PIRROL, TIOFENO, FURANO

CAP 6. HETEROCICLOS PI-EXCEDENTES

PIRROL, TIOFENO, FURANO

INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
DERIVADOS: REACTIVIDAD
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

PIRROL, TIOFENO, FURANO

4 3 Aislado en 1857 (rojo)

Pirrol 2 Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobina

5 N Forma parte de la clorofila
H
1 R' R R R
HO O R' R
O R R
OH NH N N N
H
H Fe++
H2N N HN N N
N R' R R R
H
R R' R R
Porfobilinógeno
Porfirina Núcleo de
hemoglobina

O
N
OH

Ketorolac (analgésico)
2

1
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

4 3
Tiofeno Aislado en 1882. Viktor Meyer
5 2
S
1 O

O N
O H Isatina S
S
O N N
S 2+ O
Sr H
S H2SO4c
N O Indofenina
CH3 O H
O N O
H S N
O
O
O 2+
Sr
O
Ranelato de estroncio
Duloxetina (antidepresivo)
(agente antiosteoporosis)

Furano 4 3 HO OH
H
5 H
2 O O O
O O
O HO
1 H OH
THF Furfural Ac. ascórbico

NO2
CH3 CH3
N
N
H3C N S
H
H
O
Ranitidina 3

PIRROL, TIOFENO, FURANO

Heterociclos de cinco miembros, reactividad general

N S O
H

Pirrol Tiofeno Furano

1- Son π-excedentes (6 e- π para 5 átomos): Sus reacciones más importantes SE

Posición 2 E+ E
3 Formas canónicas: Es preferente
X X H
+

H
E
E+
Posición 3 Sólo 2 formas canónicas
X X
+

a) La SE está favorecida en 2
b) pirrol>>tiofeno, furano

Tiofeno especial por orbitales d. Es el más aromático. Furano el que menos

4

2
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heteroátomo

H+

+
N N
H H H

3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activación del anillo
4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adición y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder

X+ X Y X
H H O H
Z Y-
Z +

Z X

5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en
tiofeno y furano

PIRROL, TIOFENO, FURANO

Reacciones con electrófilos. 1 Protonación
Pirrol Tiofeno Furano

H+ H H
H+
H H
N + N +
H
+
H H S S
+
O H O
H+ H O
pKa = -3,8 Oxonio Oxonio
Mucho más estable pKa = approx -10
H H conjugado no conjugado

H Muy reactivo
+ +
N H N
H H H2O

cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio

Muy reactivo
Sintesis de 1,4-dicarbonilos O O

Sin otro Nu

H H
N
H+ H H H H
N N N
N
+
N Polímero
N N
H H H H

Con otro Nu H+
H H H H
H+ H
+
N N N
N HO-NH2 H HN N-OH HO-N N-OH
H H OH 51%

3
 PIRROL, TIOFENO, FURANO
2. Nitración

AcO-NO2 AcO-NO2 AcO-NO2 H

O
+ NO2
N NO2 S NO2 O
N AcOH, -10ºC S AcOH, 0ºC
H H AcOH, 0ºC
+ NO2 + NO2
AcO- H H
AcO O NO2
N S
H
6:1 70% 60%
4:1 64% Pyr

O NO2

BF4-NO2+ H
O
+ NO2
O

BF4-
O NO2

BF3 + HF

PIRROL, TIOFENO, FURANO

3- Sulfonación

N+ N+
N+
O S O O S O
O S O 60%
O O
O
SO3- SO3- O SO3-
N 100ºC N S S O
H H
10%
90%
-O3S O SO3-

4- Halogenación
Br Br
Br Br Br Br Br Br Br
O
+ H
Br Br S Br O
N N S AcOH
H EtOH, 0ºC H
75% Br
Br Br Br- Br Br
Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo H O H
CCl4 Br Br
y halogeno no muy desactivante S
Menos reactivo: Más selectivo -HBr
Cl2SO2 Br
O
N Cl
N OºC, Et2O En disolventes alcohólicos
H H 80%
RO OR
Mayoritario
H O H
8

4
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

5. Acilación

Ac2O CH3
O MeCOCl BF3.Et2O
O O
N +
N 200ºC H Ph-H, 0ºC S O
H CH3 N 70% S
SnCl4 Acido o anhidrido O
H 80% CH3 R
H3C CH3
H3C CH3
Ac2O O a)SOCl2 (CX3CO)2O
CH3 COOH O
N
N CH3 H3C H S O
S b)SnCl4 O O Sin catalizador
H AcOH, refl 75% CX3

O
NaOH/H2O 70%
N
(Cl3CO)2O H OH
O

N Et2O, ta N
H H Cl3
O
79%
NaOMe/MeOH N 89%
ta H OMe

PIRROL, TIOFENO, FURANO

5. Acilación

Formilacion de Vilsmeier Es tambien una acilación (formilación) pero aplicable a otras amidas

1) DMF,
H3C 1) DMF, POCl3
DMF, POCl3 + POCl3 O
N O
CH3
N S O 0ºC O
N ta S 0ºC
H H H 78% H 2) H2O, 76% H
2) H2O,
K2CO3
K2CO3
O
H2O, K2CO3 N
H H
83%

H O
O N
Cl P O
Cl Especie reactiva
+ CH3 form. Vilsmeier
N N
N N CH3
a)POCl3
H H
b) Et3N 47%

10

5
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Con aldehidos
pirrol
H2CO
HO OH HCl HO HO
H
+ +
N K2CO3 aq N 5ºC N CH2 N
H H N
5ºC 84% H H HH H
alquilidenpirrolio

H
HO OH
N
H N NH
H N
NH HN
N H
H HCl
N H 61%

Cloranilo
porfirinógeno Cl3CH
-H2 rfl

N N N N
+
NH HN NH HN NH HN NH HN
H H H
N N N N
-H2 -H+ -H-
31% 11
porfirina

PIRROL, TIOFENO, FURANO

6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Con cetonas
H3 C CH3
O H3 C CH3
N
H3C CH3 H
CH3
+ N N H H N
N N N H
H H+ H CH3 HH C CH H
3
reflujo
3
H3 C N CH3 88%
H3 C CH3

Pirroles con pos. 5 ocupada Test de Ehrlich

CH3
CH3 +
EtOOC EtOOC COOEt H3 C N
N CH3
MeCHO CH3
H3C H3 C N CH3 O H3 C
N HCl, EtOH N H3 C N
H HHCH H H
reflujo 3 83 % H
Dimero H3C CH3
N
H HCl, EtOH, ta H3C N
CH3

H3C +
N 90%
H
violeta brillante

12

6
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Tiofeno y furano

H2CO
Me2CO
CH3 +
CH2
+ O H+ O O
S S n
H+
CH3
Con cetonas: Tetramero

H3C CH3
H3C CH3
O
S S CH3
+ O O
H3C CH O
3 CH3
O
Menos reactivo que pirrol 88% H3C CH3
Se detiene en el dimero H3C CH3

13

PIRROL, TIOFENO, FURANO

7. Condensación con iminios e iminas.

Reaccion de Mannich

H O
H H
N H3C H3C H3C H3C
H3C CH3 +
N CH3 N CH N CH N CH
H 3 3 3
N S O
N H H
H H+, ta
62% calor, 50% AcOH, 100ºC, 73%
Base de Mannich

8. Oxidaciones
Muy reactivos a la oxidación, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente.

H2O2

N N O OH O
N N
H H H H
Mas estable

14

7
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

9. Sustitución nucleófila
Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como ácidos

BuLi RCOCl

N N N
H O
Li+
R O No reaccionan por SN
Pirroles N-metalados

MeONa
MeOH Br

Br BrCu S OMe OMe

S _ S
100ºC 83%

I MeONa OMe OMe

MeOH I

S BrCu S S
100ºC _ 88%

Gracias a los orbitales d del S

10. Reacciones de reducción
No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmente
puede reducirse las cadenas laterales sin problemas
15

PIRROL, TIOFENO, FURANO

11. Cicloadiciones
Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder

COOEt COOEt COOEt

N
H S S
N COOEt
H
COOEt
COOEt
Tº elevadas y bajos rtos
COOEt
O
N mCPB S
H O COOEt
COOEt O
10-20% S
O
COOEt

COOEt Bajas tº y rtos altos

15 Kbar COOEt
N
N H
H COOEt Furano: Con mucha facilidad incluso a trº ambiente
COOEt
<70% O O
Et2O, RT
O O O O
80%
O O
16

8
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

12. Síntesis de pirroles

1. Sintesis de Paal- Knorr

H H
N O O
H
NH3

benceno
H 3C CH3 H 3C CH3
O O H 3C CH3
reflujo H 3C CH3
HO N O HO N
H
OH N
NH3 H2 H
90%

Cl
H 2C
H 3C CH3 H 3C
CH3
O O O O
17

PIRROL, TIOFENO, FURANO

O
O O
O
+ _
2-Sintesis de Knorr
=
N _ + NH2
N O
H
α−aminocarbonilo 1,3-dicarbonilo

R O O
O O O
R R R OMe
OMe O O
KOH ac o
NH2 hidroalcoholica
O CH3 N CH3
N N
H H
R = CH3 60%

O O O
X
+ _
3-Sintesis de Hantzsch
_ _ =
+ +
N O NH3 O
N
H α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

O
O NH3 ac. O O
X OEt
t.a. > 80ºC
OEt OEt OEt
41%
H3C O H3C N CH3
N
O O CH3 H2N CH3
H2 H
18

9
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

13. Síntesis de tiofenos

1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S

_ _ P2S5 o reactivo de Lawesson

S =
S + + O O S S
MeO P P OMe
S S

Convierte carbonilos en tiocarbonilos

LR
Ph CH3
O O S S S S HS S Ph CH3
Tolueno H S
reflujo 80%

19

PIRROL, TIOFENO, FURANO

2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos

H H
_ +
+ =
G S G O HS G HS COOEt
S + O
G= grupo electronatrayente

R R R
EtO-/EtOH
_O
O O
R O HS COOEt R O R S COOEt
O
S COOEt H

R R
OH
R R = CH3 45%
S COOEt R COOEt
HO S

HS COOEt Na2S Br COOEt EtOOC S COOEt

20

10
 PIRROL, TIOFENO, FURANO

Sintesis de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetatos

+ +
= O O
G G _ _
S
G S G G S G

Ph Ph tBuOK Ph Ph Ph Ph Ph Ph
tBuOH HO OH
O O
S COOEt EtOOC COOEt EtOOC S COOH
EtOOC S
EtOOC S COOEt 70%
60ºC Cu
300ºC

Ph Ph

EtOOC 47%
S

21

PIRROL, TIOFENO, FURANO

14. Síntesis de furanos
1. Sintesis de Paal- Knorr

en medio ácido
O O O O O
H

TsOH
benceno
But tBu But tBu
O O HO O O
O O reflujo H
80%

2. Sintesis de Feist-Benary

O O O
+ O
_
+ _ = Cl
O O
O α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

O O O
OH O
O H H HO OEt OEt
OEt NaOH Cl
OEt
Cl t.a.
O CH3 O CH3 CH
O CH3 O
22 3
70%
aislable

11
PIRROL, TIOFENO, FURANO

ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)

DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970).

23

PIRROL, TIOFENO, FURANO

TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)

ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).

24

12
PIRROL, TIOFENO, FURANO

RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)

US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).

25

13