ENCICLOPEDIA MÉDICO-QUIRÚRGICA – 36-371-A-10

36-371-A-10

Farmacología de los opiáceos

y de los antagonistas de la morfina
M. Chauvin Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace más de 4 000 años
antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5 000 años, los sumerios, que
ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus
granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar
hasta 1817 cuando Sertürner publicó la extracción del principio activo del opio que
denominó morfina, de Morfeo, dios del sueño. Algunos años más tarde se aisló la
codeína del opio. Hacia los años 1850, se empezó a utilizar la morfina en interven-
ciones quirúrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil
norteamericana. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio suba-
racnoideo, técnica redescubierta 75 años más tarde [137]. Durante la primera mitad del
siglo veinte se sintetizaron distintos agonistas opiáceos y agonistas antagonistas: N-
alilnorcodeína, metadona, N-alilnormorfina, morfina, meperidina; luego, otras sustan-
cias opiáceas durante la segunda mitad del siglo. La existencia de receptores de
opiáceos fue demostrada desde principios de los años 1970, evidenciándose poste-
riormente la existencia de las endomorfinas y, por último, más recientemente, se clo-
naron de los tres receptores opiáceos principales: µ, δ y κ. No obstante, a pesar de
la antigüedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiáceos y del cúmulo
de trabajos dedicados a ellos, aún quedan algunos interrogantes sobre su exacto
mecanismo de acción, junto con la imposibilidad hasta la fecha, sobre todo, de poder
disociar la analgesia y la depresión respiratoria.

Reseña de los sitios de acción
de los opiáceos
El mecanismo de acción de los opiáceos en los niveles medu-
lar y supraespinales es descrito por Willer y Le Bars [234] en
este tratado.
Receptores opiáceos
Desde hace muchos años se sabe que el efecto de los opiá-
ceos reside en su acción sobre los receptores. En 1971 se
demostró la existencia de estos receptores [81]; con poste-
rioridad, tres equipos, de manera casi simultánea e inde-
pendiente, aportaron las pruebas en 1973 [165, 200, 218]. Poco
tiempo después, aparecieron dos clasificaciones, la de Martin
et al [134] según la cual existirían tres tipos de receptores en el
© Elsevier, París
perro espinalizado (µ, κ y σ) y la de Lord et al [125], según la
cual habría dos tipos de receptor en el órgano aislado: el
íleon de cobayo muy rico en receptores µ para los cuales la
morfina, la ß-endorfina y la naloxona tienen una fuerte afi-
nidad y el conducto deferente de ratón, muy rico en recep-
tores δ, que fijan muy específicamente las encefalinas. Los
receptores σ ya no se clasifican entre los receptores opiá-
ceos, ya que son también sitios de unión de las moléculas
alucinógenas de la familia de las fenciclidinas. Actualmente,
la mayor parte de los autores aceptan que los receptores
opiáceos serían de tres tipos µ, δ y κ. A cada tipo de recep-
tor le corresponde una familia de endomorfinas. Ninguna
de estas sustancias es específica para uno de estos recepto-
res, sino que presentan una afinidad mayor o menor por
estos distintos receptores. Las endorfinas tienen una afini-
dad preferente por los receptores µ, las encefalinas por los
receptores δ y las dinorfinas por los receptores κ. Por otro
lado, estas tres familias principales de endomorfinas deri-
van de tres propéptidos diferentes. La proopiomelanocor-

tina da origen a la ß-endorfina, la proencefalina A, a las

Marcel CHAUVIN: Professeur des Universités, praticien hospitalier, Service
d’anesthésie-réanimation chirurgicale, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue encefalinas, y la proencefalina B, o prodinorfina, a las
Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt cedex. dinorfinas.

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Distintas sustancias, tanto agonistas como antagonistas,
actúan sobre estos receptores con una afinidad y una selec-
tividad diferentes. La morfina y la naloxona se unen de
manera preferente con los receptores µ, aunque poco selec-
tivamente ya que interaccionan también con los receptores
δ y κ. En los estudios se utilizan agonistas y antagonistas
cada vez más selectivos para definir estos receptores: la
DAGO ([D-ala2-MeFe4-gliol5] encefalina) y el CTOP, aná-
logo de la somatostatina, agonista y antagonista respectiva-
mente de los receptores µ; la DTLET (deltacefalina), la
DPDPE (D-Pen2-Dpen5-encefalina) y el BUBU (Tir-D-Cis
[StBu]-Gli-Fe-Leu-Tr [OtBul], agonistas, y el naltrindol,
antagonista de los receptores σ; los compuestos U50 488 y
U69 593 selectivos para los receptores κ. La naloxazona,
derivado hidraxinado de la naloxona, es otro antagonista
de los receptores µ, que da origen a la subdivisión de éstos
en dos subclases µ1 y µ2 [163]. Los receptores µ1 tienen alta
afinidad para la morfina. Son responsables de la analgesia y
son bloqueados por la naloxona y naloxozona. Los recepto-
res µ2, de baja afinidad, precisan de altas dosis de morfina
para su activación, no son bloqueados por la naloxozona y
son responsables de la depresión respiratoria. Al igual que
los receptores µ, los receptores k se diferencian en subcla-
ses: κ1, κ2 y κ3, según su sensibilidad a distintos agonistas.
De este modo, la definición de los receptores opiáceos ha-
bía permanecido determinada según criterios farmacológi-
cos hasta 1992, por la utilización de ligandos de gran afini-
dad. Finalmente, recientemente, cuatro equipos han reali-
zado en modelos murinos la clonación de los receptores δ
[67, 111], κ [238] y finalmente de los µ [47]. Estos tres receptores
tienen una estructura muy parecida. De unos 400 aminoá-
cidos, entre el 55 % y el 70 % de las secuencias, son simila-
res o idénticas, lo que confirma las hipótesis según las cua-
les los receptores opiáceos no son independientes unos de
otros, sino que forman complejos multirreceptores. Estos
receptores se parecen a otros receptores ya conocidos
(somatostatina, angiotensina, interleuquina-8), lo cual
explica que un ligando pueda actuar sobre varios recepto-
res de acción muy distinta. No obstante, la clonación de
estos receptores debería conducir a la síntesis de sustancias
agonistas y antagonistas de gran selectividad.
Acción de los opiáceos sobre las corrientes
iónicas transmembrana [59]
Al fijarse a los receptores opiáceos, los opiáceos producen
efectos primarios sobre las membranas. Son principalmente
inhibidores aunque también pueden ser excitadores. En rea-
lidad, los receptores opiáceos están acoplados a una proteí-
na G que inhibe (Gi) o estimula (Gs) la adenilciclasa. La
principal acción de la activación de los receptores por los
opiáceos es una inhibición, con la consiguiente disminución
de la concentración intracelular de AMP cíclico (ácido ade-
nosinmonofosfórico), lo que da lugar a la abertura de los
canales de potasio y la hiperpolarización de las membranas.
Dicha proteína G puede también actuar independiente-
mente del AMP cíclico en el canal del calcio. Esta interac-
ción receptores-proteína G se atribuye a los receptores µ y δ.
Por el contrario, los agonistas actuarían disminuyendo la
conductancia cálcica por el cierre directo de los canales de
calcio. De este modo, el AMP cíclico y el calcio intracelular
desempeñan el papel de segundos mensajeros para los opiá-
ceos, como también sucede con muchos otros ligandos. En
particular, determinan la liberación de neurotransmisores.
Estos efectos inhibitorios primarios pueden conducir a una
disminución de la frecuencia de descarga de las neuronas
que da lugar a la inhibición de la transmisión sináptica. No
obstante, los opiáceos pueden también provocar efectos
excitadores, bien por una acción directa del intermediario,
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sobre todo de la proteína G, bien indirectamente por la inhi-
bición de mecanismos inhibidores.
Muchos de estos segundos mensajeros, constituidos por un
flujo iónico, el AMPc, el diacliglicerol, el inositol trifosfato,
son capaces de activar los genes FOS y JUN y de activar
rápidamente la producción de las proteínas correspon-
dientes, FOS y JUN. Estos genes se dicen «de expresión
inmediata», denominándose también «oncogenes» dado
que se describieron inicialmente en tejidos cancerosos. Las
proteínas FOS y JUN son dímeros que regulan la trans-
cripción de numerosos genes, tales como los de la proen-
cefalina y la prodinorfina, y que participarían en los fenó-
menos de neuroplasticidad, también llamada plasticidad
sináptica, al producir un aumento de la transmisión del
mensaje nociceptivo [50]. De este modo se ha demostrado
una producción de proteínas C-FOS en las neuronas del
asta dorsal de la médula tras la aplicación de estímulos
nociceptivos, térmicos, químicos o eléctricos. La morfina
administrada por vía sistémica en la rata disminuye de
manera dependiente de la dosis este aumento de proteínas
C-FOS en la médula [170]. No obstante, cabe precisar el
carácter no específico de la aparición de estas proteínas C-
FOS y C-JUN tras un estímulo nociceptivo. Aparecen en el
sistema nervioso, como en el hipocampo tras una crisis
comicial y en la retina tras exposición a la luz, y fuera del
sistema nervioso en otras circunstancias.
Distribución de los receptores opiáceos
Las técnicas de autorradiografía han permitido conocer
mejor los sitios selectivos de fijación de los opiáceos
lográndose una verdadera cartografía de dichos recepto-
res en las distintas estructuras del sistema nervioso central.
No obstante, la extrapolación de los estudios en modelos
animales al hombre es imposible debido a variaciones
importantes de la distribución de estos receptores entre
las especies.
Localizaciones medulares
Los receptores opiáceos medulares están situados principal-
mente en las láminas superficiales de la médula, I (zona
marginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estando
presentes en menor número en las láminas más profundas.
En la rata, el 70 ó 90 % de estos receptores son de tipo µ,
entre el 5 y el 30 % son δ y entre el 5 y el 9 %, κ [59]. Los
receptores opiáceos se sitúan en el extremo de las fibras C
y Aδ (localización presináptica) y en las dendritas de las
deutoneuronas (localización postsináptica) correspondien-
tes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinápticas,
varían según el tipo de receptor [18]. Se ha demostrado una
acción presináptica para los receptores µ y δ pero no para
los receptores κ [18]. El uso de antagonistas de los recepto-
res µ y δ ha demostrado su independencia de acción en la
médula. Los dos receptores están implicados en todas las
pruebas de antinocicepción, excepto en las estimulaciones
químicas viscerales para las cuales los receptores δ son
menos eficaces. Los efectos medulares de las sustancias
opiáceas kapaérgicas parecen ser moderados.
Localizaciones supraespinales
A nivel supraespinal, los receptores opiáceos están presen-
tes en numerosas estructuras. Los receptores µ se encuen-
tran sobre todo en la sustancia periacueductal, los núcleos
dorsal y mediano del rafe, el estriado, el córtex (capas I y
III), el hipocampo y el tálamo. Los receptores δ se localizan
especialmente en el córtex (capas I, II y VI) y en el estriado
(putamen, globus pallidus) y los receptores κ, en el núcleo
accumbens, el hipocampo y el tálamo.
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
Farmacología de los opiáceos
Los opiáceos se dividen en dos clases: los agonistas puros o
opioides y los agonistas antagonistas. Difieren en muchas
características, ya sea en la relación dosis-efecto o en la
antagonización de las acciones de los opioides por los ago-
nistas antagonistas. Estas distinciones también determinan
sus usos, muy diferentes.
Agonistas opiáceos
Los agonistas opiáceos tienen las mismas propiedades far-
macológicas, dependientes de la dosis, que se refieren
sobre todo a la analgesia, la depresión respiratoria y los
efectos digestivos. Difieren entre sí principalmente por su
potencia, duración y latencia de acción. Estos últimos fac-
tores están determinados por sus propiedades en relación
con los receptores opiáceos y por su difusión tisular.
Actividad in vitro
Al igual que todas las sustancias que actúan sobre recepto-
res, los opiáceos se definen por una afinidad y una actividad
intrínsecas.
La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza la
facilidad con la cual ésta se fija a su sitio receptor específico.
La afinidad de los opiáceos por los receptores µ ha sido deter-
minada in vitro a partir de homogeneizados de cerebro [123, 208].
Se cuantifica por la inversa de la constante de inhibición de la
unión estereoespecífica del sufentanilo tritiado en los recep-
tores µ. El sufentanilo forma parte de los opiáceos de mayor
afinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen una
afinidad intermedia y la meperidina es de los que presentan
una afinidad más débil (cuadro I). Esta afinidad condiciona
en gran parte la potencia de acción, ya que se ha encontrado
una relación lineal positiva entre la constante de inhibición Ki
y la dosis analgésica eficaz en la rata [123]. De este modo, la
relación de equipotencia entre el fentanilo y el sufentanilo no
es muy distinta de la relación de afinidad por los receptores
µ de los dos opiáceos.
La afinidad de los opioides por los receptores µ condiciona
también su vida media de disociación. El sufentanilo, que
tiene una afinidad 16 veces más elevada que la del fentani-
lo, tiene también una vida media de disociación más larga
(25 minutos frente a 1,2 minutos).
La actividad intrínseca es la actividad desarrollada por una
molécula fijada a un receptor. Los opioides, clasificados típi-
camente como agonistas puros, deberían tener todos una
actividad intrínseca máxima. Por tanto, todos deberían desa-
rrollar un mismo efecto fisiológico por la ocupación de un
mismo número de receptores. Según los estudios que utili-
Cuadro I.– Actividad de los opioides en los receptores µ. Según
Leysen et al [123] y Stahl et al [208].
Morfina Alfentanilo Meperidina Fentanilo
KI (nM)* 5,7 ** 173,5 1,6
Vida media de 5 <1 1,2
disociación lenta
(minutos)
* KI: constante de inhibición de la unión estereoespecífica de sufentanilo tritiado sobre
los receptores µ (en nM), que sirve para determinar la afinidad por los receptores.
Cuanto más bajo sea el valor de KI, mayor afinidad tiene la molécula.
** no determinable debido al tiempo de disociación sumamente rápido.
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zan un bloqueo irreversible [2] de los receptores µ por un
antagonista no competitivo µ (ß- funaltrexamina) o bien un
modelo de tolerancia [76, 216]. Los opioides no desarrollan la
misma actividad intrínseca. El sufentanilo y el alfentanilo tie-
nen una ocupación proporcional de receptores más baja que
la morfina, lo cual explica que la morfina es un agonista
menos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo.
Relación entre las propiedades fisicoquímicas
y la difusión en el sistema nervioso central
Las cronologías de la acción de los opiáceos dependen de
sus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC).
La fracción difundible es la fracción libre (no fijada a las
proteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de
fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa (cuadro II).
Todos los opiáceos son bases débiles. Dado que el pKa de
alfentanilo es el más bajo, su fracción difundible es consi-
derable pese a su fijación a proteínas elevada [148]. El pKa
del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero
puesto que su fijación a proteínas es más fuerte, su fracción
difusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundi-
bles del fentanilo [3, 22, 105, 148] y del sufentanilo [22, 148] varían de
forma significativa con el pH plasmático, teniendo en cuen-
ta sus valores de pKa. En cambio, la fracción difundible del
alfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20
y 7,60 [22, 105, 148].
La difusión de la base no ligada a las proteínas (fracción
difundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el
volumen del compartimento central [99]. La difusión de los
opiáceos a ambos lados de la barrera hematoencefálica es
pasiva, responde al gradiente de la concentración trans-
membrana y se efectúa de forma más rápida cuanto más
liposoluble sea la molécula. De este modo, cuando el agen-
te es muy liposoluble, la difusión transmembrana es consi-
derable y se alcanza rápidamente el equilibrio entre el plas-
ma y el SNC. En cambio, cuando el opiáceo es poco liposo-
luble, no puede alcanzarse el equilibrio. Los opiáceos difie-
ren en su liposolubilidad. La morfina es el menos liposolu-
ble; los otros opiáceos son mucho más liposolubles (cuadro
II), siendo los más liposolubles el fentanilo y el sufentanilo.
La base es ligeramente más liposoluble en el caso del fenta-
nilo que en el del sufentanilo. Sin embargo, dado que el
porcentaje de base para un pH de 7,40 es más elevado en el
sufentanilo que en el fentanilo, la liposolubilidad del pri-
mero en el organismo es superior a la del segundo (cuadro
II). El alfentanilo está clasificado como uno de los opiáceos
de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fenta-
nilo; la meperidina también pertenece a este grupo.
El volumen del compartimento central (V1) también deter-
mina la cantidad de moléculas que difunden al SNC, ya que
esta difusión es dependiente de la concentración. Cuanto más
reducido es V1, más alta es la concentración inicial del fár-
maco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 par-
Sufentanilo ticularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y el
sufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equi-
0,1
25 valentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayores
para el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo.
El índice de difusión se expresa, por todas las razones ya
citadas, mediante la siguiente ecuación:
F difundible x liposolubilidad
Índice de difusión = ————————————————————
V1
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Cuadro II.– Fracción difusible e índice de difusión (Según
Meuldermans et al [148]).
Morfina Meperidina Alfentanilo Fentanilo
pKa 7,9 8,6 6,5 8,4
Base (%) 23 7 89 9 20
Fracción libre (%) 70 30 9 16
Fracción difundible (%) 16,1 2,1 8 1,4
V1(I) 23 88 11 60
Coeficiente octanol/agua 1,4 39 128 813
(pH 7,40)
Índice* de difusión 1,1 1 100,0 20,4
(pH 7,40)
*valores descritos tomando meperidina como referencia.
En el cuadro II se detallan los valores de los índices de difu-
sión de distintos opiáceos en relación con la meperidina
tomada como referencia (índice de difusión = 1).
El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores índices de
difusión que la morfina y la meperidina. Como consecuen-
cia, existe un desfase importante para la morfina en la evolu-
ción de las concentraciones entre el SNC y el plasma [102, 159],
lo que no sucede con una sustancia muy difundible como
el fentanilo, para el cual el pico de concentración en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) se alcanza muy rápidamen-
te, en unos pocos minutos, siendo su disminución en
el SNC paralela a la del plasma [100]. Estos datos farmacoci-
néticos explican la latencia de acción breve del fentanilo y
su corta duración de acción cuando se inyecta una dosis no
muy grande. La disminución del fármaco en el SNC se
efectúa por redifusión del opiáceo desde los sitios de
acción hacia el plasma y, a continuación, hacia los múscu-
los [101] Los índices de difusión del alfentanilo y el sufenta-
nilo son aún más elevados, de suerte que los picos de con-
centración en el SNC deben ser aún más precoces que con
fentanilo. Además, las latencias de acción son más cortos,
particularmente para el alfentanilo [188, 189].
Por otra parte, se ha propuesto una hipótesis [189] para
explicar la corta duración del efecto del alfentanilo según
la cual existiría una liposolubilidad necesaria y suficiente
para permitir la redifusión rápida y óptima de un opiáceo
desde el SNC hacia el plasma. Tal sería el caso del alfenta-
nilo; todo aumento de la liposolubilidad por encima de este
valor no se traduciría en una disminución adicional de la
duración de acción. Al contrario la prolongaría. Una lipo-
solubilidad demasiado alta, como la del fentanilo o el sufen-
tanilo, determinaría una fijación importante en sitios inac-
tivos de naturaleza lipídica (fosfolípidos de membranas), lo
que daría lugar a difusiones sucesivas entre sitios específicos
(receptores opiáceos) y no específicos, lo cual produce una
fijación prolongada en los receptores opioides.
Estos fenómenos de difusión y redifusión afectan a la
duración de acción independientemente de la vida media
de eliminación (t 1/2 ß), si las concentraciones mínimas
activas en los sitios de acción se alcanzan antes del final de
la fase de distribución. En cambio, en el caso contrario, la
t 1/2 ß afecta a la duración del efecto, situándose las con-
centraciones mínimas eficaces a lo largo de la fase de eli-
minación (fig. 1). Estas dos situaciones dependen de la
dosis administrada.
Vida media de eliminación, volumen
de distribución y aclaramiento plasmático
Al igual que para todos los fármacos, la vida media de elimi-
nación es proporcional al volumen de distribución (Vd) e
inversamente proporcional al aclaramiento total (Cl). El volu-
men de distribución de los opiáceos consiste principalmente
página 4
Sufentanilo
Concentración plasmática
8,0
de fentanilo (ng·ml-1)
7 Umbral de recuperación
de la ventilación
1,4
espontánea
50
1 778
53,5
Tiempo (h)
1 Concentraciones plasmáticas de fentanilo tras una única inyec-
ción intravenosa de 2,5, 10, 25 y 100 µg/kg de fentanilo (Según
Andrews y Prys-Roberts [5]).
en el territorio muscular debido a su vascularización [101]. Es-
tas distribuciones y redistribuciones del opiáceo en los mús-
culos dependen también de su liposolubilidad (cuanto más
liposoluble es el opiáceo, más grande es el Vd). Por lo tanto,
no es de extrañar que el volumen total aparente de distri-
bución en el equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea 6 veces
menor que el del fentanilo o el del sufentanilo (cuadro III).
El gran volumen de distribución del fentanilo es responsa-
ble de su larga vida media de eliminación aunque su acla-
ramiento sea elevado. En realidad el factor limitante de la
eliminación del fentanilo del organismo no es su metabo-
lismo hepático, sino el volumen de distribución, siendo las
constantes de transferencia desde los territorios V2 y V3
inferiores a la constante de eliminación. Por esto, la prime-
ra consecuencia del gran volumen de distribución del fen-
tanilo es su acumulación en el organismo, la cual se obser-
va en caso de dosis altas, únicas o acumuladas tras readmi-
nistración o por infusión continua. De manera que a dosis
bajas, el fentanilo tiene una corta duración de acción, pero
se convierte en un opiáceo de duración de acción muy larga
a dosis altas. La segunda consecuencia del gran Vdss es la
recirculación del fentanilo desde el territorio muscular
durante el calentamiento de la fase de despertar por la
reversibilidad de la vasoconstricción peroperatoria de este
territorio. Las recirculaciones dan lugar a picos secundarios
durante la fase de eliminación [140, 210, 213] pudiendo, de esta
manera, participar en la depresión respiratoria secundaria
descrita con el fentanilo durante el período de despertar.
En cambio, el alfentanilo tiene un volumen de distribución
mucho más pequeño. Las consecuencias son las siguientes:
— vida media de eliminación corta aunque el aclaramien-
to sea menor que el del fentanilo;
— ausencia de recirculación;
— acumulación en los músculos mucho más reducida que
para el fentanilo;
— en cambio, la distribución del alfentanilo se termina
rápidamente y la farmacocinética de este tipo de medica-
mento puede ser modificada mucho más fácilmente por
retrasos en la eliminación hepática (cuadro IV) que en el
caso del fentanilo [69, 84, 98].
De hecho, algunos autores [208] han contemplado la posibili-
dad de que el alfentanilo tenga una farmacocinética mucho
más previsible que la del fentanilo debido a su t 1/2 ß más
corta y menos susceptible de alargarse en caso de adminis-
tración prolongada. Esta hipótesis ha sido desmentida por
varios estudios [133, 194, 239] en los que se ha mostrado que la
vida media de eliminación del alfentanilo puede ser, en algu-
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA 36-371-A-10

Cuadro III.– Principales características farmacológicas de los opiáceos.

a: Murphy y Hug [155] - b: Mather et al [136] - c: McClain y Hug [141]- d: Bovill et al [23] - e: Chauvin et al [42] - f: Bovill et al [24] - g: Schedewie et al [185].

Vida media Volumen de distribución

Distribución Eliminación Aclaramiento

Metabolismo EH
Inicial Total (ml/kg/min)
t 1/2 π t 1/2 α t 1/2 ß (l/kg) (l/kg)
(min) (min) (min)

Morfinaa 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 Glucuronil

transferasa
Meperidina b
– 3,3 3,1 0,60 2,8 12 P 450
Fentaniloc 1,8 13,4 3,7 0,36 4,0 12,7 P 450 0,61
Alfentanilod 1,3 9,4 1,5 0,12 1,0 7,6 P 450 0,40e
Sufentanilof 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 P 450 0,80 g

Abreviaturas: t 1/2 π: vida media de distribución de la fase rápida. T 1/2 α: vida media de distribución de la fase lenta. T 1/2 ß: vida media de eliminación. V1: Volumen del compar-
timento central. Vdss: volumen de distribución en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmático. EH: coeficiente de extracción hepática.

Cuadro IV.– Factores que modifican la famacocinética del alfenta- Cuadro V.– Parámetros farmacocinéticos del sufentanilo adminis-
nilo. trado en infusión continua.

Factores que disminuyen el aclaramiento plasmático Hudson et al Cork et al

— cirrosis; [97] [52]
— insuficiencia cardíaca;
V1 (l/kg) 0,254 ± 0,090 –
— edad superior a 70 años;
V2 (l/kg) 0,616 ± 0,146 –
— cirugía abdominal;
V3 (l/kg) 7,85 ± 4,42 –
— cimetidina;
Vdss (l/kg) 8,72 ± 4,47 3,91 ± 1,89
— eritromicina;
Cl (ml/kg/min) 15,0 ± 3,2 15,5 ± 2,7
— ß-bloqueantes.
T 1/2 ß (h) 12,1 ± 5,8 4,7 ± 2,2
Factores que modifican la fracción libre
M ± DE
— síndrome inflamatorio; Abreviaturas: V1: volumen del compartimento central. V2 y V3: volumen de los comparti-
mentos periféricos correspondientes. Vdss: volumen de distribución en el estado de equi-
— insuficiencia renal.
librio. Cl: aclaramiento plasmático. 1 1/2 ß: vida media de eliminación.

nos enfermos, mucho más larga de lo previsto. Estos retrasos

de eliminación dan lugar a la acumulación de alfentanilo en Fentanilo
casos de administración prolongada, haciendo imprecisa la
predicción de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con
Vida media aparente (minutos)

una infusión continua [11, 131, 132]. Corresponden a disminucio- Alfentanilo

nes del aclaramiento plasmático como consecuencia de ano-
malías de la actividad metabólica de las enzimas que contribu-
yen a la degradación del opiáceo. El alfentanilo es metaboliza-
do en el hígado por enzimas específicas del citocromo P-450
[150]. Se calcula que el 10 % de los enfermos sin afectacion
hepática pueden presentar retrasos de metabolización del
alfentanilo como consecuencia de un polimorfismo genético
de la síntesis de estas enzimas [91, 119, 194]. Se han observado tales
variaciones individuales de la actividad enzimática del cito-
cromo P-450 con otras sustancias como la antipirina, la debri-
soquina y el cortisol.
El metabolismo hepático del alfentanilo está también alte-
rado en los casos de insuficiencia hepatocelular [69], de dis-
minución del gasto cardíaco [42] y de interacciones medica-
mentosas con cimetidina y eritromicina [9, 10], lo que signifi-
ca que el alfentanilo se debe administrar con precaución al
enfermo en tratamiento con estos antibióticos.
Como consecuencia de los primeros estudios farmacocinéti-
cos, el sufentanilo fue clasificado como intermedio entre el
fentanilo y el alfentanilo (cuadro III). En particular, parecía
acumularse menos que el fentanilo. De hecho, trabajos más
recientes en los que se ha estudiado el sufentanilo en infu-
sión continua [55, 97] han revelado que se había subestimado
su volumen de distribución y que, por el contrario, su Vdss es
incluso mayor que el del fentanilo (cuadro V). Además, en
caso de insuficiencia hepática, se ha demostrado que, al igual
que con el sufentanilo, la t 1/2 ß no se alarga en caso de
administración de una dosis única para una intervención qui-
Sufentanilo
Remifentanilo
Duración de la infusión (minutos)
2 Simulación del tiempo necesario para una disminución del 50 %
de la concentración plasmática (vida media aparente) tras dura-
ciones variables de infusión continua de fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo y remifentanilo (Según Egan et al [66]).
rúrgica de una hora [43]. Esta distribución del sufentanilo,
mayor que la del fentanilo, explica una disminución plasmá-
tica más rápida y más acusada y, por consiguiente, una vida
media de disminución de las concentraciones particular-
mente corta en el compartimento central [103, 197]. Las con-
centraciones plasmáticas se hacen rápidamente inferiores a
los umbrales plasmáticos eficaces. De este modo, la duración
de acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de admi-
nistración en infusión continua, debería producirse una acu-
mulación importante de sufentanilo en el organismo, capaz
de inducir un efecto prolongado tras finalizar su adminis-
tración [103, 196, 197] para duraciones de infusión más largas
que con fentanilo. En un modelo informatizado de simula-

página 5
ción, Shafer y Varvel [197] han demostrado que, al suspender
la administración en infusión continua, el tiempo de dismi-
nución en el 50 % de la concentración en V1 es siempre más
corto con el sufentanilo que con el fentanilo. En cambio, al
final de una infusión continua de más de ocho horas, el tiem-
po de disminución del sufentanilo es más largo que el de
alfentanilo. Este parámetro farmacocinético es la vida media
relacionada con el contexto clínico (context sensitive half time) [95].
Al no alcanzarse el estado de equilibrio, es independiente de
la vida media de eliminación para estos opiáceos después de
infusiones de corta duración (fig. 2). De esta manera, el per-
fil farmacocinético del sufentanilo se parece al de los agentes
con una extensa distribución, tales como el propofol, lo que
explica por qué el sufentanilo podría adaptarse mejor que el
alfentanilo a una infusión continua de 3 ó 4 horas.
Farmacocinética de la vía peridural
Una sustancia administrada por vía peridural tiene varias
posibilidades de difusión (fig. 3). Puede difundir sucesiva-
mente [53] a través de la duramadre al LCR para luego fijar-
se en sitios específicos (receptores opiáceos) y no específi-
cos (fosfolípidos de membrana). Las otras vías son las
siguientes:
— la difusión hacia las estructuras subyacentes y, como
máximo, supraespinales, mediante los movimientos del
LCR;
— la reabsorción vascular por los vasos peridurales;
— la fijación a las grasas del espacio peridural.
La importancia relativa de cada una de estas vías de difusión
depende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiáceo.
Cuanto más liposoluble es el agente, más importante es su
fijación a las grasas. Además, cuanto más liposoluble, más
rápida es su resorción vascular. Estos dos factores contribu-
yen a la disminución de la cantidad de opiáceo capaz de
atravesar las membranas meníngeas para actuar en la médu-
la. Por último, se ha observado una relación bifásica entre la
permeabilidad de las membranas meníngeas y la liposolubi-
lidad [17]: hasta un valor de coeficiente de partición octa-
nol/agua de 150, cualquier aumento de liposolubilidad se
acompaña de un incremento de la permeabilidad. En cam-
bio, para todo incremento de liposolubilidad por encima de
este valor disminuye la permeabilidad. Estos resultados refle-
jan la doble composición de la barrera hematomeníngea:
acuosa (líquido extracelular) y lipídica (membrana celular).
Para alcanzar las neuronas, el opiáceo debe difundir en estos
dos medios, lo que explica que los opiáceos de liposolubili-
dad intermedia (alfentanilo, meperidina, hidromorfona)
difunden con la misma facilidad en un medio acuoso como
en uno lipídico, a diferencia de los opiáceos muy liposolu-
bles (fentanilo, sufentanilo) y poco liposolubles (morfina).
Todas estas razones explican por qué se han determinado
concentraciones muy elevadas (1 000 a 5 000 ng/ml) en el
LCR lumbar tras la administración por vía peridural, en L3-
L4, de 2-4 mg de morfina; estos picos se alcanzan tardía-
mente (1h) y disminuyen lentamente. En cambio, con un
opiáceo liposoluble, los picos en el LCR son comparativa-
mente más bajos pero se alcanzan en pocos minutos y su dis-
minución es rápida [203]. Para dosis de 2-4 mg de morfina
administrada por vía peridural, las concentraciones plasmá-
ticas son bajas y no tienen efecto sistémico, lo que no es el
caso para la administración de 100 µg de fentanilo o de 25
µg de sufentanilo [49].
De este modo, cuanto más liposoluble es el opiáceo, más se
acerca la dosis necesaria por vía peridural a la utilizada en
administración por vía intravenosa [44, 78] y más los efectos
analgésicos son de naturaleza sistémica, por lo que se
requieren soluciones con adrenalina para disminuir la
resorción vascular [87].
página 6
Farmacocinética de la vía transdérmica
La vía transdérmica es una nueva vía de administración
propuesta para los opiáceos liposolubles, especialmente el
sufentanilo. Los parches de fentanilo tienen una superfi-
cie de aplicación variable para obtener velocidades de
liberación de entre 25 y 100 µg/h. La biodisponibilidad
del fentanilo por esta vía puede alcanzar algunas veces el
100 % [224]. Esta vía de administración permite una libera-
ción progresiva, un aumento lento de las concentraciones
plasmáticas seguido de una meseta de concentraciones a
las 24 horas de la administración, como término medio.
Tras retirar el parche, las concentraciones plasmáticas del
fentanilo disminuyen muy despacio, siendo la vida media
de disminución mucho más lenta que la vida media de eli-
minación que se conoce para el fentanilo, ya que es de
alrededor de 15 horas. Corresponde a una vida media
de resorción-difusión del fármaco entre los depósitos cutá-
neos y subcutáneos. Además, existe una importante varia-
bilidad interindividual en la biodisponibilidad y, por con-
siguiente, de los valores de las mesetas de concentración
obtenidas. Esta variabilidad obedece a diferencias indivi-
duales respecto a algunos parámetros (pH cutáneo, espe-
sor de la piel, grosor del tejido adiposo, riqueza de vascu-
larización del tejido subcutáneo).
La farmacocinética plasmática lenta de la vía transdérmica
hace que esta administración sea incompatible con una titu-
lación del efecto, lo que constituye una contraindicación
para la analgesia postoperatoria. En cambio, puede ser útil
en caso de prescripción crónica si se adapta la posología al
riesgo de acumulación.
Se ha descrito la difusión transdérmica de la morfina con
reservorios oclusivos [231].
Propiedades farmacodinámicas
Efectos sobre el sistema nervioso central
Los opiáceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC.
La depresión del SNC explica la analgesia, la depresión res-
piratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroence-
falográficas. Las acciones excitadoras son principalmente la
miosis, las náuseas y los vómitos y la posibilidad de activa-
ción del sistema límbico (amígdala e hipocampo).
Analgesia
La analgesia de los opiáceos de la clase de los agonistas
puros es intensa, constante y dependiente de la dosis, mani-
festándose en relación con todo tipo de dolor. La acción
antinociceptiva se caracteriza experimentalmente por un
aumento de los umbrales nociceptivos, independientemen-
te de la prueba utilizada: térmica, química, eléctrica o de
presión. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINES), los opiáceos son activos haya o no una lesión
inflamatoria. En la prueba de la carragenina, disminuyen
de forma dependiente de la dosis la fase 1 y la fase 2, lo que
confirma su doble mecanismo: presináptico, por bloqueo
de la conducción aferente, y postsináptico, por hiperpolari-
zación de las neuronas del asta posterior. En cambio, los
AINES tienen solamente una acción inhibidora parcial de
la fase 2 [183].
La principal diferencia entre los analgésicos de esta misma
clase reside en su potencia de acción (cuadro VI) o, dicho
de otra manera, en su dosis equipotente. La curva dosis-
efecto tiene forma sigmoidea con un elevado efecto máxi-
mo, más o menos desplazado hacia la izquierda, según que
el opiáceo sea más o menos potente. Las latencias de apari-
ción y las duraciones de la analgesia también difieren según
el opiáceo.
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA 36-371-A-10

Arterias espinales Astas posteriores

Difusión
Opiáceos en el
Circulación general Venas peridurales LCR Cerebro
espacio peridural
A través
de las meninges
Cerebro
Grasas peridurales Fijación
no específica

3 Vías de difusión de los opiáceos administrados por vía peridural (LCR: líquido cefalorraquídeo).

Cuadro VI.– Concentración plasmática (ng/ml) que permite el

bloqueo del estímulo doloroso peroperatorio para distintos proto-
colos de anestesia (Según Shafer et al [197]). Sin movimiento

Movimiento

Concentración de isofluorano (%)

Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo CAM
(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
95 % IC

n = 73
Inducción e intubación

Tiopental 3,5 250-400 0,4-0,6

O2/N2O 8-10 400-750 0,8-1,2

Mantenimiento
N2O / a. halogenados 1,5-4 100-300 0,25-0,5
O2/ N2O 1,5-10 100-750 0,25-1,0
O2 solo 15-60 1 000-4 000 2-8
Concentración plasmática
Ventilación espontánea de fentanilo (ng.ml-1)
satisfactoria 1,5 125 0,25
4 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo-
rano para concentraciones crecientes de fentanilo. IC: intervalo
de confianza. (Según McEwan et al [143]).
Efectos psicomotores
Los opiáceos pueden provocar dos comportamientos opuestos:
— bien un estado de sedación, frecuente cuando el opiá-
Sin movimiento
ceo se administra al paciente con dolor;
Movimiento
— bien un estado de excitación psicomotora más frecuen-
Concentración de isofluorano (%)

te en ciertos casos: el anciano, el niño pequeño, el paciente CAM

caquético. 95 % IC

Efectos psicoafectivos n = 66

Las acciones psicoafectivas también pueden ser de dos tipos

distintos:
— más a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, los
opiáceos crean sensaciones de euforia y de bienestar aso-
ciadas a una depresión de la emotividad y de la agresividad;
— menos frecuentemente, los opiáceos producen disforia,
con sensación general de malestar, angustia y alucinaciones.
Concentración plasmática
Efectos hipnóticos de sufentanilo (ng·ml-1)

Los opiáceos modifican el nivel de vigilancia debido a una
depresión selectiva del SNC, que se ejerce probablemente
sobre el sistema límbico [112]. Sin embargo, no producen cons-
tantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descrito
algunos casos de recuerdo de la cirugía con dosis «anestési-
cas» de morfina [126] y de fentanilo [93, 154] durante los períodos
de estimulación nociceptiva intensa. En el animal, los opiá-
ceos no provocan una disminución del 100 % de la concen-
tración alveolar mínima (MAC) de los agentes halogenados
[156]. Se han observado resultados idénticos en el hombre con
fentanilo [142] y sufentanilo (figs. 4 y 5) [32].
Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados
Las alteraciones electroencefalográficas producidas por los
opiáceos se parecen a las registradas durante el sueño [25, 27,
188, 204
]: tras la administración de una dosis de 100 µg/kg de
5 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo-
rano para concentraciones crecientes de sufentanilo. IC: interva-
lo de confianza. (Según Brunner et al [32]).
fentanilo o de 15 µg/kg de sufentanilo para inducir anestesia
en cirugía cardíaca [204], aparece una disminución de la fre-
cuencia y una prolongación del ritmo alfa, seguida rápida-
mente de una actividad theta difusa y de la aparición de algu-
nas ondas delta. La actividad delta se amplifica y disminuye
hasta hacerse amplia, continua y sincronizada en el 50 % de
los pacientes, al cabo de un cierto tiempo después de la
inducción que varían según el opiáceo utilizado.
Los opiáceos no alteran la latencia de los potenciales evoca-
dos visuales ni auditivos [106] citados. Asimismo su efecto es
mínimo sobre los potenciales evocados somestésicos [19, 115] y,

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en particular, no modifican la validez de su interpretación.
Esta característica es particularmente interesante en neuro-
cirugía, ya que la monitorización intraoperatoria mediante
potenciales evocados somestésicos constituye un instrumen-
to de investigación.
Efectos respiratorios
Depresión respiratoria
Los opiáceos producen una reducción, dependiente de la
dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. La pérdida de
sensibilidad de estos centros al CO2 aparece, incluso, a partir
de las dosis analgésicas más bajas [8, 228]. Durante pruebas de
estimulación con CO2, las curvas que representan el volu-
men de ventilación con respecto al CO2 espirado se despla-
zan hacia la derecha con un aplanamiento de sus pendientes.
Los opiáceos deprimen también los centros bulbares impli-
cados en la regulación de la frecuencia respiratoria, lo que
se traduce en bradipnea, prolongación de la espiración y
respiración periódica de tipo Cheynes-Stokes. Por encima
de cierta dosis aparece apnea. La bradipnea se acompaña
de un aumento compensador del volumen corriente, insu-
ficiente para evitar la hipercapnia. Los opiáceos, sobre todo
tras su administración raquídea[117], pueden disminuir el
volumen corriente debido a una probable depresión espe-
cífica de las neuronas responsables de la motricidad inter-
costal [176]. La manifestación clínica de distrés respiratorio,
en estos casos, es una polipnea superficial. También se han
descrito casos de apneas oclusivas, que producen disminu-
ciones de SaO2, con la administración por vía intravenosa
de opiáceos en pacientes en ventilación espontánea duran-
te el período postoperatorio [36]. Esta acción de depresión
respiratoria cursa paralelamente con la analgesia opioide y
no puede disociarse de ella. Está constantemente asociada
a una importante reducción del grado de vigilancia. Todos
los opiáceos a dosis equianalgésicas ejercen una depresión
respiratoria de la misma intensidad.
Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duración
de la depresión respiratoria inducida por los opiáceos:
— la edad: la persona mayor es más sensible a los efectos
depresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven;
— el dolor: éste antagoniza la depresión respiratoria indu-
cida por los opiáceos.
Rigidez torácica
Los opiáceos pueden provocar rigidez muscular [13, 58, 83] cuya
aparición puede a veces preceder la pérdida de la concien-
cia [58], pudiendo también aparecer durante la fase de des-
pertar [38, 80]. Esta rigidez puede producir una disminución
importante de la complianza torácica que imposibilite la
insuflación pulmonar. Esta situación se produce simultánea-
mente a la pérdida de conciencia y a la amnesia [215]. La inci-
dencia de la rigidez varia según el opiáceo, en función de su
rapidez y potencia de acción y, para un mismo opiáceo, de
acuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyección. Se puede
prevenir o antagonizar por la inyección de un fármaco cura-
rizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestési-
co que emplee altas dosis de opiáceos. Su mecanismo de
acción es probablemente supraespinal. Parece ser subcorti-
cal e involucraría principalmente los receptores µ situados
en las interneuronas, probablemente GABA-érgicas, del
núcleo caudado [13]. Las vías serotoninérgicas del núcleo del
rafe también podrían estar implicadas [229].
Se han observado mioclonias parecidas a convulsiones epi-
lépticas, tras la administración de fentanilo y sufentanilo [26,
28, 109, 152, 179, 190
]. Pueden aparecer independientemente de la
dosis administrada. Estos episodios pueden empezar como
temblores de las extremidades, seguidos luego de movi-
mientos tonicoclónicos de las cuatro extremidades. El regis-
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tro electroencefalográfico simultáneo con estos aconteci-
mientos no muestra anomalía alguna [26, 109, 190], por lo que la
mayor parte de los autores descartan la hipótesis de que
constituyan una crisis epiléptica, atribuyéndolas a una
forma de rigidez muscular provocada por los opiáceos.
Broncoconstricción
Está relacionada con una acción directa ejercida sobre el
músculo liso bronquial, asociada para algunos opiáceos con
la liberación de histamina. De esta manera, la morfina y la
meperidina dan lugar con más frecuencia a episodios de
disnea de tipo asmático que el fentanilo. En realidad, lo que
se considera normalmente como broncoespasmo inducido
por el fentanilo no es más que una rigidez torácica.
Depresión de la tos
Los opiáceos también deprimen los centros de la tos. Esta
acción aparece incluso con las dosis más bajas. No existe
relación entre la depresión de la respiración y la disminu-
ción de la tos [108]. Permite la buena tolerancia al tubo
endotraqueal pero expone al paciente con ventilación
espontánea al riesgo de una obstrucción bronquial, que
requiere de fisioterapia respiratoria activa, sobre todo en el
período postoperatorio, sea cual sea la vía de administra-
ción del opiáceo.
Efectos cardiovasculares
En comparación con los anestésicos generales los opiáceos
tienen pocos efectos cardiovasculares.
Efectos sobre la frecuencia cardíaca
Los opiáceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyo
mecanismo es la estimulación del núcleo del X par craneal
en el suelo del 4º ventrículo. La atropina suprime la bradi-
cardia inducida por los opiáceos.
Efectos sobre los vasos
Los opiáceos que producen liberación de histamina provo-
can una vasodilatación arteriolar y venosa, dependiente de
la dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H1 y de
los receptores H2 antagoniza el efecto hipotensor.
Los otros opiáceos no alteran la precarga ni la poscarga,
cuando no existe hiperestimulación del sistema simpático.
En cambio, en el caso contrario, como durante una situa-
ción de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiáceo
aumenta la hipotensión arterial mediante la reducción cen-
tral de esta hiperreactividad simpática.
Efectos sobre la contractibilidad miocárdica
Exceptuando la meperidina, los opiáceos, ni siquiera a dosis
altas, producen en la práctica clínica depresión de la con-
tracción miocárdica.
Efectos sobre el tubo digestivo
Se describen a menudo efectos indeseables de náuseas y
vómitos en el curso de un tratamiento con opiáceos, cuya
frecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el perío-
do postoperatorio [227, 233] como al iniciar un tratamiento
por dolor crónico [71]. Esta incidencia es idéntica con todas
las vías de administración: oral, intravenosa, subcutánea,
intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdérmica [227].
No obstante, la capacidad de los opiáceos para provocar
náuseas y vómitos en un sujeto dado es variable [71]. Por
ello, es lógico cambiar de opiáceo, en dosis equianalgésicas,
cuando el paciente desarrolla este cuadro [71].
Los mecanismos de las náuseas y los vómitos producidos por
los opiáceos son tanto centrales como periféricos. La acción
central principal es la estimulación de la zona quimiorre-
ceptora en el área postrema [108]. Cualquier estímulo adicio-
nal sobre ella, como las aferencias vestibulares activadas
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
durante la deambulación, agrava la incidencia de los vómi-
tos inducidos por los opiáceos, lo cual explica por qué este
cuadro es muy marcado en el período postoperatorio tras
anestesia ambulatoria [233]. En realidad, aún se desconoce el
mecanismo exacto de este aumento de la sensibilidad del
reflejo del vómito tras la estimulación laberíntica. No obstan-
te, parece poco probable que se trate de una activación direc-
ta del sistema vestibular por parte del opiáceo [227]. Parece
más probable que se trate de una reducción del umbral de
desencadenamiento del vómito a diversos estímulos, tras la
estimulación de la zona quimiorreceptora. La acción emética
de los opiáceos se presenta también especialmente cuando
persiste un nivel elevado de dolor residual.
La acción periférica consiste en el retraso del vaciado gás-
trico producido por la atonía de las fibras longitudinales
gástricas y por la hipertonía del píloro [108]. La presencia de
gran número de receptores opioides en el tracto gastroin-
testinal [182] y, sobre todo, en el antro pilórico, así como la
producción de 5-hidroxitriptamina en el tejido gastrointes-
tinal debido a la morfina, [35, 173], son factores que sugieren
un mecanismo periférico. En realidad, estas acciones gástri-
cas también están mediadas parcialmente por el SNC, como
se ha demostrado en estudios en la rata. En este modelo
existe una disminución de la motilidad gástrica tras la admi-
nistración de dosis muy bajas de un opiáceo por vía intra-
cerebroventricular [161]. Esta acción depende del vago (X),
ya que se anula por vagotomía [211].
Los neurolépticos, tales como el haloperidol y el droperi-
dol, a dosis bajas, son los fármacos más eficaces para tratar
estos efectos [51]. En cambio, la metoclopramida tiene una
efectividad inconstante [129]. Por último, algunos autores
han propuesto la administración de escopolamina [116, 220]
para reducir las estimulaciones vestibulares aferentes.
La combinación de atonía de las fibras longitudinales e
hipertonía de las fibras circulares y de los esfínteres sobre el
resto del tubo digestivo, explica la aparición de estreñi-
miento y el aumento de presión en las vías biliares [107].
Efectos sobre el aparato urinario
Los opiáceos aumentan el tono de las fibras circulares del
esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de
las fibras longitudinales. Se observan estas acciones con más
frecuencia con la administración por vía medular [29], pro-
duciendo retención urinaria [63]. La incidencia es de entre
el 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina adminis-
trada por vía peridural. Aparentemente, las sustancias α2
adrenérgicas y α1 antagonistas previenen la aparición de
esta complicación [63].
Efectos oftálmicos
Los opiáceos ejercen un efecto miótico por estimulación
central [98] del núcleo parasimpático de Edinger-Westphal
del nervio motor ocular común (III). Con dosis altas, las
pupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiáceos se
inhibe con atropina, ganglioplégicos y naloxona.
Tolerancia, dependencia física y drogodependencia
Estas distintas manifestaciones son consecuencia de admi-
nistraciones repetidas del opiáceo y aparecen tras la inte-
rrupción brusca de su administración o la administración
de un antagonista opiáceo, pudiendo producirse un sín-
drome de abstinencia.
Estos tres términos se refieren a fenómenos diferentes que
no deben confundirse:
— La tolerancia, también llamada habituación, se define
como la necesidad de incrementar la dosis para obtener los
36-371-A-10
mismos efectos. Todas las acciones de los opiáceos, incluida
la depresión respiratoria, tienden a disminuir para una
dosis determinada.
En realidad, en el caso del dolor crónico a menudo es difí-
cil distinguir entre una verdadera habituación y un agrava-
miento del proceso doloroso. No obstante, en modelos
experimentales [205, 206], se ha demostrado que la tolerancia
puede aparecer rápidamente, a los pocos días. Se ha obser-
vado lo mismo en enfermos en reanimación [195]. Esta tole-
rancia puede aparecer sola, sin ir acompañada de depen-
dencia física o de drogodependencia.
— La dependencia física no es sinónimo de drogodependen-
cia. Se trata de un estado fisiológico caracterizado por un
síndrome de abstinencia tras la interrupción brusca de la
administración de un opiáceo. Las primeras manifestaciones
consisten en lagrimeo, rinorrea, sudores o taquicardia. A
continuación, durante las siguientes 12 a 72 horas, van apa-
reciendo progresivamente los siguientes fenómenos: espas-
mos abdominales, temblores, náuseas, vómitos, diarrea, des-
hidratación y tendencia a la acidosis metabólica, midriasis,
somnolencia entrecortada con fases bruscas de excitación,
agresividad, inestabilidad excesiva e hipotensión arterial.
— La drogodependencia (addiction en inglés) es la dependen-
cia física experimentada como un estado de necesidad o
compulsión, que empuja al sujeto a repetir indefinidamen-
te la administración del producto a fin de experimentar sus
efectos psíquicos y, a veces, con el propósito de evitar el
malestar de la abstinencia. Puede haber o no haber tole-
rancia [237]. La drogodependencia, que implica una actitud
compulsiva y una dependencia física es, por tanto, un fenó-
meno diferente de la tolerancia y la dependencia física.
La drogodependencia es uno de los temores comúnmente
desarrollados por algunos médicos y que los disuade de rece-
tar un tratamiento antálgico con opiáceos. En realidad, cuan-
do se receta el opiáceo de manera apropiada es rara la apari-
ción de drogodependencia de tipo yatrogénico. Este hecho
ha quedado confirmado en un estudio prospectivo [168] en el
que se encontraron únicamente 4 casos bien documentados
de drogodependencia entre 12 000 pacientes hospitalizados,
que recibían al menos un opiáceo potente. Por otra parte, se
han hecho las mismas observaciones [167, 217] en el caso de
pacientes afectos de dolor no canceroso.
La hipótesis inicial para explicar el desarrollo de los fenó-
menos de tolerancia fue postular una disminución (down
regulation) del número de receptores [60]. En realidad, la
tolerancia aparece antes de dicha down regulation. Se trata-
ría más bien de un desacoplamiento entre el receptor y la
proteína G, que actúa como segundo mensajero [158]. No
obstante, ciertas constataciones están en desacuerdo con
esta teoría, a pesar de su atractivo y de parecer explicar en
gran parte el fenómeno de la tolerancia. En particular, por-
que es posible provocar un síndrome de abstinencia en un
animal al que se ha vuelto tolerante a los opiáceos, median-
te la administración de naloxona, lo cual no se consigue en
el animal que no ha recibido opiáceos.
En realidad, la tolerancia a los opiáceos no parece estar pro-
vocada por una pérdida de eficacia sino, más bien, por una
respuesta compensadora de sistemas que se oponen a los
efectos de los opiáceos. Se ha demostrado que estos siste-
mas son de la misma naturaleza que los fenómenos de sen-
sibilización central secundarios a la estimulación de las
fibras C. De este modo, un antagonista de los receptores N-
metil-D-aspartato (NMDA) [223] reduce el desarrollo de tole-
rancia a la morfina. Un inhibidor de la NO sintasa parece
tener la misma propiedad [1]. Estos fármacos suprimen asi-
mismo el síndrome de abstinencia provocado por naloxona
en el animal tolerante a la morfina.
página 9
Efectos sobre el feto
Los opiáceos pasan a través de la barrera placentaria. El
índice fetomaterno depende de la fijación a proteínas y del
pH plasmático del feto. Al igual que para todas las bases
débiles, el índice fetomaterno es muy elevado (cerca de 1)
en caso de sufrimiento fetal.
Estudio analítico de los opiáceos
Morfina
Propiedades fisicoquímicas (cuadro II)
La morfina es el opiáceo menos liposoluble [110]. Se trata de
una base débil, el 79 % de su concentración está en forma
ionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principal-
mente a la albúmina, presentando entre 30 y el 35 % de fija-
ción a proteínas.
Metabolismo de eliminación
• Metabolismo
La morfina se metaboliza de tres modos principales: glucu-
roconjugación, sulfoconjugación y N-desmetilación [241, 242].
La glucuroconjugación es la principal vía metabólica [241,
242
]. Transforma la morfina en derivados glucuroconjugados
en 3,6 o en 3 ó 6, por la acción de la uridinadifosfato
(UDP)-glucuroniltransferasa. Cuantitativamente, la conju-
gación en 3 es la más importante. El derivado 3-glucuro-
conjugado tiene poca actividad farmacológica. Tendría pro-
piedades antagonistas opioides y/o estimularía los recepto-
res NMDA [104]. El derivado 6-glucuroconjugado tiene acti-
vidad agonista opioide µ, cuya potencia es 13 veces la de
morfina cuando se administra por vía intratecal en el ani-
mal [30, 86, 162]. Como los metabolitos son más hidrosolubles y
más polares que la morfina, atraviesan la barrera hemato-
meníngea [86, 243], encontrándose en el LCR dos horas des-
pués de una inyección parenteral [85], lo que indica la posi-
bilidad de un efecto analgésico del metabolito 6-glucuro-
conjugado a partir de la primera administración de morfi-
na. Por otra parte, este metabolito tiene una vida media de
eliminación muy larga (10,5 horas) del LCR [86], lo que
hace suponer una acumulación importante tras varias admi-
nistraciones sucesivas de morfina.
La morfina también se degrada en otros metabolitos meno-
res tales como normorfina y codeína, los cuales pueden
tener actividad analgésica.
La metabolización de la morfina es rápida, como demuestra
el valor elevado de su aclaramiento metabólico [16, 155]. El
principal lugar de degradación es el hígado, lo que explica la
baja biodisponibilidad de la morfina oral (aproximadamen-
te entre el 20 y el 40 %) [169, 183, 225]. No obstante, también tiene
un metabolismo extrahepático [20, 138], probablemente renal,
porque la afectación de la función hepática modifica poco la
vida media de eliminación del fármaco [139, 164].
• Eliminación
Se elimina en la orina, principalmente en forma glucuro-
conjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a la
morfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados
y el 12 % a la normorfina [21, 31, 240, 241, 242]. Se realiza mediante
filtración glomerular y excreción tubular. Se elimina una
parte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe según un
ciclo enterohepático, de manera que es muy pequeña la
fracción glucuroconjugada que se elimina en heces.
Farmacocinética plasmática
• Vía subcutánea e intramuscular
La absorción de la morfina administrada por vía intramus-
cular o subcutánea es rápida (vida media de absorción de 7-
8 minutos) [175, 209], aunque inconstante, ya que los picos de
concentración pueden aparecer entre 4 minutos y una hora
página 10
después [175, 209]. Esta absorción vascular errática es respon-
sable de la importante variabilidad interindividual del efec-
to analgésico de la morfina intramuscular. El deltoides
tiene un flujo vascular más elevado que otros grupos mus-
culares, lo que permite una absorción vascular más cons-
tante de los medicamentos.
• Vía oral
La absorción de la morfina administrada por vía oral es
importante y rápida, aunque su biodisponibilidad por esta
vía es sólo del 30 % en promedio [88, 144, 169, 183, 225]. Esta reduc-
ción se explica por el efecto de «primer paso» hepático. Sin
embargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede
variar considerablemente de un paciente a otro, en un
rango con extremos del 15 al 64 % [183]. Tal variación cons-
tituye un factor adicional de variabilidad interindividual, lo
que confirma la importancia de la titulación de la dosis útil
de morfina por vía oral.
El pico de concentración plasmática, tras la administración
por vía oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa se
alcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmáticas
se mantienen eficaces durante 4 horas.
Los preparados orales de morfina de liberación lenta permi-
ten obtener concentraciones plasmáticas eficaces durante 12
horas y reducir el número de tomas a 2 cada 24 horas [169, 225].
Con esta presentación, el pico de concentración aparece al
cabo de 1 a 3 horas, lo que hace imposible la titulación de la
dosis de morfina. La búsqueda de la dosis eficaz se suele efec-
tuar previamente a su administración cada 4 horas, con mor-
fina en solución acuosa o en forma de elixir.
• Vía intravenosa
Tras la administración intravenosa, la concentración plas-
mática arterial alcanza casi inmediatamente niveles máxi-
mos ya que la captación pulmonar es desdeñable [177].
Después la difusión tisular de la morfina es muy rápida y la
vida media de la fase de distribución es de 3 a 11 minutos.
Tras 20 ó 30 minutos, la vida media de disminución aumen-
ta y corresponde a la de la fase terminal de eliminación.
Estudios antiguos [37, 209] en los que se determinaba tanto la
morfina como los metabolitos glucuroconjugados, describían
vidas medias de eliminación prolongadas, de más de 3 horas.
En estudios más recientes, en los que se utiliza una determi-
nación radioinmunológica más específica, se encuentran
vidas medias de eliminación entre 2 y 3 horas [46, 139, 155, 184]. La
farmacocinética plasmática tras una inyección intravenosa
responde así a una ecuación bi- o triexponencial, lo cual
supone un modelo de dos o tres compartimentos.
El volumen de distribución de la morfina es elevado, entre
3 y 4 l/kg, así como su aclaramiento plasmático entre 23 y
33 ml/min/kg [46, 139, 155]. El efecto conjunto de estos dos
fenómenos explica la rápida disminución de las concentra-
ciones plasmáticas durante las fases de distribución. Por
otra parte, si se confirmase la eliminación principalmente
hepática de la morfina, el aclaramiento plasmático se efec-
tuaría por vía hepática. En este caso sería próximo al flujo
plasmático hepático, lo que explicaría una elevada extrac-
ción hepática y un aclaramiento dependiente del flujo
hepático.
Factores de variación de la farmacocinética
La farmacocinética de la morfina se puede ver modificada
por algunos factores, la distribución tisular o la eliminación.
• Edad
Las personas mayores de 50 años presentan concentracio-
nes de morfina una vez y media superiores a las de personas
más jóvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administración
por vía intravenosa [16]. Estas concentraciones iniciales más
elevadas corresponden a una reducción del volumen del
compartimento central [160]. Estas variaciones podrían
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
explicar en parte la necesidad de reducir las dosis de mor-
fina en la persona mayor.
A partir de un año, los niños no presentan diferencias de la
cinética de la morfina en comparación con el adulto [56].
Durante los primeros días de vida y en el niño prematuro,
la vida media de eliminación de la morfina se ve prolonga-
da por la disminución de la capacidad funcional del hígado
para metabolizar la morfina [56, 128].
• Modificaciones del equilibrio ácido-base
La acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusión de
la morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan las
concentraciones cerebrales de morfina por distintas razo-
nes [70, 136, 186].
• Insuficiencia hepatocelular
Las alteraciones de la función hepática no parecen modificar
en gran medida la farmacocinética de la morfina [138, 139, 164].
• Insuficiencia renal
Don et al [61] han descrito casos de analgesia y de depresión
respiratoria prolongadas durante varios días (6 días), tras la
administración de morfina a pacientes en anuria y con fun-
ción hepática normal. En los estudios realizados [46, 77] en el
paciente con insuficiencia renal no se observan alteraciones
de la farmacocinética de la morfina sin metabolizar, aunque
sí confirman una importante acumulación de metabolitos
glucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasma
como en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6-
glucuroconjugado observadas durante varias horas en el
enfermo con insuficiencia renal podrían explicar por sí mis-
mas la acción prolongada de la morfina [77].
Acciones farmacológicas específicas de la morfina
La morfina posee las acciones farmacológicas comunes a
los opiáceos arriba descritas. Sus acciones específicas tienen
que ver con su potencia y cinética de actividad, así como
con la liberación de histamina.
• Potencia y cinética de actividad
La curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre la
de la meperidina y la de la dextromoramida. Las latencias
de aparición, la rapidez de instalación y las duraciones de la
analgesia máxima de la morfina están entre las más largas
de todos los opiáceos, siendo de 15 minutos y 4 horas, res-
pectivamente.
• Liberación de histamina
La morfina provoca una liberación de histamina que
depende de la dosis [153]. Aparece a partir de 1 mg/kg y se
hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaña de vaso-
dilatación arterial y venosa [127]. Una premedicación con
antagonistas de los receptores H1 y H2 [96] reduce en gran
medida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confir-
ma el papel de la histamina.
Aplicación clínica
La morfina inyectable puede administrarse por vía subcutá-
nea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural.
A veces se utiliza como premedicación, pero se administra
sobre todo en el período postoperatorio. Se realiza una titu-
lación inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diez
minutos en la sala de recuperación, manteniéndose el nivel
con la administración subcutánea de dosis individuales de 5
a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el método de anal-
gesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled anal-
gesia) por vía intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg y
con un período refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis de
36-371-A-10
morfina por vía perimedular se han reducido considerable-
mente en los últimos años para disminuir la incidencia de
los efectos adversos, particularmente la depresión respira-
toria tardía, que ocurre entre 6 y 18 horas después de la
administración. Las dosis suficientes para cubrir las 24
horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por vía peridural y de 0,05
a 0,2 mg por vía intratecal.
La morfina se prescribe en el dolor crónico, normalmente
oncológico, y preferiblemente por vía oral. La solución
acuosa (o elixir) administrada cada 4 horas, se utiliza al ini-
cio del tratamiento para buscar la dosis eficaz, cambiando
luego a la administración de una formulación de liberación
prolongada cada 12 horas.
Meperidina o petidina
Propiedades fisicoquímicas
La liposolubilidad y la fijación a proteínas de la meperidina
son intermedias entre las de la morfina y el fentanilo (véase
el cuadro II).
La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es
la más baja de todos los opiáceos normalmente utilizados
(véase el cuadro I).
Metabolismo
La biotransformación de la meperidina se realiza en el híga-
do (citocroma P-450) mediante una N-desmetilación en
normeperidina, una hidrólisis en ácido petidínico y norpe-
tidínico, y reacciones de N-oxidación y de parahidroxila-
ción menos importantes [64].
Los metabolitos se conjugan para después ser eliminados
en la orina. El metabolito principal es la normeperidina
que produce analgesia (la mitad de la producida por la
meperidina) y que es un potente agente psicoestimulante y
convulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puede
ocurrir una acumulación peligrosa de normeperidina tras
la administración de dosis altas o cumulativas de meperidi-
na o en caso de insuficiencia renal, así como tras su admi-
nistración oral (efecto de primer paso hepático) [216].
Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizada
se elimina directamente en la orina; para niveles de pH nor-
males, se estima que la fracción es del 5 % de la meperidi-
na administrada.
Farmacocinética
La vida media de eliminación y el volumen de distribución
son intermedios entre los de la morfina y el fentanilo (cua-
dro III).
Se ha estudiado la farmacocinética de la meperidina en dis-
tintas situaciones patológicas [64]: la alteración de la función
hepática (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 ß de 3,2
a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmático [113, 143]. La
insuficiencia renal no modifica la cinética de la meperidina,
pero es responsable de la acumulación de metabolitos acti-
vos (normeperidina), que provocan toxicidad [64]. La edad
influye en las concentraciones plasmáticas de meperidina.
Son más elevadas en la persona mayor y la fijación plasmá-
tica es inferior a 0,40 [64].
Farmacodinámica
La potencia de la meperidina es baja y la relación de equia-
nalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La acción se
manifiesta más rápidamente y dura menos tiempo que la
de la morfina. A diferencia de los otros opiáceos, la mepe-
ridina provoca depresión cardiovascular. A dosis equianal-
gésicas, la hipotensión arterial producida por la meperidina
página 11
es más frecuente y profunda que la de la morfina [214].
Varios mecanismos están implicados en esta depresión,
aparte de la reducción de la actividad simpática central,
presente como con todos los opiáceos:
— La meperidina es el único opiáceo capaz de ejercer un
efecto depresor miocárdico en las dosis utilizadas clínica-
mente; los estudios experimentales evalúan este efecto
entre 100 y 200 veces superior al de la morfina [214]. Esta
depresión miocárdica se debe a un efecto estabilizador de
membrana y a una disminución de la actividad ATPásica.
— La liberación de histamina provocada por la meperidina
es particularmente clara y explica la reducción de las resis-
tencias arteriales sistémicas que se observa constantemente,
incluso en el caso de una disminución importante del gasto
cardíaco.
En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la mepe-
ridina y generalmente se presenta una taquicardia que se
puede explicar por el efecto atropínico de la meperidina o
por la intervención refleja del sistema adrenérgico causada
por la hipotensión arterial. La importancia de estos efectos
hemodinámicos, dependientes de la dosis, limitan conside-
rablemente la utilización de este opiáceo durante el perío-
do postoperatorio, estando comprendido el margen tera-
péutico entre 0,3 y 1,5 mg/kg.
La actividad atropínica explica la ausencia de efecto mióti-
co y la reducción de las secreciones salivales y bronquiales.
Se ha encontrado para este opiáceo una estrecha correla-
ción entre las concentraciones plasmáticas y los efectos
farmacológicos: la analgesia aparece en concentraciones
por encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de
800 ng/ml [7].
Interacciones
Se han descrito complicaciones imprevisibles y difícilmente
explicables (delirio, fiebre, excitación, catatonia, convulsio-
nes) tras la administración de meperidina a pacientes trata-
dos con inhibidores de la monoaminooxidasa [202].
Aplicación clínica
La meperidina ya no se utiliza en cirugía general ni en obs-
tetricia. Las dosis por vía intravenosa, intramuscular, o rectal
por supositorio, varían entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por vía oral, no
se puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo de
provocar temblores, excitación o convulsiones, debidas a la
acumulación de normeperidina.
La duración de acción, más corta que la de la morfina,
requiere administraciones repetidas cada 2 ó 3 horas.
Fentanilo
Propiedades fisicoquímicas [148]
A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustancia
muy liposoluble (cuadro II). Su pKa y peso molecular son
muy parecidos a los de la morfina. El índice fetomaterno es
de 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente a
las α1-glucoproteínas ácidas.
Metabolismo
El fentanilo se metaboliza en el hígado por el sistema de las
monooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilación oxida-
tiva y la hidrólisis dan lugar a la formación de diversos meta-
bolitos inactivos: norfentanilo, despropionilfentanilo, des-
propionilnorfentanilo, ácido fenilacético.
Farmacocinética plasmática (cuadro III)
Tras su administración por vía intravenosa, la disminución
plasmática del fentanilo es trifásica. Las dos primeras fases
son sumamente cortas y corresponden a la difusión del fár-
maco en la sangre y los tejidos muy vascularizados.
página 12
La vida media final, que corresponde a la de la fase de eli-
minación, es más larga, aproximadamente 3,7 horas [141].
Existe así un contraste entre la duración de acción del fár-
maco y su muy lenta eliminación. Como ya se ha mencio-
nado antes, esto se explica, por un lado, por la muy alta
liposolubilidad del fármaco, que atraviesa muy rápidamen-
te la barrera hematoencefálica en los dos sentidos lo que se
traduce en una acción corta del fármaco en dosis bajas. Por
otro lado, como la captación del fármaco por los otros teji-
dos, sobre todo los músculos y el pulmón, es también rápi-
da, la eliminación final del fentanilo es mucho más larga,
aunque su aclaramiento plasmático sea elevado.
La administración de dosis altas o repetidas da lugar a una
acumulación del fármaco en el organismo y prolonga la
acción del fentanilo que depende en este caso de los fenó-
menos de eliminación y no de la distribución [157].
Se puede observar un segundo pico plasmático simultáneo
con una depresión respiratoria secundaria, independiente-
mente de la dosis administrada [212]. Algunos autores invo-
can un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinal
para explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo
(pKa = 7,7) se encuentra en el estómago principalmente en
forma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el
ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma no
ionizada que se difunde fácilmente a través de la pared
intestinal hacia la circulación portal. Según otros autores se
trataría de una redistribución desde ciertos tejidos, particu-
larmente el territorio muscular [101, 141].
Factores de variación de la cinética
• Equilibrio ácido-base
Como en el caso de la morfina, las alteraciones de pH pro-
vocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfieren
en la distribución del fentanilo. Sin embargo, son menos
importantes, principalmente porque el pKa del fentanilo es
más bajo que el de la morfina [3].
• Edad
En el paciente mayor, la vida media de eliminación es más
larga que en el paciente más joven. Esto se debe a una dis-
minución del aclaramiento sanguíneo sin modificación de
las fases iniciales de la distribución [14]. En cambio, se
encontró en un estudio [201] que el Vdss y el Cl no estaban
modificados por la edad. Scott y Satanski [191] describen un
aumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificaciones
farmacocinéticas en la persona mayor. En el niño el volu-
men de distribución es superior y el aclaramiento más ele-
vado que en la persona mayor.
• Alteración de las funciones hepática y renal
En el paciente con cirrosis [84] o insuficiencia renal [135], la
farmacocinética del fentanilo no está modificada. La dura-
ción de acción tampoco se prolonga en estas circunstancias.
Farmacodinámica
El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronolo-
gía de la analgesia y en la estabilidad hemodinámica. El fen-
tanilo es un potente analgésico central, aproximadamente
50 veces más activo que la morfina. Por vía intravenosa el
efecto analgésico empieza a los 30 segundos, llegando a ser
máximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20 ó
30 minutos, al menos en el caso de una dosis baja y única.
Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera a
dosis altas (hasta 75 µg/kg), el fentanilo modifica la estabi-
lidad de la presión arterial. No provoca hipotensión arterial
durante la inducción, lo que ha permitido que se lo utilice
en lugar de la morfina a altas dosis en cirugía cardíaca. Esta
propiedad se explica por la ausencia de liberación de hista-
mina, independientemente de la dosis de fentanilo, a dife-
rencia de la morfina [153].
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene rela-
ción con la potencia de acción del fármaco. Se han descrito
casos de depresión respiratoria secundarias hasta 4 horas
después de la administración de una dosis habitual [12]. Esto
puede ocurrir incluso después de la administración de dosis
bajas. A veces ocurren simultáneamente con un segundo
pico plasmático.
Al igual que con la morfina, se han descrito casos de náuse-
as, vómitos y también un aumento del tono bronquiolar y de
la presión de las vías biliares con el fentanilo [107], sin embar-
go, para esta última acción se ha descrito la aparición de
taquifilaxis.
Aplicación clínica
En el paciente hipertenso se puede administrar fentanilo
antes de la intubación, a dosis de 5 a 7 µg/kg para evitar una
reacción adrenérgica secundaria al estímulo nociceptivo.
Durante la operación, una dosis de 10 µg/kg/3h es compa-
tible con una desintubación postoperatoria. Durante la anes-
tesia analgésica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 µg/kg.
Por vía peridural, la posología en el adulto es de 50 a 200 µg.
Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta
4 horas después de su administración peridural.
Derivados del fentanilo
El alfentanilo y el sufentanilo son derivados sustituidos del
fentanilo.
Alfentanilo
• Propiedades fisicoquímicas (cuadro II)
El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de la
meperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fen-
tanilo [148]. La fijación a las proteínas plasmáticas es elevada
para el alfentanilo, principalmente con la α1-glucoproteína
ácida. Se ha observado una relación lineal entre la concen-
tración de α1-glucoproteína ácida y la fracción libre de
alfentanilo no fijada a las proteínas plasmáticas [135]. El pKa
del alfentanilo es el más bajo de todos los opiáceos utilizados
(inferior a 7,40), lo que explica que, según la ecuación de
Henderson-Hasselbach, la mayoría de las moléculas del
alfentanilo estén en forma de base en el organismo, deter-
minando así un índice de difusión elevado. Por otra parte,
con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio ácido-
base no deberían influenciar la difusión intracerebral del
alfentanilo.
• Metabolismo
El alfentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado por
el sistema del citocromo P-450. Las principales vías metabó-
licas son una N-desalquilación y una O-desmetilación oxida-
tivas [149, 150].
• Farmacocinética
El volumen de distribución del alfentanilo es seis veces
menor, en promedio, que el del fentanilo [23, 69, 210] (cuadro
III). Esto corresponde a una liposolubilidad más baja y una
fijación a proteínas más elevada. El aclaramiento plasmático
del alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo, pero la
t 1/2 ß del alfentanilo es, en promedio, mucho más corta
(90 minutos) [23, 69, 210]. Sin embargo, tras la inyección de una
única dosis de alfentanilo inferior a 80 µg/kg, la duración de
acción no depende de la fase de eliminación, sino que está
determinada únicamente por la fase de distribución, como
lo demuestra la mayor parte de los estudios farmacocinéti-
cos [40]. La vida media de eliminación determina la duración
de acción únicamente en el caso de readministración o de
infusión continua [194, 210]. Se han observado retrasos
36-371-A-10
de eliminación en algunos individuos sin que existiera afec-
tación hepática [133, 194, 239]. Esto traduce un polimorfismo
genético de las enzimas implicadas en su metabolización [91,
119, 149, 150
].
Se han determinado las concentraciones plasmáticas nece-
sarias en función del tipo de cirugía. Estas son de 200 ng/ml
en el caso de cirugía superficial y de 400 ng/ml para la ciru-
gía abdominal [6].
• Factores de variación de la farmacocinética
Se ha estudiado la farmacocinética del alfentanilo en diver-
sas circunstancias. En el niño de 4 a 8 años el volumen de
distribución es menor [146], habiéndose observado en otro
estudio llevado a cabo con niños más pequeños (10 meses a
6 años) un aclaramiento plasmático más elevado que en el
adulto [181]. En cambio, el aclaramiento plasmático disminu-
ye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eli-
minación [90, 122]. También se ha demostrado que la persona
mayor es más sensible al alfentanilo [188]. La alteración de la
función hepática (cirrosis) aumenta la t 1/2 ß, que sube de
90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmático
disminuye [69]. En caso de insuficiencia renal la farmacoci-
nética del alfentanilo se modifica poco [45].
• Farmacodinámica
El alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fen-
tanilo. La latencia de acción del alfentanilo es muy corta, un
tercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto máximo un
minuto después de su administración por vía intravenosa.
En un estudio farmacodinámico en el que se compararon
fentanilo y alfentanilo, se confirmó que este último tiene
una vida media de equilibrio sangre-cerebro más corta que
la del primero (1,1 frente a 6,4 minutos) [189]. Esta breve
latencia es de particular interés para la titulación de la dosis
de alfentanilo, necesaria durante el período operatorio. Las
dosis de titulación son de 250 µg para el adulto. Su duración
de acción es corta, un tercio de la del fentanilo. Como en el
caso del fentanilo, la duración aumenta con la dosis admi-
nistrada. Con dosis de entre 5 y 10 µg/kg se consigue una
duración de analgesia quirúrgica de entre 8 y 10 minutos;
dosis de entre 20 y 40 µg/kg proporcionan una analgesia de
20 minutos.
Los efectos indeseables del alfentanilo son iguales a los des-
critos para el fentanilo. Con el alfentanilo existe también el
riesgo de depresión respiratoria, especialmente en caso de
administración en infusión continua, y requiere la misma
vigilancia que el fentanilo en la sala de recuperación[118, 130,
193
].
• Aplicación clínica
El alfentanilo se presenta en forma de citrato. Teniendo en
cuenta sus propiedades, el alfentanilo parece estar especial-
mente indicado para intervenciones de corta duración.
Dentro del campo de la anestesia de corta duración, tiene
un lugar en la cirugía ambulatoria. Con ventilación espon-
tánea, la dosis de inducción es de 5 a 10 µg/kg, seguida de
reinyecciones de entre 2,5 y 10 µg/kg cada 8 ó 10 minutos.
En condiciones de ventilación controlada, la dosis de induc-
ción es de 20 a 40 µg/kg, seguida de reinyecciones de 20
µg/kg cada 15 a 20 minutos.
En condiciones de anestesia balanceada de mediana y larga
duración, de más de 1 hora, es preferible administrar el fár-
maco en infusión continua, entre 0,5 y 2 µg/kg/minuto.
En anestesia analgésica, las dosis utilizadas oscilan entre 600
y 1 200 µg/kg. Necesitan una administración de flujo cons-
tante y ventilación postoperatoria.
página 13
Sufentanilo
Es otro derivado del fentanilo.
• Propiedades fisicoquímicas
El sufentanilo es muy liposoluble[148]. A pH de 7,40, el coe-
ficiente de partición octanol/agua es más elevado que el del
fentanilo (cuadro II). Su pKa es de 8,01, de modo que la
fracción ionizada es del 80 % a pH de 7,40. La fijación del
sufentanilo a las proteínas plasmáticas es del 92,5 %, varian-
do con el pH plasmático en proporciones más pequeñas
que el fentanilo ya que su pKa es más bajo [148].
• Metabolismo
El sufentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado por
las enzimas microsomiales, en desmetilsufentanilo y en
N-[4(metoximetil)-4]-N-fenilpropanamida (MPPP) siguien-
do dos vías principales: una N-desalquilación y una O-des-
metilación, según estudios realizados en la rata y el perro
[147]. Estos metabolitos se excretan rápidamente en la orina
y la bilis después de glucuroconjugación. Uno de los dos
metabolitos, el desmetilsufentanilo, parece tener una acti-
vidad farmacológica diez veces menor que la del sufentani-
lo, aunque igual a la del fentanilo [92]. Este metabolismo es
igual al del alfentanilo, realizándose según el mismo poli-
morfismo [230] con la posibilidad, en algunos pacientes, de
que predomine la vía de O-desmetilización [230].
• Farmacocinética
Tras su administración por vía intravenosa, el sufentanilo se
distribuye rápidamente en el organismo. Las vidas medias de
distribución, t 1/2 π y t 1/2 α, son cortas [24, 57, 82] (cuadro I).
El volumen total aparente de distribución en equilibrio
(Vdss) probablemente ha sido infravalorado en los prime-
ros estudios [24, 151] (cuadro I). Tras su administración en
infusión continua es mucho mayor [52, 97] (cuadro VI) e igual
al del fentanilo. La vida media de eliminación (t 1/2 ß) es
intermedia entre el fentanilo y el alfentanilo tras su admi-
nistración en bolo [24, 135], siendo más larga tras una infusión
continua (cuadro VI). No obstante, el coeficiente de la fase
de eliminación, definido por la intersección con el eje de
las ordenadas, es bajo, como consecuencia de una disminu-
ción rápida de las concentraciones durante la fase de distri-
bución. Esto minimiza la importancia clínica de la t 1/2 ß
en comparación con el fentanilo y el alfentanilo [103, 197]. Por
otra parte, simulaciones basadas en los datos farmacociné-
ticos procedentes de otros estudios [197] realizadas con un
programa informático, sugieren que el retorno de las con-
centraciones plasmáticas a niveles compatibles con la venti-
lación espontánea y un despertar satisfactorio, debería ser
más rápida con el sufentanilo que con el alfentanilo, para
duraciones de infusión de hasta 8 horas.
Los nuevos aumentos de las concentraciones plasmáticas
durante la fase de eliminación son menos frecuentes que
con el fentanilo. Únicamente han sido descritos tras la
administración de sufentanilo en infusión continua [97], lo
que corresponde principalmente a su redistribución a par-
tir de tejidos, sobre todo tejido muscular.
La eliminación se realiza a partir del compartimento cen-
tral (V1) tras su redifusión desde el segundo y tercer com-
partimentos. El aclaramiento plasmático es elevado, entre
11 y 15 ml/kg/minuto [24, 52, 57, 82, 97, 135], siendo la extracción
hepática de 0,8 [185]. Este metabolismo rápido contrasta con
una eliminación lenta cuyo factor limitante es la liberación
tisular.
• Factores de variación de la farmacocinética
La farmacocinética del sufentanilo cambia poco en la per-
sona mayor. Las concentraciones plasmáticas iniciales pue-
den ser más elevadas en los pacientes de edad, probable-
mente por la reducción del volumen del compartimento
central [207].
página 14
El aclaramiento plasmático está disminuido durante el pri-
mer mes de vida [82]. Luego, durante los dos primeros
años, el aclaramiento del sufentanilo es más elevado que
en el adulto, siendo después de los dos años el mismo que
para el adulto. El volumen de distribución aumenta en el
niño de corta edad en relación con el aumento de la frac-
ción libre secundario a la disminución de la concentra-
ción de α1-glucoproteína ácida [145]. En el paciente con
hipocapnia por hiperventilación [187], el volumen de dis-
tribución aumenta en un 50 % y la vida media de elimina-
ción en un 60 %. La elevación del pH se acompaña de un
aumento de la fracción no ionizada y, por consiguiente, de
la liposolubilidad del sufentanilo.
La farmacocinética plasmática del sufentanilo no parece
modificarse por la insuficiencia renal [57, 72] ni por la insu-
ficiencia hepatocelular [44].
• Farmacodinámica
El sufentanilo es entre 5 y 13 veces más potente que el fen-
tanilo, tras su administración por vía intravenosa. Sin
embargo, en dosis equiactivas, posee propiedades farma-
codinámicas y cronología de acción poco diferentes a las
del fentanilo [40]. Su latencia de acción es un poco más
corta que la del fentanilo (1 a 2 minutos). No obstante, en
un estudio farmacodinámico comparativo entre fentanilo
y sufentanilo, en el que se analizó la relación entre las con-
centraciones plasmáticas y su repercusión sobre el EEG,
no se observó diferencia alguna entre estos dos opiáceos
con respecto a la vida media del equilibrio sangre-cerebro,
que estaba comprendida entre 6 y 7 minutos [188].
El sufentanilo proporciona una analgesia residual de gran
interés [48, 75]; ésta es una tercera parte más larga que la del
fentanilo a dosis equivalente. La depresión respiratoria y la
incidencia de rigidez torácica son iguales que para el fenta-
nilo. En la mayor parte de los estudios, los tiempos transcu-
rridos hasta el despertar y la desintubación son iguales para
el sufentanilo y el fentanilo a dosis equipotentes [58, 62, 95, 166,
226
]. También se han descrito casos de depresión respirato-
ria secundaria durante la fase de despertar [38, 80].
La redistribución rápida del sufentanilo tras su adminis-
tración en bolo requiere recurrir a la infusión continua en
caso de intervenciones quirúrgicas de más de 1 hora [41].
• Aplicación clínica
El sufentanilo se presenta como clorhidrato de sufentani-
lo. Para intervenciones de corta o mediana duración, se
debe utilizar en una dosis de 5 µg/ml para obtener una
concentración equivalente a la del fentanilo (50 µg/ml).
Para las intervenciones de corta duración las dosis son
obligatoriamente bajas, entre 5 y 10 µg, que corresponden
a dosis de 50 ó 100 µg de fentanilo, aunque existe el ries-
go de rigidez muscular.
Durante la anestesia del paciente ventilado y curarizado,
la dosis de inducción por vía intravenosa es de entre 0,3
y 1,5 µg/kg. El mantenimiento del efecto anestésico se
consigue mediante la administración repetida de bolos
intravenosos de 0,1 a 0,5 µg/kg o con una infusión conti-
nua a dosis de entre 0,3 y 2 µg/kg/hora. La dosis total
para 2 horas, compatible con la desintubación al finalizar
la intervención, normalmente no es superior a 2 µg/kg.
La asociación de agentes halogenados permite reducir
considerablemente las dosis de sufentanilo.
La baja concentración de sufentanilo requerida (50
µg/ml) hace que este fármaco esté particularmente indi-
cado para las dosis potentes de las anestesias que no utili-
zan N2O ni agentes halogenados (anestesia analgésica) en
el caso de cirugía mayor o cardíaca.
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA 36-371-A-10

Al igual que otros opiáceos, se puede combinar con un Cuadro VII.– Parámetros farmacocinéticos de remifentanilo tras su
anestésico local por vía peridural durante el período pero- administración a dosis única de 2,5, 15 y 30 µg/kg.
peratorio. En cirugía general las dosis son de 20 a 50 µg con
volúmenes de 10 a 20 ml. No se debe sobrepasar la dosis de Dosis (µg/kg)
30 µg durante el parto. Se recomiendan dosis de entre 15 y 2 5 15 30
20 µg asociadas con una solución con adrenalina al 1/800
000 de bupivacaína al 0,125 %. t 1/2 π (min) 0,42 0,48 0,53 0,54
Durante el período postoperatorio no está indicada la t 1/2 α (min) 1,96 2,79 3,08 3,69
t 1/2 ß (min) 10,19 14,35 15,67 20,47
administración de sufentanilo por vía intravenosa al pacien- Vdss (l) 24,31 35,97 27,98 39,75
te en ventilación espontánea; el riesgo de apnea hace que Cl (l/h) 246,6 283,5 279,4 296,8
su uso en estas circunstancias sea peligroso. Se ha propues-
to un modo de analgesia controlada por el propio paciente Según Westmoreland et al [232].
Vdss: volumen de distribución en el estado de equilibrio.
con sufentanilo con esta vía de administración. Por vía peri-
dural, una dosis en bolo de entre 25 y 50 µg dura entre 4 y
6 horas, por lo que se necesitan dosis de mantenimiento
administradas en bolos repetidos o en infusión continua. El Agonistas-antagonistas
sufentanilo presenta mayor potencia de acción cuando se Ya no se utiliza como antagonista la N-alilnormorfina, debi-
administra por vía intravenosa que por vía peridural, lo que do a que su poder antagonista es incompleto y limitado por
expone al paciente al riesgo de sobredosificación en el caso la aparición de efectos disfóricos.
de rotura vascular durante su administración por vía peri- La pentazocina ya tampoco se utiliza en el período posto-
dural. peratorio. Produce manifestaciones psicoafectivas mal
Remifentanilo soportadas que, según los estudios afectan entre el 10 y el
50 % de los enfermos [94, 236], por encima de una dosis de 60-
Es un derivado opioide piperidínico de muy corta duración 80 mg de pentazocina, equivalente a 10 mg de morfina.
de acción [180]. Se está evaluando en ensayos de fase III. Es Posee también efectos hemodinámicos opuestos a los de la
un agonista de los receptores µ, y su afinidad y potencia de morfina, que no son bien tolerados por los pacientes con
acción son muy parecidas a las del fentanilo. Sus propieda- insuficiencia coronaria y cardíaca [4].
des fisicoquímicas (pKa, liposolubilidad), así como el volu-
men del compartimento central son parecidos a los de Nalbufina
alfentanilo (cuadro VII), de manera que los índices de difu-
La nalbufina tiene una fórmula química parecida a la de la
sión de estos dos opiáceos también son muy parecidos. Por
oximorfona y la naloxona.
otra parte, la vida media del equilibrio sangre-cerebro del
remifentanilo es idéntica a la del alfentanilo [79]. Farmacocinética
Lo original del remifentanilo radica en la rapidez de su La nalbufina tiene una liposolubilidad elevada, lo cual
metabolismo, siendo su aclaramiento plasmático de entre explica su importante distribución tisular [192]. Se absorbe
25 y 300 l/hora, de modo que, sea cual fuere la duración de rápidamente por vía intramuscular y subcutánea [124], alcan-
la infusión continua, la vida media aparente (context sensiti- zándose los picos de concentración a los 30 minutos. Su
ve half time) [65] (fig. 2) y la vida media de eliminación (cua- aclaramiento plasmático es elevado, próximo al del flujo
dro VII) son de unos pocos minutos. sanguíneo hepático, de manera que la biodisponibilidad de
El metabolismo del remifentanilo es muy distinto al de los la vía oral es muy baja y su vida media de eliminación de 3
demás opiáceos existentes. Se degrada rápidamente por a 6 horas [33, 124, 192]. La nalbufina atraviesa rápidamente y de
acción de esterasas no específicas presentes en los glóbulos forma considerable la placenta, siendo el índice fetomater-
rojos y los tejidos. Este conjunto de características da lugar a no de alrededor de 1 [55, 235].
una duración de acción extremadamente corta (10 minutos). Metabolismo
El metabolismo de la nalbufina es exclusivamente hepático.
Una proporción muy grande es directamente glucurocon-
jugada y eliminada en orina.
Antagonistas opiáceos
Farmacodinámica
Los antagonistas opiáceos forman dos grupos distintos: Los efectos farmacológicos de la nalbufina se caracterizan
— los agonistas-antagonistas (nalorfina, benzomorfanos, por sus propiedades agonistas de los receptores κ y sus pro-
buprenorfina, nalbufina), presentan un perfil de curva piedades antagonistas de los receptores µ [66].
dosis-respuesta que se parece al de los agonistas parciales. • Acciones agonistas
El efecto máximo de la relación dosis-respuesta es mucho Analgesia: el efecto máximo de la nalbufina sobre la anal-
más débil que el de los agonistas puros para la depresión gesia aparece a partir de una dosis de entre 0,3 y 0,5 mg/kg,
respiratoria, pero también para la analgesia. De hecho, en lo que corresponde a una dosis equivalente de morfina de
dosis equiactivas, todos los opiáceos, agonistas o agonistas- entre 0,15 y 0,25 mg/kg [74]. Este efecto máximo limita con-
antagonistas, ejercen el mismo grado de depresión respira- siderablemente la eficacia analgésica de este fármaco en el
toria. Por otra parte, estas sustancias son antagonistas cuan- alivio del dolor postoperatorio intenso [68, 121, 172].
do se administran después de un agonista; El efecto analgésico aparece a los 2 ó 3 minutos de su admi-
— los antagonistas puros: cuando se administran de forma nistración por vía intravenosa y a los 15 ó 20 minutos tras
aislada en dosis clínicas, estos productos carecen de efecto su inyección intramuscular o subcutánea. El pico del efec-
agonista. Con respecto a los opiáceos presentan un antago- to se puede retrasar hasta 30 minutos tras su administra-
nismo competitivo. Para esta clase de opiáceos, únicamente ción intravenosa. El efecto analgésico dura unas 4 horas en
se considerará la naloxona. promedio.

página 15
Acción sobre el sistema respiratorio: la acción analgésica de
la nalbufina se acompaña de cierto grado de depresión res-
piratoria, observándose el efecto máximo a partir de una
dosis de 0,3 a 0,5 mg/kg, lo que equivale a la depresión res-
piratoria producida por una dosis de 0,15 a 0,25 mg/kg de
morfina [74, 171, 178]. En promedio, corresponde a una depre-
sión del 50 % de la respuesta ventilatoria al CO2. A dife-
rencia de lo que se ha observado con buprenorfina, la nalo-
xona es capaz de antagonizar la acción de depresión respi-
ratoria de la nalbufina.
Acción sobre el sistema cardiovascular: la nalbufina se
caracteriza por la ausencia de alteraciones hemodinámicas.
Esta estabilidad hemodinámica es particularmente útil en
caso de insuficiencia cardíaca o coronaria [120].
Somnolencia y vértigo: al igual que los demás agonistas-
antagonistas, la nalbufina produce una sedación más mar-
cada que los agonistas puros a dosis equiactivas. Los efectos
psicomotores conocidos con pentazocina y butorfanol, tam-
bién se observan con nalbufina [171]. La frecuencia de estos
efectos adversos es muy superior a la descrita para los opiá-
ceos agonistas puros.
Acciones digestivas: las náuseas y los vómitos son tan fre-
cuentes como con la morfina, pudiendo aparecer tardía-
mente, 2 horas después de la inyección. La incidencia es del
5 al 10 %. La acción de la nalbufina sobre las fibras mus-
culares lisas es menor que la de los opiáceos agonistas. El
tracto intestinal está poco alterado y la presión en las vías
biliares no aumenta de forma significativa [141]. Sin embar-
go, la nalbufina produce el mismo retraso que la morfina
en el vaciado gástrico mediante un aumento del tono piló-
rico [198].
Acción de producción de toxicomanía: la nalbufina tiene
una baja capacidad para provocar toxicomanía. El síndro-
me de abstinencia en caso de interrupción brusca de una
intoxicación crónica es moderado, con pocos indicios de
drogodependencia.
• Acciones antagonistas
Como todos los opiáceos de esta clase, la nalbufina es una
sustancia con actividad antagonista cuando se administra
tras un fármaco agonista. Esta actividad antagonista es 25
veces menor que la de la naloxona.
• Aplicación clínica:
La nalbufina se presenta en forma de clorhidrato. Las dosis
normalmente utilizadas varían entre 0,20 y 0,40 mg/kg
cada 4 ó 6 horas. El efecto analgésico no aumenta por enci-
ma de estas dosis.
Buprenorfina
La buprenorfina es un opiáceo semisintético derivado de la
tebaína. Se caracteriza por poseer una actividad agonista
parcial de los receptores µ.
Farmacocinética [33, 34
] Propiedades fisicoquímicas
La buprenorfina es una sustancia extremadamente liposo-
luble que se difunde rápidamente en el organismo, espe-
cialmente a través de la barrera hematoencefálica.
La administración por vía intravenosa responde a un mode-
lo de tres compartimentos, la vida media π es de 2 minutos,
la vida media α de entre 10 y 20 minutos y la t 1/2 ß de 310
minutos. Su duración de acción no está correlacionada con
la vida media de eliminación; se explica por la vida media
de disociación muy larga de este fármaco de los receptores
opioides, por los que tiene gran afinidad.
Por lo general es bien absorbida cuando se administra por
vía sublingual. Una dosis de 0,4 mg por vía sublingual
corresponde a 0,3 mg por vía intramuscular. No obstante,
para la buprenorfina se ha descrito una importante variabi-
página 16
lidad inter e intraindividual en la velocidad de resorción
por esta última vía de administración [199].
Farmacodinámica
• Acciones agonistas [89]
La buprenorfina produce analgesia cuya posología óptima
es de entre 4 y 6 µg/kg, que corresponde a una dosis equi-
valente de entre 0,1 y 0,2 mg/kg de morfina. Se alcanza el
efecto máximo a los 30-60 minutos y el efecto analgésico
dura de 6 a 8 horas. La utilización de dosis superiores se aso-
cia a una somnolencia muy intensa, así como a una inci-
dencia alta de náuseas y vómitos.
La depresión respiratoria de la buprenorfina se ha evalua-
do mediante estudios de la regulación ventilatoria. Al igual
que los otros agonistas-antagonistas, la buprenorfina pro-
duce, en dosis equiactivas, el mismo grado de depresión
respiratoria que la morfina [174, 219]. Este hecho es tanto más
importante de conocer cuanto que la naloxona no anta-
goniza la depresión respiratoria producida por buprenor-
fina [73, 114].
Los efectos hemodinámicos producidos por la buprenorfi-
na son moderados. En cambio, existen otros efectos secun-
darios, que dependen de la dosis y que aparecen sobre todo
al aumentar las dosis por encima de 3 ó 6 µg/kg. Así, se han
descrito:
— una acción sedante central con somnolencia, a veces
importante;
— una acción euforizante muy neta, observándose a veces
efectos psicomotores idénticos a los que se describen con los
fármacos antagonistas-agonistas clásicos: disforia, alucinacio-
nes, excitación, vértigo, sensación de ebriedad;
— náuseas y vómitos;
— reducción del vaciado gástrico [222] y del tránsito intesti-
nal. La buprenorfina aumenta la presión del colédoco [221].
En cambio, la aparición de drogodependencia tras su admi-
nistración crónica es muy poco frecuente.
• Efectos antagonistas
La buprenorfina es un fármaco con actividad antagonista.
En el animal este efecto es equivalente al de la naloxona. La
única diferencia con éste último reside en la cronología del
efecto. Su aparición con buprenorfina tarda más (1 hora
después de su administración por vía intramuscular), aun-
que dura más (su duración de acción es 9 veces mayor que
la de la naloxona) [54].
Aplicación clínica
La posología habitual de la buprenorfina es de 0,3 mg por
vía intramuscular, subcutánea o intravenosa y de 0,4 mg por
vía sublingual, cada 8 horas.
Naloxona
Es muy liposoluble [110]. Su peso molecular es de 363,83 y su
pKa de 7,82.
Metabolismo
La naloxona se metaboliza rápidamente en el hígado, prin-
cipalmente mediante glucuroconjugación.
Farmacocinética
La reducción de la concentración plasmática de la naloxo-
na (fracción de anhídrido carbónico contenido en el aire
espirado) es muy rápida. Tras la administración por vía
intravenosa de 0,4 mg, la vida media de la fase inicial de dis-
tribución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación es
Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
de 64 minutos. Se difunde fácilmente por los tejidos y las
concentraciones en las estructuras cerebrales son entre 10
15 veces más elevadas que las de la morfina. A diferencia de
la morfina, la relación de concentraciones cerebrales/plas-
máticas es muy superior a 1, siendo la reducción de la con-
centración cerebral paralela a la de la concentración plas-
mática [15].
Farmacodinámica
Propiedades propias
La naloxona no presenta los efectos propios de los agonis-
tas-antagonistas en dosis habituales. Sin embargo, en ciertas
condiciones de hiperestimulación de endomorfinas, puede
producir un efecto antagonista en ausencia de administra-
ción exógena de opiáceos (acupuntura, estímulos eléctricos
de baja frecuencia, dolor dental, etc.).
Propiedades antagonistas
Administrada en dosis bajas (0,1 a 0,4 mg), por vía intrave-
nosa o intramuscular, la naloxona antagoniza rápidamente
los efectos de los opiáceos. Su acción es máxima 2 minutos
después de la inyección por vía intravenosa. La duración de
la acción es corta: 45 minutos como máximo tras la admi-
nistración de 0,4 mg/70 kg por vía intravenosa o 2 horas des-
pués de su administración por vía intramuscular. Su efecto
se traduce por remisión de la analgesia, antagonismo de la
depresión respiratoria, inhibición de los efectos que provo-
can bradicardia e hipertensión y disminución de la miosis.
En el caso de la naloxona, este antagonismo a menudo se
asocia a un fenómeno de overshoot, que se caracteriza por
un despertar brusco con excitación, dolor, taquipnea,
taquicardia e hipertensión arterial. Por esto, es necesario
titular la dosis de naloxona, diluyendo 0,4 mg en una
Bibliografía
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jeringa de 10 ml, a fin de antagonizar la depresión respira-
toria sin eliminar el efecto analgésico. Los efectos hemodi-
námicos se acompañan de un aumento del gasto cardíaco
y de las resistencias arteriales sistémicas, que dan lugar a un
aumento del consumo de oxígeno miocárdico. Por ello,
debe evitarse el empleo de este medicamento en el pacien-
te con insuficiencia coronaria o cardíaca o en el paciente
hipertenso.
Aplicación clínica, presentación
La naloxona se utiliza para antagonizar la depresión respi-
ratoria inducida por opiáceos. Esta acción se acompaña
inevitablemente de una pérdida del efecto analgésico. Para
reducir la incidencia del dolor postoperatorio, la dosis ini-
cial de naloxona se titula de la siguiente manera: se diluyen
0,4 mg en una jeringa de 10 ml y se administra 1 ml de esta
solución por vía intravenosa cada 3 minutos hasta que la
frecuencia respiratoria sea superior a 14 por minuto y la
FECO2 inferior al 7 %. La vida media de eliminación de la
naloxona es muy inferior a la de todos los opiáceos ya cita-
dos, lo cual supone el riesgo de que reaparezca la depre-
sión respiratoria. Por ello, tras la administración de una
dosis inicial eficaz (entre 0,05 mg y 0,3 mg), es preciso
reforzar esta acción con la inyección intramuscular de una
dosis idéntica, o con una infusión continua (3,3 µg/minu-
to) de naloxona.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: CHAUVIN
M. – Pharmacologie des morphiniques et des antagonistes de la mor-
phine. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réa-
nimation, 36-371-A-10, 1995, 18 p.
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