Desde el Triunvirato al Siniestro Octeto: un nuevo paradigma para el tratamiento de la

diabetes mellitus tipo 2

Ralph A. DeFronzo

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Resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado y la insuficiencia de las células β

representan los defectos fisiopatológicos fundamentales en la diabetes tipo 2. Ahora se
reconoce que la insuficiencia de las células β se produce mucho antes y es más grave que se
pensaba. Los sujetos en el tercil superior de la tolerancia a la glucosa (IGT) son máximamente /
insulina casi al máximo resistentes y han perdido más del 80% de su función de las células β.
Además del músculo, hígado, y de células β (triunvirato), las células de grasa (lipólisis
acelerada), tracto gastrointestinal (deficiencia de incretina / resistencia), de células α
(hiperglucagonemia), riñón (aumento de la reabsorción de la glucosa), y el cerebro ( resistencia
a la insulina) juegan un papel importante en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa en el
tipo 2 individuos diabéticos. En conjunto, estos ocho jugadores comprenden el octeto ominoso
y dictan que: 1 ) múltiples fármacos utilizados en combinación serán necesarios para corregir
los múltiples defectos patofisiológicos, 2 ) el tratamiento debe basarse en la inversión de las
anomalías patogénicas conocidas y no simplemente en la reducción de la A1C, y 3 ) la terapia
debe iniciarse de forma precoz para prevenir / retrasar la insuficiencia de las células β
progresiva que ya está bien establecido en sujetos IGT. Se recomienda un cambio de
paradigma de tratamiento en el que se inicia la terapia de combinación con dieta / ejercicio, la
metformina (que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos), una
tiazolidinediona (TZD) (que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de células β,
y ejerce efectos antiaterogénicos ) y la exenatida (que preserva la función de las células β y
promueve la pérdida de peso). No se recomiendan las sulfonilureas porque, después de una
mejoría inicial en el control glucémico, que están asociados con un aumento progresivo en la
A1C y pérdida progresiva de la función de las células β.

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HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien descrita en múltiples poblaciones ( 1- 16 )

(rev. en ( 17 , 18 ) Las personas destinadas a desarrollar la diabetes tipo 2 heredan un conjunto
de genes de sus padres que hacen que sus tejidos resistentes a la insulina (. 1 , 16 , 19- 24 ). En
el hígado, la resistencia a la insulina se manifiesta por una sobreproducción de glucosa durante
el estado basal a pesar de la presencia de hiperinsulinemia en ayunas ( 25 ) y una supresión
alteración de la producción de glucosa hepática (HGP) en respuesta a la insulina ( 26 ), como
ocurre después de una comida ( 27 ). En el músculo ( 19 , 26 , 28 , 29 ), la resistencia a la
insulina se manifiesta por alteración de la captación de glucosa después de la ingestión de una
comida de hidratos de carbono y los resultados en la hiperglucemia posprandial ( 27 ). Aunque
los orígenes de la resistencia a la insulina se puede remontar a sus antecedentes genéticos ( 17
, 20 ), la epidemia de diabetes que se ha extendido en los países occidentales está relacionado
con la epidemia de la obesidad y la inactividad física ( 30 ). Tanto la obesidad ( 31 ) y la
disminución de la actividad física ( 32 ) son estados resistentes a la insulina y, cuando se añade
a la carga genética de la resistencia a la insulina, colocar un gran estrés en las β-células
pancreáticas para aumentar su secreción de insulina para compensar el defecto en acción de la
insulina ( 1 , 17 ). Mientras las células β son capaces de aumentar su secreción de la insulina
suficiente como para compensar la resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa permanece
normal ( 33 ). Sin embargo, con el tiempo las células β comienzan a fallar e inicialmente los
niveles de glucosa en plasma postprandial y posteriormente la concentración de glucosa en
plasma en ayunas comenzará a aumentar, dando lugar a la aparición de la diabetes manifiesta
( 1- 4 , 12 , 17 , 18 , 34 ). En conjunto, la resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado y
la insuficiencia de las células β se han referido como el triunvirato ( 1 ) ( . Fig. 1 ). La
hiperglucemia resultante y mal control metabólico puede causar un descenso de la
sensibilidad a la insulina, pero es la insuficiencia de las células β progresivo que determina la
tasa de progresión de la enfermedad.

La figura. 1.

La figura. 1.

Patogénesis de la diabetes tipo 2: el triunvirato. Resistencia a la insulina en el músculo y el

hígado y la secreción de insulina deteriorada representan los defectos de corazón en la
diabetes de tipo 2 ( 1 ). Véase el texto para una explicación más detallada.

La historia natural de la diabetes 2 descritos anteriormente (tipo 1 ) se representa mediante un

estudio prospectivo realizado por Felber y sus colegas en Lausana, Suiza ( 35 ) ( . Fig. 2 ).
Aunque el estudio fue originalmente la sección transversal en la naturaleza, los sujetos fueron
seguidos durante 6 años y se muestra el progreso de una categoría de intolerancia a la glucosa
a la siguiente. Todos los sujetos tenían una abrazadera de insulina euglucémico para medir la
sensibilidad del tejido a la insulina y una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) para
proporcionar una medida general de la homeostasis de la glucosa y la función de las células β.
En sujetos delgados con tolerancia normal a la glucosa (NGT), la glucosa plasmática media y las
concentraciones de insulina durante la PTOG fueron 115 mg / dl y 62 mU / ml, mientras que la
tasa media de utilización de glucosa estimulada por la insulina (medido con un 40 mU / m 2
por minuto clamp euglucémico insulina) fue de 265 mg / m 2 por minuto. La obesidad se
asocia con una disminución de 29% en sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa pero
permaneció perfectamente normal debido al aumento compensatorio en la secreción de
insulina. Con el tiempo los individuos obesos NGT progresaron a IGT en asociación con una
reducción adicional del 28% en sensibilidad a la insulina (disminución total = 57% de NGT a
IGT). Sin embargo, el aumento en la concentración de glucosa en plasma era bastante modesta
a causa de un aumento compensatorio adicional en la secreción de insulina. Sin embargo, las
personas con intolerancia a la glucosa se encuentran en una posición muy precaria. Son
máximo o cerca de la insulina-resistentes al máximo, y sus células β están funcionando a
menos de la capacidad máxima. Con el tiempo las células β no pueden seguir produciendo
estas grandes cantidades de insulina y el individuo obeso IGT progresa a diabetes manifiesta.
La disminución de la tolerancia a la glucosa se asocia con una marcada disminución en la
secreción de insulina sin más cambio en la sensibilidad a la insulina ( . Fig. 2 ). Esta
característica de elevación en la respuesta de insulina a la resistencia a la insulina y la
hiperglucemia, seguido por una disminución posterior, ha sido referido como curva de Starling
del páncreas ( 1 ). Esta historia natural de la diabetes tipo 2 se ha demostrado en muchos
estudios prospectivos realizados en muchas diversas poblaciones étnicas ( 1- 18 , 36 , 37 ).
Aunque las contribuciones relativas de resistencia a la insulina y la insuficiencia de las células β
para el desarrollo de la diabetes tipo 2 pueden diferir en diferentes grupos étnicos ( 38 ), el
inicio y el ritmo de la insuficiencia de células β determina la tasa de progresión de la
hiperglucemia.

La figura. 2.

La figura. 2.

La historia natural de la diabetes tipo 2. La respuesta de la insulina en plasma (○) representa la

curva del clásico de Starling del páncreas ( 1 ). Véase el texto para una explicación más
detallada. ●, la captación de glucosa mediada por la insulina ( panel superior ).

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FUNCIÓN β-CELL

Aunque la respuesta de la insulina en plasma con el desarrollo de resistencia a la insulina

normalmente se incrementa durante la historia natural de la diabetes (tipo 2 . Fig. 2 ), esto no
significa que la célula-β está funcionando normalmente. Por el contrario, los estudios recientes
de nuestro grupo han demostrado que la aparición de la insuficiencia de las células β se
produce mucho antes y es más grave que se pensaba anteriormente. En el estudio de San
Antonio Metabolismo (SAM) y la Administración de Veteranos de Genética Estudio de
Epidemiología (Vages), hemos examinado un gran número de sujetos con NGT ( n = 318),
intolerancia a la glucosa ( n = 259) y la diabetes (tipo 2 n = 201 ) ( 39- 42 ). Todos los sujetos
tenían un OGTT con la glucosa en plasma y las concentraciones de insulina medidas cada 15
minutos para evaluar la tolerancia general de la glucosa y función de las células β y una
abrazadera de insulina euglucémico para medir la sensibilidad a la insulina. Ahora se reconoce
que simplemente la medición de la respuesta de la insulina plasmática a un desafío de glucosa
no proporciona un índice válido de función de las células β ( 43 ). La β-celular responde a un
incremento en la glucosa (Delta G) con un incremento en la insulina (Delta I) ( 43 ). Por lo
tanto, una mejor medida de la función de las células β es Delta I / Delta G. Sin embargo, la
célula β también es muy consciente de la sensibilidad del cuerpo a la insulina y ajusta su
secreción de insulina para mantener la normoglucemia ( 33 , 43- 45 ). Por lo tanto, el estándar
de oro para medir la función de las células β es la resistencia de la secreción de insulina /
insulina (Delta I / Delta G ÷ IR), o los llamados disposición, índice. Tenga en cuenta que la
resistencia a la insulina es la inversa de la sensibilidad a la insulina. Figura Suplementario. A1
(disponible en línea en un apéndice
http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/db09-9028/DC1 ) muestra el área de
glucosa bajo la curva (AUC) y el AUC de insulina en NGT, intolerancia a la glucosa, y el tipo 2
sujetos diabéticos que participaron en Vages y SAM. En el panel derecho, el típico invertida en
forma de U o curva de Starling del páncreas para la respuesta de la insulina plasmática es
evidente. Aunque los sujetos con ITG tienen un incremento en la concentración absoluta de
insulina en plasma, esto no debe ser interpretado en el sentido de que los β-células en estos
individuos están funcionando normalmente.

La Figura 3 representa el índice de resistencia secreción de insulina / insulina (Delta I / Delta G

÷ IR) en NGT, intolerancia a la glucosa, y sujetos diabéticos tipo 2 como una función de la
concentración de glucosa en plasma 2-h durante el OGTT. Si un 2-h de glucosa en plasma <140
mg / dl se considera que representa "normales" tolerancia a la glucosa, los sujetos en el tercil
superior (2-h PG = 120 a 139 mg / dl) han perdido dos tercios de su célula β función (ver flecha
en . Fig. 3 ). Lo más preocupante, los sujetos en el tercil superior de IGT (2-h PG = 180-199 mg /
dl) han perdido el 80-85% de su función de las células β (véase la segunda flecha en . Fig. 3 ).
Aunque no comentado, a conclusiones similares se puede llegar a partir de datos en
publicaciones anteriores ( 2 , 3 , 7 , 15 ). Las implicaciones terapéuticas de estos hallazgos son
fácilmente evidentes. En el momento en que se hace el diagnóstico de diabetes, el paciente ha
perdido más del 80% de su / su función de las células β, y es esencial que el médico interviene
agresivamente con terapias conocidas para corregir alteraciones fisiopatológicas conocidas en
función de las células β.

La figura. 3.

La figura. 3.

Resistencia a la secreción de insulina / insulina (disposición) de índice (Delta I / Delta G ÷ IR) en

individuos con TNG, intolerancia a la glucosa, y la diabetes 2 (DM2) tipo como una función de
la 2-h de glucosa en plasma (PG) concentración en sujetos delgados y obesos ( 39- 42 ...

En fenómenos biomédicos, la mayoría de las reacciones se llevan a cabo como una función de
registro. Figura 4 representa el logaritmo natural de la concentración de glucosa en plasma 2-H
durante la PTOG como una función del logaritmo natural de la resistencia a la secreción de
insulina / insulina (función de las células β) índice. Estas dos variables son fuertemente y
linealmente relacionadas con una r valor de 0,91 ( P <0,00001). No hay puntos de corte que
distinguen NGT de IGT de la diabetes tipo 2. Más bien, intolerancia a la glucosa es un continuo,
y los sujetos simplemente subir y bajar esta curva en función del índice de resistencia a la
secreción de insulina / insulina. Por lo tanto, los criterios de diagnóstico actuales ( 46 ) para la
intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 son bastante arbitraria y, como el colesterol en
plasma, tolerancia a la glucosa debe ser visto como un continuo de riesgo. Cuanto mayor sea la
concentración de glucosa en plasma 2-h, incluso dentro de la gama de intolerancia a la
glucosa, mayor es el riesgo de complicaciones microvasculares (ver la discusión posterior).

La figura. 4.

La figura. 4.

Logaritmo natural de la 2-h de glucosa en plasma (PG) de concentración frente al logaritmo

natural de índice de resistencia a la secreción de insulina / insulina (medida de la función de las
células β) ( 39- 42 ). DM2, la diabetes tipo 2.

Aún más inquietante son las observaciones de Butler et al. ( 47 ). En un análisis post-mortem,
estos investigadores cuantificaron el volumen de las células β relativo y lo relacionaron con la
concentración de glucosa en plasma en ayunas. Como individuos progresaron de NGT a la
glucosa en ayunas (IFG), se produjo un descenso del 50% en el volumen de las células β, lo que
sugiere una pérdida significativa de células β masa mucho antes de la aparición de la diabetes
tipo 2. Con la progresión a diabetes manifiesta, hubo una pérdida adicional y significativa de
volumen de células β. Aunque el volumen de las células β no debe ser visto como sinónimo de
la masa de células β, estos resultados sugieren que la pérdida significativa de la masa de
células β se produce mucho antes de la aparición de la diabetes tipo 2, de acuerdo con los
criterios diagnósticos actuales ( 46 ).

En resumen, nuestros hallazgos ( 40- 42 ) demuestran que, en la etapa de intolerancia a la

glucosa, los individuos han perdido más del 80% de su función de las células β, mientras que
los resultados de Butler et al. ( 47 ) sugieren que los sujetos con "pre-diabetes" se han perdido
aproximadamente la mitad de su volumen de células β.

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"PRE-DIABETES"

Los resultados recientemente publicados del Programa de Prevención de Diabetes (DPP) ( 48 )

han aumentado también su preocupación por las implicaciones clínicas del término "pre-
diabetes." En la Fiscalía del Estado, las personas que ingresaron con diagnóstico de intolerancia
a la glucosa y todavía tenía IGT 3 años más tarde tuvo una incidencia de 7,9% del fondo de la
retinopatía diabética en el momento de finalizar el estudio. Las personas que entraron en el
DPP con IGT pero que progresaron a la diabetes después de 3 años tenían una incidencia del
12,6% de la retinopatía diabética en el momento de finalizar el estudio. Por otra parte, estas
personas IGT desarrollaron retinopatía diabética con un A1C del 5,9 y 6,1%, respectivamente,
valores muy inferiores a la Asociación Americana de Diabetes (ADA) objetivo del tratamiento
actual de 7% ( 49 ). La neuropatía periférica es también un hallazgo común en IGT, que se
produce en hasta un 5-10% de los sujetos ( 50 , 51 ).

En resumen, las personas con intolerancia a la glucosa o insulina son máximamente casi al
máximo resistentes, han perdido el 80% de su función de las células β, y tienen un aproximado
de 10% de incidencia de la retinopatía diabética. Por ambos puntos de vista fisiopatológicos y
clínicos, estos individuos pre-diabéticos con IGT se debe considerar que tienen diabetes tipo 2.

Las implicaciones clínicas de estos hallazgos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es que el
médico debe intervenir a tiempo, en la etapa de IGT o IFG, con intervenciones que se dirigen a
los mecanismos patogénicos conocidos para promover insuficiencia de las células β.

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Patogénesis de la insuficiencia β-CELL (Fig. suplementaria. A2)

Edad.

La edad avanzada juega un papel importante en la insuficiencia de las células β progresiva que
caracteriza a la diabetes tipo 2. Numerosos estudios ( 52- 54 ) han demostrado una
disminución relacionada con la edad progresiva de la función de las células β. Esto es
consistente con la observación bien establecido que la incidencia de diabetes aumenta
progresivamente con la edad avanzada.

Genes.

fracaso β-Cell también grupos de familias, y los estudios en familiares de primer grado de tipo
2 padres diabéticos y en gemelos han proporcionado pruebas sólidas de la base genética de la
disfunción de las células β ( 55- 58 ). Alteración de la secreción de insulina ha demostrado ser
un rasgo heredado en familias finlandesas con diabetes tipo 2 con evidencia de un locus de
susceptibilidad en el cromosoma 12 ( 59 ). Más recientemente, un número de genes asociados
con la disfunción de las células β en individuos diabéticos tipo 2 se han descrito ( 20 , 60- 62 ).
De estos genes, el TCF7L2 factor de transcripción se establece mejor ( 60 , 61 ). Los estudios
realizados por Groop y sus colegas ( 63 ) han demostrado que el alelo T de rs7903146
polimorfismo de nucleótido único del gen TCF7L2 está asociada con la secreción de insulina
deteriorada in vivo y la reducción de la capacidad de respuesta al péptido similar al glucagón 1
(GLP-1). Tanto el CT y TT genotipos predecir la diabetes tipo 2 en varios grupos étnicos ( 64 ).
En ambos estudios los Malmö y Botnia, la presencia de cualquiera de los CT o TT genotipo se
asoció con una reducción significativa en el tiempo de supervivencia libre de diabetes, con
odds ratios de 1,58 y 1,61, respectivamente ( 63 ). TCF7L2 codifica para un factor de
transcripción implicado en la señalización de Wnt, que desempeña un papel central en la
regulación de la proliferación de células β y la secreción de insulina ( 65 ).

Desafortunadamente, en la actualidad no existen intervenciones terapéuticas conocidas que

pueden revertir o bien la disminución relacionada con la edad o factores relacionados con la
genética responsable de la secreción de insulina deteriorada. Sin embargo, hay una serie de
causas de la insuficiencia de las células β que se pueden invertir o mejorarse.

Resistencia a la insulina.

Resistencia a la insulina, mediante la colocación de un aumento de la demanda en la célula β

hypersecrete a la insulina, también juega un papel importante en la insuficiencia de las células
β progresiva de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, las intervenciones destinadas a mejorar la
sensibilidad a la insulina son de suma importancia. El mecanismo (s) exacto a través del cual la
resistencia a la insulina conduce a β-células fracaso siguen siendo desconocido (s).
Comúnmente se dice que el de las células β, al ser obligados a hypersecrete continua de
insulina, con el tiempo se desgasta. Aunque simple en su naturaleza, esta explicación carece de
una causa mecanicista. Una hipótesis alternativa, para el que existe considerable evidencia, es
que la causa de la resistencia a la insulina también es directamente responsable de la
insuficiencia de las células β. Por lo tanto, al igual que el exceso de deposición de grasa (LC-CoA
grasos de acilo, diacilglicerol, y ceramida) en el hígado y el músculo se ha demostrado que
causa resistencia a la insulina en estos órganos, es decir, la lipotoxicidad, la deposición de
grasa en la célula β conduce a la alteración la secreción de insulina y la insuficiencia de las
células β (véase la discusión posterior). Del mismo modo, la hipersecreción de polipéptido
amiloide de los islotes (IAPP), que se co-secretada en una relación uno-a-uno con insulina,
puede conducir a la insuficiencia de las células β progresiva (véase la discusión posterior).

Lipotoxicidad.

Niveles de ácidos grasos libres en plasma elevada (FFA) alteran la secreción de insulina, y esto
se ha denominado lipotoxicidad ( 66 , 67 ). Estudios de nuestro laboratorio ( 24 ) han
demostrado que una elevación fisiológica de la concentración de FFA en plasma para tan poco
como 48 h perjudica notablemente la secreción de insulina en individuos predispuestos
genéticamente ( . Fig. 5 ). En este estudio, la descendencia tolerante a la glucosa normal de dos
padres diabéticos tipo 2 recibió un 48-h de infusión de solución salina o de Intralipid a
aproximadamente el doble de la concentración de FFA en plasma y luego recibió un 2-h
hiperglucémico (125 mg / dl) de sujeción. En comparación con la infusión de solución salina,
infusión de lípidos marcadamente afectada tanto las primera y segunda fases de la liberación
de péptido C y la reducción de la tasa de secreción de insulina, calculado por la deconvolución
de la curva de péptido C en plasma. Por el contrario, una reducción sostenida de la
concentración de ácidos grasos libres en plasma con acipimox en sujetos no diabéticos con un
fuerte historial familiar de diabetes tipo 2 mejoró la secreción de insulina ( 68 ). Los estudios in
vivo en roedores ( 69- 71 ) y en los seres humanos ( 72 ), así como los estudios in vitro ( 73 ),
también compatible con un papel importante para la lipotoxicidad. Por lo tanto, cuando los
islotes pancreáticos humanos se incubaron durante 48 h en presencia de 2 mmol / l FFA
(relación 2:01-oleato-a palmitato), la secreción de insulina, especialmente la respuesta aguda a
la insulina, se redujo notablemente. La exposición a FFA causó una marcada inhibición de la
expresión de ARNm de insulina, disminución de la liberación de insulina estimulada por
glucosa, y la reducción de contenido de insulina de los islotes ( 69 ). La rosiglitazona, un
receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) γ agonista, impidió todos estos
efectos nocivos de la FFA ( 74 ). Consistente con estas observaciones in vitro, hemos
demostrado que tanto rosiglitazona y pioglitazona mejorar notablemente el índice de
resistencia a la secreción de insulina / insulina in vivo en humanos diabéticos tipo 2 ( 75 ).

La figura. 5.

La figura. 5.

Efecto de la elevación fisiológica (48 h) en la concentración de ácidos grasos libres en plasma

(provocada por la infusión de lípidos) en la concentración de péptido C en plasma ( izquierda )
y la respuesta secretora de insulina (deconvolución de la curva palsma péptido C) ( derecha )
en la descendencia de dos ...

En resumen, se espera que las intervenciones-como la pérdida de peso y las TZD-que movilizan
la grasa de la célula β revertir lipotoxicidad y preservar la función de las células β.

Glucotoxicidad.
Los niveles de glucosa en plasma crónicamente elevados también alteran la función de las
células β, y esto se ha denominado glucotoxicidad ( 76 ). Los estudios realizados por Rossetti y
col. ( 77 ) han aportado la prueba definitiva de este concepto ( . Fig. 6 ). Ratas diabéticas
parcialmente pancreatectomizados se caracterizan por defectos graves en tanto primera y
segunda fase de la secreción de insulina en comparación con las ratas de control. Después del
tratamiento con floricina, un inhibidor del transporte de glucosa renal, el perfil de glucosa en
plasma se normalizó sin cambios en los otros metabolitos circulantes. La normalización del
perfil de glucosa en plasma se asoció con la restauración de la primera y segunda fases de la
secreción de insulina. En estudios in vitro con islotes humanos aislados también han
demostrado que la exposición crónica a niveles elevados de glucosa en plasma afecta la
secreción de insulina ( 78 , 79 ). En ratas, Leahy et al. ( 80 ) mostraron que la elevación de la
concentración de glucosa en plasma en un día de duración media in vivo por tan poco como 16
mg / dl da lugar a una marcada inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa en
el páncreas perfundido aislado.

La figura. 6.

La figura. 6.

Primera fase (0-10 min) y segunda fase (10-120 min) respuesta de la insulina del plasma
durante el clamp hiperglucémico en parcialmente pancreatectomizados diabética (DIAB) y
ratas de control (CON) ( 77 ). PHLOR, florizina.

Por lo tanto, el estricto control de la glucemia es fundamental, no sólo para prevenir las
complicaciones microvasculares de la diabetes, sino también para neutralizar el efecto de la
hiperglucemia crónica glucotoxic sobre las células β ( 80- 84 ), así como sobre la resistencia
hepática y muscular a la insulina.

IAPP.

La hipersecreción de IAPP y la deposición de amiloide en el páncreas también han sido

implicados en la insuficiencia de las células β progresiva de la diabetes tipo 2 ( 85 , 86 ).
Aunque existe evidencia convincente para un papel patogénico de la IAPP en roedores ( 87 , 88
), la historia natural de la deposición de la amilina de páncreas en humanos aún no se ha
definido ( 89 ).

Para abordar esta cuestión, Chavez y sus colegas ( 90 , 91 ) examinaron la relación entre la
deposición de la amilina de páncreas y función de las células β en 150 babuinos que abarcan
una amplia gama de tolerancia a la glucosa. Puesto que las acciones del genoma babuino más
de 98% de homología con el genoma humano, los resultados en los babuinos es probable que
sean pertinentes a los de los humanos ( 92 ). Como el área de amiloide relativa de los islotes
pancreáticos aumentó de <5,5% a> 51%, había una disminución progresiva en el registro de
HOMA-β. La disminución de la función de las células β estaba fuertemente correlacionado con
el aumento de la concentración de glucosa en plasma en ayunas. Los estudios realizados por
Butler y sus colegas ( 93 , 94 ) también han proporcionado pruebas adicionales para un efecto
tóxico de las células β de las fibrillas IAPP solubles.

Debido a que la amilina es secretada en una relación de uno a uno con la insulina ( 95 , 96 ) y
oligómeros de IAPP son tóxicos ( 89 , 93 , 94 ), las intervenciones que mejoran la sensibilidad a
la insulina, es decir, las TZD / metformina / pérdida de peso, llevando a una reducción en la
secreción de insulina, se espera que para preservar la función de las células β en una base a
largo plazo. De nota, la rosiglitazona se ha demostrado que protege contra la toxicidad de
islotes humanos IAPP humano por un fosfatidilinositol (PI) y la vía 3-quinasa dependiente ( 97
).

Las incretinas.

Las anomalías en el eje de la incretina han demostrado que desempeñan un papel importante
en la insuficiencia de las células β progresiva de la diabetes tipo 2. GLP-1 y el polipéptido
insulinotrópico dependiente de la glucosa (también llamada polipéptido inhibidor gástrico
[GIP]) cuenta para ~ 90% del efecto de la incretina ( 98- 100 ). En la diabetes tipo 2, hay una
deficiencia de GLP-1 ( 98- 100 ) y la resistencia a la acción de GIP ( 102- 105 ). La deficiencia de
GLP-1 se puede observar en individuos con IGT y empeora progresivamente con la progresión
de la diabetes tipo 2 ( 101 ). Además de la deficiencia de GLP-1, hay resistencia al efecto
estimulante de la de GLP-1 sobre la secreción de insulina ( 106 , 107 ). En contraste con el GLP-
1, los niveles plasmáticos de GIP están elevados en la diabetes tipo 2, sin embargo, los niveles
circulantes de insulina en plasma se reducen ( 108 ). Esto sugiere que existe una resistencia de
las células β para el efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina, y esto, de hecho, se
ha demostrado ( 105 ). Es de destacar que los estudios recientes han demostrado que el
control estricto de la glucemia puede restaurar la respuesta secretora de insulina de los β-
células para GIP ( 109 ). Por lo tanto, la resistencia de las células β de GIP es otra manifestación
de la glucotoxicidad.

Debido a que el GLP-1 deficiencia se produce temprano en la historia natural de la diabetes

tipo 2, se deduce que el GLP-1 la terapia de reemplazo es una elección lógica para restaurar la
respuesta de la insulina deficiente que es característica de la condición diabética.

Resumen: disfunción de las células β y el desarrollo de la diabetes tipo 2.

En resumen, aunque la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos están bien

establecidos principios de la historia natural de la enfermedad, la diabetes tipo 2 no se
produce en ausencia de insuficiencia de las células β progresiva.
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RESISTENCIA A LA INSULINA

Tanto el hígado y el músculo son severamente resistentes a la insulina en individuos con

diabetes tipo 2 (rev. en ( 1 , 17 , 18 ). Sin embargo, cuando se habla de resistencia a la insulina,
que es importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el basal o
en ayuna y lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el estado estimulado por
insulina.

Hígado.

El cerebro tiene una necesidad obligada para la glucosa y es responsable de ~ 50% de la

utilización de glucosa basal o bajo condiciones de ayuno ( 110 ). Esta demanda de glucosa se
cumple principalmente por la producción de glucosa por el hígado y en menor medida los
riñones ( 110 ). Después de una noche de ayuno, el hígado de individuos no diabéticos produce
glucosa a una tasa de ~ 2 mg / kg por min ( 1 , 25 ) ( . Fig. 7 ). En el tipo 2 individuos diabéticos,
se incrementa la tasa de HGP basal, promedio de ~ 2,5 mg / kg por min ( 1 , 25 ) ( . Fig. 7 ). En
un 80 kg persona promedio, esto equivale a la adición de un extra de 25-30 g de glucosa a la
circulación sistémica cada noche. Como se muestra en la figura. 7 , los sujetos de control se
agrupan con una concentración de glucosa en plasma en ayunas de ~ 85 a 90 mg / dl, y su tasa
de promedios HGP ~ 2 mg / kg por min. En diabéticos tipo 2, ya que la tasa de HGP basal
aumenta, también lo hace la concentración de glucosa en plasma en ayunas, y estas dos
variables están fuertemente correlacionadas con un R valor de 0,847 ( P <0,001). Esta
sobreproducción de glucosa por el hígado se produce en presencia de niveles de insulina en
plasma en ayunas que se aumentó 2,5-a 3 veces, lo que indica la resistencia severa a el efecto
supresor de la insulina sobre PGH. Observaciones similares han sido hechas por otros ( 27 ,
110- 116 ). El aumento de la basal PGH se explica en su totalidad por un aumento en la
gluconeogénesis hepática ( 117- 119 ). Además de la resistencia a la insulina hepática,
múltiples otros factores contribuyen a la tasa acelerada de PGH incluyendo: 1 ) aumento de los
niveles circulantes de glucagón y aumento de la sensibilidad hepática a glucagón ( 120- 122 ); 2
) lipotoxicidad que conduce a aumento de la expresión y la actividad de carboxiquinasa
fosfoenolpiruvato y piruvato carboxilasa ( 123 ), las enzimas limitantes de la velocidad para la
gluconeogénesis; y 3 ) la glucotoxicidad, que conduce a una mayor expresión y actividad de la
glucosa-6-fosfatasa, la enzima limitante de la velocidad para el escape de glucosa desde el
hígado ( 124 ).

La figura. 7.

La figura. 7.

Basal HGP ( izquierda ) en el control y la diabetes tipo 2 (DM2) sujetos. La relación entre HGP
basal y glucosa plasmática en ayunas (FPG) de concentración se muestra a la derecha ( 1 , 25 ).

Muscle.
Usando la técnica de fijación de la insulina euglucémica ( 125 ) en combinación con glucosa
tritiada para medir la eliminación total de glucosa corporal, que ( 1 , 18 , 19 , 26 , 28 , 29 , 40 ,
111 , 126 ) y otros ( 12 , 16 , 44 , 45 , 116 , 127- 130 ) han demostrado de manera concluyente
que el tipo magra 2 personas diabéticas son severamente resistente a la insulina en
comparación con los sujetos de peso-, y de control emparejados por sexo (la edad, la Fig. 8. ).
El empleo de la arteria femoral y cateterización venosa en combinación con la abrazadera de la
insulina, hemos demostrado, además, que la resistencia muscular a la insulina podría ser
responsable de más de 85-90% del deterioro en la eliminación total de glucosa corporal en
sujetos diabéticos tipo 2 ( 19 , 28 ) ( Fig. 8 ). A pesar de que la abrazadera de la insulina se
extendió durante una hora más en los sujetos diabéticos para tener en cuenta el retraso en el
inicio de la acción de la insulina, la tasa de eliminación de glucosa estimulada por la insulina se
mantuvo un 50% menos que en los sujetos control. Un defecto similar en la insulina estimula la
absorción de glucosa en el músculo en sujetos diabéticos tipo 2 se ha demostrado por otros (
131- 133 ).

La figura. 8.

La figura. 8.

Insulina estimula la captación de glucosa total del cuerpo ( izquierda ) y la pierna insulina
estimula la captación de glucosa ( derecha ) en el control (CON) y tipo 2 (DM2) sujetos
diabéticos ( 28 , 29 ).

En diabéticos tipo 2 que, al igual que otros, hemos documentado la presencia de múltiples
defectos intramiocelulares en la acción de la insulina (rev. en ( 17 , 18 , 126 ), incluyendo el
transporte a la glucosa y la fosforilación ( 19 , 133- 137 ), reducción de la síntesis de glucógeno
( 111 , 138 , 139 ), y disminución de la oxidación de la glucosa ( 26 , 140- 142 ). Sin embargo, los
defectos más proximales en el sistema de transducción de señal de la insulina juegan un papel
primordial en la resistencia a la insulina del músculo ( 126 , 143 ).

Transducción de señal de la insulina.

Para la insulina funcione, debe primero unirse a y, a continuación activar el receptor de la

insulina por la fosforilación de residuos de tirosina claves en la cadena β ( 126 , 144- 146 ) (Fig.
suplementaria A3).. Esto da como resultado la translocación de sustrato receptor de insulina
(IRS) -1 a la membrana plasmática, donde interactúa con el receptor de la insulina y también se
somete a la fosforilación de tirosina. Esto conduce a la activación de PI-3-quinasa y Akt, que
resulta en el transporte de glucosa en la célula, la activación de la sintasa de óxido nítrico con
vasodilatación arterial ( 147- 149 ), y la estimulación de múltiples procesos metabólicos
intracelulares.

Estudios realizados en nuestro laboratorio fueron los primeros en demostrar en humanos que
la capacidad de la insulina de tirosina fosforilan IRS-1 se vio severamente afectada en tipo
magra 2 individuos diabéticos ( 126 , 143 , 150 ), en individuos obesos normales de glucosa
tolerantes ( 143 ), y en el, descendencia normal resistente a la insulina de glucosa tolerante de
dos tipo 2 padres diabéticos ( 151 , 152 ) ( . Fig. 9 ). Defectos similares se han demostrado por
otros en el músculo humano ( 21 , 23 , 153- 156 ). Este defecto en la señalización de la insulina
conduce a la disminución de transporte de la glucosa, alteración de la liberación de óxido
nítrico con la disfunción endotelial, y múltiples defectos en el metabolismo de la glucosa
intramiocelulares.

La figura. 9.

La figura. 9.

Relación entre la alteración de la transducción de señal de la insulina y la aterogénesis

acelerada en los sujetos resistentes a la insulina, es decir, diabetes tipo 2 y la obesidad ( 126 ,
143 ).

En contraste con el grave defecto en el IRS-1 de activación, hemos demostrado que la proteína
activada por mitógeno (MAP) quinasa vía, que puede ser activado por Shc, es normalmente
sensibles a la insulina ( 143 ) ( . Fig. 9 ). La vía de la MAP quinasa, cuando se estimula, conduce
a la activación de un número de rutas intracelulares implicadas en la inflamación, la
proliferación celular, y la aterosclerosis ( 157- 159 ). Por lo tanto, el bloque en el nivel de IRS-1
afecta el transporte de glucosa en la célula y la hiperglucemia resultante estimula la secreción
de insulina. Debido a que la vía de la MAP quinasa conserva su sensibilidad a la insulina ( 143 ,
159 , 160 ), esto causa una estimulación excesiva de esta vía y la activación de múltiples vías
intracelulares implicadas en la inflamación y la aterogénesis. Esto, en parte, explica la fuerte
asociación entre resistencia a la insulina y la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en
pacientes no diabéticos, así como en el tipo 2 diabéticos, individuos ( 161- 166 ).

Como se muestra por Miyazaki et al. ( 150 ) en nuestro laboratorio, no es sólo una clase de
medicamentos orales antidiabéticos TZD-el-que aumentar simultáneamente la señalización de
insulina a través de IRS-1 e inhibir las vías de MAP quinasa. Estas observaciones moleculares
ayudan a explicar los resultados recientes de la CHICAGO (la carótida íntima-media carotídeo
en Atherosclerosis Usando Pioglitazona) ( 167 ) y el periscopio (Efecto de pioglitazona en la
regresión de la intravascular coronaria ecográfica Obstrucción evaluación prospectiva) ( 168 )
estudios, en los que pioglitazona fue demostrado detener la progresión del grosor íntima-
media y la aterosclerosis coronaria, respectivamente, en pacientes diabéticos tipo 2. De
acuerdo con estos estudios anatómicos, la pioglitazona en el estudio PROactive ( 169 )
demostró que disminuye ( P = 0,027), el segundo punto principal fin de la muerte, infarto de
miocardio y accidente cerebrovascular en un 16%. El punto final primario compuesto se redujo
en un 10%, pero no alcanzó significación estadística debido a un aumento de la
revascularización de la pierna, que no es un punto final en la mayoría de los estudios
cardiovasculares. Esto no es sorprendente, ya que la gravedad, no los lípidos o la presión
arterial, es el riesgo más importante para la enfermedad vascular periférica.

La vía de administración de la glucosa: por vía oral versus intravenosa.

La pinza de insulina euglucémico, mediante el mantenimiento de la glucosa en plasma y los
niveles de insulina constantes, se ha convertido en el patrón oro para la cuantificación de la
sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la ruta normal de la administración de glucosa en la vida
de cada día es a través del tracto gastrointestinal. Usando una técnica de trazadores de
matrimonio (1 - 14 C-glucosa por vía oral y el 3 - 3 H-glucosa por vía intravenosa) en
combinación con la cateterización de la vena hepática, nos dispusimos a examinar la
disposición de glucosa oral versus intravenoso en sano, normal a la glucosa tolerante y tipo 2
los sujetos diabéticos ( 170- 174 ).

En condiciones basales, con las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas e insulina de

90 mg / dl y 11 mU / ml, respectivamente, los tejidos esplácnicos, que reflejan principalmente
el hígado, tomar la glucosa a una tasa de 0,5 mg / kg por min ( Fig. 10 ). Cuando la insulina se
administra por vía intravenosa para aumentar la concentración de insulina en plasma a 1189
mU / ml, mientras que el mantenimiento de la euglucemia, en sujetos con NGT, no se observó
estimulación de la captación hepática de glucosa. Cuando la insulina fue infundido con la
glucosa para elevar tanto la glucosa y los niveles de insulina, la captación hepática de glucosa
aumentó, pero sólo en proporción a la aumento de la concentración de glucosa en plasma, a
pesar de las concentraciones de insulina en plasma en exceso de 1.000 mU / ml. En contraste,
cuando la glucosa se administra por vía oral, la captación hepática de glucosa aumentó 4,5
veces, a pesar de la insulina en plasma y las concentraciones de glucosa que eran mucho más
bajos que con glucosa intravenosa además de la administración de insulina ( . Fig. 10 ). Cuando
se administró la misma carga oral de glucosa para escribir 2 individuos diabéticos, a pesar del
aumento de glucosa en plasma y las concentraciones de insulina que en los sujetos no
diabéticos, la captación hepática de glucosa se redujo en> 50%. Por lo tanto, las personas con
diabetes tipo 2 no tienen el factor de intestino que se encarga de aumentar la captación de
glucosa por el hígado después de la ingestión de glucosa.

La figura. 10.

La figura. 10.

La captación de glucosa hepática (en DIAB) sujetos no diabéticos y diabéticos en función de la

glucosa en plasma y las concentraciones de insulina y la vía de administración de glucosa ( 170-
174 ).

Resumen: patogénesis.

En resumen, la secreción de insulina alterada, disminuye la absorción de glucosa muscular,

aumento de PGH, y la disminución de la captación de glucosa hepática, todo ello contribuye a
la intolerancia a la glucosa en el tipo 2 individuos diabéticos.

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CUARTETO DYSHARMONIOUS (. COMPLEMENTARIO figura A4)

La última década nos ha enseñado que las células de grasa también juega un papel
fundamental en la patogénesis de la diabetes tipo 2. En conjunto, las células de grasa y sus tres
amigos-el músculo, el hígado y las células β-forman el cuarteto armonioso, o tal vez más
apropiadamente, el cuarteto dysharmonious, ya que juntos cantan una muy mala sintonía para
el paciente diabético. Considerable evidencia implica el metabolismo de los adipocitos
desquiciado y la topografía de grasa alterado en la patogenia de la intolerancia a la glucosa en
la diabetes tipo 2 ( 17 , 26 , 68 , 127 , 175- 178 ): 1 ) Las células de grasa son resistentes a los
efectos de la insulina antilipolytic, dando lugar a la elevación de todo el día en la concentración
de ácidos grasos libres en plasma ( 26 , 140 , 175- 179 .) 2 ) el aumento de los niveles
crónicamente FFA plasma estimulan la gluconeogénesis ( 180- 182 ), inducir resistencia a la
insulina hepática / músculo ( 142 , 183- 185 ), y poner en peligro la secreción de insulina ( 24 ,
186 ). Estas perturbaciones inducidas FFA-se conocen como lipotoxicidad. 3 ) células de grasa
disfuncionales producen cantidades excesivas de insulina inductoras de resistencia, y
adipocitoquinas inflamatoria ateroscleróticas que provocan y dejan de secretar cantidades
normales de adipocitoquinas sensibilizantes a la insulina, como la adiponectina ( 175 , 176 ). 4 )
las células de grasa agrandadas son resistentes a la insulina y han disminuido la capacidad de
almacenar grasa ( 187 , 188 ). Cuando la capacidad de almacenamiento de los adipocitos se
supera, de lípidos "desbordamientos" en el músculo, el hígado y β-células, causando muscular
/ resistencia a la insulina hepática y la secreción de insulina deteriorada (rev. en ( 175 , 176 ).
de lípidos puede también desbordamiento en células lisas vasculares arteriales , lo que lleva a
la aceleración de la aterosclerosis.

El uso de 14 C-palmitato en combinación con la técnica de fijación de la insulina, Groop et al. (

26 ) demostraron que el efecto antilipolítico de insulina fue notablemente afectada en tipo
magra 2 sujetos diabéticos, así como en sujetos obesos no diabéticos ( 140 ). Tanto en
diabéticos tipo 2 (. Suplemental Fig. A5) y en sujetos obesos no diabéticos, la capacidad de la
insulina para suprimir la concentración de ácidos grasos libres en plasma e inhibir la rotación
de FFA es significativamente afectada en comparación con los sujetos delgados de glucosa
normales tolerantes de control en todas las concentraciones de insulina en plasma que
abarcan el fisiológico y rango farmacológico.

Muchos investigadores, incluyendo Boden, Shulman, y nosotros mismos ( 181 , 182 , 185 , 189
), han demostrado que una elevación fisiológica en la concentración de FFA en plasma estimula
PGH y deteriora la insulina estimula la captación de glucosa en el hígado ( 190 ) y el músculo (
151 , 182- 185 , 189- 194 ). Como se señaló anteriormente, nosotros y otros ( 24 , 186 )
también han demostrado que los niveles de AGL plasmáticos elevados inhiben la secreción de
insulina.

Hace muchos años, el profesor Philip Randle ( 195 ) describió su ya famoso ciclo de la
competición por el sustrato, en el que la oxidación de AGL elevado en el músculo afectado
recíprocamente oxidación de la glucosa. Aunque existe claramente la competencia sustrato
entre FFA y la glucosa con respecto al metabolismo oxidativo ( 196 , 197 ), se ha demostrado
que los ácidos grasos libres que tienen efectos independientes para inhibir la glucógeno
sintasa ( 198 , 199 ) y tanto el transporte de glucosa y la fosforilación de glucosa ( 192 , 200 ) .
Más recientemente, hemos examinado el efecto de un 4-H de lípidos en comparación con la
infusión de solución salina en el sistema de transducción de señal de la insulina en sujetos
normales sanos magra de glucosa tolerantes ( 201 ). Lípido se infundió en tres tipos (30, 60, y
90 ml / h) para causar una elevación fisiológica y farmacológica en la concentración de FFA en
plasma. Durante el estudio de control de solución salina, la insulina aumenta el metabolismo
de la glucosa en todo el cuerpo 2,7-10,8 mg · kg -1 · min -1 . La infusión de lípidos causado una
disminución dosis-respuesta en todo el cuerpo la eliminación de glucosa estimulada por la
insulina (un 22, 30 y 34%, respectivamente), lo que refleja sobre todo el músculo. En
comparación con el estudio de control de solución salina, infusión de lípidos causó una
inhibición dosis-respuesta de la insulina del músculo receptor de fosforilación de la tirosina, el
IRS-1 fosforilación de la tirosina, actividad de la PI-3-quinasa, y la fosforilación de Akt serina ( .
Fig. 11 ).

La figura. 11.

La figura. 11.

Efecto de la infusión de lípidos para causar una elevación farmacológico fisiológica en la

concentración de FFA en plasma en la transducción de señal de la insulina en sujetos no
diabéticos sanos ( 201 ). PY, la fosforilación.

Después de ácidos grasos entran en la célula, que se pueden convertir a los triglicéridos, que
son inertes, o a los metabolitos de lípidos tóxicos tales como CoA acilo graso, diacilglicerol, y
ceramida. El uso de la espectroscopia de resonancia magnética, se cuantificó el contenido de
triglicéridos en intramiocelular sana normal a la glucosa sujetos diabéticos tolerantes y tipo 2 y
demostró que el contenido lipídico muscular fue significativamente mayor en el grupo de
diabéticos (RAD, datos no publicados). Resultados similares han sido reportados por Petersen
et al. ( 202 ). Acil CoA, que se sabe que inhiben la señalización de la insulina ( 203 , 204 ),
también se incrementaron significativamente en el músculo en los sujetos diabéticos ( 205 ,
206 ). Los sujetos diabéticos se trataron con pioglitazona, lo que aumenta la expresión de
peroxisoma activado por proliferador de coactivador γ 1 (PGC-1) ( 207 ). PGC-1 es el regulador
maestro de la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de múltiples genes implicados
en la fosforilación oxidativa mitocondrial ( 208- 210 ). La pioglitazona redujo los lípidos y acilo
graso concentraciones CoA intramiocelulares, y la disminución en el contenido graso acil CoA
muscular está estrechamente relacionado con la mejora en la utilización de glucosa muscular
estimulada por la insulina ( 205 ). Cuando hemos reducido el contenido de acil CoA graso
intramiocelulares con acipimox, un potente inhibidor de la lipólisis, una mejora similar en la
eliminación de glucosa mediada por la insulina se observó ( 206 ). Aumento de los niveles
intramiocelulares de diacilglicerol ( 194 , 211 ) y ceramidas ( 212 , 213 ) también se han
demostrado en sujetos no diabéticos tipo 2 diabéticos y obesos y demostrado estar
relacionada con la resistencia a la insulina y la señalización de insulina deteriorada en el
músculo. Más recientemente, hemos demostrado que un 48-H infusión de lípidos, diseñado
para aumentar la concentración de FFA en plasma ~ 1,5-a 2,0 veces, inhibe la expresión de
PGC1α, PGC1β, PDHA1, y múltiples genes mitocondriales implicadas en la fosforilación
oxidativa en el músculo ( 214 ), imitando así el patrón de la expresión génica observada en
sujetos diabéticos tipo 2 y en la normal a la glucosa tolerante, descendientes resistentes a la
insulina de tipo 2 de dos padres diabéticos ( 215 , 216 ). Más recientemente, hemos
examinado el efecto de la carnitina palmitoil sobre la síntesis de ATP en las mitocondrias
aisladas de músculo de sujetos con tolerancia de glucosa normales ( 217 ). Las bajas
concentraciones de carnitina palmitoil (1-4 mol / l) aumentaron la síntesis de ATP. Sin
embargo, las concentraciones de carnitina palmitoil> 4 mol / l que se asocia con una marcada
inhibición de la síntesis de ATP y una disminución en el potencial de la membrana mitocondrial
interna, que proporciona la fuerza electromotriz de conducción para el transporte de
electrones. En conjunto, estos resultados proporcionan un fuerte apoyo para lipotoxicidad y
resistencia a la insulina de los adipocitos en la patogénesis de la diabetes tipo 2.

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QUINTETO QUINTESSENTIAL

Aunque las células de grasa es un digno miembro del cuarteto dysharmonious, ha llegado el
momento de ampliar el campo de juego para incluir a los tejidos gastrointestinales como el
quinto miembro del quinteto de excelencia.

La ingestión de glucosa provoca una respuesta mucho mayor a la insulina que una infusión de
glucosa intravenosa que imita el perfil de concentración de glucosa en plasma observados con
la glucosa oral ( 98- 100 ). La gran mayoría (> 99%) de este efecto incretina puede explicarse
por dos hormonas: GLP-1 y GIP ( 98- 100 ). Como se discutió anteriormente, el GLP-1 de la
secreción por las células L del intestino delgado distal es deficiente ( 98- 100 ), mientras que la
secreción de GIP por las células K del intestino delgado más proximal se incrementa, pero hay
resistencia al efecto estimulante de GIP en la secreción de insulina ( 102- 105 ). GLP-1 también
es un potente inhibidor de la secreción de glucagón ( 98- 100 ), y la deficiencia de GLP-1 de
respuesta contribuye al aumento paradójico en la secreción de glucagón en plasma y
alteración de la supresión de la HGP que se produce después de la ingestión de una comida
mixta ( 218 ). Claramente, el intestino es un importante órgano endocrino y contribuye a la
patogénesis de la diabetes tipo 2.

Estudios de nuestro laboratorio han demostrado que en sujetos tolerantes de glucosa

normales sanos, aproximadamente la mitad de la supresión de la HGP después de una comida
mixta es secundario a la inhibición de la secreción de glucagón, la otra mitad es secundaria al
aumento de la secreción de insulina, y la proporción de insulina a glucagón correlaciona
fuertemente con la supresión de la HGP durante la comida ( 218 ). Estos estudios también
demostraron que una gran cantidad de la carga de glucosa ingerida no apareció en la
circulación sistémica, consistente con estudios previos de nuestro laboratorio ( 28 , 170- 172 ).
Este podría haber sido el resultado de vaciamiento gástrico retardado, un conocido efecto de
exenatida, o un aumento en esplácnico (refleja principalmente el hígado) la captación de
glucosa. Para examinar esta cuestión de manera más directa, de tipo 2 pacientes diabéticos
recibieron una prueba de tolerancia a la comida de 6 h con la técnica de doble trazador (1 - 14
C-glucosa por vía oral y el 3 - 3 H-glucosa por vía intravenosa) antes y después de 2 semanas de
tratamiento con exenatida ( 219 ). La exenatida no se le dio en el día del estudio. La carga de
glucosa ingerida se marcó con acetaminofén para seguir vaciamiento gástrico. La exenatida
redujo significativamente tanto el ayuno y los niveles de glucosa en plasma postprandial
después de la ingestión de la comida en comparación con el estudio de línea de base realizada
antes de la exenatida. El incremento en la tasa de secreción de insulina, dividido por el
incremento en la concentración de glucosa en plasma aumentó en más del doble, lo que
demuestra un efecto estimulador potente de la exenatida en función de las células β. El
aumento en la secreción de insulina, en concierto con una disminución en la liberación de
glucagón, condujo a una reducción significativa en PGH después de la ingestión de la comida
mixta. El vaciado gástrico se inalterada por la exenatida, desde la última dosis de exenatida se
administró más de ~ 16 h antes de la comida. Ni esplácnica ni periférica tejido captación de
glucosa se alteró significativamente. Por lo tanto, el efecto primario de la exenatida para
mejorar la tolerancia a la glucosa se relaciona con efecto supresor de la incretina en PGH. Más
recientemente, Cherrington ( 220 ) y Bergman ( 221 ) y sus colegas han presentado pruebas en
apoyo de un efecto del GLP-1 para mejorar la captación de glucosa hepática de glucosa
ingerida en los perros.

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SEXTET setaceous

El sexto miembro, que establece el sexteto setaceous, es el de las células α pancreáticas.

Muchos grupos, que se remonta a la década de 1970, han demostrado que la concentración de
glucagón plasmático basal se eleva en tipo 2 individuos diabéticos ( 119- 121 , 222- 224 ). La
importante contribución de los niveles elevados de glucagón en plasma en ayunas al aumento
de la tasa basal de HGP tipo 2 individuos diabéticos fue proporcionada por Baron et al. ( 122 ).
En comparación con los sujetos control, los individuos diabéticos tenían una tasa
marcadamente elevada de HGP basal, lo que se correlaciona estrechamente con el aumento
de la concentración de glucagón en plasma en ayunas. Después de la infusión de
somatostatina, los niveles de glucagón en plasma se redujo en 44% en asociación con una
disminución de 58% en basal PGH. Estos resultados demuestran de forma concluyente el papel
fundamental de hiperglucagonemia en la patogénesis de la hiperglucemia en ayunas en la
diabetes tipo 2. También hay evidencia de que el hígado puede ser hipersensibles a los efectos
estimulantes de glucagón en la gluconeogénesis hepática ( 120 ).

En resumen, los fármacos que inhiben la secreción de glucagón o bloquean el receptor de

glucagón son probabilidades de ser eficaces en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo
2. Un ejemplo de ello es la exenatida ( 225 ), pero antagonistas del receptor de glucagón
también se han demostrado ser eficaces ( 226 ).

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Septicida SEPTET

El siguiente y más reciente miembro, implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el

riñón que junto con el músculo, el hígado, las células α, β-células, los adipocitos, y el intestino,
forma el septeto septicida.
Los filtros renales ~ 162 g ([tasa de filtración glomerular = 180 l / día] × [glucosa plasmática en
ayunas = 900 mg / l]) de glucosa cada día. Ninty por ciento de la glucosa filtrada se reabsorbe
por el transportador SGLT2 de alta capacidad en el segmento contorneado del túbulo
proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador de SGLT1
en el segmento de recta del túbulo proximal descendente ( 227 ) . El resultado es que ninguna
de glucosa aparece en la orina.

En modelos animales de diabetes tipo 2, tanto de tipo 1 y la capacidad de reabsorción tubular

renal máxima, o Tm, para la glucosa se incrementa ( 228- 230 ). En los seres humanos con
diabetes de tipo 1, Mogensen et al. ( 231 ) han demostrado que la Tm para la glucosa se
incrementa. En la diabetes de tipo 2 humana, la Tm para la glucosa no se ha examinado
sistemáticamente. No hay estudios en tipo 1 o tipo 2 individuos diabéticos han examinado el
ensanchamiento de la curva de valoración de la glucosa en los seres humanos. Sin embargo,
las células proximales tubulares renales humanas cultivadas de pacientes diabéticos tipo 2
demuestran marcadamente mayores niveles de SGLT2 ARNm y proteínas y un aumento de
cuatro veces en la captación de α-metil- d -glucopiranósido (AMG), un análogo de la glucosa
nonmetabolizeable ( 232 ) ( Fig. . 12 ).

La figura. 12.

La figura. 12.

SGLT 2 mRNA del transportador ( izquierda ) y proteína ( medio ) y el transporte de la glucosa

(α-metil- d -glucopiranósido) ( derecha ) se incrementan en cultivos renales proximales células
epiteliales tubulares de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) en comparación con sujetos no
diabéticos tipo .. .

Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas. Por lo tanto, una respuesta
adaptativa a través del riñón para conservar la glucosa, que es esencial para satisfacer las
demandas de energía del cuerpo, especialmente al cerebro y otros tejidos nerviosos, que
tienen una necesidad obligada para la glucosa, se convierte en mala adaptación en el paciente
diabético. En lugar de vertido de glucosa en la orina para corregir la hiperglucemia, el riñón
decide aferrarse a la glucosa. Peor aún, la capacidad del riñón para reabsorber la glucosa para
diabéticos parece ser aumentada por un incremento absoluto de la capacidad de reabsorción
renal para la glucosa.

En resumen, el desarrollo de medicamentos que inhiben la reabsorción de glucosa renal

tubular proximal ofrece un enfoque racional para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 227 ).

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OCTETO OMINOUS ( . Fig. 13 )

La figura. 13.

La figura. 13.
El octeto ominoso. Véase el texto para una explicación más detallada.

El último, y quizás lo más importante, reproductor de estar implicados en la patogénesis de la

diabetes tipo 2 es el cerebro, el cual, junto con sus siete compañeros, forma el octeto
ominoso. Es muy claro que la actual epidemia de diabetes está siendo impulsado por la
epidemia de la obesidad ( 207 , 233 ). Porte y colaboradores ( 234- 237 ) fueron de los
primeros en demostrar que, en roedores, la insulina era un poderoso supresor del apetito. Las
personas obesas, tanto diabéticos y no diabéticos, se caracterizan por resistencia a la insulina y
la hiperinsulinemia compensatoria. Sin embargo, la ingesta de alimentos se incrementa en los
sujetos obesos a pesar de la presencia de la hiperinsulinemia, y se podría postular que la
resistencia a la insulina en los tejidos periféricos también se extiende a la del cerebro.

Nuestro laboratorio ha tratado de abordar el tema de la alteración de la regulación del apetito

por la insulina en sujetos obesos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (MRI)
para examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida ( 238 ). Después de la
ingestión de glucosa, se observaron dos zonas del hipotálamo con la inhibición consistente: el
hipotálamo inferior posterior, que contiene los núcleos ventromedial, y el hipotálamo
posterior superior, que contiene los núcleos paraventricular. En ambas de estas áreas
hipotalámicas, que son centros clave para la regulación del apetito, la magnitud de la
respuesta inhibitoria después de la ingestión de glucosa se redujo en, sujetos obesos,
resistentes a la insulina normal a la glucosa tolerantes, y se produjo un retraso en el tiempo
necesario para alcanzar la máxima respuesta inhibitoria, a pesar de que la respuesta de la
insulina plasmática se incrementó marcadamente en el grupo de obesos. Si la respuesta de
resonancia magnética funcional alterada en individuos obesos contribuye a o es una
consecuencia de la resistencia a la insulina y el aumento de peso queda por determinar. Sin
embargo, estos resultados sugieren que el cerebro, al igual que otros órganos (hígado,
músculo y grasa) en el cuerpo, puede ser resistente a la insulina. Los estudios realizados por
Obici et al. ( 239 , 240 ) en roedores también han proporcionado pruebas de resistencia a la
insulina cerebral que conduce a un aumento de HGP y menor consumo de glucosa muscular.

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IMPLICACIONES PARA LA TERAPIA

La revisión anterior de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene implicaciones terapéuticas

importantes ( Tabla 1 ). En primer lugar, el tratamiento eficaz de la diabetes tipo 2 se requieren
múltiples fármacos utilizados en combinación para corregir los defectos múltiples
fisiopatológicos. En segundo lugar, el tratamiento debe basarse en las anomalías patogénicas
conocidas y no simplemente en la reducción de A1C. En tercer lugar, el tratamiento debe
iniciarse de forma precoz en la historia natural de la diabetes tipo 2, si el fallo de las células β
progresiva debe prevenirse.

CUADRO 1

CUADRO 1

Diabetes Patogenia de tipo 2: implicaciones para la terapia

Examinemos ahora las opciones terapéuticas actuales en relación con cuatro de las
alteraciones fisiopatológicas clave presentes en la diabetes tipo 2 ( . Fig. 14 ). A nivel del
hígado, hemos demostrado que tanto la metformina ( 241- 243 ) y las TZD ( 175 , 244- 252 )
son sensibilizadores de la insulina potentes e inhibir el aumento de la tasa de gluconeogénesis
hepática ( 220 , 221 ) que es característico de pacientes diabéticos tipo 2. En el músculo, las
TZD son sensibilizadores de la insulina potentes ( 244- 252 ), mientras que la metformina es un
sensibilizador de insulina muy débil ( 241 , 243 , 253 ). Dado que las TZD trabajan a través de la
vía de señalización de insulina clásico ( 150 , 254 ), mientras que la metformina funciona a
través de la ruta de la quinasa AMP ( 255 , 256 ), la terapia de combinación con una TZD y
metformina da un efecto completamente aditivo para reducir el A1C ( 257- 265 ), y la
hipoglucemia no se encuentra debido a que estos medicamentos son sensibilizadores a la
insulina y no aumentan la secreción de insulina. En el tejido adiposo, las TZD son también
excelentes sensibilizadores de la insulina y son potentes inhibidores de la lipólisis ( 263 ). TZD
también movilizar eficazmente la grasa de los músculos, el hígado y las células β, mejorando de
este modo lipotoxicidad ( 175 , 176 , 205 , 264- 267 ).

La figura. 14.

La figura. 14.

El tratamiento de la diabetes tipo 2: un enfoque terapéutico basado en la fisiopatología. Véase

el texto para una explicación más detallada.

A nivel de la célula β, sólo la TZD concluyente se ha demostrado para mejorar y preservar la

función de las células β ( 75 , 268 ) y demostrar la durabilidad de control ( 167 , 168 , 260 , 268-
272 ). También hay evidencia de que los análogos de GLP-1 pueden preservar la función de las
células β en una base a largo plazo ( 273- 275 ). No obstante, los dos medicamentos más
comúnmente recetados en los EE.UU. y en todo el mundo son las sulfonilureas y metformina, y
ninguno de estos fármacos ejercen ningún efecto protector significativo sobre la célula β. Esta
es una gran preocupación, ya que la insuficiencia de células β progresiva es la alteración
patogénica principal responsable del desarrollo de la diabetes manifiesta y el aumento
progresivo de la A1C ( . Fig. 2 y. suplemental Fig. A1).

Las sulfonilureas y metformina.

El profesor Robert Turner, en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), fue el primero en

demostrar de manera concluyente que las sulfonilureas no tuvieron efecto protector sobre la
célula β en pacientes diabéticos tipo 2 recién diagnosticados durante la duración del estudio
de 15 años ( 36 ). Después de una caída inicial en la A1C, los pacientes tratados sulfonilurea-
experimentado un deterioro progresivo en el control glucémico paralelo a la subida de la A1C
en el grupo tratado convencionalmente ( . Fig. 15 ). Por otra parte, en las sulfonilureas UKPDS
se han demostrado no tener un efecto protector significativo contra las complicaciones
cardiovasculares ateroscleróticas ( 34 ), y algunos estudios han sugerido que las sulfonilureas
pueden acelerar el proceso aterogénico ( 276 , 277 ). Del mismo modo, los pacientes tratados
con metformina en el UKPDS, después de un descenso inicial en la A1C, secundaria a un efecto
inhibidor de la biguanida en HGP, también experimentó un deterioro progresivo en el control
glucémico ( . Fig. 15 ) ( 278 ). El uso de HOMA-β, Profesores Holman y Turner mostró que el
aumento incesante de la A1C observada con ambos sulfonilureas y metformina fue resultado
de un deterioro progresivo de la función de las células β y que a los 3 años ~ 50% de los
pacientes con diabetes requiere un agente farmacológico adicional para mantener la A1C
<7,0% ( 279- 284 ). Aunque hay algunas pruebas in vitro que la metformina puede mejorar la
función de las células β y prevenir la apoptosis de las células β ( 285 , 286 ), los datos in vivo de
la UKPDS no apoyan un papel para la metformina en la preservación de la función de las
células β. Sin embargo, la metformina ha demostrado reducir los eventos macrovasculares en
UKPDS ( 278 ), aunque para los estándares de hoy en día el número de pacientes diabéticos en
el grupo de metformina ( n = 342) se considera inadecuada para justificar cualquier conclusión
sobre la protección cardiovascular.

La figura. 15.

La figura. 15.

El efecto de la sulfonilurea (glibenclamida = gliburida) y la terapia de metformina sobre la

concentración de A1C de plasma en sujetos diabéticos tipo 2 recién diagnosticados. Sujetos
diabéticos tratados convencionalmente recibieron dieta más la terapia de ejercicio ( 36 , 279 ).

Es especialmente notable que UKPDS fue diseñado originalmente como un estudio de

monoterapia. Sin embargo, después de 3 años se hizo evidente que ni la monoterapia con
metformina ni sulfonilureas era capaz de prevenir la insuficiencia de las células β progresiva y
la estabilización de la A1C en su nivel de partida ( 279- 283 ). Por lo tanto, los investigadores
alteraron el protocolo de estudio para permitir que la metformina que se añaden al brazo
sulfonilurea, sulfonilureas que se añaden al brazo de metformina, y / o insulina para ser
añadidos al brazo sulfonilurea ( 279- 283 ). Aunque la adición de un segundo agente
antidiabético oral mejoró el control glucémico, después de la disminución inicial de la
insuficiencia de las células β progresiva A1C continua y la A1C aumentó progresivamente.

ADOPTAR (A Diabetes Progresión Resultado Trial) ( 268 ) ha proporcionado resultados

similares a los obtenidos en el estudio UKPDS. En el tipo 2 recién diagnosticada los pacientes
diabéticos tratados con glibenclamida, después de un descenso inicial, la A1C se elevaron
continuamente debido a la pérdida progresiva de la función de las células β ( . Fig. 16 ). Por el
contrario, la rosiglitazona causó una reducción inicial de A1C que se mantuvo en gran medida
durante la duración del estudio de 5 años a causa de un efecto duradero para preservar la
función de las células β ( . Fig. 17 ). La tasa de disminución de la función de las células β fue de
3,5 veces mayor en los pacientes tratados con gliburida frente a los pacientes tratados con
rosiglitazona. Aunque la metformina produce un efecto más sostenido para reducir la A1C de
las sulfonilureas en ADOPTAR, también se asoció con un aumento progresivo de A1C y
deterioro progresivo de la función de las células β después del primer año ( 268 ).

La figura. 16.

La figura. 16.
Resumen de los estudios que analizan el efecto de la sulfonilurea (SU) de tratamiento versus
placebo o versus comparador activo en A1C en sujetos diabéticos tipo 2 ( 36 , 166 , 167 , 260 ,
269- 273 , 279- 285 ). Véase el texto para una discusión más detallada. Gly, gliburida. ...

La figura. 17.

La figura. 17.

Resumen de los estudios que analizan el efecto de las TZD versus placebo o versus comparador
activo en A1C en sujetos diabéticos tipo 2 ( 167 , 168 , 260 , 268- 273 ). Véase el texto para una
discusión más detallada. PIO, pioglitazona; ROSI, rosiglitazona.

Una serie de largo plazo (> 1,5 años), con comparador activo, o los estudios controlados con
placebo han examinado la capacidad de las sulfonilureas para producir una reducción duradera
de A1C en pacientes diabéticos tipo 2. Todos estos estudios ( 36 , 166 , 167 , 260 , 268- 272 )
demostraron que, después de un descenso inicial en A1C, una variedad de sulfonilureas,
incluyendo glibenclamida, glimepirida y gliclazida, se asociaron con una disminución progresiva
de la función de las células β con una consiguiente pérdida de control de la glucemia ( Fig. 16.
). No hay excepciones a esta pérdida consecuente de control glucémico con las sulfonilureas
después de los primeros 18 meses de tratamiento. Por lo tanto, la medicina basada en la
evidencia demuestra de manera concluyente que el efecto hipoglucemiante de las
sulfonilureas no es duradera y que la pérdida del control glucémico se asocia con el fracaso de
las células β progresiva ( 36 , 37 , 166 , 167 , 268- 272 , 279- 283 ).

TZD.

A diferencia de las sulfonilureas, ocho a largo plazo (> 1,5 años) con comparador activo o
estudios doble ciego controlados con placebo con las TZD presentar un panorama muy
diferente ( . Fig. 17 ) ( 167 , 168 , 268- 272 ). Así, después de un descenso inicial en la A1C, la
durabilidad del control glucémico se mantiene debido a la preservación de la función de las
células β en pacientes diabéticos tipo 2. Además de estos estudios realizados en pacientes
diabéticos tipo 2, hay cinco estudios en sujetos con IGT que demuestra que las TZD prevenir la
progresión de IGT a la diabetes tipo (2 286- 290 ). DREAM (Evaluación de Reducción de
Diabetes con Ramipril y Rosiglitazona medicamento) estudio mostró una disminución del 62%
en el desarrollo de diabetes tipo 2 con rosiglitazona ( 287 ), mientras que el ACT NOW (Actos
Ahora para la Prevención de la Diabetes) Estudio ( 290 ) mostró un 81 % de reducción en la
conversión de IGT a la diabetes tipo 2 con pioglitazona. Los cinco de estos estudios
demostraron que, además de su efecto sensibilizador a la insulina, las TZD tenía una acción
importante para preservar la función de las células β. En ACT NOW, la mejora en la resistencia
a la secreción de insulina / insulina (disposición) índice (medida de la función de las células β)
se demostró tanto con la SOG y la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa muestreada
con frecuencia. Resultados similares se han demostrado en el trípode (troglitazona En
prevención de la diabetes) y PIPOD (Pioglitazona En prevención de la diabetes) estudios ( 286 ,
289 ) en el que el desarrollo de la diabetes en las mujeres hispanas con antecedentes de
diabetes gestacional se redujo en 52 y 62%, respectivamente. Muchos en vivo y en estudios in
vitro con islotes humanos y de roedores han demostrado que las TZD ejercen un efecto
protector sobre la función de las células β ( 291- 295 ).
GLP-1 análogos.

Las incretinas también se han demostrado mejorar la función de las células β y mantener la
durabilidad de control de la glucemia. Bunck et al. ( 273 ) estudiaron 69 tratado con
metformina pacientes diabéticos tipo 2 con una edad media de 58 años e IMC de 30,5 kg / m 2
. Los sujetos recibieron insulina glargina o exenatida para reducir de manera similar la A1C de
6,8%. Antes y después de 1 año, la secreción del péptido C se evaluó con un clamp
hiperglucémico de 80 min. Durante el clamp hiperglucémico de repetición realizada después
de 1 año, tanto en el primero segundo (10-80 min) fases de la secreción de insulina (0-10 min)
y se incrementaron 1,5-y 2,9 veces, respectivamente, en el grupo tratado con exenatida en
comparación con la grupo tratado con glargina. Glargina aumentó en un 31% la proporción de
la respuesta de péptido C durante el clamp hiperglucémico realizado después de 1 año en
comparación con el clamp hiperglucémico realizado al inicio del estudio. Por el contrario, la
exenatida se incrementó la proporción más de tres veces, lo que demuestra un potente efecto
de esta GLP-1 analógica a aumentar la función de las células β.

En una de 32 semanas, doble ciego, controlado con placebo, la exenatida (10 mg al día) redujo
A1C por ~ 1.0-1.2% y redujo notablemente la subida postprandial en la concentración de
glucosa en plasma, mientras que el mantenimiento de la respuesta de la insulina en plasma a
niveles de tratamiento pre-exenatida ( 274 ). En consecuencia, la relación de Delta I / Delta G
aumentó dramáticamente, lo que indica un efecto robusto en función de las células β. Un
subgrupo de estos sujetos fueron seguidos durante 3,5 años, y la disminución de A1C fue
mostrado a persistir ( 275 ). Sin embargo, no se sabe si los sujetos que no siguen en este
estudio de extensión a largo plazo tenían las mismas características, es decir, el nivel de
control de la glucemia, etc, como los que siguieron a seguir durante 3,5 años. En los estudios in
vivo en roedores ( 296 , 297 ) y en estudios in vitro con islotes humanos cultivados ( 298 ) han
demostrado que exenatida puede expandir la masa de células β y prevenir la apoptosis de los
islotes, respectivamente. Si estos efectos para aumentar se observó la masa de células β en los
seres humanos diabéticos queda por determinar. Independientemente de los cambios en la
masa de células β, los estudios de Bunck et al. ( 273 ) documentan claramente un importante
efecto de exenatida para aumentar la función de las células β.

Además de su efecto sobre la célula β, exenatida y otra GLP-1 repercusión beneficiosa otros
cuatro miembros del octeto ominoso: hígado (reducido HGP), de las células α (secreción de
glucagón reducido), intestinales (sustitución de GLP-1 deficiente respuesta), y el cerebro
(disminución del apetito con pérdida de peso). Es importante destacar que, el efecto
estimulador de exenatida en la secreción de insulina se disipa cuando se consigue la
normoglucemia, minimizando de este modo el efecto adverso de la hipoglucemia.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV.

No hay estudios a largo plazo que examinaron el efecto de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV)
inhibidores sobre la función de las células β. Sin embargo, en estudios a corto plazo, de varios
meses a 1 año, tanto la sitagliptina y la vildagliptina ( 98 , 99 , 299 , 300 ) de reducir la
concentración de glucosa en plasma postprandial mientras se mantiene la respuesta de la
insulina en plasma, lo que indica un efecto positivo sobre la función de las células β . Ya sea
que esta mejora en la secreción de insulina se traduce en la preservación de la función de las
células β en una base a largo plazo queda por determinar. Los inhibidores de la DPP-IV también
disminuyen la secreción de glucagón, y en concierto con el aumento de la insulina en plasma,
esto conduce a una reducción en basal PGH ( 301 ). La hipoglucemia no ocurre con los
inhibidores de la DPP-IV, pero no a suprimir el apetito o para bajar de peso.

Resumen.

La introducción de las TZD y análogos de GLP-1 en el mercado de la diabetes y su potencial

para preservar la función de las células β ofrecen un nuevo enfoque terapéutico para el
tratamiento de la diabetes tipo 2.

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ADA ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

El algoritmo de ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 aboga por un enfoque

terapéutico paso a paso que se basa en la reducción en la concentración de glucosa en plasma
y no sobre trastornos fisiopatológicos conocidos ( 49 ). Dicta la iniciación de la terapia con la
modificación del estilo de vida más metformina para lograr un nivel de A1C <7,0% ( . Fig. 18 ).
Si el objetivo no se alcanza, o si se produce un fallo secundario, el algoritmo ADA sugiere una
de tres opciones: 1 ) En primer lugar es la adición de insulina basal, una opción poco probable
para ser elegido por los médicos de atención primaria o de la mayoría de los endocrinólogos en
los EE.UU. y es improbable que alcanzar el nivel deseado de control glucémico con base en
estudios bien diseñados por expertos en el campo de la terapia de insulina ( 302- 308 ). Por
otra parte, todos ellos basados en la insulina complemento estudios se han asociado con una
alta incidencia de la hipoglucemia y aumento de peso importante (rango 4,2 a 19,2 libras, con
una media 8,5 libras dentro de 6-12 meses o menos) ( . Fig. 19 ). 2 ) El segundo es la adición de
una TZD, pero esta opción es poco probable que sea elegido por las preocupaciones
planteadas en el algoritmo ADA acerca de este tipo de medicamentos. Por lo tanto, el
algoritmo ADA básicamente guía al médico para seleccionar una sulfonilurea como la elección
de un segundo agente antidiabético. Por otra parte, reimbursers terceros como esta opción
porque las sulfonilureas son baratos. Ni los análogos de GLP-1, ni los inhibidores de la DPP-4 se
incluyen como opción en el algoritmo ADA ( 49 ). Dado que ni el sulfonilureas ni metformina
ejerce ningún efecto para preservar la función de las células β (véase la discusión anterior y .
Fig. 16 ), el 20% de la función de las células β que estaba presente en el momento del
diagnóstico de la diabetes ( 40- 42 ) será en gran parte se han perdido en el momento en que
la terapia combinada sulfonilurea / metformina ha fallado, y la mayoría de estos pacientes
requieren tratamiento con insulina. El tratamiento con insulina es difícil para la mayoría de los
médicos de atención primaria, e incluso en las manos de los endocrinólogos experimentados
que no es fácil de lograr y mantener un nivel de A1C <7%-por no hablar de <6,5%-sin
hipoglucemia significativa y aumento de peso ( 302- 308 ). Por otra parte, no está claro por qué
se podría iniciar la insulina antes de exenatida, ya que la insulina rara vez disminuye el A1C a
<7,0% y se asocia con aumento de peso significativo y la hipoglucemia ( 302- 308 ) ( Fig. 19. ).
Más recientemente, una Declaración de Consenso ADA ha revisado significativamente el
algoritmo terapéutico de la ADA ( 309 ). Un enfoque de dos niveles se defiende, y las
sulfonilureas se han elevado en el primer nivel y se deben usar si la dieta / ejercicio más
metformina no logran reducir la A1C de <7.0% ( . Fig. 20 ). Desde el punto de vista
fisiopatológico, esto representa un gran paso hacia atrás, ya que una abrumadora cantidad de
la medicina basada en la evidencia ( . Fig. 16 ) de manera concluyente demuestra que las
sulfonilureas no preservan la función de las células β y no logran la durabilidad del control
glucémico. Aunque este algoritmo no es la declaración de la política oficial de la ADA, es
probable que sea interpretado como tal por la mayoría de los terceros pagadores.

La figura. 18.

La figura. 18.

Algoritmo ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 49 ). Véase el texto para una
explicación más detallada. SU, sulfonilurea.

La figura. 19.

La figura. 19.

Efecto de la insulina (Ins) y la exenatida en A1C y el peso corporal en sujetos diabéticos tipo 2 (
302- 308 ).

La figura. 20.

La figura. 20.

ADA algoritmo declaración de consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2. Como se ha

indicado, esto no representa la declaración oficial de la ADA ( 49 ). Véase el texto para una
discusión detallada ( 309 ). Exen, exenatida; PIO, pioglitazona; SU, sulfonilurea.

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ALGORITMO BASADO fisiopatológicos

Un algoritmo terapéutico alternativo se basa en las alteraciones fisiopatológicas conocidas en

la diabetes tipo 2 ( . Fig. 21 ). Este algoritmo proporciona un enfoque más racional y es más
probable que produzcan un efecto duradero a largo plazo. Este algoritmo se inicia el
tratamiento con la modificación del estilo de vida más terapia de triple combinación con
medicamentos conocidos por mejorar la sensibilidad a la insulina (TZD y metformina) y, sobre
todo, con los medicamentos que se han demostrado para preservar la función de las células β
(TZD y exenatide) ( . Fig. 21 ) . Además, un objetivo más racional de la terapia debe ser un A1C
<6,0%, ya que el DPP nos ha enseñado que hasta un 12% de los individuos con intolerancia a la
glucosa y un nivel de A1C de 6,0% ya tienen retinopatía diabética.

La figura. 21.
La figura. 21.

Algoritmo basado fisiopatológico-: tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en fisiopatología.

Véase el texto para una discusión detallada.

Comparación del algoritmo ADA paso a paso con el algoritmo basado en fisiopatológico
combinación se muestra en la figura. 22 . Muchos estudios, incluyendo el UKPDS, han
demostrado que la terapia dio un paso metformina / sulfonilurea no conseguir el control
glucémico duradera. Por el contrario, las TZD y los análogos de GLP-1, cuando se utiliza como
monoterapia, cada uno se han mostrado tener un efecto más duradero. Cuando se utiliza en
combinación, en todo caso, se podría plantear la hipótesis de un efecto aún más duradero
sobre la función de las células β y la reducción de la A1C, aunque esto aún no se ha
demostrado. Ni las sulfonilureas ni metformina ha sido mostrado para preservar la función de
las células β. En contraste, tanto la TZD y exenatida se han mostrado para preservar la función
de las células β. La hipoglucemia es común con las sulfonilureas y la insulina, y esto impide el
logro de la meta de A1C óptimo de 6,0%, y mucho menos una A1C <7,0% (el objetivo
recomendado por la ADA). En contraste, la hipoglucemia es poco común con los
sensibilizadores de la insulina y análogos de GLP-1, que permite al médico para titular estos
fármacos a las dosis máximas para reducir la A1C <6,0%. Por último, el aumento de peso es
común con sulfonilurea y la terapia de insulina, mientras que la pérdida de peso es la norma
con exenatida, y bloques de exenatida el aumento de peso que se asocia con la TZD.

La figura. 22.

La figura. 22.

Comparación de la ADA y algoritmos basados fisiopatológicos. Véase el texto para una

discusión detallada.

Resumen: Tratamiento.

Aunque este cambio de paradigma, que se basa en la fisiopatología, representa un nuevo

enfoque para el tratamiento de la diabetes tipo 2, que se fundamenta en un amplio conjunto
de estudios de investigación clínicos y científicos básicos. Debido a que este algoritmo se basa
en la reversión de los defectos fisiopatológicos conocidos, que tiene una alta probabilidad de
alcanzar el control glucémico duradera. Si la concentración de glucosa en plasma se puede
mantener dentro del rango no diabético normal, las complicaciones microvasculares de la
enfermedad, que son costosas de tratar y se asocia con mayor morbilidad y mortalidad, se
pueden prevenir. Lo más importante, esto mejorará la calidad de vida de todos los pacientes
diabéticos.