Toxicología.

equipo 1:
•Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros.
•Alejandra Morín López.
•Sindy Paz Mendoza.
• LA SANGRE COMO ORGANO DIANA

• LA HEMATOPOYESIS

• TOXICOLOGIA DEL ERITRON

• TOXICOLOGIA DEL LEUCON

• EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS

PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA

• EVALUACION DEL RIESGO

 La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias
químicas extrañas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyéticos.

 Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a

las células sanguíneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para
la vida.
Hematotoxicidad primaria: Hematotoxicidad
Es cuando el agente toxico secundaria:
afecta directamente a uno cuando el efecto toxico se
o varios tejidos o a debe a la lesión de otros
trastornos generalizados. tejidos o a trastornos
Por xenobioticos y generalizados.
fármacos. Es frecuente dada a que la
sangre refleja sus efectos
en otros tejidos.
 Es la producción de células sanguíneas y tiene lugar
principalmente en la medula ósea del esqueleto axial y de
la porción proximal de los miembros.
EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS)

• Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono

• Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas.
• Xenobioticos- alterar la produccion, la funcion y la supervivencia de estos.
• Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una
anemia.
• Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno
producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis).
• Modificacion del volumen del plasma- dificil diferenciar si es anemia o
eritrocitosis.

*Eritrocitosis. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito, es decir la proporción de glóbulos rojos

por volumen sanguíneo, debido a un aumento del número de eritrocitos o a una disminución
del plasma sanguíneo.
*Xenobiótico Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco
frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio
*Anemia ocurre cuando hay escasez de glóbulos rojos en la circulación.
 Dos mecanismos que
producen anemia verdadera:
• La menor produccion de los
GR.
• La mayor destruccion de los
GR.
Existencia de anemia- Parametros mas utiles para
parametros habituales de los
recuentos sanguineos clasificar una anemia:
completos(RSC), como son:
• Recuento de GR • Volumen corpuscular medio
(VCM)
• La concentracion de la
hemoglobina • Recuento de reticulocitos
• hematocrito-

Destruccion exagerada de GR – aumento de los reticulocitos

1. Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento

Dos procesos que compensador de GR por la medula osea y del numero de
contribuyen a celulas que la medula vierte a la circulacion.
2. La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos
aumentar los
reticulocitos que son mas jovenes, y que, por tanto,permanecen
reticulocitos: mas tiempo en la sangre periferica.

*Reticulocitos son glóbulos rojos que no han alcanzado su

total madurez
• La formación de los hematíes es un proceso continuo
que depende de una multiplicación celular frecuente y
de una elevada tasa de síntesis de la hemoglobina.

• La hemoglobina del adulto(A) es un tetrámero

formado por dos cadenas de globina α y dos cadenas
de globina βunidas cada una de ellas a un grupo hem.

• Los procesos causantes de una disminución de la

síntesis de hemoglobina son bastante frecuentes(
p.ej. Déficit de hierro).

• Los cenobíticos pueden afectar a la síntesis de las

cadenas de globina y alterar la composición de la
hemoglobina que transportan los GR.

• Para la síntesis del hem es necesario que el hierro se

incorpore al anillo de las porfirinas.
• El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas
excesivas de sangre.

• Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo

de aparicion de una anemia ferropenica.

• Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro, produce menos glóbulos rojos o

glóbulos rojos demasiado pequeños. Esto se denomina anemia ferropénica.
• Los defectos de la síntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una
anemia sideroblastica, que se caracteriza por la acumulación de hierro en
los eritroblastos de la medula ósea.

• El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones

celulares.

• Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la síntesis del
hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica.

*La anemia sideroblástica es un trastorno en el que la médula ósea produce sideroblastos anillados
en vez de glóbulos rojos sanos.
*Sideroblastos: Son glóbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulación de gránulos de
hierro .
• Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan
constantemente para reemplazar las celulas circulantes.

• Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes.

• Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se

necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12.

• El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica, que

es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada.

• En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la

carencia de vitamina B12 o de folato.

• Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las

neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis, y tambien la eritropoyesis,
de una formacion totalmente previsible.

• Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las
dosis de esos agentes.
 • La anemia aplásica es el
desarrollo incompleto o
defectuoso de las
líneas celulares de la médula
ósea. La anemia aplasica
inducida por fármacos puede
corresponder a una reacción
previsible o anormal a un
xenobiotico.
• Este proceso que amenaza la vida
se caracteriza por una pancitopenia
hemoperiferica con
reticulocitopenia, e hipoplasia de la
medula ósea; además su
mecanismo se desconoce.

*La pancitopenia es una condición médica en la que hay una reducción en el número
de glóbulos rojos, glóbulos blancos, así como, de plaquetas en la sangre.

• En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia
aplasica.
ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA

• La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los

pulmones a los tejidos y vicerversa.
• Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y
dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del
oxigeno(fig 11-2)

EFECTOS HOMOTROPICOS
• Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas
importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero
unido al grupo hem, que pasa asi al estado ferrico paa formar las
metahemoglobina, una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de
transportarlo.

• La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una

desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2

• Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo

puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos.
Los hematies normales disponen
de mecanismos metabolicos
capaces de reducir el hierro del
hem y devolverlo al estado ferroso.
Si esos mecanismos no funcionan,
la concentracion de
metahemoglobina se eleva y
aparece metahemoglobinemia.
En el cuadro 11-4 se consignan las
numerosas sustancias quimicas
que producen
metahemoglobinemia. La mayoria
de los pacientes toleran niveles
bajos(menor 10%) de metaglobina
sin sufrir manifestaciones clinicas,
pero si esa concentracion se eleva
mas, parece hipoxia tisular que
acaba provocando la muerte.
EFECTOS HETEROTROPICOS.

Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la

funcion de la hemoglobina:
• el pH
• la concentracion del 2.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2.3-BPG, llamado
anteriormente 2,3- difosfoglicerato),
• y la temperatura.

Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el

oxigeno; es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la
derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos.

A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el

pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones, lo cual aumenta la
afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion.
Cuando el 2,3-BPG se une a la
hemoglobina reducida
disminuye la afinidad por el
oxigeno y la curva de
disociacion del oxigeno se
desvia a la derecha. El cambio
de configuracion espacial
inducido por la union del
oxigeno desplaza el sitio de
union del 2,3-BPG y da lugar a
que el 2,3-BPG se separe de la
hemoglobina.
Esto favorece la captacion de
oxigeno y su cesion a los
tejidos. La concentracion del
2.3-BPg se eleva siempre que
hay hipoxmia tisular, pero
puede disminuir cuando existe
acidosis.
La afinidad de la hemoglobina por el
oxigeno disminuye a medida que
aumenta la temperatura corporal. Asi,
el paso del oxigeno a los tejidos
aumenta cuando se realiza ejercicio
fisico intenso y tambien en los cuadros
febriles. Por el contrario, en la
hipotermia, la afinidad por el oxigeno
aumenta y su cesion a los tejidos
disminuye.
• La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se
bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. El monoxido de
barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida, pero
muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno, con
lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda, y se compromete
el aporte de oxigeno a los tejidos.

• El oxido nitrico, un vasodilatador importante que modula el tono vascular, se

une con avidez al hierro del hem. Los GR pueden modificar la disponibilidad
del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido
nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos.
ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES

Normalmente, los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias, y en

ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes
carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden
rapidamente el ARNm residual. Como consecuencia de ello, los hematies
envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el
bazo, órgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la
sintesis del hem.
Anemia hemolitica no inmunitaria

Anemias microangiopaticas.
• La fragmentación intravascular de los hematíes da lugar a una anemia
hemolitica microangiopatica.

• El rasgo mas característico de este proceso es la aparicion de

esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica.

• La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el

mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR.

• Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente

la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar.

• Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una

fragmentacion excesiva de los hematies.
Enfermedades infecciosas
Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis
importante, debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso
hemolitico de mecanismo inmunitario. Los agentes del paludismo y de la
babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. En las infecciones
por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y
lisan los hematies.

Hemolisis oxidativa

El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion

y que puede llegar a ser toxico; por consiguiente, la funcion respiratoria normal
de los hematies implica la existencia de un estrés oxidativo constante. Hay
varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas, como la
NADH-diaforasa, la superoxido dismutasa, la catala y la via de glatation.
En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones
oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones
reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de
proteccion.
• Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina
se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales,
como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los
componentes de la membrana eritrocitaria.

• Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la

concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para
sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia,
cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.

• El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa

es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado
al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD.

• Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un
estrés oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante
exogeno.
Hemolisis inducida por agentes no oxidantes
Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas
importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina)
puede aparecer una hemolisis grave acompañada de anemia, ictericia, y
hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la
sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.
Anemia hemolitica inmunitaria

La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce

cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el
hematie expresa en su superficie. En el caso de la anemia hemolitica
autoinmune, los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies
del propio paciente. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la
union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos.
Algunos farmacos, como ocurre cn la penicilina, se unen aparentement a la
superficie celular de modo que el farmaco “extraño” actua como un hapteno
y desencadena una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que aparecen en
esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan
recubiertos por el farmaco. Otros medicamentos, como la quinidina, se unen
a los componentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo, cuyo
prototipo es la α-metildopa, que da lugar a la formacion de autoanticuerpos
inducidos por el farmaco, y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos
que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica.
 El leucon esta formado por leucocitos, incluidos los granulocitos, que pueden
dividirse a su vez en neutrofilos, eosinofilos y basofilos.

 Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las
reacciones inflamatorias y la defensa del huesped.
 Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulación y los
que no.
 En ciertos procesos, los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia
de efectos tóxicos.
 Neutropenia toxica
En la proliferación: En la función:
idiosincrásica.
Estos tienen mas riesgos de
causar secuelas toxicas Se caracteriza por una
como ocurren en las disminución intensa de los
infecciones: el monómero neutrofilos frente a un
del metilmetacrilato que se agente químico. La función
utiliza en las intervenciones hematopoyética suele
ortopédicas es un agente recuperarse cuando el
citotoxico. agente es eliminado o
depurado.
El etanol y los
glucocorticoides inhiben la
fagocitosis y la ingestión de
los microbios, por lo que los
superoxidos que son
indispensables para destruir
los microbios disminuye en
pacientes que ha
consumido heroína.
 agentes leucemogenos.
Mecanismo de acción de los
La LMA con mas
frecuencia se asocia al
La mayoria de los

Agentes leucemógenos.
contacto con un fármaco
o un agente químico agentes alquilantes que
seguida por los SMD. Esto se emplean en la
constituye una respuesta quimioterapia pueden
toxica continuada que se provocar SMD y LMA.
ha relacionado con la Entre los hidrocarburos
existencia de alteraciones aromaticos solo esta
genéticas, especialmente demostrada la accion
con la perdida de una leucemogena del
parte o la totalidad del benceno.
cromosoma 5 y7.
La exposicion a dosis
altas de las radiaciones
gamma o rayos x se ha
asociado a la LMA y LMC.
EFECTOS TÓXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA
HEMOSTASIA
 Sistema de muchos componentes
encargado de
impedir las perdidas de sangre
donde se
producen lesiones; por la formación
de coágulos hemostáticos estables
y mantener la sangre circulante en
estado líquido.
 Plaquetas
 Proteínas del plasma
 Células del endotelio vascular

Cuando se alteran o se produce una

activación generalizada del
sistema, pueden aparecer
manifestaciones clínicas de un
trastorno de la hemostasia.
 El sistema hemostático es objetivo
de muchas actuaciones
terapéuticas y también la
expresión fortuita de los efectos
tóxicos de diversos xenobióticos.
 Cuando se produce una
lesión vascular, son
esenciales para la formación
de un coágulo hemostático
estable.
Plaquetas se adhieren a pared
lesionada

Activación de vía formada por

varios factores

Fibrinógeno y otras moléculas

adhesivas forman una red

Agregación plaquetaria
Los xenobióticos pueden entorpecer
esta reacción plaquetaria y
provocar trombocitopenia o alterar
la función de las plaquetas.
 Puede deberse a menor
producción o mayor destrucción de
plaquetas.
 Efecto nocivo secundario frecuente
de la quimioterapia antineoplásica
intensiva.
 Es un elemento clínico importante
de la anemia aplásica idiosincrásica
inducida por los xenobióticos 
hemorragias mucocutaneas
secundarias a la trombocitopenia.
El contacto con los xenobióticos
puede causar destrucción
exagerada de las plaquetas
mediada por Ac a través de
cualquier mecanismo.
 Farmacos Anticuerpo formado
(haptenos) se unen Respuesta se une al hapteno
a componentes de inmunitaria en superficie de
membrana de las especifica para el plaqueta recubierta
plaquetas hapteno por el Ac.
 Los elementos
xenobiótico
Proteinas Ac se une al Ag del sisntema
modifica las
alteradas de plaquetas mononuclear
glucoproteínas
provocan alteradas en fagocítico
de la
formación de presencia del retienen las
membrana de
anticuerpos fármaco plaquetas de la
las plaquetas.
circulación.
la exposición de epítopos que reaccionan con anticuerpos formados
normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la
destruccion de las plaquetas.

Inhibidores pueden afectar la
configuración espacial de los
factores
Provocar contacto de
neopeptidos con los Fagocitosis de
factores que han plaquetas recubiertas
reaccionado con Ac por estos factores.
endogenos.
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR
HEPARINA

Heparina + Anula
Agregacion funcion
factores de de plaquetas normal de la
coagulación heparina

Neop’eptido
Respuesta Riesgo de
inmune
trombosis
aparecen fragmentos de coágulos
desprendidos que se enclavan en
las redes capilares y entorpecen la
circulación.
 Síndrome que se manifiesta
bruscamente por trombocitopenia,
anemia hemolítica
microangiopática y un fracaso
funcional multiorgánico.

 Esto suele aparecer después de

una enfermedad infecciosa y tras la
administración de ciertos
fármacos.
 Su patogenia parece estar
relacionada con un factor
coagulante: el factor von
Willebrand (FvW) que activa las
plaquetas aunque no existan
lesiones vasculares significativas.
 La PTT adquirida se acompaña de
la formación del anticuerpo que
inhibe la proteasa responsable de
convertir a los multímeros muy
grandes del FvW en multímeros
mas pequeños, siendo los
multímeros grandes los que
activan a las plaquetas.
 El fracaso multiorgánico y la
hemólisis de la PTT se deben a la
formación de microtrombos con
abundantes plaquetas en toda la
extensión de la red vascular.
 Se ha observado la aparición de
PTT o de otros síndromes similares
con los siguientes fármacos:
ticlopidina, clopidogrel, cocaína,
mitomicina y ciclosporina.
 La función de las plaquetas depende de la interacción coordinada de varias vías de
respuesta bioquímica.

FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA

• Antiinflamatorios no esteroideos.
• antibióticos β-lactámicos
• fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular,
especialmente los beta-bloqueantes
• psicofarmacos
• anestésicos
• antihistaminicos
• algunos agentes de la quimioterapia antineoplásica.
EFECTOS TÓXICOS SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Algunos fármacos inhiben la vía de Otros productos actúan

la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la inmpidiendo la interacción entre
síntesis del tromboxano A2 los agonistas y sus receptores.

Inhibicion de la
función plaquetaria

Como las respuestas plaquetarias

dependen de una elevación rápida
del calcio, cualquier agente que
dificulte los movimientos de calcio
puede inhibir la funcion de las
plaquetas.
A veces, los anticuerpos inducidos
por un farmaco se unen a un
receptor especial de las plaquetas e
inhiben su función.
 Coagulación.
 los coágulos de fibrina se forman
gracias a la activación sucesiva de
una serie de proteasas de serina
que culminan en la formación de la
trombina.
 La trombina es una enzima
multifuncional que convierte al
fibrinógeno en fibrina; activa los
factores V, VIII, XI Y XIII, la proteína
C y las plaquetas, y mantiene
influencias reciprocas con diversas
células para activar las vías de
señalización celular.
 Síntesis insuficiente de las
proteínas de la coagulación
La mayoría de las proteínas que
intervienen en la cascada de la
coagulación se forman en el
hígado. Cualquier agente que
altere la función hepática puede
provocar una disminución en la
síntesis de los factores de
coagulación.
 Las pruebas habituales de la
coagulacion (TP, TPTa) se pueden
utilizar como indicadores de una
insuficiencia hepática o un déficit
de los factores pro coagulantes.
 Los factores II, VII, IX y X
dependen, para su síntesis
completa, de la vitamina K.
 cualquier interferencia con la
absorción de la vitamina K en el
intestino o la disminución del
epóxido de la vitamina K pueden
causar un déficit de estos factores
y mayor facilidad para las
hemorragias.
 Depuración excesiva de los
factores de coagulación
 Las reacciones idiosincrásicas a los
xenobióticos consisten en la
formación de anticuerpos que
reaccionan con las proteínas de
coagulación, y en la formación de
inmunocomplejos que,
rápidamente, son eliminados de la
circulación y acarrean un déficit de
esos factores.
Factores que resultan afectados
con mas frecuencia por los
xenobioticos.

FACTOR DE LA COAGULACIÓN XENOBIÓTICO

Trombina Trombina bovina local

Adhesivos de la fibrina
Factor V Estreptomicina
Penicilina
Gentamicina
Cefalosporinas
Trombina bovina local
Factos VIII Penicilina
Ampicilina
Cloranfenicol
Metildopa
Nitrofurazona
Fenilbutazona
Factor XIII Isoniazida
Procainamida
Penicilina
Fenitoína
Practolol
Factor de von Willebrand Ciprofloxacino
Hidroxietil almidón
Ácido valproico
Griseofulvina
Tetraciclina
Plaguicidas
 Además de incrementar su
depuración en la sangre, estos
anticuerpos suelen inhibir la
función del factor coagulante.
 Los anticoagulantes del lupus son
anticuerpos capaces de potenciar
los mecanismos pro coagulantes e
inhibir el sistema de la proteína C,
aumentando con ello el riesgo de
trombosis.

 Se ha observado la aparición de
anticoagulantes lupicos en
asociación con la toma de
clorpromacina, procainamida,
hidralacina, quinidina,
difenilhidantoina y durante las
infecciones virales.
 Anticoagulantes orales.
 La ventana terapéutica de los
anticoagulantes orales (warfarina)
es relativamente pequeña y la
respuesta a tales fármacos varía
mucho de un individuo a otro.
 La consecuencia de un efecto
anticoagulante insuficiente es el
mayor riesgo de tromboembolias,
el efecto de una coagulación
excesiva es un riesgo más elevado
de hemorragias.
 Es necesario monitorizar el
tratamiento con estos agentes
midiendo el TP y expresar los
resultados usando el cociente
normalizado internacional (INR).
 Los anticoagulantes orales se
absorben
fácilmente en el tubo digestivo y una
vez en circulación se unen a la
albúmina.
 Hay varios xenobióticos y
alimentos que modifican la
respuesta a los anticoagulantes
orales.

 Los mecansimos que interfieren la

acción de estos son:
o Inducción o inhibición de la
biotransformación
o Las dificultades para la absorción
de la warfarina
o La separación de la warfarina de la
albúmina del plasma seguida de
aumento de la biodisponibilidad de
vitamina K
o Inhibición o reducción del epóxido
dela vitamina K que potencia el
efecto de anticoagulantes orales.
Se requiere vitamina K para síntesis de osteocalcina, administración prolongada a warfarina,
desmineralización ósea.

administración de anticoagulantes,
Efectos sobre otros medicamentos

• Necrosis cutánea (warfarina)

• Aparición de trombos en pacientes
con deficiencia de prot. C o S
 La warfarina puede intervenir en la síntesis de proteínas necesarias
para un desarrollo estructual normal.

Anomalías
Warfarina 12 congénitas Formación
primeras
25-30% anormal en el
semanas
lactantes hueso
embarazo
expuestos
 Heparina.
 Se usa mucho en la profilaxis y
tratamiento de tromboembolias
venosas agudas.
 La principal complicación de su uso
son las hemorragias.
 Para vigilar el tratamiento con
heparinas no fraccionadas se usa la
TPTa.
 Su administración prolongada
aumenta la incidencia de la
osteoporosis.
 Agentes fibrinolíticos.
 Disuelven los trombos anormales
convirtiendo el plasminógeno en
plasmina, que no se encuentra en
estado libre en la circulación, pero
la administración del
anticoagulante da lugar a plasmina
libre y una fibrinólisis generalizada,
que se caracteriza por
prolongación del TP, TPTa, y tiempo
de trombina.
 Todo esto aumenta el riesgo de
hemorragia.
 Para evitarlo, se suelen usar junto
con el tratamiento fibrinolítico
inhibidores de las plaquetas y
heparina.
 Inhibidores de la fibrinólisis
 Se utilizan para controlar las
hemorragias de los pacientes que
tienen alteraciones congénitas de
la hemostasia, como la
enfermedad de von Willebrand.
La aprotinina es un inhibidor
polipeptídico natural de las
proteasas de serina que tiene
propiedades inmunogénicas
cuando se administra a los seres
humanos.
 Es un gran problema evaluar el
riesgo que corre un ser humano
cuando se expone a un producto
químico nuevo en cuanto a los
efectos tóxicos sobre la
hematopoyesis y la integridad
funcional de las células sanguíneas
y de los mecanismos de la
hemostasia.
 pruebas preclínicas en animales

Reacciones de
igual manera a
Ensayos clínicos en seres humanos
exposición de
xenobióticos

Ensayos clínicos en
Animales son humanos midiendo
Averiguar toxicidad de
examinados en busca de inumerables parámetros
sustancia estudiada
signos de toxicidad de posibles efectos
tóxicos
 En estudios de toxicología
preclínica, las pruebas que deban
utilizarse para evaluar sangre y
médula ósea deben proporcionar
datos sobre los efectos que una
exposición única o repetida
provocan sobre los parametros
eritrocitarios, leucocitos, recuento
de plaquetas, pruebas de
coagulación, morfología de
elementos celulares en sangre
periférica y examen citológico e
histológico de médula ósea.
Además, si es necesario, deben
realizarse pruebas dirigidas
específicamente al problema
planteado para caracterizar mejor
la capacidad hematotóxica de
cualquier agente sospechoso.
Ejemplos de ensayos dirigidos
Recuento de reticulocitos
Preparación de cuerpos de Heinz
Pruebas de anticuerpos asociados a células
Prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria
Análisis eritrocinéticos/ferrocinéticos
tinción citoquímica/histoquímica
Microscopía electrónica
Pruebas clonogénicas hematopoyéticas in vitro
Agragación plaquetaria
Concentración de fibrinógeno del plasma
Pruebas de factores de la coagulación
Tiempo de trombina
Tiempo de hemorragia
 Factores relacionados con el paciente o población

• Variaciones farmacogenéticas del metabolismo

• Bioinactivación de los fármacos que dan lugar a
disminución de la depuración del agente o a la
producción de nuevos metabolitos intermedios
• Aparición de antígenos de histocompatibilidad
• Interacciones con los fármacos u otros agentes
• Mayor vulnerabilidad de los precursores
hematopoyéticos frente a las agresiones
• Enfermedades previas de la médula ósea
• Defectos metabólicos asociados al agente que
predispone a los estrés oxidativos o de otra naturaleza