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HETEROCICLOS U.

FARMACEUTICO
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CAP 9. 1,2-AZOLES
INTRODUCCION REACTIVIDAD REACCION CON ELECTROFILOS REACCION CON BASES Y NUCLEOFILOS REACCIONES DE CICLOADICION SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

1,2-AZOLES
4
1,2-Azoles

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3 1N H N 2

4 5 S 1

3 N 2

4 5 O 1

3 N 2

Pirazol (1H-pirazol)

Isotiazol

Isoxazol

N N H

H N N

dimero

H nBu O

O N Ph N Ph O N H N H N

N N CH3

CH3

O S NH2

Fenilbutazona (antiartrtico)

Indisetron (antiemtico)

CH3

Valdecoxib (inhibidor de COX-2 antiartrtico)

1,2-AZOLES

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Reacciones con Electrfilos. Sustitucin en N


Protonacin
+

N N H Pirazol pKa= 2,5 Alquilacin IMe

N H

N H Tautomera

N H

+N

NH S Isotiazol pKa= -0,5

NH O Isoxazol pKa= -0,3,0

N H

N H

N CH 3

N H

+N

CH3

N CH 3 50%

N CH 3 S rendimientos bajos

1,2-AZOLES
Reacciones con Electrfilos. Sustitucin en C
SE regioselectiva + X +
+

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+ N

Ejemplos: Nitracin (HNO3/Ac2O) Bromacin (Br2) Acilacin, Formilacin Vilsmeier

N H

AcONO2 AcOH, ta

N H

N NO 2

-H+ N NO 2 N 70%

H2SO4 0C

N H

+N

NO2

N NO 2 N H

O + N N N O H

CH3 oleum 230C N

H HO3S S

CH3
+N

HO3S S

CH3 N 97% CH3 O N 40%

O2N N H N 80%

H O2N N H
+N

HNO3 CH3 H2SO4 0C->70C N

H O2N O

CH3
+N

O2N

1,2-AZOLES
Reacciones con Electrfilos. Sustitucin en C Halogenacin
Br2, ta toluene H Br N H Br2, ta NaOH N N H Br N N -H+ Br N N Br
+N

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-H+

Br N H N 70% Br N N Br Br Br N N Br Br Br N NH 89% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos

N H

Acilacin CH3 Ph Cl N Tol N AlCl3, 65C O Cl O H Ph Cl N Tol O CH3


+N

Ph Cl N Tol

CH3 N 60% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos

Formilacin DMF, POCl3 90C CH3 + H3C N H


+N N CH3

H3C

N CH3 H2O N N CH3

O H N N CH3

N N CH3

33%

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Reacciones con Nucleofilos y Bases
NO reaccionan por desp. de hidruro

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Ejemplos con desp. buenos grupos salientes, en 5, con grupos EA en 4

Reacciones de sustitucin nuclefila con despalzamiento de haluro


N C Cl S Cl N NH3/THF rfl N Cl S H2N N C Cl N C Cl N N C H2N S Cl N 92%

Cl S H2N

Reacciones con bases NaH N N Pirazoles metalados Ph O N H N Br OEt Ph N N N N O OEt 84% N N E+ N E

N H

EtONa EtOH, ta

Ph N N

Ph

Br N H N

Br ac NaOH benceno rfl Bu4N+OH-

N N

N N

N 88%

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Reacciones con Nucleofilos y Bases

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Tiene preferencia la metalacion directa antes que el intercambio Br N O S O Ph N a) nBuLi -70C b) CO2 c) H2O Li Br N O S O Ph N O Br N N 65% HO O S O Ph

nBuLi THF -60C

O Cl Li S N Li S H + _ NH H HO S N

Intermedio tipo iluro


3 H3C CH CH 3

35% Cl

tBuOK THF -40C O

H N

N Cl O

O O S Tol

N O O S Tol O

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Sintesis
Pirazol y Isoxazol X + N + _X _ N O O X NH2

CH3 O H3C O H2N NH2

NaOH ac. ta

H3C HO

N H

CH3 OH NH

CH3 H3C HO N H N H3C N H

CH3 N 75%

OEt OEt EtO OEt

H2N OH HCl H2O, rfl H

H O O HO O

OH NH O N

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Sintesis
Pirazol y Isoxazol Cicloadicin 1,3-Dipolar R' R' X R N

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R' + R' _X

R N = R'

R' Cl HX

R N

dipolo dipolarfilo R' R C N NH Nitrilimina R' R C N O Nitriloxido


+ +

R' + N NH

R' R N

R' NH

R' + O

R' R N

R' O

O R H H2N XH R N XH

NCS R

Cl N XH

Et3N

R C N X-

NCS: N-clorosuccinimida

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Sintesis de Isotiazol
H2 CH3 Ni Raney MeO MeOH O N Ph

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O MeO Ph

O CH3 P S 2 5 O NH2 tolueno rfl I2 O MeO Ph S I MeO Ph

O CH3 S NH2 cloranilo Cl Cl O O CH3 NH MeO Ph S R CH3 NH MeO Ph Ph MeO O O MeO Ph S CH3 N 53% S S O Cl Cl O CH3 NH NH CH3

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1,2-AZOLES
BETAZOL (ESTIMULANTE GASTRICO)(Ely&Lilly)

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US 2 785 177 (Eli Lilly; 12.3.1957; prior. 7.1.1952). 11

1,2-AZOLES

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FR-M 6 793 (Daiichi Seiyaku; appl. 31.8.1967). 12

1,2-AZOLES

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MOFEZOLAC (ANTIINFLAMATORIO)(TAIHO-YOSHITOMI)

EP 26 928 (CDC Life Sciences Inc.; appl. 3.10.1980; CA-prior. 5.10.1979). 13