de cáncer celular
de vejiga del ser humano (Souza y col., 1 986). In vitr'o el fáctor
en cuestión, además de inhibir la población de precursores de
granulocitos neutrófilos también aumenta la función de estas
células al intensificar la quimiotaxia y la citotoxicidad depen­
diente de anticuerpos. Sus efectos se limitan a la línea de granu­
locitos y también intensifican la movilización de las células pre­
cursoras en sangre periférica después de quimioterapia citotóxica.
En voluntarios normales o cancerosos que no recibían otro
tratamiento, la administración de G-CSF ocasionó una disminu­
ción inicial de los neutrófilos circulantes en término de una hora,
a lo que siguió un incremento dependiente de la dosis ( 1 a 60
.ug/kg de peso al día) en el número absoluto de neutrótilos (ANC)
(Morstyn y col., 1 989). Estudios en que se valoró la capacidad
de G-CSF para evitar la neutropenia de la quimioterapia de do­
sis altas, han demostrado que el tratamiento permite mejorar el
ANC, administrar la quimioterapia conforme al horario y las do­
sis prescritas, y reducir los días de recuperación intrahospitala­
ria de neutropenia febril (Gabrilove y col., 1988; Crawford y
col., 1991). No se ha dilucidado aún si la mayor intensidad de
las dosis de antineoplásicos que permitió el uso de G-CSF se
traducirá en una mayor supervivencia del paciente.
La dosis recomendada de G-CSF es de 5 .ug/kgldía en plano
subcutáneo, y se inicia 24 h después de haber completado la
quimioterapia que se continuó hasta que el número de leucoci­
tos excede de 1 0 000 células/.ul. En estas dosis hay tolerancia
muy satisfactoria del agente. El único efecto tóxico constante es
sm
el dolor óseo en la porción baja del dorso, el esternón y la pelvis,
quizá por expansión de las células y un mayor flujo sanguíneo
en el espacio medular.
te
un
Factor estimulante de colonias
de granulocitos/macrófagos
ap
El sargrarnostim (LEUKINE, PROKINE), un factor estimulante de
colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), se ha aproba­
w.
do en Estados Unidos para tratar injerto de médula ósea fallido,
o para apresurar la recuperación del injerto en quienes se efec­
tuará trasplante autólogo de médula ósea. El GM-CSF fue puri­
ww
ficado inicialmente de una línea de células linfoblastoides in­
fectadas por leucemia de células T que se clonaron en 1985 (Wong
y col., 1985). Los efectos in vitro de GM-CSF son más proteifor­
mes que los del factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF), dado que el agente es activo en una fase más temprana
de la vía de diferenciación de la célula precursora pluripotencial.
La administración de GM-CSF provoca reacción de macrófa­
gos, neutrófilos y eosinófilos, con proliferaCión y una mayor ci­
totoxicidad celular que depende de anticuerpos (López y col.,
1986).
La glucosilación de GM-CSF es variable y depende del he­
cho de que la preparación se haya obtenido de levaduras (gluco­
siladas) o de bacterias (no glucosiladas). En voluntarios norma­
les o cancerosos que no reciben tratamiento, el GM-CSF hace
que aumente el número de neutrótilos (en forma dependiente de
la dosis) y también en el número de eosinófilos y macrófagos.
En el caso de trasplante de médula ósea autóloga, el GM-CSF
apresura la recuperación de neutrófilos en la sangre periférica,
al tiempo que disminuye la necesidad de antibióticos para tratar
la neutropenia febril (Nemunaitis y col., 1991).
Al pa�eper, la toxicidad de los preparados de GM-¡::SF depen­
de, por lo menos en parte, del hecho de que la molétula esté
glucosilada o no. El producto glucosilado suele causar fiebre,
dolor de huesos y mialgias. El producto no glucosilado posee
toxicidad similar, pero además causa pericarditis y un fenómeno
ete " primera dosis" que incluye hiperemia facial, hipotensión,
hipoxia y taquicardia. Los síntomas mencionados disminuyen
confonne se prosigue el ciclo terapéutico, pero aparecen al co­
menzar cada ciclo ulterior. La dosis recomendada de GM-CSF
es de 250 p,g/ml por vía intravenosa en un lapso de dos horas al
día. El goteo continuo o la aplicación subcutánea parece que
generan una mejor respuesta que la dosis aplicada por goteo
durante dos horas.
r
.a
om
PERSPECTIVAS
El tratamiento actual del cáncer depende fundamentalmente
s.c
de la cirugía, la radiación y la quimioterapia; sin embargo,
la evolución en los conocimientos de la biología de la trans­
fonnación cancerosa y las diferencias en el control de la
ico
proliferación de células nonnales y neoplásicas ha señala­
do innumerables opciones para el tratamiento de este tras­
ed
torno. Como punto fundamental, en dichos conocimientos
ha estado el dilucidar fenómenos en el ciclo celular que
vigilen la integridad de DNA, frenen la progresión por el
ciclo mencionado cuando falten nutrimentos o factores de
crecimiento, y dirijan la célula a la apoptosis (muerte ce­
lular programada), cuando los factores intrínseco o extrin­
seco son desfavorables para la supervivencia. Como ca­
bría esperar, cualquier avería en la "maquinaria" que
controla la proliferación celular nonnal puede tener con­
secuencias que estimulen la transfonnación cancerosa, a
saber: una pérdida de los controles del ciclo celular, como
seria la mutación o la deleción de los oncogenes p53 y
p 16, incrementos en los genes que protegen las células de
la apoptosis (como el gen bcl-2 que es translocado en los
linfomas nodulares), y un incremento en la expresión de D
ciclina (el oncogén prad) que pennite la incorporación de
la célula en la síntesis de DNA. Todos los cambios men­
cionados estimulan la proliferación celular y también in­
crementan la frecuencia con que las células mutantes y
farmacorresistentes "escapan" a los mecanismos de vigilan­
cia nonnal y a la apoptosis. La pérdida de la vía apoptótica
en sí misma predispone a la resistencia a la radioterapia y
los fánnacos. Por tanto, se hacen esfuerzos importantes
por identificar compuestos que restauren la apoptosis y los
controles del ciclo celular. Un problema extraordinaria­
mente dificil es reponer una función faltante, 9omo la que
resulta de la mutación del gen p53, y en esta tarea se busca
una molécula pequeña que sustituya la función de una pro­
teína compleja (Takimoto y Chabner, 1995).
Otras pautas para el descubrimiento de oncoterapia y la
obtención de fánnacos han surgido de la investigación en
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biología tumoral e incluye la diferenciación de inductores
e inbibidores de la angiogénesis y la metástasis (Follanan
e Ingber, 1 992) .. El campo de la inducción de la diferen­
ciación ha redbido atención especial a partir del descubri­
miento de la eficacia del ácido holo-trans-retinoico en el
tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. El ácido
recién mencionado, a pesar de que como agente único no
tiene efecto terapéutico, induce remisión de la enferme­
dad refractaria a fármacos y lo logra sin el periodo de hi­
poplasia celular que es característico de los citotóxicos.
En la actualidad están sometidos a estudio agentes hormo­
nales, sustancias químicas planares/polares y diversos re­
tinoides y análogos de vitamina D, como fármacos de di­
ferenciación en el cáncer establecido y para evitar la
evolución de la enfermedad premaligna. Conforme los mé­
todos genéticos puedan identificar cada vez mejor a las
personas en gran peligro de sufrir cáncer, el énfasis en la
atención de fármacos antineoplásicos se orientará inevita­
blemente a la identificación de productos preventivos o de
diferenciación. Los mejores conocimientos de la angiogé­
nesis y su importancia para permitir que las células cance­
rosas cuenten con aporte sanguíneo generoso también ha
abierto nuevas posibilidades para la obtención de fárma­
cos anticancerosos: inhibidores de la proliferación de cé-
ed
Véase una descripción más completa de las enfermedades neoplásicas, en los capítulos 309 a 3 1 1 y 3 1 7 a 328 enHarrison:
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lulas epiteliales que incluyen agentes establecidos como
paclitaxel, y también medicamentos experimentales como
anticuerpos monoclonales a factores de crecimiento endo­
telial e inhibidores de la formación de los citosqueletos de
actina en células endoteliales.
Además de estos esfuerzos por descubrir fármacos
"predeterminados ", se hacen otros en estudios clínicos
que exploran la posibilidad de "predisponer" al sistema
inmunitario a combatir el cáncer. Dichos métodos inclu­
yen vacunas oncoespecíficas orientadas contra antígenos
peculiares, como los productos de oncogenes o los de
genes translocados, anticuerpos monoclonales que cuen­
ten con toxinas o radioisótopos (Kawakami y col., 1 994),
y los componentes genéticamente manipulados del siste­
r
ma inmunitario. Cada uno de estos métodos ha pasado a
.a
la etapa de estudios clínicos iniciales, pero con excep­
ción del uso de IL-2 en cáncer y melanomas renales, nin­
om
guno ha demostrado actividad antitumoral convincente y
duplicable. Las futuras ediciones de este texto sin duda
s.c
incluirán tipos mucho más diversos de fármacos eficaces
y hay razones para ser optimistas sobre las perspectivas,
como un conjunto cada vez más eficaz y específico de
ico
medios de diversa índole para combatir esta enfermedad
mortal.
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