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HEMATOLOGÍA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Bladé Creixentí, E. Carreras,
R. Castillo Cofiño, F. Cervantes Requena, E. Conde García, J. Díaz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontán Casariego, R. González Sarmiento, M.T. Hernández García, L. Hernández Nieto, J. Juncá Piera,
J. Maldonado Eloy-García, C. Martín Vega, A. Ordinas Bauzá, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Peña, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mundó, A. Ríos González, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente García, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner
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HEMATOLOGÍA
TABLA 14.2. Principales fármacos que pueden producir aplasia se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar,
medular como tintes del cabello, cosméticos y productos utilizados
en los hobbies y que también pueden ser tóxicos hematopo-
Antirreumáticos y analgésicos Antitiroideos
yéticos. La intoxicación crónica por plomo (saturnismo) se
Fenilbutazona Propiltiouracilo
Oxifenilbutazona Metiltiouracilo acompaña a veces de anemia hemolítica. La ingesta de ha-
Aminopirina Carbimazol bas puede desencadenar crisis hemolítica en individuos con
Indometacina Metimazol déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores
Sales de oro que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular,
Antipalúdicos y los radiólogos y trabajadores de centrales nucleares, una
Antiinfecciosos Cloroquina leucemia.
Cloramfenicol Quinacrina Una vez realizadas la anamnesis y la exploración física
Sulfametoxipiridazina Pirimetamina
Sulfisoxazol
y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analíticas y
Cotrimoxazol Citostáticos complementarias, es necesario dar una explicación al pa-
Meticilina ciente sobre la orientación diagnóstica acerca de su dolen-
Penicilina Diuréticos cia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente,
Acetazolamida sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucé-
Anticonvulsionantes Clorotiazida micos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con
Fenitoína Furosemida el término leucemia, ya que éste puede tener un impacto
Mesantoína muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido
Psicofármacos que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia
Antidiabéticos Clorpromazina
Clorpropamida Meprobamato linfática crónica, tienen una evolución tan lenta y durante
Tolbutamida tantos años sin requerir tratamiento, que si se utiliza este
Varios término de entrada podría confundirse al paciente y a sus fa-
Alopurinol miliares. En muchas ocasiones ayuda mucho al médico
Sulfato de quinidina expresarse en términos de síndrome linfoproliferativo o mie-
loproliferativo crónico, otras veces el término leucosis es mu-
cho menos duro que el de leucemia.
También contribuye a ayudar emocionalmente a los enfer-
nes presuntamente hematológicas (p. ej., una resección gás- mos explicarles que tras las pruebas complementarias se
trica o intestinal amplia o un síndrome de malabsorción por planteará su caso en una sesión en la que participarán los
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblástica o médicos del servicio para determinar si todos están de acuer-
ferropénica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere do con el diagnóstico y plantear cuál es el mejor tratamiento
una anemia hemolítica hereditaria, mientras que una próte- que se ha de seguir.
sis valvular cardíaca justifica una anemia hemolítica de cau-
sa mecánica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfer- Exploración física
mos con hemopatías (p. ej., la sospecha del origen tubercu-
loso de un síndrome febril prolongado en un paciente con A continuación se resumen los aspectos de la exploración
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glu- física más pertinentes en relación con las enfermedades de
cocorticoides, la contraindicación de administrar determina- la sangre.
dos citostáticos en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemo-
con insuficiencia renal). patía varía notablemente según la enfermedad que sufre.
Entre los hábitos tóxicos, el tabaquismo inveterado puede Así, por ejemplo, el paciente con una anemia crónica, des-
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohó- cubierta de forma casual, tiene un aspecto prácticamente
licos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debi- normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
das a déficit alimentario o presentan simplemente una ma- los pacientes con hemopatías agudas suelen presentar prue-
crocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En bas evidentes de enfermedad grave (úlceras necróticas en
los pacientes con anemias megaloblásticas o ferropénicas mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatías, visceromega-
también procede investigar sus hábitos dietéticos. Los indivi- lias). La simple inspección física, por otro lado, permite en
duos que consumen drogas por vía parenteral pueden pre- ocasiones descartar rápidamente una hemopatía y orientar
sentar, además de otras muchas manifestaciones, plaqueto- el diagnóstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
penia de carácter inmune. hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatías crónicas
En las mujeres se tendrán siempre en cuenta el ritmo y las con hiperesplenismo).
características menstruales y el número de embarazos. A me- Examen de la piel y las mucosas. La coloración de la piel
nudo las únicas causas posibles de las anemias ferropénicas y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentra-
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los ción de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracte-
embarazos múltiples y las lactancias naturales prolongadas. rística la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y ma- son de color rojizo o violáceo. La coloración cutánea, sin
crocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con fre- embargo, se puede modificar por múltiples circunstancias,
cuencia hemorragias menstruales intensas. sobre todo por vasoconstricción o vasodilatación periféricas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medi- Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difícil
camentos. Muchos fármacos pueden producir aplasia medu- de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addi-
lar (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La au- son, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoprotei-
tomedicación es una costumbre todavía muy extendida en nemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
España, y las personas tienden a considerar que los produc- un color falsamente “sano”. Por ello, es mejor examinar las
tos farmacéuticos que toman con regularidad (p. ej., analgé- mucosas. Las conjuntivas (si no están inflamadas), las encías
sicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son “au- y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
ténticos” medicamentos. zonas para valorar clínicamente la concentración de hemo-
Se interrogará siempre sobre la exposición a productos tó- globina en la sangre.
xicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan Las lesiones de tipo purpúrico (petequias, equimosis) en
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, in- la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
secticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatías gra- de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con com-
ves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no ponente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-
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PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
TABLA 14.3. Valores normales de hematíes, hemoglobina, hematócrito e índices corpusculares en el adulto
Mujer Varón
12
Hematíes (× 10 /L) 4,8 ± 1,0 5,5 ± 1,0
Hemoglobina (g/L) 140 ± 20 160 ± 20
Hematócrito (L/L) 0,42 ± 0,05 0,47 ± 0,06
Volumen corpuscular medio (fL) 90 ± 7 90 ± 7
Hemoglobina corpuscular media (pg) 29 ± 2 29 ± 2
Concentración corpuscular media de hemoglobina (g/L) 340 ± 2 340 ± 2
RDW* (%) 12 ± 2 12 ± 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribución eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variación del tamaño de los he-
matíes.
rio, las grandes sufusiones hemorrágicas y los hematomas HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
que aparecen tras mínimos traumatismos pueden tener su LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobe’s Clini-
origen en un déficit de los factores de coagulación. La hemo- cal Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
rragia persistente por puntos de venipuntura o inserción de ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hema-
catéteres o a través de una herida quirúrgica en un enfermo tología,: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat,
con un proceso grave hará sospechar una coagulación intra- 1981.
vascular diseminada. ROZMAN C, FELIU E. Hematología. En: ROZMAN C, ed. Semiología y mé-
La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglo- todos de exploración en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469-
binemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es más común, el 533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
aumento de la concentración de hemoglobina reducida en 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
sangre.
La ictericia cutaneomucosa puede aparecer –siempre que
la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL– en las hemólisis. Estudios de laboratorio*
Es más fácil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo
en la conjuntiva. La exploración con luz artificial puede ha-
cer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacien- La mayoría de laboratorios disponen en la actualidad de
tes con hemólisis crónicas pueden presentar úlceras crurales autoanalizadores electrónicos que permiten determinar, con
y facies con rasgos orientaloides. un grado de fiabilidad muy elevado, los principales paráme-
En la piel de los pacientes con hemopatías se pueden ob- tros hematológicos de la sangre periférica, como el recuento
servar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos celular (hematíes, leucocitos y plaquetas), la determinación
(leucémides), células plasmáticas (plasmocitomas) o células de la concentración de hemoglobina, el hematócrito, el volu-
hematopoyéticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimis- men corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
mo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observar- media (HCM) y la concentración corpuscular media de he-
se infecciones cutáneas, como ectima gangrenoso, herpes moglobina (CCMH). La fórmula leucocitaria se obtiene tam-
zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones sue- bién mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
len localizarse en las regiones periorificiales. se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto en este campo, lo que permite reducir el número de fórmulas
úlceras necróticas en los casos de granulocitopenia intensa. leucocitarias manuales que se efectúan actualmente en el la-
Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una pla- boratorio de hematología. Sin embargo, el ojo humano toda-
quetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagula- vía sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
ción. Una lengua roja y depapilada es común en las anemias alteraciones morfológicas que se pueden presentar en una ex-
carenciales, megaloblásticas y ferropénicas, en fases avanza- tensión de sangre periférica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indi-
das. En éstas puede haber también rágades bucales. En los can los principales parámetros hematológicos.
casos de ferropenia extrema las uñas pueden adoptar forma
cóncava (coiloniquia). Velocidad de sedimentación globular
En la exploración del enfermo hematológico tiene gran Los valores normales de velocidad de sedimentación glo-
importancia examinar detenidamente si existen o no adeno- bular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el va-
patías, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin em- rón y 20 mm en la mujer, y su principal característica es su
bargo, el hallazgo de las adenopatías o visceromegalias no inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incremen-
traduce la existencia de una enfermedad hematológica sino tos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
de otro tipo. que en ellos este parámetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El in-
cremento de la VSG está en relación directa con la rapidez
Bibliografía especial con la que los hematíes se agregan y sedimentan. Este fenó-
FELIU E, RÍOS A, WOESSNER S. Avances en el diagnóstico de las hemo-
patías malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunión de la AEHH.
Córdoba, 1989. *J.L. Aguilar Bascompte
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HEMATOLOGÍA
TABLA 14.5. Valores hematológicos normales en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que
mientras se mantenga alterada se considerará que el proceso
Velocidad de sedimentación globular (VSG)
Varón: 1-3 mm/h no está totalmente curado.
Mujer: 1-20 mm/h
Reticulocitos: 25-75 × 109/L Hematíes
Hierro sérico: 50-150 µg/dL (9,0-27 µmol/L) Los hematíes se denominan también eritrocitos o glóbulos
Transferrina: 200-400 mg/dL rojos debido al color que presentan, en ausencia de tinción,
Índice de saturación de la transferrina: 20-50% a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
Ferritina sérica: 15-300 ng/mL corpúsculos con forma de disco bicóncavo, constituidos por
Inmunoglobulinas una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
IgG: 900-1.500 mg/dL
IgA: 140-290 mg/dL fundamentalmente agua y Hb, así como enzimas y algunos
IgM: 70-250 mg/dL iones. La función principal de los hematíes es el transporte
IgE: 0,01-0,03 mg/dL de oxígeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
IgD: 0,3-40 mg/dL Su cifra normal varía entre 5,5 ± 1 × 1012/L en el varón y 4,8 ±
Volumen sanguíneo 1 × 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
Varón: 70 mL/kg de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la de-
Mujer: 70 mL/kg terminación de la concentración de Hb (160 ± 20 g/L en el
Volumen plasmático varón y 140 ± 20 g/L en la mujer) o el valor hematócrito (0,47
Varón: 40-50 mL/kg
Mujer: 40-50 mL/kg ± 0,06 L/L y 0,42 ± 0,05, respectivamente). Este último pará-
Volumen eritrocitario metro resulta extremadamente útil, puesto que su determina-
Varón: 30 mL/kg ción es muy sencilla y rápida, y proporciona información so-
Mujer: 25 mL/kg bre el estado de la masa globular sanguínea. El hematócrito
Carboxihemoglobina desciende en las anemias y en los estados de hemodilución
Fumadores: 2,1-4,2% y aumenta en las poliglobulias así como cuando existe he-
No fumadores: 0-2,3% moconcentración.
Metahemoglobina: máximo < 1% del total de la Hb Los reticulocitos son hematíes jóvenes recién salidos de la
Fragilidad osmótica
Hemólisis moderada: 0,45-0,39% médula ósea y que todavía conservan algunas organelas cito-
Hemólisis total: 0,33-0,30% plasmáticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
Hemoglobina fetal: < 2% necesario teñirlos mediante un colorante sin fijación previa
Hemoglobina A2: 1,8-3,8% (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En es-
Vida media eritrocitaria: 120 días tas condiciones aparecen teñidos de color azul con un pun-
T50 51Cr: 25-30 días* teado más o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
Ácido fólico sérico: 6-20 ng/mL de retículo que se conoce como sustancia reticulofilamento-
Ácido fólico eritrocitario: 160-700 ng/mL
Vitamina B12 sérica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) sa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
Prueba de Schilling: eliminación de vitamina B12 radiactiva por artefactos. El tamaño de estas células es superior al de los he-
orina después de administrar vitamina B12 parenteral, superior matíes adultos. Su número en sangre periférica oscila entre
al 5% de la dosis administrada 0,5 y 1,5% de los hematíes maduros o, en cifras absolutas, de
Plaquetas: 150-450 × 109/L 25 a 75 × 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre periféri-
Tiempo de sangría ca es característico de las anemias de tipo regenerativo, en
Ivy: 2,5-9,5 min las que la médula ósea produce más serie roja en respuesta a
Duke: 1-4 min la pérdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destrucción pato-
Retracción del coágulo: comienza a los 15-20 min.
Total a los 60 min lógica (hemólisis). Por el contrario, su número desciende
Tiempo de coagulación (Lee-White): 5-11 min constantemente en las anemias de origen medular (anemias
Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg arregenerativas), en las que existe una insuficiente produc-
Tiempo de tromboplastina parcial ción eritrocitaria por aplasia o displasia de la médula ósea o
Sin activar: 68-82 seg por ocupación de ésta por células que comprometen la eritro-
Activado: 35-43 seg poyesis (mieloptisis). El aumento del número de reticulocitos
Tiempo de trombina: 15-20 seg puede advertirse, simplemente, mediante la observación al
*T50 51Cr: período de semivida eritrocitaria determinada mediante hematíes
microscopio de una extensión de sangre periférica correcta-
marcados con 51Cr. mente teñida con la tinción panóptica. En efecto, en estos ca-
sos pueden verse hematíes con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino puntea-
meno depende de varios factores, como la disminución del do de color azul (punteado basófilo). Ambas alteraciones del
VCM o del número de hematíes, así como de su forma y aspecto del hematíe obedecen al contenido ribosómico del
del aumento de fibrinógeno y de ciertas globulinas plasmáti- hematíe joven comentado anteriormente, pero que adoptan
cas. Fisiológicamente las únicas situaciones en que la VSG una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
aumenta son la menstruación y el embarazo. tinción panóptica implica la fijación previa del eritrocito.
Son muchos los procesos patológicos que se acompañan Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
de un incremento de la VSG. Así, puede hallarse elevada por un incremento real en su número o como consecuencia
en las infecciones agudas y crónicas, la polimialgia reu- de un descenso de los hematíes maduros, en los casos de
mática, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos median-
hematológicas que causan un mayor aumento de la VSG te la siguiente fórmula:
son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de
Waldenström), los linfomas (en especial la enfermedad Reticulocitos corregidos (%) =
de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias también provocan Hematócrito del paciente
aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la dis- = Recuento (%) ×
Hematócrito normal
minuyen.
A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningún indi-
viduo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente El VCM se puede calcular mediante la fórmula siguiente:
elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.
Por el contrario, la normalidad de este parámetro no excluye Hematócrito × 10
VCM =
la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy útil N.o de hematíes (× 1012/L)
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PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Fig. 14.1. Sangre periférica. Hematíes hipocrómicos de un enfermo Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hematíes normales se observan
con anemia ferropénica. Obsérvese el aumento de la claridad central. otros de gran tamaño (macrocitos).
Este índice eritrocitario permite clasificar las anemias en toma de anovulatorios. En las anemias megaloblásticas (ane-
macrocíticas (VCM > 97 fL), normocíticas (VCM = 83-97 fL) o mia perniciosa) aparecen hematíes de gran tamaño con
microcíticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hematíes de elevado contenido hemoglobínico (megalocitos). En algu-
diferentes tamaños se denomina anisocitosis. Conviene saber nas ocasiones el empleo de aparatos automáticos puede de-
que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En tectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
efecto, en el recién nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmedia- crioaglutininas tiene lugar la aglutinación de los hematíes
tamente después desciende hasta alrededor de 80 fL para as- que determina elevaciones del VCM con descenso paradóji-
cender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la ado- co de la cifra de aquéllos. En estas situaciones basta mante-
lescencia. ner la muestra de sangre en la estufa a 37 °C y volver a pa-
El contenido hemoglobínico promedio de cada hematíe sarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente desaparezca.
fórmula: La presencia de hematíes de pequeño tamaño se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamen-
Hb (g/dL) × 10 te a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener múl-
HCM =
N.o de hematíes (× 1012/L) tiples orígenes, en la práctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropénica y la talasemia, por este or-
A los hematíes con una HCM disminuida se los denomina den de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determi-
hipocrómicos (fig. 14.1). El índice que expresa la concentra- nadas enfermedades, como las anemias sideroblásticas y
ción de Hb de cada hematíe se conoce como CCMH y se cal- algunas anemias asociadas a procesos crónicos, también
cula mediante la siguiente fórmula: pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropénica y la talasemia.
Hb (g/dL) × 100 La observación al microscopio de la sangre periférica per-
CCMH =
Hematócrito (%) mite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hematíes a agruparse formando hileras o ristras a modo de
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido he- “pilas de monedas”. Esta disposición debe hacer pensar en la
moglobínico del hematíe (HCM) se debe a un aumento de existencia de una disproteinemia, como es el caso del mielo-
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor con- ma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.
tenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que También cabe tener en cuenta que los hematíes pueden
resulta inapropiado hablar de hematíes hipercrómicos. Ex- cambiar de forma en determinadas situaciones patológicas.
cepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis La coexistencia de hematíes con formas distintas a las nor-
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopatía C, la males se denomina poiquilocitosis, término excesivamente
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que está próximo al genérico que sólo da idea de la existencia de un cambio de
del límite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores con- la morfología normal de los hematíes, sin informar sobre la
centraciones harían que ésta cristalizara. existencia de una forma en concreto. El glóbulo rojo normal
El diámetro del hematíe adulto normal es de 7,82 ± 0,62 presenta una forma de disco bicóncavo que, al microscopio
µm (normocito). Cuando supera este valor promedio, se de- óptico, lo hace aparecer como un corpúsculo celular con un
nomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los au- halo oscuro periférico y una zona clara en el centro (discoci-
toanalizadores en hematología, la macrocitosis se valora por to). Esta forma del hematíe –que implica un exceso de mem-
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la brana para el agua y la Hb que debe contener– es la ideal
observación en el microscopio de la morfología eritrocitaria, para mantener las propiedades viscoelásticas de esta célula,
ya que la simple valoración del VCM como indicativo de lo cual, junto a la ausencia de núcleo, le permiten deformar-
anemia macrocítica puede enmascarar la existencia de una se hasta límites insospechados para poder pasar por cual-
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolíticas), la cual quier territorio de la microcirculación por estrecho que sea.
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de Las alteraciones de la forma del hematíe pueden ser muy
anemia macrocítica. También son causa de macrocitosis variadas y su observación al microscopio óptico puede po-
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatías (sobre todo la ic- ner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
tericia obstructiva), las anemias megaloblásticas, las enfer- la aparición de hematíes de forma esférica, sin la caracte-
medades pulmonares crónicas, algunas anemias refractarias, rística zona clara central y de color más oscuro, debe hacer
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
fármacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con anemias hemolíticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar
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HEMATOLOGÍA
Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hematíes de pequeño tamaño y Fig. 14.6. Anemia microangiopática. Hematíes fragmentados y ani-
con desaparición de la zona clara central (esferocitos). sopoiquilocitosis. También se observa un eritroblasto
Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hematíes de forma Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hematíes en lágrima (dacriocitos)
elíptica. en un caso de mielofibrosis.
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PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
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HEMATOLOGÍA
Los granulocitos eosinófilos tienen 10-12 µm de diámetro y Soulier, anomalía de May-Hegglin, síndromes mielodisplási-
poseen el núcleo típicamente bilobulado. El citoplasma de cos, enfermedad de Werlhof).
color ligeramente azulado está ocupado por una granulación
gruesa, microesferular, que con la tinción panóptica presen- Bibliografía especial
ta un típico color ocre-anaranjado (granulación eosinófila o
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematología. Barce-
acidófila). Cuando los eosinófilos son destruidos, las estruc- lona, Salvat 1987
turas cristaloides que poseen sus gránulos permanecen intac-
tas y se unen entre sí, lo que da lugar a unas partículas deno-
minadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse
en secreciones y exudados de origen alérgico. Examen de la médula ósea*
Los polimorfonucleares basófilos miden 10-13 µm de diá-
metro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad
de granulación gruesa que cubre habitualmente el núcleo y El examen de la médula ósea es fundamental para el estu-
que, mediante la tinción de May-Grünwald-Giemsa, adopta dio del paciente hematológico y puede realizarse de dos ma-
un color azul-negruzco muy característico. Con cierta fre- neras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia
cuencia estas células pueden aparecer con pérdida parcial ósea.
de sus gránulos, lo que se debe a una duración insuficiente El aspirado medular es imprescindible para estudiar las ca-
del proceso de fijación de la muestra de sangre que se ha de racterísticas de las células hematopoyéticas, precursoras de
examinar. los elementos formes de la sangre periférica. En ocasiones
Los linfocitos son células de tamaño pequeño (6-8 µm), este procedimiento es suficiente para el diagnóstico o segui-
aunque en ocasiones pueden ser un poco más grandes (lin- miento del paciente y, además, permite obtener células en
focitos grandes: 10-25 µm). El núcleo nunca presenta seg- suspensión que pueden ser estudiadas por medio de diferen-
mentación y es redondeado, con una discreta zona invagina- tes técnicas. Mediante la biopsia ósea se obtiene un fragmen-
da. El citoplasma suele ser escaso, basófilo (de color azul to de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de
claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones la médula y la distribución de sus diferentes componentes,
puede presentar una fina granulación citoplasmática azuró- normales y patológicos. Su práctica es necesaria para el diag-
fila. nóstico o el estudio de extensión de la mayoría de las hemo-
El estudio de la morfología linfocitaria reviste gran interés patías.
para el diagnóstico de los síndromes linfoproliferativos cróni-
cos debido a que buena parte de ellos presentan expresión
hemoperiférica. Así, la observación del tamaño de estas célu-
Aspirado medular
las permite comprobar que es pequeño en la leucemia linfá- El aspirado medular consiste en puncionar el esternón o la
tica crónica y, por el contrario, grande en la leucemia prolin- cresta ilíaca con un trocar o una aguja corriente provista de
focítica. El contorno nuclear también aporta información, mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequeña
puesto que es redondo en la leucemia linfática crónica de lí- cantidad del contenido de la médula ósea (en general, basta
nea B mientras que en los síndromes linfoproliferativos de con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
línea T suele ser tortuoso. La relación nucleocitoplasmática diversas técnicas pueden llegar a aspirarse más de 5 mL). Di-
está aumentada en la leucemia linfática crónica y dismi- cho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habi-
nuida en la tricoleucemia. La observación del borde libre tualmente se tiñe con una tinción panóptica, en general May-
citoplasmático permite advertir la existencia de finas prolon- Grünwald-Giemsa, y se examina al microscopio óptico. Al
gaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplé- hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
nico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononu- normales contiene células y grasa en igual proporción (figs.
cleosis infecciosa se observan células linfoides de tamaño 14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo re-
mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperba- presentan los precursores de la serie granulocítica y de la se-
sófilo (a menudo adaptado a los hematíes circundantes) y el rie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
núcleo con la cromatina escasamente condensada. Convie- proporción granulocítica-eritroide normal de 3:1. También
ne no confundir estas células con los linfoblastos de la leuce- existen precursores megacariocíticos, linfocitos, células plas-
mia aguda infantil. máticas y macrófagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento di-
Los monocitos son las células de mayor tamaño que circu- ferencial de los elementos que componen la celularidad
lan en la sangre periférica normal. Tienen un diámetro apro- medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores nor-
ximado de 14-20 µm. El núcleo casi siempre es reniforme y males se indican en la tabla 14.6.
está formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado Sobre las extensiones de médula, además de la tinción
(cromatina “peinada”). El citoplasma es amplio, de color gris convencional pueden practicarse tinciones especiales: reac-
pálido y posee una granulación azurófila muy fina y abun- ciones citoquímicas, estudio mediante anticuerpos monoclo-
dante. nales y estudios microbiológicos (tinción de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Plaquetas Además, parte del contenido medular obtenido puede
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
menor tamaño (suelen tener 2-3 µm de diámetro) y se origi- acompañado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
nan por fragmentación del citoplasma de sus precursores para poder estudiar las células mediante otras técnicas: culti-
medulares (megacariocitos). Con la tinción de May-Grün- vos microbiológicos, citogenética, ultrastructura, inmunofe-
wald-Giemsa presentan una coloración rosada. Normalmente notipado, biología molecular y cultivos in vitro de las células
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a hematopoyéticas.
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimación semicuantitativa En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta cir-
en cámara cuentaglóbulos o mejor mediante el empleo de cunstancia recibe el nombre de “punción blanca” o “pun-
contadores automáticos. La cifra normal de plaquetas en ción seca”. Cuando esto ocurre, no indica que la médula sea
sangre periférica está comprendida entre 150 y 450 × 109/L. hipocelular, sino que también puede corresponder a una
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es médula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
inferior a 100 × 199/L. El término hipotrombocitosis se em- lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa-
plea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 × 109/L.
La morfología de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congénitas como adquiridas (síndrome de Bernard- *M. Rozman Jurado
1628
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Fig. 14.9. Aspirado de médula ósea normal. A pequeño aumento Fig. 14.12. Aspirado de médula ósea. Mieloma múltiple. Abundan-
(May-Grünwald-Giemsa, × 100) se observan precursores hematopoyé- tes células plasmáticas atípicas.
ticos y células grasas en igual proporción.
1629
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idiopática. Además de la lugar a pequeño aumento (× 40), valorando la arquitectura
intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de medular, las trabéculas óseas, la relación celularidad/grasa y
la neoformación ósea. la presencia de estructuras anormales: nódulos linfoides,
áreas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En se-
gundo lugar, suele observarse a mayor aumento (× 100),
mente son tres: una tinción panóptica con hematoxilina-eosi- para valorar la presencia y la cantidad de las tres series he-
na o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o matopoyéticas y, por último, se observa a un aumento toda-
de impregnación argéntica que permite observar las fibras de vía superior (en general, × 400), para determinar las caracte-
reticulina y una tercera, tricrómica de Masson, para objetivar rísticas de la celularidad y la presencia de células anormales.
las fibras de colágeno. En situaciones que lo requieran tam- El tipo de alteración observada en los cortes de médula es
bién pueden practicarse técnicas citoquímicas o inmunohis- fundamental para el diagnóstico de algunas enfermedades
toquímicas sobre los cortes de médula obtenida mediante hematológicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14)
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podi- y los síndromes mieloproliferativos crónicos (fig. 14.15), y
do obtener células para su estudio mediante el aspirado me- para el pronóstico de otras, como la leucemia linfática cróni-
dular, bien porque la punción ha sido seca, bien porque la ca (figs. 14.16 y 14.17). También se emplea sistemáticamente
afectación medular por una enfermedad determinada es par- en el diagnóstico de extensión de la enfermedad de Hodgkin
celar o focal. Antes de introducir el cilindro óseo extraído en y de los linfomas no hodgkinianos. Además, su práctica en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del pacientes con pancitopenia o síndrome febril de etiología
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular. desconocida puede permitir el diagnóstico de linfoma o car-
Dichas improntas se tiñen de manera habitual con May-Grün- cinomatosis con invasión medular.
wald-Giemsa y permiten observar las características citoló- El aspirado y la biopsia medulares son técnicas comple-
gicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es mentarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una
esencial en los casos de punción blanca, pues es la única zona extensa de la médula y observar lesiones focales y pa-
manera de observar con detalle las células individualizadas. trones infiltrativos característicos, el aspirado medular es
Además, la práctica de improntas de la biopsia ofrece otra muy superior en los aspectos puramente citológicos. Así
ventaja, y es que su tinción y observación al microscopio pues, como norma nunca debería solicitarse una biopsia si
puede hacerse de forma inmediata después de la práctica de antes no se cuenta con un aspirado.
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnóstico del
Técnicas citoquímicas
paciente. Se basan en reacciones químicas sencillas que permiten
La médula ósea obtenida por biopsia se observa en primer poner de manifiesto algunos de los contenidos de las células
1630
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
1631
HEMATOLOGÍA
Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico. Los ca- CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las
racterísticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbëck) de células mieloides); por ello, la inmunocitoquímica (FAAFA)
las histiocitosis X sólo se observan mediante MET. sigue teniendo gran valor, especialmente para la detección
Leucemias agudas. En casos de difícil identificación del de antígenos citoplasmáticos. A continuación se analiza de
origen de los blastos, los métodos de citoquímica ultrastruc- forma esquemática la contribución del inmunofenotipo al
tural son de gran utilidad. Así, en los blastos mieloides la conocimiento de las distintas hemopatías.
reacción de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el re-
tículo endoplásmico rugoso, la cisterna perinuclear, el siste-
ma de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
Leucemias agudas
de la leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) la reacción Las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) fueron las pri-
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retículo endo- meras neoplasias en las que los estudios inmunológicos resul-
plásmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sis- taron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
tema de Golgi y en los gránulos. o nulas (no-T no-B) según expresaran inmunoglobulina de
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite superficie (SIg), formaran rosetas con hematíes de carnero o
la detección de antígenos intracelulares y de membrana y se carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Más tar-
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclona- de, el descubrimiento de un antígeno presente en el 70% de
les o bifenotípicas, crisis blástica de la leucemia mieloide las LAL infantiles permitió definir un nuevo fenotipo, el “co-
crónica y síndromes mielodisplásicos. mún”, al que pertenecía la mayoría de las LAL nulas. Ade-
El estudio mediante el microscopio electrónico de barrido más, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intra-
permite observar la superficie de las células y se aplica fun- nuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
damentalmente a la observación de la morfología eritrocita- largo de la década de los ochenta se obtuvieron numerosos
ria en las anemias hemolíticas. AcMo, que detectan antígenos de línea linfoide B y T, demos-
trándose que la mayoría de las LAL no-T no-B (comunes y
Bibliografía especial nulas) son de origen B. En la diferenciación B los primeros
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultras- antígenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
tructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993. en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente después apare-
cen CD10 y CD20; más tarde, el linfocito B adquiere la cade-
na pesada µ de inmunoglobulina en el citoplasma para ex-
presarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
Estudio inmunofenotípico* marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B común (CD10+); pre-B (CIg+)
Las células del sistema hematopoyético fueron los prime- y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe señalarse que aunque todas son
ros inmunógenos utilizados en la producción de anticuerpos de origen B, el término LAL-B se reserva para el fenotipo más
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
con antígenos bien definidos, específicos para una determi- grupos: pre-T y tímicas. Las pre-T se identifican por la ex-
nada línea celular e incluso para un estadio madurativo con- presión del antígeno CD7 en la membrana o el CD3 en el ci-
creto; otros detectan antígenos más ampliamente distribui- toplasma, que son los marcadores T más tempranos. Las res-
dos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnóstica en tantes LAL-T son de origen tímico, expresan el receptor de
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma, hematíes de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de ti-
los AcMo permiten establecer el origen de la mayoría de las mocito cortical/común los antígenos CD1, CD4 y CD8. El esta-
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos dio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
en los que la morfología y la citoquímica no son concluyen- sin coexpresión de estos dos últimos antígenos) es más pro-
tes. Los estudios inmunofenotípicos no sólo tienen utilidad pio de linfoma linfoblástico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
diagnóstica sino también en la investigación de la enferme- estudios inmunofenotípicos se han intentado correlacionar
dad mínima residual y del comportamiento de las poblacio- tanto con la clasificación morfológica como, más reciente-
nes linfocitarias tanto en las hemopatías como en el trasplan- mente, con el patrón de reordenamiento de los genes de
te de médula ósea. Por otro lado, los antígenos definidos inmunoglobulina y del receptor de célula T (TCR). Con res-
mediante AcMo son muchas veces expresión de funciones pecto a la morfología sólo existe correlación entre subtipo
celulares (adherencia, proliferación, activación), por lo que FAB-L3 y LAL-B Ig+ (véase Leucemias agudas). El reordena-
su identificación aporta información sobre aspectos funcio- miento de SIg y TCR se asocia lógicamente a LAL-B y T, res-
nales de las células hematopoyéticas. En los últimos años en pectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
el arsenal de los estudios inmunofenotípicos se ha incluido reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los ge-
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos nes T γ y δ. Además, el reordenamiento de las inmunoglobuli-
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante nas y del TCR es posterior a la aparición de los antígenos
AcMo apropiados. CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofe-
notípicos tienen mayor utilidad para la clasificación de las
LAL.
Técnicas de estudio inmunofenotípico Algunos subtipos inmunológicos se asocian a alteraciones
La detección de antígenos inicialmente se realizó por la citogenéticas específicas, lo que ha motivado un intento de
técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el mi- clasificación integradora: morfología (M), inmunofenotipo
croscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocito- (I) y citogenética (C) (MIC) (véase Leucemias agudas). En
química [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fos- la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
fatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre células t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
fijadas. En los últimos años la citometría de flujo (CMF) ha mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
adquirido gran difusión debido fundamentalmente a su rapi- En las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) el estu-
dez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples dio inmunofenotípico tiene aparentemente menor utilidad
marcajes directos (véase más adelante). No obstante, persis- que en las LAL. Los primeros antígenos que se detectan en la
ten algunos problemas para la detección de antígenos cito- diferenciación hematopoyética mieloide normal son CD33 y
plasmáticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se ex-
células hematopoyéticas precursoras los antígenos aparecen presa primero en el citoplasma y después en la membrana.
primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el Los antígenos CD15 y CD14 son específicos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se co-
* J.F. San Miguel expresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
1632
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Pre-T + + – – – – – –
Timocito
Temprano Negativos + + + + – – – –
Cortical + + + + – + + +
Medular + + + + – +/– +/– o –/+
CD: grupo de diferenciación; CIg: inmunoglobulina citoplasmática; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
utilidad para diferenciar leucemias granulocíticas (LAM1, afectarse cualquier línea hematopoyética, incluidas las me-
LAM2, LAM3) de las monocíticas (LAM5) (véase Leucemias gacarioblástica y linfoide, si bien son más frecuentes las
agudas). La glucoforina es un marcador eritroide específico, transformaciones mieloblásticas. Además, con frecuencia co-
pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo existen células blásticas de más de una línea hematopoyéti-
que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferencia- ca, lo que sugiere que en estos casos la célula diana de la
ción megacariocítica dispone de excelentes marcadores des- transformación es una célula madre pluripotente.
de los primeros estadios de diferenciación (CD61, CD41 y
CD42 que reconocen a las glucoproteínas IIIa, IIb/IIIa y com-
plejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la técni- Síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas
ca fundamental para la detección de las leucemias megaca- no hodgkinianos
rioblásticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el
diagnóstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indi- Los estudios inmunofenotípicos, además de haber demos-
ferenciadas) y quizá también en la variante microgranular trado que la mayoría de los SLP son de origen B, tienen espe-
de la leucemia promielocítica (HLADR–) que, morfológica- cial relevancia en el diagnóstico diferencial entre linfocitosis
mente puede plantear problemas diagnósticos con la LAM4 reactiva y proliferación clonal, que se puede realizar de for-
(HLADR+), así como para distinguir las LAM5 de algunos lin- ma rápida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda
fomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las por CMF. Dentro de los SLPC-B (véase Síndromes linfoproli-
otras variantes de LANL el único papel de los AcMo es confir- ferativos crónicos de expresión leucémica), la leucemia lin-
mar el diagnóstico morfocitoquímico. A diferencia de lo que fática crónica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de
ocurre en las LAL, no existe una clasificación inmunológica baja densidad, capacidad de formar rosetas con hematíes de
de las LANL totalmente aceptada; una posible opción inclui- ratón (RR) y coexpresión de CD5/CD19 en ausencia de FMC7
ría los siguientes fenotipos: mieloblástico (positivo sólo para y CD22m. La leucemia prolinfocítica y la tricoleucemia tie-
CD33 y/o CD13); granulomonocítico (CD15+ y/o CD14+); eri- nen un fenotipo más maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferen-
troide (glucoforina-positivo) y megacariocítico (CD61+ y/o ciándose la tricoleucemia por la expresión de CD25, HC2, y
CD41+). La expresión de algunos antígenos, como CD34, CD11c. En los últimos estadios de diferenciación B la célula
CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronóstico adverso en adquiere inmunoglobulina citoplasmática (CIg) y en patolo-
las LANL. gía neoplásica están representados por la macroglobuline-
Los estudios inmunofenotípicos, además, han puesto de mia de Waldenström (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mielo-
manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuen- ma múltiple (generalmente carece de SIg y otros antígenos B
cia (10-20%) se producen expresiones antigénicas aberran- pero expresa, además de CIg, antígenos como el CD38,
tes, esto es, LANL con antígenos linfoides y LAL con marca- FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las
dores mieloides, denominándose a estos casos leucemias entidades más interesantes es la leucemia de linfocitos gran-
bifenotípicas, híbridas o mixtas. des granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a
En las transformaciones agudas de los síndromes mielo- células natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la ma-
proliferativos crónicos (SMPC) y mielodisplásicos (SMD) los yoría de las veces se trata de proliferaciones de células T ci-
estudios inmunofenotípicos han demostrado que puede totóxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la
LNH-T
Cutáneo + + – –
Linfoepitelioide + + – –
Angioinmunoblástico + + – –
Pleomórfico Negativos –/+ +/– –/+ –/+ –/+
Inmunoblástico +/– +/– –/+
Linfoblástico –/+ +/– +/– –
Anaplásico –/+ –/+ –/+ +
CC: centrocítico; CB: centroblástico; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciación.
1633
HEMATOLOGÍA
leucemia prolinfocítica T, el síndrome de Sézary y la leuce- TABLA 14.9. Alteraciones citogenéticas en hemopatías mieloides
mia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
Leucemias agudas no linfoblásticas
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y No relacionadas con la clasificación FAB
es CD25+. Hiperploidías: +4; +8; +21; +22
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una si- Hipoploidías: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y
tuación similar a los SLPC, con claro predominio de las for- Estructurales: inv(17q)
mas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatías, en los
LNH las células deben estudiarse en secciones de parafina o Relacionadas con la clasificación FAB
congelación, aunque el estudio inmunofenotípico de las im- FAB Citogenética Pronóstico
prontas también resulta de gran ayuda. Además, en estos tu-
M1 t(9;22) (q34;q11) Malo
mores tienen especial relevancia marcadores de prolifera- t(3;3) (q21;q26)
ción celular como el Ki67 (véase Linfomas no hodgkinia- inv(3) (q21;q26)
nos). En la tabla 14.8 se señalan los rasgos fenotípicos más 9q- (q26)
relevantes de los LNH.
M2 t(8;21) (q22;q22) Bueno (si aislada)
t(7;11) (p15;p15)
Otras aplicaciones del estudio inmunofenotípico M2Bas t(6;9) (p23;q34) Malo
En los últimos años ha adquirido especial interés la detec- 12p- (?)
ción de células leucémicas residuales. Para ello se requiere M3 y M3v t(15;17) (q25;q22) Bueno
que éstas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen M4 del/t(11) (q13-14)
verdaderos antígenos leucémicos. Estos fenotipos están defi-
nidos por: a) la expresión de antígenos inapropiados (p. ej., M4Eos inv(16) (p13;q22) Bueno
t(16;16) (p13;q22) Bueno
CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antigénicos del(16) (q22)
madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localiza-
ción tisular anómala (p. ej., células TdT+ en el LCR). Estos es- M4Bas t(6;9) (p23;q34)
tudios han propiciado la introducción en oncohematología M5a t(9;11) (p22;q23) Intermedio
del término “remisión inmunológica” y están posibilitando t(11;19) (q23;q13)
una monitorización más estrecha de la terapéutica hematoló- t(10;11) (p11;q23)
gica, incluido el trasplante de médula ósea y la depuración del(11) (q23)
ex vivo (purging) de ésta. (Banda clave: 11q23)
M5b t(8;16) (p11;p13) Indeterminado
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11q- (q14;q23)
FAB: franco-americana-británica.
Citogenética*
(inserción, inversión), pierden o ganan material genético
La existencia de alteraciones cromosómicas intrínsecas en (deleción, duplicación, isocromosoma) o lo intercambian
las hemopatías malignas se conoce desde que en 1960 se entre ellos (translocación). La valoración de una clona anor-
describió en la leucemia mieloide crónica (LMC) el cromo- mal exige analizar e interpretar un número suficiente de me-
soma Philadelphia (Ph1). En los años setenta, con la intro- tafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de
ducción de las técnicas de identificación por bandas, se de- acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema In-
mostró que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces ternacional para la Nomenclatura de la Citogenética Huma-
la citogenética adquirió el carácter de marcador en las he- na (ISNC, 1991).
mopatías malignas. El estudio citogenético de los pacientes La citogenética se aplica en la clínica no sólo para esta-
con hemopatías puede realizarse mediante método directo o blecer el diagnóstico y pronóstico de las hemopatías, sino
a través de cultivos de células de médula ósea, de ganglios también para valorar su remisión completa y la eficacia del
linfáticos y bazo, o de sangre periférica (si contiene una cifra tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de
de leucocitos superior a 15 × 109/L y un 10% de formas inma- médula ósea (TMO). A continuación se describen los tras-
duras). La tinción de los cromosomas se efectúa con bandas tornos citogenéticos en los principales grupos de hemopatías
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocroma- y se comentará su importancia clínica y pronóstica, que se
tina) o R (revés). expondrán con más detalle en los capítulos correspondien-
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos cla- tes.
ses: primarias, cuando están ligadas específicamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se añaden a las anterio-
res. Dos son también los tipos de alteraciones: numéricas y
Hemopatías mieloides
estructurales. Las primeras llevan consigo pérdida (hipoploi- Leucemias agudas no linfoblásticas (LANL)
días) o ganancia (hiperploidías) de cromosomas. Las estruc- Es discutible que todos los pacientes presenten alteracio-
turales reordenan el material genético de un cromosoma nes cromosómicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalías estructurales, al-
gunas de las cuales están relacionadas con los subgrupos
* A. Ríos González morfológicos (véase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-
1634
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
méricas más frecuentes son la trisomía 8 (+8) y la monosomía TABLA 14.10. Alteraciones citogenéticas en hemopatías linfoides
7 (-7), pero son más importantes y más frecuentes las estructu-
Leucemias agudas linfoblásticas
rales. En las LANL secundarias a hemopatías previas y/o a qui- No relacionadas con la clasificación FAB ni con el fenotipo
mioterapia y radioterapia las lesiones citogenéticas son más inmunológico:
frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de Citogenética Pronóstico
novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenéticos
> 50 cromosomas Bueno
más relevantes de las LANL y su influencia pronóstica. < 46 cromosomas Malo
Hipoploidía acusada (30-39) Malo
Síndromes mielodisplásicos Casi haploide (26-28) Malo
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
están relacionadas con la clasificación morfológica (véase Relacionadas con la clasificación FAB y el fenotipo
Síndromes mielodisplásicos). Pueden ser idénticas a las inmunológico:
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia co- FAB Inmunofenotipo Citogenética Pronóstico
mún. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
L1-L2 B temprano t(4;11) (q12;q23) Muy malo
no se han encontrado en los SMD. La existencia de más de t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presen-
cia de cualquier alteración implica mal pronóstico, con L1-L2 LAL común Hiperploidía
excepción de la 5q-, que, sin otra alteración acompañante, Casi haploide
del(6q) (q14q27)
entraña un pronóstico favorable. Los casos con cariotipo nor-
mal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen L1-L2 Pre-B t(1;19) (q23;p13) Malo
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alte- t(1;11) (p32;q23) Intermedio
raciones) (N/A), tienen una evolución intermedia. Pero si los L3 B t(8;14) (q24;q32) Muy malo
cambios están presentes en todas las células (A/A), el curso t(2;8) (p12;q24)
clínico es desfavorable y la supervivencia corta. La monoso- t(8;22) (q24;q11)
mía 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
pronóstico, por la frecuente evolución a LANL. En la tabla L1-L2 T temprano del(9p) (p21)
14.9 se recogen los cambios cromosómicos y su frecuencia T común t(10;14) (q24;q11) Malo
en los SMD.
t(11;14) (p13;q11) Malo
Síndromes mieloproliferativos crónicos T maduro del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
La utilidad clínica más importante de la citogenética en
este grupo de pacientes es la confirmación de diagnóstico de Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica
la LMC.
El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Tipo Citogenética
Ph1, que es una translocación de parte de un cromosoma 22 Leucemia linfática crónica +12, 14q+, 13q-
a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de Leucemia prolinfocítica 12q- 14q+
los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de célu- Tricoleucemia 14q+, 6q-m
las Ph+ varía de unos pacientes a otros. En la crisis blástica
Linfomas no hodgkinianos
se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenéticos que pre-
ceden a otros datos clínicos o biológicos de esta fase de la Citogenética Pronóstico
enfermedad. En la LMC no todo cambio citogenético resulta Numéricas +2, +3, +7, +8, +12, +18
predictivo de transformación blástica. La aparición de un do- Estructurales 1(p22), 3(q21q27)
ble Ph+ o de una trisomía 8 pueden ser transitorias; en cam- 6(q13q23) 11(q23q25)
bio, el isocromosoma 17 y la trisomía 19 suelen observarse Linfoma de Burkitt t(8;14) (q24;q32)
siempre en la crisis blástica. t(8;22) (q24;q11)
El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan al- t(2;8) (p21;q24)
teraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico. La Banda clave: 8q24 (oncogén c-myc)
más frecuente es la deleción 20q-, pero puede existir +8, sola Linfomas foliculares 1p+, +2, 2p+, +7 Malo
o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las t(14;18) (q32;q21) Bueno
alteraciones son inespecíficas, y en la mielofibrosis idiopáti- t(2;5) (p23;q35)
ca, donde la obtención de muestra es muy problemática, se Otros t(11;14) (q13;q32)
han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q). t(2;8) (p12;q24)
FAB: franco-americana-británica.
Hemopatías linfoides
Leucemias agudas linfoblásticas retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernume-
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalías rarios de las hiperdiploidías (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
cromosómicas, a veces relacionadas con la morfología y el adultos puede encontrarse hipodiploidía entre 30 y 39 cro-
fenotipo inmunológico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina mosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, Un mismo paciente puede presentar hipodiploidía e hiperdi-
por lo que es muy útil para adecuar su terapéutica (véase ploidía. Las pérdidas o ganancias de cromosomas pueden
Leucemia aguda linfoblástica). Entre las alteraciones numéri- ser únicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
cas, el 30% de los niños y el 3% de los adultos presentan hi- las LAL tienen en general un mal pronóstico, especialmente
perdiploidías con un número de cromosomas superior a 50 en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son más
(entre 51 y 59) que, si no se acompañan de otros cambios, frecuentes en adultos que en niños. En el 50% de los casos
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias de t(9;22) el reordenamiento es idéntico al del cromosoma
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumera- Ph1 de la LMC.
rios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un número de cromosomas cercano al triploide/tetra- Síndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)
ploide o una hiperploidía “menor” (entre 47 y 50). En otros La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacien-
casos existen pérdidas de cromosomas (hipodiploidías), a tes varía de unos laboratorios a otros. La obtención de mito-
veces con un número casi haploide (entre 26 y 28) pero que sis plantea algunas dificultades técnicas. Existen pacientes
1635
HEMATOLOGÍA
con cariotipo normal, que tienen un curso clínico indolen- Bibliografía especial
te y buen pronóstico. La alteración más constante y fre- COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
cuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la más MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
frecuente es la trisomía 12 (+12), que entraña mal pronós- IRL Press at Oxford University Press, 1993.
tico. Una relación baja entre metafases N/A empeora tam- HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
bién el pronóstico y un cariotipo con más de tres alteracio- 1987.
nes predice una evolución agresiva. El bajo rendimiento de ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical ap-
proach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Ox-
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia tera- ford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
péutica. SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
ed. Nueva York, Elsevier, 1990.
Linfomas no hodgkinianos SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immuno-
Los cambios cromosómicos son muy frecuentes (90%) y logic and cytogenetic (MIC) working classification of acute mye-
en general complejos. No obstante, se conocen algunos rela- loid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
cionados con la histopatología y la inmunología (tabla YUNIS JJ. Mecanismos genómicos en la patogenia de las neoplasias
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan hematológicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
los cromosomas 8 y 14. Así, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numéricos y Citometría de flujo*
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronóstico de
la citogenética se establece atendiendo más a la relación
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que La citometría de flujo (CMF) es un método de análisis ce-
a la alteración encontrada. No obstante, existen algunas lular multiparamétrico en el que células u otras partículas
anomalías específicamente asociadas a mal pronóstico, biológicas, incluidas en un flujo de líquido isotónico e ilu-
como las +2, +7, 1p+ y la duplicación de 2p. La afectación de minadas por un haz de luz, generalmente láser, son empu-
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronóstico que la jadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronóstico más o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
infausto lo tienen los pacientes con más de 10 alteraciones características físicas y/o químicas de estas células o partícu-
por metafase. las. Los parámetros que pueden analizarse mediante CMF de-
rivan de la dispersión de luz producida al incidir ésta sobre
Enfermedad de Hodgkin la célula o partícula, y que se relacionan entre otras carac-
Existe dificultad para obtener metafases anormales valora- terísticas con el tamaño [dispersión de luz en sentido fron-
bles. Aparte de poliploidías se han descrito trisomías +3 y +7 tal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersión lateral
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, simi-
lares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen común
linfoide. * J.F. San Miguel
A B
240
1000
600
400
Células CD38+
200
FL2-A
FL1-H
0 0
0 101 102 103 104
0 200 400 600 800 1.000 10
140
1.000
Células diploides C D
800
1636
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parámetros Bibliografía especial
asociados a la luz generada como consecuencia de la pre- LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
sencia en la célula de fluorocromos, bien de forma natural dres, Academic Press, 1992.
(autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Además, ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometría de flujo. En: LÓPEZ BORRASCA A,
la CMF posibilita la separación física de poblaciones celula- AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de He-
res basándose en métodos electrostáticos y mecánicos. matología, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.
De las distintas ramas de la medicina, la hematología ha
sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnología.
La aplicación más extendida es la caracterización antigénica Estudios genotípicos. Biología molecular*
de poblaciones celulares, tanto neoplásicas como normales.
La lectura de la expresión de antígenos mediante CMF posee Los recientes avances en el campo de la biotecnología
las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluo- han favorecido la aparición de técnicas diagnósticas que per-
rescencia: empleo de triples marcajes, análisis de gran núme- miten la caracterización de nuevos parámetros biológicos y
ro de células (5.000/seg) y cuantificación de la intensidad moleculares útiles para el diagnóstico de las neoplasias he-
antigénica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta matológicas. Además, la utilización de estas nuevas técnicas
metodología. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una está permitiendo conocer mejor las bases moleculares res-
técnica idónea en los estudios de detección de enfermedad ponsables de la aparición del fenotipo tumoral. En la actuali-
mínima residual y en la caracterización de poblaciones celu- dad existen tres métodos que se utilizan fundamentalmente
lares poco representadas en condiciones normales, como los en el diagnóstico de neoplasias hematológicas: el método de
basófilos. En esta misma línea de estudios antigénicos se si- Southern, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la
tuaría la detección de: a) autoanticuerpos en enfermedades hibridación in situ mediante sondas fluorescentes (FISH),
autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática técnicas todas ellas descritas con más detalle en la sección
(PTI) y la anemia hemolítica autoinmune (AHA); b) déficit Genética.
de moléculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b
que contribuirían al diagnóstico de algunas inmunodeficien-
cias de la hemoglobinuria paroxística nocturna y la enferme-
Estudio de los genes que se reordenan en el diagnóstico
dad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoproteínas de hemopatías malignas
plaquetarias para el estudio de trombocitopatías y estados de Una de las principales aplicaciones del método de Sou-
activación plaquetaria; d) anticuerpos frente a antígenos thern para el diagnóstico de neoplasias hematológicas es la
HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompati- detección de clonalidad mediante el estudio de la organiza-
bilidad, o de otros antígenos HLA, como el B27; e) recuento ción de los genes que codifican los receptores linfoides. La
de células madre hematopoyéticas (CD34) en TMO, y f) de- reorganización que sufren los genes que codifican la síntesis
tección de la incorporación de bromodesoxiuridina y/o yo- de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la
dodesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para va- sección Inmunología.
lorar la síntesis de DNA. El estudio de la organización de los genes de inmunoglo-
La otra gran área de aplicación de la CMF es la cuantifica- bulina y TCR en la sangre periférica de individuos sanos sólo
ción de ácidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de permite detectar los fragmentos correspondientes a la organi-
unirse de forma específica al DNA (yoduro de propidio y bro- zación germinal. Esto se debe a que los granulocitos y mono-
muro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tia- citos, que representan más del 50% de las células de la san-
zol). La cuantificación de DNA tiene una doble aplicación: de- gre periférica, tienen estos genes en configuración germinal.
tectar anomalías clonales de DNA (aneuploidías de DNA) y Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulan-
conocer la distribución de una población celular en las distin- tes presenta una organización específica, la representación
tas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificación de de los diferentes reordenamientos es inferior al límite de de-
RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos. tección de la técnica, que varía entre el 3 y el 5%. En los ca-
Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el ca- sos en que una población clonal linfoide sobrepasa este ni-
riotipo de flujo y los estudios de hibridación in situ para se- vel, la organización peculiar de esa clona es detectada por el
cuencias específicas de DNA y RNA. Por último, la CMF permi- método de Southern como un fragmento de tamaño diferen-
te estudiar la producción celular de radicales de oxígeno, el te al germinal (fig. 14.19).
potencial de membrana y el análisis de mitocondrias y de los
cambios intracitoplasmáticos de iones como el calcio y el pH. *R. González Sarmiento
A B
14 kb
E 4 kb E E 4 kb E
H 11 kb H
E 11 kb E E 14 kb E
H H 4 kb H H 4 kb
BE H HE EH E B H E H HE EH E B H
3' 3'
Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2 Vβ1 Dβ1 Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2
Fig. 14.19. Representación esquemática del estudio de la organización del gen del receptor β de células T en configuración germinal (A) y des-
pués de su reordenamiento (B).
1637
HEMATOLOGÍA
El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR descrito casos esporádicos de LAL que presentan transcrip-
se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide ción de este gen.
y, como norma general, es específico de línea celular. Así, los
genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Igλ) se reordenan
en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de
Estudio de anomalías cromosómicas
linfocitos T (TCRα, TCRβ, TCRδ y TCRγ) lo hacen en linfocitos La alteración cromosómica recurrente más frecuente en
T. En consecuencia, la detección de reordenamiento al estu- las neoplasias hematológicas la constituyen las translocacio-
diar la organización de los genes de las inmunoglobulinas su- nes cromosómicas, de ahí que sea este tipo de alteración el
giere que se trata de una proliferación de linfocitos B, y la de- más estudiado hasta el momento. El estudio de las transloca-
tección de reordenamiento en alguno de los genes del TCR ciones cromosómicas presentes en las neoplasias hematoló-
indica que la proliferación clonal es de linfocitos T. Esta regla gicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos dife-
general es cierta en la mayoría de los casos de leucemias agu- rentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo está
das en las que la célula tumoral corresponde a linfocitos T o formado por translocaciones en las que uno de los puntos de
B inmaduros y en los casos de leucemias crónicas. Sin embar- rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (in-
go, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el munoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica
gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las ca- la desregulación del gen o los genes localizados en la proxi-
denas ligeras (Igk o Igλ), alrededor del 20% de estas leuce- midad del punto de rotura del otro cromosoma translocado
mias presentan también reordenamiento del gen TCR β y el y, como consecuencia, el aumento de expresión o la activa-
40% reordenan los genes TCR γ y TCRδ. Es más, el reordena- ción de genes silentes en ese tipo celular.
miento no está limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en
que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes este tipo de translocaciones es la región 14q32, donde se lo-
hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoció la caliza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de mar- nas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre
cadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series los genes implicados en este tipo de translocaciones cro-
extensas demuestran que esto no es así excepto, quizás, en el mosómicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translo-
caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T in- cación t(8;14)(q24;q32), característica del linfoma de Burkitt
madura se han descrito casos esporádicos en los que se reor- y que interviene como regulador de la transcripción; el
dena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las gen bcl-2, implicado en la translocación t(14;18)(q32;q21),
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la inciden- presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica
cia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores una proteína que interviene en la apoptosis celular, de mane-
B. Todos estos hechos sugieren que la célula diana de la ra que su desregulación determina un alargamiento de la
transformación neoplásica es una célula inmadura todavía no vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocación
comprometida pero con actividad recombinásica. Finalmen- t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que está impli-
te, cabe señalar que en las leucemias en que la célula diana cado en la determinación de línea celular y en el control del
es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad re- ciclo celular.
combinásica) no se produce el reordenamiento de estos ge- En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con
nes y es inútil la aplicación de esta técnica para el estudio de mayor frecuencia es la región 14q11, donde se localizan los
la clonalidad. genes TCRα y TCRδ. Entre los genes afectados por esta translo-
Por lo tanto, el estudio de organización de los genes que cación pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en
se reordenan no permite definir por sí solo la estirpe celular las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11),
de la clona tumoral. Es más, es muy importante tener presen- que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11,
te que la detección de clonalidad no es sinónimo de maligni- afectado en la translocación t(10;14)(q24;q11), que intervie-
dad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al ne en el desarrollo segmental del embrión. Sin embargo, la
estudiar la sangre periférica de pacientes afectados de altera- alteración molecular más frecuente en las leucemias de estir-
ciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian pe T afecta la región 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en
los genes TCRδ y TCRγ que presentan una diversidad limi- la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente
tada. Por ello, el diagnóstico definitivo de malignidad debe t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosómicas del
realizarse siempre con la ayuda de otros parámetros clínicos, (1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfo-
morfológicos e inmunofenotípicos. citos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la
La utilización del método de Southern para el estudio de serie eritroide.
la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el Un segundo mecanismo de desregulación genómica se-
límite de detección de la técnica no la hace superior a cundario a translocaciones cromosómicas consiste en la fu-
otros métodos, como el inmunofenotipado, que son más rá- sión de dos genes localizados en los cromosomas translo-
pidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterización me- cados. Esta fusión determina la síntesis de proteínas con
diante el método de Southern de los reordenamientos de las propiedades bioquímicas no relacionadas con las codificadas
células tumorales en el momento del diagnóstico permite la por los genes fusionados. El ejemplo clásico de este tipo de
amplificación mediante PCR de las secuencias específicas translocación es la t(9;22)(q34;q11) presente en más del 90%
del reordenamiento y la generación de sondas específi- de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, locali-
cas para cada reordenamiento, con lo que se puede au- zado en el cromosoma 22, con el protooncogén abl, localiza-
mentar la sensibilidad de la técnica de Southern hasta un do en el cromosoma 9, lo que da lugar a la síntesis de una
1%. La caracterización de las secuencias N de cada reorde- proteína de fusión con gran actividad tirosincinasa. Esta trans-
namiento clonal permite también la detección de enferme- locación está también presente en LAL de estirpe B, aunque
dad residual mediante PCR y secuenciación. El mayor pro- en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una re-
blema de la detección de enfermedad residual mediante el gión diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descri-
estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de to el mismo mecanismo en la translocación t(1;19)(q23;p13),
que, al ser el reordenamiento un epifenómeno, la clona res- en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en más del 90% de
ponsable de la recaída tumoral presente un reordenamien- los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta
to diferente de la del diagnóstico y haga inútil esta metodo- en el 18% de los pacientes con LAM2 (véase Leucemia aguda
logía. no linfoblástica).
En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presen- Aunque los estudios clásicos de citogenética permiten
tan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limi- detectar los cambios cariotípicos, estas técnicas tienen in-
ta a la detección de expresión del gen de la mieloperoxidasa convenientes, como su limitación a aquellos casos en los
mediante el método de Northern, aunque también se han que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-
1638
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
1639
HEMATOLOGÍA
se pretende averiguar (entre 7 y 14 días para estudios clo- Exploración del metabolismo del hierro*
nales).
Los cultivos tienen su principal aplicación en las hemopa-
tías malignas, pero pueden ser útiles para el estudio de las Para un estudio completo de las anemias resulta impres-
aplasias medulares y neutropenias, para la evaluación del cindible la exploración del metabolismo del hierro. Para ello
TMO y de progenitores en sangre periférica y, en otra vertien- se dispone de diversos métodos sencillos que, aparte de las
te, para la determinación de la efectividad medicamentosa técnicas radioisotópicas, permiten cumplir este objetivo. És-
sobre las células leucémicas. tos son la determinación de la sideremia, la transferrinemia,
Se han establecido unos patrones de crecimiento que son el índice de saturación de la transferrina, el número y aspec-
los siguientes: to de los sideroblastos medulares, la valoración del hierro en
el sistema mononuclear fagocítico (SMF) de la médula ósea
y la determinación de la ferritina sérica.
Síndromes mieloproliferativos El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 µg/dL.
En la LMC en fase crónica existe un aumento del número Disminuye en la anemia ferropénica, así como en todos los
de colonias granulocíticas-monocíticas (CFU-GM), eritroides estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto
(CFU-E) y megacariocíticas (CFU-Meg), que se normalizan en en la hepatitis aguda y neoplasias hepáticas, en que es nor-
los pacientes que responden al tratamiento. Es característico mal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias in-
que en los cultivos de sangre periférica se observe un creci- tensas y hemosiderosis pulmonar idiopática. Por el contrario,
miento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces supe- está aumentada en la hemocromatosis idiopática, las hemosi-
rior al obtenido con células de médula ósea. La aparición de derosis secundarias, las anemias sideroacrésticas e hipoplási-
un cambio en el resultado del cultivo (disminución o ausen- cas, así como en la mayoría de las hemolíticas, en la anemia
cia de colonias con persistencia o aumento del número de perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatías crónicas
agregados) puede predecir la crisis blástica. En ésta, los culti- y neoplasias hepáticas, sobrecargas orales y parenterales de
vos in vitro de las células de la sangre periférica y las de la hierro y en el alcoholismo.
médula ósea tienen el patrón de crecimiento característico La transferrinemia normal varía entre 280 y 360 mg/dL y
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento aumenta en todos los estados de ferropenia crónica. Puede
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, según se trate de una po- disminuir en las hipoproteinemias (malabsorción, síndrome
licitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopá- nefrótico), tumores, colagenosis y enfermedades crónicas. Se
tica, respectivamente. han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congé-
nita. En la práctica clínica se determina la capacidad total de
fijación del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores
Leucemias agudas mieloblásticas normales son de 250 a 350 mg/dL. El índice de saturación de
En el momento del diagnóstico son escasas o indetecta- la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un sim-
bles las CFU-GM (con baja relación colonias/agregados) y es- ple cálculo.
casas las CFU-E. En las fases de remisión tienden a normali-
zarse las CFU-GM, pero son más bien escasas y pequeñas, lo Sideremia
× 100
mismo que las CFU-E. Transferrinemia
Se considera que la eritropoyesis es ferropénica cuando el
Leucemia aguda linfoblástica índice de saturación de la transferrina disminuye por debajo
En los escasos estudios realizados en fase de remisión del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposidere-
completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento mia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas pre-
de CFU-E. sentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el índice
de saturación resulta útil para descubrir eritropoyesis ferropé-
nicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. Así,
Síndromes mielodisplásicos en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser
aumento de agregados o sin éste), escasas CFU-E y creci- normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda
miento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha ob- bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplásicos y no se in-
servado que la disminución de colonias predice una rápida corpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este he-
evolución a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocíti- cho, se produce una eritropoyesis ferropénica en ausencia
ca crónica (LMMC) un gran número de pacientes presentan de sideropenia auténtica. En la policitemia vera tampoco
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de hay ferropenia absoluta, sino sólo en relación con la masa
las médulas óseas controles. Por el contrario, en la anemia eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritro-
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un creci- poyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropénica. La do-
miento característico constituido por agregados, con ausen- sificación de la ferritina sérica es también de gran ayuda
cia de CFU-GM. para diferenciar las ferropenias auténticas de los estados en
los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la
sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropo-
Aplasia medular yesis ferropénica, dado que puede llevar a conclusiones erró-
Sólo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo neas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hi-
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F. poproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe
a la falta del vehículo plasmático del hierro o transferrina (si-
derofilina), siendo en cambio normal el índice de satura-
ción. Una sideremia de 40 µg/dL, por ejemplo, no indica que
la eritropoyesis sea ferropénica si la transferrina es de 120
mg/dL, ya que el índice de saturación en este caso es normal
(33%). La saturación excesiva de la transferrina, con índices
Bibliografía especial superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la he-
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clo- mosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrésticas,
nal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993. *J.L. Aguilar Bascompte
1640
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
ferropénica
hemorragia aguda
medular. En las anemias asociadas a infecciones y neopla-
Anemia
sias, a pesar de ser ferropénicas (con hiposideremia, índi-
Hemosiderosis
Anemia por
ce de saturación de transferrina inferior al 16% y disminución
Anemias refractarias
transfusional
90 de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al
Hemocromatosis
enfermedades crónicas
quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplásico.
saturada por hierro
y hemolíticas
80
Normal
La posibilidad de determinar la ferritina sérica permite valo-
Capacidad de fijación total de hierro
Transferrina no
idiopática
70 rar de forma bastante aproximada las reservas férricas del orga-
Anemia de las
nismo. Los valores normales de este parámetro se sitúan en 15-
60
200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varón. En los
50 estados de ferropenia la concentración de ferritina es inferior a
12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras
40
superiores a 10.000 ng/mL. También es frecuente encontrar
30 una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimis-
Sideremia
TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parámetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia Transferrinemia Índice de Fe del SMF Ferritina
(N = 50-150 (N = 280-360 saturación de la Sideroblastos medular sérica
µg/dL) mg/dL) transferrina (N = 30-50%) (N = ++) (N = 12-300
(N = 20-50%) ng/mL)
Eritropoyesis ferropénica
Por sideropenia ↓ ↑ ↓↓ ↓ 0a+ ↓
absoluta
(posthemorrágica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en ↓ No↓ ↓N ↓ ++ N
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplásicas)
Por sideropenia ↓ ↑ ↓ ↓ 0a+ N
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrésticas ↑ No↓ ↑↑↑ ↑↑↑ (en anillo) ++++ ↑
Anemia perniciosa ↑ No↓ ↑↑ ↑↑ +++ N
Anemia aplásica ↑ N, ↓ o ↑ No↑ No↑ +++ N
Hemocromatosis, ↑ No↓ ↑↑↑ N ++++ ↑
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa ↓ ↓ N N N N
↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
*Excepto en la hemosiderosis pulmonar idiopática, que se comporta como la eritropoyesis ferropénica por sideropenia absoluta.
1641
HEMATOLOGÍA
Ferrocinética
Aclaramiento plasmático Incorporación globular
59Fe-transferrina 59Fe
cpm %
1 AF-P
100
AM
Normal
H
75
AH
Normal
50 H
P-AH-EI Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento
plasmático e incorporación globular en
EI individuos sanos y en enfermedades he-
25 matológicas. Las zonas sombreadas co-
AF
AM rresponden al intervalo de normalidad.
Aclaramiento plasmático T50: 60-120 min;
0,1 0 incorporación globular: 80-95%; AF: ane-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 mia ferropénica; AH: anemia hemolítica;
Min AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ine-
ficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.
una anemia. Si bien existen métodos de estimación de la pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel cons-
tasa de producción de hematíes (hematócrito, recuento de tante.
reticulocitos, análisis del aspirado medular), sólo se puede La ferrocinética ocupa un lugar destacado en el estu-
obtener una información cuantitativa de la producción y lo- dio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya
calización de la eritropoyesis mediante estudios metabólicos que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.
utilizando hierro radiactivo. A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en
La ferrocinética se basa en la administración y el segui- cuanto a que a un aclaramiento acelerado le correspondía
miento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe una incorporación rápida y elevada y a un aclaramiento
que, al ser utilizado en la síntesis de Hb, permite conocer la lento una incorporación baja, en la eritropoyesis ineficaz
capacidad eritropoyética de la médula ósea y obtener una vi- un rápido aclaramiento del hierro contrasta con una incor-
sión dinámica del estado de la eritropoyesis. poración globular escasa. La ferrocinética es aquí capaz
de diferenciar las hemólisis producidas antes de que se
Metodología formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre
La técnica consiste en inyectar 15-20 µCi (0,55-0,74 MBq) en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de
de 59Fe en forma de citrato férrico, previa incubación en las hemólisis que afectan las células jóvenes que salen a
el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer la circulación (hemólisis temprana), como ocurre en los
muestras sanguíneas durante las 2 h siguientes a la in- déficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria pa-
yección. La representación gráfica de la actividad plasmática roxística nocturna. En el primer caso la curva de incorpo-
en función del tiempo permite conocer la velocidad de de- ración tiene un incremento suave y no suele alcanzar va-
saparición del hierro del torrente circulatorio (aclaramien- lores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa
to plasmático). Posteriormente, se realizan extracciones en un ritmo normal de incorporación sin alcanzar los valores
días alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyección normales, debido a la destrucción temprana de los he-
del trazador. La actividad sanguínea, expresada en porcenta- matíes (curva característica con inflexión). En la figu-
je con respecto a la actividad administrada, permite deter- ra 14.21 se representan las curvas de incorporación globu-
minar la eficacia de la eritropoyesis (incorporación globular). lar en diversas enfermedades, así como la zona de norma-
Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se practican lidad.
detecciones externas en las áreas sacra, hepática y espléni- Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eri-
ca para conocer el grado de fijación del 59Fe en dichos ór- tropoyesis y permiten identificar los órganos de producción y
ganos. secuestro celulares.
En términos generales, una captación temprana y eleva-
Interpretación de los resultados da en un órgano determinado indica el lugar de producción
Aclaramiento plasmático. En individuos sanos el aclara- eritropoyético. Una captación progresiva tardía durante los
miento varía entre 60 y 120 min. Éste aumenta cuando hay días de estudio sería indicativa del lugar de fijación del traza-
una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre dor una vez que las células han sido secuestradas o des-
en anemias aplásicas, hipoplasias medulares y hemocromato- truidas. El registro temprano continuo (hierro rápido) en las
sis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eri- áreas sacra, hepática y esplénica, durante 1 o 2 h después
tropoyesis, como en las anemias hemolíticas, anemias ferro- de la inyección de 59Fe-transferrina puede ser de gran im-
pénicas y policitemias. Paradójicamente, también se observa portancia para el diagnóstico de una eritropoyesis extrame-
este comportamiento en los SMD, en los que se produce una dular.
eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las En individuos normales se observa una captación exclusi-
curvas de aclaramiento plasmático en diversas enfermeda- va por el sacro a un ritmo similar al de la desaparición del
des, así como la zona de normalidad. trazador del torrente circulatorio, sin observarse captación
Incorporación globular. Proporciona una información hepática ni esplénica. Ante una eritropoyesis extramedular
cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los indivi- (p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idiopática) se registra
duos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los una captación significativa en el bazo y/o hígado, en mayor
7-10 días del estudio. En personas con anemias ferropénicas, o menor cuantía según el grado de eritropoyesis medular en
hemolíticas y policitemias se observa una incorporación rá- estos órganos.
pida del trazador. En las aplasias medulares la incorporación Las detecciones externas tardías, es decir, las realizadas
es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con durante los 14 días de duración de la prueba, presentan unos
velocidad de incorporación normal. También las hemocro- trazados característicos para cada tipo de anemia, cuya re-
matosis se asocian a una incorporación discretamente baja presentación se expone en la figura 14.22.
1642
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días
0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días
Bazo Hígado Sacro
Fig. 14.22. Representación gráfica de las detecciones externas en áreas sacras, hepática y esplénica en individuos sanos y en enfermedades he-
matológicas. Normal. Buena captación en el sacro con liberación de actividad a medida que los hematíes salen a la circulación. Los trazados de
las áreas hepática y esplénica reflejan la actividad del pool sanguíneo circulante en estos órganos. Anemia ferropénica. Hipercaptación en el sa-
cro con liberación rápida de actividad. Se observa escasa captación esplénica por la ligera hemólisis temprana que puede acompañar a estas ane-
mias. Aplasia medular. Escasa fijación sacra y elevada captación en el hígado como órgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captación esplénica inicial con liberación de actividad como consecuencia de la eritropoye-
sis esplénica. Escasa eritropoyesis medular. Captación hepática y esplénica progresivas debidas a la lisis de los hematíes de escasa calidad. Abor-
to intramedular. Liberación lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captación en el hígado como órgano de reserva. Hemólisis tempra-
na. Descenso rápido de la actividad sacra con gran captación esplénica y también hepática de los hematíes destruidos tempranamente.
Supervivencia y secuestro de los hematíes co. Tras la inyección, se extraen muestras de sangre a la hora
y cada 2 o 3 días durante 3 semanas. Al final del estudio se
Fundamento cuantifica la radiactividad mediante un contador de cente-
En las hemólisis, el marcaje de hematíes con isótopos lleo. Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se efec-
radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa túan detecciones externas en áreas precordial, esplénica y
de la supervivencia eritrocitaria y la detección de los lu- hepática.
gares de destrucción o secuestro. El 51Cr es el trazador de
elección para estos estudios. Tiene el inconveniente de su Interpretación de los resultados
elución espontánea de los hematíes, a razón de aproxi- Supervivencia y período de semivida de los hematíes. En in-
madamente 1% al día, en personas normales, pero que dividuos sanos se observa que la actividad de las muestras va
puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia, decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la
Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reu- elución espontánea y a la senescencia (0,9-1% cada día para
tilizado tras su liberación por elución o destrucción celular. una supervivencia eritrocitaria de 100-120 días). Un proceso
de hemólisis añade un tercer mecanismo de liberación de ra-
Metodología diactividad por destrucción aleatoria.
Para la realización de la prueba es muy importante que el La representación de los valores de la radiactividad de
paciente se halle en situación de equilibrio, es decir, con cada muestra, corregidos por elución del trazador, puede dar
igual ritmo de producción y destrucción celular. Obviamente dos trazados: a) una línea recta, que nos indica un proceso
no deben realizarse transfusiones durante este período de normal con destrucción únicamente por senescencia, o b)
tiempo. La técnica de marcado consiste en incubar, a tempe- una línea exponencial, que indica que la destrucción tam-
ratura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con bién se efectúa al azar. En este caso, la supervivencia se deter-
50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sódi- mina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida
1643
HEMATOLOGÍA
1644
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
cada por vía intramuscular para saturar los lugares de unión que es baja para los de bajo grado (60%). Sólo es aparente
de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h si- por gammagrafía el 25% de las lesiones menores de 2 cm.
guientes a la administración de la vitamina B12 marcada y se Por encima de 5 cm de diámetro también aumentan los fal-
determina la actividad eliminada expresándola como por- sos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en
centaje respecto a la dosis administrada. muchas de estas lesiones. Son fáciles de detectar las lesiones
en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen
Interpretación de los resultados tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto
Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse pato- se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones he-
lógicas e indicativas de una malabsorción de vitamina B12. páticas suelen pasar inadvertidas debido a la captación fisio-
Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades lógica. Hay que recordar que el timo también capta 67Ga de
inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diag- forma fisiológica, por lo que es más complicado interpretar
nóstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 días las imágenes mediastínicas en niños. Un fenómeno similar
y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cia- puede ocurrir en el timo, las glándulas salivales y lagrimales,
nocobalamina radiactiva. Una eliminación normal del traza- después de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de
dor en esta segunda prueba pone de manifiesto el déficit hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia hepática al-
de FI. teran la cinética del 67Ga, por lo que pueden favorecer los fal-
Con idéntico razonamiento, la normalización de la segun- sos negativos.
da prueba con el tratamiento con tetraciclinas o después de La exactitud de la gammagrafía con 67Ga en linfomas es su-
la administración de enzimas pancreáticas indica que la ma- ficientemente alta para recomendar este método cuando se
labsorción se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al trata-
una enfermedad pancreática. miento, sobre todo cuando persisten masas residuales.
Actualmente, tiene buena aceptación, por su rapidez, la
administración simultánea de las dos cianocobalaminas, Estudios gammagráficos del bazo
marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de ma- La gammagrafía esplénica puede practicarse con un coloi-
labsorción con una sola recogida de orina. Una eliminación de marcado con 99mTc o con hematíes sensibilizados con ca-
normal de 57Co junto con una eliminación baja del 58Co indi- lor y marcados también con 99mTc. La primera, denominada
ca un déficit de FI. Una eliminación baja de ambos trazado- coloidal o hepatosplénica, puede usarse para valorar casos
res pone de manifiesto una malabsorción debida a otras cau- de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocatere-
sas. sis, proporciona mejores imágenes y puede emplearse para
valorar infartos esplénicos, bazos supernumerarios y el fun-
cionalismo de un tejido esplénico autotrasplantado.
Estudios gammagráficos Tiene gran interés el cálculo de la supervivencia plaqueta-
Gammagrafía corporal con 67Ga ria, usando plaquetas autógenas marcadas con 111In en el es-
Desde hace 25 años el 67Ga se emplea como trazador en tudio de las púrpuras trombocitopénicas autoinmunes. Con
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su admi- este trazador pueden realizarse simultáneamente estudios
nistración intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina. gammagráficos y cinéticos que permiten diferenciar el se-
Con una cinética similar a la del hierro, se deposita en distin- cuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia des-
tos tejidos y órganos, como hígado, bazo, hueso y médula trucción esplénica aumentada de las plaquetas.
ósea. Se elimina parcialmente por orina, durante las prime-
ras 24 h postinyección, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar más 67Ga que los te- Bibliografía especial
jidos normales, probablemente por la existencia de más re- FINCH CA, DEUBELBEISS K, COOK JD, ESCHBACH JW, HARKER LA, FUNK DD
ceptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y et al. Ferrokinetics in man. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 17-53.
por la neovascularización y el aumento de la permeabilidad KOSTAKOGLU L, YEH SDJ, PORTLOCK C, HEELAN R, YAO TJ, NIEDZWIECKI D et
vascular. al. Validation of gallium-67-citrate single-photon emission compu-
ted tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin’s disease in
Para efectuar una gammagrafía corporal deben adminis- the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350.
trarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por vía intraveno- SCHILLING RF. Intrinsic factor studies. II The effect of gastric juice on
sa. Las imágenes gammagráficas se obtienen transcurridas the urinary excretion of radioactivity after the oral administration
48-72 h desde su inyección. El paciente no necesita prepara- of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-866.
ción alguna. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga para detectar comended methods for surface counting to determine sites of red-
tejido linfomatoso depende de su histología, tamaño y locali- cell destruction. Br J Haematol 1975; 30: 249-254.
zación. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacámara de THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
comended methods for radioisotope red-cell survival studies. Br J
buena resolución y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el Haematol 1980; 45: 659-666.
78 y el 97%, siendo más alta para la enfermedad de Hodgkin. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgki- comended methods for measurement of red-cell and plasma
nianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras volume. J Nucl Med 1980; 21: 793-800.
1645
Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias
L. Hernández Nieto, M.T. Hernández García, T. Pintado Cros, J. Juncá Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martín Vega
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso ción de la libido. Durante el día los enfermos pueden referir
de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para apor- falta de concentración y de memoria para hechos recientes.
tar el oxígeno necesario a las células. En la práctica, se acep- Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumen-
ta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) ta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones clí-
es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 nicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele
mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de
cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múlti- anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia car-
ple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del díaca congestiva, en especial si ya había trastornos cardía-
volumen plasmático que puede originar una seudoanemia cos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la
dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra infe- existencia de cierto grado de descompensación cardíaca.
rior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb. Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada,
sensación vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calam-
bres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mu-
jeres. En algunos casos existe claudicación intermitente,
sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasocons-
Síndrome anémico* tricción cutánea puede provocar sensación de intolerancia
al frío. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastroin-
Fisiopatología. Cuando existe anemia se producen varios testinales y genitourinarios, que suelen estar más relaciona-
efectos, algunos debidos a la hipoxia en sí, pero la mayoría a dos con la enfermedad de base que con el propio síndrome
causa de diversos mecanismos compensadores. anémico.
El principal efecto compensador consiste en la mayor ca- El dato fundamental de la exploración física es la palidez,
pacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos, conse- que se debe a la vasoconstricción cutánea y a la disminu-
cuencia de la desviación hacia la derecha de la curva de di- ción de la concentración de Hb. Varía mucho de unos indivi-
sociación de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El duos a otros, según el color y el grosor de la piel. Por ello es
primero consiste en una disminución del pH debida al ácido más recomendable valorarla en las conjuntivas y las muco-
láctico, lo que produce una desviación de la curva hacia la sas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informa-
derecha (efecto Bohr). El segundo, más tardío pero más ción fiable siempre que no existan anomalías en las uñas o
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistólico, de grado
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxíge- I-II/IV, especialmente en el ápex o en el foco pulmonar, no
no. El siguiente mecanismo compensador en importancia irradiado y que desaparece al corregir la anemia.
consiste en la redistribución del flujo sanguíneo. Dado que
ciertos órganos, como el cerebro y el miocardio, requieren Clasificación. Las anemias pueden clasificarse según distin-
para su funcionamiento una concentración de oxígeno man- tos aspectos, aunque las clasificaciones más empleadas se
tenida en límites estrechos, se produce una disminución del refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitarios.
flujo sanguíneo en órganos con menores requerimientos de En la clasificación etiopatogénica (tabla 14.13) las anemias
oxígeno, como la piel y el riñón. Cuando la Hb es inferior a se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenera-
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en acción otro mecanismo de tivas. En las regenerativas o “periféricas” la médula ósea con-
compensación, el aumento del gasto cardíaco merced a la serva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo
disminución de la poscarga (disminución de las resistencias que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción
periféricas y de la viscosidad sanguínea). El mecanismo eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda. Las
compensador más apropiado sería el aumento de la produc- arregenerativas o “centrales” se caracterizan porque la médu-
ción de hematíes, pero éste es lento y sólo efectivo si la mé- la ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria
dula ósea es capaz de responder adecuadamente, como en de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula
la anemia posthemorrágica aguda. En otros casos, la médula o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre difícilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.
en la anemia ferropénica o en la perniciosa. El aumento de Tal sería el caso de la hemoglobulinuria paroxística noctur-
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que na, en la que ocurren una anemia hemolítica por defecto de
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemen- la membrana y una alteración de la célula madre.
te, también extrarrenal. La clasificación de las anemias según los índices eritrocita-
rios (tabla 14.14) tiene un interés eminentemente práctico y
Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones del sín- divide a las anemias en tres grupos según los valores del vo-
drome anémico se producen como consecuencia de los me- lumen corpuscular medio (VCM). En la práctica, conocer si
canismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hi- la anemia es microcítica (y/o hipocrómica), macrocítica o
poxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la normocítica ayuda a dirigir las exploraciones complementa-
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, de- rias.
penden de la rapidez con que se desarrolla; así, en los casos
de instauración muy lenta los pacientes pueden tener cifras de Orientación diagnóstica. Una vez detectada la anemia
Hb muy bajas y síntomas mínimos o nulos. Otros factores debe efectuarse la anamnesis y la exploración física, junto con
que determinan la clínica de la anemia son la edad y el esta- un análisis de sangre que incluya hemograma completo
do de salud previo del enfermo. con índices eritrocitarios y morfología de hematíes y estudio
El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son fre- del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fija-
cuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu- ción del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi
siempre se procede al cálculo del recuento de reticulocitos
corregido para el correspondiente hematócrito. El valor obte-
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García nido debe sufrir una corrección adicional [índice de produc-
1646
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
TABLA 14.13. Clasificación etiopatogénica de las anemias TABLA 14.14. Clasificación de las anemias según los índices
Regenerativas (“periféricas”) eritrocitarios
Pérdida sanguínea aguda Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia posthemorrágica aguda Anemia ferropénica
Anemias hemolíticas Talasemia
Corpusculares Algunos casos de anemia sideroblástica
Alteraciones en la membrana Intoxicación por plomo (en ocasiones)
Con alteración de la forma normal Intoxicación por aluminio (infrecuente)
Esferocitosis hereditaria y otras A veces en enfermedades crónicas
Por hipersensibilidad al complemento Macrocíticas (VCM > 97 fL)
Hemoglobinuria paroxística nocturna Anemias megaloblásticas
Déficit enzimáticos Alcoholismo
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Insuficiencia hepática
y otras) Síndromes mielodisplásicos
Porfirias Reticulocitosis
Alteraciones en la hemoglobina Hipotiroidismo
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías Aplasia medular (algunos casos)
estructurales
Normocíticas (VCM = 83-97 fL)
Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas
Enfermedades crónicas (la mayoría)
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemolíticas (salvo reticulocitosis)
Hemoglobinas inestables (Zurich, Köln y otras)
Aplasia medular (la mayoría)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno
(pueden producir poliglobulia) Síndromes mielodisplásicos
Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
poliglobulia) Invasión medular
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Las formas más frecuentes se indican en cursiva.
Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos
Talasemias beta, alfa y otras
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal ción reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos pro-
Extracorpusculares ducidos bajo una intensa estimulación de la médula ósea
Agentes tóxicos salen prematuramente hacia la sangre periférica, permane-
Cloratos y otros (químicos)
Venenos de serpientes (animales)
ciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correc-
Agentes infecciosos ciones relativamente complejas consiste en expresar los reti-
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) culocitos en valores absolutos (normal 35-75 × 109/L) y
Parásitos (paludismo, bartonelosis) considerar que el compartimiento medular eritropoyético
Causas mecánicas está respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
Válvulas y prótesis vasculares cercanas o superiores al límite alto de la normalidad.
Microangiopatías
Inmunológicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Autoanticuerpos Anemia posthemorrágica aguda*
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fríos Etiología. Las principales causas de hemorragia aguda son
Anemia hemolítica por crioaglutininas los grandes traumatismos (fracturas múltiples, rotura de órga-
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Anemias hemolíticas inmunes por fármacos
nos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices
Por inducción de autoanticuerpos esofágicas, úlceras gástricas o duodenales, divertículos coló-
Alfametildopa, etc. nicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar
Por adsorción inespecífica (hapteno) una anemia aguda.
Dosis elevadas de penicilina
Adsorción específica (inmunocomplejos) Cuadro clínico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuan-
Quinidina y otros do ésta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hi-
Hiperesplenismo
Arregenerativas (“centrales”)
povolemia, con shock o sin él, y c) trastornos propios del ór-
Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares) gano que pierde sangre.
Cuantitativas La demostración de la hemorragia (hematemesis, mele-
Selectivas nas, metrorragias, etc.) no siempre es fácil. Las fracturas ce-
Eritroblastopenias puras rradas de grandes huesos, como el fémur, o las múltiples sue-
Globales len originar pérdidas cuantiosas de sangre sin que se observe
Aplasias medulares hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hígado
Cualitativas (dismielopoyesis) puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la he-
Congénitas (diseritropoyesis congénitas)
Adquiridas (síndromes mielodisplásicos) morragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para de-
h
Leucemias mostrar el hemoperitoneo.
Por invasión medular Linfomas En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un
Neoplasias papel secundario y predominan las manifestaciones de la hi-
Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos povolemia. El sudor frío, la bradicardia, las náuseas (en oca-
Hierro siones los vómitos), la sensación de desvanecimiento, un ca-
Ferropenia (anemia ferropénica)
Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas)
racterístico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia
Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, de la reacción vasovagal ante una hipovolemia brusca, aun-
anemias megaloblásticas) que ésta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipo-
Hormonas volemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo,
Déficit de eritropoyetina b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuantía. Cuando la pérdi-
Hormonas tiroideas
Andrógenos
Glucocorticoides
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García
1647
HEMATOLOGÍA
da sanguínea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500 nación demasiado frecuente y las pérdidas yatrógenas por
mL) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. Las análisis de sangre durante la hospitalización. Algunos corre-
pérdidas de más del 30% de la volemia provocan un shock dores de fondo presentan anemia ferropénica debida a pe-
hipovolémico. Cuando se pierde más del 40% de la volemia, queñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pul-
la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rápi- monar idiopática puede producir ferropenia por hemorragias
damente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre pulmonares crónicas. Algunos pacientes con trastornos psi-
en un paciente anciano y/o previamente enfermo las mani- quiátricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarro-
festaciones descritas pueden aparecer con pérdidas sanguí- llar anemia ferropénica (síndrome de Lasthénie de Ferjol).
neas menores. También puede producirse una ferropenia en la hemoglobi-
Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que nuria paroxística nocturna por las pérdidas de hemosiderina
se produce la hemorragia pueden tener especial protagonis- por la orina.
mo. Así, puede existir dolor intenso debido a fractura, cólico Disminución del aporte. En los países desarrollados esta
nefrítico secundario a coágulos en los uréteres y cólicos ab- causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se
dominales y tránsito acelerado cuando hay sangre en el tubo debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimi-
digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, abdo- das o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas
men) puede provocar fiebre. adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello
pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por
Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropénica
y del hematócrito, pero debe tenerse presente que, al princi- en niños de 6 a 24 meses.
pio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con Aumento de las necesidades. Más que una causa constitu-
la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo ye un factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. Pue-
para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio. de ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 meses,
Posteriormente habrá un descenso del hematócrito sin que en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el
exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal se pro- inicio de la menstruación) y en el embarazo (especialmente
ducirá un aumento de los reticulocitos, con un pico máximo en multíparas que no han recibido suplementos de hierro y
a los 7-10 días de la hemorragia. Puede observarse una trom- han amamantado a sus hijos).
bocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre Disminución de la absorción. Es una causa infrecuente que
periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un au- puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía,
mento del BUN. ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y, según el
tipo de intervención, una porción variable del duodeno (que
Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorra- es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede que-
gia. Si las pérdidas no han sido graves y no requieren transfu- dar excluida del tránsito alimentario. Además, el ácido clor-
sión sanguínea, la hipovolemia puede tratarse con suero sali- hídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido,
no y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el que se absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico. Al-
parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral gunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferro-
durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce pénica asociada. También puede producirse un déficit de
shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especial-
rapidez posible. Cabe recordar que la administración de 4 L mente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte supe-
o más de sangre conservada produce una trombocitopenia rior del yeyuno.
dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de pla- Alteración del transporte. Muy rara vez se debe a atransfe-
quetas. La perfusión de grandes cantidades de expansores rrinemia congénita, que se hereda de forma autosómica re-
del plasma puede producir trastornos de la coagulación, que cesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminui-
dependen del tipo de expansor y del volumen administrado. da y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es
asimismo excepcional.
1648
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
parestesias, síndrome de las piernas inquietas y acatisia. das ginecológicas se debe remitir la paciente al ginecólogo
También se han comprobado distintas alteraciones en las para valorar y tratar las hemorragias. Aun así, es conveniente
funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicarían una realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y,
mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duración si éstas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un tránsi-
de éstas. to y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de pérdi-
das ginecológicas, debe seguirse la misma actitud que en el
Diagnóstico. Hemograma. El grado de anemia varía amplia- apartado anterior.
mente. En la mayoría de los casos hay microcitosis e hipo- Varones mayores de 40 años y mujeres menopáusicas. Se
cromía. La amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW, investigará la presencia de sangre oculta en heces y se reali-
del inglés red cell distribution width) suele estar aumentada zará un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a
(indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras mi- pesar de que se encuentren lesiones benignas en aquél, ya
crocitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermeda- que en este grupo de población existe un mayor riesgo de le-
des crónicas). El examen morfológico de los hematíes en la siones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones
extensión de sangre periférica puede revelar hipocromía, mi- son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la
crocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulo- sangre oculta en heces.
citos a los hematíes muy hipocrómicos con ampliación de la Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el
claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo origen de la anemia deben valorarse las causas poco fre-
o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen inva- cuentes de la anemia ferropénica y encaminar los estudios
riablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insis-
trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de he- tir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.
morragia activa.
Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas conco- Diagnóstico diferencial. Se plantea con otras anemias mi-
mitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfer- crocíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades
mo, el patrón característico consiste en sideremia baja, capa- crónicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla dismi-
cidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de nuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fija-
saturación de transferrina bajo. A su vez, una ferritina sérica ción del hierro está aumentada, mientras que en la asociada
inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El a procesos crónicos es normal o se halla disminuida. A su
aumento en plasma del receptor celular para la transferrina vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropénica y supe-
(receptor soluble de la transferrina) traduce la situación de rior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crónicas.
ferropenia. Esta determinación permite una correcta valora-
ción de la biodisponibilidad del Fe. Tratamiento. El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo
Otros estudios. Rara vez está indicada la realización del as- cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfer-
pirado medular desde que se dispone de la determinación medad de Rendu-Osler-Weber o en una lesión benigna del
de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a tubo digestivo tributaria de curación quirúrgica en un pa-
una enfermedad crónica, en la que se sospeche una ferrope- ciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar,
nia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con
tipo de anemia una ferritina inferior a 60 µg indica ferropenia hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero
asociada. Mediante la tinción de Perls se demuestra una dis- que recidiva al suspender ésta.
minución del hierro macrofágico y de los sideroblastos. El es- Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez
tudio ferrocinético tiene escaso valor diagnóstico y demues- es necesario administrar concentrados de hematíes, ya que
tra que el aclaramiento plasmático y la incorporación de los la situación clínica permite en general empezar el tratamien-
hematíes son rápidos. La protoporfirina eritrocitaria libre está to con hierro. El tratamiento de elección consiste en la admi-
aumentada, lo que constituye un método barato y bastante nistración de un compuesto de sales ferrosas por vía oral. La
fiable, usado habitualmente como prueba de detección para más empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumara-
grandes masas de población. Hay que tener en cuenta que la to, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente
Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropénica y, eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor
por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pa- que como ion férrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto
cientes diabéticos. maltol férrico, que además es más seguro en caso de sobre-
dosis. La absorción del hierro puede estar facilitada o entor-
Diagnóstico etiológico. Conocida la naturaleza ferropénica pecida por la ingesta simultánea de algunos productos y en
de la anemia procede buscar su causa. A continuación se ex- general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina
ponen los pasos diagnósticos según la edad y sexo del pa- C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la ab-
ciente. sorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos,
Varones menores de 40 años. Si no hay datos evidentes de oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad
hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de san- (café, té), yemas de huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las
gre oculta en al menos dos ocasiones por el método del gua- tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas
yaco, bencidina, por eliminación de cromo radiactivo o por con vitamina C y otras en las que el hierro está unido a pro-
los recientes métodos basados en anticuerpos monoclonales teínas animales. No está claramente demostrada una mayor
frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir die- eficacia de estos productos, son más caros que las tabletas
ta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de de sulfato ferroso y, además, suelen contener menor canti-
hemorragia digestiva se pasará a estudios especiales (tránsito dad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia diges- unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas, por
tiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas explora- su buena tolerancia en los pocos casos en que otros com-
ciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si puestos sean intolerables. Los preparados de hierro que
la clínica indica una posible causa digestiva y la sangre ocul- incorporan otros “hematínicos” como vitamina B12 y ácido
ta es negativa se realizará al menos un tránsito esofagogastro- fólico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmas-
duodenal y un enema opaco. Si la historia clínica sugiere carar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento,
que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa, quizá con la excepción de su empleo profiláctico en el em-
no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero barazo, situación en la que coexisten demandas de hierro y
debe repetirse más adelante otro estudio de sangre oculta en ácido fólico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no
heces y, si aún persiste alguna duda, es mejor realizar un es- de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor sólo
tudio con enema opaco y tránsito esofagogastroduodenal. hará que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10
Mujeres en edad fértil. Si existe una historia clara de pérdi- días de iniciado el tratamiento marcial se produce un au-
1649
HEMATOLOGÍA
mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Anemias. Guías diagnósticas y terapéuticas 3.
como en la anemia perniciosa después del tratamiento con Madrid, IDEPSA, 1990.
vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas, LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s
clinical hematology, 9.a ed. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med
restituir los depósitos de hierro. Debe advertirse al paciente 1993; 329: 190-193.
que las heces serán de color negro mientras esté tomando el WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
sólo contribuye a aumentar las de origen “psicológico”. Con
la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presen-
tan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñi-
miento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se con- Anemia asociada a enfermedades
traindica en casos de úlcera péptica activa y de enfermedad
inflamatoria intestinal. crónicas*
Si al cabo de un mes no hay respuesta terapéutica adecua-
da debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no Concepto. Con este nombre se designan las anemias asocia-
toma regularmente los comprimidos; b) las pérdidas conti- das a enfermedades de larga evolución, como procesos in-
núan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malab- fecciosos crónicos, conectivopatías y neoplasias, caracteriza-
sorción del hierro, y d) el diagnóstico de anemia ferropénica das por la presencia de anemia con sideremia baja junto a
fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia. depósitos de hierro normales o aumentados.
Cuando existe un defecto en la absorción del hierro, está
contraindicada su administración oral o la intolerancia di- Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas más
gestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro frecuentes de anemia de las enfermedades crónicas. Como
por vía parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol. puede apreciarse, las más comunes son las infecciones, los
Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dex- procesos inflamatorios crónicos y las neoplasias. En realidad,
trano puede administrarse por vía intramuscular y por vía in- cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisu-
travenosa, si bien en España ya no se comercializa la presen- lar de varias semanas de duración puede dar origen a este
tación intravenosa y el único preparado disponible asocia tipo de anemia.
vitamina B12. El hierro sorbitol sólo puede administrarse por Durante el proceso inflamatorio se produce la liberación
vía intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100 de interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras ci-
mg/día y la dosis total que se ha de suministrar se puede cal- tocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberación secun-
cular con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento daria de otras citocinas, como los factores estimulantes de
de 1.000 mg para restaurar las reservas: colonias granulocíticas (G-CSF) y de colonias granulocíticas
y macrofágicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrin-
Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente × cada con los anteriores y entre sí, en un fenómeno complejo
× peso en kg × 2,2] + 1.000 mg que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).
Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre
Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en la hematopoyesis; así, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritro-
cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la poyesis, mientras que el IFN-γ inhibe también la proliferación
dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25. de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas
El efecto secundario más frecuente consiste en el dolor lo- parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la
cal producido después de la administración intramuscular. anemia asociada a los procesos crónicos, y sus concentracio-
Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el nes séricas se correlacionan directamente con el grado de
punto de inyección, evitables en parte practicando la inyec- anemia y de inhibición in vitro de los precursores eritropoyé-
ción en bayoneta o en “Z”. En ocasiones se producen efectos ticos. El efecto del IFN-γ sobre la eritropoyesis parece ser di-
generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias recto, mientras que el de la IL-1 podría estar mediado a tra-
y rara vez shock anafiláctico. vés de la liberación de IFN-γ. La IL-1 que se produce durante
el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberación secun-
Profilaxis. Las indicaciones de la administración profiláctica daria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulan-
del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia infe- te sobre la proliferación mieloide y la leucopoyesis (pero no
rior a 50 µg/L (20 nmol/L) al inicio de la gestación deben re- sobre la eritropoyesis). Quizás esto explique por qué en los
cibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas procesos inflamatorios crónicos no se llega a observar supre-
las embarazadas sanas, independientemente de la ferritine- sión de la mielopoyesis a pesar de la liberación de IFN-γ. Es-
mia, es una práctica común y, a pesar de algunos estudios tos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos
controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los no bien aclarados. Por una parte, inhibirían parcialmente la
niños nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente producción de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que pare-
el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Después ce más importante), bloquearían el efecto de la Epo sobre
de la cirugía gástrica, especialmente cuando hay anastomosis los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve
tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de
anemia ferropénica en el 60% de los casos. La administración anemia. Por último, la activación leucocitaria inducida por
de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres la IL-1 a través de la G-CSF y del GM-CSF produciría una libe-
menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes ración de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee
de médula ósea o los individuos en los que se practican cita- una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero
féresis muy repetidas o extracciones por autotransfusión y que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su función, por
aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eri- lo que queda atrapado en los macrófagos.
tropoyetina deben recibir suplementos de hierro.
Cuadro clínico y diagnóstico. El cuadro clínico en las ane-
Bibliografía especial mias de las enfermedades crónicas es generalmente el del
proceso de base, ya que la anemia en sí misma no suele pro-
HERNÁNDEZ GARCÍA MT. Anemia ferropénica. En: HERNÁNDEZ NIETO L
(ed). Hematología (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
ducir manifestaciones clínicas, excepto en casos extremos
438-441. poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane-
HERNÁNDEZ GARCÍA MT, HERNÁNDEZ NIETO L. Síndrome anémico y clasi-
ficación de las anemias. En: HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Hematología
(I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428. *T. Pintado Cros
1650
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
1651
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.16. Clasificación etiológica de las anemias leve pueden realizarse sangrías regulares, aunque ello pueda
sideroblásticas parecer paradójico. En enfermos con anemia intensa o sinto-
mática, el tratamiento de elección es el uso de quelantes de
Constitucionales o hereditarias hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por
De herencia ligada al sexo
Autosómicas dominantes
medio de bomba de perfusión continua por vía subcutá-
Autosómicas recesivas nea durante 10-12 h al día, a dosis habituales de 2 g/día
Congénita aislada (40 mg/kg/día). Existen ya preparados activos por vía oral,
Síndrome de Pearson pero no están aún disponibles para su uso en clínica humana.
Síndrome de Wolfram
Bibliografía especial
Adquiridas
Intoxicación por plomo BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER
Metabólicas J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology.
Alcoholismo Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871.
Fármacos (antituberculosos, cloramfenicol) GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia
Déficit nutricionales (cobre, piridoxina) (AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.069-
Hipotermia 2.076.
Síndromes mielodisplásicos (anemia refractaria sideroblástica) NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol
Idiopáticas 1991; 37: 41-44.
1652
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
1653
HEMATOLOGÍA
el déficit de cobalamina genera una serie de cambios en los de anemia macrocítica, como el esprue, el alcoholismo o la
tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una re- ingesta de antifólicos. El cuadro clínico suele ser de inicio in-
novación celular rápida e intensa. La causa más frecuente de sidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar
déficit de cobalamina es la anemia perniciosa. el momento a partir del cual empezó el proceso. La anemia
puede llegar a ser grave y acompañarse de púrpura trombo-
citopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede tam-
Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer) bién existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina in-
Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede de- terviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y
finirse como la anemia megaloblástica producida por un dé- en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pue-
ficit de cobalamina que aparece como consecuencia de den encontrarse alteraciones digestivas y neurológicas. Las
atrofia gástrica y en la que se producen anticuerpos contra el manifestaciones digestivas más frecuentes son la glositis y los
FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la ane- trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, diges-
mia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado princi- tiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea
palmente por la inmunidad celular, en el que el órgano dia- que sólo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las
na serían las células productoras de FI. Esta idea se basa en manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axo-
su asociación a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, nal y desmielinización de los cordones medulares posterio-
enfermedad de Addison, vitíligo, diabetes mellitus, hipopara- res (degeneración combinada subaguda). Su manifestación
tiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y poste-
analíticas de la enfermedad en familiares de pacientes afec- riormente ascendentes. La degeneración cordonal condicio-
tos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que pue- na la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremi-
de obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra dades inferiores. El signo exploratorio más temprano y
parte no indicada. Antes de la introducción del tratamiento significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria
con extractos hepáticos el curso de la enfermedad era la ma- en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hi-
yoría de veces mortal, aunque podían observarse remisiones perreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquiá-
espontáneas. tricas, que pueden oscilar desde la falta de concentración
La atrofia de la mucosa gástrica, acompañada a veces de hasta la demencia (locura megaloblástica). Las manifestacio-
metaplasia intestinal, afecta el fundus gástrico, mientras que nes neurológicas, y en menor grado también las digestivas,
la región antral queda preservada. Las células parietales y las pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis,
principales desaparecen y puede observarse un infiltrado lin- por lo cual es necesario descartar el déficit de cobalamina
focitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia ante cuadros neurológicos de etiología incierta porque, una
fúndica, la secreción de pepsinógeno I y de ácido clorhídrico vez plenamente establecidas, las lesiones neurológicas más
es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atro- avanzadas de déficit de cobalamina son casi irreversibles. Al-
fia gástrica se acompaña de anemia perniciosa o de alteracio- gunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alte-
nes serológicas sugestivas de ella. La atrofia gástrica aislada ración hematológica, más grave es la afectación neurológica.
puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acom-
o bien, si afecta también el cuerpo gástrico, una entidad ana- paña de alteraciones neurológicas o digestivas, por lo que las
tomoclínica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscópico manifestaciones hematológicas pueden ser las únicas que
de gastritis atrófica obliga a descartar esta anemia. conformen el cuadro clínico.
Existe una predisposición genética a sufrir anemia pernicio-
sa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA Exámenes complementarios. Cuadro hematológico. El he-
(A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analíticas mograma característico consiste en una anemia más o menos
de la enfermedad y de gastritis atrófica es más elevada en fa- grave (a veces hasta requerir la transfusión de sangre), con
miliares de los pacientes afectos que en la población general; macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a
por último, la enfermedad es más frecuente en poblaciones 95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentración cor-
nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino. puscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la
En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes ti- hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de re-
pos de autoanticuerpos. Su importancia patogénica no está ticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfología eritroci-
clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacien- taria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy
tes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la dis-
son: tribución eritrocitaria o ADE], y presencia esporádica de pun-
1. Anticuerpos antiparietales. Están presentes en el 80% de teado basófilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se
los pacientes con anemia perniciosa. No son específicos, ya observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.
que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmu- Es muy característica la presencia de neutrófilos polisegmen-
nes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison). tados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos au-
2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente específicos de anemia tores sostienen que la observación de más de un neutrófilo
perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentra- polisegmentado es prácticamente diagnóstica de anemia me-
ción baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos galoblástica. La presencia de una anemia microcítica con ple-
anti-FI positivos permite el diagnóstico de la enfermedad. Se ocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asocia-
encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perni- da a déficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por
ciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lu- último, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos
pus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de de déficit de cobalamina cursan con un VCM normal.
Addison) es excepcional. Pueden aparecer también en el Alteraciones bioquímicas. La eritropoyesis ineficaz y la he-
mieloma múltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuen- mólisis intramedular pueden producir un aumento de la bili-
cia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser rrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso
de dos tipos: bloqueadores, llamados así porque bloquean la acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una carac-
unión de la cobalamina al FI, impidiendo su absorción, y pre- terística bioquímica notable de la anemia perniciosa es el au-
cipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalamina- mento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el lí-
FI, impidiendo su unión al receptor ileal. mite superior de la normalidad. La ferritina sérica suele estar
elevada.
Cuadro clínico. La anemia perniciosa es un proceso que Hormonas intestinales y funcionalismo gástrico. Como con-
afecta algo más a las mujeres que a los varones y que es más secuencia de la atrofia del fundus gástrico se produce aclor-
frecuente a partir de la cuarta década de la vida. Su presen- hidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan
cia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas un aumento acusado de la gastrina plasmática y una dismi-
1654
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
nución del pepsinógeno I, hasta el punto de que algunos au- Tratamiento. Ante una anemia megaloblástica debe esta-
tores consideran que es suficiente para establecer el diagnós- blecerse si se trata de un déficit de folatos o de cobalamina,
tico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentra- ya que el tratamiento con ácido fólico de una anemia perni-
ción de cobalamina acompañada de un pepsinógeno I bajo ciosa puede empeorar las lesiones neurológicas. Una vez es-
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto tablecido que se trata de una anemia perniciosa, el trata-
con un análisis del aire espirado después de la ingesta de miento consiste en la administración intramuscular de la
magnesio, prueba que evita el sondaje gástrico del paciente. vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante ad-
Alteraciones de la médula ósea. Aunque la práctica de un ministrar un total de 4.000-6.000 µg durante las primeras 2 se-
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diag- manas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los
nóstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnós- 5-7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva co-
tico de maduración megaloblástica y excluir otras entidades rrección de las alteraciones hematológicas. Las dosis pueden
que pueden cursar con alteraciones hematológicas semejan- entonces disminuirse, administrando 1.000 µg cada 1-2 me-
tes (síndromes mielodisplásicos, eritroleucemia). Ya a pe- ses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrecto-
queño aumento se observa un intensa coloración azul de la mizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
extensión debida a la notable hiperplasia de la serie roja por vida. Si padece una alteración ileal corregible, la solución
(médula azul), que se encuentra representada sobre todo del problema intestinal corregirá el déficit de cobalamina. La
por los elementos más jóvenes (proeritroblastos y eritroblas- ausencia de mejoría clínica o analítica obliga a replantear el
tos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigan- diagnóstico, a fin de descartar una anemia sideroblástica con
tismo, cromatina muy reticulada, asincronía madurativa maduración megaloblástica o una eritroleucemia, o a consi-
nucleocitoplasmática). Son igualmente importantes las ano- derar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferro-
malías de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamie- penia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neo-
locitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalami- plasia). Si la administración de cobalamina parenteral está
na antes de la práctica del aspirado medular, pueden ser las contraindicada o el enfermo la rehúsa, puede administrarse
únicas demostrables, junto con la polisegmentación de los una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control ana-
neutrófilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nú- lítico para prevenir las recaídas. La administración de cobala-
mero pero pueden encontrarse también elementos muy poli- mina puede producir hipopotasemia, normalmente sin con-
ploides. secuencias. También pueden observarse manifestaciones
Determinación de cobalamina. Aunque los valores norma- alérgicas cutáneas que no suelen reaparecer al cambiar de
les de la vitamina en plasma dependen de la técnica emplea- preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
da (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y está indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
900 pg/mL. El diagnóstico es incuestionable si la concentra- fraccionada para prevenir una insuficiencia cardíaca. La apa-
ción es inferior a 100 pg/mL. El folato sérico es normal (4-12 rición de microcitosis tras la corrección del déficit vitamínico
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo. debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
Determinación de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
muy específicos de la anemia perniciosa, aunque su ausen-
cia no excluye el diagnóstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta técnica ya se han
Otras causas de déficit de cobalamina
descrito previamente (véase Empleo de los isótopos radiacti- El déficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mí-
vos en Hematología). Brevemente, se administra al paciente nimo de 2 años de la práctica de una gastrectomía total. Las
una dosis oral de la vitamina marcada con un isótopo radiac- alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad in-
tivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 µg flamatoria intestinal, fístulas, asa ciega con sobrecrecimiento
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalami- bacteriano) pueden ocasionar un déficit de cobalamina. El
na marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se eli- tratamiento etiológico permitirá, en cada caso, corregir el dé-
mina en parte por el riñón, por lo que en orina se detecta ficit. La infestación intestinal por parásitos (en particular
más el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un Diphyllobothrium latum o botriocéfalo) puede ocasionar falta
paciente con un trastorno de absorción de la cobalamina se de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas
detectará un menor porcentaje de radiactividad en la orina. vegetarianas estrictas también provocan en ocasiones défi-
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste cit de esta vitamina. La inhalación masiva de óxido nitroso
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI. puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia
Si la causa del déficit de cobalamina es la ausencia de FI megaloblástica aguda. Diferentes fármacos (neomicina, met-
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente formina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la
previamente gastrectomizado), aparecerá radiactividad en absorción de cobalamina. Algunos medicamentos son res-
orina (malabsorción de cobalamina corregida por el FI). Por ponsables de anemia megaloblástica por alteración en la sín-
el contrario, si la causa del déficit es un trastorno en la muco- tesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinósido
sa ileal (ileítis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha
de la absorción no se corregirá con la administración de FI. descrito un trastorno en la absorción de la vitamina. La au-
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un sencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma (enfermedad de Immerslund), la ausencia congénita de FI o
que permitan discriminar entre diferentes isótopos. Si es así, de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalónica y la
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de déficit de
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos cobalamina.
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacológico con cobalamina o bien usando Anemias megaloblásticas por déficit
una fuente no farmacológica de cobalamina marcada. de ácido fólico
Pronóstico. Depende fundamentalmente de la evolución de
la gastritis atrófica, ya que en estos pacientes se ha observa- Etiología. La causa más frecuente de falta de folatos es el dé-
do una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico. Por ficit dietético, especialmente frecuente en ancianos, alcohóli-
esta razón es recomendable la exploración fibrogastrocópica cos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con
periódica. Por otra parte, la degeneración combinada sub- pocos recursos económicos o adolescentes que siguen die-
aguda, de rara observación hoy en día, no mejora con el tra- tas pobres en folatos. Puede producirse también un déficit
tamiento, aunque se impide su progresión. de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan-
1655
HEMATOLOGÍA
do el agotamiento de los depósitos de folatos no se compen- tía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los fo-
sa con la ingestión dietética habitual. Esta situación es proba- latos puede desempeñar un papel secundario en la génesis
ble en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
anemias hemolíticas crónicas o en enfermedades que cursan de la concentración sanguínea de sales biliares y de coleste-
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de creci- rol puede también producir macrocitosis, por incorporación
miento muy rápido o en enfermedades cutáneas muy exfo- de lípidos a la membrana del hematíe. Ante una macrocito-
liativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida sis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolíti-
a alteraciones de las porciones proximales del intestino del- ca con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielo-
gado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el displasia (anemia refractaria sideroblástica, síndrome 5q-), o
esprue tropical o la celiaquía o, más raramente, en la enfer- una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede también
medad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digesti- producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12.
vo que afectan estas porciones. El déficit de folato sérico y Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macro-
eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia. citosis en cuadros de neumopatía obstructiva. Siempre debe
Diferentes situaciones clínicas pueden llevar a una folico- tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
penia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficien- el origen de una macrocitosis.
cia cardíaca. Una causa importante del déficit de folatos es
la interferencia de diferentes fármacos. Puede tratarse de un Bibliografía especial
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente CARMEL R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-445.
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina, CARMEL R, SINOW RM, KARNAZE DS. Atypical cobalamin deficiency. J
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden Lab Clin Med 1987; 109: 454-463.
también producir un déficit de folatos. Otros fármacos, como CARMEL R, SINOW RM, SIEGEL ME, SAMLOFF M. Food cobalamin mal-
la difenilhidantoína, la primidona, el fenobarbital y los anti- absorption occurs frequently in patients with unexplained low
conceptivos orales pueden interferir también en la absorción serum cobalamin levels. Arch Intern Med 1988; 148: 1.715-1.719.
CZEIZEL AE, DURAS I. Prevention of the first occurrence of neural-tube
de folatos a través de un mecanismo aún desconocido. defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J
Med 1992; 327: 1.832-1.835.
Cuadro clínico. Las manifestaciones de la folicopenia sue- CHANARIN I, DEACON R, LUMB M, PERRY J. Cobalamin and folate: Recent
len consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos developments. J Clin Pathol 1992; 45: 277-283.
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a HEALTON EB, SAVAGE DG, BRUST JCM, GARRETT TJ, LINDENBAUM J. Neuro-
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones logic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore)
neurológicas. 1991; 70: 229-245.
Si se establece una anemia megaloblástica franca, el cua- HOFFBRAND AV, JACKSON BFA. Correction of the DNA synthesis defect
in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: Evidence in favour
dro hematológico es similar al descrito para la anemia perni- of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic
ciosa, aunque la mayoría de las folicopenias rara vez llegan a anaemia in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol 1993; 83: 643-
producir un cuadro analítico tan florido. Suelen cursar con 647.
macrocitosis más moderadas, con menor grado de anemia, HUMBERT P, LÓPEZ DE SORIA P, FERNÁNDEZ BAÑARES F, JUNCÁ J, BOIX J, PLA-
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series NAS R et al. Magnesium hydrogen breah test using enol expiratory
roja y blanca, tanto en sangre periférica como en médula sampling to assess achlorhydria in pernicious anemia. Gut 1994;
ósea, pueden ser superponibles a las de la anemia megalo- 35: 1.205-1.208.
blástica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastri- REVELL P, O’DOHERTY MJ, TANG A, SAVIDGE GF. Folic acid absorption in
patients infected with the human immunodeficiency virus. J In-
nemia ni disminución del pepsinógeno, pero la láctico-deshi- tern Med 1991; 230: 227-231.
drogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina RULE SAJ, HOOKER M, COSTELLO O, LUCK W, HOOFFBRAND AV. Serum vita-
baja. min B12 and transcobalamin levels in early HIV disease. Am J He-
matol 1994; 47: 167-171
Tratamiento. El tratamiento de elección de la folicopenia es SJÖBLOM SM, SIPPONEN P, JÄRVINEN H. Gastroscopic follow-up of perni-
el ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. El trata- cious anaemia. Gut 1993; 34: 28-32.
miento debe prolongarse dependiendo de la causa de la foli-
copenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de ácido fó-
lico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administración más
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congé-
nitos del tubo neural). Deben administrarse de forma más
Síndrome hemolítico*
continuada en las anemias hemolíticas crónicas (p. ej., esfe-
rocitosis). La corrección de la causa de la folicopenia deter- Concepto y clasificación. La supervivencia de los hematíes
minará, en todo caso, la duración del tratamiento. La ad- oscila normalmente alrededor de 120 días. Transcurrido este
ministración de ácido folínico sólo está indicada si la tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos
folicopenia se debe a una inactivación de la dihidrofolato-re- del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente
ductasa. Por último, ante la imposibilidad de saber si una de la médula ósea y bazo. La hemólisis se define como la dis-
megaloblastosis obedece a un déficit de folatos o de cobala- minución de las supervivencia eritrocitaria en la circulación
mina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que, y sus características más destacadas son el aumento del cata-
como ya se ha señalado, el ácido fólico puede empeorar las bolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
lesiones neurológicas si la anemia se debe a un déficit de co- el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
balamina. La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y
la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente
para mantener normal la concentración de hemoglobina
Otras causas de macrocitosis (Hb) puede existir un estado de compensación sin anemia
(hemólisis compensada).
En la práctica clínica es frecuente encontrar anemias ma- Aunque las causas de hemólisis pueden ser muy diversas,
crocíticas, a veces acompañadas de leucopenia y tromboci- para su estudio las anemias hemolíticas se suelen clasificar
topenia, pero que no se deben a un déficit de cobalamina o en corpusculares (intrínsecas) o debidas a un defecto eritro-
de folatos. Por lo común en estas anemias el VCM no está tan
aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblásticas
típicas. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopa- *J. L. Vives Corrons
1656
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
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HEMATOLOGÍA
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
1659
HEMATOLOGÍA
Eliptocitosis congénita
Etiología y patogenia. La eliptocitosis congénita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, Fig. 14.27. Sangre periférica de un paciente afecto de hidrocitosis
al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta congénita. Se observan varios estomatocitos (flechas).
enfermedad se transmite con carácter autosómico dominan-
te y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia
de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en intensa) mientras que la xerocitosis congénita cursa casi
sangre periférica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis siempre con hemólisis compensada o ligera anemia hiper-
hereditaria, su variable penetrancia génica explica que en croma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del número de reti-
muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuan- culocitos circulantes (superior a 200 × 109/L).
do el único criterio es el examen de la morfología eritrocita- En la hidrocitosis congénita la presencia de numerosos es-
ria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de tomatocitos constituye el criterio diagnóstico fundamental
membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de es- (fig. 14.27). Las alteraciones morfológicas eritrocitarias son,
pectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoproteína C. en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congénita. El di-
ferente contenido acuoso de los hematíes existente entre am-
Cuadro clínico. La eliptocitosis congénita puede clasificarse bas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos
en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que in- pruebas hematológicas elementales: la CCMH y la resistencia
cluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla osmótica eritrocitaria. Así, mientras que en la hidrocitosis
14.20). La más frecuente es eliptocitosis común asintomática congénita existe una disminución de la CCMH y de la resis-
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica cróni- tencia osmótica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos pará-
ca de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante metros están aumentados. En cualquier caso, no obstante, la
comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca confirmación diagnóstica exige la determinación de la per-
la piropoiquilocitosis congénita (PPC) cuya característica meabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al pota-
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al sio.
calor. Clínicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con La esplenectomía parece ser poco eficaz en cualquiera de
anemia hemolítica intensa y alteración acusada de la morfo- las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide esta-
logía eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmenta- blecer aún conclusiones definitivas.
ción eritrocitaria), por lo que prácticamente nunca pasa
inadvertida.
Enzimopatías
Diagnóstico. El diagnóstico de la eliptocitosis congénita se
basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología Las ertiroenzimopatías constituyen un grupo de anemias
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretación del exa- hemolíticas cuya característica común es la alteración cuali-
men morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o tativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolis-
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es ex- mo. Pueden afectar la glucólisis anaerobia, cuyo ejemplo
clusiva de esta enfermedad. Así, esta alteración morfológica más característico es el déficit de piruvatocinasa (PK) o el
puede observarse también en otras anemias de diverso ori- sistema oxidorreductor, como ocurre en el déficit de G-6-PD.
gen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias y las di- Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congénitas
seritropoyéticas (congénitas y adquiridas), entre otras. de prácticamente todas las enzimas del metabolismo eritroci-
tario y cuya descripción detallada corresponde a tratados es-
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la pecializados (tabla 14.21). Aquí se considerarán sólo las en-
esplenectomía parece ser eficaz cuando así lo aconsejan zimopatías por déficit de PK y de G-6-PD ya que son las más
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecánico de la es- frecuentes en la práctica clínica.
plenomegalia. El déficit de PK constituye el modelo de enzimopatía por
defecto de la glucólisis anaerobia y su mecanismo fisiopatoló-
gico es la disminución de la capacidad enérgica del eritrocito
Trastornos congénitos de la permeabilidad iónica (ATP). El déficit de G-6-PD, mucho más frecuente que el de
En la práctica clínica existen dos formas poco frecuentes y PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
graves de anemia hemolítica crónica debida a un trastorno con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
de la permeabilidad iónica de la membrana eritrocitaria: la sustancias presentes en ciertos medicamentos (ácido acetilsa-
hidrocitosis congénita y la xerocitosis congénita. Ambas enfer- licílico) o en las habas (divicina). Junto al déficit de G-6-PD y
medades, que se transmiten con carácter autosómico domi- PK existe otra enzimopatía cuya consecuencia es un bloqueo
nante, tienen en común el aumento de la permeabilidad pa- en la degradación del RNA propia del proceso normal de ma-
siva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. duración eritrocitaria. Esta enzimopatía, que pertenece a la
Clínicamente se diferencian en que la hidrocitosis congénita vía del metabolismo nucleótido, se conoce con el nombre de
suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad déficit de pirimidina 5’nucleotidasa (P5’N) y se acompaña
(anemia hemolítica bien compensada o hemólisis crónica de anemia hemolítica crónica e intenso punteado basófilo.
1660
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfato- 1 2-4 Común a otras células X +/++++ No
deshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatión-sintetasa (GS) – – – ? + Oxoprolinuria
y neuropatía
∆-Glutamilcisteína-sintetasa – – – ? + Oxoprolinuria
(GCS) y neuropatía
Glutatión-reductasa (GR) – – – 8 (+) No
Glutatión-peroxidasa (GP) – – – 3 ? No
Metabolismo nucleotídico
Adenilatocinasa (AK) 3 – AK-1 9 + No
Adenosindesaminasa (ADA) 1 Común a otras células 20 + No
(hiperactividad)
Pirimidina-5’ nucleotidasa (P5N) ? – Exclusivo ? ++ No
1661
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.22. Principales fármacos que pueden desencadenar la urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la
crisis hemolítica en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se
metabolizan en el propio organismo humano y originan sus-
Acción intensa Acción moderada tancias tóxicas de elevado poder oxidante. La variable expre-
Antipiréticos Acetanilida* Ácido acetilsalicílico sividad del cuadro clínico, así como del efecto de las habas
Acetofenetidina* sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha
tomado habas con anterioridad sin presentar problemas),
Sulfamidas Sulfapiridina Sulfadiazina puede explicarse tanto por el diferente contenido en aglico-
y sulfonas Sulfacetamida Sulfaguanidina nas de las habas crudas, como por el efecto que sobre éstas
Salizilazosulfapirina Sulfamerazina puede tener la acción del calor (condimentación).
(salazopirina)** Sulfametoxipiridazina
Sulfametoxazol**
Diagnóstico. En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen
Antipalúdicos Primaquina Cloroquina gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de
Pamaquina fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo
constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6-
Nitrofuranos Nitrofurantoína Furazolidona PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de
Nitrofurazona anemización brusca de origen no hemorrágico y acompaña-
do de la emisión de orinas oscuras. En tales casos, la obser-
Otros Azul de metileno Antazolina
Ácido nalidíxico Ácido ascórbico (vitamina C) vación de la extensión sanguínea ya permite establecer una
Naftaleno Cloramfenicol primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de
Dimercaprol Isoniazida anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución
Acetilfenilhidrazina** L-DOPA anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnós-
Azul de toloudina Menadiona tica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6-
Fenilbutazona Ácido paraminobenzoico PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximada-
Vitamina K Probenecid mente el 50% en las mujeres heterocigotas).
Colchicina Procaína
Mepacrina Pirimetamina
Estreptomicina Tratamiento. El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre
Trimetoprima preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con
las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la
* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insufi-
** Administrados a grandes dosis pueden producir hemólisis en individuos
sanos. ciencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser
necesaria la práctica de una diálisis.
1662
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
nombre de drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías del cuadro clínico depende en parte de la concentración de
no ha hecho más que aumentar. Inicialmente se identifica- Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la
ron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irre-
agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía versibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes
se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descu- sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y
bierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobi- las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis
nopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vas-
hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son cular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar de-
algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la si- sencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshi-
tuación más o menos periférica del aminoácido sustituido en dratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor
relación con la conformación de la molécula de Hb, ésta abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un
puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electro- cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenóme-
forética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o nos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más
la capacidad para mantener el hierro en estado reducido. graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neuro-
Así, las hemoglobinopatías pueden clasificarse en: 1) Hemo- lógicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos
globinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las
S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteración vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. Es relati-
de la estabilidad (Hb Köln entre otras); 3) hemoglobinas con vamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.
aumento de la afinidad por el oxígeno (por ejemplo, Hb Che- Las manifestaciones viscerales pueden afectar práctica-
sapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el mente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insu-
hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee). ficiencia cardíaca (aunque el infarto de miocardio no es
Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobino- común), la formación de cálculos biliares y de infartos hepá-
patías pueden diferir enormemente. Así, las que alteran la ticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y
movilidad electroforética de la Hb pueden ser asintomáticas las papilas renales (hematuria, hipostenuria). También pue-
o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemo- den producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las al-
globinopatía S homocigota. Cuando el cambio de amino- teraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de
ácido afecta la estabilidad de la molécula de Hb aparecen úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.
cuadros de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la in- Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente
gestión de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con con drepanocitosis sufra, además, un déficit de G-6-PD. Una
un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la
en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglo- constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una in-
binas hereditarias provocan cianosis familiar. fección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos.
El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitan-
Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células do las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y
falciformes) el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico. La
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mun- oxigenoterapia no mejora el cuadro clínico. En cambio, los
do. En su forma heterocigota (rasgo drepanocítico) afecta al fármacos que aumentan la síntesis de Hb F, como la hidro-
8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de xiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de
la población negra africana, aunque también puede encon- la drepanocitosis.
trarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Ita-
lia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una
en algunas zonas del subcontinente indio. La base química anomalía que raras veces produce sintomatología o altera-
de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de ciones del hemograma, a menos que las condiciones am-
la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este bientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La altera-
simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración ción clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos
de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo-
oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan to- ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo dre-
talmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de panocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras
hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad san- el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S repre-
guínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas senta el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma-
del organismo, produciendo microinfartos. nifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con- falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepa-
ferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual nocítico no requiere tratamiento.
el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diag-
nóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o he- Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía
terocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la elec- SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la he-
troforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, moglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son
otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la exis- normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.
tencia de una Hb S, como son la inducción de la falcifor- Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin em-
mación (observación en fresco de una gota de sangre entre bargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemo-
cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la globinopatía SS. Las lesiones más características son la reti-
Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de nopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También
Itano). son más frecuentes los accidentes trombóticos.
Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea
heterocigoto u homocigoto para la Hb S. Hb S-betatalasemia. La combinación Hb S-betatalasemia
produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de
Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes). la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuen-
El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una ane- te en Sicilia.
mia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas.
En ausencia de estas crisis, la sintomatología anémica es re- Hemoglobinopatía C
lativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya que la La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámi-
Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de diso- co de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una
ciación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede
1663
HEMATOLOGÍA
encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado ho- curva de disociación de la Hb del oxígeno revelará la ano-
mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolíti- malía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requie-
ca crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) ren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hemató-
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a crista- crito por debajo de 0,55 L/L con flebotomías.
lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi-
vas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se carac- Metahemoglobinas hereditarias
teriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado fe-
interfiere en la determinación por cromatografía en columna rroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se ha-
de la Hb A2 (cuyo aumento es característico de la betatalase- lla oxidado (Fe3+). Este hierro férrico es reducido de nuevo a
mia heterocigota). ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la
Hemoglobinopatía J molécula de Hb que impiden la reducción del Fe3+ a Fe2+.
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas
16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de mi- Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clíni-
gración rápida. No produce ningún trastorno en estado hete- ca que producen es cianosis en varios miembros de la mis-
rocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente fre- ma familia. No requiere tratamiento.
cuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.
1664
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Fisiopatología y cuadro clínico. El exceso de cadenas en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia
beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por se deben a mutaciones genéticas que afectan posteriormente
tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no
e induce lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún funcionante, que se procesa de forma anómala o que se
cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es una
Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la de- deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que
leción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-α-tala- tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en
semia, genotipo -α/αα) no se produce alteración clínica al- el Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta
guna. La única manifestación del trastorno genético será un al codón 39. La gran diversidad genética de las betatalase-
hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la mias explica en parte su diversidad clínica y su expresión
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La ampli- analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la
tud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo ta- ausencia total de síntesis de cadenas beta (βo), mientras que
lasémico, o 2-α-talasemia, puede tener dos genotipos distin- otras se traducen por una reducción de dicha síntesis (β+).
tos (cis, o - -/αα o trans, -α/-α), dependiendo de los genotipos Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalase-
de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son míni- mias difieren también de las alfatalasemias. El exceso de ca-
mas o nulas y en el hemograma aparece una anemia mode- denas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritro-
rada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es blastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la
infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del
debe hacer sospechar la presencia concomitante de una he- hierro intracelular origina la formación de radicales libres
patopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La vi-
formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El tamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a
diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropé- una mayor desestructuración de proteínas y lípidos. La pre-
nica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la sencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el
ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb
talasemia heterocigota (básicamente betatalasemia, en la F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la
que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que au- muerte intramedular de un gran número de precursores de
menta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-α-talasemia, la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica
genotipo - -/-α) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuo-
en China e Indonesia y se han descrito también algunos ca- sa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la ane-
sos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cua- mia característica de esta enfermedad. La importante eritro-
dro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada poyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos me- la médula ósea, que se traduce en un aumento del díploe,
dicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La de- que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la
lección de los cuatro genes alfa (4-α -talasemia, hidropesía fe- aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatos-
tal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce plénica o paravertebral).
en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la in- Estas alteraciones, características de la betatalasemia ho-
tensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la mocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en
muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del la betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán
parto. No se ha descrito en España ni en Sudamérica. las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.
Diagnóstico. Ya se han indicado las características de los Betatalasemia menor (rasgo talasémico)
hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasé- Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es un alteración
mico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma muy frecuente en España, como en todos los países ribere-
con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe ños del Mediterráneo. Es el resultado del estado heterocigoto
a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteri-
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La elec- za por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una con-
troforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hema- centración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o
tíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto al- algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y
gunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El aumento de la Hb A2 (normal ≤ 3,5%). La Hb F puede tam-
estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de mani- bién aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
fiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la ci-
Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efec- fra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
tuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con
genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico.
silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tie- Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reti-
nen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por culocitos puede ser más o menos elevada, indicando cierto
dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiología oscu- grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un
ra (que normalmente se confunden y tratan como ferrope- descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos mate-
nias) y para poder proporcionar un consejo genético. La en- máticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pue-
fermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas den predecir con gran precisión si una anemia microcítica es
(banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de origen ferropénico o talasémico. Uno de los más utiliza-
de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caracte- dos es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación
rísticas de esta Hb en casi todos los hematíes. de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfi-
Una variante talasémica relativamente frecuente en el su- rina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores
deste asiático es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepa-
de una elongación de la cadena alfa. El cuadro clínico que topatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.
produce depende de la integridad de los otros genes alfa. Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnósti-
co de betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferro-
Betatalasemias penia permitirá revelar la verdadera naturaleza de la microci-
Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis tosis.
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuen-
tran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomá-
(complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede tica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur-
1665
HEMATOLOGÍA
so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que
la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos al-
betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece eviden- teraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor
te que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la en- toleran el procedimiento.
fermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la
prevalencia de la alteración heterocigota en España, lo más Betatalasemia intermedia. El término betatalasemia interme-
importante ante un paciente afecto de betatalasemia hetero- dia se utiliza para describir un síndrome talasémico de mo-
cigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar derada intensidad, que condiciona la aparición de anemia,
la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heteroci- visceromegalias características de la talasemia mayor, pero
gotos. de menor intensidad. Algunos autores restringen el término
talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente punto de vista genético la talasemia intermedia puede deber-
la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Depen- se a la herencia homocigota de formas relativamente benig-
diendo de las mutaciones genéticas (βo o β+) se producirá nas de β+ talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mu-
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un ma- tación βo particularmente grave, a la coincidencia de una
yor o menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se
en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al
de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cade- estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una altera-
nas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de ca- ción betahomocigota pero contrarrestada por una síntesis re-
denas alfa. lativamente alta de Hb F.
Cuadro clínico. Los niños afectos de betatalasemia mayor Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por
desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta.
cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cade- Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromoso-
nas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con ma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, mi- Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforéti-
crocítica y con eritroblastos en sangre periférica. El estudio co pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
electroforético pone de manifiesto que la mayor parte de la 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán
Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A2 y un por- normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto sue-
centaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones len ser las de una talasemia intermedia, mientras que el esta-
son del tipo βo o β+. El estudio de la síntesis de cadenas de do heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La
globina demostrará un marcado desequilibrio alfa/beta y las deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente
técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto en la zona mediterránea de España, aunque menos que la
la alteración genética de cada alelo. betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia he-
El niño afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla terocigota es superponible al de una betatalasemia heteroci-
adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las compli- gota (aumento de los hematíes, Hb normal o algo disminui-
caciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: da, microcitosis), pero la ADE es mucho más alta que la de
aumento del díploe y de la esponjosa, que confieren una fa- la betatalasemia.
cies mongoloide característica y la imagen radiológica de
cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatos-
plenomegalia que aumentará aún más el componente hemo-
lítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repeti-
das transfusiones necesarias para mantener unos hematócri-
tos adecuados. La acumulación de hierro acaba afectando el
organismo de forma generalizada, depositándose primero en
el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático, pan-
creático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las in-
fecciones bacterianas son también frecuentes, sobre todo du-
rante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los Bibliografía especial
30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o BEUTLER E. Hemoglobinopathies associated with unstable hemo-
arritmias. globin. En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds).
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betatalasemia mayor consiste en la transfusión periódica de san- Livingstone, 1988.
gre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La ENGLAND JM, FRASER P. Discrimination between iron-deficiency and
contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que se inten- heterozygous-thalassaemia syndromes in differential diagnosis of
ta combatir con la administración subcutánea y prolongada microcytosis. Lancet 1979; I: 145-148.
FARGION S, PIPERNO A, PANAIOTOPOULOS N, TADDEI MT, FIORELLI G. Iron
de deferoxamina. Aunque de momento no existe un segui- overload in subjects with beta-thalassaemia trait: role of idiopathic
miento suficientemente prolongado, algunos estudios preli- haemochromatosis gene. Br J Haematol 1985; 61: 487-490.
minares indican que un régimen transfusional correcto com- GALLERANI M, SCAPOLI C, CICOGNANI I. Thalassaemia trait and myo-
plementado con el tratamiento quelante continuado puede cardial infarction: Low infarction incidence in male subjects
permitir una prolongación significativa de la vida de estos confirmed. J Intern Med 1991; 230: 109-111.
pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la GEHBTA. Análisis de un programa de microcitosis familiares atípi-
deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la es- cas. Base molecular de la α-talasemia. Sangre 1990; 35: 102-113.
plenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento LEHMANN H, CARRELL RW. Nomenclature of the α-thalassaemias. Lan-
cet 1984; I: 552-553.
del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis RODGERS GP, DOVER GJ, NOGUCHI CT, SCHECHTER AN, NIENHUIS AW.
crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de Hematologic responses of patients with sickle cell disease to
ácido fólico. Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322: 1.037-1.045.
llegar a implantar genes normales en los precursores eritro- SERJEANT GR. The clinical features of sickle cell disease. Ballière’s Clin
blásticos, pero, por el momento, el único tratamiento que Hematol 1993; 6: 93-115.
1666
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
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HEMATOLOGÍA
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
son las de una anemia crónica. Así ocurre en los casos idio- que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico.
páticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitan-
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la do exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no
punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden res-
crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos se- ponder a esta terapéutica. La esplenectomía carece de efecti-
cundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar vidad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser
en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis ter-
toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, ciaria y a algunas infecciones víricas, como la mononucleo-
entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen ob- sis infecciosa, la parotiditis, la infección por citomegalovirus
servarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa y el sarampión.
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico,
negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG Cuadro clínico. Se presenta sobre todo en varones jóvenes
y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4. La carac- con el antecedente de una infección vírica; después de una
terística de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en exposición al frío, se inicia de forma brusca un cuadro de es-
el suero del título de los anticuerpos que actúan a bajas tem- calofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
peraturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas su- acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinu-
periores a 30 °C. La mayoría de los autoanticuerpos tienen ria).
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HEMATOLOGÍA
TABLA 14.25. Fármacos descritos como causantes de anemia provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la
hemolítica inmune toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como dosis
sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para
Anemia hemolítica que ocurra bruscamente la hemólisis. La prueba de la anti-
Inmunocomplejos Adsorción firme
autoinmune globulina directa es débilmente positiva. Si se efectúa una
Ácido nalidíxico Penicilinas Alfametildopa prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente,
Aminopirina Cefalotina Ácido mefenámico hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco,
Ácido Cefaloridina Clorpromazina la presencia de anticuerpos específicos en el suero del pa-
paraaminosalicílico Cefalexina Estreptomicina ciente produce una aglutinación o lisis de los hematíes, que
Antazolina Cefazolina Fenacetina no sucede en ausencia del fármaco. La recuperación suele
Cefotaxima Cefamandol L-DOPA
Cimetidina Cisplatino Procainamida ser buena si se suspende la administración del fármaco res-
Clorpromazina Eritromicina ponsable.
Clorpropamida Tetraciclinas Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocita-
Dipirona Tolbutamida ria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la ac-
Estreptomicina ción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace
Eritromicina que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los
Estibofeno macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascu-
Fenacetina lar. El fármaco implicado con mayor frecuencia (tabla
Hidralazina
9-Hidrometil- 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al
elipticinium menos una semana. La hemólisis cesa al suspender el trata-
Hidroclorotiazida miento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina di-
Insulina recta es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de in-
Isoniazida dividuos sanos sensibilizados con el fármaco y suero del
Melfalán paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos
Metotrexato hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase
Nomifensina IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitali-
Paracetamol
Probenecid zados presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados
Quinidina por la penicilina, a títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tie-
Quinina nen importancia clínica cuando presentan las característi-
Rifampicina cas antes citadas.
Sulindaco Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor
Sulfamidas frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con
Tenipósido gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor
Tolmetina del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco pre-
Triamtereno
sentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero
sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemolítica. El cuadro
clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al de
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detec- las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en
ta la denominada hemolisina bifásica o de Donath Landstei- la anamnesis del paciente y en observar la evolución de la
ner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hematíes anemia después de suspender el medicamento. En ocasio-
cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a nes, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
37 °C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco.
complemento a la reacción. Este autoanticuerpo tiene espe- Una hipótesis unificadora del mecanismo de las anemias
cificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de clase IgG. La hemolíticas inducidas por fármacos sugiere que, si éstos pro-
prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente po- vocan la formación de anticuerpos, es porque primero se
sitiva con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es
anti-IgG y anti-C3-C4. capaz de alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria.
El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el com-
Pronóstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos se- plejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana
cundarios a infecciones víricas remiten espontáneamente. (autoanticuerpos) o contra ambos.
Los causados por la sífilis y los casos idiopáticos cursan con
crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomáticos. Anomalías adquiridas de la membrana
Tratamiento. Las formas idiopáticas no tienen tratamiento. Hemoglobinuria paroxística nocturna
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un tras-
las crisis de hemólisis aguda es necesaria la protección frente torno hemolítico adquirido de la célula madre de la hemato-
al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las poyesis, que origina una clona de células que son susceptibles
transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de a una lesión de la membrana mediada por el complemento.
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes.
Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la
sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción
Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado
Se producen cuando un medicamento desencadena la deficiencias de diversas proteínas de membrana como los dé-
aparición de anticuerpos dirigidos contra determinantes anti- ficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del com-
génicos de los hematíes. plemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el
Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de
fármacos que actúan por este mecanismo (tabla 14.25) se restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14.
combinan débilmente con las proteínas de la membrana eri- La base común de estas deficiencias radica en un déficit del
trocitaria. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija so- anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos
bre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPI-
que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico A que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de
consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga
1670
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el mólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos.
déficit más importante es el de CD59). Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se
halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal
Cuadro clínico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del
los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacien- colesterol y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria, lo que
tes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos
moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo
nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo apare- congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos ad-
ce muy esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pa- quieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se
cientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfer- basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia
medad. En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El
puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probable- pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado
mente debido a la isquemia producida por trombos en los de la hepatopatía.
pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenóme-
los territorios hepatosplénico o portal (síndrome de Budd- no similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas,
Chiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta
trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar supri-
una modificación funcional de las plaquetas inducida por el miendo las ulteriores ingestas de alcohol.
complemento. En algunos pacientes predomina la tromboci-
topenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial.
Otras causas de anemia hemolítica adquirida
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y
puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia. Anemias hemolíticas de causa mecánica
También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que re- Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a trau-
flejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticuloci- matismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesio-
tos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina gra- nes por depósitos de fibrina y estrechamiento de los peque-
nulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia ños vasos; b) circulación de los hematíes sometidos a
aplásica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.
de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un esta-
do de ferropenia. El examen de médula ósea revela hiperpla- Anemia hemolítica microangiopática
sia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a una Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a cir-
anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad cular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está altera-
es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto do y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina. Los depó-
hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero sitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a proce-
se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que exis- sos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante
ta una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más renal, hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias disemi-
sensibles a la acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 ve- nadas. El grado de hemólisis es muy variable y el tratamiento
ces más sensibles). La sensibilidad de los hematíes HPN-I al debe dirigirse contra la enfermedad de base.
complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste Coagulación intravascular diseminada. En este proceso
en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmen-
fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa. tación de los hematíes en los pequeños vasos.
Esta última prueba es muy sensible pero poco específica. Sin Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome uré-
embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para de- mico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy parecidos en-
tectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo tre sí, aunque con algunas características diferenciales (véase,
permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55 más adelante, el apartado sobre los síndromes trombóticos
y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los microangiopáticos). Cursan con trombocitopenia intensa y
leucocitos. Por último, cabe citar que en la HPN se observa anemia hemolítica con presencia de hematíes fragmentados
un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritroci- (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jóvenes y cursa
taria. con afección neurológica en el 90% de los casos. El SUH pue-
de aparecer tanto en los niños como en los adultos, cursa con
Pronóstico. Es muy variable. En algunos casos la enferme- fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurológi-
dad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los cos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento
enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que
de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfu- sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas
siones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más han demostrado ser el tratamiento más idóneo.
graves la constituyen las trombosis venosas. La superviven-
cia, en general, es superior a los 20 años. Hemólisis del ejercicio
Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las hemoglobinuria después de algún ejercicio físico intenso, si-
transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de tuación en la que intervienen varios factores (aumento del
hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemó- volumen sanguíneo circulante, incremento de la temperatu-
lisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glu- ra corporal y compresión de los hematíes por las masas mus-
cocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados culares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación
variables. La administración de andrógenos puede ser mode- de un factor esplénico que aumentaría la susceptibilidad de
radamente eficaz. El empleo de heparina y cumarínicos no los hematíes a la hemólisis. Es característico que aparezca
parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado con éxito el después de una marcha prolongada (hemólisis de la mar-
trasplante de médula ósea alogénico. cha). El proceso es autolimitado. No se han observado altera-
ciones morfológicas de los hematíes.
Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de Zieve Hemólisis de origen cardíaco
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión he- Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas,
patocelular de origen alcohólico se puede observar una he- pueden presentar hemólisis debida a la elevada presión y a
1671
HEMATOLOGÍA
las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente to- las proteínas de la membrana eritrocitaria. En los casos
davía en los pacientes con prótesis valvulares (especialmen- de quemaduras extensas se observa hemólisis acompaña-
te aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos da de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobi-
es característica la intensa fragmentación de los hematíes nuria.
(esquistocitos). Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpien-
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la tes y de algunas especies de arañas producen una toxina
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La he- lipolítica muy potente capaz de provocar hemólisis intravas-
mólisis crónica puede provocar hemosiderinuria y anemia cular.
ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la anemia fe-
rropénica y limitar los esfuerzos físicos.
Bibliografía especial
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1672
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrum-
eficacia terapéutica se está evaluando en la actualidad. pir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra huésped. Asi-
mismo, los procesos infecciosos de diversas etiologías inclui-
Leucocitosis do Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopa-
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la tías como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
elevación del recuento por encima de 11 × 109/L. Por lo ge- de Addison pueden cursar con eosinofilia.
neral se debe a un aumento del número de granulocitos neu- Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, so-
trófilos y, con menor frecuencia, al aumento del número de bre todo cuando existen metástasis múltiples, y las hemopa-
linfocitos. tías como la infrecuente leucemia eosinofílica, la leucemia
mieloide crónica, los linfomas T periféricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del número de
Neutrofilia eosinófilos. Durante la radioterapia también pueden incre-
Se define como una cifra de granulocitos neutrófilos supe- mentarse los eosinófilos.
rior a 7,5 × 109/L o al 75% de la fórmula leucocitaria. En las Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmuno-
neutrofilias suelen aparecer elementos jóvenes, con núcleo deficiencias hereditarias como el síndrome de Wiskott-Al-
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulo- drich, el síndrome hiper-IgE y el déficit de IgA pueden pre-
citos más inmaduros como los metamielocitos. Esta denomi- sentar una eosinofilia, hallazgo que también se ha descrito
nada desviación izquierda de la fórmula leucocitaria puede tras la ingestión de L-triptófano y en otras intoxicaciones.
corresponder a una neoplasia hematológica, la leucemia
mieloide crónica, o bien constituir la expresión de una inva-
sión de la médula ósea por células metastásicas que originan
Basofilia
un síndrome leucoeritroblástico. Sin embargo, la mayoría de Se define por una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/L o
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relaciona-
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomi- dos con alimentos y medicamentos; también se ha descrito
na reacción leucemoide. en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en al-
Además de las infecciones bacterianas, sobre todo por gunas infecciones víricas. Tiene interés diagnóstico en los
grampositivos, y fúngicas, también pueden producirse au- síndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mentos más o menos moderados de los granulocitos neutró- mieloide crónica, en la que reviste valor pronóstico, ya que
filos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y cola- suele aparecer en las fases de aceleración de la enfermedad.
genosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; también pueden re-
gistrarse leucocitosis neutrófila en el feocromocitoma y en
Linfocitosis
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 ×
una sepsis, además de la desviación izquierda, pueden ob- 109/L o el 50% de la fórmula. Durante los primeros años de la
servarse alteraciones morfológicas en los granulocitos, como vida los valores normales de linfocitos son más elevados que
incremento de las granulaciones primarias (granulación tóxi- en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacte-
ca), inclusiones basófilas (cuerpos de Döhle) y elevación del rianas crónicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sífilis secun-
índice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). daria; también en el período de recuperación de viriasis
Tras una hemorragia o hemólisis aguda el estímulo hemo- como varicela, parotiditis, rubéola y hepatitis, en las que los
citopoyético provoca una neutrofilia, que también puede ob- linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Ade-
servarse en el recambio plasmático, la eclampsia, la acidosis más, acompaña la evolución de otras infecciones como tos
metabólica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y
puede acompañar a una hemorragia cerebral y aparecer des- mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados
pués de la esplenectomía. En diversas circunstancias de es- simulando a veces una reacción leucemoide linfocítica.
trés, incluso con la ovulación, el ejercicio físico o el abuso Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la
tabáquico, se producen neutrofilias. La inyección de gluco- colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la ti-
corticoides y de G-CSF también eleva el número de neutrófi- rotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los síndromes
los, además de otros medicamentos como todas las formas linfoproliferativos, en la leucemia linfática crónica pueden
trans del ácido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, pre-
las vacunas. ferentemente de tipo B.
Eosinofilia Monocitosis
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosi- Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos
nófilos es superior a 0,5 × 109/L o al 5%. El asma bronquial en sangre periférica son superiores a 1,0 × 109/L o más del 9%
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasito- de la fórmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis
sis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, tri- en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reuma-
quinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa toide y el lupus eritematoso sistémico (LES), e infecciones
más frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias crónicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tam-
intensas es el denominado síndrome hipereosinofílico idio- bién en parasitosis con abundantes fenómenos de macrofa-
pático, entidad compleja que es más frecuente en varones jó- gia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente
venes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar su presencia en diversas neoplasias; entre las hematológicas
con afectación del estado general e infiltración eosinófila de deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
diversos tejidos y órganos como pulmón, corazón, tracto di- agudas y crónicas, con componente monocítico.
gestivo, sistema linfático y SNC, donde origina los correspon-
dientes cuadros clínicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e Leucocitopenias no neutropénicas
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un au- Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos in-
mento moderado de eosinófilos, como en los cuadros alérgi- ferior a 4 × 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
cos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad neutrófilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal-
1673
HEMATOLOGÍA
sa linfocitosis en la fórmula leucocitaria. Las neutropenias se TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides
estudiarán más detenidamente, pero en ocasiones pueden
Neutrofílicas
existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis,
neutrófilos. tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria
Quemaduras extensas
Linfocitopenia Posthemorragia o hemólisis aguda
Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas,
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 × benceno en fase preaplásica, alcohol
109/L o al 15% en la fórmula leucocitaria. Pueden ocurrir en Eclampsia
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la Cetosis diabética
Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis
anemia aplásica, o después de la administración de citostáti- Procesos inflamatorios graves
cos o de radioterapia. También puede existir linfopenia en Recuperación de agranulocitosis
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Respuesta a vitamina B12/ácido fólico en anemias megaloblásticas
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la Exposición crónica a radiaciones ionizantes
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresión de la enfer- Metástasis óseas de carcinomas: gástrico, mamario,
medad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfo- hipernefroma y otras neoplasias primitivas
citos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con glo- Enfermedad de Hodgkin
bulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen Sobredosis de G-CSF
linfocitopenia. Eosinofílicas
Síndrome hipereosinofílico idiopático
Monocitopenia Crisis alérgicas
Parasitosis intensas
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 × Linfoma T
109/L o del 3% de la fórmula leucocitaria. Forma parte de Carcinomas mucosecretores
la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorti- Linfocíticas
Infecciones víricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus,
coides. sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis
infecciosa
Eosinopenia Infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis, tos ferina
Neoplasias: gástrica, mama
Se observa de forma característica en la fase aguda de en- Hipersensibilidad a fármacos: hidantoínas, PAS, fenilbutazona
fermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelo-
sis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemo- Monocíticas
grama debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición Infecciones: tuberculosis
Sobredosis de M-CSF
de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.
1674
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
1675
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.27. Clasificación de las neutropenias TABLA 14.28. Fármacos asociados a agranulocitosis
Secundarias Analgésicos y antiinflamatorios
Agranulocitosis inducida por fármacos Ácido acetilsalicílico, amidopirina (aminopirina), antipirina,
Postinfecciosa colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno,
Por deficiencia nutricional ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol,
Isoinmune pentazolina, sales de oro
Asociada a trastornos inmunológicos
Asociada a enfermedades metabólicas Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos
Por marginación aumentada Antibióticos: ácido paraminosalicílico, cefalosporinas,
Hiperesplenismo clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina,
Otras estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina,
isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina,
Idiopáticas nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina,
Adquiridas penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina,
Neutropenia crónica idiopática tiosemicarbazona, vancomicina
Neutropenia autoinmune Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol,
Linfocitosis T-gamma trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
Defecto intrínseco (congénitas) sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol
Neutropenia cíclica Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina,
Síndrome de Kostman pirimetamina, quinina
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Anticonvulsionantes y psicofármacos
Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitoína,
Síndrome de Chediak-Higashi fenobarbital, mefenitoína, primidona, trimetadiona
Disgenesia reticular Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina,
Neutropenia familiar benigna desipramina, imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina,
mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato
fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayoría de ellas se
producen, después de una sensibilización previa, como con- Antitiroideos
secuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo,
por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la do- tiouracilo
sis. Los fármacos que clásicamente se han considerado cau- Antiarrítmicos
santes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopiri- Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol,
na, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las quinidina
fenotiazinas constituyen un ejemplo de fármacos que produ-
cen agranulocitosis por mecanismo tóxico, dependiente de Antihipertensivos
la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol
mentales que toman dosis elevadas durante períodos de Anticoagulantes
tiempo prolongados. Fenindiona
1676
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
La evolución y pronóstico de la agranulocitosis inducida más profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en
por fármacos dependen del control de las complicaciones pacientes muy debilitados y en recién nacidos.
infecciosas hasta que se produce una recuperación de los
neutrófilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se de- Neutropenia por deficiencia nutricional
riva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pe- En las deficiencias nutricionales y otros estados patológi-
sar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha cos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de
mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por fármacos cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis
debe seguir considerándose una enfermedad grave que pue- ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos
de determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en que suelen también afectar las series roja y plaquetaria.
pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacen- Neutropenia isoinmune
tes graves. Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido
por isoinmunización Rh de la madre y la trombocitopenia
Tratamiento. La medida más importante es la retirada del neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
fármaco causal. En caso de implicación de múltiples fárma- IgG con especificidad contra antígenos presentes en los gra-
cos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamen- nulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, NA2 y NC1) puede
te necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si ésta no complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy va-
se acompaña de complicaciones debe hacerse hincapié en riable (0,2-3%). Suele resolverse espontáneamente en 2-17 se-
las medidas profilácticas de la infección, comunes a todos manas, con el aclaramiento y la neutralización de los anti-
los pacientes neutropénicos, que comprenden desde el de- cuerpos. El tratamiento consiste en la administración de
nominado “aislamiento inverso” en una habitación conven- antibióticos apropiados cuando se produce una complica-
cional, con restricción de visitas y toma de medidas senci- ción infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
llas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y utilidad. Se ha descrito algún paciente tratado con éxito me-
mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos más diante la administración intravenosa de gammaglobulinas y
complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presión se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estéril de realizar un recambio plasmático o transfusión de granulo-
o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, citos maternos.
para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobac-
teriáceas. Asimismo, suele recomendarse la administración Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos
profiláctica de antibióticos (quinolonas) y antifúngicos ora- Es posible la asociación de neutropenia moderada a anor-
les (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente malidades inmunológicas muy diversas, particularmente en
con agranulocitosis inducida por fármacos que presenta fie- la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a altera-
bre es común al de otros pacientes neutropénicos, es decir, ciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e
después de una exploración física cuidadosa y la práctica de hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las célu-
cultivos microbiológicos, particularmente de hemocultivos las natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descri-
seriados, debe instaurarse una terapia antibiótica empírica to neutropenias asociadas a la proliferación clonal de leuco-
de amplio espectro. Las pautas antibióticas más empleadas citos T supresores y de células NK. El curso clínico suele ser
combinan un betalactámico y un aminoglucósido. Los cam- muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la prolifera-
bios en la antibioticoterapia empírica deben basarse en los ción linfocítica ha provocado especulaciones sobre su posi-
hallazgos microbiológicos, pero, en el caso de que no se aís- ble carácter maligno.
len microrganismos, dada la prevalencia actual de gramposi-
tivos y de hongos, la asociación empírica de vancomicina y Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas
amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay res- Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos
puesta a la antibioticoterapia inicial. de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hipergli-
La administración de sales de litio para estimular la mielo- cinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalónica. Asimismo,
poyesis o la administración de transfusiones de granulocitos a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la
como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desu- enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib.
so. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de
forma sistemática, pueden contribuir en algunos pacientes a Neutropenia por marginación aumentada (seudoneutropenia)
disminuir el período de granulocitopenia, en particular en Se trata de una neutropenia provocada por la activación
aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunológi- de complemento que, mediante la generación de C5a, activa
co. Las bases racionales para administrar hormonas hemato- los neutrófilos, aumenta su adherencia y agregación y, final-
poyéticas, como factor estimulante de colonias granulocíti- mente, se produce su atrapamiento en la microcirculación
cas (G-CSF) o granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) son pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfunción
correctas, aunque la experiencia es aún escasa. No obstante, e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemo-
parece razonable reservar su uso sólo en pacientes con agra- dializados, en quemados y después de reacciones transfusio-
nulocitosis de riesgo elevado. nales. En realidad, se trata de una redistribución de los gra-
nulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo
Neutropenia postinfecciosa que algunos autores las denominan seudoneutropenias.
La aparición de neutropenia después de una infección ví-
rica es relativamente frecuente, sobre todo en niños, y suele Neutropenia por hiperesplenismo
ser autolimitada. Se deben a una disminución en la produc- Todas las causas que producen hipertrofia esplénica y, en
ción y redistribución, o a una destrucción aumentada de consecuencia, un atrapamiento de las células sanguíneas
neutrófilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuel- pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo más
ven en pocos días o semanas, se han observado en pacientes común es que exista cierto grado de anemia y trombocitope-
con sarampión, rubéola, varicela, hepatitis A y B, mononu- nia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplénico
cleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mención de una leucopenia es el mantenimiento de una distribución
aparte merece la leucopenia que padece más del 70% de los porcentual normal de la fórmula sanguínea, ya que la barre-
pacientes con SIDA. ra mecánica que representa la pulpa roja del bazo hipertrófi-
También se observa neutropenia moderada en algunas in- co secuestra en la misma proporción todas las poblaciones
fecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, leucocitarias (neutrófilos, linfocitos y monocitos). Normal-
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludis- mente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante
mo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser intensa para incrementar el riesgo infeccioso.
1677
HEMATOLOGÍA
1678
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
len presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médu- que favorece su adherencia a endotelios y posterior migra-
la ósea con series mieloide y linfoide muy escasas. ción.
Tras el contacto con estos estímulos se reorienta el citos-
Neutropenia familiar benigna queleto de las células fagocíticas que regulará el movimiento
La observación de recuentos moderadamente bajos de celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras célu-
neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones, las en acudir son los polimorfonucleares neutrófilos, que
que se observa en algunas familias y en determinados grupos constituyen una primera línea de defensa, seguidos por los
étnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos, monocitos/macrófagos. Los primeros son eficaces para elimi-
judíos yemenitas) es un rasgo de transmisión hereditaria do- nar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras
minante que no debe considerarse una enfermedad. que los segundos son necesarios para la eliminación de gér-
menes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.
Bibliografía especial Cuando los macrófagos son incapaces de destruir a los pará-
COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R, sitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el ais-
BENZ JJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology: Basic lamiento del germen. La fagocitosis está favorecida por la
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; existencia en el foco inflamatorio de componentes del plas-
552-566. ma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuer-
JULIÁ A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELLÓ J, PETIT J et al. Drug-in- pos, así como fragmentos derivados de la activación del
duced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episo- complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depo-
des. Br J Haematol 1991; 79: 366-371. sitarse en la membrana del agente infeccioso (opsoniza-
KYLE RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J
Med 1980; 302: 908-909.
ción), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos po-
PRICE T, DALE DC. The selective neutropenias. Clin Haematol 1978; 7: seen receptores para estas moléculas. Así comienza el
501-519. proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los gérme-
SHASTRI KA, LOGUE GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81: nes opsonizados a los receptores del fagocito origina cam-
1.984-1.995. bios en la membrana celular, que se invagina y forma seudó-
YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol podos, los cuales, al contactar determinan la formación de
1980; 9: 483-504. una vacuola fagocítica o fagosoma. Este proceso de internali-
zación, así como algunas de las sustancias producidas en el
foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el me-
tabolismo celular (aumento del consumo de oxígeno, ac-
tivación de la vía de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los
Trastornos del funcionamiento lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgra-
nulación) y liberan en él su contenido: proteasas, proteínas
granulocitario* catiónicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas ácidas, formán-
dose el fagolisosoma. La célula fagocítica que ha aumentado
Conceptos generales. Cuando un germen patógeno logra su actividad metabólica entra en la denominada explosión
traspasar las barreras naturales de defensa se produce una in- metabólica. La activación de la NADPH-oxidasa produce una
flamación. En el foco inflamatorio se generan sustancias que reducción univalente del oxígeno molecular y se forma
estimulan y atraen a las células fagocíticas (granulocitos y anión superóxido (O –2 ) y NADP. Existen diversos productos
monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas, derivados del anión superóxido que intervienen en la muerte
como el TNF y el IFN-γ, el leucotrieno B4, derivados de cini- intracelular, como el peróxido de hidrógeno y los radicales
nas, del factor de Hageman y productos de la activación del hidroxilos. El peróxido de hidrógeno y el Cl-, en presencia de
complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formil- mieloperoxidasa de los gránulos primarios, da origen a la for-
péptidos). Estas sustancias estimulan las células fagocíticas, mación de ácido hipoclórico y cloramina, que son tóxicos
aumentando la expresión de las moléculas de adherencia, lo para los microrganismos. Existen, además, mecanismos mi-
crobicidas independientes del oxígeno, como la acidifica-
ción del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisoso-
males o la producción de intermediarios reactivos del
*G. Fontán Casariego nitrógeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-
Fagocitosis
1679
HEMATOLOGÍA
ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y ben otros cuadros todavía no bien definidos, así como algu-
expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar nos descritos recientemente.
que los macrófagos, para actuar de manera efectiva, tienen que
estar activados previamente. Una de las señales de activa-
ción la generan linfocinas producidas por las células T. Enfermedad granulomatosa crónica
Cuadro clínico. La expresión clínica de los trastornos fun- Con este término se designa un conjunto de trastornos con
cionales de las células fagocíticas consiste en un síndrome una base metabólica común que se traduce en una falta de
infeccioso de repetición causado algunas veces por gérme- capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte
nes poco comunes. Los más frecuentes son bacterias pióge- intracelular se debe a una alteración grave en la activación
nas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrófagos están de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constitui-
afectados, pueden aparecer infecciones por gérmenes de do por el citocromo b558, heterodímero cuyas proteínas
crecimiento intracelular. Las localizaciones más comunes gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos pro-
son ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo y pul- teínas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes
món, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transfe-
afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clínica do- rencia de un electrón al oxígeno, formándose así anión su-
minante consiste en adenitis y abscesos de repetición. Cuan- peróxido y posteriormente peróxido de hidrógeno. Las al-
do la quimiotaxis está muy alterada, la ausencia de pus es un teraciones en la NADPH-oxidasa impiden la “explosión
dato característico. En los cuadros clínicos en los que las cé- metabólica” y, por lo tanto, la generación del peróxido de hi-
lulas fagocíticas son las únicas deficitarias, no existe una ma- drógeno. En los gérmenes catalasa-positivos, la catalasa des-
yor incidencia de la esperada de infecciones víricas. Al con- truye el peróxido de hidrógeno producido por el mismo mi-
trario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la crorganismo. Los gérmenes que no producen catalasa, no
mayoría de estas enfermedades no está aumentada la inci- destruyen el peróxido de hidrógeno que generan, suminis-
dencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes. trando así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxi-
cos de oxígeno (fig. 14.31).
Diagnóstico. La fórmula, el recuento y la observación de la La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000
morfología leucocitaria son útiles para descartar entidades, nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en
como las neutropenias, y también para diagnosticar algunas la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica
de estas enfermedades. Así, la morfología es diagnóstica en en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, liga-
el síndrome de Chediak-Higashi. La cuantificación de las in- do al sexo. Los defectos en los otros componentes de la
munoglobulinas séricas suele revelar una hipergammaglobu- NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosómica recesiva,
linemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capaci- siendo los más frecuentes los de la p47, codificada en el
dad de formación de anticuerpos. El número de linfocitos T 7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en
y B es normal, así como la determinación de los componen- la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el
tes del complemento sérico y sus capacidades hemolíticas. 1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.
La reducción del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba fun- La gran mayoría de los pacientes con la forma ligada al sexo
cional que indica la capacidad de las células fagocíticas no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En
para producir la “explosión metabólica”. Las técnicas de ad- caso de deleción del brazo corto del cromosoma X los pa-
herencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte in- cientes pueden también presentar el fenotipo MacLeod, reti-
tracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por nitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos
otras más sencillas y reproducibles a medida que se va cono- pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91
ciendo la etiología y patogenia de estas enfermedades. pueden expresar parcial o totalmente esta proteína en la
membrana celular, pero la funcionalidad está alterada y sólo
Clasificación. La clasificación de las inmunodeficiencias se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superó-
primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defec- xido. Probablemente estas formas variantes guardan relación
tos funcionales de las células fagocíticas. Además, se descri- con la distinta expresividad clínica de la enfermedad. Los
1680
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
síntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales
año de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede re- en número, pueden presentar anomalías funcionales. Existen
trasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una dos formas clínicas: la grave, con una expresión de estas mo-
forma frecuente de presentación consiste en adenitis en el léculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresión
cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser más tar- del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son
día y traduce, por lo general, abscesos o formación de granu- tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse
lomas. Las neumonías crónicas o recurrentes son frecuentes, en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la caída del cor-
así como la aparición de dermatitis eccematosa. Otras infec- dón umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y
ciones comunes son los abscesos subcutáneos, furunculosis, tienden a formar úlceras de rápida extensión. En la forma
impétigo y osteomielitis. La formación de granulomas puede moderada las infecciones son menos frecuentes y menos gra-
causar obstrucción de vías urinarias, esófago o píloro. La dia- ves, siendo las más comunes la gingivitis y periodontitis. El
rrea persistente suele tener su origen en una colitis granulo- pronóstico de las formas graves es ominoso si no se corrige
matosa. Los gérmenes más frecuentes son los catalasa-positi- el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen
vos. Al parecer, en los pacientes que reciben terapéutica mejor pronóstico. Las infecciones deben tratarse temprana-
preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 años de mente con antibióticos de la mayor especificidad posible. El
edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infeccio- diagnóstico de la enfermedad se realiza midiendo la expre-
nes. Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza la sión de estas moléculas en linfocitos y fagocitos.
prueba de reducción del NBT, que ha de ser repetidamente A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas fa-
negativa. La medición cuantitativa de esta reducción se utili- milias con un cuadro clínico parecido al anterior. A la leuco-
za en el diagnóstico de portadoras, que presentan el 50% de citosis y el síndrome infeccioso de repetición se añaden un
los valores normales, aunque esta prueba no siempre es retraso mental intenso y talla baja. La expresión del complejo
exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus CD11/CD18 es normal, pero sus células sanguíneas presentan
discoide, desconociéndose la razón de esta asociación. el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.
Otras pruebas diagnósticas son la medición de la generación Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbo-
de anión superóxido, así como pruebas funcionales de la ca- no que contienen fucosa, lo que llevó a investigar la estructu-
pacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pro- ra sialil-Lewis X, que también se comprobó ausente y que es
nóstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde el ligando de otras proteínas de adherencia, las selectinas E y
que se administra de manera profiláctica trimetoprima-sulfa- P, cuya unión al endotelio vascular activado es necesaria
metoxazol. La reciente utilización de itraconazol en la profi- para el reclutamiento de neutrófilos en el foco inflamatorio.
laxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis,
por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-γ que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto cau-
ha dado también resultados muy positivos, aunque en princi- sante de esta enfermedad, todavía no aclarado, es un fallo ge-
pio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre neralizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad
la profilaxis con quimioterápicos. No se conoce el mecanis- se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leu-
mo de acción del IFN-γ, ya que no aumenta la producción de cocitaria tipo II.
superóxido ni la capacidad de muerte intracelular de las cé-
lulas fagocíticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser
rápido y radical, incluyendo la exéresis quirúrgica o drenaje Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-
de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento deshidrogenasa
antibiótico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente
someterse a revisiones odontológicas frecuentes. En algunos Las infecciones de repetición sólo ocurren cuando la acti-
casos se ha logrado la corrección del defecto mediante tras- vidad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
plante de médula ósea (TMO) alogénico. Esta terapéutica se los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activa-
utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los ción de la vía de las pentosas y la producción de peróxido
buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa. de hidrógeno son mínimas. Los neutrófilos no reducen el
NBT. La clínica es similar a la de la enfermedad granuloma-
tosa crónica, pero el comienzo de la sintomatología suele ser
Deficiencias de la adherencia leucocitaria más tardío. El defecto enzimático en los hematíes causa una
anemia hemolítica.
Estos trastornos se deben a una falta de expresión de tres
glucoproteínas heterodiméricas que forman parte de las inte-
grinas β2. Estas glucoproteínas comparten la misma cadena Deficiencia de mieloperoxidasa
beta. Esta cadena común es necesaria para la expresión de
la cadena alfa, por lo que neutrófilos, monocitos, linfocitos y Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neu-
células NK carecen en su superficie de estas estructuras. Es- trófilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
tas tres glucoproteínas están definidas dentro de los grupos vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
de diferenciación leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18 mediado por esta enzima. La producción de peróxido de hi-
(cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se drógeno es normal y, debido a que la inmensa mayoría de
expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda los enfermos afectos de esta anomalía no presentan síntomas
(CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el infecciosos, se supone que existen mecanismos compensa-
CR3 y se expresa en fagocitos y células NK. Su ligando es dores de la actividad microbicida, quizás en forma de pro-
el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18 ducción vigorosa de los metabolitos tóxicos del oxígeno. El
o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se diagnóstico puede realizarse en una extensión de sangre pe-
expresa también en linfocitos citotóxicos. El gen de la cade- riférica mediante la tinción de peroxidasas. El defecto genéti-
na beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta co se hereda de manera autosómica recesiva y se localiza en
enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de el cromosoma 17 (q21.3-q23).
dichas células, especialmente de neutrófilos y monocitos,
como son la agregación y quimiotaxis están muy alteradas.
Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta Deficiencia de gránulos secundarios
de 100 × 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las
lesiones debido a la ineficacia de estas células para acudir al Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se here-
foco inflamatorio. Los gérmenes opsonizados no son fagoci- da en forma autosómica recesiva. Los pacientes sufren infec-
tados correctamente por carecer las células de los receptores ciones bacterianas y fúngicas en piel, tejido celular subcutá-
1681
HEMATOLOGÍA
neo y pulmón. Los neutrófilos tienen el núcleo bilobulado y El síndrome de hiper-IgE, estudiado en la sección Inmuno-
carecen de los gránulos secundarios que contienen lactofe- logía, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE séri-
rrina. In vitro los neutrófilos tienen disminuida la quimiotaxis ca, dermatitis crónica intensa, eosinofilia e infecciones gra-
y la capacidad de muerte intracelular. Con la tinción de ves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
Wright no se ven gránulos secundarios, mientras que es nor- síndrome se atribuyó a una movilidad anómala de los neu-
mal la tinción de peroxidasas. La microscopia electrónica su- trófilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
giere la existencia de gránulos vacíos de pequeño tamaño. son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenóme-
Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia. no causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las células fagocíticas de los recién nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa de-
Síndrome de Chediak-Higashi formabilidad de dichas células en esta época de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficien-
Incluido en la clasificación de la OMS en el apartado de cia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez gene-
“Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia”, este sín- ral del recién nacido.
drome se transmite con carácter autosómico recesivo. Los
pacientes presentan gránulos citoplasmáticos de gran tama- Bibliografía especial
ño (1-4 µm) en neutrófilos, monocitos, megacariocitos, pla- CORBI AL, VARA A, URSA A, GARCÍA RODRÍGUEZ MC, FONTÁN G, SÁNCHEZ-
quetas y células NK. Estos gránulos contienen cantidades MADRID F. Molecular basis for a severe case of leukocyte adhesion
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clonales e histiocitosis. En la etiología de esta fase se ha im- phagocyte defects. Blood Rev 1989; 3: 94-104.
plicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutró- SMITH RM, CURNUTTE JT. Molecular basis of chronic granulomatous
filos está disminuida. La fagocitosis y la producción de disease. Blood 1991; 77: 673-686.
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intra- YANG KD, HILL HR. Neutrophil function disorders: Pathophysiology,
prevention and therapy. J Pediatr 1991; 119: 343-354.
celular contra ciertas bacterias es muy escasa, quizá debido
al retraso en la fusión del fagosoma con los gránulos anorma-
les. Las células NK, normales en número, tienen anomalías
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la des-
granulación. El tratamiento antibiótico enérgico puede pro-
longar durante años la vida de estos enfermos, que suelen fa-
Alteraciones morfológicas
llecer durante la fase “linfomatosa”. Algunos casos se han
corregido con TMO.
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los
Deficiencia en la polimerización de actina leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con
el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos
Aunque en principio se consideraba como una deficien- del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta
cia de moléculas de adherencia, parece ser una entidad con otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopo-
etiología diferente. Es probable que el defecto se herede de yéticos.
manera autosómica recesiva. Se asocia a infecciones recu- Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
rrentes y graves por bacterias piógenas sin que se forme pus. constitucionales leucocitarias tienen especial interés para di-
Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalías gra- ferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ul-
ves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomalía parece de- trastructurales y funcionales de los leucocitos también contri-
berse a una defectuosa polimerización de la actina, necesa- buyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
ria para la regulación del citosqueleto.
Anomalía de Chediak-Higashi
Deficiencias secundarias
Constituye en realidad un síndrome, que se transmite de
Agentes o situaciones ajenas a las células fagocíticas pue- forma autosómica recesiva, y afecta diversas células de la
den producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y también
del complemento que alteran la producción del C5a son res- los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afec-
ponsables de las anomalías en la quimiotaxis. Si no se gene- tadas células de otros tejidos, como el hepatocito, neumoci-
ran C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alte- to, melanocito y neuronas, además de las células tubulares
rará la opsonización. Se han descrito alteraciones en la del riñón y glandulares gástricas. Ello determina la compleji-
función de las células fagocíticas en numerosas enfermeda- dad del cuadro clínico, cuya descripción detallada se ha
des, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple, efectuado con anterioridad.
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampión, va-
ricela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, dia-
betes mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo, asplenia Anomalía de Alder-Reilly
funcional, etilismo y en otras de causa yatrogénica, como ci-
tostáticos, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizan- Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito di-
tes, hemodiálisis y ciertos antibióticos. No está clara la rela- versos grados de penetración genética. La forma más com-
ción entre las anomalías observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones. *J. Maldonado Eloy-García
1682
INSUFICIENCIAS MEDULARES
pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapaci-
neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así dad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos
como los mastocitos y las células plasmáticas. También pue- y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más
den presentarla células que no están presentes en la sangre evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola seg-
periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente mentación en los heterocigotos, que recuerda a la desvia-
la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el ción izquierda de la fórmula leucocitaria.
cuadro clínico acompañante. Conviene recordar que un defecto adquirido en la seg-
Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color vio- mentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-
láceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pue- Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy
den prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodis-
aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectados plásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recupera-
son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamati- ción del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.
vas.
Anomalía de Alius-Grignaschi
Anomalía de May-Hegglin
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mie-
Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifes- loperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no
tación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosó- leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utili-
mica dominante y se caracteriza por la observación en el zan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de
citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basó- los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiri-
fila que también puede estar presente en los restantes granu- das asintomáticas relacionadas con la ingestión de medi-
locitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra camentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con
alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neu- síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corres-
trófilos afectos. ponden a formas familiares con herencia autosómica recesi-
La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión va. Aunque el estudio de la función microbicida de los neu-
con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con au- trófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad
mento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el peroxidasa, en la clínica sólo puede detectarse una mayor in-
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, cidencia de candidiasis.
es una inclusión única y permanente que ultrastructuralmen-
te no encierra los agregados de cisternas, característicos de Bibliografía especial
los cuerpos de Döhle. AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et
al. Anomalie d'Alder au cours d’une mucopolysaccharidose de
type VI. Étude cytologique, cytochimique et ultrastructurale. Nouv
Anomalía de Pelger-Huët Rev Fr Hematol 1985; 27: 183-188.
LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ-
Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma auto- CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency:
sómica dominante. La variedad homocigota puede ser in- Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Anomalías
compatible con la vida, mientras que los portadores heteroci- en la morfología y función de los granulocitos neutrófilos. En: Ul-
gotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta traestructura celular en hematología. Barcelona, Salvat, 1990; 83-92.
tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la altera- WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). Anomalías morfológicas
ción en la función quimiotáctica de los neutrófilos. constitucionales de los leucocitos. En: Citología óptica en el diag-
Consiste en una condensación patológica de la cromatina nóstico hematológico. Barcelona, Medici, 1991; 245-250.
Insuficiencias medulares
C. Rozman
Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre sia medular) se caracteriza por la gran disminución o desapa-
se renuevan continuamente. Cada día se consume alrededor rición total de células hematopoyéticas, que se produce por-
del 0,8% de los hematíes, el 10% de las plaquetas y el 230% que las células progenitoras pluripotenciales pierden su ca-
de los neutrófilos contenidos en el volumen total de san- pacidad de autorrenovación y/o diferenciación hacia los
gre de un adulto. La reposición está asegurada en el indivi- elementos hematopoyéticos más tardíos. En la insuficiencia
duo sano gracias a una función hematopoyética inalterada. medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
Ésta, como ya se ha indicado, depende de que la célula ma- cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente al-
dre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse, terada y, por esta razón, es incapaz de verter un número sufi-
así como de diferenciarse hacia otros elementos progenito- ciente de elementos formes hacia la sangre periférica. Se tra-
res de las diversas líneas celulares de la médula ósea. ta de la insuficiencia hematopoyética con médula rica o
Al fracaso de la función hematopoyética se lo denomina displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposición inade- distinguir a su vez, formas globales –que afectan las tres se-
cuada de los elementos sanguíneos consumidos. Desde el ries hematopoyéticas– y formas parciales o selectivas, que se
punto de vista morfológico y funcional cabe distinguir dos centran en una sola de las citadas líneas celulares.
grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas En la tabla 14.29 se expone la clasificación de las insufi-
y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla- ciencias medulares. En el presente capítulo se estudiarán las
1683
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.29. Clasificación de las insuficiencias medulares generan la médula ósea. La exposición prolongada a peque-
ñas dosis de irradiación puede conducir a una aplasia medu-
Cuantitativas (aplasias)
Globales lar de tipo crónico, que se ha observado en radiólogos, pa-
Aplasia medular (anemia aplásica) cientes con espondiloartritis anquilopoyética tratados con
Adquirida radioterapia, enfermos a los que se les administró torio o de-
Idiopática positó radio en algún órgano interno, así como en pintores
Secundaria de esferas luminosas.
Radiaciones ionizantes Medicamentos. Entre ellos, los citostáticos son capaces de
Medicamentos causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
Benzol y otros tóxicos industriales administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
Virus
Enfermedades inmunológicas (timoma, directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
hipogammaglobulinemia, fascitis eosinófila) síntesis de dicha macromolécula (p. ej., antipurínicos o anti-
Hemoglobinuria paroxística nocturna pirimidínicos). La administración repetida puede agotar las
Embarazo reservas medulares de células pluripotenciales y conducir a
Anorexia mental una aplasia crónica.
Congénita o constitucional Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia me-
Parciales dular sobre todo por un mecanismo idiosincrásico. Aunque
Eritroblastopenias algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
Neutropenias
Trombocitopenias amegacariocíticas son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una auténtica aplasia es produc-
Cualitativas to de un mecanismo de idiosincrasia.
Globales Mientras que antaño entre los medicamentos implicados
Síndromes mielodisplásicos en la presunta etiología de la aplasia medular se situaba en
Parciales primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cam-
Diseritropoyesis biado en favor de los antirreumáticos, principalmente fenil-
Disgranulopoyesis butazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros gru-
Distrombopoyesis
pos de fármacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionan-
tes, antipalúdicos de síntesis, sulfamidas, tirostáticos y d-peni-
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parcia- cilamina.
les, con excepción de las neutropenias, ya referidas. Benzol y otros tóxicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia química cuya relación causal con la aplasia me-
dular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo más
convincente, a partir de datos clínicos, epidemiológicos y ex-
Aplasia medular adquirida perimentales. La mielotoxicidad benzólica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrá-
El término aplasia medular designa la desaparición de los sico. La exposición a este tóxico se puede producir en indus-
precursores hematopoyéticos y su sustitución por células gra- trias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
sas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocito- tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tam-
penia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee bién por uso doméstico indiscriminado (como disolvente).
también el término anemia aplásica –menos correcto por res- Las gasolinas suelen contener una pequeña proporción de
trictivo– para designar la misma enfermedad. benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de ga-
solina pueden sufrir una exposición crónica. Desde que el
Incidencia y epidemiología. La incidencia así como la dis- empleo industrial está mejor controlado, la incidencia de la
tribución por edad y sexo varían notablemente de un país a aplasia benzólica se ha reducido de modo notable.
otro. En Occidente, la incidencia se sitúa en 2-3 nuevos casos Legislaciones de diversos países autorizan una exposición
por año y millón de habitantes. La afección no muestra pre- benzólica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
dominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta recomendando su sustitución por otros productos menos tó-
con el transcurso de la vida, siendo más frecuente después xicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentracio-
de los 55 años. En algunas regiones se advierte, además, un nes superiores a 300 ppm sufrirán una aplasia medular. La
pico en los varones jóvenes, entre los 15 y los 25 años. Es po- exposición a concentraciones superiores a 100 ppm causaría
sible que en ello intervenga la concentración de algunos ca- cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Bar- sin demostración convincente, en la etiología de la aplasia
celona. medular se han implicado otros hidrocarburos aromáticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Etiología. Este proceso se ha relacionado con numerosas Otras causas. La aplasia medular se ha observado también
causas (tabla 14.29). En la mayoría de las ocasiones esta rela- en infecciones víricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
ción etiológica no se puede establecer con firmeza, sino sólo citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se paroxística nocturna (HPN) –el 25% de los pacientes con
puede aventurar ni siquiera una presunción etiológica, la HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplasia medular se designa como idiopática o sin causa co- aplásicos adquieren durante la reconstitución hematopoyéti-
nocida, situación que suele producirse en la práctica clínica ca una clona de HPN–, en trastornos inmunológicos, el emba-
en más del 50% de los casos. razo y la anorexia mental.
Radiaciones ionizantes. Éstas causan aplasia medular siem-
pre que se administran en cantidad suficiente. La energía ab- Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres meca-
sorbida genera iones, peróxidos y radicales libres que atacan nismos patogénicos principales: a) lesión de la célula pluri-
preferentemente las macromoléculas, como el DNA, sobre potencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un de-
todo de los tejidos con gran actividad mitótica, entre ellos la fecto clonal en la célula pluripotencial. La gran mayoría de
médula ósea. La exposición aguda a dosis supraletales de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesión
irradiación corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o más, conduce de la célula pluripotencial por los agentes etiológicos especi-
a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras in- ficados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
testinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasio- hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medu-
nes las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re- lares singénicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-
1684
INSUFICIENCIAS MEDULARES
depresión previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos variedades M3 y M7– o la tricoleucemia, entre otras), el aspi-
factores inmunológicos u otros factores podrían actuar en rado medular puede ser “blanco” o acelular. Cuando se exa-
forma de microambiente adverso para una proliferación y di- minan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
ferenciación correctas de la célula pluripotencial. En favor junto a zonas totalmente aplásicas se hallan otras hiperplási-
de esta hipótesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50% cas y otras normales con todos los grados intermedios (“mé-
de los trasplantes singénicos son eficaces sólo cuando van dula en damero”). Por tanto, el cuadro citológico obtenido
precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual ten- por punción puede depender de la zona de la médula ósea
dría el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por aspirada.
último, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasio- Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
nes proliferan clonas de células pluripotenciales patológicas obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la mues-
que son incapaces de ejercer correctamente su función. En tra obtenida permite comprobar una disminución de la celu-
este sentido abogan las relaciones ya reseñadas entre la apla- laridad hematopoyética, con aumento de las células grasas
sia medular y la HPN, así como la posible evolución de las (fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltración linfo-
aplasias medulares hacia síndromes mielodisplásicos o leu- plasmocitaria, hallazgos que entrañan peor pronóstico.
cemia aguda. Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limi-
tación de representar la alteración (citológica e histológica,
Cuadro clínico. El comienzo del proceso suele ser insidio- respectivamente) únicamente del lugar de obtención de la
so, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las mani- muestra. Por esta razón es conveniente, en casos de duda, re-
festaciones clínicas simula una hemopatía aguda. La sinto- currir a procedimientos que puedan informar acerca de la
matología es consecuencia de la pancitopenia. El síndrome hematopoyesis global y no sólo de un lugar concreto. La ex-
anémico, traducción de la hipoxia tisular, suele ser bien tole- ploración isotópica de la ferrocinética es útil para el examen
rado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad de la serie roja. La eritropoyesis aplásica se caracteriza por
a la disminución lentamente progresiva de la concentración un retraso en el aclaramiento plasmático de 59Fe y por una
hemoglobínica. No difiere de los síndromes anémicos de insuficiente incorporación eritrocitaria del isótopo. La gam-
otra etiología y su traducción clínica depende más de la inte- magrafía con 52Fe o 111In permite obtener imágenes de la mé-
gridad del sistema circulatorio (angina anémica en pacientes dula eritropoyética, pero debido a su complejidad no se ha
con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoencefálica generalizado. En cambio, la resonancia magnética (RM) de
en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocito- las vértebras está ofreciendo resultados muy prometedores
penia se manifiesta habitualmente por diátesis hemorrágica en este campo.
cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en
ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente Pronóstico. Desde el punto de vista pronóstico se recono-
trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones cen dos formas clínicas de aplasia medular: una grave, con
debidas a la granulocitopenia: úlceras mucosas o infecciones frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
bacterianas. En la mayoría de los casos la pancitopenia y su que permite supervivencias más prolongadas. Junto al grado
traducción clínica se instauran simultáneamente. En pocos de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y pla-
casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitope- quetopenia (cuanto más intensas peor pronóstico), se identi-
nia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas. ficaron como parámetros pronósticos favorables el aumento
La exploración física permite comprobar la anemia (pali- del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biop-
dez cutaneomucosa), la diátesis hemorrágica y, raras veces, sia son datos desfavorables una médula desértica y las lesio-
las úlceras granulocitopénicas. La aplasia medular no cursa nes intersticiales.
con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnóstico ante Los criterios de aplasia grave más empleados son los si-
una esplenomegalia palpable. guientes: 1) presencia de un mínimo de los criterios hemope-
riféricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
Pruebas complementarias. La anemia es normocítica o hematrócito); b) menos de 0,5 × 109 /L de granulocitos neu-
macrocítica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemo- trófilos, y c) menos de 20 × 109/L de plaquetas, y 2) intensa
globina). Hay también leucopenia, que puede llegar a ser in- disminución de la hematopoyesis en la biopsia medular.
ferior a 1 × 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgru-
1-3 × 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfoci- pos pronósticos. Los pacientes que cumplen los criterios he-
tosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrófilos su- moperiféricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
man en la fórmula sólo el 5-15% o menos y no se hallan eosi- restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
nófilos ni basófilos. La cifra de plaquetas está regularmente definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
disminuida, en general por debajo de 50 × 109/L. La cifra de según que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos 0,2 × 109/L, respectivamente.
con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente dis-
crepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el ben-
abandonar en forma prematura el compartimiento medular, zol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilación
merced a lo cual aumenta su vida en la sangre periférica. que evacuen los vapores benzólicos más pesados que el aire,
La sideremia se halla constantemente elevada como expre- colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
sión de la escasa utilización del hierro. La transferrina no pre- clásicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
senta desviaciones características, pudiendo ser normal, alta techos. Forma parte también de la profilaxis la prescripción
o baja. El índice de saturación de transferrina propende a in- mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
crementarse. Los depósitos de hierro están aumentados, lo mayor frecuencia causan aplasia medular.
cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcali-
na granulocítica aumenta. Algunas aplasias medulares, de pa- Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en pri-
togenia probablemente inmunológica, pueden cursar con hi- mer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si éste se
pogammaglobulinemia. ha identificado. Por otro lado, tiene importancia también la
El aspirado de médula ósea (mielograma) suele mostrar terapéutica de soporte, como la transfusión de hematíes y pla-
un producto sin grumos y pobre en células hematopoyéticas, quetas. La mayoría de los pacientes con aplasia medular
observándose sólo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasio- mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
nes se descubre cierta conservación hematopoyética o inclu- Es preciso, sin embargo, saber limitar el número de transfu-
so una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar siones y administrarlas sólo en caso necesario. Pacientes con
que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, 70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
metástasis carcinomatosa, leucemia aguda –en particular las prácticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu-
1685
HEMATOLOGÍA
siones de plaquetas están indicadas cuando hay diátesis he- cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave proce-
morrágica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 × de escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
109/L). Las infecciones se tratarán enérgicamente con combi- no hay donante disponible, la elección es obvia. Si existe un
naciones de antibióticos, aun antes de identificar el agente gemelo univitelino, se preferirá el TMO singénico. Ante la dis-
causal. yuntiva entre TMO alogénico y el tratamiento inmunomodu-
lador, es preferible aquél en individuos jóvenes (menores de
2. Terapéutica específica. Está basada en varios tipos de 30 años) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
medidas, cuyas indicaciones se especifican más adelante: mayor de 30 años y presenta algún signo de hematopoyesis
Administración de anabolizantes. Su utilidad en las formas residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
menos graves de aplasia medular está demostrada. Suele em- conservación de alguna serie hematopoyética), cabe empe-
plearse la oximetolona o preparados afines en dosis de zar la terapia con la administración de ATG/ALG o CsA. Las
2 mg/kg/día, por vía oral. Por lo general deben transcurrir 3-6 dos opciones terapéuticas, TMO y terapia inmunomodulado-
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento. ra, no se excluyen, pues cabe observar éxitos con la segunda
Cuando éste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglo- tras fracasar el primero, y viceversa.
bina, después los leucocitos y por último las plaquetas, aun- Ambas modalidades de tratamiento se acompañan de ven-
que éstas son las más remisas y a veces no se modifican. En- tajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesión
tre los efectos secundarios cabe citar la virilización, los hematopoyética y conduce a la recuperación hematológica
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente, completa, pero puede tener la contrapartida de una enferme-
los adenomas hepáticos. dad de injerto contra huésped crónica. La recuperación he-
Trasplante de médula ósea (TMO). Al plantearse la posibi- matológica alogénica tras terapias conservadoras es habitual-
lidad de realizar un TMO, hay que evitar al máximo las trans- mente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
fusiones en general, pero sobre todo las de donantes empa- evolucionar hacia una recaída, una evolución clonal tipo
rentados, ya que aumentarán la probabilidad de rechazo al HPN, un síndrome mielodisplásico o incluso una leucemia
fomentar la sensibilización. Por otro lado, se debe investigar aguda.
la existencia de un posible donante de médula ósea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, éste será el seleccionado Bibliografía especial
para la práctica de un TMO singénico. De lo contrario, proce- BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et
de analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for
si existe algún donante compatible (habitualmente herma- the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol
no), a fin de practicar un TMO alogénico. La preparación 1988; 70: 177-182.
(condicionamiento) del receptor dependerá de las circuns- CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE
tancias. En el caso del TMO singénico se pueden conseguir RP et al. A prospective study of androgens and bone marrow
implantes sin preparación previa. Si ello fracasa, se procede transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood
1979; 53: 504-514.
a una segunda administración de médula, previa práctica de GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A,
la inmunodepresión en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfa- BIGGS JC et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic
mida en los 4 días precedentes al TMO). Si el TMO es alogé- anemia: Influence of conditioning and graft-versus-host disease
nico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de prophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269-275.
5 U), la inmunodepresión es idéntica al caso anterior. De lo ROZMAN C, MARÍN P, BRUGUÉS R, FELIU E. Valor pronóstico de la histopa-
contrario, la administración de ciclofosfamida se combina tología medular en la anemia aplásica. Sangre 1985; 30: 982-992.
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdo- ROZMAN C, MARÍN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe
minal (600 cGy) o globulina antitimocítica. aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros alta-
mente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situándose la supervivencia actuarial al
año en el 25-50%. La transfusión de células a partir del híga- Aplasias congénitas
do fetal parece favorecer la reconstitución hematopoyética
alogénica en el 40% de los pacientes con aplasia grave. o constitucionales
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimocítica/antilinfocítica (ATG/ALG) o ciclospo- Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifes-
rina A (CsA), que actúan modificando el microambiente me- tarse al nacer o en la niñez y pueden reconocer una base he-
dular y posiblemente estimulan la célula pluripotencial. La reditaria.
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
más probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses. Anemia de Fanconi
La remisión tiene mayor probabilidad de ser estable si la res-
puesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes En 1927, FANCONI describió en tres hermanos la coexisten-
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. También parece cia de aplasia medular y múltiples anomalías congénitas.
claro que la adición de la CsA mejora los resultados obteni- Desde entonces se han descrito varios centenares de pacien-
dos con la asociación ALG y metilprednisolona. tes similares, aplicándose el término de aplasia medular
Otros tratamientos. La administración de factores estimu- constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
lantes de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) o origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
granulocíticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al au- mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentación cutánea,
mentar los granulocitos hasta límites menos peligrosos. Se anomalías del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
está estudiando su asociación con eritropoyetina e incluso renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), retra-
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles más so en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell fac- otras. La herencia del proceso es autosómica recesiva, sien-
tor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, fármaco que po- do la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 indi-
dría actuar en las aplasias de supuesta etiología vírica. viduos y aún superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudáfrica).
3. Indicaciones terapéuticas. En las aplasias menos graves Para la detección de su genotipo se dispone de un marca-
están indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los dor de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz, de reparación del DNA, ello se puede poner de manifiesto
1686
INSUFICIENCIAS MEDULARES
por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostáti- TABLA 14.30. Clasificación de las eritroblastopenias
cos. Éstos, por medio de la acción sobre el DNA (en forma y las amegacariocitosis
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provo-
car un aumento de roturas cromosómicas (efecto clastogéni- Eritroblastopenias
Congénitas (Blackfan-Diamond)
co). Dichas roturas, observables ya en forma espontánea, Adquiridas
pueden incrementarse notablemente al añadir al cultivo ci- Primarias
tostáticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepo- Anticuerpos
xibutano. Frente a los precursores de la serie roja
El cuadro clínico de la anemia de Fanconi no difiere del Eritroblastos
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo soste- Células sensibles a la eritropoyetina
nido en las fuentes bibliográficas más clásicas, hoy se admite Inhibidores de la eritropoyetina
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la pro- Mecanismo desconocido
Secundarias
babilidad no rara de instauración tardía o, incluso, de formas Timoma
subclínicas. Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19)
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda está au- Fármacos o sustancias químicas
mentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enferme- Anemias hemolíticas (crisis aplásicas)
dad no es tan grave como se había creído. La supervivencia Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide
actuarial a los 10 años es del 80% y a los 20 años de más Miastenia grave
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 años. Hipogammaglobulinemia
Procede asegurar el diagnóstico de anemia de Fanconi en Neoplasias hematológicas y no hematológicas (además
del timoma)
cualquier caso de aplasia juvenil y no sólo en la niñez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condi- Amegacariocitosis
cionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias, Trombocitopenia amegacariocítica congénita
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostáti- Con malformaciones (síndrome de TAR y otros)
cos, el condicionamiento convencional conduce a una ele- Sin malformaciones
vada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irra- Asociada a lupus eritematoso sistémico
diación toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes someti- Asociada a toma de medicamentos
Idiopática
dos al TMO alogénico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 años del 61%.
Eritroblastopenia congénita
Otras aplasias congénitas o constitucionales de Blackfan-Diamond
Con el calificativo de síndrome de Estren-Dameshek se co- Denominada también eritrogénesis imperfecta, se debe a
noce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Duran- una formación insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
te años se sospechó que podría tratarse de una afección rela- no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los pri-
cionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay meros 18 meses de vida. No suele cursar con malformacio-
casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran nes importantes. Sólo de forma excepcional es familiar. La
las típicas roturas cromosómicas. Tales casos serán filiados mayoría de los pacientes responde favorablemente a los glu-
de anemia de Fanconi, aunque no se acompañen de malfor- cocorticoides, que deben administrarse en dosis muy eleva-
maciones. das, aunque decrecientes, durante años (2-4 mg/kg/día). En
Por otro lado, se conocen también casos de aplasia medu- algunos casos la enfermedad remite de manera espontánea.
lar familiar con malformaciones esqueléticas u otras, que no El 20% de los pacientes resisten a la administración de gluco-
pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las ro- corticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
turas cromosómicas (espontáneas o inducidas). repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
La asociación de disqueratosis congénita e hipoplasia me- a hemosiderosis. La administración de eritropoyetina mues-
dular se califica de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. La dis- tra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentracio-
queratosis congénita es una alteración genética poco fre- nes plasmáticas estén elevadas. También se está ensayando
cuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resisten-
tríada: pigmentación reticulada de la piel (con atrofia y erite- tes, el TMO puede conseguir la curación.
ma asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas
oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anoma-
lías de ojos, orejas, esófago, huesos, dientes y aparato uroge- Eritroblastopenia adquirida
nital. Cuando existen malformaciones hematológicas, éstas
se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
predominio de la neutropenia o de la anemia, con médula años, y tiene habitualmente una evolución crónica. Se carac-
hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de teriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparición
neoplasias sólidas. prácticamente total de los eritroblastos en la médula ósea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuer-
Bibliografía especial pos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi asocia a un timoma. Por el contrario, sólo el 1-5% de los pa-
Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensiti- cientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquiri-
vity. Blood 1989; 73: 391-396. da. También se han descrito casos en asociación con otras
circunstancias etiológicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la in-
fección por parvovirus humano B19 en su génesis. Cabe dis-
Eritroblastopenias tinguir dos formas clínicas distintas: a) crisis de eritroblasto-
penia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemolítica crónica de tipo cons-
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30 titucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastope-
se expone su clasificación. nia crónica persistente, que ocurre en individuos con diver-
1687
HEMATOLOGÍA
sos tipos de inmunodepresión (durante las infecciones por el Trombocitopenia amegacariocítica congénita
HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citos-
táticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy su-
gestiva de la infección por parvovirus B19, aunque no es Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amega-
constante. cariocítica desde el nacimiento o, como máximo, a lo largo
La terapia consiste en la práctica de la timectomía (si hay del primer año de vida. La trombocitopenia puede asociarse
timoma) y la administración de glucocorticoides, anaboli- a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente
zantes, eritropoyetina, así como de tratamiento inmunomo- las esqueléticas. De ellas, la más frecuente es la ausencia bi-
dulador. En las eritroblastopenias crónicas por parvovirus lateral de los radios, cuadro que se conoce también como
B19 se han obtenido curaciones mediante la administración síndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Pa-
intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 días). rece transmitirse como rasgo autosómico recesivo. Su pro-
nóstico depende del grado de trombocitopenia. Ésta no
responde a la administración de glucocorticoides o inmuno-
depresores. El tratamiento estriba sólo en medidas de sopor-
te transfusional. Los pacientes que sobreviven más de un
año, suelen mejorar espontáneamente.
Bibliografía especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANÉS A et al. Com-
plete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia
(Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351. La mayoría de estas trombocitopenias son idiopáticas, si
LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al. bien se han comunicado casos aparentemente asociados a
Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell apla- una causa potencial, como lupus eritematoso sistémico o ad-
sia. Blood 1988; 71: 226-229. ministración de medicamentos. El proceso parece ofrecer
SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335. cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y también
sería mediado por mecanismos inmunológicos. A menudo
cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopo-
yéticas no presentan alteraciones, con excepción del fre-
cuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento in-
Amegacariocitosis munodepresor.
Bibliografía especial
Con este término se designan las trombocitopenias centra-
les debidas a la desaparición o disminución del número de HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificación. review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64.
ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et
Además de las trombocitopenias amegacariocíticas asocia- al. Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associa-
das a otras citopenias, se conocen las denominadas trombo- ted with immunoglobulin deficiency. Acta Haematol 1991; 85:
citopenias amegacariocíticas puras, sin afectación simultá- 34-36.
nea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased me-
las congénitas de las adquiridas. gakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.
Síndromes mielodisplásicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemo- Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evo-
patías adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o cito- lución a leucemia aguda ocurre sólo en una cuarta parte de
penias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiper- ellos. Además, otras hemopatías pueden evolucionar a leuce-
plásica pero ineficaz y con presencia constante de anomalías mia aguda, como la hemoglobina paroxística nocturna, cier-
morfológicas dishematopoyéticas, y c) riesgo elevado de tas eritroblastopenias, la anemia aplásica y los síndromes
transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica mieloproliferativos crónicos.
(LANL). Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la
acción nociva medular de fármacos citotóxicos (particular- Fisiopatología. Los SMD constituyen trastornos hematológi-
mente agentes alquilantes) y/o radioterapia. También se in- cos clonales de las células germinales de la hematopoyesis
cluyen en los SMD las anemias diseritropoyéticas congénitas, caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativa-
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblástica heredi- mente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la pre-
taria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hi- sencia de signos morfológicos de doble población, como
pocrómicas. anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos),
Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos. El coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipo-
concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de granulación en algunos neutrófilos junto a otros con granu-
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos lación normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
en los síndromes mieloproliferativos crónicos, las leucemias otras desprovistas de granulómero o con otras anomalías
agudas, los trastornos hematológicos carenciales y las talase- morfológicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
mias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alte- una captación rápida del hierro sérico, que no se incorpora
raciones morfológicas diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéti- después debidamente a los hematíes, por abortar un núme-
cas y distrombocitopoyéticas (tabla 14.31) alcanzan especial ro importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
relieve diagnóstico. comportamiento anómalo de la dinámica del hierro, la eri-
1688
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
TABLA 14.31. Signos morfológicos de dishematopoyesis los hematíes maduros normales o, en lo que respecta a los
neutrófilos, de cuerpos de Döhle, que testimonian la persis-
Displasia eritroblástica
Nuclear tencia de sistema reticuloendoplásmico rugoso, normalmen-
Binuclearidad o multinuclearidad te también ausente.
Aspecto poliploide
Lobulaciones, apéndices Características generales y semiología morfológica. Los
Indentaciones SMD idiopáticos poseen en común las siguientes característi-
Cromatina irregular cas generales:
Puentes internucleares 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a
Cariorrexis los 50 años (edad mediana de 70 años en la mayoría de las
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatínica series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obs-
Degeneración megaloblástica tante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de SMD en
Mitosis anómalas personas más jóvenes, habiéndose descrito casos infantiles.
Citoplasmática 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan
Vacuolización una, dos o las tres series hematopoyéticas. Suele hallarse ma-
Punteado basófilo crocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la aniso-
Precipitados de cadenas hemoglobínicas cromía que define la presencia de una doble población de
Distribución hemoglobínica no homogénea hematíes.
Puentes intercitoplasmáticos
Celular global 3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi
Asincronismo madurativo siempre aumentada o normal, con un patrón ferrocinético
Gigantismo que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis inefi-
Anomalías citoquímicas caz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos con médula hipoplásica.
Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) 4. Presencia constante de signos morfológicos de dishema-
topoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que
Displasia granulopoyética definen y confieren personalidad a cada una de sus varieda-
Nuclear
Seudo-Pelger-Huët des.
Hipersegmentación 5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmen-
Apéndices nucleares te más prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia re-
Mitosis anómalas fractaria simple y anemia refractaria sideroblástica (ARS)] y
Imagen en espejo desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blas-
Condensación cromatínica anómala tosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia re-
Núcleo de aspecto anular fractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT),
Citoplasmática la muerte se produce más a menudo por las consecuencias
Hipogranularidad/agranularidad
Vacuolización infecciosas y hemorrágicas de la granulocitopenia o trombo-
Cuerpos de Döhle citopenia que por la evolución a LANL.
Granulación gigante/refuerzo de la granulación 6. La resistencia al tratamiento.
Celular global 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan
Gigantismo anomalías del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes
Mitosis anómalas son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cro-
Anomalías citoquímicas mosoma, siendo las más frecuentes la monosomía 7, la ano-
Déficit parcial o total de mieloperoxidasa malía 7q-, la trisomía 8, la alteración 5q- y la 20q-. La monoso-
Déficit parcial o total de cloroaceto-esterasa
Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica mía 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD
Descenso de la lactoferrina secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del
Aumento de la muramidasa 80% de los casos. En la gran mayoría de los pacientes son
Distribución anormal del material PAS-positivo complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5,
7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al
Displasia megacariocítica/trombocítica poseer entidad propia, se configura como una variedad parti-
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) cular de SMD primario. Algunas de las translocaciones más
Megacariocitos de núcleo único características de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la
Megacariocitos hipersegmentados
Megacariocitos agranulares t(15;17), la t(9;11) y la inversión del cromosoma 16 se obser-
Micromegacariocitos circulantes en sangre van pocas veces en los SMD.
Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar
Plaquetas hipogranulares (azules) por su valor diagnóstico la sideroblastosis anillada y la blas-
Plaquetas vacuolizadas (en “queso suizo”) tosis no linfoblástica.
Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida
Plaquetas con gránulos gigantes mediante la coloración de Perls se observa un 30-50% de si-
Plaquetas con prolongaciones seudopódicas deroblastos, que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En
Distribución anormal del material PAS-positivo
la ARS aumenta de forma considerable el número de sidero-
blastos, muchos de los cuales poseen más de 6 gránulos de
hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o inter-
medios). Asimismo, se observa una proporción igual o supe-
trona normal compensa este defecto hasta el punto de que rior al 15% de sideroblastos anillados, con gránulos de hemo-
el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien siderina que abarcan un tercio o más de la circunferencia
puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrar- perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depósito
se hipocromía. Antes bien, defectos funcionales de la mem- de hierro se efectúa en las mitocondrias, fenómeno que dife-
brana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso rencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblas-
normal de factores madurativos, determinan la frecuente tos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas
presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly las demás variedades de SMD, si bien en las de peor pronósti-
como en la anemia megaloblástica. Por otra parte, la madu- co como la anemia refractaria con exceso de blastos
ración eritrocitaria anormal determina la frecuente presen- (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonocítica crónica
cia de hematíes con punteado basófilo o policromasia, indi- (LMMC) es un fenómeno secundario, dada la prioridad pro-
cativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en nóstica de las anomalías morfológicas que las definen.
1689
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.32. Criterios definitorios de los síndromes Se considera que existe transformación de un SMD a leu-
mielodisplásicos cemia aguda cuando la proporción de blastos medulares su-
pera el 30%.
Anemia refractaria Anemia inexplicada persistente A las variedades aceptadas por el FAB cabe añadir, por su
simple con dishemopoyesis
entidad clínica, el síndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
Anemia refractaria Anemia refractaria simple con más que se expone más adelante.
sideroblástica del 15% de sideroblastos anillados La incidencia de los distintos subtipos de SMD varía am-
(ARS) pliamente según las series. En parte ello se debe a la dificul-
Anemia refractaria Anemia refractaria simple o ARS con tad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
con exceso de 5 a 20% de blastos en médula ósea y identificación de los blastos, ya que pueden considerarse
blastos (AREB) menos del 5% de blastos en sangre como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello determi-
periférica na que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
Anemia refractaria 20-30% de los blastos en médula ósea de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
con exceso de o más del 5% de blastos en sangre AREB por otros.
blastos en periférica o presencia de bastones
transformación de Auer
(AREBT)
Leucemia Médula ósea como en AREB con
mielomonocítica
crónica (LMMC)
monocitosis periférica superior
a 1 × 109/L
Características clinicohematológicas
Según el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB), 1982. de las distintas variedades
de síndromes mielodisplásicos
Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad con-
creta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blas-
tos en médula ósea. El grupo cooperativo franco-americano- Anemia refractaria sideroblástica
británico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tinción de May-Grünwald-Giemsa, y tipo II, con Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clíni-
gránulos azurófilos o primarios escasos. La principal dificul- co es el propio de una anemia crónica y no ocurren infeccio-
tad estriba en distinguir este último tipo de blastos de los pro- nes ni hemorragias debido a que rara vez se acompaña de
mielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diag- granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
nóstico de la variedad de SMD cambie según los distintos de ARS, la supervivencia a los 5 años es del 70%, con sólo un
observadores. El mayor tamaño del promielocito, su excentri- 2% de riesgo acumulado de evolución leucémica.
cidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento pe- La morfología eritrocitaria de la sangre periférica revela la
rinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta dife- coexistencia de hematíes normales con otros con profundas
rencia. alteraciones diseritropoyéticas. Así, se observan anisocromía,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de
Clasificación. La clasificación de los SMD más aceptada es Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfológicos Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
de fácil obtención. En la clasificación se distinguen cinco va- son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
riedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia re- que hay una variedad en la que las anomalías granulomega-
fractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con exceso cariocíticas son acusadas y que evoluciona mucho más agre-
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos sivamente, con mayor riesgo de evolución leucémica, hecho
en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocítica cróni- que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor superviven-
ca (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificación cia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
son: el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre perifé- serie eritroblástica (habitualmente superior al 50%) a partir
rica, el número absoluto de monocitos, la presencia de bas- de elementos basófilos y policromáticos, lo que confiere a la
tones de Auer y la proporción de sideroblastos anillados, extensión un aspecto azul a pequeño aumento, con abun-
todo ello junto a rasgos morfológicos dishematopoyéticos de dantes nidos eritroblásticos y formas de mitosis. El número
grado variable. de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
La ARS se define por la presencia del 15% o más de sidero- significativamente superior al que se evidencia en las formas
blastos anillados en la médula ósea en ausencia de otros cri- con afectación trilínea. Conviene recordar que situaciones
terios que permitan incluir al paciente en otra variedad de de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sidero-
SMD (AREB, AREBT o LMMC). blastosis anillada.
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, pue-
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un de facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible pre-
porcentaje de blastos en la médula ósea entre el 5 y el 20%, sentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan espleno-
con menos del 5% de blastos en la sangre periférica. megalia ni adenopatías y suele desarrollarse hepatomegalia
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en el curso de los años debida a la hemosiderosis.
en médula ósea o de más del 5% en la sangre periférica, o
bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los
precursores granulocíticos. Anemia refractaria con exceso de blastos
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocito-
sis en sangre periférica superior a 1 × 109/L y suele cursar con Su incidencia varía notablemente en las distintas series y
una morfología de médula similar a la de la AREB, con pre- oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con
sencia más o menos llamativa de promonocitos. La blastosis la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y en-
periférica es inferior al 5%. tre ambas representan más del 50% del total de SMD. Su cur-
La anemia refractaria simple constituye en realidad un ca- so clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la fre-
jón de sastre y se define por la presencia de signos morfológi- cuente asociación de granulocitopenia y trombocitopenia
cos dishematopoyéticos en ausencia de sideroblastosis y mo- determinan la presentación de infecciones y hemorragias. Al-
nocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en gunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
médula ósea siempre inferior al 5%. leucocitosis.
1690
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
El estudio morfológico de la sangre periférica evidencia normal o, más a menudo, un incremento de macroagregados
fundamentalmente la presencia de una importante disgranu- en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias en-
lopoyesis, con doble población granulocítica que se manifies- tre los días 10.o y 14.o, ni tampoco estimulación espontánea.
ta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranu- La LMMC tiene una entidad hematológica bastante acusa-
lares con otros dotados de granulación normal o incluso da, destacada además por la habitual esplenomegalia (50%
hipergranulares. Son también muy frecuentes las anomalías de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hi-
de segmentación nuclear con seudo-Pelger homocigota o he- pergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en
terocigota, adquirido, fragmentación nuclear, hipersegmenta- la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar ele-
ción y condensación cromatínica anómala (clumping). Es asi- vada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la
mismo frecuente la presencia de cuerpos de Döhle en el AREB.
citoplasma de los neutrófilos. Se observan también trastornos
distrombocitopoyéticos.
La médula ósea suele ser normocelular o hipercelular con Síndrome 5q- de Van den Berghe
predominio de la serie granulopoyética y con una propor-
ción de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo
abundantes promielocitos y promonocitos, con disminución del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos
o ausencia de la granulación. Los rasgos diseritropoyéticos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (rela-
suelen ser menos acusados que en la variedad ARS. ción varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta
La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que parte tienen una edad inferior a 50 años). Cursa con anemia
con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del macrocítica, recuentos plaquetarios normales o aumentados
30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico depende fun- y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con
damentalmente del grado de granulocitopenia y trombocito- núcleo unilobulado o bilobulado en proporción superior al
penia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomega- 50% (en los individuos sanos alcanzan como máximo el
lia. 10%). Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la
transformación leucémica, si la alteración 5q- existe como
anomalía única. En el momento del diagnóstico, dos tercios
Anemia refractaria con exceso de blastos de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la médu-
en transformación la (5q-AR); el tercio restante cursa con más del 5% de blastos
(5q-AREB).
Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de Otra entidad específica de los SMD se refiere a la monoso-
blastos (20-30%) en médula ósea, que determinan su más fre- mía 7 y a la anomalía 7q-, que cursan con infecciones graves
cuente transformación leucémica. En la mayoría de las series y evolución rápidamente desfavorable.
su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD. Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasifica-
ción FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la
casuística de los autores. La más habitual es la del tipo exce-
Anemia refractaria simple so de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el
15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronósti-
Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha co- co, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una va-
mentado, el diagnóstico se efectúa por exclusión. El hecho riedad de SMD puede transformarse en otra.
de cursar sin blastosis significativa y presentar menor gra- Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, funda-
do de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) deter- mentalmente alquilantes y/o irradiación, o que afectan a pa-
mina que su pronóstico sea mejor que el de la AREB. La trans- cientes que han estado expuestos a la acción nociva ambien-
formación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes. tal de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más
allá del año de exposición al agente responsable, con máxi-
ma incidencia entre los 4 y 5 años. Cursan con médula glo-
Leucemia mielomonocítica crónica del adulto balmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y dis-
trombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis
Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por reticulínica. Por todo ello, son muy difíciles de clasificar se-
lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predo- gún los criterios del FAB. Las anomalías cromosómicas son
mina claramente en el sexo masculino. El diagnóstico se más frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan
efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo, en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también
con monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los más a menudo múltiples. La frecuencia de evolución a leu-
leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada, cemia aguda es asimismo claramente más alta que en los
sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervi-
que es habitual la leucocitosis. Por definición, siempre cursa vencia mediana es de sólo 10 meses y son rebeldes a cual-
con monocitosis superior a 1 × 109/L. Son también evidentes quier opción terapéutica.
diversos signos disgranulocitopoyéticos, como déficit de gra-
nulación o de segmentación nuclear y presencia de cuerpos Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplási-
de Döhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con cos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor
rasgos distrombocitopoyéticos frecuentes y llamativos. Los pronóstico. La supervivencia es especialmente prolongada
monocitos presentan anomalías morfológicas más o menos en la ARS (mediana superior a 3 años), ya que a menudo su-
acusadas. pera los 5 años y en algunos casos alcanza los 10-20 años. La
El examen de la médula ósea es similar al de la AREB, con supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la
evidentes signos disgranulocitopoyéticos. Como rasgo distin- de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 años. En la AREB,
tivo se observa una infiltración más o menos intensa por pro- la supervivencia es por lo general inferior al año, si bien no
monocitos y monocitos con rasgos dismórficos, para cuya son excepcionales los casos que sobreviven más de 2 años.
identificación las reacciones citoquímicas, especialmente las La AREBT es el SMD cuya supervivencia es más corta, de po-
estearasas inespecíficas, son de gran valor diagnóstico. En el cos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable,
cultivo de médula ósea in vitro se registra un aumento del desde menos de un año a más de cinco (KERKHORFS). Esta va-
número de agregados y de colonias ya en el 10.o día y que es riabilidad depende en parte de la aplicación un tanto subjeti-
aún superior en el 14.o día. Este comportamiento, junto con va de los criterios diagnósticos.
la existencia de estimulación espontánea, es muy diferente En todos los grupos, con excepción de la AREBT, la muer-
del que se observa en la AREB. En ésta existe un crecimiento te sobreviene por las consecuencias clínicas de las citope-
1691
HEMATOLOGÍA
nias (infecciones y hemorragias) más que por la transforma- de leucocitos y a veces un descenso de la proporción de
ción a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas blastos, probablemente a través de una inducción de su dife-
es del 30-60% y por transformación a LANL supera el 50% en renciación. Sin embargo, estos tratamientos entrañan el ries-
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila en- go de facilitar la transformación leucémica y, por el momen-
tre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior to, están proscritos cuando hay un 15% o más de blastos en
al 10% en la ARS y el síndrome 5q-. En los SMD se registra la médula. No se ha demostrado que prolonguen la supervi-
una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes linfo- vencia. Algún caso excepcional de anemia refractaria simple
proliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden ha remitido con la administración de dosis altas de vitamina
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra cir- B12 y ácido fólico. En algunos casos de ARS puede ensayarse
cunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos la administración de vitamina B6.
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglo- En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos
bulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia, de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es es- expectante con tratamiento sintomático durante el máximo
pecialmente frecuente en la LMMC. tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos au-
Entre los índices pronósticos destaca el índice de Bourne- menta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por vía
mouth por su fácil reproducibilidad. Se adjudica un punto subcutánea. En los restantes casos, cuando hay incremento
por la presencia de cada uno de los siguientes parámetros: de las citopenias puede ensayarse la administración de los
a) hemoglobina ≤ 10 g/dL; b) neutrófilos ≤ 2,5 × 109/L; c) pla- restantes fármacos citados.
quetas ≤ 100 × 109/L, y d) blastosis medular ≥ 5%. Por lo tan- El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los
to, el índice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agru- restantes SMD. Si la evolución es estable y bien tolerada, se
par a los pacientes en tres categorías: A (índice 0 y 1), B adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad,
(índices 2 y 3) y C (índice 4), con unas medianas de supervi- se efectúa monoterapia oral con etopósido, hidroxiurea, tio-
vencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente. guanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos prime-
ro etopósido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por se-
Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. No exis- mana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.
te aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de También puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia
que la gran mayoría de los pacientes sean de edad avanzada apenas encuentra indicación.
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con
transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No
obstante, en los últimos años se han ido introduciendo diver- Bibliografía especial
sas modalidades terapéuticas. BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189-199.
bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de pacientes DOLL DC, LIST AF. Myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19:
jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conse- 1-114.
guirse remisiones completas que, aunque comúnmente de GALTON DAG. The myelodysplastic syndromes. Scand J Haematol
breve duración, determinan un incremento de la superviven- 1986; 36 (supl) 45: 11-20.
KOEFFLER HP. Myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North
cia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad in- Am 1992; 6: 485-728.
ferior a los 50 años cabe incluso practicar un trasplante de MATHEW P, TEFFERI A, DEWALD GW, GOLDBERG SL, SU J, HOAGLAND HC et
médula ósea alogénico, si se dispone de donante histocom- al. The 5q- syndrome. A single institution study of 43 consecutives
patible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse patients. Blood 1993; 81: 1.040-1.045.
supervivencias prolongadas en una proporción baja de enfer- MUFTI GJ, GALTON DAG (eds). The myelodysplastic syndromes. Chur-
mos. La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto chill Livingstone, 1992.
granulocíticas (G-CSF) como granulocíticas y monocíticas SANS-SABRAFEN J, BUXO COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, BESSES C, MA-
LATS N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tu-
(GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con
mors: Analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4.
todo, para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o SANS-SABRAFEN J, BUXÓ COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, LAFUENTE R,
más, no caben tales pautas agresivas. Por último y en el caso PARDO-PERET P et al. Síndrome mielodisplásico. Estudio clínico de
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adop- 124 casos y revisión de la literatura. Med Clin 1988; 91: 481-487.
tarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si SANZ GF, SANZ MA, VALLESPI T, CAÑIZO MC, TORRABADELLA M, GARCÍA S et
bien en éstos puede plantearse el trasplante alogénico en al. Two regression models and a scoring system for predicting sur-
caso de disponer de donante idéntico. vival and planning treatment in myelodysplastic syndromes. Blo-
El uso de arabinósido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (10- od 1989; 74: 395-408.
30 mg/12 h) durante 14 días por vía subcutánea logra res- VALLESPÍ T, TORRABADELLA M, JULIA A, IRRIGUIBLE D, JAÉN A, ACEBEDO G et
al. Myelodysplastic syndromes: a study of 101 cases according to
puestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacien- the FAB classification. Br J Haematol 1985; 61: 83-92.
tes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular WOESSNER S, LAFUENTE R, SANS-SABRAFEN J. Valor de los signos morfoló-
prolongada e intensa. La acción del Ara-C se debe más a su gicos dishematopoyéticos en el diagnóstico de las anemias refrac-
efecto citotóxico que a su capacidad para inducir la diferen- tarias. Sangre (Barc) 1976; 21: 627-638.
ciación de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por vía subcutánea durante 21 días), con lo
que se han obtenido también buenas respuestas con menos
toxicidad hematológica. Anemias diseritropoyéticas
Se han ensayado también otros fármacos como el ácido
13-cis-retinoico y los análogos de la vitamina D, en un intento congénitas
por inducir la diferenciación celular, con buen resultado en
algún paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes tromboci- Las anemias diseritropoyéticas congénitas son procesos
topénicos y conseguir en ocasiones alguna remisión, tam- muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcan-
bién transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administra- za su máximo grado de expresividad. Su clasificación morfo-
ción de eritropoyetina. En la actualidad se están ensayando lógica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y tipos, a los que posteriormente se añadieron un cuarto tipo y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras diversas formas intermedias.
1692
LEUCEMIAS AGUDAS
Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
1693
HEMATOLOGÍA
Varios hechos apoyan la participación de factores genéti- [o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y
cos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lu- en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro (véase más ade-
gar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad lante), donde el protooncogén c-myc, situado normalmente
es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla en el cromosoma 8, se yuxtapone a la región del cromosoma
ocurre durante el primer año de la vida. En segundo lugar, 14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesa-
las LA son más frecuentes en pacientes afectos de cromoso- das de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cro-
mopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre ellas mosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y
destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregula-
Fanconi. Por último, también se registra una mayor propen- ción del oncogén c-myc determina una proliferación incon-
sión a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmu- trolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblásticas de
nodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia, estirpe T también se han detectado translocaciones de proto-
el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias oncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde están los ge-
y el síndrome de Schwachman. nes que codifican la síntesis de los receptores T α-β y γ-∆.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promielocítica
en la génesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones (véase más adelante), donde de forma característica ocurre
ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus. una translocación que afecta a los cromosomas 15 y 17
Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones [t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma
ionizantes en la leucemogénesis. El más claro es la mayor 17 (el receptor alfa del ácido retinoico) al 15 (donde se yux-
frecuencia de LA registradas después de las explosiones ató- tapone al oncogén pml), lo que determina la creación de un
micas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en cen- gen híbrido en este último cromosoma que codifica la sínte-
trales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor sis de un factor que interviene muy activamente en la regula-
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyéti- ción de la diferenciación mieloide.
ca que recibieron irradiación cervical, en niños a los que se La translocación y activación de protooncogenes no es el
irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con único mecanismo de leucemogénesis. También pueden ocu-
neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio rrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sería el caso
que abarcaba gran cantidad de médula ósea, especialmente de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras),
si ésta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes. cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de
Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las leucemia mielomonocítica crónica y otros síndromes mielo-
electromagnéticas, predisponen a sufrir LA. displásicos, así como en LA no linfoblásticas. Los genes ras
Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado intervienen en la síntesis de sustancias que regulan la prolife-
en la génesis de estos trastornos. Los más importantes son el ración y diferenciación mieloide. Otra familia de oncogenes
benzol y sus derivados, otros compuestos orgánicos como que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localiza-
los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáti- dos en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la
cos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mosta- diferenciación hacia monocitos de los precursores mieloi-
za nitrogenada, melfalán y clorambucilo). Recientemente des, ya que codifican el receptor para el factor estimulante
también se ha observado una mayor frecuencia de LA en pa- de colonias monocíticas (M-CSF). Otros protooncogenes cu-
cientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido yas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemo-
(VM-26), las cuales tienen unas características citológicas y génesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.
citogenéticas peculiares (translocaciones y o reordenamien- Otro mecanismo de leucemogénesis sería la alteración de
tos que afectan a 11q23 y 21q22). los genes supresores o antioncogenes. En condiciones norma-
Existen evidencias incontestables de que los virus causan les, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone Por tanto, ya sea por mutación, translocación u otros trastor-
de modelos experimentales de leucemias inducidas por vi- nos, la lesión de los genes supresores determinaría una acti-
rus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también vidad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduci-
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras ría en la transformación neoplásica de una clona celular. El
hemopatías malignas de causa vírica, como el linfoma de gen supresor más conocido es el p53, cuyas alteraciones se
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide cró-
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión nica y leucemia linfática crónica, entre otras neoplasias.
(muchos de ellos también relacionados con el citado virus) Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus de la leucemogénesis, hoy en día se cree que para el desarro-
HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, es- llo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las
pecialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustan- lesiones cromosómicas citadas anteriormente o por la ac-
cial al desarrollo de las LA. ción de radiaciones ionizantes, fármacos o sustancias mielo-
tóxicas o ciertos virus, ocurrirían trastornos de la actividad
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemogénesis no está de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello haría
aclarado por completo, en los últimos años se han efectuado que se codificara (a través de diversas vías metabólicas sólo
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que parcialmente conocidas) la síntesis de sustancias que deter-
determinan la transformación maligna de las células precur- minarían la proliferación incontrolada de una clona de pre-
soras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el ha- cursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando
llazgo de alteraciones cromosómicas específicas (que se des- su cantidad y su actividad proliferativa superaran los meca-
cribirán más adelante) y las contribuciones de las técnicas nismos de inmunovigilancia del individuo, ocurriría una LA.
de biología molecular han permitido descubrir que un meca- Estos blastos competirían con ventaja con las células hema-
nismo fundamental en la leucemogénesis es la alteración de topoyéticas normales, e inhibirían su crecimiento. El resulta-
los protooncogenes. Cuando existe una lesión de estos genes, do de ello sería la proliferación y acumulación de blastos y
se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que la desaparición prácticamente total de las células hematopo-
constituye la transformación neoplásica de una clona celu- yéticas normales, lo que causaría el síndrome anémico, las
lar, en este caso de precursores inmaduros de la hematopo- infecciones y las hemorragias, hechos que son característi-
yesis. cos de las LA en el momento de su diagnóstico.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en onco- Clasificación. Existen varios criterios para clasificar las LA.
genes. Los principales son la transducción, las mutaciones Según su historia natural, se distinguen dos grandes grupos:
puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras
cromosómica. Ejemplos de ello sería la translocación t(8;14) son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso
1694
LEUCEMIAS AGUDAS
previo que determine su aparición, mientras que las segun- TABLA 14.33. Clasificación morfológica de la leucemia aguda
das constituyen la evolución final de otras enfermedades, linfoblástica
fundamentalmente hematológicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blástica de los síndromes mieloproliferati- Característica LAL1 LAL2 LAL3
vos crónicos (véase el capítulo correspondiente), la transfor- Tamaño Predominio Células Células grandes
mación aguda de los síndromes mielodisplásicos (SMD; estu- celular de células grandes y y de tamaño
diados en el capítulo anterior) o las LA que ocurren en pequeñas de tamaño homogéneo
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimiote- heterogéneo
rapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodg- Cromatina Homogénea Variable, Homogénea y
kin, el mieloma múltiple y tumores sólidos como los de heterogénea en punteado
mama y ovario. La distinción entre LA de novo y secundarias fino
no es sólo académica, sino que estas últimas tienen unas Forma del Regular. En Irregular Regular. Oval
características citológicas, citogenéticas y pronósticas sus- núcleo ocasiones, o redondo
tancialmente diferentes de las primeras (véase más ade- hendido
lante). Nucléolos No visibles o Uno o más, a Uno o más,
Un segundo sistema de clasificación de las LA se relaciona pequeños menudo muy visibles
con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transfor- muy visibles
mación maligna. Clásicamente se han distinguido dos gran- Cantidad de Escasa Variable, Moderada-
des grupos: las linfoblásticas (LAL), que afectan a precursores citoplasma moderada- mente
de la serie linfoide, y las no linfoblásticas (LANL), también mente abundante
denominadas mieloblásticas (LAM), en las que la transforma- abundante
ción neoplásica ocurre en células comprometidas hacia la Basofilia Ligera Variable, a Muy intensa
diferenciación mieloide, monocítica, eritroide o megacario- citoplas- veces
cítica. Con la aplicación de las técnicas de citogenética y mática intensa
biología molecular se han identificado LA que expresan mar- Vacuolización Variable Variable Intensa
cadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas Según los criterios del grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB).
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de mar- LAL: leucemia aguda linfoblástica.
cadores (bifenotípicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformación malig-
na se produciría en precursores muy inmaduros de la hema-
topoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lí-
nea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurriría una expresión aberran-
te de marcadores que no corresponden a la línea celular que
prolifera, fenómeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por último, existe un número muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoyética prolife-
rante, a los que se denominan LA indiferenciadas.
1695
HEMATOLOGÍA
1696
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.35. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) de la leucemia aguda linfoblástica
Marcadores inmunológicos
Variedad inmunológica Tipo
CD19 TdT HLA-DR CD10 CIg SIg CD7 CD2
y cariotipo FAB
Pre-pre-B + + + – – – – – L1,L2
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (común) + + + + – – – – L1,L2
6q-
Casi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B + + + + + – – – L1
t(1;19)
t(9;22)
B + – + +/– +/– + – – L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6q-
Pre-T – + – – – – + – L1,L2
del (9p)
T – + – – – – + + L1,L2
t(11;14)
6q-
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; HLA-DR: antígenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-británico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translo-
cación; del: deleción; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
los enfermos se detecta infiltración del SNC, que se manifies- TABLA 14.36. Factores pronósticos en la leucemia aguda
ta en forma de parálisis de pares craneales y/o de síndrome linfoblástica
de hipertensión intracraneal. La infiltración de otros órganos, Factor Favorable Desfavorable
como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy poco fre-
cuente en el momento del diagnóstico, aunque puede cons- Edad Niños: 1-9 años Niños: < 1 y > 10 años
tituir la localización inicial de las recaídas. Adultos: 16-35 años Adultos: > 35 años
Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica Sexo Femenino
característica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenome- Síndrome +
galia de gran tamaño, masa abdominal y afectación tempra- “linfomatoso”
na del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varo- (adenopatías,
nes, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica visceromegalias)
en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar Infiltración del SNC +
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clínico y Leucocitos < 50 × 109/L ≥ 50 × 109/L
morfológico es indistinguible del linfoma linfoblástico (sar- Inmunofenotipo Pre-B común Pre-Pre-B, B
coma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado Citogenética Hiperdiploidía > 50 Hipodiploidía
de los linfomas no hodgkinianos. Índice DNA > 1,15 t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prácticamente t(2;8), t(8;22)
constante. Por lo general es normocrómica, normocítica, Blastos en médula < 5% >25%
arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones mor- ósea el día 14.o
fológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla au- del tratamiento
mentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109/L Remisión completa +
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan en 4-5 sem
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109/L en t: translocación.
dos tercios de los casos.
El examen de la médula ósea suele demostrar una celula-
ridad aumentada. La infiltración por linfoblastos es por lo ge- Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de LAL se requie-
neral absoluta y la celularidad hematopoyética residual no re la presencia de más de un 30% de linfoblastos en la médu-
presenta signos displásicos. En algunos pacientes no se obtie- la ósea. En la gran mayoría de los casos, el aspecto morfológi-
ne grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la co y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen
médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaqueta- ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se
da”) o, más rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situa- confirma mediante el estudio inmunofenotípico de los blas-
ción deben efectuarse varios aspirados medulares en distin- tos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenéti-
tas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea. co por el significado pronóstico que confiere a la LAL el tipo
Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor fre- de anomalías cromosómicas. Las restantes técnicas (biología
cuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocal- molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se emplean
cemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la en casos seleccionados o con finalidad de investigación.
actividad sérica de la láctico-deshidrogenasa (LDH). Estas al-
teraciones se observan sobre todo en los casos con leucoci- Pronóstico. Varía sustancialmente según la edad de los pa-
tosis, grandes visceromegalias o adenopatías y reflejan el ele- cientes y es mucho mejor en los niños que en los adultos. En
vado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta la tabla 14.36 se refieren los factores pronósticos de la LAL.
hipogammaglobulinemia. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis
1697
HEMATOLOGÍA
1,0
0,9
0,8 17/84
0,78
0,7
7/78
0,62
Supervivencia
0,6
D-74
0,5 0,49
0,4 C-72
0,37
0,3
C-70
0,2 0,17
acusada, la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y la En la década actual los mencionados avances y la posibili-
lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen dad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
los parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable. recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
El interés del estudio de los factores pronósticos radica en de médula ósea (TMO) harán que más del 70% de los niños
que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, afectos de LAL puedan lograr la curación.
dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustan- Inducción a la remisión. Consiste en administrar quimiote-
cialmente diferente, a los que se denomina de riesgo están- rapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 sema-
dar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un nas una situación de RC, lo cual significa la ausencia de sig-
tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más inten- nos clínicos y síntomas de la enfermedad, la presencia de
sivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados valores normales en sangre periférica y una médula ósea nor-
en pacientes adultos también han logrado aislar dos subpo- mocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las
blaciones de enfermos con diferente pronóstico. pautas actuales de inducción consisten en la administración
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinó-
infantil* sido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos proto-
colos se añaden otros fármacos como ciclofosfamida, MTX,
Evolución histórica. El tratamiento de las LAL en el niño Ara-C o tenipósido.
ha tenido un notable impacto no sólo en los resultados al- Consolidación o intensificación. Se inicia inmediatamente
canzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfer-
leucemias y otras enfermedades neoplásicas. En los años cin- medad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
cuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostáti- riesgo de recidiva. Los citostáticos utilizados en esta fase va-
co se conseguían escasas remisiones completas (RC) y nin- rían en función del índice de riesgo y de los diferentes proto-
guna curación. En los sesenta, con combinaciones de dos colos terapéuticos. Así, en diversos protocolos se administra
citostáticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba más del MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
80% de RC aunque sólo menos de un 10% de supervivencias dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
prolongadas. En los años setenta, la introducción de trata- En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente admi-
mientos dirigidos a eliminar las células leucémicas del SNC y nistrar, además, un tratamiento similar al de inducción. No
la quimioterapia de mantenimiento elevó la supervivencia al está definida la necesidad de aplicar tratamientos de consoli-
50%. En la década de los ochenta el reconocimiento de fac- dación en los grupos de pronóstico más favorable.
tores pronósticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
intensificación del tratamiento, en particular en los pacientes los años ochenta el tratamiento sobre el SNC comúnmente
de alto riesgo, y el empleo de tratamientos específicos para empleado consistía en la combinación de irradiación holo-
las LAL de fenotipo B permitió curaciones en el 65% de los craneal (entre 18 y 24 Gy según los diferentes protocolos) y 5
pacientes. La mejoría de las medidas de soporte ayudaron a o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmedia-
disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones. tamente después de alcanzada la RC. Con ello se consiguió
disminuir la tasa de recidivas neuromeníngeas del 50% a me-
*J.J. Ortega Aramburu. nos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotóxi-
1698
LEUCEMIAS AGUDAS
cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al últimos años, con el uso de tratamientos específicos, simila-
aumento de incidencia de neoplasias en el área irradiada, res a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
actualmente, en la mayoría de las pautas terapéuticas se ha avanzados (que incluyen la administración temprana de ci-
sustituido la irradiación por quimioterapia intratecal combi- clofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
nada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento vincristina, etopósido y adriamicina) se consiguen curacio-
intratecal se inicia ya en la fase de inducción, se prosigue en nes en más del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
la de consolidación o intensificación, y se completa en la al TMO.
fase de quimioterapia de continuación. Un total de 10 dosis Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortiso- los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neu-
na) administradas en el curso de los primeros 6 meses son rorradiológicas (imágenes de atrofia cerebral y de calcifica-
suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nú- ciones), déficit en algunas funciones intelectuales y, más ra-
mero de dosis debe ser, como mínimo, de 12 en los de riesgo ras veces, encefalopatías graves. Estos trastornos, atribuibles
intermedio si se administran, además, varios ciclos de MTX a los tratamientos sobre el SNC (irradiación craneal y qui-
intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en mioterapia por vía intratecal y MTX a dosis elevadas por vía
especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis eleva- intravenosa), son más frecuentes en niños que han recibido
das se sigue aún prefiriendo la irradiación holocraneal, ade- irradiación craneal en edad temprana. Puede afectarse el
más de la quimioterapia intratecal. crecimiento, con tendencia a tallas más cortas y obesidad.
Quimioterapia de continuación. Consiste en la administra- Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
ción de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis se- inicio precoz de la pubertad y la menarquía en las niñas, os-
manales, durante un período de 18-24 meses, dependiendo teoporosis y necrosis óseas avasculares y cataratas posterio-
de la duración de los tratamientos de inducción y consolida- res subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
ción. En los protocolos en que estos componentes son menos de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo pero persiste durante 10 años o más; entre ellas destacamos
con los fármacos utilizados en el tratamiento de inducción. los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcino-
Suspensión de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con mas de tiroides y parótida (atribuibles a la irradiación cra-
los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimio- neal) y las LANL.
terapia más allá de los 2 años. Es probable que la duración
del tratamiento deba individualizarse, en función de la de- Bibliografía especial
tección secuencial de enfermedad mínima residual. Aproxi- BUTTURINI A, RIVERA GK, BORTIN MM, GALE RP. Which treatment for chil-
madamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas du- dren acute lymphoblastic leukemia in second remission? Lancet
rante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el 1987; 1: 429-432.
3-5% en el curso del segundo año. Posteriormente, la tasa CRIST W, SHUSTER J, LOOK T, BOROWITZ M, BEHM F, BOWMAN P et al. Cu-
anual de recidivas es inferior al 2%. Después de 5 años en RC rrent results of studies of immunophenotype-age-and leukocyte
continuada y 3 años desde la suspensión de la quimiotera- based therapy for children with acute lymphoblastic leukemia.
pia, la aparición de recidivas es posible pero excepcional. La Leukemia 1992; 6 (supl 2): 162-165.
ORTEGA JJ. Factores pronósticos en las leucemias agudas del niño.
mayoría de las recidivas asientan en la médula ósea. La apa- Sangre 1991; 36 (supl 3): 97-107.
rición de recidivas tardías aisladas en el SNC es muy poco ORTEGA JJ, JAVIER G, OLIVÉ T. Treatment of standard and high risk
frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones pre- childhood acute lymphoblastic leukemia with two CNS prophyla-
sentan recidivas testiculares en el año siguiente a la suspen- xis regimens. Haematol Blood Trans 1987; 139-146.
sión del tratamiento. PATTE C, PHILIP T, RODARY CH, ZUCKER JM, BEHRENDT H, GENTET JC. High
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias
siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de in- without CNS involvement with a short intensive polychemothe-
ducción pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los ca- rapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a ran-
domized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991; 9: 123-132.
sos. Con la administración posterior de quimioterapia intensi- REITER A, SCHRAPPE M, LUDWIG WD, LAMPERT F, HARBOTT J, HENZE G et al.
va que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse Favourable outcome of B-cell Acute lymphoblastic leukemia in
consolidar la remisión. No obstante, cuando las recidivas childhood: A report of three consecutive studies of the BFM
aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados Group. Blood 1992; 80: 2.471-2.478.
los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolonga- RIEHM H, FAIKERT HJ, SHRAPPE M, HENZE G, SCHELLONG G. Therapy results
das. En estos casos está indicado efectuar un TMO alogénico in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk-factors for
si se dispone de un donante adecuado. En los casos de reci- prognosis. Haematol Bluttransfus 1987; 30: 139-146.
diva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento RIVERA GK, RAIMONDI S, HANCOCK ML, BEHM FG, PUI CH, ABROMOVITCH M
et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leuka-
anterior con administraciones repetidas de citostáticos (MTX, emia with reinforced early treatment and rotational combination
Ara-C e hidrocortisona) por vía intratecal o intraventricular, chemotherapy. Lancet 1991; 337: 61-66.
previa colocación de un reservorio con derivación a un ven-
trículo lateral. Si la recidiva afecta los testículos, junto al tra-
tamiento sistémico deben irradiarse ambos testes. Si las reci-
divas medulares aparecen después de los 30 meses es Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya
sea mediante la administración de una quimioterapia de in- del adulto*
ducción y consolidación intensiva y prolongada o bien con
TMO alogénico o autógeno pueden obtenerse curaciones en Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo
el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se
tardías aisladas en el SNC y los testículos suelen evolucionar debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de
favorablemente con la combinación de quimioterapia de in- mortalidad en el período de inducción en los adultos, mayor
ducción y consolidación intensivas y tratamiento local que toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la
incluya irradiación. enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL
Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de células B con factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La re-
–la mayoría con morfología L3 y t(8;14) o variantes– repre- misión completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la
sentan sólo el 2-3% de las LAL en el niño y clínicamente se probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5
caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tu- años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas ocurren
morales abdominales e infiltración del SNC. Hasta hace po-
cos años su pronóstico era desfavorable por la pobre res-
puesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los *J.M. Ribera Santasusana
1699
HEMATOLOGÍA
en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pro- TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblástica
nóstico está indicada la práctica de un TMO alogénico o au- según la clasificación del grupo FAB*
tógeno en primera remisión completa (véase Trasplante de
médula ósea). Leucemia Tipo Proliferación
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la res- Mieloide sin maduración M1 Granulocítica
puesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de Mieloide con maduración M2 Granulocítica
remisiones es del 40-60% y las recaídas tempranas son muy Promielocítica M3 Granulocítica
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se están Mielomonocítica M4 Granulocítica y monocítica
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen Monocítica M5a y b Monocítica
Eritroleucemia M6 Eritroide y granulocítica
citostáticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, en- Megacarioblástica M7 Megacariocítica
tre otros, seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan
pronto se haya logrado la RC. También se está evaluando la *Grupo cooperativo franco-americano-británico.
posible utilidad de modificadores de la respuesta biológica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las re-
caídas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alogénico o autógeno
(véase Trasplante de médula ósea).
Bibliografía especial
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1700
LEUCEMIAS AGUDAS
Fig. 14.38. Leucemia aguda promielocítica (M3). (May-Grünwald- Fig. 14.40. Leucemia aguda monocítica (M5a). (May-Grünwald-
Giemsa, × 1.000.) Giemsa, × 1.000.)
Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonocítica (M4). (May-Grünwald- Fig. 14.41. Leucemia aguda monocítica (M5b). (Véase lámina en co-
Giemsa, × 1.000.) lor al final del volumen.)
1701
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.38. Citogenética en la leucemia aguda no linfoblástica vo en los blastos monocíticos y habitualmente negativo en el
resto. Además, existen AcMo frente a la glucoforina A que
Significado pronóstico Alteración
marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoproteí-
Favorable t(8;21) nas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antí-
inv(16) geno relacionado con el factor VIII, útiles para el diagnóstico
t(15;17) de la LAM7. La falta de expresión de los antígenos HLA de
Desfavorable 45 X, -Y clase II (DR) es prácticamente constante en la variedad
t(9;22) LAM3. Por último, la positividad de la TdT orienta hacia la
Anomalías del cromosoma 11 participación linfoide en la proliferación (leucemias híbri-
5 q-, 7 q- das) o, en ausencia de marcadores de esta línea celular, indi-
+8 ca la expresión de esta enzima en los blastos mieloides, lo
Muy desfavorable Inestabilidad cariotípica que sucede en el 20% de las LANL.
Anomalías no específicas La tipificación inmunológica de los blastos es especial-
Insuficientes metafases mente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde
inv: inversión; q: brazo largo del cromosoma; t: translocación. el punto de vista morfológico y citoquímico. Estos casos, que
representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como
LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad
ciones para esterasas inespecíficas (naftol-ASD-acetato, alfa- de algún marcador inmunológico propio de esta línea celu-
naftilacetato) permiten valorar el componente monocítico lar (CD13 o CD33) o por la detección de mieloperoxidasa
de la proliferación leucémica. mediante el estudio ultrastructural de las células leucémicas.
Citogenética. El estudio citogenético de los blastos de la Clasificación MIC. Se fundamenta en la consideración de
sangre periférica y la médula ósea de los enfermos con LANL los aspectos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los ca- de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con
sos. Cuando se utilizan técnicas especiales (sincronización eosinofilia e inversión pericéntrica del cromosoma 16 se de-
con MTX, incubación a baja temperatura) se detectan ano- nomina M4Eo/inv(16). La caracterización inmunológica se
malías cromosómicas en más del 90% de los enfermos. En el especifica a continuación, cuando se dispone de ella.
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electró-
para el estudio citogenético; en el 85-90% restante, el estudio nico de transmisión es útil en diversas situaciones. Así, contri-
cariotípico puede ser normal (NN), pueden detectarse meta- buye a la identificación de la variedad hipogranular (micro-
fases con alteraciones junto a otras normales (AN) o sólo me- granular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostra-
tafases con anomalías (AA). Algunas alteraciones son especí- ción de vesículas de rofeocitosis en los blastos de algunos
ficas, mientras que otras aparecen de forma esporádica. Es casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnóstico
común encontrar más de un tipo de anomalía en un caso de de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista ci-
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significa- tológico e inmunocitoquímico, mediante la técnica de la pe-
do pronóstico de los trastornos citogenéticos en la LANL. roxidasa plaquetaria ultrastructural.
Existe una relación estrecha entre ciertas anomalías cro- Cultivos celulares. Si se cultivan las células de la LANL en
mosómicas y determinados tipos de LANL. Así, la t(8;21) se agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en crecimiento: formación de agrupaciones celulares pequeñas
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las altera- (menos de 20 células), agrupaciones celulares grandes (con
ciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con un número de células ≥ 20 y < 40) o colonias (> 40 células). En
participación monocítica, especialmente a la variedad otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrón
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cro- de crecimiento in vitro tiene significado pronóstico y en algu-
mosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22) nos casos permite analizar la sensibilidad a los citostáticos.
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo Cuadro clínico. Los síntomas y signos que presentan los
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL se- enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis
cundaria a la exposición a agentes mutagénicos (citostáti- normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leu-
cos, radiaciones); en estos casos suele observarse monoso- cémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diag-
mía 7 o 5 o deleción de los brazos largos de estos cromo- nóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de
somas. Las alteraciones citogenéticas desaparecen si se al- los pacientes refiere afectación del estado general. Entre el
canza la RC. 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase
Varias de las anomalías citogenéticas específicas observa- inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la
das en las LANL afectan zonas próximas a las que ocupan piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID),
activación de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos, hecho frecuente en la LAM3.
mediante técnicas de amplificación genética [reacción en Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una ter-
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncoge- cera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatías,
nes ras, la activación es consecuencia de una mutación y no hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos ha-
de una translocación o deleción cromosómica. llazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides)
Muy recientemente se ha aplicado la técnica de hibrida- son especialmente frecuentes en los casos con componente,
ción in situ para el estudio citogenético de los blastos. Con monocítico. La invasión leucémica de las meninges se obser-
esta técnica se pueden estudiar con precisión un gran núme- va sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (supe-
ro de células leucémicas, estén o no en fase de división. Por rior a 100 × 109/L), en particular en los niños. En las formas
el contrario, la citogenética convencional sólo permite el muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos
análisis de un número limitado de metafases celulares. neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la mi-
Inmunología. El estudio inmunocitoquímico con AcMo es crocirculación cerebral por agregados de células leucémi-
útil para establecer o confirmar el origen mieloide de las cé- cas. Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facili-
lulas leucémicas, para el estudio de las leucemias bifenotípi- ta las hemorragias en el SNC. Por último, pueden detectarse
cas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata, tumores constituidos por blastos, que se denominan cloro-
cuando existen dudas después de efectuar el análisis cito- mas o sarcomas granulocíticos.
morfológico y citoquímico. Los principales marcadores de Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan
diferenciación mieloide son los siguientes: CD11b, CD13, una infección en el momento del diagnóstico, proporción
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi- que se incrementa durante el tratamiento de inducción.
1702
LEUCEMIAS AGUDAS
Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta ane- TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de inducción
mia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitósicas re- en la leucemia aguda no linfoblástica
presentan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre periférica Remisión
Pauta
(leucemias aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en completa %*
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109/L en el Ara-C + 6-TG o 6-MP 35-56
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) 35-50
de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico y po- Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) 60-80
sitivización de los productos de degradación del fibrinógeno. Ara-C + DNB + 6-TG (5 días) 35-55
Esta complicación es casi constante en la LAM3. Ara-C + DNB + 6-TG (7 días) 60-75
Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefro- Ara-C + IDA (7 días) 70-88
patía urática es frecuente si no se adoptan las medidas pre- *Cifras aproximadas.
ventivas adecuadas, y en las LANL con componente monocí- Ara-C: arabinósido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
tico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesión IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
tubular causada por la eliminación renal de grandes cantida-
des de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. Recientemente se ha introducido un nuevo citostático, la
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejo-
médula está empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a res resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. Así, en es-
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltración blás- tudios aleatorizados la proporción de RC con daunorubicina
tica medular suele ser superior al 50%. y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociación de idaru-
bicina y Ara-C osciló entre el 70 y el 80%.
Pronóstico. Diversas características clínicas y de laboratorio La mortalidad durante el período de inducción, habitual-
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. Así, se mente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los
asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la existencia de casos resistentes a la quimioterapia representan aproximada-
mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una mente el 10% del total.
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentua-
dos en la médula ósea, el patrón de crecimiento in vitro en 2. Terapéutica del enfermo en remisión. Quimioterapia.
forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, la A lo largo de los últimos años se han aplicado diversas mo-
persistencia de infiltración leucémica poco después de finali- dalidades de quimioterapia, con la intención de evitar las
zada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determina- recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas
dos trastornos citogenéticos (tabla 14.38). En sentido contra- es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mis-
rio, ciertas alteraciones cromosómicas son indicativas de mo modo, tampoco resultan útiles las pautas de inmunote-
pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la rapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irra-
inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad diados. La terapéutica de consolidación, que consiste en
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los fac- administrar los mismos fármacos que en la inducción, en do-
tores pronósticos mencionados. sis igual o inferior a ésta, poco después de alcanzada la RC y
Por último, la positividad de los blastos para los marcado- luego periódicamente (consolidaciones tardías), prolonga
res CD7 y CD34 y la expresión exagerada de genes que deter- las remisiones, pero la proporción de pacientes sin recaída a
minan la resistencia a citostáticos (especialmente los genes largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se
MDR que se traducen por la presencia de glucoproteína p en modifican periódicamente los citostáticos, con la intención
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia in-
mal pronóstico. tensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postin-
ducción más efectiva es el tratamiento de intensificación pre-
Tratamiento. El primer objetivo es la obtención de la RC, es coz. Éste incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las
decir, la desaparición de toda evidencia de enfermedad. De- de la inducción, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o
bido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopósido, azacitidina u
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-
cuando existe una alteración grave de las funciones vitales,
ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos ca- TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificación
sos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines palia- en la leucemia aguda no linfoblástica
tivos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destina-
das a evitar las recaídas leucémicas. Éstas consisten en la Remisión
Autor Pacientes Muerte continua
administración de quimioterapia o en la práctica de un TMO. (año)
Pauta
(N.o) tóxica (%) a los 5 años
(%)
1. Tratamiento de inducción. Consiste en la combinación
de varios fármacos con actividad antileucémica demostrada WOLFF ADAC/DNB 87 5 49
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclínico, que (1989)
se administra 3 días, y Ara-C durante una semana, permiten UCLA ADAC/DNB 56 6 32
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubici- (1990)
na y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente útiles. HARROUSEAU ARAC/DNB 57 12 40
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se re- (1991) ADAC/AMSA
comienda la administración de Ara-C en perfusión continua
CFM,VP-16
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusión más de 7 días, ya que el posible aumento de efi- BCNU, Ara-C
cacia antileucémica es contrarrestado por la mayor mortali- ECOG ADAC/AMSA 99 12 28
dad debida a toxicidad. La sustitución del antraciclínico por (1992)
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 días) o mitoxantrona (10-12 CALGB ADAC 187 5 44
mg/m2, 3-5 días) proporciona resultados similares a los de las (1992)
pautas descritas. La administración de Ara-C en dosis eleva-
das (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 días), solo o con otros citos- ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinósido de citosina;
CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: dau-
táticos, también permite alcanzar la RC en una proporción norubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de
elevada de pacientes. California, Los Ángeles; VP-16: etopósido.
1703
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate primeros 3 meses de gestación. A partir del segundo trimestre
en la leucemia aguda no linfoblástica la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.
Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso
Esquema Remisión Duración (extremos, contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en
completa (%) en semanas)
consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induc-
ADAC/antraciclínico 50 8-152 ción debe ser la habitual. Si la gestación está avanzada (8.o o
ADAC/mitoxantrona 50-70 12-28 9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el trata-
ADAC/asparaginasa 70 5-84 miento ulterior hasta después del parto.
ADAC/AMSA 70 16-96
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina. 6. Nuevas modalidades de tratamiento. Ácido holotrans-
retinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que indu-
ce la diferenciación de los blastos de la LAM3. Con este trata-
miento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin período
miento no se prolonga más allá de 6 meses. Cabe destacar de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20
que la mortalidad del tratamiento de intensificación puede al 2%. Por ello se considera el tratamiento de elección en
alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas sue- esta variedad de LANL siempre que se continúe de quimiote-
le ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapéu- rapia intensiva.
tica son prometedores, ya que la probabilidad de superviven- Factores de crecimiento hematopoyético (FCH). Los FCH
cia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el período
28-49%. de neutropenia después de quimioterapia y aumentan la pro-
Trasplante de médula ósea alogénico. Las características y porción de células leucémicas en fase S, lo que las puede ha-
los resultados de este procedimiento se detallan en el capítu- cer más sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden
lo Trasplante de médula ósea. Cuando se lleva a cabo en la estimular in vitro la proliferación de lo blastos mieloides, su
primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a administración a pacientes con LANL debe realizarse con
los 5 años es del 50%, y el porcentaje de recaídas, del 20%. precaución.
Autotrasplante de médula ósea (ATMO). Como se comenta Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la acción ci-
en el capítulo Trasplante de médula ósea, cuando se efectúa totóxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (células
en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sitúa en NK y LAK) frente a células leucémicas. Se hallan en curso es-
el 35-45%. El porcentaje de recaídas es del 50%. tudios para analizar su eficacia en la eliminación de la leuce-
Comparación de la quimioterapia con el TMO en primera mia residual después de quimioterapia o trasplante.
RC. Con el TMO ocurren menos recaídas que con la quimio-
terapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de
los pacientes de ambos grupos no difirió significativamente,
debido a la elevada mortalidad por complicaciones deriva- Leucemia aguda secundaria
das del trasplante. Hay que tener en cuenta, además, que los
enfermos que reciben un TMO están seleccionados favora- y leucemia aguda posmielodisplasia
blemente por su estado general y porque llevan cierto tiem-
po en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a Una LA puede aparecer después del diagnóstico de otra
los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de do- neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostáticos, ra-
nante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o dioterapia o la combinación de ambos. Este tipo de LA “se-
quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta cundaria” suele aparecer al cabo de 3-10 años del menciona-
factores de buen pronóstico con quimioterapia (fundamen- do tratamiento, por lo que este problema es especialmente
talmente las alteraciones citogenéticas de significado favora- relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolución
ble indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y
riesgo del TMO (hepatopatía, cardiopatía, mal estado gene- mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyéticos en
ral) resulta aconsejable indicar el trasplante sólo en caso de la médula ósea y detectar anomalías citogenéticas que afec-
recaída. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en tan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele
los enfermos sin donante de médula ósea, los resultados son ser mala.
mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con am- Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnóstico
bas opciones terapéuticas en otros. se establece cuando la proporción de blastos en el aspirado
de médula ósea supera el 30%. Es común detectar alteracio-
3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al trata- nes citogenéticas, a veces múltiples. La respuesta a la poli-
miento de inducción o cuando la LANL recae pueden admi- quimioterapia es mala, como también lo es a la administra-
nistrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayo- ción de citostáticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por
ría de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporción vía subcutánea). En los pacientes jóvenes cabe plantearse un
de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente TMO.
y de hasta el 70% si se trata de una recaída. La duración de
estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se
lleve a cabo un TMO alogénico o autógeno en la segunda
RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 20- Diagnóstico diferencial
30% de los pacientes.
de las leucemias agudas
4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La
elección entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
(monoquimioterapia o únicamente soporte hemoterápico) cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los prime-
depende más del estado clínico que de la edad del paciente. ros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas ante-
Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas riormente en otro apartado de esta sección, que siempre tie-
de intensificación, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se nen carácter reactivo y no presentan una proliferación de
decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el Ara- blastos. Mención especial merece la distinción entre la LAL y
C en dosis bajas son los fármacos más útiles. la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un ma-
yor problema para el clínico experto.
5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de terato- Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe in-
genia es elevado si se administra quimioterapia durante los cluir tanto hemopatías como enfermedades no hematológi-
1704
LEUCEMIAS AGUDAS
cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevención
y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados. de la infección en el paciente neutropénico
Los datos del mielograma y de la biopsia de médula ósea
permiten distinguir con facilidad una LA de los demás proce- Aislamiento
sos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias Invertido
Aire con presión positiva con filtros HEPA
que pueden infiltrar de forma difusa la médula ósea, como el Flujo laminar de aire con filtros HEPA
neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el Profilaxis antibacteriana
rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pe- Antibióticos no absorbibles
queñas del pulmón. Las técnicas complementarias para el Descontaminación intestinal selectiva
diagnóstico de las leucemias agudas y el estudio de marca- Quinolonas
dores propios de los tumores citados permiten efectuar el Profilaxis antifúngica
diagnóstico diferencial con relativa facilidad. Nistatina
Por último, hay que recordar que en los niños pequeños Amfotericina B
Imidazoles o triazoles
es habitual encontrar una infiltración linfoide en la médula Profilaxis antivírica
ósea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallar- Aciclovir
se una pequeña proporción de blastos en algunos procesos Profilaxis antiparasitaria
como la tuberculosis generalizada. Cotrimoxazol
Inmunización pasiva
Inmunoglobulinas
Bibliografía especial Tratamiento sustitutivo
Transfusión de granulocitos
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK Aceleración de la recuperación de granulocitos
HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Factores estimulantes de las colonias granulocíticas y
Br J Hematol 1976; 33: 451-458. granulocíticas y monocíticas
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK
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SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic crioprecipitados. La administración de antifibrinolíticos o he-
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leukaemias. Br J Haematol 1988; 68: 487-494. das más controvertidas.
SIERRA J, GRAÑENA A, BOSCH F, CARRERAS E, MARTI JM, URBANO-ISPIZUA A. Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para
Mitoxantrone and intermediate-dose cytosine arabinoside for la profilaxis de la infección en pacientes con LA son muy di-
poor-risk acute leukemias: response to treatment and factors in- versas, en función de la intensidad y duración de la neutro-
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SIERRA J, ROZMAN C. Pronóstico de la leucemia aguda no linfoblástica.
Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.
14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fa-
ses de inducción a la remisión y de intensificación, así como
cuando se realiza un TMO.
Para la prevención de infecciones de origen exógeno pue-
den tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos,
Aspectos generales del tratamiento uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso
de los catéteres intravenosos u otras más complejas, general-
de las leucemias agudas* mente en unidades de ambiente protegido (aislamiento in-
vertido, habitaciones con aire a presión positiva o con flujo
laminar). Se recomienda administrar una dieta estéril o esca-
El tratamiento de las LA requiere la acción sincronizada samente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para
de la terapia citotóxica y de las medidas de soporte de las evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriá-
complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico o ceas. Al ser la flora endógena el origen de la mayoría de las
de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimiotera-
cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de pia se ha propuesto la administración de antibióticos para
un equipo médico y de enfermería especialmente entrena- evitar la colonización o eliminar total o parcialmente la flora
dos y de los medios adecuados para garantizar las medidas intestinal. Una descontaminación intestinal total con combi-
de soporte. naciones antibióticas no absorbibles es, en la actualidad,
Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra una medida que se utiliza sólo cuando se combina con aisla-
de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusión de concen- miento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general,
trados de hematíes. La pauta transfusional para disminuir el se prefiere la administración de antibióticos que preserven
riesgo hemorrágico, en cambio, es algo más compleja y en la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo
algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusión natural de resistencia a la colonización. Aunque se han em-
profiláctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la pleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas
periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20 (norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predi-
× 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir camento en los últimos años. La administración oral de un
plaquetas de donante único obtenidas por plaquetoaféresis. antifúngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o
Algunos centros sólo aplican rigurosamente esta pauta trans- fluconazol, es también una medida de uso común. No obs-
fusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros facto- tante, estas medidas profilácticas tienen como principal in-
res de riesgo hemorrágico (infección, uremia, coagulopatía, conveniente facilitar la aparición de resistencias.
entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 × En determinadas circunstancias, particularmente en el
109/L. Lógicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infeccio-
más frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se nes. Así, es útil la administración de cotrimoxazol, aciclovir,
requieran procedimientos quirúrgicos, para los que debe al- ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la preven-
canzarse cifras superiores a 50 × 109/L. ción de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes
y citomegalovirus, respectivamente.
El beneficio de usar citocinas, como los factores estimu-
*M.A. Sanz Alonso lantes de las colonias granulocíticas (G-CSF) y granulocíticas
1705
HEMATOLOGÍA
1706
Síndromes mieloproliferativos crónicos
F. Cervantes Requena y C. Rozman
1707
HEMATOLOGÍA
1708
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
1709
HEMATOLOGÍA
edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la tromboci- últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las
tosis intensa (superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el
(eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO]) pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales
se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra
excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el fundamentalmente en la fase crónica.
sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten recono-
cer grupos de pacientes con diferente probabilidad de super- 1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es
vivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento
el tratamiento. convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo
de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del
Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase cró- DNA, provocando la detención de las células en la fase S
nica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de con- del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que re-
trolar, que permite a los pacientes una vida prácticamente sulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tam-
normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es bién rápidamente reversible, lo que obliga a una administra-
de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal ción continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos
fase de aceleración y la crisis blástica. años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (me-
La fase de aceleración (fase de transformación o de alar- nos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro
ma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes. TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y
En ella cambian las características de la enfermedad, sin que la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependien-
el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea do de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado
sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 sema-
de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de nas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la
aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis
crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos per- en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clí-
mite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación nico, con frecuencia determina la aparición de úlceras ora-
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resisten- les. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimes-
te al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a tre del embarazo.
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trom- El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomiméti-
bocitosis superior a 1.000 × 109/L en ausencia de esplenecto- co que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido
mía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En
y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromo- los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxi-
soma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infec- urea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su
ción o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal re-
pocos meses criterios de crisis blástica. sidual existente en los individuos con LMC, que pueden ser
La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solu- contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro
ción de continuidad de la fase crónica a un cuadro superpo- TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservar-
nible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos se para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad
rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros de su administración y su acción prolongada, que permite
órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de acele- largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de
ración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de 4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al
los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥ 20% para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo
en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promieloci- mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después
tos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles
c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extrame- cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando
dular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Des- los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 × 109/L, con la
de el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfá-
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de nica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco)
peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pul-
el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infeccio- monar intersticial), otros posibles efectos secundarios del bu-
nes, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas sulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoosper-
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte. mia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una
Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombo- contraindicación formal para la administración del busulfán
citopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmo-
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eri- nar.
troide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que,
observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, dupli- por su menor efecto sobre la proliferación megacariocíti-
cación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19). ca, suele reservarse para los casos en que aparece trombo-
La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diag- citopenia. Siempre que se administre simultáneamente alo-
nóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemo- purinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopu-
patía maligna de peor pronóstico. rina.
Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la qui-
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución, mioterapia debe complementarse con la administración de
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la la alcalinización de la orina.
alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una exce- Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación ac-
lente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que tual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el
este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía.
blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el
muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los IFN-α en la fase crónica de la LMC. Cuando el intervalo trans-
1710
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a KERNAN NA, BARTSCH G, ASH R, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et
un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (nor- al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilita-
malización de los valores hemoperiféricos y desaparición de ted by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
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la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad SOKAL JE, COX EB, BACCARINI M, TURA S, GÓMEZ GA, ROBERTSON JE et al.
de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-po- Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leu-
sitivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue kemia. Blood 1984; 63: 789-799.
su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los re- TALPAZ M, KANTARJIAN MM, KURZROCK R, TRUJILLO JM, GUTTERMAN JU. In-
sultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética terferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chro-
se requiere la administración prolongada del fármaco (me- nic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991; 114: 532-538.
diana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de manteni-
miento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leu-
cocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los
pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética
intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior Policitemia vera y otras poliglobulias
al 50%) se ha registrado una prolongación de la superviven-
cia, pero por el momento no está bien determinado si esta te- Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para ex-
rapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de indivi- presar que existe un aumento del volumen total de los hema-
duos con LMC. tíes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de
Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logra- hemoglobina, hematócrito o hematíes se hallan elevadas sig-
do la curación aparente de una proporción apreciable de en- nifica que existe un aumento absoluto de la masa eritrocita-
fermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula ria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos
ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por diferentes: a) la existencia de un auténtico incremento abso-
lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada luto de la masa globular, el cual se produce de forma prima-
vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado pro- ria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera);
cedente de los registros internacionales de donantes de mé- b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso,
dula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibili- fisiológico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secunda-
dades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica rias), y c) la disminución del volumen plasmático, con nor-
poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De malidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento
esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años, relativo de ésta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define
con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el
mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más hematócrito o el número de hematíes, sino el aumento de la
prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se con- masa globular total, que puede ser primario (policitemia
siguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra par- vera) o secundario a un aumento en la producción de eritro-
te, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye poyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstan-
una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC. cia fisiológica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasifica-
Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la ción de las policitemias de carácter fisiológico y nosológico
proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual que atiende a los conceptos antedichos.
puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cario-
típica mediante el tratamiento con IFN-α.
1711
HEMATOLOGÍA
celulares de la hematopoyesis. Este carácter de panmielosis TABLA 14.45. Criterios diagnósticos de policitemia vera
explica que, si bien el predominio de la proliferación eritroci-
Mayores Menores
taria constituye el hecho característico de esta afección, sean
frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neu- 1. Volumen eritrocitario 1. Trombocitosis
trofílica. La PV es una proliferación autóctona, es decir, inde- Varón ≥ 36 mL/kg (plaquetas > 400 × 109/L)
pendiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hiper- Mujer ≥ 32 mL/kg 2. Leucocitosis
eritropoyesis no sólo no depende de la eritropoyetina, sino 2. SaO2 ≥ 92% (leucocitos > 12 × 109/L)
3. Esplenomegalia 3. Fosfatasa alcalina
que los valores de ésta se encuentran disminuidos. granulocítica elevada
(en ausencia de fiebre
Etiología, incidencia y sexo. Las causas de la transforma- o infección)
ción maligna de la clona proliferante se desconocen. A dife- 4. Vitamina B12 sérica
rencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la inci- > 900 pg/mL CCLB12
dencia de PV tras la exposición a radiaciones ionizantes o sérica > 2.200 pg/mL
sustancias tóxicas. Su incidencia es de sólo de 4-6 casos nue- CCLB12: capacidad de captación libre de vitamina B12; SaO2: saturación arterial
vos por millón de habitantes y año y predomina ligeramente de oxígeno de la hemoglobina.
en los varones. La máxima incidencia se da entre los 50 y los
70 años y es rara antes de los 40 años. celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia
medular es de mayor rendimiento diagnóstico que el aspira-
Cuadro clínico. El inicio de las manifestaciones clínicas sue- do, ya que pone de manifiesto una médula hipercelular, con
le ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudación disminución de la grasa y aumento de la serie roja y de los
nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más fre- megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displási-
cuentes son en general molestias relacionadas con el aumen- cos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulínica. La tin-
to de la viscosidad sanguínea y la volemia, como cefalea, pa- ción para el hierro pone de manifiesto una disminución de
restesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión sus depósitos en la médula. En el estudio ferrocinético se ob-
borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o serva un aclaramiento rápido del 59Fe, con incorporación rá-
disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel y las mu- pida a la médula ósea. La vida media eritrocitaria es normal.
cosas de los pacientes (eritrosis, plétora) el dato más llamati- Cuando se cultiva la médula ósea, resulta característico el
vo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la libera- crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de añadir
ción de histamina por los basófilos, el cual aparece de forma eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la
característica después del baño o la ducha y tiene una dura- PV de otras poliglobulias. Es también característico el hallaz-
ción variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen go de valores bajos de eritropoyetina.
los fenómenos trombóticos, fundamentalmente venosos, que Aunque no existe una anomalía cromosómica específica
comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales has- de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los
ta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplénica, pacientes, siendo las más frecuentes la pérdida o trisomía de
mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades un cromosoma del grupo C.
y la claudicación intermitente. No son raras las epigastralgias,
ya que la cuarta parte de los enfermos presentan úlcera, que Diagnóstico. Para el diagnóstico de PV resulta imprescindi-
se atribuye a la hiperhistaminemia. Por último, existe una ten- ble demostrar mediante métodos isotópicos que existe un
dencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis, aumento absoluto de la masa globular total (≥ 36 mL/kg en
hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones com- el varón y ≥ 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se expo-
plejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcio- nen los criterios diagnósticos de la PV, definidos por el
namiento plaquetario. Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres crite-
La exploración física revela la presencia de esplenomega- rios mayores o de los dos primeros criterios mayores más
lia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes. uno cualquiera de los menores permite establecer el diag-
La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa nóstico de PV.
sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, ma-
nos, orejas), donde puede adoptar un matiz cianótico (eritro- Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la PV
cianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobu-
del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingur- lias secundarias (tabla 14.44).
gitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis. La Entre las falsas policitemias o policitemias relativas desta-
hipertensión arterial es también frecuente. can las que pueden observarse en los deshidratados, grandes
quemados y, más rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El
Datos de laboratorio. El dato característico es el aumento síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia be-
en las cifras de hematíes (superior a 6,5 × 1012/L), de hemo- nigna o de estrés, consiste en una disminución del volumen
globina (180-220 g/L) y del hematócrito (0,55-0,65 L/L). Los plasmático, con volumen globular normal o próximo al lími-
hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, incluso an- te superior de la normalidad, que se observa en varones, casi
tes de practicarse sangrías terapéuticas. La cifra de reticuloci- siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepe-
tos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm so. Sólo requiere tratamiento sintomático. Es posible que
en la primera hora. dentro de estas categorías se hayan venido incluyendo buen
En el 80% de los casos hay leucocitosis neutrofílica mode- número de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LAN-
rada (12-20 × 109/L), con ligera mielemia y, lo que es más su- DAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (su-
gestivo, basofilia y eosinofilia. El índice de FAG está aumen- perior al 5%), que posiblemente es la forma más frecuente
tado. En más de la mitad de los pacientes se observa de poliglobulia.
trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es
complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaque- decir, que el número de hematíes se halla aumentado), tanto
tas como a diversos factores y mecanismos de la coagula- la hemoglobina como el hematócrito son bajos, ya que hay
ción. intensa hipocromía y microcitosis, lo cual permite sospechar
La vitamina B12 y la capacidad de captación libre de vita- el auténtico diagnóstico, que se confirma mediante electro-
mina B12 (CCLB12) séricas se hallan aumentadas, al igual que foresis de la hemoglobina.
la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a Si la saturación de oxígeno (SaO2) es inferior al 92% deben
causa del aumento en la destrucción de hematíes. También buscarse las causas que cursan con hipersecreción fisioló-
se registra hiperhistaminemia. gica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocir-
El examen del aspirado medular suele revelar aumento de cuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatías con
1712
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
aumento de la afinidad para el oxígeno, fumadores invetera- fundamentales: las sangrías, el 32P y los agentes citostáticos.
dos), pero conviene señalar que en algunos casos de PV in- Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permi-
dudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra tido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas me-
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis didas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimis-
crónica y policitemia auténtica. La clínica y los restantes da- mo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.
tos de laboratorio del paciente y el buen sentido del médico Sangrías. Constituyen el tratamiento de elección en mu-
son fundamentales para orientar el diagnóstico. Cuando la chos enfermos. Se efectúan a razón de 500 mL cada 2-3 días
SaO2 es normal pero el enfermo no reúne los criterios diag- hasta reducir el hematócrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta
nósticos de PV, la exploración se dirigirá hacia las enferme- fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del pa-
dades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la eritropo- ciente y procurar una adecuada expansión del volumen plas-
yetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma mático mediante una ingestión abundante de líquidos. Si se
uterino y otras). trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado pre-
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que cario, es preferible no reducir el hematócrito tan rápidamen-
permiten el diagnóstico diferencial de las poliglobulias. te y realizar sangrías semanales de 250 mL hasta llegar a un
hematócrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado éste, se deja al
Evolución y supervivencia. Dejada a su libre evolución, la paciente sin tratamiento y se controlan el estado clínico, el
PV es una enfermedad grave, con medianas de superviven- hematócrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8
cia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un trata- semanas. Si no hay trombocitosis y el hematócrito se mantie-
miento adecuado se obtiene una supervivencia mediana su- ne o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar
perior a 10 años. Ello significa que, una vez controlada la sangrías cuando el hematócrito sobrepasa nuevamente 0,55
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sus- L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematócrito au-
tancialmente de la que se registra en la población general de mentan de forma rápida o existen complicaciones o factores
igual edad y sexo. de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P
En una minoría apreciable de enfermos la PV evoluciona o citostáticos.
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen va- Fósforo radiactivo. Este tratamiento es fácil y resulta muy
lores hemoperiféricos normales sin necesidad de tratamien- eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por vía intravenosa, en
to, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el he-
y de la disminución de la capacidad proliferativa de la mé- matócrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas sema-
dula ósea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente nas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos pará-
un cuadro típico de mielofibrosis, con acusada hepatosple- metros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la
nomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi
(spent polycythemia o policitemia “quemada”) se da la para- de 32P en un año.
doja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de Citostáticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clo-
las citopenias (transfusiones, anabolizantes). rambucilo, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, pipobromán)
En una pequeña proporción de casos la evolución es eran los citostáticos más comúnmente utilizados en la PV, la
hacia la leucemia aguda. Aunque está bien demostrada la elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha
influencia de ciertas medidas terapéuticas en la aparición determinado que el Polycythemia Vera Study Group desacon-
de esta complicación (10% de los enfermos tratados con seje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente
se observe en el 2% de los pacientes tratados únicamente no alquilante y que no parece ser mutagénico, como citostá-
con sangrías hace pensar que dicha evolución forma parte tico de elección en la PV. Se administra a razón de 0,5-1,5
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mielo- g/día. En los pacientes que reciben citostáticos los controles
blástica, no presenta fase preleucémica y es muy resistente al clínicos y hematológicos no deben superar el intervalo de un
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor inciden- mes y medio.
cia de neoplasias no hematológicas (fundamentalmente di- En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se
gestivas y cutáneas) en los pacientes tratados con clorambu- distinguen las siguientes situaciones:
cilo y 32P. 1. Individuos mayores de 60 años. Debido a su elevado
riesgo vascular, lo más recomendable es administrar 32P,
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas complementado con sangrías.
1713
HEMATOLOGÍA
2. Enfermos menores de 60 años sin factores de riesgo vas- ósea sería el factor determinante, ya que las células progeni-
cular. Están indicadas las sangrías esclusivamente. toras hematopoyéticas pasarían con facilidad desde los sinu-
3. Pacientes menores de 60 años con trombosis, factores soides medulares a la circulación general, lo que permitiría
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requeri- el implante de focos de metaplasia mieloide en otros órga-
mientos de sangrías. En estos casos, además de las sangrías, nos.
es aconsejable realizar tratamiento citostático, para lo cual la
hidroxiurea constituye el fármaco de elección. Cuadro clínico. La mielofibrosis idiopática es poco frecuen-
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, así te y, así, en la casuística de los autores constituye el 12% del
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 años y no
alopurinol (300 mg/día). Si el prurito no remite con el trata- tiene preferencia sexual. Su sintomatología tiene tres oríge-
miento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadi- nes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
na (4-16 mg/día) o colestiramina (4 g/día). La cimetidina se la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
ha utilizado con resultados dispares. estado de hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera-
Por último, las intervenciones quirúrgicas no urgentes se ción (anorexia, pérdida de peso, sudación nocturna, crisis
pospondrán hasta que el estado clínico y hematológico de de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan diátesis
los pacientes sea lo más normal posible. hemorrágica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen síntomas y el diagnóstico se efectúa de forma ca-
sual.
Bibliografía especial El dato más frecuente de la exploración física es la esple-
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSER- nomegalia, prácticamente constante y de tamaño muy varia-
MAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera ba- ble (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En más del
sed on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en gene-
1986; 23: 132-143. ral de menor tamaño que la esplenomegalia. La palidez de-
GOLDE DW, HOCKING WG, KOEFFLER PH, ADAMSON JW. Polycythemia: pende del grado de anemia. Las adenopatías son raras al
mechanisms and management. UCLA Conference. Ann Intern principio y algo más frecuentes en los casos de larga evolu-
Med 1981; 95: 71-87. ción, en los que también pueden observarse nódulos cutáneos
ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
de color rojizo como expresión local de hematopoyesis ex-
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663. tramedular.
1714
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
plasia de las tres series hematopoyéticas, con megacariocitos trados de hematíes. Si éstas son frecuentes resulta aconseja-
dismórficos y cierto grado de fibrosis reticulínica; b) mielofi- ble realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evi-
brosis sin osteosclerosis (MF/O–), con intensa fibrosis reticu- tar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
línica y también colágena, pero sin neoformación de hueso, hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, ade- en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de gluco-
más de la intensa fibrosis, es evidente la neoformación ósea, corticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe ad-
que no se limita a las trabéculas, sino que aparece en el inte- ministrarse ácido fólico. Cuando la leucocitosis es intensa
rior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopo- está indicada la monoquimioterapia con busulfán (si no hay
yética se reduce a la presencia de pequeños islotes. En esta trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopuri-
fase, en el examen radiológico se aprecia un aumento de la na. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
densidad ósea. En las dos últimas fases histológicas es típico ello no ocurre y el bazo produce molestias mecánicas impor-
observar la dilatación de los sinusoides venosos, que contie- tantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
nen focos de hematopoyesis. Por último, en la cuarta parte con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
de los casos se evidencian nódulos linfoides en la médula la esplenectomía. No obstante, debe sopesarse el elevado
ósea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, he- riesgo hemorrágico de estos pacientes y la posibilidad de de-
cho que también apoyaría el posible origen inmunológico sencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a me-
de algunos casos de mielofibrosis idiopática. nudo mortal, por aumento rápido y masivo de la metaplasia
El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide mieloide hepática. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
en la pulpa roja, de localización intrasinusoidal y extrasinu- pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
soidal, con aumento de eritroblastos, células mieloides inma-
duras y megacariocitos. En cuanto al hígado, también de ta-
maño aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide, Bibliografía especial
por lo común confinada al interior de los sinusoides, en la CERVANTES F, PEREIRA A, MARTÍ JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow
que predominan los megacariocitos, a menudo dismórficos. lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association
Junto a ello, se observan dilatación sinusoidal y depósito de with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis
hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Convie- and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282.
ne tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entra- LÓPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZ-
ña la práctica de la biopsia hepática o la punción esplénica MAN C. Mielofibrosis idiopática: patrones evolutivos, supervivencia
en los pacientes con mielofibrosis idiopática, a causa del y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35:
114-118.
mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis prima-
exploraciones tienden a evitarse en la actualidad. ria: descripción de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92:
521-525.
Diagnóstico. El criterio diagnóstico fundamental de esta en- WARD HP, BLOCK MH. The natural history of agnogenic myeloid meta-
tidad consiste en la existencia de fibrosis de la médula ósea plasia and a critical evaluation of its relationship with the myelo-
sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenome- proliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.
galia, el síndrome leucoeritroblástico, la anisocitosis, la poi-
quilocitosis y los hematíes “en lágrima” pueden faltar, por lo
que no se consideran imprescindibles para el diagnóstico de
la enfermedad.
Dada la gran variedad de cuadros clínicos que puede ori- Trombocitemia esencial
ginar la mielofibrosis idiopática, con relativa frecuencia se
establecen inicialmente diagnósticos erróneos, que abarcan La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
desde la hepatopatía crónica al hiperesplenismo, la anemia en una célula madre pluripotencial común a las tres series
refractaria, la LMC o la reacción leucemoide. Asimismo, hematopoyéticas, que se caracteriza por una cifra de plaque-
debe establecerse el diagnóstico diferencial con otras enfer- tas muy elevada y una intensa hiperplasia megacariocítica
medades en las que puede detectarse fibrosis medular, como de la médula ósea. Al no existir un marcador para esta enfer-
la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la medad, su diagnóstico obliga a descartar los restantes SMPC
médula ósea y la tricoleucemia. y otras causas de trombocitosis secundaria.
Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LE- La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
WIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblasto- de los SMPC en frecuencia después de la LMC (20% de la ca-
sis, 10-20% de blastos en sangre periférica y ausencia de es- suística de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
plenomegalia, cuya evolución es fatal en pocos meses. años, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen me-
Aunque exista fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis nos de 35 años y pueden verse casos en la infancia. No tiene
extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta predominio sexual.
entidad sinónimo de la denominada leucemia aguda mega-
carioblástica (LAM7) (véase el capítulo de Leucemias agu- Cuadro clínico. La práctica generalizada de exámenes de re-
das), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe. visión ha hecho que cada vez sean más frecuentes las formas
asintomáticas, que en algunas series llegan a constituir la mi-
Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los tad de los casos. La sintomatología más común se debe a tras-
pacientes con mielofibrosis idiopática es de unos 5 años. En tornos en la microcirculación (dolores isquémicos en los de-
la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia, dos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra parestesias, cefalea pulsátil, vértigo, acufenos). Son menos fre-
mitad fallece a causa de complicaciones más específicas de cuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
la mielofibrosis idiopática: evolución a leucemia aguda (cri- calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentérico, trombo-
sis blástica, 10-15% del total de casos), hipertensión portal sis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
por metaplasia mieloide masiva del hígado, insuficiencia he- trombosis esplénica, priapismo). Las complicaciones hemo-
patocelular del mismo origen e insuficiencia cardíaca por rrágicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia pa- también se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
recen ser los principales factores pronósticos desfavorables. En la exploración física se comprueba una ligera espleno-
megalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaña-
Tratamiento. No se dispone de una terapéutica eficaz para da en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
esta afección. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
sintomático. La anemia requiere transfusiones de concen- superior a 600 × 109/L. Las plaquetas tienen una morfología
1715
HEMATOLOGÍA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, así como ano- pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombó-
malías en su función, lo que explica la tendencia a las hemo- ticas o hemorrágicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
rragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una li- Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
gera leucocitosis neutrofílica, rara vez con basofilia o del paciente, existencia o no de sintomatología y riesgo vas-
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, así cular.
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos En los enfermos mayores de 60 años el 32P es la terapéutica
de la LDH y la vitamina B12 séricas. de elección. Si los pacientes tienen menos de 60 años, se ha-
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad llan asintomáticos y carecen de factores de riesgo vascular
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia (hipertensión arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
núcleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipo- cabe la abstención terapéutica, realizando sólo revisiones
ploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos pre- periódicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
sentan grandes oquedades citoplasmáticas y perinucleares. vascular pero con sintomatología de escasa relevancia clíni-
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminui- ca (parestesias, cefaleas esporádicas) pueden administrarse
do, si bien ello no parece indicar una auténtica ferropenia, fármacos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular dipiridamol) en pequeñas dosis. En individuos menores de
destacan la conservación de la grasa y la hiperplasia mega- 60 años con sintomatología más intensa o factores de riesgo
cariocítica, asociadas a veces a fibrosis reticulínica, casi vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
siempre moderada. de elección, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilan-
tes por su elevado potencial leucemógeno a largo plazo. La
Diagnóstico. El diagnóstico de trombocitemia esencial se trombocitoaféresis puede ser útil para reducir la cifra de pla-
realiza por exclusión. En la actualidad se utilizan los criterios quetas de forma rápida si la situación clínica lo requiere. Por
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se re- último, los fármacos antiagregantes (ácido acetilsalicílico,
producen a continuación con una ligera modificación: a) ci- dipiridamol) en pequeñas dosis pueden administrarse asi-
fra de plaquetas superior a 600 × 109/L, comprobada al me- mismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, co-
nos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente ronaria o periférica. Recientemente se han comunicado
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infec- resultados alentadores con la utilización de anagrelide, fár-
ción, enfermedad inflamatoria crónica, esplenectomía u maco que, además de ser antiagregante, disminuye la pro-
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado ducción de plaquetas en la médula ósea.
mediante métodos isotópicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colágena en la
médula ósea (en caso de fibrosis reticulínica intensa no de-
ben existir datos sugestivos de mielofibrosis idiopática), y Bibliografía especial
e) ausencia del cromosoma Ph. CERVANTES F, MARTÍ JM, LÓPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C.
Iron stores in essential thrombocythemia. A study of 26 patients.
Evolución y pronóstico. Con las medidas terapéuticas ac- Blut 1989; 58: 291-294.
tuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia CERVANTES F, SALGADO C, FELIU E, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Interferon
esencial no parece diferir de la de la población general. Las alpha-2b for essential thrombocythaemia: results in 13 previously
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de untreated patients. Leuk Lymphoma 1991; 4: 351-354.
muerte. Se ha observado la evolución a leucemia aguda en MURPHY S, ILAND H, ROSENTHAL D, LASZLO J. Essential thrombocythemia:
an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin
algunos pacientes, la mayoría de los cuales habían sido trata- Hematol 1986; 23: 177-182.
dos con 32P o agentes alquilantes. ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so- Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Bajo el término de síndromes linfoproliferativos (SLP) se nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la
incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen tabla 14.47 se muestra una clasificación de los SLP crónicos
en común el origen linfoide de las células que en ellos proli- de acuerdo con su origen celular.
feran. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudia-
dos en el apartado correspondiente a las leucemias agudas
linfoblásticas, y los crónicos. Éstos, a su vez, pueden cursar
con expresión leucémica o no. Entre estos últimos se inclu-
yen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el capítulo Leucemia linfática crónica
siguiente. En este capítulo se describen los SLP crónicos que
cursan con expresión leucémica. La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad ca-
racterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos
Clasificación. Los SLP crónicos con expresión leucémica inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro
son el resultado de la proliferación de células linfoides dete- y fenotipo B. Las manifestaciones clínicas se deben a la infil-
1716
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
TABLA 14.47. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos condiciones normales en el cromosoma 11, se sitúa en el
crónicos con expresión leucémica cromosoma 14 en una zona próxima al gen que codifica la
síntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha altera-
Origen B ción es más propia del linfoma de las células del manto
Leucemia linfática crónica (LLC)
Forma típica
(mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encon-
Forma atípica (estimulada) trado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a
LLC-leucemia prolinfocítica esta translocación cromosómica, el gen bcl-2 (localizado en
Leucemia prolinfocítica el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones
Tricoleucemia normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las
Forma clásica células o “apoptosis”, por lo que dicha alteración podría es-
Forma variable tar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por último, en
Linfomas leucemizados casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un
Centrocítico
Centrocítico-centroblástico
cambio posicional del gen bcl-3. También es posible obser-
Centroblástico var la pérdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la
Linfoplasmocitoide (Waldenström) banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalías en
Esplénico de células vellosas un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado
Leucemia de células plasmáticas un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Ma-
lignancy).
Origen T
Leucemia de linfocitos grandes granulares El linfocito B de la LLC. El carácter monoclonal de la LLC
Leucemia prolinfocítica
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+)
se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de
Linfomas cutáneos de células T leucemizados (Sézary) cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, así como
por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshi-
Origen NK drogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma,
Síndrome de los linfocitos grandes granulares análisis citogenéticos y del DNA.
NK: natural killer.
El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de su-
perficie (SIg) en número inferior a la de los linfocitos norma-
les. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son
tración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y kappa o lambda. La mayoría de los linfocitos B de la LLC for-
otros tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones man rosetas espontáneas con hematíes de ratón (RR). Ade-
inmunológicas que invariablemente acompañan a esta enfer- más, presentan antígenos de superficie característicos de los
medad. linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro
que se creía pertenecía de forma exclusiva a las células T
Frecuencia. La LLC es la leucemia más frecuente entre las y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo)
personas adultas de los países occidentales. La edad media anti CD5 (T101). Existen también receptores para el fragmen-
de los enfermos es de 65 años y sólo el 10% tiene menos de to Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con
50 años. Predomina en los varones (1,5/1). un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b.
La frecuencia de la LLC varía según los países. En los occi- Algunos casos también presentan receptores para la interleu-
dentales representa alrededor del 30% de todas las leuce- cina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se
mias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habi- hallan reordenados con un patrón idéntico (reordenamiento
tantes y año. Por el contrario, en los países orientales, como monoclonal). En una pequeña proporción de casos se hallan
Japón o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones chi- antígenos mielomonocíticos (CD11b, CD13, CD14, CD33,
na y japonesa emigradas a países occidentales no presentan CD36), así como receptores para el interferón (IFN). Tam-
a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC. bién puede expresarse la glucoproteína p asociada a los ge-
nes de resistencia a fármacos (MDR) MDR1 y MDR3.
Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferen- En las amígdalas y los ganglios linfáticos de las personas
cia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relación normales puede identificarse una pequeña población de lin-
entre la LLC y la exposición a radiaciones ionizantes. Existen, focitos con las mismas características fenotípicas que los
sin embargo, ciertos factores relacionados con la enferme- linfocitos B de la LLC. Estas células son de aparición tempra-
dad: na en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementa-
Factores genéticos. Se han descrito familias con varios das en la sangre del cordón umbilical, sangre periférica de
miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémi-
(p. ej., LLC y linfomas) así como inmunodeficiencias. El riesgo co y en la fase de recuperación hematopoyética en el tras-
de padecer la enfermedad entre los familiares de primer gra- plante de médula ósea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los
do de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces linfocitos B presentan receptores para las RR y el antígeno
superior al de los individuos control. Estudios en gemelos uni- CD5. Estas células se consideran el equivalente normal de las
vitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotípica de de la LLC.
la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adqui-
rida. Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hi-
Factores inmunológicos. La mayor incidencia de SLP en pogammaglobulinemia es una manifestación usual de la en-
personas con conectivopatías o estados de inmunodeficien- fermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que
cia congénita o adquirida es bien conocida. con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida
Alteraciones cromosómicas y genes. Se hallan alteraciones de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobuline-
cromosómicas en alrededor del 50% de los casos. La anoma- mia es posiblemente multifactorial: anomalías funcionales
lía numérica más frecuente es la trisomía 12 y la estructural de las células B, infiltración masiva de la médula ósea con
es la adición de material genético al brazo largo del cromo- disminución de las células productoras de inmunoglobulina,
soma 14 (14q+), en el lugar próximo a los genes que codifi- alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de
can la síntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli- las células NK e intervención de diversas citocinas. También
nas. Otras anomalías son la 11q+, 12q+ y 13q+. También se se han descrito anomalías del complemento y de la función
han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6. granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogamma-
La relación entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2, globulinemia, los pacientes no producen cantidades adecua-
bcl-3) dista de ser clara. Así, en algunos casos de LLC se halla das de anticuerpos después de ser vacunados y están espe-
la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en cialmente predispuestos a contraer infecciones.
1717
HEMATOLOGÍA
1718
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linfática TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los síndromes
crónica y enfermedades afines linfoproliferativos T
Anamnesis LPL LLTA SS LLGG LNH-T
Exploración física
Analítica: hemograma, plaquetas, bioquímica, proteinograma, CD3 ++ ++ ++ +/– –/+
β2-microglobulina, láctico-deshidrogenasa CD5 ++ +/++ ++ –/+ –/+
Radiografía de tórax CD7 ++ –/+ –/+ –/+ –/+
Aspirado medular CD25 –/+ ++ –/+ – –/+
Biopsia medular CD4 ++ ++ ++ –/+ –/+
Prueba de Coombs CD8 –/+ – – ++ –
Dosificación inmunoglobulinas séricas CD11b – – –/+ + –
Inmunoelectroforesis CD16 – – –/+ + –
Estudio de poblaciones celulares CD57 – – – + –
Citogenética HLA-DR – –/+ – –/+ ++
LPL: leucemia prolinfocítica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: síndro-
me de Sézary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfo-
mas T periféricos.
TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los síndromes
linfoproliferativos B
TABLA 14.51. Estadios clínicos de RAI de la leucemia linfática
LLC LLC/PL LPL TL TL-V LCP LF LV LM
crónica
RR ++ + – –/+ – – –/+ – –
SIg +/– +/– ++ ++ ++ – ++ +/– + Supervivencia
Estadio Criterios
CIg +/– +/– + + + ++ – –/+ – mediana (años)
CD5 ++ ++ –/+ – – – – – ++ 0 Linfocitosis en sangre periférica > 10
CD19 + ++ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ I Linfocitosis + adenopatías 7
CD20 + ++ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ II Linfocitosis + hepatomegalia 5
CD24 ++ ++ ++ – – – ++ ++ ++ y/o esplenomegalia
CD22 –/+ –/+ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ III Linfocitosis + anemia 2
CD23 ++ –/+ –/+ – – – –/+ –/+ –/+ (hemoglobina < 110 g/L)
FMC7 –/+ –/+ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ IV Linfocitosis + trombocitopenia 2
CD10 – – – – – –/+ ++ – –/+ (plaquetas < 100 × 109/L)
CD25 –/+ – – ++ – – – – –
CD11c – – – ++ + – – –/+ – A efectos pronósticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0;
CD38 – – – – – ++ – +/– – b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.
1719
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.52. Estadios clínicos de BINET de la leucemia linfática las siguientes circunstancias: a) síntomas generales (fiebre,
crónica sudación, pérdida de peso); b) adenopatías o esplenomega-
lia de gran tamaño y que causan molestias; c) infecciones de
Supervivencia repetición/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino
Estadio Criterios
mediana (años) de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia he-
A Ausencia de anemia y trombocitopenia > 10 molítica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., su-
Menos de tres áreas “linfoides” afectas* perior a 150 × 109/L; g) y tiempo de duplicación linfocitario rá-
B Ausencia de anemia y trombocitopenia 5 pido (inferior a 12 meses); h) histopatología de la médula
Tres o más áreas “linfoides” afectas* ósea de tipo difuso, e i) estadio clínico avanzado.
C Anemia (hemoglobina <100 g/L) 2 En la actualidad, los estadios clínicos constituyen la guía
y/o trombocitopenia fundamental para indicar el tratamiento. A continuación, se
(plaquetas < 100 × 109/L) exponen las bases de la terapéutica de la LLC en función del
El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificación de BINET pronóstico.
y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa).
(III), C (IV).
*En este sistema se consideran 5 áreas “linfoides” distintas: hígado, bazo y los En estos casos no se han demostrado las ventajas del trata-
ganglios linfáticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, indepen- miento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si
dientemente de que su afectación sea unilateral o bilateral. bien el tratamiento retrasa la progresión de la enfermedad a
estadios más avanzados, la supervivencia no se prolonga.
Desde el punto de vista práctico, por tanto, lo más adecuado
TABLA 14.53. Leucemia linfática crónica: otros parámetros es dejar a estos enfermos en observación, sin ningún tipo de
pronósticos* tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud
Mediana de es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente
Parámetro (smoldering).
supervivencia (años)
Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de
Histopatología de la médula ósea elección es el clorambucilo, que se puede dar de forma in-
Patrón no difuso 10 termitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 días) o continua (8-10
Patrón difuso 3-5
mg/día, ajustando la dosis en función de la tolerancia hema-
Número de linfocitos en sangre tológica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte
≤ 50 × 109/L 6 efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El
> 50 × 109/L 3-4 máximo efecto se obtiene, por término medio, a los 12-18
Tiempo de duplicación meses de tratamiento. Su prolongación más allá de este
> 12 meses 10 período no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados
≤ 12 meses 5 que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si
Morfología linfocitaria el empleo de poliquimioterapias más intensivas resultaba
≤ 5% prolinfocitos en sangre 6 más eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con re-
> 5% prolinfocitos en sangre 3-4 sultados negativos.
Anomalías citogenéticas Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difu-
Cariotipo normal > 10 sa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser
Anomalías múltiples y complejas 5-6 de cierta eficacia. Sin embargo, el pronóstico de estos enfer-
*En la mayoría de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada mos es tan malo que está justificado ensayar tratamientos
sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad. más agresivos. Los buenos resultados comunicados inicial-
mente con adriamicina (25-50 mg/m2 por vía intravenosa el
día 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por vía intravenosa
En resumen, los enfermos con datos de buen pronóstico el día 1), vincristina (1,4 mg/m2 también por vía intravenosa el
(estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de día 1) y prednisona (60 mg/m2 por vía oral los días 1 a 5)
linfocitos inferior a 50 × 109/L, tiempo de duplicación supe- (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado.
rior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenéticas) tie- Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resis-
nen un excelente pronóstico, con medianas de superviven- tentes al clorambucilo más prednisona.
cia que superan los 10 años. Por el contrario, los que Más prometedores son un conjunto de fármacos relativa-
presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltra- mente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fluda-
ción difusa de la médula ósea, linfocitos en sangre periférica rabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25
superiores a 50 × 109/L, tiempo de duplicación inferior a 12 mg/m2 y día por vía intravenosa los días 1 a 5; cada 3-4 sema-
meses, alteraciones citogenéticas) tienen una esperanza de nas) es el tratamiento de elección en casos resistentes, y en
vida inferior a los 3 años. Por otro lado, los pacientes en esta- la actualidad se está investigando su papel como tratamiento
dio A de BINET con patrón no difuso en la biopsia medular, de primera línea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y día en perfusión in-
hemoglobina ≥ 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 × 109/L y un travenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 días) tam-
tiempo de duplicación linfocitario prolongado (más de 12 bién se ha mostrado muy eficaz. Estos fármacos producen
meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un una importante inmunodepresión, sobre todo en forma de
estadio más avanzado y una supervivencia similar a la de descenso de las células CD4+ de sangre periférica, que pue-
una población control de igual sexo y edad (LLC smoldering de facilitar la aparición de infecciones.
o quiescente). Cabe señalar, por último, que los factores pro- Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demos-
nósticos hasta aquí descritos son útiles para todos los enfer- trado (anemia hemolítica Coombs-positiva), el tratamiento
mos con LLC, independientemente de su edad. de elección consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona,
1-2 mg/kg/día, durante 4-6 semanas).
Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario También las citopenias debidas a hiperesplenismo deben
mantener al paciente en observación unas cuantas semanas. tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy
Durante este período se efectuará la biopsia medular, se resistentes a la quimioterapia, la esplenectomía, aun cuando
practicarán diversos recuentos sanguíneos para calcular el el tamaño del bazo no sea excesivamente grande, permite re-
tiempo de duplicación linfocitario y se completará el estudio solver de forma duradera las citopenias. La esplenectomía
diagnóstico (tabla 14.48). Todo ello permitirá conocer el es- entraña un riesgo nada desdeñable. Por ello, cuando exista
tadio de la enfermedad y otros factores pronósticos de inte- alguna contraindicación para su práctica, la radioterapia es-
rés en la decisión del tratamiento. plénica puede ser una alternativa útil.
El tratamiento está justificado cuando existe cualquiera de Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La
1720
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
tendencia a las infecciones obliga a administrar antibióticos Proposals for a revised prognostic staging system. Br J Haematol
de amplio espectro siempre que el enfermo presente una in- 1981; 48: 365-367.
fección, por más banal que ésta parezca. En un estudio con- MONTSERRAT E, ROZMAN C. Chronic lymphocytic leukaemia treatment.
Blood Rev 1993; 7: 164-175.
trolado, la administración de IgG a altas dosis disminuyó el POLLIACK A, MONTSERRAT E (eds). Advances in chronic lymphocytic
número de infecciones en enfermos con LLC e hipogamma- leukemia. Proceedings from the Fifth International Workshop on
globulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo CLL. Sitges (Barcelona), abril 1991. Harwood Academic Publis-
hace desaconsejable la administración de citostáticos, la lin- hers, 1991.
focitoaféresis puede ser útil para controlar temporalmente la ROZMAN C (ed). Chronic lymphocytic leukaemia and related disor-
cifra de linfocitos en sangre periférica. Asimismo, la radiote- ders. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 4.
rapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos
por adenopatías de gran tamaño o en enfermos de alto ries-
go quirúrgico con gran esplenomegalia.
En la actualidad se están ensayando nuevas formas de tra-
tamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo Leucemia prolinfocítica
de modificadores de la respuesta biológica, en particular los
interferones y citocinas (IL-2). El IFN-α recombinante se ha Concepto. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una variedad
mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que
no tratados previamente con quimioterapia. El empleo com- se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis
binado de citostáticos e IFN también está siendo objeto de con presencia de prolinfocitos.
estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostáticos o agentes
tóxicos) no han proporcionado hasta el momento resultados Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crónicos
demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jóvenes con con expresión leucémica. Predomina (4/1) en los varones de
signos de especial mal pronóstico han sido tratados median- edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y
te TMO alogénico. La supervivencia libre de enfermedad es en el 25% de tipo T (LPL-T).
de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pa-
cientes con buen estado general y con enfermedad que res- Cuadro clínico. Los síntomas más habituales son astenia,
ponde al tratamiento quimioterápico. Asimismo, también se pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio
ha ensayado el trasplante autógeno en un reducido número izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna. De for-
de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedi- ma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior
mientos terapéuticos en la LLC es todavía escasa, razón por a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatías, por el con-
la cual deben considerarse métodos experimentales. El em- trario son excepcionales, aunque sí pueden observarse en la
pleo de factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM- LPL-T, en la que también puede haber infiltración cutánea.
CSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de
quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad. Datos de laboratorio. El principal parámetro analítico es
Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con éxito en una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100 ×
casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es 109/L) con un 80-90% de linfocitos y más de un 55% de prolin-
esta misma situación, la eritropoyetina también ha resultado focitos. En el 50% de los casos se observan además anemia y
eficaz en algunos casos. trombocitopenia. Las inmunoglobulinas séricas pueden des-
Valoración de la respuesta. No existen criterios aceptados cender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se
de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De aprecia una banda monoclonal.
acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de
respuesta: Diagnóstico. La clave del diagnóstico es la presencia de un
1. Respuesta completa clínica. Se define por los siguientes número elevado de prolinfocitos en sangre periférica (supe-
criterios: a) ausencia de síntomas y signos atribuibles a la en- rior al 55%). Estas células son linfocitos de un tamaño supe-
fermedad; b) linfocitos en sangre periférica inferiores a 4 × rior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplas-
109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 × 109/L; d) plaquetas ma más abundante que en la LLC. El dato característico es la
superiores a 100 × 109/L, y e) aspirado y biopsia medular nor- presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos de re-
males, aunque la presencia de focos o nódulos linfoides en fuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan som-
esta última no es incompatible con la respuesta completa. bras de Gumprecht. En el 75% de los casos las células son de
2. Respuesta completa clonal. Además de los criterios an- estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfoci-
teriores, es preciso demostrar la desaparición de la clona leu- tos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, po-
cémica por estudio de marcadores celulares. sitividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y es-
3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una casa formación de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo
respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos
pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B son CD4+. En las formas B, la anomalía más frecuente en el
a A). estudio cariotípico de las formas es la 14q+, mientras que en
4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modifica- las T es la inv(14) (q11q23).
ción alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento.
5. Progresión. Cuando la enfermedad progresa de estadio Pronóstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el
bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C). pronóstico malo, con una supervivencia mediana de 2 años.
La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pro-
nóstico.
Bibliografía especial Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances respuestas mantenidas. La esplenectomía también puede ser
and clinical developments. Nueva York, Marcel Dekker 1993; 297- eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiación espléni-
336. ca puede ser una buena alternativa a la esplenectomía.
DIGHIERO G, TRAVADE PH, CHEVRET S, FENAUX P, CHASTANG C, BINET JL.
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rections. Blood 1991; 78: 1.901-1.914.
INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Re- Bibliografía especial
commendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann
Intern Med 1989; 110: 236-238. GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ.
INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia: Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.
1721
HEMATOLOGÍA
1722
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasión de la mé- Pronóstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la
dula ósea y la sangre periférica es muy común (60-80% de los expresión hemoperiférica no entraña un peor pronóstico.
casos). En los linfomas de células grandes, por el contrario, Asimismo, el linfoma esplénico de células vellosas tiene un
esta eventualidad es mucho más rara (5-15% de los casos). Si excelente pronóstico. En cambio, en los linfomas de células
se analiza la proporción de células kappa y lambda por cito- grandes (centroblásticos), la invasión de la médula ósea y
fluorometría o si se estudia mediante la reacción en cadena sangre periférica se asocia a un mal pronóstico.
de la polimerasa (PCR) la expresión de la t(14;18), el núme-
ro de casos en los que puede demostrarse invasión medular Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfo-
y hemática, no detectable por los métodos convencionales, ma que los origina. La esplenectomía es el tratamiento de
aumenta considerablemente. El significado clínico de este elección para el linfoma esplénico de células vellosas.
hecho, sin embargo, no está claro. Aunque el 5-15% de los
linfomas linfoblásticos y de tipo Burkitt también se leucemi-
zan, estos dos últimos procesos se comportan como una leu-
cemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aquí Bibliografía especial
se describen. MINTZER DM, HAUPTMAN SP. Lymphosarcoma cell leukemia and other
non Hodgkin’s lymphomas in leukemic phase. Am J Med 1983; 75:
Cuadro clínico. El cuadro clínico es el propio de los linfo- 110-116.
mas, con adenopatías en los territorios ganglionares periféri- PANGALIS GA, BOUSSIOTIS VA, KITTAS C. Malignant disorders of small
cos y hepatosplenomegalia. lymphocytes. Am J Clin Pathol 1993; 99: 402-408.
En sangre periférica se halla una leucocitosis moderada
(15-30 × 109/L), con presencia, en proporción variable (por
lo general inferior al 50%), de células centrofoliculares hen-
didas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el
caso del denominado linfoma esplénico de células vellosas, Leucemias de linfocitos grandes
células linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones cito-
plasmáticas que recuerdan a las observadas en los tricoleu- granulares
cocitos.
Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP,
Diagnóstico. Se efectúa en los pacientes en los que el estu- en el que las células proliferantes eran de estirpe T, al que
1723
HEMATOLOGÍA
1724
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfología cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leuco-
linfocitaria, aunque ello no parece guardar relación con el citosis puede ser moderada (12-15 × 109/L) o extrema (supe-
curso clínico ni el pronóstico. rior a 200 × 109/L). El porcentaje de células de Sézary tam-
bién puede variar mucho de un caso a otro. Tales células
Pronóstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad forman rosetas E y toman la fosfatasa ácida de forma granu-
relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse, lar. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio
mientras que otros tienen un curso rápido y progresivo desde con microscopia electrónica de transmisión pone de relieve
el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el año. el aspecto totalmente típico de las células con núcleos reple-
Las infecciones por gérmenes oportunistas son la causa prin- gados sobre sí (núcleos cerebriformes). Citogenéticamen-
cipal de muerte. te, las hiperdiploidías son frecuentes. La LDH sérica puede
aumentar, sobre todo en los casos en que hay afección vis-
Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente emplea- ceral.
das en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malig-
nidad no suelen ser útiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se Diagnóstico. Cuando no existe expresión leucémica, el
han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos diagnóstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutá-
tratados con DCF. nea, en la que se encuentran las células atípicas infiltrando
la dermis superficial y la epidermis. La técnicas inmunohisto-
químicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es
Bibliografía especial bastante característica la presencia de los denominados mi-
BRODER S (moderador). T-cell lymphoproliferative syndrome associa- croabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidérmicos
ted with human T-cell leukemia/lymphoma virus. Ann Intern Med de células de Sézary. Con todo, el dato más característico es
1984; 100: 543-557. la presencia de las células de Sézary antes descritas. Su tama-
UCHIYAMA T, YODI J, SAGAWA K, TAKATSUKI K, UCHINO H. Adult T-cell leu- ño, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuen-
kemia: clinical and hematological features of 16 cases. Blood ta que existen formas “pequeñas”, que no se identifican tan
1977; 50: 481-492. fácilmente como las habituales, y formas grandes. Las células
malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4).
Sin embargo, muchas lesiones cutáneas benignas (p. ej., ec-
cemas, psoriasis, dermatitis atópica) contienen infiltrados lin-
focitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocu-
Linfomas cutáneos de células T rre en el síndrome de Sézary, en los infiltrados linfocitarios
reactivos existan también células positivas para el CD8 y CD7
con expresión leucémica puede ser de ayuda en el diagnóstico diferencial. Por otra
parte, en los linfomas cutáneos de células T el gen del recep-
(síndrome de Sézary) tor T se halla reordenado.
La afectación visceral es mucho más común de lo que clí-
Concepto. En el año 1938, SÉZARY et al describieron 2 enfer- nicamente podría pensarse. Por ello deben practicarse a es-
mos cuyo cuadro clínico se caracterizaba por eritrodermia y tos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estu-
por la presencia, tanto en sangre periférica como en la biop- dio de extensión de los linfomas malignos.
sia de piel, de “células monstruosas”. Éstas se consideraron
durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cua- Pronóstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 años.
dro clínico como una forma especial de leucemia monocíti- Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervi-
ca con eritrodermia acompañante. Hoy se sabe que el sín- vencias relativamente largas, de hasta 10 años o más. Por el
drome de Sézary constituye una enfermedad que puede contrario, cuando existe afectación extensa o visceral (infil-
afectar muchos órganos, que posee características citológi- tración de la médula ósea, leucemización), la supervivencia
cas e histológicas peculiares y que tiene su origen en la proli- no suele superar los 2 o 3 años.
feración de células T con fenotipo colaborador.
Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distin-
Cuadro clínico. Afecta prácticamente por igual a ambos se- tos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o
xos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50 tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN
años. De forma típica las lesiones cutáneas iniciales son rela- también puede ser útil. Cuando la enfermedad está en fa-
tivamente inespecíficas y se confunden con psoriasis, derma- ses avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliqui-
titis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen mioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malig-
placas que infiltran la piel –a veces con cierta tendencia a nos, con lo que pueden observarse algunas remisiones pro-
presentar una zona central más clara– de bordes irregulares. longadas.
En algunos casos las lesiones adoptan forma de una auténti-
ca eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuen-
te. Puede haber adenopatías y hepatosplenomegalia. Bibliografía especial
BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol
Datos de laboratorio. En las fases más avanzadas de la 1980; 7: 310-331.
enfermedad hay invasión de la médula ósea y aparición en MARTÍ LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCARÓ J. Prognostic clinicopat-
sangre periférica de las células características de esta enfer- hologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol
medad, de morfología linfoide y núcleos cerebriformes. La 1991; 127: 1.511-1.516.
1725
Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Díaz Mediavilla
Cápsula
Médula
Linfático eferente
Centro terminal de un folículo secundario
Arteria
Vena
Predominio de linfocitos B Cordones medulares
Predominio de linfocitos T
Trabécula
Linfático aferente
1726
ENFERMEDADES GANGLIONARES
su estructura antigénica, ya sea en el citoplasma o en la TABLA 14.54. Clasificación de las enfermedades del sistema
membrana, fácilmente detectables mediante anticuerpos linfoide
monoclonales (AcMo) que, numerados según acuerdos in-
ternacionales, sirven para identificar a las distintas subpobla- Inmunodeficiencias
ciones (véanse capítulos previos y la sección Inmunología). Congénitas
Adquiridas
Existen antígenos selectivos de una línea celular (T o B) o de
una etapa de diferenciación, y otros que son comunes a dis- Inflamatorias e infecciosas
tintas líneas o a determinados estados funcionales. La identi- Colagenosis: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
ficación de cada antígeno o grupo de ellos permite definir a dermatomiositis
qué estirpe pertenece una población linfoide, si es o no po- Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubéola,
tencialmente neoplásica y, en algunos casos, conferir signifi- toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, mononucleosis por
cación pronóstica. Además, la estructura del DNA nuclear su- virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia,
fre también cambios específicos que afectan los genes que leishmaniasis
Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X)
regulan la síntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento Sarcoidosis
B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T Adenitis inducidas por fármacos: hidantoínas
(reordenamiento T). Enfermedad del suero
La participación del sistema linfoide en la respuesta inmu-
ne se describe en la sección Inmunología. Premalignas
Gammapatía monoclonal de origen incierto
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Diagnóstico diferencial Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman
Transformación progresiva de centros germinales
Histicitosis sinusal con adenopatías gigantes
Este síndrome se expresa casi siempre en forma de adeno-
patías, aunque en ocasiones es el bazo u otro órgano rico en Malignas
células linfoides el que aumenta de volumen. Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas
La pregunta más importante que debe contestar el clínico no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin
ante un paciente con adenopatías (tabla 14.54) es si se trata Metastásicas: leucemias mieloides, tumores no hematológicos
de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones com-
plementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran inte- Tesaurismosis
Enfermedad de Gaucher
rés por el hecho de que las adenopatías pueden ser el primer Enfermedad de Niemann-Pick
signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las Otras
cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnosti-
can de forma temprana.
No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad
de los territorios ganglionares superficiales son adenopatías.
En el cuello no son infrecuentes los nódulos tiroideos, quis- ciones cabe citar la rubéola, la infección por citomegalovi-
tes branquiales y las hipertrofias parotídeas o de las glándu- rus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infec-
las salivales submandibulares. En la región inguinal, las her- ción por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor fre-
nias pequeñas pueden dar lugar a confusión. Otros tumores cuencia con adenopatías generalizadas son las leucemias
subcutáneos, como lipomas, fibromas y quistes sebáceos, en- linfoides, agudas o crónicas, y los linfomas.
tre otros, también pueden plantear dudas diagnósticas. Lo De todas formas, las características clínicas de las adeno-
mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares pro- patías no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error
fundos del tórax o del abdomen, en los cuales casi siempre es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante
es obligado el estudio histológico para confirmar la naturale- la menor duda.
za linfoide.
El tamaño de las adenopatías es uno de los criterios más
importantes que se han de valorar. Los ganglios linfáticos de Síndrome de inmunodeficiencia
tamaño superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una le-
sión en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfer-
en el plazo de días, semanas o meses merecen una atención medades del sistema linfoide cursan con un déficit inmuno-
cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnósticas lógico más o menos grave, que predispone a sufrir infeccio-
que aclaren su naturaleza. Cuando su tamaño es superior a nes. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral,
4 cm deben estudiarse rápidamente, sin demorar la biopsia, como ocurre en los afectos de leucemia linfática crónica,
por su probable naturaleza neoplásica. Los clásicos signos mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipo-
de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuación su- gammaglobulinemias congénitas. En ellos hay especial pre-
gieren más una etiología infecciosa que tumoral. disposición a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophi-
La localización también tiene importancia. En el cuello y lus y Neisseria. En otros, el déficit es de la inmunidad celular,
la región submandibular son frecuentes las adenopatías ba- como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmu-
nales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad nodepresión por fármacos y las inmunodeficiencias congéni-
bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones tas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para deter-
tienen su primera manifestación muchos linfomas. Lo mismo minados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes,
ocurre con las adenopatías inguinales. En otras regiones, en Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras
ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener (Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Cocci-
significado patológico importante. dioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus
Las adenopatías localizadas pueden ser la primera mani- de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y proto-
festación de un tumor epitelial localizado primariamente en zoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania
su zona de drenaje linfático (p. ej., mama/axila, digesti- y Cryptosporidium).
vo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser también Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia
secundarias a infección (p. ej., adenitis tuberculosas cervica- en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y
les) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatías de los glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficien-
hilios pulmonares). cia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con
Las adenopatías generalizadas suelen deberse a infeccio- lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son ma-
nes, trastornos inmunológicos o neoplasias. Entre las infec- yores.
1727
HEMATOLOGÍA
Síndromes asociados a mediadores inmunes sen y plata), así como el cultivo, en medios adecuados, de
un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estu-
dio con AcMo y los análisis citogenético y molecular permiti-
El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mielo- rán, algunas veces, resolver dudas sobre el carácter maligno
ma, macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis) o po- de una adenopatía; en otras ocasiones son de gran ayuda en
liclonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento la tipificación de los linfomas o de las adenopatías metastási-
de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hi- cas, y en algunos casos proporcionan información de valor
perviscosidad. pronóstico.
Una aumento de secreción de interleucina 1, como ocurre La punción-aspiración con aguja fina es sencilla y poco
en el mieloma, estimula la proliferación de los osteoclastos y molesta para el paciente, pero pocas veces permite estable-
puede producir osteólisis. cer el diagnóstico de certeza (excepto en las metástasis de
los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente.
Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene
Trastornos de mecanismo autoinmune y a que no aporta información sobre la estructura del gan-
glio. Sólo se justificaría su uso en caso de imposibilidad de
Los fenómenos de autoinmunidad son relativamente fre- obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con
cuentes en todos los síndromes linfoproliferativos, colage- anterioridad en los que se trate de confirmar la afectación de
nosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan otros territorios o la recidiva de la neoplasia.
diversos como citopenias inmunes (anemia hemolítica o El examen de la médula ósea tiene gran interés tanto por
trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomérulo re- los datos positivos que aporta (p. ej., infiltración tumoral o
nal, artritis y neuropatía periférica, entre otros. existencia de granulomas) como por el hecho de que hay
ausencia de anomalías, sobre todo en los linfomas.
La determinación del número de territorios afectados tie-
Infiltración de la médula ósea y de otros tejidos ne importancia en las neoplasias linfoides, tanto para esta-
blecer su pronóstico, como para diseñar el tratamiento. En
Tanto las proliferaciones linfoides neoplásicas como las un paciente con linfoma demostrado por histología en un
reactivas tienen tendencia a producir infiltración focal o difu- ganglio, es muy probable que todos los demás ganglios au-
sa de los órganos en los que habitualmente hay agregados mentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no
linfocitarios, como médula ósea, y otros con revestimiento accesibles a la palpación deben investigarse con técnicas es-
mucoso, la piel, el hígado y el bazo. Ello origina mielodepre- peciales. Aunque el cuello es fácilmente palpable, pueden
sión con citopenias hemoperiféricas, en el primer caso, o dis- existir ganglios profundos que escapan a la palpación. Por
funciones o aumentos de volumen de órganos, en los otros. ello es aconsejable practicar tomografía computarizada (TC)
de esa zona, que además puede poner de manifiesto otras le-
siones no ganglionares clínicamente silentes.
Síndrome de afectación general En el tórax es obligatorio efectuar una radiografía conven-
cional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de
Fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso y anorexia diámetro entre 1 y 2 cm y proporciona más información acer-
son frecuentes en los síndromes adenopáticos malignos de ca de la pleura, el parénquima pulmonar y el pericardio. Se
alta agresividad o en las infecciones que cursan con adeno- discute si la resonancia nuclear magnética (RM) o la gamma-
patías. Por el contrario, dichos síntomas son infrecuentes en grafía con 67Ga añaden más información. Esta última puede
las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a me- tener interés para distinguir masas residuales cicatrizales de
nos que se compliquen con una infección. masas de linfoma activo después de administrar tratamiento.
En el abdomen la TC permite observar adenopatías retroperi-
toneales y mesentéricas de tamaño superior a 1 cm e informa
Pruebas complementarias en el diagnóstico sobre el tamaño del bazo y del hígado. En personas muy del-
de los síndromes adenopáticos gadas, con poca grasa abdominal, la ecografía puede ser
más sensible que la TC. La linfografía, obtenida mediante la
La anamnesis y la exploración física proporcionan un con- inyección de contraste en los linfáticos del dorso del pie, tie-
junto de datos suficiente para orientar los estudios comple- ne la ventaja de que no sólo permite observar el tamaño,
mentarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el sino también la estructura de los ganglios. Su principal in-
diagnóstico final. conveniente es que sólo permite evaluar los ganglios retrope-
A veces, la realización de un hemograma y un estudio se- ritoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que
rológico razonablemente dirigido son suficientes para diag- los mesentéricos y los de los hilios hepático y esplénico no
nosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones se rellenan de contraste. Además, la linfografía es molesta
(preferentemente víricas) e incluso, leucemias linfoides agu- para el paciente, tiene ciertos riesgos y técnicamente requie-
das o crónicas. re habilidad y tiempo para su realización, así como experien-
Con frecuencia es obligada la práctica de una biopsia gan- cia para su interpretación.
glionar. La interpretación anatomopatológica de la biopsia La afectación intraparenquimatosa de órganos abdomina-
de una adenopatía no es siempre sencilla. Por eso es impor- les sólidos, especialmente el hígado y el bazo, es frecuente
tante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpación y en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida median-
estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamaño te TC y ecografía. Es posible que la RM con los nuevos con-
sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, subman- trastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la im-
dibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamaño portancia clínica de su afectación. Hasta entonces, cuando
por causas inespecíficas. El cirujano debe evitar la dislacera- sea importante la detección de enfermedad en el hígado, ri-
ción del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al labora- ñón o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente,
torio con objeto de poner en marcha todas las técnicas que esplenectomía.
sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta
del tejido recién cortado teñida con Giemsa permite la mejor
observación citológica y la realización de estudios inmunoci-
toquímicos. Los cortes finos del material incluido en parafina Bibliografía especial
teñidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con técnicas para FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELÁSQUEZ WS (eds). Hodg-
observar la reticulina ofrecen la información fundamental. kin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas in adults and chil-
Algunas veces la tinción microbiológica (Gram, Ziehl-Neel- dren. Nueva York, Raven Press, 1988.
1728
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias
del sistema linfoide que asientan preferentemente en los gan-
glios linfáticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma re-
sultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se re- Fig. 14.50. Célula de Reed-Sternberg en impronta de adenopatía de
curre en muchos casos a criterios meramente topográficos: un paciente con enfermedad de Hodgkin.
es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la médula ósea y
que se acompaña del paso a sangre periférica de células atí-
picas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios
linfáticos u otros tejidos linfoides y carece –al menos inicial-
Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en
mente– del comportamiento leucémico. La dificultad para
los países occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitan-
trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por
tes y año. En la mayoría de los países, esta afección presenta
la ubicuidad de las células linfoides, las cuales, si bien se si-
una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con
túan sobre todo en los ganglios linfáticos, el timo, el bazo y
un pico alrededor de los 20 años y otro en los 50. Respecto al
el hígado, también se hallan en la médula ósea, la piel y la
sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo
submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello
dicho predominio más acusado en la infancia (3-10:1) y casi
explica la posible –y de hecho frecuente– afección politópi-
inexistente en la edad media de la vida, en la que las muje-
ca de los síndromes linfoproliferativos.
res enferman tanto como los varones.
1729
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.55. Clasificación de la enfermedad de Hodgkin de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscópica,
en la que los nódulos delimitados por las bandas fibróticas
JACKSON Y PARKER
(1947)
LUKES et al (1965) Rye (1965) pueden distinguirse a simple vista mirando la preparación a
trasluz; b) forma microscópica, en la que las bandas colágenas
Paragranuloma ➞ Linfocítico y/o ➞ Predominio linfocítico sólo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en
histiocítico la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan
1. Nodular las células lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades
2. Difuso
➞ de EN de acuerdo con la celularidad que integra los nódulos
de tejido linfoide: a) EN con predominio linfocítico; b) EN de
Granuloma ➞ Esclerosis nodular ➞ Esclerosis nodular
➞ Mixto Celularidad mixta celularidad mixta, y c) EN de depleción linfocítica. Con el
➞ nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN
Fibrosis difusa en la que las células lacunares se disponen en forma de agre-
➞ Depleción linfocítica gados o bandas y que puede plantear importantes problemas
Sarcoma ➞ Reticular ➞ de diagnóstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodg-
kinianos, carcinomas y tumores germinales.
Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan lin-
La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clí- focitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y una can-
nico relativamente indolente y con gran probabilidad corres- tidad notable de células de R-S. Son numerosos también los
ponde más a un linfoma B de bajo grado de malignidad que “histiocitos” atípicos (células de Hodgkin). Puede haber fo-
a una auténtica EH. En efecto, las células de esta variedad cos de necrosis.
tienen fenotipo B, con positividad para antígenos pan-B Depleción linfocítica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad
(CD19, CD20) y expresan también el antígeno CD45 (ALC), todo el ganglio se ve invadido por células de R-S de aspecto
EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan extraño y pleomórfico a las que acompañan “histiocitos” atí-
el Leu M1 (CD15). picos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguir-
Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus características se dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abun-
más importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis coláge- dante depósito de colágeno, y la forma reticular, en la que
na que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitándola a hay gran celularidad con numerosas células de R-S de aspec-
modo de nódulos, y la presencia de células equivalentes a las to extraño, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta
de R-S, conocidas con el nombre de células lacunares. Las cé- que la revisión, mediante las modernas técnicas inmunohis-
lulas lacunares son elementos mononucleados o multinuclea- toquímicas, de casos de enfermedad de Hodgkin cataloga-
dos en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras dos como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos co-
fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio rresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El
claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN diagnóstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-
Fig. 14.51. Formas histopatológicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfocítico. Adviértase una célula de Reed-Sternberg en el seno
de una proliferación linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, × 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios nódulos de tejido hodgkiniano ro-
deados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, × 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferación celular se observan algu-
nas células de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina × 300.) D. Depleción linfocítica. Proliferación muy anaplásica de aspecto sarcomatoso. (He-
matoxilina-eosina, × 75.)
1730
ENFERMEDADES GANGLIONARES
1731
HEMATOLOGÍA
invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que fermedad de Hodgkin, prácticamente han desaparecido en
no está aumentado de tamaño existe infiltración del bazo. la actualidad.
Cuanto mayor es su peso, más posibilidades hay de que esté Formas histológicas y formas de presentación. Las distintas
infiltrado. Cuando el bazo pesa más de 400 g, la invasión formas histológicas de la enfermedad suelen originar cua-
hodgkiniana es prácticamente segura. Salvo raras excepcio- dros clínicos relativamente característicos en su forma de
nes, siempre que el hígado está afectado, el bazo también lo presentación.
está. El PL variedad nodular suele adoptar un curso clínico be-
Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infil- nigno, con buena respuesta al tratamiento, recaídas frecuen-
tración de la médula ósea sólo puede demostrarse mediante tes y evolución a linfoma de alta malignidad en alrededor
biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es más del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha for-
frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las ma histológica corresponde más a un linfoma no hodgkinia-
formas avanzadas, con síntomas B e histologías desfavora- no que a una auténtica enfermedad de Hodgkin.
bles. Habitualmente, la infiltración de la médula ósea no El PL variedad difusa suele afectar a individuos jóvenes, so-
ocasiona síntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes bre todo varones. Cursa con adenopatías laterocervicales al-
con profunda citopenia hemoperiférica. La RM puede ser útil tas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No
para su detección, aun en ausencia de lesión esquelética. causa síntomas B. Son formas de excelente pronóstico y cu-
Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por rables en su mayoría con radioterapia sobre la zona afec-
vía hematógena o por contigüidad y ocasiona dolores óseos, tada.
sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina La EN afecta sobre todo a mujeres jóvenes. Las adenopa-
sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y tías mediastínicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad
los 50 años. La EN es el tipo histológico que con mayor fre- suela extenderse a los territorios infradiafragmáticos. A veces
cuencia produce este tipo de lesión. Las zonas que se afec- invade los huesos y las partes blandas.
tan más a menudo son las costillas y las vértebras. En estas La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Sue-
últimas la lesión linfomatosa respeta el disco intervertebral, le dar lugar a formas muy sintomáticas, con fiebre, sudación
dando lugar a las típicas vértebras de marfil o aplastamientos y pérdida de peso. La afectación abdominal y de la médula
vertebrales. Radiológicamente, las lesiones pueden ser os- ósea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas
teosclerosas, osteolíticas o mixtas. La forma osteosclerosa es adenopatías periféricas o que éstas falten del todo.
la más común. El hallazgo en el estudio radiológico de ma- La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da
sas fusiformes paravertebrales apoya la invasión por contigüi- lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente
dad a partir de adenopatías. La gammagrafía con 99Tc puede afectación de la médula ósea, pancitopenia, hepatomegalia,
demostrar focos de hipercaptación cuando la radiología con- ictericia y fiebre. El diagnóstico diferencial con los linfomas
vencional no demuestra imágenes patológicas. El número de no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser su-
falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM mamente difícil.
se está empleando en la valoración de las lesiones óseas en
los linfomas. Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin
Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular,
enfermos presentan afectación pulmonar. La invasión del pa- mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el
rénquima pulmonar ocurre casi siempre por contigüidad a proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la in-
partir de adenopatías hiliares. Las lesiones son muy variadas: munidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y
infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos son tanto más acusadas cuanto peor es el tipo histológico
únicos o múltiples (a veces subpleurales). Las lesiones múlti- y mayor es el grado de afectación.
ples son propias de las diseminaciones hematógenas de la Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin
enfermedad. En las fases más avanzadas puede observarse presentan una especial predisposición a contraer infecciones
derrame pleural en el que es posible identificar eosinófilos, debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los
histiocitos atípicos y células de R-S. La incorporación de la efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las
TC torácica al estudio de los pacientes con enfermedad de causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugino-
Hodgkin permite poner de relieve no sólo adenopatías que sa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particular-
han escapado al estudio radiológico convencional, sino tam- mente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por
bién la participación esporádica pulmonar, pleural o, inclu- L. monocytogenes y TBC.
so, pericárdica en el proceso. La gammagrafía con 67Ga es Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes
útil para confirmar el carácter hodgkiniano de lesiones me- simple, citomegalovirus) también son frecuentes, particular-
diastinicopulmonares de naturaleza dudosa. mente por varicela-zoster (9-30% de los casos, según las se-
Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos ries). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e
frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como
puede acompañarse de otras manifestaciones. Así, puede en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmo-
asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de inmuno- sis puede complicar la evolución de los pacientes con enfer-
complejos, amiloidosis o cambios mínimos. La forma más medad de Hodgkin.
frecuente es la debida a cambios mínimos y suele resolverse La esplenectomía –que a veces se realiza como parte del
cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adeno- estudio de extensión– predispone a gravísimas sepsis por gér-
patías retroperitoneales, cuando son de gran tamaño, pue- menes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae,
den comprimir los uréteres y ocasionar hidronefrosis. Entre meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de
las complicaciones neurológicas, la compresión de la médula casos y año. Aunque es más frecuente en niños y durante los
espinal, por invasión del espacio epidural a partir de ganglios primeros 2 años que siguen a la esplenectomía, la sepsis pue-
de la región lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es de producirse a cualquier edad y con independencia del
una complicación que requiere tratamiento quirúrgico y/o tiempo transcurrido desde la extirpación del bazo. La vacu-
radioterápico urgente. La meningosis es sumamente rara. En na antineumocócica y la profilaxis con penicilina pueden
los pocos casos registrados se trataba de enfermos con inva- disminuir el riesgo de esta complicación.
sión del área linfática de Waldeyer. Entre los trastornos neu-
rológicos cabe citar también una serie de manifestaciones Datos de laboratorio. La VSG acelerada no sólo constituye
paraneoplásicas: leucoencefalopatía multifocal progresiva, un magnífico parámetro de actividad de la enfermedad sino
síndrome de Guillain-Barré, degeneración cerebelosa subagu- que también tiene valor pronóstico. En los pacientes en remi-
da, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy fre- sión, el incremento de la VSG hará sospechar una recaída de
cuentes cuando no existían tratamientos eficaces para la en- la enfermedad. Puede haber anemia normocrómica y nor-
1732
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.57. Estudio de extensión de la enfermedad de Hodgkin TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin
Pruebas para determinar el estadio clínico I Afectación de una sola región ganglionar
Anamnesis completa (síntomas B) IE Afectación de un solo órgano o región extralinfática
Exploración física de todos los territorios ganglionares II Afectación de dos o más regiones ganglionares situadas
periféricos, área ORL, hígado y bazo a un mismo lado del diafragma
Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas (Se aconseja indicar con un sufijo el número
de función hepática y renal, LDH de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.)
Radiografías de tórax IIE Afectación de una o más regiones a un lado del
TC torácica diafragma y de un territorio extralinfático por
TC abdominal contigüidad
Linfografía III Afectación de regiones ganglionares situadas a ambos
lados del diafragma
Pruebas para determinar el estadio patológico III1 Afectación limitada a la parte superior del abdomen:
Biopsia medular bazo, ganglios del hilio hepático, esplénico o
Biopsia hepática tronco celíaco
Biopsia de cualquier otra tumoración (pleural, cutánea, etc.) III2 Afectación de la parte inferior del abdomen: ganglios
En casos muy seleccionados, laparotomía con esplenectomía, paraórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos
toma de ganglios, biopsias hepáticas y de cualquier IIIS Igual que III, pero con afectación del bazo
tumoración sospechosa IIIE Igual que III, pero con afectación extralinfática
por contigüidad
Pruebas útiles en determinadas circunstancias IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos
Gammagrafía con 67Ga (valoración de imágenes mediastínicas o tejidos extralinfáticos con participación de los
dudosas) ganglios linfáticos o sin ella
Gammagrafía con 99Tc (dolores óseos, incremento
de la fosfatasa alcalina)
Resonancia magnética (lesiones mediastínicas y/u óseas dudosas)
Serología HIV
El estadio clínico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la
exploración física, las exploraciones radiológicas y las pruebas de laboratorio.
El estadio patológico se obtiene mediante biopsias.
1733
HEMATOLOGÍA
1734
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.60. Factores pronósticos desfavorables nóstico. Respecto a la histología, sólo la DL y la EN (variedad
en la enfermedad de Hodgkin DL) tienen mal significado pronóstico.
Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran
Edad > 40 años interés. Así, los enfermos que pueden recibir el total del trata-
Enfermedades asociadas
Síntomas B
miento previsto tienen mejor pronóstico que aquellos a los
Estadios avanzados que se tiene que modificar las dosis. Además, la remisión
Depleción linfocítica completa y la rapidez con que ésta se consigue tienen tam-
Grandes masas adenopáticas (> 10 cm) bién significado pronóstico.
Masa mediastínica mayor de un tercio del diámetro torácico En resumen, en el momento del diagnóstico, la edad avan-
Afectación de varios territorios extraganglionares zada, los síntomas B, el estado general, el número de territo-
VSG acelerada (> 40 mm/1.a h) rios afectados, la masa tumoral, la histología (peor pronósti-
Linfopenia (< 1 × 109/L) co para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronósticos
Hipoalbuminemia
Modificaciones del tratamiento previsto
muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento
Respuesta lenta o nula al tratamiento tiene también gran valor.
1735
HEMATOLOGÍA
Por quimioterapia
Inmediatos
Anorexia, náuseas, vómitos, flebitis, alopecia
Mielodepresión
Neumonitis por citostáticos
Efecto “antabús” (procarbazina)
Tardíos
Esterilidad
Miocardiopatía (antraciclínicos)
Carcinogénesis: leucemias agudas, linfomas
Ganglionar total Ganglionar total + esplénica *Sensación de “descarga eléctrica” en el tronco y las extremidades que se pro-
duce al flexionar la cabeza.
1736
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.62. Poliquimioterapias útiles en la enfermedad tle. Habitualmente se irradia también la región paraórtica y,
de Hodgkin si no se ha efectuado esplenectomía, la región del hilio es-
plénico y del bazo.
Denominación Fármacos Dosificación Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy contro-
MOPP Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) vertido y depende en muchas ocasiones de las característi-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) cas del centro. Las opciones terapéuticas son la irradiación
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la qui-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) miorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea
irradiación nodal total se efectúa, además, irradiación profi-
(cada 28 días) láctica de los pulmones y del hígado.
ABVD Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogéneo,
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) el tratamiento puede decidirse en función de la masa tumo-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) ral. Así, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2,
DTIC 375 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) infiltración masiva del bazo con más de 5 nódulos) deben
tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la ra-
(cada 28 días) dioterapia como tratamiento complementario no está claro.
Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios
MOPP/ABVD Los mismos fármacos y dosis del MOPP y ABVD
Se administran ciclos alternos, cada 28 días
III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total.
Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de elec-
MOPP/ABV Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (día 1) ción es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 1) se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos es-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 7) tán libres de enfermedad a los 10 años. Sin embargo, el
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 30-40% de
Adriamicina 35 mg/m2 i.v. (día 8) los que sí lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimiote-
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (día 8) rapias consiguen más de un 80% de RC y una tasa de supervi-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (día 8)
vencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En
(cada 28 días) estudios controlados, dichos regímenes se compararon favo-
rablemente con los mejores resultados alcanzados hasta aho-
C-MOPP Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) ra con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tra-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) tamiento MOPP/ABV se comunicó una tasa de RC del 82%,
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una super-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) vivencia global del 89% a los 3 años. Por todo ello, las qui-
mioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las más
(cada 28 días)
adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio
BCVPP BCNU 100 mg/m2 i.v. (día 1) avanzado y con datos de mal pronóstico. Después de la qui-
Ciclofosfamida 600 mg/m2 i.v. (día 1) mioterapia puede administrarse radioterapia complementa-
Vinblastina 5 mg/m2 i.v. (día 1) ria sobre las zonas más tumorales en el momento del diag-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) nóstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de
Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) dicha medida está en discusión.
Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos
(cada mes) estadios plantea dificultades. La irradiación limitada a la
zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran fre-
cuencia de recaídas, tanto localizadas como transdiafrag-
máticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de en-
jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo fermedad diseminada que las maniobras de estudio de
libre de enfermedad también es superior en el grupo tratado extensión no han puesto de manifiesto. Recuérdese al res-
con MOPP/ABVD. pecto que los síntomas B suelen reflejar enfermedad avanza-
A continuación se analizan las principales indicaciones da. La irradiación nodal total produce resultados superiores.
del tratamiento en función del estadio y de los factores pro- En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterápico es el
nósticos, así como el tratamiento de las recidivas y los casos que produce mejores resultados y, por tanto, el más aconse-
resistentes. jable.
Estadios IA y IIA sin masa mediastínica. En los enfermos en Tratamiento de los casos resistentes y de las recaídas. A pe-
estadio patológico (incluyendo laparotomía exploradora) IA sar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de
y IIA el tratamiento de elección es la radioterapia. Las tasas Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y
de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfer- el 40-50% de los que sí la alcanzan recaen. Ello determina
medad es del 80% a los 5 años si se efectúa un tratamien- que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran
to de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pe- en algún momento de su evolución tratamiento alternativos,
sar de que en algunos estudios los enfermos tratados con de “rescate”, tras haber fracasado los de primera línea.
radioterapia y quimioterapia tienen remisiones más prolon- Entre las recaídas se distinguen los siguientes tipos topo-
gadas, la supervivencia global no varía debido a la posibili- gráficos: marginal (en los márgenes de la zona irradiada pre-
dad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfer- viamente), localizada (limitada a una zona previamente
mos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen. tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde
A partir de los excelentes resultados obtenidos en niños, existía enfermedad), transdiafragmática (al otro lado del dia-
estos estadios también se han tratado sólo con quimiotera- fragma) y generalizada (con afectación de órganos extrano-
pia. Los resultados son similares a los alcanzados con radio- dales). En cuanto al momento de la recaída se distinguen las
terapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo li- tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardías (más de
bre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados 12 meses de RC).
con radioterapia. En las recaídas marginales y localizadas, la radioterapia
Estadios IA y IIA con masa mediastínica. Los enfermos con constituye una excelente opción terapéutica en enfermos no
estas características recaen con frecuencia y tienen mal pro- irradiados previamente. Los resultados son todavía mejores si
nóstico si se tratan sólo con radioterapia. El tratamiento de se combina la radioterapia con quimioterapia.
elección consiste en la aplicación de quimioterapia seguida, En las restantes recaídas, la situación es muy distinta se-
una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man- gún sean tempranas o tardías y el tratamiento de primera lí-
1737
HEMATOLOGÍA
nea que se haya administrado. En las recaídas tardías puede DESCH CE, LASALA MR, SMITH TJ, HILLNER BE. The optimal timing of au-
obtenerse un número muy alto de nuevas remisiones con el tologous bone marrow transplantation in Hodgkin’s disease pa-
mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC tients after a chemotherapy relapse. J Clin Oncol 1992; 10: 200-209.
HOPPE RT. Development of effective salvage treatment programs for
(p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si Hodgkin’s disease: An ongoing clinical challenge. Blood 1991; 77:
las recaídas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un 2.093-2.095.
40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o MONTSERRAT E, ROZMAN C (eds). Clinical issues in Hodgkin’s disease.
sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente Hematol Rev Communic 1994; 8: 245-321.
con ABVD pueden entrar en remisión con MOPP. URBA WJ, LONGO DL. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1992; 326: 678-
La situación es bastante más compleja en los enfermos en 687.
los que se han empleado quimioterapias alternantes WILLIAMS SF, FARAH R, GOLOMB HM (eds). Hodgkin’s disease. Hematol
(MOPP/ABVD) o híbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de Oncol Clin North Am 1989; 3: 187-368.
primera línea. En tales casos, las alternativas son el ensayo
de quimioterapias de “rescate” o el trasplante de médula
ósea (TMO).
Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe
destacar el CAD (CCNU, melfalán, vindesina), el MIME (me-
Linfomas no hodgkinianos*
til-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido), B-CAVe (bleo-
micina, etopósido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopósido, Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo hetero-
prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopósido, BCNU) y géneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferación
DHAP [dexametasona, arabinósido de citosina (Ara-C) a al- de células linfoides detenidas en diversas etapas de su desa-
tas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es rrollo madurativo. Las características de los LNH dependen
del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el básicamente del tipo de célula proliferante, del lugar donde
15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los
posibilidades de alcanzar la curación. LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y
El TMO, ya sea alogénico, singénico o, más habitualmente, que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algu-
autógeno (el de precursores hematopoyéticos de la sangre nas de las neoplasias más agresivas que pueden afectar al
periférica), se está empleando cada vez más en el tratamien- hombre.
to de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resis-
tentes al tratamiento o en recaída precoz, situaciones en las Frecuencia. La incidencia de los LNH en los países occiden-
que es el tratamiento de elección. La mortalidad directamen- tales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y año. En la ma-
te ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca yoría de países la incidencia de linfomas va en aumento. Los
del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisión a linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en
los 5 años del trasplante. El estado general del paciente, la personas cuya edad media es de 60 años, sin predominio se-
masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al xual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto
tratamiento son los factores pronósticos más importantes. de malignidad pueden observarse en todas las edades y pre-
Valoración de la respuesta. Se distinguen los siguientes ti- dominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej.,
pos de respuesta: remisión completa (RC): desaparición de la leucemia/linfoma T del adulto) son prácticamente exclusi-
todos los signos y síntomas de la enfermedad (incluyendo la vos de ciertas áreas geográficas (sur del Japón, Caribe, cier-
verificación por biopsia de los órganos inicialmente afecta- tas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carácter en-
dos) durante un período no inferior a un mes; remisión par- démico.
cial (RP): disminución en más del 50% de todos los paráme-
tros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas Etiopatogenia. La causa de los LNH no está esclarecida.
que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en Con toda probabilidad, los factores que intervienen son di-
progresión. Al lado de la tasa de RC, la duración de la RC y la versos.
supervivencia han venido siendo los parámetros clásicos Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias con-
para valorar la eficacia de un determinado tratamiento. génitas (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, síndrome
Sin embargo, las modernas técnicas radiológicas (funda- de Wiskott-Aldrich), así como en los estados de inmunode-
mentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales presión postrasplante y enfermedades autoinmunes (síndro-
cuya naturaleza linfomatosa o fibrótica residual no siempre me de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de
queda clara, hace que en ocasiones sea difícil determinar si linfomas es superior a la de la población general. En el SIDA
un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos fármacos
de imágenes patológicas en la TC no equivale necesariamen- (p. ej., hidantoínas, ciclosporina A) parecen facilitar la apari-
te a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no con- ción de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de
siderar como enfermedad activa lo que sólo corresponde a linfomas aumentó después de la explosión de la bomba ató-
imágenes de interpretación dudosa. Desconocer este hecho mica en 1945. La exposición al benceno, amianto, tintes y
puede llevar a tratar (incluso con regímenes de “rescate”) a otras sustancias químicas como los pesticidas se ha relacio-
pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio nado con una mayor incidencia de linfomas.
de extensión, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene
aclarar la naturaleza de imágenes residuales en el mediasti- una intervención decisiva en los linfomas que aparecen en
no. Si la gammagrafía con 67Ga resulta negativa y la reduc- los individuos inmunodeprimidos y con infección por el HIV.
ción de las masas es sustancial debe considerarse que el en- Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfo-
fermo ha alcanzado la RC. ma T del adulto.
Alteraciones cromosómicas y oncogenes. Ciertas alteracio-
nes cromosómicas y oncogenes desempeñan un papel deter-
Bibliografía especial minante en la aparición de linfomas. En el linfoma de Bur-
kitt, el protooncogén c-myc, situado en el cromosoma 8,
BIERMAN PJ, ARMITAGE JO. Role of autotransplantation in Hodgkin’s di- interviene en la translocación de material genético entre los
sease. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 591-611. cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en
CANELLOS GP, ANDERSON JR, PROPERT KJ, NISSEN N, COOPER MR, HENDER-
SON ES et al. Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease with
alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lu-
MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992; gar a la activación del protooncogén c-myc, hecho que, junto
327: 1.478-1.484.
DE VITA VT Jr, HUBBARD SM. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1993;
328: 560-565. *E. Montserrat
1738
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones más utilizadas
RAPPAPORT “Working formulation” KIEL
Bajo grado de malignidad
Linfocítico bien diferenciado Linfocítico de células pequeñas Linfocítico
(con rasgos plasmocitoides o sin ellos) Compatible con leucemia linfática crónica Leucemia linfática crónica B y T
(LLBD) Plasmocitoide Linfoplasmocitoide/linfoplasmocítico
Linfocítico mal diferenciado nodular Folicular con predominio de células hendidas Centrocítico folicular con áreas difusas
(o folicular) pequeñas o sin ellas
(LLMD-N) Con áreas difusas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella
Mixto (linfohistiocítico) nodular Folicular mixto. Células hendidas pequeñas Centroblástico-centrocítico folicular
(LMi-N) y células grandes con áreas difusas o sin ellas
Malignidad intermedia
Histiocítico nodular (folicular) Folicular con predominio de células grandes Centroblástico folicular con áreas difusas
(LH-N) Con áreas difusas o sin ellas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella
Linfocítico mal diferenciado difuso Difuso de células pequeñas hendidas Centrocítico (de células pequeñas) difuso
(LLMD-D) Con esclerosis o sin ella
Mixto (linfohistiocítico) difuso Difuso mixto de células pequeñas y grandes Centroblástico-centrocítico difuso
(LMi-D) Con esclerosis o sin ella
Con componente epitelioide o sin él
Otros
Linfoma “compuesto”
Micosis fungoide Micosis fungoide (bajo grado
Histiocítico verdadero de malignidad)
Plasmocitoma extramedular Plasmocítico (bajo grado de malignidad)
Inclasificables
Otros
con la infección por el VEB, es fundamental en la génesis del El interés de una correcta clasificación de los linfomas ra-
tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogén bcl-2, dica en que el pronóstico depende en gran medida del tipo
normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromoso- histopatológico. En la Working Formulation se distinguieron
ma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las in- originariamente tres categorías, de malignidad baja, interme-
munoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80% dia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 años del diag-
de linfomas foliculares, da lugar a la activación del oncogén nóstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad
bcl-2, lo que resulta en la inhibición de la muerte celular pro- baja están vivos, sólo el 26% de aquellos con linfomas de ma-
gramada o apoptosis. Otra alteración cromosómica de gran lignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo están.
interés es la t(11;14)(q13;q32) en relación con el oncogén Por ello, suelen distinguirse únicamente dos grupos pronósti-
bcl-1/PRAD1. Dicha alteración es sumamente característica cos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de
de los linfomas de las células del manto (mantle-cell) o cen- malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos
trocíticos. los demás tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos últimos
se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronóstico par-
Clasificación. La diversidad morfológica de los linfomas ha ticularmente malo (linfomas muy agresivos).
ocasionado un notable confusionismo en su clasificación. En los últimos años, por otra parte, se han ido identifican-
En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas do una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas
en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formula- MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B
tion, que son las más utilizadas, así como sus equivalencias. monocitoide, linfoma cutáneo primario de células B, linfo-
1739
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.64. Clasificación de las neoplasias linfoides TABLA 14.65. Clasificación clínica de los linfomas
(International Lymphoma Study Group, 1994) no hodgkinianos
De células B Linfomas poco agresivos
Neoplasias de los precursores de las células B Fenotipo B
Leucemia/linfoma linfoblástico B Linfocítico de células pequeñas
Neoplasias de células B periféricas Linfoplasmocitoide
Leucemia linfática crónica B, leucemia prolinfocítica, linfoma Folicular, predominio de células pequeñas
linfocítico de células pequeñas Folicular mixto, células pequeñas y grandes
Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas)
Linfoma de las células del manto Fenotipo T
Linfomas centrofoliculares Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Linfomas B de la zona marginal
Extraganglionares (tipo MALT con células monocitoides Linfomas agresivos
o sin ellas) Fenotipo B
Categoría provisional: ganglionar (con células monocitoides Folicular, predominio de células grandes
o sin ellas) De las células del manto (centrocítico)
Categoría provisional: esplénico (con linfocitos vellosos Difuso de células grandes
o sin ellos) Difuso, mixto, de células pequeñas y grandes
Tricoleucemia Difuso de células grandes
Mieloma/plasmocitoma Inmunoblástico (con esclerosis o sin ella)
Linfoma de células B grandes, difuso* Fenotipo T
Subtipo: linfoma primitivo de células B mediastínico Linfomas T periféricos (en estadio IV)
(tímico) Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma de Burkitt Linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos)
Categoría provisional: linfoma de células B de alto grado, tipo Tipo linfadenopatía angioinmunoblástica
Burkitt* con disproteinemia
Linfoepitelioide (Lennert)
De células T y posiblemente células NK Otros
Neoplasias de los precursores de las células T
Leucemia/linfoma linfoblástico T Linfomas muy agresivos
Neoplasias de las células T periféricas y de células NK Fenotipo B
Leucemia linfática crónica, leucemia prolinfocítica T Difuso, de células pequeñas no hendidas (Burkitt y no Burkitt)
Leucemia de linfocitos granulares grandes Linfoblástico (5% de los casos)
Tipo T Fenotipo T
Tipo NK Linfoblástico (95% de los casos)
Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Leucemia/linfoma T del adulto La cifra entre paréntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fe-
Linfoma angioinmunoblástico de células T notipo B o T.
Linfoma angiocéntrico
Linfoma T intestinal (con enteropatía o sin ella)
Linfomas T periféricos (otros)*
trón seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el cito-
de células de tamaño pequeño, intermedio o grande plasma de las células linfoides es más abundante y basófilo
Categoría provisional: linfoma linfoepitelioide (linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Wal-
Linfoma de células grandes anaplásico (tipos: CD30+, T denström). El fenotipo es prácticamente siempre B con inmu-
y nulo) noglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de débil in-
Categoría provisional: linfoma de células grandes anaplásico, tensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR
tipo enfermedad de Hodgkin (Ia) y positividad para los determinantes antigénicos CD5,
CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son
Enfermedad de Hodgkin
Predominio linfocítico (paragranuloma)
negativos y sólo una tercera parte expresan el CD25. Las for-
Esclerosis nodular mas linfoplasmocitoides presentan además inmunoglobuli-
Celularidad mixta nas citoplasmáticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg.
Depleción linfocítica Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen
Categoría provisional: enfermedad de Hodgkin clásica rica el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en
en linfocitos la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la
*Es probable que estas categorías incluyan más de una entidad. existencia de algunos nódulos neoplásicos, con independen-
MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer. cia de su número, para que el linfoma se considere folicular.
1740
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Folículo linfoide
Manto folicular Centro germinal
Células hendidas Células no hendidas
pequeñas y grandes pequeñas y grandes Inmunoblasto B
(Cleaved cells) (Non-cleaved cells)
Centrocitos Centroblastos (KIEL)
Zona cortical
Célula reticular
dendrítica
Ag
Linfocito B
a b c d
Linfocito T
Zona paracortical
Linfocito T
Célula reticular
interdigitante Inmunoblasto T Linfocito B Plasmática
Ag
Fig. 14.57. Transformación de las células linfoides en los centros germinales de los folículos de la zona cortical y en la zona paracortical. Ad-
viértanse las variaciones terminológicas según las distintas clasificaciones. Ag: antígeno.
1741
HEMATOLOGÍA
Cuadro clínico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los lia. Alrededor del 20% presentan adenopatías mediastínicas
casos los LNH se manifiestan en órganos extraganglionares. (paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa
La afectación extraganglionar (o extranodal) puede ser la mediastínica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfo-
única manifestación del linfoma (linfomas extraganglionares blástico. Así, existen linfomas de células B grandes, que cur-
primarios) o, lo que es más frecuente, puede formar parte de san con intensa esclerosis en el seno del tumor, que también
un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares pueden dar lugar a una gran masa mediastínica. La distin-
más frecuentes son: anillo linfático de Waldeyer, tubo digesti- ción entre ambas entidades es importante, ya que el pronós-
vo, piel, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas. En la mayoría tico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatías mediastí-
de los casos la histología es de tipo difuso. Los linfomas del nicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos)
anillo linfático de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejem- que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia
plos más característicos de los cuadros que se incluyen en los de lo que ocurre en ésta, en los LNH puede haber afectación
linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho teji- a un lado y otro del diafragma sin adenopatías mediastínicas
do y de determinadas características anatomopatológicas co- (salto mediastínico). El compromiso del parénquima pulmo-
munes a todos ellos. En los individuos con infección por el nar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse
HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad en los casos avanzados, en recaídas o en los enfermos resis-
es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC. tentes al tratamiento. La infiltración pulmonar suele ocurrir
En todos estos casos, las manifestaciones clínicas son de por contigüidad, a partir de adenopatías hiliares. En el 5-10%
carácter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan de los casos hay derrames pleurales, a veces de característi-
el anillo linfático de Waldeyer (amígdalas, nasofaringe y cas quilosas. El estudio de la citología del líquido y, sobre
base de la lengua) las manifestaciones clínicas consisten en todo, de la biopsia pleural es útil en el diagnóstico.
sensación de ocupación, dificultad para la deglución, obs- La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstan-
trucción nasal y, en ocasiones, aparición de una adenopatía te, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltra-
laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre ción hepática. El único medio para demostrarla es la biopsia,
todo en el estómago y el íleon y, excepcionalmente, en el co- ya que las pruebas funcionales hepáticas pueden ser norma-
lon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdomina- les. La TC puede ser normal o mostrar múltiples nódulos en
les, hemorragias u oclusión intestinal, circunstancia esta últi- el parénquima hepático.
ma particularmente frecuente en los niños. A menudo los La infiltración de las glándulas salivales y lagrimales confi-
LNH del anillo linfático de Waldeyer se acompañan de infil- gura el síndrome de Mikulicz. Aunque la infiltración de la piel
tración gástrica por el linfoma, y viceversa. En la piel apare- es propia de los linfomas cutáneos de células T (micosis fun-
cen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides goide, síndrome de Sézary), también los linfomas B pueden
se advierten nódulos o un agrandamiento difuso sin anoma- acompañarse de lesiones cutáneas infiltrativas.
lías en el estudio gammagráfico. En los huesos hay dolores e En el momento del diagnóstico, sólo el 1% de los enfermos
imágenes líticas. En los linfomas del SNC se producen altera- presenta infiltración del SNC (meningosis linfomatosa, com-
ciones de la conducta, hipertensión endocraneal y déficit presiones medulares) pero, a lo largo de la evolución, el 10%
neurológicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnós- puede llegar a presentar esta complicación. Los enfermos
tica. Sin embargo, en la mayoría de los linfomas extragan- con linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt o linfoma de cé-
glionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnóstico lulas grandes, jóvenes y con invasión de la médula ósea se
rara vez se sospecha clínicamente y sólo se establece des- hallan especialmente predispuestos a presentar esta compli-
pués de una biopsia. cación; la infiltración testicular y la de los senos nasales tam-
Inicio ganglionar. Las adenopatías son la forma de presen- bién se consideran factores de riesgo. En los enfermos con
tación más común de los LNH. En el caso de los linfomas de estas características debería efectuarse una punción lumbar
baja malignidad es típica una historia de adenopatías en di- en el momento del diagnóstico para descartar una infiltra-
versos territorios con fluctuaciones espontáneas del tamaño ción asintomática del SNC. Lo más frecuente, sin embargo,
de los ganglios e incluso su desaparición, desde meses o es que la infiltración del SNC se ponga de manifiesto en el
años antes del diagnóstico. Las adenopatías suelen ser simé- contexto de una enfermedad activa, en recaída o progresión,
tricas, indoloras y fácilmente movilizables. A diferencia de lo y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las ce-
que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observar- faleas, los déficit neurológicos y la ciatalgia son las manifes-
se adenopatías epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales taciones clínicas más frecuentes. El estudio del LCR suele
se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La in- demostrar alguna alteración (células linfomatosas, hipoglu-
vasión de los ganglios mesentéricos es muy común. A veces, corraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la β2-micro-
el tamaño de las adenopatías es tal que pueden llegar a for- globulina) que sugiere el diagnóstico. En cambio, la TC cere-
mar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tan- bral suele ser de poca ayuda, ya que la forma más frecuente
to, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos de afectación (meningosis linfomatosa) no determina imáge-
(p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado ge- nes características.
neral suele estar conservado.
Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la his- Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucoci-
toria clínica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses tos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la
de duración. El inicio puede ser brusco. A veces las adeno- VSG es un parámetro de actividad de la enfermedad. En al-
patías no tienen carácter simétrico sino que se hallan locali- gunos casos hay anemia moderada, normocrómica y normo-
zadas en un territorio ganglionar. La afectación del estado cítica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemolítica
general suele ser importante. autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que
En el linfoma linfoblástico, que afecta con frecuencia el es más frecuente en los linfomas B de bajo grado de maligni-
mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un síndrome de obs- dad. También es posible la trombocitopenia de origen inmu-
trucción de la cava superior rápidamente progresivo son ne. Puede haber linfopenia (menos de 1 × 109/L).
muy comunes como forma de presentación. A su vez, el lin- La biopsia de médula ósea muestra infiltración por linfo-
foma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una lapa- ma en alrededor del 50% de los casos. La infiltración es bási-
rotomía efectuada por abdomen agudo. camente de carácter nodular, intersticial o difuso. A diferen-
Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede ha- cia de lo que ocurre en la leucemia linfática crónica, los
ber fiebre, sudación y pérdida de peso. La sintomatología ge- nódulos son de situación paratrabecular. La infiltración es
neral es más frecuente en los linfomas difusos, de alta malig- más frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad
nidad, que en los foliculares, de baja malignidad. (5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la médula ósea,
El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histo- la expresión hemoperiférica de los LNH es frecuente. Así,
logías de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega- cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de
1742
ENFERMEDADES GANGLIONARES
aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma TABLA 14.66. Estudio de extensión de los linfomas
de Burkitt y el 5-10% con linfomas de células grandes presen- no hodgkinianos
tan células linfomatosas en sangre periférica. Sin embargo, la
cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta Anamnesis detallada (signos B)
Análisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas
(15-30 × 109/L). El porcentaje de células linfoides atípicas no funcionales hepáticas y renales, LDH, β2-microglobulina,
suele superar el 50%. Si se analizan las características fenotí- prueba de Coombs, inmunoelectroforesis sérica, calcemia.
picas (p. ej., proporción de células kappa/lambda), median- En determinados casos, HIV y HTLV-1
te citofluorometría o se aplican técnicas para estudiar el reor- Exploración física, con palpación de todos los territorios
denamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con ganglionares periféricos
gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en Exploración ORL
sangre periférica, como expresión de enfermedad generaliza- Radiografías de tórax
da. El significado clínico de tal hecho se desconoce. TC torácica
TC abdominal
La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los lin- Linfografía (sólo en determinados casos y cuando la TC
fomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumo- abdominal es negativa)
ral y mal pronóstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo Biopsia medular
con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber Biopsia hepática
componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hi- Punción lumbar (linfoma linfoblástico, de Burkitt, personas
percalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/lin- jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la
foma T del adulto. El ácido úrico puede estar ligeramente au- médula ósea, afectación testicular o de senos nasales)
mentado. Asimismo, los valores séricos del receptor para la Tránsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o área ORL
afectada)
interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha re- Gammagrafías (67Ga, 99Tc, 111In)
lacionado con la extensión y la actividad de la enfermedad. Laparotomía exploradora (en casos muy seleccionados)
Desde el punto de vista de la citogenética, en los linfomas
foliculares es muy frecuente la translocación t(14;18)
(q32;p21) (en relación con el oncogén bcl-2). En los linfo-
mas difusos, la anomalía más frecuente es la t(11;14) tificarse con anticuerpos específicos para la enolasa, y los
(q23;q32) (en relación con el oncogén bcl-1); con menor fre- rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina.
cuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y Por tanto, la aplicación de AcMo, tanto en cortes congelados
t(3;22)(q27;q11). Las anomalías y la trisomía del cromosoma 7 como, lo que es más práctico, en parafina, puede ser de gran
se han asociado a un mal pronóstico. utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre los
linfomas y otros tipos de tumores.
Diagnóstico. El diagnóstico es histológico. La elección del El diagnóstico diferencial también puede plantearse con
ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben esco- otras enfermedades del sistema linforreticular. Así, por ejem-
gerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones plo, la tricoleucemia, la linfadenopatía angioinmunoblástica,
supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad
inguinales, donde las lesiones reactivas inespecíficas son de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enferme-
más comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijar- dad de Castleman), los seudolinfomas por hidantoínas, el sín-
lo, deben efectuarse improntas que permitirán un análisis de- drome hemofagocítico asociado a virus y la histiocitosis malig-
tallado de la morfología celular y, en determinados casos, la na son entidades que pueden confundirse con linfomas ma-
aplicación de técnicas inmunocitoquímicas para establecer lignos.
el fenotipo de las células. Cuando se llega al diagnóstico por
la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretación ha- Estudio de extensión. Sirve para conocer el estadio de la
bitualmente difícil, la biopsia de un ganglio periférico puede enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente
ser de gran ayuda. al tratamiento, la histología del linfoma, su estadio y los fac-
El diagnóstico diferencial con ciertas formas de enferme- tores pronósticos son esenciales para elegir la estrategia tera-
dad de Hodgkin (predominio linfocítico por linfoma de célu- péutica más adecuada para cada caso. Las exploraciones
las pequeñas, celularidad mixta por linfomas T periféricos, empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotomía ex-
depleción linfocítica por linfomas de células grandes) ya se ploradora sólo se emplea en casos excepcionales en el estu-
ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfer- dio de extensión de los LNH. Los estadios de extensión que
medad de Hodgkin. La distinción entre el linfoma de células se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resul-
pequeñas (LLBD-D) y la leucemia linfática crónica puede ser tan menos adecuados para estos linfomas que para la enfer-
virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos medad de Hodgkin.
caras del mismo proceso, con características histológicas, ci- Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente
tológicas y fenotípicas idénticas. El criterio que se emplea los órganos donde el tejido linfoide es más abundante: gan-
suele ser meramente topográfico: si en sangre periférica hay glios linfáticos, médula ósea, bazo, respetando los tejidos ex-
leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnóstico es de tralinfáticos. Los linfomas difusos de alto grado de maligni-
leucemia linfática crónica; en caso contrario, se establece el dad pueden afectar órganos extralinfáticos. Así, los linfomas
de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expre- extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histo-
sión hemoperiférica inicial acaban por leucemizarse. logía.
El diagnóstico diferencial también puede plantearse con La médula ósea se afecta en el 60-80% de los enfermos con
los tumores sólidos. En los adultos, los carcinomas pulmona- linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de
res de células pequeñas pueden confundirse con linfomas. alto grado de malignidad esta circunstancia es más rara
En los niños, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblasto- (5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una ex-
ma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden con- ploración excelente para estudiar las adenopatías retroperi-
fundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohis- toneales, hasta el punto de que ha sustituido prácticamente a
toquímica en la clasificación de los LNH está todavía por la linfografía como técnica de exploración de los ganglios
establecer, en el diagnóstico diferencial su utilidad está fuera abdominales. La biopsia hepática revela infiltración por lin-
de toda duda. Así, prácticamente todas las neoplasias linfoi- foma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con
des (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen histología de bajo grado de malignidad. El rendimiento de
el antígeno leucocitario común (ALC). En cambio, los carci- esta exploración es superior cuando se efectúa mediante la-
nomas presentan antígenos epiteliales de membrana (EMA), paroscopia que cuando se realiza de forma percutánea. A di-
antígenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tu- ferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en
mores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden- los LNH la afectación del anillo linfático de Waldeyer es fre-
1743
HEMATOLOGÍA
cuente (10-20%), por lo que esta región debe explorarse Relacionados con el tratamiento
siempre. Debido a que la infiltración del área ORL puede Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisión)
acompañarse de invasión gastrointestinal, cuando se de- Disminución de la dosis de citostáticos previstas
muestre la primera debe practicarse un estudio radiológico Fracaso terapéutico
y/o endoscópico del estómago. En los pacientes con alto
riesgo de infiltración del SNC (p. ej., linfoma linfoblástico, de
Burkitt o linfomas de células grandes con infiltración de la cia a un mal pronóstico. En la actualidad, la presencia de
médula ósea) debe practicarse una punción lumbar. glucoproteína p en la membrana de las células (expresión
En conjunto, la mayoría de los enfermos (85-95%) con lin- del oncogén mdr-1) está recibiendo gran atención ya que im-
fomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o plica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones ci-
IV en el momento del diagnóstico, y sólo el 5-15% se encuen- togenéticas, las anomalías del cromosoma 17 y la trisomía 7
tran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfo- se han asociado a un mal pronóstico.
mas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos La rápida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros
se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III 3 ciclos de quimioterapia) se acompaña de remisiones más
y IV. prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el trata-
miento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera
Pronóstico. El factor pronóstico de mayor importancia es la importante a efectos pronósticos. Por último, la obtención de
histología del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo la remisión es de gran importancia pronóstica, sobre todo en
grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia los linfomas de alta malignidad.
de 5-10 años. A su vez, aquellos con linfomas de grados inter- Por lo que respecta a los linfomas de células grandes, re-
medios de 1,5-3 años. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, cientemente se ha propuesto un índice pronóstico internacio-
que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo nal (IPI) basado en el estudio de más de 2.000 enfermos de
grado de malignidad y a los tratamiento cada día más efica- distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor
ces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50% valor pronóstico fueron la edad (≤ 60 años frente a > 60
de enfermos con linfomas de histología “desfavorable” pue- años), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), esta-
den curar, mientras que prácticamente todos los pacientes dio (I y II frente a III y IV), número de territorios extraganglio-
con histologías “favorables” acaban por recaer y suelen mo- nares afectados (< 2 frente a ≥ 2) y LDH sérica (normal frente
rir debido a su linfoma. a elevada). En función del número de parámetros desfavora-
Entre los factores pronósticos (tabla 14.67) se distinguen bles que presentan, los enfermos se clasifican en distintos
los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tra- grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de
tamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal es- supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68).
tado general y la presencia de síntomas B y las enfermedades En resumen, en el pronóstico de los LNH intervienen facto-
asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronóstico. En res relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento,
cuanto al linfoma, junto con la histología (comentada en el muchos de los cuales también se relacionan entre sí. Los fac-
apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia. tores pronósticos más importantes en el momento del diag-
Así, la afectación de múltiples territorios y la presencia de nóstico son la histología y la masa tumoral, de la que la cifra
masas adenopáticas de gran tamaño (p. ej., más de 10 cm) de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rápida respues-
implican mal pronóstico. El incremento de la LDH es tam- ta al tratamiento sirve para predecir remisiones y superviven-
bién un dato de gran valor en todas las series. La β2-microglo- cias prolongadas.
bulina sérica también refleja la masa tumoral. La infiltración
del SNC entraña muy mal pronóstico. El aumento de la VSG, Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad.
la anemia, la trombocitopenia y la invasión difusa de la mé- Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensión,
dula ósea se han mostrado como datos de mal pronóstico en sólo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas
varias series. En cambio, con excepción de los linfomas T de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible de-
en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el mostrar diseminación de la enfermedad, cuyo significado clí-
valor pronóstico de la histología convencional. Un índice mi- nico se desconoce, si se emplean técnicas inmunológicas o
tótico elevado tiene mal significado pronóstico. En este senti- de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000
do, las células en fase proliferativa expresan, entre otros, el cGy) se considera el tratamiento de elección para estas for-
antígeno Ki-67. Un número elevado de células Ki-67+ se aso- mas. En la mayoría de las series, el 60-80% de los pacientes
1744
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.68. Índice Pronóstico Internacional de los linfomas TABLA 14.69. Poliquimioterapias útiles en los linfomas
de células grandes no hodgkinianos
Remisión SLE SRV Denominación Fármacos Dosificación
Factores
Grupo Proporción completa a los a los
de CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. (día 1)
de riesgo riesgo* de casos (%) 5 años 5 años
(%) Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (día 1)
(%) (%)
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 1)
Bajo 0,1 35 87 70 73 Prednisona 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 5)
Bajo/intermedio 2,1 27 67 50 51
Alto/intermedio 3,1 22 55 49 43 (cada 21 días)
Alto 4,5 16 44 40 26
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia.
*Los factores de riesgo que se toman en consideración son: a) edad (≤ 60
MOPP* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
años frente a > 60 años); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) esta- Etopósido 120 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
dio (I y II frente a III y IV), y d) número de territorios extraganglionares afecta- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
dos (< 2 frente a ≥ 2), y LDH sérica (normal frente a elevada). Metotrexato 1,5 mg/m2 i.v. (día 14)
Ácido folínico** (día 15)
(cada 28 días)
están libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen
vivos a los 10 años del diagnóstico. Estos resultados, sin em- Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
bargo, difieren según el rigor con el que se haya efectuado el Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
estudio de la extensión. Así, en los casos en los que ésta se Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
estudia sin recurrir a exploraciones biópsicas (estadios clíni- Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
cos), la tasa de recaídas es, como cabría esperar, más alta,
por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas (cada 28 días)
de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamien-
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (día 1)
to, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfer- CytaBOM* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (día 1)
mos en estadios clínicos I y, particularmente, II. Por ello, sue- Etopósido 120 mg/m2 i.v. (día 1)
len emplearse quimioterapia y radioterapia de forma con- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 15)
junta. Ara-C 300 mg/m2 i.v. (día 8)
Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes Bleomicina 5 mg/m2 i.v. (día 8)
con estos linfomas. En el momento actual ningún tratamien- Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 8)
to es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo gra- Metotrexato 120 mg/m2 i.v. (día 8)
do de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicación de Ácido folínico** (día 9)
3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes (cada 21 días)
en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un super-
vivencia del 65% a los 10 años. Con agentes alquilantes (clo- MACOP-B Ciclofosfamida 350 mg/m2 i.v. (días 1, 22,
rambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, 36, 50, 64
con una duración de 12-36 meses y, habitualmente, una me- y 78)
diana de supervivencia superior a los 7 años. El empleo de Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (días 1, 22,
quimioterapias más intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 36, 50, 64
14.69) produce una tasa de RC superior, pero la superviven- y 78)
cia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 15, 29,
43, 51, 71
con pautas menos intensivas. y 85)
Los estudios aleatorizados en los que se comparan trata- Bleomicina 2
10 mg/m i.v. (días 29, 57
mientos poliquimioterápicos (con radioterapia complemen- y 85)
taria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no Metotrexato 400 mg/m2 i.v. (días 15, 43
han demostrado diferencias sustanciales en el número de y 71)
RC, en su duración ni en la supervivencia. Sin embargo, el Ácido folínico** Después de cada dosis
tiempo necesario para alcanzar la remisión es sensiblemente de metotrexato
superior con los alquilantes que con los regímenes poliqui- Prednisona 75 mg/m2 p.o. (diaria × 10
semanas)
mioterápicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, Cotrimoxazol 2 comp/día (todo el
debido a la presencia de síntomas importantes o grandes ma- tratamiento)
sas adenopáticas que producen compresiones, es preciso al-
canzar rápidamente una remisión. En general se obtiene alre- (12 semanas de tratamiento)
dedor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin *Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisión se
embargo, una vez alcanzada la remisión, los enfermos re- consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE.
caen a una tasa constante de 10-15% por año, por lo que la **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mínimo y, en cualquier caso,
mayoría de ellos acaba por fallecer como consecuencia del hasta que la concentración sérica de metotrexato sea inferior a 5 × 10-7 M).
linfoma.
La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el
curso quiescente que presentan muchos pacientes han lleva- rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia
do a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se ob- ganglionar nodal. Aunque los resultados son todavía prelimi-
servan signos de progresión clínica o histológica, sin que esta nares, no se observan diferencias en la supervivencia de los
actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 años). La
a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes perma- única diferencia observada hasta el momento reside en la du-
necen estables, sin requerir tratamiento, durante más de ración de las RC, que es más larga en los enfermos tratados
3 años y el 10% durante más de 5 años. Además, el 25-30% inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados des-
puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menu- pués de un intervalo de abstención terapéutica.
do incompleta, remisiones de la enfermedad. Tratamiento de las recaídas. Las recaídas, a razón del
De especial interés es un estudio emprendido por el Natio- 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debi-
nal Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos ac- do a que la progresión a histologías de mal pronóstico es
titudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva
linfomas: abstención terapéutica inicial frente a poliquimiote- biopsia a fin de comprobar si la recaída es en forma de linfo-
1745
HEMATOLOGÍA
ma de bajo grado de malignidad o no. Las recaídas en forma TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad.
de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al trata- Resultados de distintas pautas de quimioterapia
miento y tienen un pronóstico desfavorable. Cuando las re-
caídas conservan la histología de baja malignidad, suele ser Supervivencia libre
Remisión
Pauta Enfermos (N.o) de enfermedad
fácil conseguir nuevas remisiones con el mismo régimen te- completa (%)
a los dos años (%)
rapéutico con el que se alcanzó la anterior, aunque las remi-
siones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de más MOPP/C-MOPP 27 41 37
corta duración. En las recaídas bien toleradas, el tratamiento CHOP > 500 39-68 30-40
puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de BACOP > 100 47-56 30-37
COMLA 72 40 30
actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes, M-BACOD 101 72 59 (3 años)
en especial si son jóvenes, en el que está justificado ensayar COP-BLAM I 33 72 59
nuevos tratamientos. LNH-80/84 737 75 67
Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de ProMACE-MOPP 81 74 59 (3 años)
buen pronóstico se están investigando nuevas modalidades ProMACE-CytaBOM 45 80 –
terapéuticas: nuevos fármacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO. F-MACHOP 46 81 71 (3 años)
Entre los nuevos fármacos destacan la fludarabina y 2-cloro- MACOP-B 61 84 76
desoxiadenosina. Ambos son muy útiles en enfermos resis- COD-BLAM IV 61 88 –
tentes a otros tratamientos, y se están investigando como tra- MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP:
tamientos de primera línea. ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida,
Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclo-
fosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, meto-
una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especifici- trexato-ácido folínico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adria-
dad, heterogeneidad y modificaciones espontáneas de los micina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida,
antígenos tumorales, presencia de antígenos tumorales libres vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona;
BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopósi-
en el suero, internalización de los antígenos en la membrana do, metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citara-
celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque pro- bina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotre-
metedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados xato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona;
concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostáticos o sus- MACOP-B: metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina,
bleomicina, prednisona.
tancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por
otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmunógena de
los anticuerpos se están ensayando anticuerpos híbridos
(con la fracción Fc humana). Después de la cirugía debe efectuarse un tratamiento com-
El IFN-α ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de plementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya
buen pronóstico. En las recaídas los resultados son malos podido hacer una resección total, la quimioterapia puede
(10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del teji-
primera línea consigue un 50% de respuestas con un 10-15% do tumoral.
de RC, aunque por lo general de corta duración. Administra- Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas
do de forma aislada, el IFN-α no ofrece ventajas respecto a 14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de
los citostáticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del
puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar 30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros
la RC. 2 años después de alcanzada la remisión. Las recaídas son
El empleo combinado de diversos modificadores de la res- excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remi-
puesta biológica (p. ej., células LAK con IFN-α y éste con IL-2) sión más de 5 años. El tratamiento de mantenimiento no pro-
es otro de los aspectos que está en estudio. Asimismo, se es- longa la duración de las remisiones ni la supervivencia.
tán investigando los factores de crecimiento hematopoyético Mediante el empleo de regímenes con múltiples citostáti-
(G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos cos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias
intensivos disminuyendo la toxicidad hematológica. intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han
La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limita- comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres
da. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmen- de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin
te enfermos en recaída. Los tratamientos pretrasplante son embargo, no se han confirmado en estudios controlados.
muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las cé- La eficacia del tratamiento depende de la forma de admi-
lulas linfomatosas que la médula ósea no pueda albergar me- nistración de la quimioterapia y de los factores pronósticos.
diante AcMo, aunque no está claro si ello es realmente nece- En cuanto a la forma de administración, es imprescindible
sario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta que la quimioterapia se dé a dosis plenas y con la periodici-
alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor), dad requerida. Los factores pronósticos también revisten
la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del gran importancia. Así, en pacientes con buen estado general,
linfoma al tratamiento son los factores pronósticos más im- enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimio-
portantes. terapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervi-
vencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en
2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Al- pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra
rededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histológi- de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y sólo el
cos presentan formas localizadas de la enfermedad. El trata- 15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivien-
miento de elección es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las tes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las
ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia lo- quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son
calizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es reco- desdeñables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas qui-
mendable utilizar radioterapia de forma complementaria mioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de
cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del forma óptima, como parte de estudios controlados.
diagnóstico existían grandes masas adenopáticas (p. ej., ta- Tratamiento de las resistencias y de las recaídas. Los casos
maño superior a 10 cm). La persistencia de adenopatías des- resistentes tienen muy mal pronóstico, ya que no suelen res-
pués de la quimioterapia es otra indicación de la radiotera- ponder a ningún tratamiento. La esperanza de vida de estos
pia complementaria. enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En
En los linfomas localizados del tubo digestivo la cirugía los pacientes en recaída, las quimioterapias de “rescate”
erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curación, como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósi-
hasta el punto de que es el factor pronóstico más importante. do) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-
1746
ENFERMEDADES GANGLIONARES
porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfer-
en las mejores series sólo el 10-20% de los enfermos alcanzan medad injerto contra huésped (alotrasplantes), las neumo-
una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a es- nías intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad veno-
tos enfermos son muy remotas. Los factores pronósticos más clusiva hepática.
importantes son el grado de respuesta alcanzado previamen- A más largo plazo, son posibles las leucemias secundarias,
te y su duración. al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una se-
En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados su- rie, esta complicación se ha cifrado en el 8% a los 9 años de
periores a los logrados sólo con quimioterapia. Las RC son concluido el tratamiento. También parece existir un mayor
del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continúan vivos y li- riesgo de tumores sólidos.
bres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al
trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del esta- 5. Valoración de la respuesta al tratamiento. Se emplean
do general del paciente en el momento del trasplante. Los re- los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por
sultados no parecen diferir considerablemente según el tipo lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada
de trasplante utilizado (alogénico, singénico, autógeno). Por enfermedad, en este mismo capítulo.
ello, el tipo de trasplante más utilizado es el que se realiza
empleando médula ósea o sangre periférica del propio enfer- Bibliografía especial
mo. El número de pacientes con linfoma en recaída que pue- ARMITAGE JO. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med
den beneficiarse del trasplante es escaso, ya que sólo en los 1993; 328: 1.023-1.030.
menores de 55-60 años, con muy buen estado general, linfo- FISHER RI, GAYNOR ER, DAHLBERG S, OKEN MM, GROGAN TM, MIZE EM et
ma que todavía responda al tratamiento (“recaída sensible”), al. Comparison of standard regimen (CHOP) with three intensive
y con una buena respuesta al tratamiento de “rescate”, los re- chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma.
sultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que N Engl J Med 1993; 328: 1.002-1.006.
alrededor del 40% de los pacientes con estas características HARRIS N, JAFFE ES, STEIN H, BANKS PM, CHAN JKC, CLEARY M et al. A re-
vised European-American classification of lymphoid neoplasms: A
quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el res- proposal from the International Study Group. Blood 1994; 84:
to (sobre todo los que muestran “recaídas resistentes”) las 1.361-1.392.
posibilidades de curación son nulas o inferiores al 10% (véa- LISTER TA. The management of follicular lymphoma. Ann Oncol 1991;
se Resultados del trasplante de médula ósea). 2 (supl 2): 131-135.
Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronósticos LÓPEZ-GUILLERMO A, MONTSERRAT E, REVERTER JC, CERVANTES F, ESCODA L,
ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con TASSIES D et al. Large-cell lymphoma: A study of prognostic factors
masa tumoral alta, afectación de múltiples territorios extra- and assessment of five recently proposed predictive systems. Leuk
ganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados Lymph 1993; 10: 101-110.
MAGRATH I (ed). The non-Hodgkin’s lymphomas. Londres, Edward Ar-
con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En nold, London, 1990.
tales enfermos se está investigando el TMO autógeno como MONTSERRAT E, LÓPEZ-GUILLERMO A, ROZMAN C. B-cell low grade lympho-
parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se están investi- mas. Hematology trends. Schattauer. Stuttgart-Nueva York, 1993;
gando diferentes regímenes pre-TMO para erradicar el linfo- 56-79.
ma y el papel de la radioterapia en éstos. Por último, los fac- THE INTERNATIONAL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA PROGNOSTIC FACTORS PRO-
tores de crecimiento hematopoyético (IL-3, GM-CSF, G-CSF), JECT. Development of a predictive model for aggresive lymphoma.
que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de N Engl J Med 1993; 329: 987-994.
quimioterapia, se están ensayando como tratamiento adyu- VOSE JM, ARMITAGE JO. Role of autologous bone marrow transplanta-
tion in non-Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am
vante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO 1993; 7: 577-590.
autógeno.
1747
HEMATOLOGÍA
embargo, la translocación se realiza al cromosoma 2 (donde La supervivencia a los 2 años del diagnóstico para los dis-
está el gen que codifica la producción de cadenas ligeras tintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C,
kappa) o al cromosoma 22 (en la posición donde está el gen 68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasión de la
que regula las cadenas lambda). La anomalía cromosómica médula ósea y del SNC son los factores pronóstico más desfa-
14q+ t(8;14) es característica del linfoma de Burkitt, aunque vorables.
también puede encontrarse excepcionalmente en otros sín-
dromes linfoproliferativos. Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los si-
guientes principios: a) son preferibles las pautas de poliqui-
Anatomía patológica. Los rasgos sobresalientes son la inva- mioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el fár-
sión ganglionar por una proliferación difusa de células peque- maco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a
ñas no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de
histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en “cie- poliquimioterapia debe ser lo más breve posible debido al
lo estrellado”). Las células tienen un diámetro de 15-20 µm. El tiempo de duplicación sumamente rápido del tumor; c) la
núcleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar
condensada y distribuida de forma irregular. Suelen obser- la posibilidad de una recidiva en él; d) la cirugía erradicativa
varse 2-5 nucléolos muy basófilos. El citoplasma es intensa- debería ser un objetivo primordial en todos aquellos casos
mente azul y tiene vacuolas lipídicas sin membrana y toma en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso
la pironina y fosfatasa ácida, pero no el PAS. Son células B de una laparotomía; en ocasiones es posible recurrir a la ci-
IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19, rugía de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del
CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38. tratamiento pueden producirse múltiples alteraciones meta-
bólicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis láctica,
Cuadro clínico. Aunque puede presentarse a cualquier hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardíaco, insufi-
edad, afecta sobre todo a los niños de 4-8 años y predomina ciencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidrata-
ligeramente en el varón. El comienzo es repentino. En Áfri- ción, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente;
ca, la localización más frecuente es la mandibular (70%), se- f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo ge-
guida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo, neral, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy
los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparez- difíciles de controlar, y g) el TMO autógeno ha proporciona-
can grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuan- do excelentes resultados en algunas series, sobre todo en ni-
do hay adenopatías tienden a localizarse en un solo territo- ños, y es una opción terapéutica a considerar como de pri-
rio ganglionar. La invasión de la médula ósea y la con- mera línea, sobre todo en los casos con factores de mal
siguiente leucemización no son tan frecuentes como en otros pronóstico.
linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasión
del SNC. Bibliografía especial
En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los países MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al.
africanos la afectación de la cavidad abdominal es la más An effective therapy for both undifferentiated (including Burkitt’s)
frecuente (75%). Muy a menudo el diagnóstico se establece lymphomas and lymphoblastic lymphomas in children and young
al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de creci- adults. Blood 1984; 63: 1.102-1.111.
miento rápido o en el curso de una laparotomía urgente por SULLIVAN MP, RAMÍREZ I. Curability of Burkitt’s lymphoma with high
abdomen agudo con oclusión intestinal. dose cyclophosphamide-high dose methotrexate and intrathecal
chemoprophylaxis. J Clin Oncol 1985; 3: 627-636.
ZIEGLER JL. Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 735-745.
Datos de laboratorio. La VSG está acelerada, puede haber
anemia, leucocitosis, reacción leucoeritroblástica y linfope-
nia. Lo más característico es la elevación del título de anti- Linfoma linfoblástico
cuerpos contra el VEB, así como el aumento de la LDH. En el
linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. Tam-
bién puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los Concepto. En sus aspectos clínicos y evolutivos fundamenta-
uréteres se hallan comprimidos por grandes masas abdomi- les esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sar-
nales. El tumor produce ácido láctico en gran cantidad, por coma de Sternberg). En la mayoría de los casos es de fenoti-
lo que no es extraño que los casos muy diseminados puedan po T inmaduro (tímico o pretímico). En comparación con la
cursar con acidosis láctica. leucemia aguda linfoblástica de estirpe T (LAL-T) –con
la que el linfoma linfoblástico guarda muchas semejanzas–,
Diagnóstico. Es histológico. Aparte de reconocer la lesión el fenotipo suele ser de tipo más maduro. En una pequeña
ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por proporción de casos, el fenotipo del linfoma linfoblástico es
métodos convencionales (May-Grünwald-Giemsa, pironina, pre-B o B.
fosfatasa ácida) e inmunocitoquímicos (TdT-, CD10+/-, IgM
de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las característi- Anatomía patológica. Histológicamente, lo más característi-
cas morfológicas y fenotípicas propias de las células de Bur- co es la infiltración difusa por células linfoides de tamaño in-
kitt. termedio y citoplasma escaso –en ocasiones con imágenes
Para completar el estudio hay que efectuar con la máxima de “cielo estrellado”– que invade la cápsula. Las células neo-
urgencia una analítica completa (incluyendo LDH, calcio, plásicas pueden ser convolutas o no y resultan indistingui-
uricemia y función renal), radiografías, biopsia medular, TC bles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que
abdominal y punción lumbar. son la mayoría, las células toman la tinción de la fosfatasa
ácida de forma centrosómica, son TdT+ y expresan los antí-
Pronóstico. Depende fundamentalmente de la extensión de genos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de
la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER, la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10.
1974):
A: localización única extrabdominal. Cuadro clínico. Aunque puede observarse a cualquier edad,
AR: tumoración abdominal extirpada en más del 90%. afecta sobre todo a niños y adolescentes con predominio de
B: múltiples localizaciones extrabdominales. los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de
C: tumoración intrabdominal con tumoraciones faciales o todos los LNH). En las formas típicas de la enfermedad es
sin éstas. muy constante la presencia de una masa mediastínica que
D: tumoración intrabdominal con tumoraciones no situa- ocasiona tos, disnea u obstrucción de la vena cava superior.
das en la cara. Puede haber adenopatías y derrame pleural o pericárdico.
1748
ENFERMEDADES GANGLIONARES
1749
HEMATOLOGÍA
1750
ENFERMEDADES GANGLIONARES
1751
HEMATOLOGÍA
Bibliografía especial
Bibliografía especial
DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflam-
atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396. matory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.
1752
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
GÓMEZ MORALES M, ANDÚJAR SÁNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTÍN MORE- con abundantes células plasmáticas en los cordones medula-
NO A, AYALA CARBONERO G, GARCÍA DEL MORAL R. Seudotumor infla- res, y c) una combinación de las dos anteriores que, con
matorio diseminado de los ganglios linfáticos. Med Clin (Barc) toda probabilidad, representa un estado transicional. En los
1994; 102: 581-583.
enfermos con borramiento de los folículos linfoides la apari-
ción ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece más
Adenopatías generalizadas relacionadas frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En
la analítica puede hallarse incremento de la VSG, anemia,
con la infección por el HIV leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglo-
bulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso
Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede de los linfocitos T “colaboradores” e incremento de los T “su-
observar un cuadro clínico caracterizado por la existencia presores”. La gran mayoría de estos pacientes presentan anti-
de adenopatías generalizadas (cervicales, axilares, inguina- cuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarro-
les), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse aste- llar un cuadro clínico completo de SIDA.
nia, malestar general, febrícula y sudación nocturna. A me-
nudo las adenopatías, sobre todo las axilares, son dolorosas. Bibliografía especial
Histopatológicamente, los ganglios linfáticos pueden mostrar METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS
tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desa- JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual
parición de los folículos linfoides e hiperplasia paracortical men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591
Gammapatías monoclonales
J. Bladé Creixentí y C. Rozman
1753
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.71. Clasificación de las gammapatías monoclonales menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera
manifestación del mieloma múltiple la constituyen infec-
Gammapatías monoclonales malignas
Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
ciones de repetición, entre las que destaca la neumonía neu-
Formas especiales de mieloma múltiple (mieloma quiescente, mocócica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con
leucemia de células plasmáticas, mieloma no secretor, insuficiencia renal o con sintomatología secundaria a hiper-
mieloma osteosclerótico, mieloma en pacientes jóvenes) calcemia (náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimien-
Plasmocitomas localizados to, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La
Plasmocitoma óseo solitario diátesis hemorrágica, en forma de epistaxis, hematurias o
Plasmocitoma extramedular equimosis, puede ser también la manifestación inicial. En
Macroglobulinemia de Waldenström ocasiones el motivo de consulta es la palpación de una tu-
Enfermedades de las cadenas pesadas (γ, α, µ, δ)
Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma)
moración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o
el esternón. En algún caso, la compresión de la médula espi-
Gammapatías monoclonales de significado desconocido nal constituye la primera manifestación. También existen ca-
Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM y rara vez sos asintomáticos (mieloma quiescente o smoldering myelo-
cadenas ligeras) ma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un
Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, componente M conducen al diagnóstico de mieloma. En al-
trasplante de médula ósea, trasplante renal) rededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asocia-
da, que se puede manifestar por insuficiencia cardíaca con-
gestiva, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, dolores
articulares o síndrome del túnel carpiano.
sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios re- El dato exploratorio más característico es el dolor óseo a
cientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posi- la presión de las regiones afectadas. La palidez cutaneomu-
blemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden cosa, que con frecuencia se observa, se halla en relación
estar implicados en la patogenia del mieloma múltiple. con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se
palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general
de escaso tamaño. La exploración neurológica puede po-
ner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro ra-
dicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloi-
Mieloma múltiple dosis asociada puede encontrarse macroglosia, síndrome del
túnel carpiano o neuropatía periférica. Los plasmocitomas
El mieloma múltiple, mielomatosis o enfermedad de Kah- extraóseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes
ler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las masas cutáneas.
manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferación Afectación esquelética. El 80% de los pacientes con mielo-
tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, hiper- ma múltiple tienen alteraciones radiológicas en forma de
calcemia e infiltración de diversos órganos y tejidos) y, por osteoporosis, osteólisis y/o fracturas patológicas en el mo-
otra, a la producción de la proteína monoclonal por parte de mento del diagnóstico. En el 70% de los casos hay lesiones
las células mielomatosas (insuficiencia renal, predisposición osteolíticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afec-
a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad). tan son el cráneo, la columna vertebral, las costillas, el ester-
nón, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las
Incidencia, edad y sexo. El mieloma múltiple constituye la lesiones típicas son puramente osteolíticas y, en general, la
neoplasia de células plasmáticas más frecuente. Su inciden- destrucción ósea aparece en forma de focos bien circunscri-
cia es de 4 casos/100.000 habitantes y año. Representa el 1% tos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en “sa-
de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopa- cabocados”, con escasa o nula reacción esclerosa circun-
tías malignas. La edad media se sitúa en los 60-65 años. Sólo dante. El cráneo constituye la localización ósea más fre-
el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 años, cuente (fig. 14.62). La afectación de la caja torácica también
respectivamente. En las series actuales no existe un claro es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costa-
predominio sexual. les, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras
osteólisis, costillas insufladas o desaparición de amplios sec-
Cuadro clínico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de tores costales. También pueden comprobarse masas tumora-
los síntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes les, que partiendo de la superficie interna de una costilla si-
de los autores. Los dolores óseos constituyen el síntoma más mulan una tumoración pulmonar o pleural. En la columna
frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la colum- vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina
na vertebral y la parrilla costal, presenta características mecá- vértebras en forma de “cuña” o de lente bicóncava. Los hun-
nicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La ane- dimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden
mia también es una manifestación clínica frecuente. Puede afectar vértebras distantes entre sí, conduciendo a la dismi-
existir afectación del estado general, con astenia y pérdida nución de la talla del paciente, incluso en varios centíme-
de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en tros. Lesiones osteoscleróticas sólo se registran en el 1-2% de
los casos. El diagnóstico diferencial se debe establecer con
las metástasis óseas de neoplasias sólidas.
TABLA 14.72. Hallazgos clínicos iniciales en la serie de 312 casos Afectación renal. El riñón se afecta en aproximadamente la
de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí mitad de los pacientes con mieloma múltiple en algún perío-
do de su evolución. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el
Casos
Hallazgos momento del diagnóstico y en el resto la insuficiencia renal
(N.o) (%) aparece en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pa-
Dolores óseos 210/309 68,2
cientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de ca-
Clínica anémica 108/308 35,1 denas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, dando
Pérdida de peso 86/308 27,9 lugar al denominado riñón del mieloma. Se han descrito ca-
Infección 32/309 10,3 sos aislados de acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi
Diátesis hemorrágica 16/308 5,2 del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubu-
Fiebre no infecciosa 8/308 2,6 lares específicos, relacionados con la excreción de cadenas
Hepatomegalia 56/310 18,1 ligeras. Los glomérulos están preservados, excepto en dos si-
Esplenomegalia 16/310 5,2 tuaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente
Plasmocitomas cutáneos 12/308 3,9
asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-
1754
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
1755
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.73. Principales parámetros hematológicos y bioquímicos tribución según el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie
de la serie de 312 casos de mieloma múltiple de la Escuela de 304 pacientes de los autores en los que se efectuó estudio
de Hematología Farreras-Valentí inmunoelectroforético.
Parámetro Casos (N.o) Media Límite (%) Formas clínicas especiales. Mieloma quiescente (smolde-
Hemoglobina (g/L) 305 109 < 90 (24,6) ring myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y
Leucocitos (× 109/L) 305 7,1 < 4 (23,6) GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que pre-
Plaquetas (× 109/L) 284 200 <100 (16,5) sentan un componente M sérico superior a 3 g/dL y más del
Células plasmáticas 297 59 ≥ 40 (61,9) 10% de células plasmáticas en médula ósea, sin anemia, os-
médula ósea (%) teólisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas
Creatinina (mg/dL) 287 2,1 ≥ 2 (21,9) a la gammapatía monoclonal. Probablemente se trata de una
Calcio (mg/dL) 292 10,4 ≥ 11,5 (35,6) entidad más próxima a la gammapatía monoclonal idiopáti-
ca (GMI) que al mieloma múltiple. De hecho, muchos pa-
cientes con mieloma quiescente permanecen estables duran-
te años sin requerir tratamiento citostático.
de células plasmáticas en médula ósea inferior al 10% orienta Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células
hacia una gammapatía monoclonal idiopática o hacia una plasmáticas (LCP) es una forma poco común de discrasia de
plasmocitosis reactiva (cirrosis hepática, colagenosis, infeccio- células plasmáticas, que puede presentarse de novo (LCP pri-
nes crónicas, SIDA). En los casos de mieloma, las células plas- maria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma múlti-
máticas suelen ser de gran tamaño, con cromatina poco con- ple (LCP secundaria). Para su diagnóstico se exige la presen-
densada y nucléolos prominentes. A veces muestran grandes cia en sangre periférica de una cifra absoluta de células
inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos plasmáticas superior a 2 × 109/L o una proporción superior al
de Russell), agregados de esférulas de aspecto vacío (células 20% en la fórmula leucocitaria. Su incidencia se sitúa entre el
en forma de mórula o células de Mott) o bien presentan carac- 1-5% del total de los casos de mieloma múltiple. Los pacien-
terísticas tintoriales peculiares, como ocurre con las células tes con LCP tienen más alteraciones citogenéticas y valores
plasmáticas flameadas. Sin embargo, las células plasmáticas más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con
no siempre adoptan una morfología normal. El microscopio mieloma múltiple convencional. La evolución de la LCP es
electrónico pone de manifiesto un retículo endoplásmico muy aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable,
desarrollado, característico de las células que están sintetizan- por lo que el pronóstico es infausto a corto plazo. Los pa-
do proteínas. cientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimiote-
El proteinograma electroforético revela una banda homo- rapia que a la asociación de melfalán y prednisona. Sin em-
génea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la bargo, la respuesta es de corta duración.
electroforesis sérica es normal o tiene sólo una pequeña ban- Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes
da (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielo- con mieloma múltiple no se puede detectar componente M
mas IgG con escaso componente M y los raros casos de mie- en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embar-
loma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el go, en la mayoría de ellos se puede demostrar, por métodos
componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglo- inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de
bulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las célu-
los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, forman- las plasmáticas (mieloma “no excretor”). Se han descrito
do una banda más ancha. La proteinuria de Bence-Jones casos aislados en los que no se ha podido objetivar la pro-
constituye un hecho muy característico, que se encuentra en ducción de inmunoglobulina por parte de las células plasmá-
la mitad de los casos. La clásica proteína de Bence-Jones pre- ticas (mieloma “no productor” o no secretor propiamente
cipita cuando se calienta hacia 50-60 °C y se disuelve de nue- dicho). La clínica, la respuesta al tratamiento y la superviven-
vo a 90-100 °C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas cia son similares a las del mieloma múltiple en general, ex-
mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para cepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal.
identificar la clase que se produce en exceso y para confir- Mieloma osteosclerótico. El dato clínico más característico
mar su carácter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosifi- es una polineuropatía periférica de predominio motor. Las
cación de las distintas inmunoglobulinas se efectúa habitual- lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples. La
mente por inmunodifusión radial simple. Además del proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser
aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de
los casos de mieloma múltiple existe una disminución de las una lesión osteosclerosa. En la mayoría de los casos el com-
inmunoglobulinas policlonales normales. La distribución del ponente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo
mieloma múltiple según el tipo de inmunoglobulina es la si- lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múl-
guiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras –Bence- tiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con
Jones puro– (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficien-
IgM e IgE son excepcionales. La relación de cadenas ligeras cia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociación con hi-
kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis- perpigmentación cutánea, edemas, alteraciones endocrinas
(diabetes, amenorrea, impotencia), acropaquía y hepatos-
plenomegalia constituye el síndrome de POEMS (polineuro-
TABLA 14.74. Distribución según el tipo de cadenas pesadas patía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclo-
y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma múltiple de la Escuela nal y alteraciones cutáneas).
de Hematología Farreras-Valentí Mieloma en pacientes jóvenes. Se han descrito algunos ca-
sos de mieloma múltiple en pacientes menores de 30 años.
Tipo Casos (N.o) Proporción (%) Kappa/lambda* En estos casos la enfermedad suele ser bastante atípica (afec-
IgG 165 54,3 81/72 tación esquelética politópica, a veces con extensión extra-
IgA 89 29,3 38/42 ósea, con poca infiltración plasmocelular de la médula ósea
Bence-Jones 41 13,5 21/19 y escaso componente M). La progresión de la enfermedad
IgD 4 1,4 1/1 suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo,
IgM 1 0,3 1/– se han descrito casos de mieloma en pacientes jóvenes con
No secretor 2 0,6 comportamiento clínico agresivo y supervivencia corta. En
Biclonal** 2 0,6 una amplia serie de pacientes menores de 40 años, la presen-
*En dos casos no se determinó el tipo de cadena ligera. tación clínica fue similar a la de los pacientes de todas las
**IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso). edades, aunque se registró mayor frecuencia de afectación
1756
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
TABLA 14.75. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma la amiloidosis primaria son también arbitrarios, ya que am-
múltiple bos procesos forman parte del amplio espectro en el que
pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares ma-
Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL) lignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración
Anemia (hemoglobina < 85 g/L) medular por células plasmáticas suele ser inferior al 30%, no
Hipercalcemia (calcio sérico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L) existen lesiones osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones
Hipoalbuminemia (albúmina < 40 g/L)
Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 109/L)
no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de
Morfología plasmoblástica mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la ori-
Tipo Bence-Jones lambda o IgD na. Así, por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y
Destrucción esquelética intensa lesiones osteolíticas, sin componente M y en el que la sospe-
β2-macroglobulina sérica > 6 mg/L cha de mieloma múltiple reside en el examen histopatológi-
Indice proliferativo (labelling index) elevado co de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia
Respuesta muy rápida al tratamiento (< 2 meses) metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma
Ausencia de respuesta al tratamiento (progresión no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomato-
de la enfermedad)
logía general y lesiones osteolíticas, con un componente M
sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular, cabe sospe-
char la existencia de una neoplasia metastásica con una
extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mielo- gammapatía monoclonal asociada.
ma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento
fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue Pronóstico y evolución. Actualmente la mediana de super-
de 54 meses. vivencia de los pacientes con mieloma múltiple es de 2 a 3
Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se años. No obstante, la supervivencia varía mucho de unos en-
presentan en una sola localización, ya sea en la médula ósea fermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los
(mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas ex- pocos meses del diagnóstico, otros gozan de una superviven-
tramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumo- cia superior a los 5 años. Los principales factores pronósticos
res de células plasmáticas. El diagnóstico de plasmocitoma se se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el fac-
establece por el hallazgo de una histopatología plasmocelular tor individual con mayor influencia pronóstica desfavorable.
monoclonal (demostrada por inmunohistoquímica), y los cri- Los principales factores pronósticos son: el grado de afecta-
terios de que el tumor está localizado son: tumor solitario ción del estado general, la función renal, la cifra de hemo-
(óseo o extramedular) y ausencia de infiltración de la médula globina, la calcemia, la concentración sérica de albúmina y
ósea por células plasmáticas y de componente M sérico y uri- β2-microglobulina y el índice de proliferación celular (labe-
nario (o está presente en escasa cuantía y desaparece con el lling index). No obstante, el factor pronóstico más importante
tratamiento). es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento ci-
El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral tostático. En todas las series la mediana de supervivencia de
(50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En el los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a
40% de los pacientes la manifestación inicial es una parapa- un año, mientras que en los que responden al tratamiento
resia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior inicial la mediana es superior a 3 años. Sin embargo, los en-
a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enferme- fermos que teniendo un índice de proliferación celular eleva-
dad a los 10 años oscila en las distintas series entre el 15 y el do presentan una rápida respuesta al tratamiento (menos de
42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesión 3 meses) tienen muy mal pronóstico, ya que suelen recaer al
solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma múltiple poco tiempo.
(58%). Los pacientes con mieloma múltiple pueden pasar por las
Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar mu- distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63.
chos órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son las En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evi-
vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los ca- dencia de una fase previa asintomática. Sin embargo, algu-
sos). En el 20% se encuentran metástasis en ganglios linfáti- nos pueden pasar por un período asintomático, que puede
cos cervicales, que a veces constituyen la primera manifesta- durar años, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien
ción de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con
libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaí- mieloma quiescente acaban presentando un mieloma múlti-
das suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnósti- ple sintomático (véase más adelante). Esta progresión está
co. La evolución a mieloma múltiple se registra entre el 8 y el marcada habitualmente por un aumento del componente M,
30% de los casos. aparición de dolores óseos, anemia, hipercalcemia o insufi-
ciencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta
Diagnóstico. En general, el mieloma múltiple no plantea di- objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparición
ficultades diagnósticas, puesto que casi todos los pacientes de la sintomatología y descenso del componente M), que
presentan síntomas o alteraciones analíticas propias de la en- persiste 1-2 años, al cabo de los cuales suele producirse una
fermedad junto a la siguiente tríada: componente M sérico recaída. La respuesta al tratamiento es cada vez menos dura-
y/o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y le- dera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercu-
siones osteolíticas. Las principales dificultades diagnósticas rrentes, básicamente infecciones e insuficiencia renal, suele
se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracteriza-
metástasis óseas de neoplasias sólidas. El diagnóstico dife- da por el deterioro del estado general, pancitopenia con mé-
rencial entre mieloma múltiple y la GMI no suele resultar difí- dula ósea hipercelular (intensa infiltración por células plas-
cil, ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en máticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparición de
individuos que se encuentran asintomáticos, sin anemia, os- plasmocitomas extramedulares de crecimiento rápido. En el
teólisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y 2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al
la infiltración medular por células plasmáticas son escasos. tratamiento alquilante. La infección constituye la causa más
Es importante reconocer a los individuos con mieloma quies- frecuente de muerte.
cente (infiltración medular por células plasmáticas superior
al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situación Tratamiento. La mayoría de los pacientes con mieloma múl-
clínica y biológica se halla más próxima a la de la GMI que a tiple tienen síntomas o alteraciones analíticas en el momento
la del mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que del diagnóstico, que indican enfermedad activa y, evidente-
existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los lí- mente, requieren tratamiento citostático. Sin embargo, los
mites entre el mieloma múltiple con amiloidosis asociada y pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad-
1757
HEMATOLOGÍA
GMI Pancitopenia
100
Mieloma Plasmocitomas
quiescente Componente M extramedulares
80 Recaída
Componente M (g/L)
60
Respuesta
40 objetiva
20
Tratamiento
10
Años Meses Semanas
Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma múltiple. GMI: gammapatía monoclonal idiopática.
ministrar tratamiento citostático hasta que existan signos clí- famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V)
nicos o biológicos de progresión de la enfermedad, ya que la y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conoci-
mayoría de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad das como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia
de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los suele obtenerse mayor número de respuestas objetivas; sin
individuos con GMI. embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se tradu-
La valoración de la respuesta terapéutica en el mieloma ce, en general, en una prolongación significativa de la super-
múltiple es difícil, ya que casi nunca se consiguen remisio- vivencia.
nes completas (desaparición del componente M y de las cé- Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tra-
lulas plasmáticas de la médula ósea), lo cual condiciona que tamiento inicial, y que lo han recibido durante un período
en la valoración de la respuesta se deban considerar distin- mínimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del
tos grados de remisión parcial. Una definición de respuesta mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una
objetiva, cuyo empleo se está extendiendo cada vez más, se cantidad residual de células tumorales. La duración de esta
basa en la disminución superior al 50% del componente M fase es independiente de que se siga administrando o no tra-
sérico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin tamiento citostático. En la actualidad se está investigando la
fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evi- influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta
dencia clínica ni biológica de progresión de la enfermedad biológica, como el interferón alfa (IFN-α). Si se confirma
(fase de plateau). la eficacia de este agente en la prolongación de la fase de
Radioterapia. La radioterapia es útil en el tratamiento de plateau, la terapéutica de primera línea del mieloma múltiple
fracturas patológicas, grandes lesiones líticas de huesos lar- probablemente debería basarse en una pauta poliquimiote-
gos o vértebras y tumoraciones extrasqueléticas, como los rápica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interfe-
plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe señalar que rón alfa. En caso contrario, la clásica asociación MP con-
los dolores óseos debidos a osteoporosis o a aplastamientos tinuaría siendo el tratamiento inicial de elección. Cabe
vertebrales responden mejor al tratamiento citostático que a destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente
la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para al empleo de pautas terapéuticas aún más intensivas que la
el tratamiento de tumores extradurales y grandes osteólisis. poliquimioterapia convencional, como es el melfalán a altas
En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la dosis. Con ello se consigue más de un 70% de respuestas ob-
radioterapia (40-55 Gy), asociada a la cirugía, constituye el jetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones
tratamiento de elección. completas. Sin embargo, su duración sigue siendo corta.
Tratamiento citostático. Antes de disponer de los agentes Además, estos tratamientos tienen el inconveniente de que
alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes entrañan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad
con mieloma múltiple era inferior a un año. El melfalán y la por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfer-
ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han mos menores de 50 años que dispongan de un hermano HLA
sido los fármacos más empleados en el tratamiento. Una bue- idéntico pueden beneficiarse de un TMO alogénico. Los re-
na pauta terapéutica continúa siendo la diseñada por ALEXA- sultados referidos en estudios recientes con tratamiento in-
NIAN et al hace ya más de 20 años y que consiste en la asocia- tensivo seguido de TMO autógeno o de células madre de san-
ción de melfalán (0,25 mg/kg y día) y prednisona (60 mg/m2 gre periférica son prometedores, pero el seguimiento es
y día), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 días, todavía corto. En este sentido se están iniciando estudios alea-
administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o torizados con el objeto de investigar si el TMO autógeno es
insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que mel- superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencio-
falán. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por nal. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se
vía intravenosa en una sola administración cada 3 o 4 sema- emplean pautas terapéuticas basadas en la asociación de
nas. La tasa de respuestas se sitúa alrededor del 50% y la me- BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La
diana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 20-
18 y 30 meses. Sin embargo, la proporción de pacientes que 30%.
viven 5 años o más es sólo del 10-20%. Por este motivo, en los Medidas complementarias. Las medidas terapéuticas gene-
últimos años se ha intentado mejorar los resultados obteni- rales, como el tratamiento antiálgico, el mantenimiento de
dos con la monoterapia alquilante empleando pautas poli- un buen estado de hidratación mediante la ingesta de 2-3 L
quimioterápicas, que combinan el melfalán (M) y la ciclofos- de líquido al día con objeto de facilitar la excreción de cade-
1758
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
nas ligeras, la profilaxis de la nefropatía urática con alopuri- coides. En los pacientes con síndrome de hiperviscosidad el
nol, así como el tratamiento correcto de las frecuentes com- tratamiento se complementará con plasmaféresis.
plicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hi-
percalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme
importancia. La eritropoyetina puede ser útil en el tratamien- Enfermedades de las cadenas pesadas
to de la anemia. Si existe síndrome clínico de hipervisco-
sidad, se efectuarán plasmaféresis. El diagnóstico de com- Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos
presión medular debido a un plasmocitoma extradural es linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la pro-
crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y ducción de un componente M anómalo compuesto por mo-
dexametasona. Si a pesar de ello el déficit neurológico em- léculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de ca-
peora, se efectuará una descompresión quirúrgica. denas ligeras. Su diagnóstico se basa en la demostración por
métodos inmunoquímicos de la molécula incompleta de in-
munoglobulina en el suero, citoplasma de las células prolife-
rantes, jugo intestinal u orina. El componente M sérico suele
ser de escasa cuantía, de modo que en más de un tercio de
Otras gammapatías monoclonales los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa
inadvertido en la electroforesis. Además, cuando el compo-
nente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a
una banda estrecha, como ocurre en el mieloma múltiple,
Macroglobulinemia de Waldenström sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gamma-
globulinas. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectrofore-
La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por sis, mediante la demostración de un componente M que
WALDENSTRÖM en 1944 y consiste en una proliferación mono- reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no
clonal de células linfoides B secretoras de IgM. Es una enfer- con antisueros frente a las cadenas ligeras.
medad poco común que, al igual que el mieloma múltiple,
afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacien-
tes son varones.
Enfermedad de las cadenas pesadas gamma
Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrá- Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta
gica, pérdida de peso y trastornos visuales o neurológicos. La como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los datos ini-
proliferación tumoral da lugar a adenopatías periféricas de ciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esple-
mediano tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han nomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la úvula,
descrito casos aislados con afectación cutánea, pleuropul- debido a infiltración del anillo linfático de Waldeyer, es en la
monar o esquelética. Por otra parte, el componente mono- actualidad menos frecuente que en los primeros casos des-
clonal IgM, por su forma y tendencia a formar polímeros, critos. La afectación esquelética es excepcional. Suele haber
puede ocasionar un síndrome de hiperviscosidad, cuyas ma- anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia
nifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculato- a anemia hemolítica autoinmune. En la mitad de los pacien-
rias en distintos órganos. Cabe destacar que cada paciente tes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h.
tiene un “umbral individual” que no siempre se correlaciona En dos tercios de los casos hay una infiltración linfocitaria
con la cuantía del componente M. Las manifestaciones clíni- polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. El diag-
cas más frecuentes del síndrome de hiperviscosidad son: nóstico se establece al demostrar la naturaleza del compo-
a) diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difu- nente M por inmunoelectroforesis. El curso clínico es muy
sa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida de vi- variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos po-
sión, observándose en el examen del fondo de ojo distensión cos meses hasta más de 20 años. El tratamiento es poco efi-
y tortuosidad de las venas retinianas, así como hemorragias y caz y su elección depende en gran medida de la agresividad
exudados); c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes de la enfermedad, desde la abstención terapéutica en los ca-
vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinémico), y sos asintomáticos hasta la monoterapia alquilante con clo-
d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca rambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en
congestiva, neuropatía periférica). los casos más agresivos.
En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglo-
bina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe compo-
nente M sérico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes
Enfermedad de las cadenas pesadas alfa
supera los 30 g/L. La médula ósea tiene un aspecto muy poli- Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente,
morfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y con más de 200 casos descritos. A diferencia de lo que suce-
células linfoplasmocitarias, siendo característica la presencia de con las otras gammapatías monoclonales, la mayoría de
de células cebadas en las zonas de grumo aplastado. los pacientes son jóvenes (10-30 años). Puede presentarse
La mediana de supervivencia de los pacientes con macro- bajo dos formas clínicas: la intestinal, que se da en áreas geo-
globulinemia de Waldenström es de 4-5 años. Los pacientes gráficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacte-
asintomáticos no deben tratarse con agentes citostáticos has- rias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho me-
ta que presenten signos claros de progresión de la enferme- nos común. La localización intestinal (denominada antes
dad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia linfoma mediterráneo) forma parte del espectro de trastornos
de sintomatología general, anemia intensa con cifras de he- incluidos hoy en día bajo el término de enfermedad inmuno-
moglobina inferiores a 60-80 g/L, síndrome clínico de hiper- proliferativa del intestino delgado. El cuadro clínico es el de
viscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas un síndrome de malabsorción que cursa con diarrea crónica
adenopáticas. El tratamiento más empleado ha sido el clo- y dolor abdominal. La astenia y la pérdida de peso son cons-
rambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/día, según la tantes y en el 50% de los casos existe acropaquía. El cuadro
tolerancia hematológica. En pacientes con una forma agresi- de malabsorción se debe a una infiltración linfoplasmocita-
va de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioterá- ria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentéricos. En
picas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfa- fases avanzadas el infiltrado celular puede ser más atípico, y
mida, melfalán y prednisona). La duración del tratamiento las adenopatías mesentéricas, voluminosas. Si bien el diag-
inicial no debe ser inferior a 2 años. En caso de que se alcan- nóstico se efectúa mediante el examen histopatológico de
ce la fase de plateau estable se suspenderá el tratamiento una biopsia intestinal a través del fibroscopio, ésta suele ser
hasta la recaída. En pacientes resistentes pueden ser de utili- demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos,
dad el IFN-α, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti- por lo que a menudo se requiere la laparotomía. El diagnósti-
1759
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.76. Características de la gammapatía monoclonal personas con más de 80 años. Los aspectos de mayor interés
idiopática de la GMI consisten en el diagnóstico diferencial con el mie-
loma múltiple (aspecto ya comentado en el apartado de
Componente M < 30 g/L diagnóstico de esta enfermedad), así como en intentar de-
Plasmocitosis medular < 10%
Ausencia de lesiones osteolíticas
terminar si la GMI permanecerá estable o, por el contrario,
Cifra de hemoglobina normal progresará a un mieloma múltiple sintomático. En este senti-
Función renal normal do, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante
Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal más de 20 años en la Clínica Mayo la probabilidad actuarial
Ausencia de síntomas atribuibles a la gammapatía monoclonal de aparición de mieloma múltiple, macroglobulinemia de
Waldenström o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10
años y del 33% a los 20 años de seguimiento. En la mayoría
de los casos el componente M había permanecido estable
co definitivo se establece por la demostración en suero o durante más de 5 años y el mieloma múltiple se presentó de
jugo intestinal de la inmunoglobulina patológica, constituida forma brusca tras un largo período de observación, sin que
por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cade- existieran parámetros clínicos o analíticos que permitieran
nas ligeras. La médula ósea es normal. predecir en qué pacientes la GMI permanecería estable y en
Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al cuáles evolucionaría a mieloma. En la serie de 128 pacientes
área enteromesentérica, deben tratarse con tetraciclina a de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí la probabili-
una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicación de cualquier dad actuarial de transformación maligna a los 5 y 10 años de
infestación intestinal. Con ello se han conseguido mejorías seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La única for-
espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una ma de saber si la gammapatía monoclonal es realmente be-
clara mejoría en 6 meses o no se consigue la remisión com- nigna o constituye la primera manifestación de un mieloma
pleta después de un año de tratamiento, se deben adminis- múltiple es el control de los pacientes con determinación
trar citostáticos, en general según las pautas utilizadas para periódica (cada 6 meses) del componente M por electrofo-
los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida, resis sérica.
adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio coope-
rativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido
muy buenos resultados con la combinación de ciclofosfami-
da, adriamicina, tenipósido y prednisona. En las formas loca-
lizadas la resección quirúrgica, seguida de poliquimiotera-
pia, constituye el tratamiento de elección.
1760
Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
M. Ribas Mundó
1761
HEMATOLOGÍA
Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histioci- medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso
tos de color azul marino no es patognomónica de esta enfer- es mortal en la mayoría de los casos. Los enfermos fallecen a
medad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la
la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la pancitopenia o bien por insuficiencia hepática.
enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los his- En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorti-
tiocitos azul marino también pueden constituir células reacti- coides y metotrexato intratecal. La introducción del etopósi-
vas a una destrucción acelerada de los lípidos de membrana do, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal
de las células hemáticas, como ocurre en la leucemia mieloi- y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de has-
de crónica, las anemias hemolíticas crónicas o la púrpura ta 1-2 años. El TMO alogénico ha sido eficaz en algún caso re-
trombocitopénica idiopática. sistente a la quimioterapia.
Existe una forma de histiocitosis reactiva de base heredita-
ria que es la forma hemofagocítica del síndrome linfoprolife-
Histiocitosis hemofagocítica reactiva rativo ligado al cromosoma X. Este síndrome se caracteriza
por una inmunodeficiencia heredada específica frente a las
Constituye una proliferación exagerada de histiocitos en la infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la cita-
médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado u da infección, algunos de estos pacientes presentan una in-
otros órganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que tensa histiocitosis hemofagocítica reactiva.
provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata
de una proliferación reactiva de histiocitos maduros con ca-
pacidad hemofagocítica y no se debe confundir con una his- Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
tiocitosis maligna. (enfermedad de Rosai y Dorfman)
Las primeras descripciones de este síndrome, realizadas
por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a his- En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afección gan-
tiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones víricas. Lue- glionar de etiología desconocida caracterizada por la apari-
go se comprobó que también podía asociarse a infecciones ción de grandes adenopatías, escasa afección del estado ge-
por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parásitos y rickett- neral y buen pronóstico. Histológicamente, la enfermedad se
sias, así como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, síndro- define por la existencia en los senos de los ganglios linfáticos
mes mielodisplásicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se de histiocitos que contienen linfocitos en su interior.
asocian con mayor frecuencia a este síndrome son los de
Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y Etiología. No se conoce. La evolución, invariablemente be-
el HIV. nigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobuline-
Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo, mia y leucocitosis neutrofílica, sugieren una causa infeccio-
aunque en casos asociados a viriasis puede haber un perío- sa, sin que por el momento haya podido identificarse ningún
do prodrómico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, síndrome agente responsable.
tóxico, hepatosplenomegalia, adenopatías y pancitopenia de
intensidad variable. La médula ósea presenta una disminu- Anatomía patológica. Macroscópicamente se advierte que
ción de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia
la serie megacariocítica puede aparecer normal. El dato fun- dura. Al corte se ven áreas amarillentas que corresponden a
damental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto los distintos ganglios linfáticos, rodeadas de gruesas bandas
benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clínico pue- de fibrosis. El examen microscópico muestra una notable fi-
de ser grave y en los casos secundarios a infecciones víricas brosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltración de
la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones células mononucleadas. Los senos linfáticos aparecen disten-
de la médula ósea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El didos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cua-
tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas les tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las
infecciones víricas puede emplearse el aciclovir. Si la his- atipias son pocas o faltan del todo. Lo característico es la pre-
tiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmuno- sencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de lin-
depresores debe disminuirse la dosis de estos fármacos. El focitos que atiborran materialmente las células. También
tratamiento con citostáticos puede propiciar una evolución pueden verse hematíes e incluso células plasmáticas, pero el
letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasa-
reactiva de las histiocitosis malignas. rían al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de
un fenómeno de penetración activa (emperipolesis).
Histiocitosis hemofagocítica familiar Cuadro clínico. Predomina en niños y jóvenes, sobre todo
de raza negra. Los rasgos característicos del curso clínico son
Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre la fiebre o febrícula y la aparición de adenopatías. Las adeno-
de reticulosis hemofagocítica familiar, también se ha deno- patías se sitúan en las regiones laterocervicales y supraclavi-
minado linfohistiocitosis eritrofagocítica o hemofagocítica fa- culares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular
miliar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a y mentoniano, configurando por su enorme tamaño un cue-
ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad en- llo proconsular. Las adenopatías axilares e inguinales, cuan-
tre los padres hace suponer que se trata de un trastorno auto- do existen, suelen ser de menor tamaño. Todas las demás
sómico recesivo. manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han re-
La enfermedad se presenta antes de los 2 años en más del gistrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltracio-
90% de los casos. Las manifestaciones clínicas consisten en nes cutáneas, otitis, prominencia ocular por infiltración re-
fiebre, anorexia, vómitos, irritabilidad y pérdida de peso. La trorbitaria, encefálica y otras. Además de la localización en
hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan ganglios cervicales, que es constante, la afección puede
adenopatías y se comprueban trastornos neurológicos. En la asentar en otras regiones adenopáticas y en forma de locali-
médula ósea destaca una disminución de los precursores he- zación extraganglionar, en casi cualquier órgano o tejido en
matopoyéticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan el 30% de los casos.
abundantes hematíes (histiocitosis eritrofagocítica). Con fre-
cuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente, Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los
leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se com- 50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca in-
prueban hiperproteinorraquia y aumento de las células mo- tensidad, así como la leucocitosis neutrofílica. Las gamma-
nonucleadas, entre ellas macrófagos. Al progresar la enfer- globulinas están aumentadas, sobre todo la IgG.
1762
ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos puesta normal a un agente externo, quizás infeccioso; b) que
de disfunción inmunológica, como presencia de autoanti- sea debida a un estímulo anormal del sistema inmune, pro-
cuerpos contra los elementos formes de la sangre. bablemente originado en un subgrupo determinado de linfo-
citos T, y c) que se trate de una proliferación neoplásica clo-
Pronóstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad nal de las células de Langerhans.
remite espontáneamente o permanece estable sin repercur- La segunda hipótesis es la que parece actualmente más
siones sobre el estado general. Se han referido algunos casos acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histio-
de fallecimiento que pueden deberse a la infiltración de ór- citosis de células de Langerhans existe una alteración inmu-
ganos vitales (SNC) o a la aparición de infecciones graves en nológica caracterizada por un déficit de linfocitos T supreso-
virtud de la disfunción inmunológica. No se ha observado res, con un elevado cociente CD4/CD8. Además, pueden
transformación a linfoma. detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia
de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas al-
Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo me- teraciones inmunológicas provocarían el estímulo excesivo
jor es abstenerse de cualquier terapéutica. La fiebre puede de las células de Langerhans, que serían intrínsecamente
remitir con antipiréticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las
por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamaño de las células de Langerhans presentarían ya desde el inicio una
adenopatías. Se ha observado buena respuesta terapéutica a alteración maligna, habida cuenta del hallazgo reciente
la administración de plaquetas cargadas con vinblastina. de aneuploidías cuando se examinan mediante citometría
de flujo y la demostración de monoclonalidad en algunos
casos.
Histiocitosis de células de Langerhans
(histiocitosis X) Epidemiología. La histiocitosis de células de Langerhans
aparece de forma esporádica. Los casos descritos de asocia-
La histiocitosis de células de Langerhans abarca un amplio ción familiar constituyen probablemente histiocitosis hemo-
espectro de manifestaciones clínicas que poseen como de- fagocíticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000
nominador común la proliferación no maligna de las células y 1/3.300.000 habitantes y año. El 76% de los pacientes se
de Langerhans. Esta denominación sustituye a la antigua de diagnostican antes de cumplir los 10 años y el 91% antes de
LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrupó el granuloma eosinófilo, los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en
la enfermedad de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad las formas limitadas; esta relación se equilibra en la enferme-
de Letterer-Siwe bajo la denominación de histiocitosis X. En dad crónica progresiva y en las formas agudas.
1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de prolifera-
ciones de la célula de Langerhans. Anatomía patológica. La característica esencial para el diag-
La transformación de los monocitos en células de Langer- nóstico es la proliferación de células de Langerhans. La lesión
hans se produce en las áreas perivasculares de la dermis su- básica consiste en un granuloma constituido por células de
perficial y continúa en la epidermis, donde adquieren el as- Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinófilos. Pue-
pecto característico de célula dendrítica. La célula de den observarse tres patrones morfológicos: a) proliferativo,
Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios con abundantes células de Langerhans, entre las cuales se en-
linfáticos, el timo y el bazo. Su misión es procesar y presentar cuentran algunos linfocitos, eosinófilos y hematíes extravasa-
antígenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos, dos; b) granulomatoso, en el cual las células de Langerhans
tiene escasa capacidad fagocítica. Mide unos 12 µm de diá- son relativamente escasas y se acompañan de eosinófilos,
metro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas, confi-
núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen gurando un auténtico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con
de un grano de café. Posee una serie de marcadores que per- predominio de macrófagos espumosos o vacuolados y un gra-
miten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subuni- do variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones
dad beta de la proteína S-100 constituye para algunos autores representan una secuencia evolutiva relacionada con la anti-
el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el güedad de la lesión, más que con el subtipo clínico de histio-
marcador más específico es la presencia de los cuerpos de citosis de células de Langerhans.
Birbëck o cuerpos “en raqueta” en su citoplasma.
Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas son variadas,
Etiología y patogenia. Todavía se desconoce, si bien se aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas,
han propuesto varias hipótesis, entre las cuales destacan tres: cuyos límites no están bien definidos:
a) que la proliferación de células de Langerhans sea una res- 1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal,
cuya forma más frecuente es el granuloma eosinófilo limita-
do al sistema óseo.
TABLA 14.78. Marcadores de la célula de Langerhans 2. Forma diseminada, crónico-progresiva, multifocal y mul-
Ultrastructurales Cuerpos de Birbeck o cuerpos tisistémica, sin disfunción grave de órganos, que incluye
en “raqueta”* como forma particular la enfermedad de Hand-Schüller-
Christian.
Histoquímicos/citoquímicos α-naftilacetato-esterasa
α-naftilbutirato-esterasa
3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y mul-
Fosfatasa ácida tisistémica con disfunción grave de órganos. Es la clásica-
Adenosintrifosfatasa* mente denominada enfermedad de Letterer-Siwe.
Adenosindifosfatasa* Histiocitosis de células de Langerhans limitada no progresi-
α-D-manosidasa* va (granuloma eosinófilo). Es la forma más frecuente y benig-
Inmunológicos Receptores Fc na de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los
Receptores C3b varones que a las mujeres y se puede presentar desde la in-
CD1* fancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la ado-
Receptores lectina lescencia. Esta forma está prácticamente limitada a los hue-
de cacahuete* sos y puede ser monostótica o poliostótica. Los huesos que
Proteicos Subunidad beta de la proteína se afectan más a menudo son el cráneo, la mandíbula, las
S-100* costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porción
proximal de los huesos largos, como el húmero y el fémur;
*Marcadores específicos de la célula de Langerhans.
La célula de Langerhans es negativa para la 5’-nucleotidasa, la peroxidasa y la también pueden afectarse las vértebras, las escápulas y las
lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrófagos. clavículas.
1763
HEMATOLOGÍA
La clínica puede consistir en dolor óseo localizado en el res de 2 años sin disfunción grave de órganos), y c) de alto
lugar de la lesión, aunque en la mayoría de los casos se trata riesgo (cualquier edad con disfunción grave de órganos).
de un hallazgo radiológico casual. Cuando se afecta el maxi-
lar puede ocasionar la caída espontánea de dientes. La afec- Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema óseo o
tación de la mastoides cursa a veces con otorrea crónica. Sin en la forma diseminada sin disfunción grave de órganos, se
embargo, en la mayoría de los casos el estado general está tiende a la abstención terapéutica, a no ser que la lesión pro-
perfectamente conservado y la analítica es normal. En la ra- duzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso
diografía ósea se aprecia una imagen lacunar sin reacción se efectuará curetaje, radioterapia a dosis bajas o se adminis-
perióstica. La gammagrafía ósea es útil para determinar si la trarán glucocorticoides intralesionales.
lesión ósea es unifocal o no. El diagnóstico se efectúa me- En la enfermedad diseminada con disfunción grave de ór-
diante biopsia de una lesión osteolítica, en la que deben ob- ganos se deben administrar citostáticos, en particular alcaloi-
servarse de forma obligada las células de Langerhans. Se han des de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin
descrito casos de enfermedad extraósea limitada que afectan ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados
la piel, el pulmón, el tubo digestivo o el cerebro. con etopósido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilan-
El pronóstico es habitualmente bueno y las lesiones per- tes por ser mielodepresores y facilitar la aparición de neopla-
manecen estables e incluso puede remitir de manera espon- sias secundarias. Otra posibilidad terapéutica consiste en co-
tánea. rregir el trastorno inmunológico que existe en las histiocitosis
Histiocitosis de células de Langerhans diseminada crónico- de células de Langerhans. Por ello se han empleado, con re-
progresiva sin disfunción grave de órganos. En esta forma se sultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentarían
afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia normalizar el elevado índice CD4/CD8 de los linfocitos de la
que en la forma unifocal) y también otros órganos y tejidos sangre periférica. También se está evaluando el empleo de la
como el pulmón, la piel, el tracto digestivo, el hígado, los ciclosporina y/o interferones. En algún caso se ha consegui-
ganglios linfáticos o el hipotálamo. Afecta con preferencia a do un buen resultado con el TMO alogénico.
niños de 2-6 años y su curso clínico es variable, tanto más
grave cuanto más joven es el paciente y más diseminadas
son las lesiones. Histiocitosis maligna
La afectación del pulmón puede cursar en forma de neu- (reticulosis medular histiocítica)
monitis de repetición, con lesiones granulomatosas del in-
tersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumotó- En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un síndrome ca-
rax aparentemente espontáneos. La imagen radiológica racterizado por la proliferación de histiocitos morfológica-
puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso has- mente atípicos que infiltran los ganglios linfáticos, el hígado,
ta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de “panal el bazo y la médula ósea. Inicialmente creyeron que se trata-
de abeja”. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia trans- ba de un linfoma histiocítico. En 1966, RAPPAPORT denominó
bronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha em- a esta enfermedad histiocitosis maligna y destacó el carácter
pleado el lavado broncoalveolar, que también permite la neoplásico de la proliferación de histiocitos morfológica-
identificación de células de Langerhans mediante inmunoci- mente atípicos.
toquímica y estudio ultrastructural. La afectación de la piel Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede
cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodula- presentarse a cualquier edad. Es algo más frecuente en los
res o ulceradas. La infiltración granulomatosa de los huesos varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los bra-
del cráneo se acompaña a veces de afectación de los tejidos zos largos del cromosoma 5 (5q35) que está próxima al pro-
blandos circundantes. Así, la lesión de los huesos de la órbi- tooncogén c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1.
ta puede ocasionar exoftalmos, y la afectación de la silla tur- Un aumento patológico de los receptores del M-CSF podría
ca puede producir una lesión hipofisaria (especialmente explicar el crecimiento incontrolado de estas células.
neurohipofisaria). A veces, esta última puede estar infiltrada El cuadro clínico se instaura progresivamente y se caracte-
sin haber lesión ósea concomitante. La asociación de exof- riza por fiebre, malestar general, pérdida de peso, debilidad
talmos, diabetes insípida e imágenes osteolíticas múltiples y sudación. La fiebre se debe posiblemente a la producción
constituye la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, que re- de pirógenos endógenos, como la interleucina 1 (IL-1) por
presenta el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosple-
sin disfunción grave de órganos. nomegalia, adenopatías periféricas e infiltración cutánea y
Histiocitosis de células de Langerhans diseminada, aguda o de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir
subaguda, con disfunción grave de órganos (enfermedad de afectación funcional hepática. Más rara vez se observan infil-
Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a niños menores trados pulmonares, lesiones óseas y compromiso del SNC.
de 2 años y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza En sangre periférica suele observarse pancitopenia secun-
por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltración de diver- daria a la infiltración histiocítica de la médula ósea y a veces
sos órganos y tejidos (hígado, bazo, pulmones, huesos, mé- se observan células histiocíticas atípicas circulantes. En la
dula ósea, ganglios linfáticos, cerebro y piel) por células de médula ósea destaca la proliferación de histiocitos con ras-
Langerhans. gos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es
La evolución de la enfermedad es aguda o subaguda con posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reacti-
fracaso multiorgánico (hepático, de médula ósea, pulmo- vos. Las tinciones de la fosfatasa ácida y las esterasas inespe-
nar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del cíficas son positivas. La proteína S-100 es negativa.
estado general. La presencia de adenopatías, hepatospleno- En el bazo los histiocitos atípicos infiltran la pulpa roja y,
megalia acusada, así como de lesiones cutáneas eccemato- en menor proporción, los corpúsculos de Malpighi. En el hí-
sas o papuloeritematosas, es muy característica de esta forma gado se afectan principalmente los espacios porta y los sinu-
de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses soides. En los ganglios linfáticos la infiltración se produce en
del diagnóstico debido a las complicaciones de la disfun- el seno marginal y en los senos medulares (de ahí el término
ción de órganos, si bien se han descrito remisiones espontá- reticulosis medular histiocítica).
neas. La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva
y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 me-
Pronóstico. Según los factores pronósticos identificados en ses. El pronóstico depende del grado de infiltración y de in-
series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos suficiencia orgánica, en particular de la médula ósea, el híga-
de enfermos con histiocitosis de células de Langerhans: do y los pulmones.
a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 años sin disfunción Debe establecerse el diagnóstico diferencial con las histio-
grave de órganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno- citosis reactivas y el linfoma histiocítico. Hay que tener en
1764
ENFERMEDADES DEL BAZO
cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atí- hodgkinianos). La presentación clínica no difiere de la de los
picos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las for- restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de ma-
mas reactivas los histiocitos tienen un aspecto típico con in- lignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la
tensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos infiltración cutánea. Para algunos autores, dicha entidad
descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en rea- constituye una variedad localizada (ganglionar o extragan-
lidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros pro- glionar) de la histiocitosis maligna.
cesos. También se debe efectuar el diagnóstico diferencial
con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis
maligna aparecen en ocasiones células multinucleadas que
pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Además, se Bibliografía especial
han descrito linfomas T periféricos con intensa infiltración
FOURCAR E, ROSAI J, DORFMAN RF. Sinus histiocytosis with massive
por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituiría lymphadenopathy. Cancer 1984; 54: 1.834-1.840.
un fenómeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por GARCÍA TALAVERA J (ed). Sistema mononuclear fagocítico: concepto,
las células T. Asimismo debe realizarse el diagnóstico dife- fisiología y patología. Sangre 1982; 27: 739-842.
rencial con las raras formas malignas de histiocitosis de célu- GROOPMAN JE, GOLDE DW. The histiocytic disorders: a pathophysiolo-
las de Langerhans por inmunohistoquímica y ultrastructura gic analysis. Ann Intern Med 1981; 94: 95-107.
de las células proliferantes. KOMP DM. Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 1987; 316: 747-
El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las 748.
empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La KOMP DM, PERRY MC (ed). The hystiocytic syndromes. Semin Oncol
1991; 18: 1-62.
administración de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y LADISH S, JAFFE ES. The histiocytosis. En: PIZZO PA, POPLACK DG (eds).
prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisio- Principles and practice of pediatric oncology. Filadelfia, JB Lip-
nes completas con supervivencias prolongadas. Reciente- pincott, 1989; 494.
mente también se han empleado con éxito la combinación LICHTMAN MA. Monocyte and macrophage disorders: Classification.
de etopósido (VP-16) y arabinósido de citosina. Algunos au- En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds). Hemato-
tores recomiendan efectuar profilaxis del SNC. logy. Nueva York, McGraw-Hill, 1990; 879-881.
OSBAND WE. Histiocytosis X: Langerhans’ cell histiocytosis. Hematol
Oncol Clin North Am 1987; 1: 737-751.
Linfoma histiocítico verdadero WILLMAN CL, BUSQUE L, GRIFFITH BB, FAVARA BE, MCCLAIN KL, DUNCAN
MM et al. Langerhans-cell histiocytos (Histiocytosis X)-A clonal
proliferative disease. N Engl J Med 1994; 331: 154-160.
Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkinia- WOESSNER S. Histiocitosis de células de Langerhans. Med Clin (Barc)
no (LNH) (menos del 1% de los casos) (véase Linfomas no 1989; 93: 457-459.
El bazo es un órgano friable y altamente vascularizado (quistes hidatídicos, quistes no parasitarios, hemangiomas),
que en el adulto pesa 150-200 g; está situado en el hipocon- traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos lin-
drio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoi- fomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afec-
de corporal total. Se halla rodeado por una cápsula de tejido tación esplénica en el curso de linfomas de Hodgkin o no
conjuntivo y en el seno de su parénquima se distinguen dos hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplénico (linfoma
regiones anatómicas fundamentales, la pulpa blanca, respon- primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, proce-
sable de las funciones inmunológicas, y la pulpa roja, que de separar los cuadros de hipofunción esplénica o hipoesple-
consta de dos estructuras básicas, los sinusoides esplénicos y nismo, de los procesos con hiperfunción o hiperesplenismo.
los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las Por último, respecto al tamaño del bazo, cabe diferenciar los
funciones no inmunológicas. Las principales funciones inmu- procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atro-
nológicas son: a) el procesamiento de la información antigé- fia esplénica) de los que el bazo tiene tamaño normal o bien
nica; b) la producción de anticuerpos, en especial de tipo se halla aumentado de tamaño (esplenomegalia).
IgM; c) la producción de sustancias que potencian la fago- Puesto que la mayoría de los procesos patológicos que
citosis como el complemento y la tuftsina; d) el depósito y afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este
maduración de células T colaboradoras, y e) el control de la apartado se estudiarán el hipoesplenismo, por un lado, y las
autoinmunidad. Entre las funciones no inmunológicas desta- esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se hará es-
can: a) el reconocimiento y la eliminación de hematíes con pecial mención de algunas entidades patológicas no referi-
alteraciones; b) la eliminación de inclusiones intraeritroci- das en otras partes de la obra.
tarias rígidas, como cuerpos de Heinz y de Höwell-Jolly,
siderosomas o parásitos; c) la filtración y fagocitosis de partí-
culas no opsonizadas, tanto exógenas como endógenas; Hipoesplenismo
d) la maduración de los reticulocitos, y e) el almacenamien-
to de plaquetas y posiblemente de granulocitos. Con este nombre se designa la disminución de la función
esplénica, que provoca una mayor propensión a infecciones
Clasificación. Las enfermedades del bazo pueden clasifica- graves y una serie de alteraciones hematológicas. Durante
se de acuerdo con diversos criterios. Así, según su naturaleza años se creyó que la función inmunológica del bazo sólo te-
patológica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., as- nía cierta trascendencia en la primera infancia. Su importan-
plenia), circulatorios (infartos, congestión), hiperplasias cia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto
(reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemóli- ha sido revalorizada en los últimos años.
sis), neoplasias malignas (en general, síndromes linfoprolife-
rativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis Etiología. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La au-
extramedular), procesos locales y neoplásicos benignos sencia congénita del bazo (asplenia) es excepcional. La for-
1765
HEMATOLOGÍA
ma congénita más común se integra en el síndrome de Iver- tomía, siempre que sea posible, mediante opciones quirúrgi-
mark, constituido por: a) dextroposición cardíaca (con fre- cas conservadoras (esplenectomía parcial, esplenorrafia), de
cuentes anomalías asociadas como defectos pulmonares); modo que se pueda preservar en parte la función esplénica.
b) falta de bazo, y c) hígado en situación media o izquierda. Lo mismo se intenta mediante la implantación de fragmentos
El resto de las vísceras abdominales no siempre se transpo- de tejido esplénico en el epiplón, pero los resultados son in-
nen. El pulmón izquierdo puede poseer tres lóbulos al igual seguros.
que el derecho. El papel de la profilaxis antibiótica es controvertido. Por
La causa más frecuente de hipoesplenismo es la esplenec- ejemplo, se ha preconizado la administración de penicilina
tomía llevada a cabo con fines terapéuticos o diagnósticos. V oral indefinidamente o, como mínimo, durante los prime-
También puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis, ros 2 años después de la esplenectomía, pero los enfermos se
mielofibrosis idiopática), que acaban anulando funcional- cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en
mente al bazo, tras radioterapia esplénica y, sin que se conoz- la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez
ca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus al día en lugar de la penicilina V, pues la absorción intestinal
eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y de esta última es variable, no protege frente a H. influenzae y
la enfermedad inflamatoria intestinal. cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes
Cuando la esplenectomía se realiza como consecuencia a ella.
de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere, Lo mejor es proceder a la vacunación con vacuna antineu-
por lo menos parcialmente, la función esplénica. Ello se mocócica, que debe repetirse cada 5 años. Es preferible va-
debe al fenómeno denominado esplenosis, es decir, el auto- cunar antes de la esplenectomía, porque la producción de
trasplante heterotópico de tejido esplénico que puede reali- anticuerpos es más intensa y porque los títulos de dichos an-
zarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumática. ticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectomía.
El tejido esplénico autotrasplantado puede demostrarse por Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacuna-
gammagrafía y con estudios funcionales, unos 3-4 años des- dos también pueden presentar una infección neumocócica
pués de la esplenectomía. grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven
una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomiza-
Cuadro clínico. En ocasiones es el resultante de las altera- dos y que se les enseñe a autoadministrarse amoxicilina in-
ciones hematológicas. Así, por ejemplo, es posible que la mediatamente cuando presenten fiebre.
trombocitosis postesplenectomía provoque fenómenos trom-
bóticos. Pero la manifestación más peligrosa del hipoesple-
nismo es la propensión a infecciones bacterianas graves, Esplenomegalias e hiperesplenismo
principalmente meningitis o sepsis por gérmenes capsulados
(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escheri- Cualquier aumento de tamaño del bazo por encima de sus
chia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a límites normales se considera esplenomegalia. No obstante,
una ausencia de la función de filtración del bazo para elimi- en la práctica clínica reciben este nombre sólo los incremen-
nar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminución tos de tamaño (2-3 veces el normal) que permitan palpar el
de la producción de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No
mucho más frecuente en los niños, pero no exclusivo de esta toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este
edad. nombre se designa el estado de hiperfunción esplénica ca-
A veces transcurren muchos años entre la esplenectomía y racterizado por: a) esplenomegalia; b) disminución más o
el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis post- menos pronunciada de las cifras de hematíes, leucocitos y
esplenectomía es más elevado durante los primeros 2 años plaquetas, en cualquier combinación; c) una médula ósea
después de la intervención. La mortalidad de las sepsis neu- normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un
mocócicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es ful- recambio celular aumentado de la línea celular disminuida
minante, con hipotensión arterial y coagulación intravascu- (reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas in-
lar diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el maduras circulantes), y e) normalización de los valores he-
diagnóstico con gran rapidez al demostrar en una extensión moperiféricos si se procede a la esplenectomía. Lo más pro-
de sangre periférica la presencia de neumococos en el inte- bable es que en el hiperesplenismo no exista una auténtica
rior de los granulocitos neutrófilos. hiperfunción esplénica, sino un secuestro o retención pasiva
de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado.
Diagnóstico. La ausencia del bazo se puede demostrar me- En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de
diante la realización de una gammagrafía. El examen de san- lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla
gre periférica muestra, en los hematíes del paciente aspléni- una función de depósito, en caso de esplenomegalia hay una
co, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir, notable acumulación esplénica de hematíes, plaquetas y, en
pequeños restos nucleares. También pueden observarse eri- menor grado, de granulocitos, que puede producir las cito-
troblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un penias correspondientes debido a que en el bazo existe un
método más preciso para estimar la función esplénica con- ambiente adverso para dichas células (hipoxia, descenso del
siste en determinar el porcentaje de hematíes que ofrecen en pH) que las hace más vulnerables a la acción de los macró-
su superficie pequeños hoyos o pits. Requiere un microsco- fagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una des-
pio de interferencia de fase con la óptica de Nomarski. Los trucción aumentada de los hematíes, granulocitos o plaque-
individuos normales apenas tienen hematíes de estas carac- tas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita
terísticas (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo también su destrucción por los macrófagos.
normal. En cambio, en la sangre periférica de los pacientes
esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de he- Clasificación de las esplenomegalias. En la práctica clíni-
matíes con pits. Los estudios mediante el microscopio elec- ca es útil recurrir a dos tipos de clasificación de las esple-
trónico han revelado que los pits son en realidad vacuolas nomegalias: a) según su etiología (tabla 14.79), y b) según su
que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias tamaño (tabla 14.80). Aunque se hace hincapié en las esple-
y membranas. También puede estudiarse el aclaramiento de nomegalias de índole hematológica, ello no quiere decir que
hematíes autógenos calentados a 50 °C y marcados con un sean las más frecuentes. Las más comunes son, con mucho,
isótopo radiactivo. las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de cau-
sa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnóstico puede
Profilaxis. El antiguo dogma quirúrgico de que todo bazo ser útil atender al tamaño del bazo distinguiendo las espleno-
lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actual- megalias masivas, medianas y de tamaño discreto.
mente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec- Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por
1766
ENFERMEDADES DEL BAZO
TABLA 14.79. Clasificación de las esplenomegalias TABLA 14.80. Clasificación de las esplenomegalias de acuerdo
Esplenomegalias hematológicas
con el tamaño
Síndromes hemolíticos: esferocitosis hereditaria, talasemia, Esplenomegalias masivas
drepanocitosis, anemias hemolíticas autoinmunes Leucemia mieloide crónica
Síndromes mieloproliferativos crónicos: leucemia mieloide Mielofibrosis idiopática
crónica, policitemia vera, mielofibrosis idiopática, Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick
trombocitemia esencial Kala-azar
Síndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblástica, Quiste hidatídico
leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin, Malaria crónica
linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfocítica, Talasemia mayor
tricoleucemia y macroglobulinemia Leucemia prolinfocítica
Afecciones del sistema mononuclear fagocítico Esplenomegalias de tamaño mediano
Reactivas: histiocitosis hemofagocítica reactiva Hepatitis vírica y cirrosis hepática
Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas Hipertensión portal
Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad Anemia hemolítica
de Niemann-Pick, síndrome del histiocito azul marino Policitemia vera
Enfermedad de Hodgkin
Esplenomegalias infecciosas y parasitarias Linfomas no hodgkinianos
Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana, Leucemia linfática crónica
mononucleosis infecciosa, hepatitis vírica, tuberculosis, Abscesos e infartos esplénicos
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis Sarcoidosis
citomegálica (síndrome posperfusión), kala-azar, Tricoleucemia
paludismo, quiste hidatídico, tripanosomiasis, Amiloidosis
histoplasmosis diseminada Esplenomegalias de tamaño menor
Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea,
Esplenomegalias hepatógenas y por hipertensión portal brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana,
Trombosis de la vena esplénica, trombosis de la vena porta, mononucleosis infecciosa, paludismo)
malformaciones congénitas del área esplenoportal, Leucemia linfoide aguda y crónica
trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd- Trombocitemia esencial
Chiari), cirrosis hepática, esquistosomiasis hepática y otras Enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico
y otras)
Esplenomegalias de naturaleza variada
Enfermedades sistémicas, síndromes de Felty y de Still
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Esplenomegalia idiopática no tropical (síndrome de Dacie)
Amiloidosis etapas de degradación. En la púrpura trombocitopénica idio-
Sarcoidosis pática se observa hiperplasia folicular, aumento de macrófa-
Quistes no parasitarios y hamartomas
Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas,
gos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumen-
hemangioendoteliomas, angiosarcomas) to de células plasmáticas y linfocitos, metaplasia mieloide e
Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso, intensa disminución de plaquetas en los cordones de Bill-
fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno, roth. En la trombocitopenia de los pacientes con infección por
metástasis epiteliales) HIV, el bazo presenta una morfología parecida a la de la púr-
Esplenomegalia inducida por silicona pura trombocitopénica idiopática, con metaplasia mieloide
predominantemente granulopoyética y, además, se observa
una depleción de la zona T de la pulpa blanca (principal-
mente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en
lo general a congestión pasiva crónica por aumento de la la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman nódulos
presión venosa portal u obstrucción de la vena porta (esple- en la pulpa blanca por infiltración de los corpúsculos de Mal-
nomegalia congestiva). Independientemente de la causa de pighi. Dichos nódulos tienen una composición celular dife-
la congestión, el principal trastorno consiste en el ensancha- rente según se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proli-
miento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hema- feración monomorfa de linfocitos de pequeño tamaño y
tíes que contiene. En las infecciones generalizadas se produ- núcleo redondo en el linfoma linfocítico bien diferenciado o
ce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular)
centros germinales de gran tamaño junto con aumento de o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfo-
linfocitos, granulocitos y macrófagos en la pulpa roja. Las in- ma inmunoblástico). La pulpa roja se afecta secundariamen-
fecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulo- te por infiltración progresiva a partir de la pulpa blanca, la
mas esplénicos. En las infecciones víricas se produce una cual por confluencia de los nódulos puede llegar a producir
gran proliferación inmunoblástica en la pulpa roja, la cual, un borramiento difuso de la estructura esplénica. Existen ca-
en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a sos de linfomas B esplénicos primarios con afectación ini-
infiltrar la cápsula y las trabéculas, con peligro de rotura es- cialmente difusa de la pulpa roja. El diagnóstico diferencial
plénica. Esta hiperplasia inmunoblástica también se observa anatomopatológico se plantea con la hiperplasia folicular lin-
en la linfadenopatía angioinmunoblástica. En las enfermeda- foide, en la cual los folículos linfoides conservan su arquitec-
des inmunológicas como la artritis reumatoide y el lupus eri- tura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la
tematoso sistémico (LES) se produce una hiperplasia folicu- estructura del folículo. La enfermedad de Hodgkin produce
lar con presencia de abundantes centros germinales de gran inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarterio-
tamaño y aumento de células plasmáticas y macrófagos en la lar del corpúsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al fi-
pulpa roja. En el LES también se observa fibrosis periarterio- nal, invade todo el corpúsculo. En estadios avanzados el
lar en “bulbo de cebolla”. En la esferocitosis hereditaria hay bazo contiene múltiples nódulos en los que se observan cé-
un intensa retención eritrocitaria en los cordones de Billroth lulas de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular
junto con sinusoides esplénicos vacíos de hematíes y presen- característico. También pueden observarse granulomas epi-
cia de macrófagos con hematíes fagocitados, mientras que la telioides, que no indican necesariamente infiltración hodg-
pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia kiniana de la víscera, sino más bien una reacción defensiva
hemolítica autoinmune, la congestión eritrocitaria en los cor- antitumoral. Dichos granulomas son más frecuentes en la en-
dones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis fermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos.
hereditaria, mientras que el número de macrófagos es mu- Las leucemias y los síndromes mieloproliferativos crónicos
cho mayor y contienen numerosos hematíes en diferentes constituyen el ejemplo más típico de invasión de la pulpa
1767
HEMATOLOGÍA
roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma tectan la imagen quística intraesplénica. En ocasiones hay
difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacer- calcificaciones periquísticas. El diagnóstico definitivo se esta-
la desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos blece mediante examen anatomopatológico tras esplenecto-
que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca está conservada. mía. En el examen macroscópico la cavidad quística ofrece
En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoi- un aspecto tabicado, con numerosas trabéculas que se entre-
des o citostáticos también se produce una atrofia de la pulpa cruzan. Dicho aspecto es muy característico de los quistes
blanca. En la leucemia mieloide crónica la pulpa roja está in- epidérmicos.
filtrada de forma difusa por células granulopoyéticas en dife- Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes
rentes estadios madurativos; junto con abundantes histioci- esplénicos secundarios, que son más frecuentes que los ante-
tos ceroides, también se observan megacariocitos y muy riores. Su origen es casi siempre traumático. Carecen de cu-
escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idiopática en fases bierta. La gammagrafía, la TC y la ecografía orientan el diag-
avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, com- nóstico. El tratamiento es quirúrgico.
puesta por células de las tres series hematopoyéticas, con Los hamartomas constituyen una anomalía probablemen-
predominio de las de la granulocítica, de localización intrasi- te embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de
nusoidal y extrasinusoidal, con signos displásicos o sin ellos cada 200.000 esplenectomías. Forman pequeños nódulos en
y fibrosis intensa. la pulpa roja y consisten en pequeños canales desorganiza-
La leucemia linfática crónica se comporta inicialmente dos que simulan senos venosos. A diferencia del tejido esplé-
como un linfoma, pues produce una infiltración selectiva de nico normal que rodea los nódulos, éstos carecen de corpús-
la pulpa blanca por linfocitos pequeños y, a medida que la culos de Malpighi y contienen escasas trabéculas. En el seno
enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja, del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extrame-
produciendo al final un patrón infiltrativo difuso con borra- dular.
miento de la estructura esplénica. La leucemia prolinfocítica
crónica y la macroglobulinemia originan un patrón idéntico
al de la leucemia linfática crónica, pero compuesto de una
Tumores del bazo
infiltración por prolinfocitos y por células linfoplasmocitoi- Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores prima-
des, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltra- rios más frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser
ción difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento asintomáticos, pero en ocasiones el paciente presenta esple-
de la pulpa blanca y formación de seudosenos, cuyas pare- nomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la
des están constituidas por tricoleucocitos. En el síndrome del rotura espontánea del bazo angiomatoso. Cuando el heman-
histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ce- gioma cavernoso afecta una porción extensa del bazo, pue-
roides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes his- de cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hiperten-
tiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusio- sión portal, alteraciones que ceden tras la esplenectomía.
nes que corresponden a agregados de glucocerebrósido. Dicha entidad se denomina síndrome de Kasabach-Merritt.
En la esplenomegalia idiopática no tropical se observa un Los linfangiomas esplénicos son más frecuentes en niños y
aumento del número y del tamaño de los corpúsculos de en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros órganos.
Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominen- Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplénico,
tes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales el cual se complica a menudo (en aproximadamente un ter-
muy marcados dispersos por el parénquima, mientras que en cio de los casos) con rotura espontánea del bazo. El pronós-
el bazo adulto normal es menos frecuente la observación de tico es muy desfavorable, pues suele dar metástasis tempra-
centros germinales). El diagnóstico diferencial se plantea nas, sobre todo en hígado, pulmones, ganglios linfáticos y
con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramien- huesos.
to de la arquitectura normal de los corpúsculos por una pro- Las metástasis epiteliales del bazo no son raras en la autop-
liferación de células centrofoliculares malignas. En la sarcoi- sia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas
dosis existen granulomas esplénicos constituidos por células metastásicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis disemi-
epitelioides y, en ocasiones, una pequeña proporción de cé- nadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia me-
lulas gigantes multinucleadas, observándose a veces necrosis tástasis esplénicas son las de mama, pulmón y melanomas
central. En las histiocitosis X se aprecian las características cutáneos. El bazo también puede ser invadido por contigüi-
células de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemo- dad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuro-
diálisis repetidas por insuficiencia renal crónica la silicona blastoma. Es excepcional que una neoplasia metastásica
procedente de los tubos de plástico puede depositarse en di- cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos ca-
versas partes del organismo, incluido el bazo, causando una sos.
reacción de cuerpo extraño. Dicho proceso se acompaña, a
veces, de esplenomegalia con pancitopenia.
La mayoría de los cuadros nosológicos que se refieren en
Esplenomegalia idiopática no tropical
la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra. Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedi-
Aquí sólo se tratarán cuatro entidades no referidas en otros mientos diagnósticos. En ocasiones se acompañan de sinto-
apartados. matología general (astenia, fiebre, dolores vagos, úlceras ora-
les y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan
cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia
Quistes no parasitarios y hamartomas variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectomía.
Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasia- En el examen histopatológico del bazo suele hallarse una hi-
do estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios. perplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se re-
Los quistes esplénicos primarios son de tipo epidermoide y conoce por la presencia de centros germinales claros y el as-
se caracterizan por presentar al examen histopatológico una pecto polimorfo de la población linfoide. El seguimiento de
cubierta similar a la de la epidermis, aunque más rudimenta- los pacientes permite observar en algunos casos la aparición
ria, que, de forma excepcional, se acompaña de la presencia de linfomas no hodgkinianos al cabo de años de la esplenec-
de anejos cutáneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoi- tomía.
des. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son
tumores, también pueden originar imágenes quísticas y se
deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial.
Esplenomegalia tropical o malárica hiperreactiva
Los quistes epidermoides afectan a niños y jóvenes en for- Cuadro que ocurre por exposición crónica y contacto per-
ma de esplenomegalia aislada, sin otros síntomas. La gamma- sistente con los antígenos del Plasmodium. Sólo se produce
grafía, la tomografía computarizada (TC) y la ecografía de- en países con paludismo endémico –en individuos origina-
1768
ENFERMEDADES DEL BAZO
rios de dichos países tropicales o en los que residen durante grande, un notable alivio sintomático del proceso. En la mie-
un tiempo prolongado en ellos– y cursa con esplenomegalia lofibrosis idiopática puede estar indicada cuando el bazo
gigante. Hay hiperproducción de IgM y formación de inmu- agrandado produce problemas compresivos, presenta infar-
nocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiper- tos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenis-
esplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfoci- mo, aunque la intervención en estos enfermos tiene una mor-
tosis. bilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemo-
Entre sus criterios diagnósticos se exige una esplenomega- rragias e infecciones.
lias gigante (superior a 10 cm), la presencia de títulos elevados 6. Como se ha señalado en el apartado correspondiente,
de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa, en el estudio de extensión de los linfomas malignos, la lapa-
niveles séricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinu- rotomía y la esplenectomía están justificadas sólo cuando
soidal en la biopsia hepática y buena respuesta al tratamiento sus resultados condicionen la terapéutica a seguir.
antipalúdico prolongado. 7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes pa-
El bazo suele pesar más de 3 kg; en la pulpa roja existe rasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.)
además de los hematíes, una infiltración por linfocitos y, en son tributarios de la esplenectomía.
la pulpa blanca, los corpúsculos de Malphighi son de peque- 8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomega-
ño tamaño. lia produce citopenias intensas la esplenectomía es benefi-
ciosa.
9. Por último, la esplenectomía puede tener finalidad diag-
Indicaciones de la esplenectomía nóstica cuando se agotan todos los demás procedimientos.
No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfo-
Antes de proceder a la esplenectomía se debe analizar ma esplénico primitivo o una esplenomegalia idiopática no
con cuidado cada caso intentando determinar si el posible tropical.
beneficio superará los riesgos del procedimiento. Entre estos
últimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesple-
nismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirúr-
gica, así como los derivados de las complicaciones trombo- Bibliografía especial
embólicas tras trombocitosis reactivas. BOUZA E, FERNÁNDEZ DEL CAMPO E. Riesgo séptico tras la esplenecto-
Son numerosas las circunstancias clínicas en las que la es- mía: indicaciones de profilaxis. Med Clin (Barc) 1986; 86: 25-30.
plenectomía puede ser beneficiosa: BOWDLER AJ (ed). The spleen. Structure, function and clinical signifi-
1. Su indicación es imperiosa en caso de traumatismo con cance. Londres. Chapman and Hall Medical, 1990.
rotura esplénica, pues de lo contrario se asistiría a un hemo- BURKE JS. Surgical pathology of the spleen: An approach to the diffe-
peritoneo habitualmente mortal. En la actualidad se propo- rential diagnosis of splenic lymphomas and leukemias. Am J Surg
nen alternativas a la esplenectomía, como la esplenectomía Pathol 1981; 5: 551-563 y 681-694.
BUTLER JJ. Pathology of the spleen in benign and malignant condi-
parcial y la esplenorrafia. tions. Histopatology 1983; 7: 453-474.
2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede COOPER MJ, WILLIAMSON RCN. Splenectomy: indications, hazards and
estar indicada la esplenectomía (p. ej., en caso de trombosis alternatives. Br J Surg 1984; 71: 173-180.
de la vena esplénica con hiperesplenismo). No obstante, en CORACHAN M, CERRALBO M. Síndrome de esplenomegalias tropical o
general es obligado corregir primero la hipertensión portal esplenomegalia malárica hiperreactiva. Med Clin (Barc) 1986; 87:
(p. ej., mediante una derivación portocava) y sólo entonces, 76-81.
proceder a la exéresis del bazo congestivo, pues la morbili- KRAEMER BB, OSBORNE BM, BUTLER JJ. Primary splenic presentation of
dad y la mortalidad de la esplenectomía en estos pacientes malignant lymphoma an related disorders. Cancer 1984; 54: 1.606-
1.619.
son elevadas. MARTÍ M, FELIU E, CAMPO E, PALACÍN A, BERGA L, CASALS FJ et al. Compa-
3. Numerosos síndromes hemolíticos de índole eritrocito- rative study of spleen pathology in drug abusers with thrombocy-
pática pueden mejorar con la esplenectomía. En la esferoci- topenia related to human immunodeficiency virus infection and
tosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: A morpho-
algunos otros cuadros también se puede conseguir que la metric, immunohistochemical and ultrastructural study. Am J Clin
concentración hemoglobínica se eleve lo suficiente como Pathol 1993; 100: 633-642.
para que la anemia del paciente sea más llevadera. En la ta- MULLIGAN SP, CATOVSKY D. Splenic lymphoma with villous lymphocy-
lasemia mayor la esplenectomía es necesaria cuando apare- tes. Leuk Lymph 1992; 6: 97-105.
ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente esple-
cen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mu- nectomizado. En: Infecciones en el paciente inmunodeprimido.
cho los requerimientos transfusionales. Barcelona, Ediciones Doyma, 1988; 91-99.
4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectomía SALGADO C, FELIU E, MONSTERRAT E, VILLAMOR N, ORDI J, AGUILAR J LL, et
en general tras fracasar las terapias incruentas (púrpura trom- al. B-type large-cell primary splenic lymphoma with massive invol-
bocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmune). vement of the red pulp. Acta Haematol 1993; 89: 46-49.
5. La exéresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de TASSIES D, BERGA L, FELIU E, FERRAN M, NOMDEDEU B, BOMBI JA et al. He-
numerosas hemopatías malignas. Los resultados pueden ser mangioma cavernoso del bazo con síndrome de coagulación in-
notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarro- travascular localizada (síndrome de Kasabach-Merritt). Sangre
1992; 37: 145-149.
llo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran se- URBANO-ISPIZUA A, CAMPO E, FELIU E, QUINTERO L, VIVES-CORRONS JL,
cuestro de células sanguíneas, aunque actualmente los trata- MONTSERRAT E et al. Linfoma no hodgkiniano con reacción granu-
mientos con interferón alfa y desoxicoformicina pueden lomatosa esplénica. Med Clin (Barc) 1989; 92: 661-664.
obviar la esplenectomía. En la leucemia linfática crónica la WOLF BC, NEIMAN RS (eds). Disorders of the spleen. Filadelfia, W.B.
esplenectomía puede producir, si el tamaño del bazo es muy Saunders Company, 1989.
1769
Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente García y E. Rocha Hernando
1770
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Calicreína Precalicreína
Q
ATIII
APM
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
Trombina
Tromboplastina
VIII VIIIa tisular
Ca++ VII
Fósforo Ca++
Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoforma-
ción y de la fibrinólisis. Reacción en cade-
na de los factores procoagulantes. Siste-
ma intrínseco de la activación del factor X X Xa
que se inicia con la activación de los fac- Trombina
tores contacto. Sistema extrínseco en que
interviene el factor tisular y el factor VII. V Va Activador tisular
Los factores VIII y V se activan por la Ca++ α2-AP
trombina. La proteína C inhibe estos facto- Urocinasa
Fósforo
res activados. La antitrombina III (AT-III) PAI-1
Proteína C
inhibe los factores serinproteasas activa-
dos, principalmente la trombina y el factor
Xa. El plasminógeno se activa por el acti- Protrombina Trombina Plasmina Plasminógeno
vador tisular y la urocinasa. La α2-anti-
plasmina (α2-AP) y el inhibidor del activa-
dor del plasminógeno (PAI-1) son los Fibrinógeno Fibrina Productos de degradación
principales reguladores de la fibrinólisis
(→ activación; - - -> inhibición).
1771
HEMATOLOGÍA
trombina comprende el fibrinógeno y los factores V, VII y igual que el factor VIII, en mínimas cantidades en el plasma.
XIII. Son moléculas de alto peso molecular que se consumen Su actividad enzimática se incrementa por el componente
en el proceso de coagulación, por lo que no se hallan nor- proteico del factor tisular, mientras que el componente fosfo-
malmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son en- lipídico favorece la interacción de los factores VII y X. La ac-
zimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que in- tivación de este último ocurre del mismo modo que en el sis-
tervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen tema intrínseco (fig. 14.66).
los factores XII, XI, la precalicreína (factor Fletcher) y el cini-
nógeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos ac-
túan en la primera fase de la coagulación y también desenca-
Proceso final
denan la fibrinólisis. La conversión de protrombina en trombina por el factor X
En el proceso de la coagulación sanguínea se distinguen activado (Xa) requiere fosfolípidos, calcio y factor V. El fac-
dos fases: a) conversión de la protrombina en trombina, y b) tor V, que es activado por la trombina, hace que la protrom-
transformación del fibrinógeno en fibrina merced a la trom- bina sea más accesible al efecto proteolítico del Xa. Si el pro-
bina formada. ceso de activación de la protrombina se ha desencadenado
por la vía extrínseca, la superficie fosfolipídica de esta fase fi-
nal es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha
Transformación de la protrombina en trombina ocurrido por la vía intrínseca la superficie fosfolipídica pro-
La activación de la protrombina puede ocurrir por dos sis- cede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66).
temas: intrínseco o sanguíneo y extrínseco o tisular, cuya Los dos sistemas de activación de la protrombina no son
fase final es común (fig. 14.66). completamente independientes. Una deficiencia en el siste-
ma extrínseco, que es muy rápido, origina un retraso en la
activación de los factores VIII y V. El producto de reacción
Sistema intrínseco del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX
Se inicia con la activación del factor XII producida por el en la misma proporción que el factor XIa. La fase de contac-
contacto con una superficie desprovista de endotelio. El fac- to no sólo inicia el sistema intrínseco, sino que también ac-
tor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una super- túa en el sistema extrínseco, ya que la calicreína puede au-
ficie cargada negativamente sufre un cambio de conforma- mentar indirectamente la actividad del factor VII en el
ción que determina su conversión a factor XII activado (XIIa) plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor
por acción proteolítica de la calicreína. Esta conversión es VII también puede ser activado por el factor Xa y la trom-
acelerada por la presencia del cininógeno de alto peso mole- bina.
cular. La calicreína, a su vez, deriva de la precalicreína por
efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI
para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una se-
Transformación del fibrinógeno en fibrina
rinproteasa. La activación del factor IX por el factor XI requie- La transformación del fibrinógeno en fibrina se debe a la
re calcio. En la activación del factor X intervienen los facto- acción de la trombina, que libera de la molécula de fibrinó-
res VII y IXa, calcio y fosfolípidos. Se admite como probable geno cuatro péptidos de bajo peso molecular, denominados
la activación previa del factor VIII por la trombina (fig. fibrinopéptidos A y B de las cadenas α y β, respectivamente.
14.66). Los fosfolípidos, que intervienen como una superficie Una vez liberados los fibrinopéptidos ocasiona una redistri-
catalizante en el sistema intrínseco, son proporcionados por bución de las densidades de carga eléctrica en la molécula
las plaquetas (factor plaquetario). del fibrinógeno, que determina la unión de los monómeros
constituyendo polímeros. Al principio estas uniones electros-
táticas son poco estables, por lo que la fibrina formada es so-
Sistema extrínseco luble en urea 5 M y en monocloroacetato al 1%. La estabiliza-
Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor ti- ción de la fibrina se realiza por el factor XIII, activado por la
sular, que es un complejo lipoproteico procedente de las cé- trombina, en presencia de calcio. El factor XIII es la única en-
lulas endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene zima de la coagulación que no es una serinproteasa, sino
el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al que su centro activo tiene un residuo cisteína.
1772
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Proteína C
Inhibidores naturales de la coagulación sanguínea Proteína C
activa
1773
HEMATOLOGÍA
digerir otras proteínas plasmáticas, como los factores VIII y V. en la segunda se requiere el diagnóstico mediante pruebas
La formación de fibrina promueve la adsorción del plasminó- analíticas más específicas.
geno y de su activador tisular y, en consecuencia, la forma-
ción de plasmina. Por la gran afinidad del activador tisular Pruebas de orientación
por la fibrina, en su presencia la activación del plasminóge- Estudio de la resistencia capilar. Se emplean métodos de
no se acelera intensamente, lo que favorece la lisis local de estasis o de succión. La prueba de estasis más clásica es la
la fibrina sin que se produzca degradación del fibrinógeno y, de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno veno-
en consecuencia, una fibrinólisis generalizada. Ésta también so del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmomanó-
se evita porque, cuando concluye la degradación de la fibri- metro estabilizado entre las presiones arteriales máxima y
na, la plasmina circulante es rápidamente neutralizada por la mínima. Si en este tiempo aparecen más de seis petequias en
α2-AP. la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indican-
La acción de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro do fragilidad capilar. Más exactos son los métodos de suc-
fragmentos: X, Y, D y E. El primero es el X, cuyo peso molecu- ción, que se basan en la observación de las petequias que
lar es de 240 kD, que proviene de la pérdida del 24% de la aparecen tras una presión negativa durante un período de
masa molecular del fibrinógeno original, debido a la hidróli- tiempo determinado. La técnica más usual se vale de una
sis de la cadena A en su región COOH terminal. En una se- ventosa de forma redondeada, de 2 cm de diámetro, que
gunda etapa, el fragmento X se degrada dando los fragmen- se aplica en la región subclavicular durante un minuto a
tos Y y D, de 160 kD y 80 kD, respectivamente, de peso 30 mmHg.
molecular. Más adelante, la digestión del fragmento Y da ori- La resistencia capilar disminuida prácticamente sólo se
gen a un nuevo fragmento D, idéntico al anterior, y a un frag- detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos síndro-
mento E de 45 kD de peso molecular, que proviene de las re- mes trombocitopáticos y en ciertos trastornos hemorrágicos
giones NH2 terminales, mientras que el fragmento D está angiopáticos. Los métodos de estudio de la fragilidad capilar
constituido por las porciones COOH terminales. La secuen- son poco específicos y sus resultados deben valorarse con
cia de degradación del fibrinógeno es similar a la de la fibri- prudencia.
na. La única diferencia es que los fragmentos X, Y y E de la fi-
brina carecen de los fibrinopéptidos A y B. Tiempo de hemorragia. Los dos métodos más empleados
Cuando la acción de la plasmina se efectúa sobre fibrina son el de Duke y el de Ivy. En el método de Duke se practica
estabilizada por el factor XIII se produce, además, un neoan- una incisión de 2 mm de longitud en el lóbulo de la oreja, re-
tígeno conocido como dímero D compuesto por dos frag- cogiéndose en un papel de filtro las gotas de sangre que flu-
mentos D unidos covalentemente. yen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es
inferior a 5 min. Más exacto y reproducible es el método de
Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanómetro en
Estudio de la hemostasia el brazo a una presión constante de 40 mmHg y, a continua-
ción, se practica una incisión de 1 cm de largo y 1 mm de
Anamnesis profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por de-
bajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida
A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso de la misma forma que con el método de Duke. El tiempo de
es adquirido o hereditario y si la herencia es autosómica o li- sangría normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trom-
gada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo bocitopenias y trombocitopatías, así como en la enfermedad
de las hemorragias, es decir, si fueron postraumáticas, como de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de
en las hemofilias (extracción de dientes, circuncisión, caí- la hemostasia primaria.
das) o espontáneas, como en las trombocitopenias. Se debe
determinar si la hemorragia siguió a una afección febril re- Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede re-
ciente, como la amigdalitis, pues no pocas púrpuras vasculí- sultar dificultoso por la labilidad de estas células y, sobre
ticas son postinfecciosas, sobre todo estreptocócicas. La in- todo, por su facilidad de agregación. Por ello es aconsejable
gestión de fármacos y la exposición laboral a disolventes o no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino
insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se acompañarlo de la observación del coágulo y de la exten-
debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anti- sión de sangre teñida por métodos habituales, lo cual da una
coagulante. idea aproximada de la cantidad de plaquetas.
Los trombocitos pueden contarse por microscopia en con-
traste de fases o mediante un contador electrónico de partí-
Exploración física culas. La primera es menos práctica que la segunda, pero es
Debe prestarse especial atención al aspecto de las lesiones más exacta, porque evita los errores debidos al tamaño anó-
hemorrágicas. Entre ellas hay que distinguir la púrpura y los malo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtromboci-
hematomas. La púrpura es un término genérico que designa tos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos
hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pe- de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello su-
queñas manchas hemorrágicas, lenticulares, del tamaño de cede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en
una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcutá- la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas
neas, violáceas, con extravasación sanguínea moderada. Los pueden aglutinarse entre sí o con los leucocitos, por lo que
hematomas son auténticas colecciones de sangre que infil- los contadores automáticos darán resultados falsamente ba-
tran el tejido subcutáneo o las masas musculares. En las jos. Esta situación se puede diagnosticar efectuando el re-
trombocitopenias y capilaropatías predominan las petequias cuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en
y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas muscula- forma paralela, y observando la extensión sanguínea. Asimis-
res y subcutáneos profundos, así como hemartrosis. Ante las mo, en la denominada megatrombocitopenia mediterránea
hemorragias provenientes de un solo órgano (estómago, pul- (enfermedad familiar usualmente asintomática, que cursa
mones, riñones) cabe pensar en lesiones locales antes que con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran ta-
en un trastorno de la hemostasia. maño) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por
confusión de las plaquetas gigantes con hematíes. Por lo ge-
neral se admiten como normales las cifras de plaquetas com-
Examen biológico de la hemostasia prendidas entre 150 y 450 × 109/L.
Se debe efectuar en dos etapas: en la primera las pruebas
de orientación permiten comprobar la integridad de la he- Retracción del coágulo. El coágulo normal, una vez forma-
mostasia u orientar hacia un tipo de trastorno hemorrágico, y do, se retrae expulsando el suero. La retracción del coágulo
1774
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
normal conservado a 37 °C comienza a observarse a los 15-20 teracción de las plaquetas y el subendotelio vascular me-
min y suele ser completa a los 60 min. Depende fundamen- diante un sistema de perfusión continua ex vivo.
talmente del número y de la calidad de los trombocitos y, Pruebas de agregación plaquetaria. Para su medición se ha
hasta cierto punto, es independiente del tiempo de coagula- generalizado el procedimiento fotométrico de Born, que se
ción. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 × 109/L basa en la observación de las variaciones de la densidad óp-
comienzan a observarse alteraciones en la retracción del tica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemen-
coágulo. Otros factores que influyen, aunque en menor gra- te, en presencia de ADP y otros inductores de la agregación
do, son la concentración de fibrinógeno y la masa de hema- (adrenalina, colágeno, trombina, ácido araquidónico). La
tíes, de modo que si el fibrinógeno es deficiente o existe poli- disminución de la densidad óptica y el incremento de la
globulia, las mallas de fibrina son débiles para abarcar todos agregación plaquetaria están relacionados, lo que se puede
los hematíes y la retracción del coágulo es escasa. registrar en una curva.
Mediante las pruebas de agregación con distintos inducto-
Tiempo de coagulación en tubo. Es el tiempo que tarda en res se puede estudiar la liberación de las distintas sustancias
coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2).
hemólisis perfectamente limpio. El valor normal es de 5-11 Determinación del tamaño plaquetario. Se realiza mediante
min. El inconveniente de esta prueba reside en su falta de contadores automáticos (basados en impedanciometría u
sensibilidad, ya que depende de muchas variables. otros métodos) con determinación de curvas de distribución
de volúmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del vo-
Tiempo de recalcificación (Howell). Consiste simplemen- lumen la da la simple observación al microscopio óptico. El
te en determinar el tiempo de coagulación del plasma citra- volumen plaquetario medio es de 7-10 fL.
tado al añadir calcio. Su significado es semejante al el tiem- Valoración de la supervivencia plaquetaria. La medición de
po de coagulación de sangre total, aunque es algo más la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante
sensible. marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 días. El marcaje con 111In
permite practicar detecciones externas. Estas técnicas se em-
Tiempo de tromboplastina parcial. Denominado también plean en el diagnóstico de las trombocitopenias periféricas.
tiempo de cefalina, consiste en coagular el plasma con cal-
cio y una cantidad óptima de fosfolípidos que se aportan en Valoración de los factores y de los inhibidores de la
forma de cefalina obtenida del cerebro. Mide en forma espe- coagulación. La dosificación de la actividad de los factores
cífica la actividad de los factores plasmáticos (excepto el fac- procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo
tor VII) y es especialmente sensible para detectar defectos de de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando
los factores VIII y IX. Esta prueba evalúa de un modo global los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y
la vía intrínseca de la coagulación plasmática. mezclas de éste con un plasma que aporta todos los factores
con excepción del que se pretende valorar.
Tiempo de Quick o tiempo de protrombina. Consiste en La actividad del factor XIII se valora mediante la compro-
la determinación del tiempo de coagulación del plasma des- bación de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas
calcificado, en presencia de un exceso de tromboplastina ti- en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta eva-
sular y calcio. Mide conjuntamente la protrombina y los luando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de
constituyentes plasmáticos de la activación extrínseca (facto- ristocetina (vWF:RCo).
res VII, X y V) siempre que la tasa de fibrinógeno sea sufi- El empleo de sustratos cromogénicos permite estudiar la
ciente y no existan anticoagulantes circulantes del tipo anti- actividad de los factores de coagulación (factores IX, VIII, VII
trombina, que también afectan al tiempo de Quick. El origen y XIII), los inhibidores naturales de la coagulación (AT-III, α2-
biológico de las diferentes tromboplastinas empleadas (cere- MG, proteínas C y S) y los componentes de la fibrinólisis
bro humano, de conejo o bovino, placenta) modifica de (plasminógeno, α2-AP). La valoración antigénica se lleva a
modo notable la sensibilidad de la prueba. El conocimiento cabo por inmunoprecipitación de Laurell, radioinmunoanáli-
de este hecho tiene especial interés en el control del trata- sis, método inmunorradiométrico y ELISA. Mediante inmuno-
miento con cumarínicos. electroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitati-
vas moleculares. La estructura multimérica del vWF se
Tiempo de trombina. Se añade trombina al plasma citrata- estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, me-
do y se observa el tiempo que tarda en aparecer el coágulo. diante la identificación con anticuerpo anti-Willebrand uni-
Su prolongación puede deberse a un déficit de fibrinógeno do a 121I y posterior autorradiografía.
(cuantitativo o cualitativo), a hiperfibrinólisis o a la presen-
cia de anticoagulantes (heparina). En este último caso, el Estudio de la fibrinólisis. Pruebas globales. La fibrinólisis
tiempo de reptilase es normal. Esta prueba es similar al tiem- puede evaluarse de una manera global por medio de la me-
po de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz dición de la capacidad del plasma del paciente de destruir la
de fragmentar directamente el fibrinógeno generando fibrina fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de
de un modo que la acción antitrombina de la heparina no se la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas
pone de manifiesto. (Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especifici-
dad. Otro modo de cuantificar la fibrinólisis de forma global
Cuantificación del fibrinógeno. El contenido de fibrinóge- es la identificación de los metabolitos resultantes de la ac-
no en el plasma puede cuantificarse de modo coagulométri- ción de la plasmina, como los productos de degradación del
co (con trombina), por precipitación (calor, iones) o por fibrinógeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo
métodos inmunológicos. cuantitativo por un método ELISA o de forma rápida y semi-
cuantitativa por floculación de bolas de látex. La prueba re-
Pruebas específicas sulta útil para la valoración global, en especial en situaciones
Permiten un diagnóstico preciso al detectar los compo- como la coagulación intravascular diseminada. Sin embargo,
nentes de las distintas fases de la hemostasia que están alte- presenta problemas de especificidad dado que identifica
rados. también fibrinógeno y fibrina no degradados, lo cual puede
evitarse con una preparación muy cuidadosa del suero. En la
Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adhe- actualidad se dispone del análisis de los dímeros D mediante
rencia plaquetaria. Las diversas técnicas se basan en hacer anticuerpos monoclonales. Los dímeros D se forman por la
circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el fac-
y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y des- tor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de
pués de éste. Más fidedignas son las pruebas que miden la in- modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculación).
1775
HEMATOLOGÍA
Pruebas específicas. En la actualidad existen pruebas para traumatismo que normalmente pasaría inadvertido. Hay que
cuantificar de forma individualizada los componentes de las tener en cuenta que una vez que el vaso se ha lesiona-
vías de la fibrinólisis, tanto su sustrato (plasminógeno) como do, se altera el mecanismo de vasoconstricción hemostá-
sus activadores e inhibidores (PAI-1, α2-AP, α2-MG, glucopro- tico.
teína rica en histidina). Las determinaciones pueden efec-
tuarse valorando la actividad funcional de los componentes
por medio de sustratos cromogénicos o cuantificando su Angiopatías hemorrágicas congénitas
contenido antigénico. Asimismo, en algunos (tPA, PAI-1) se
puede efectuar la evaluación mediante la práctica de una Pueden deberse a malformaciones vasculares y a trastor-
oclusión venosa previa a la extracción. Estas pruebas especí- nos del tejido conjuntivo.
ficas, que han permitido identificar la etiología de ciertos
trastornos hemorrágicos y trombóticos, deben valorarse
siempre de forma conjunta.
Hemorragias por malformaciones vasculares
1776
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry) consisten en púrpura cutánea, epistaxis, hemoptisis y hemo-
Este trastorno se debe a la ausencia de la enzima alfa-ga- rragias cerebrales.
lactosidasa de los fibroblastos cutáneos. La herencia está li-
gada al cromosoma X. Las lesiones consisten en telangiecta- Prolongación aislada del tiempo de sangría
sias agrupadas en forma de racimos en abdomen, cadera, En algunos enfermos se detecta esta alteración, sin que
muslos, escroto, codos y boca. A las lesiones telangiectásicas haya otro proceso asociado, lo que probablemente se debe a
se asocian trastornos vasomotores de los miembros inferio- un trastorno del colágeno que impide la adherencia de las
res, opacidad corneal y oclusión de pequeños vasos por de- plaquetas.
pósito de lípidos (en cerebro, corazón y riñón).
1777
HEMATOLOGÍA
zación preferente son las extremidades, en particular las infe- Púrpuras secundarias a medicamentos
riores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara. Numerosos fármacos actúan como haptenos y pueden
La evolución de las lesiones cutáneas es variable. En algu- producir púrpura, que generalmente no tiene gravedad. El
nos casos se produce un solo brote, mientras que en otros reconocimiento y la suspensión del medicamento responsa-
los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los ele- ble bastan para su resolución. Es excepcional que sea nece-
mentos cutáneos varían ampliamente en número. saria la administración de glucocorticoides. El cuadro clíni-
La biopsia cutánea pone de manifiesto, durante los perío- co, que es el de una vasculitis por hipersensibildad, recuerda
dos agudos, una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibri- sólo a veces una poliarteritis nudosa típica. Con frecuencia
noide de la pared de los pequeños vasos dérmicos, trombos se observa eosinofilia. Entre los fármacos responsables cabe
plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones citar: penicilina, sulfamidas, meticilina, tetraciclina, quinina,
inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina. cumarina, atropina, ácido acetilsalicílico, fenacetina y me-
La afectación abdominal es frecuente, en particular en los tanfetamina.
niños. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con
tenesmo, que dura 2 o 3 días. Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström
Las artralgias suelen aparecer simultáneamente al estable- Se trata de un síndrome que asocia hipergammaglobuline-
cimiento del cuadro cutáneo. Se acompañan de tumefac- mia y púrpura vascular. Puede ocurrir a cualquier edad y es
ción debida al edema de la cápsula, los tendones y los teji- más frecuente en las mujeres. La púrpura, petequial e infiltra-
dos blandos que rodean la articulación. Se afectan con da, predomina en los miembros inferiores y puede acom-
preferencia las grandes articulaciones de las extremidades pañarse de otras manifestaciones cutáneas propias de las
inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque también vasculitis por hipersensibilidad. Evoluciona a brotes y desa-
pueden lesionarse las interfalángicas. parece dejando una dermatitis ocre. En la biopsia se aprecia
La afectación renal aparece en el 40% de los casos. Gene- una vasculitis leucocitoclástica. La hipergammaglobulinemia
ralmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas se debe por lo general a IgG, con presencia en todos los ca-
o más de la aparición de las restantes manifestaciones. La he- sos de complejos IgG-anti IgG. Pueden detectarse otros auto-
maturia, a menudo microscópica, es el signo fundamental y anticuerpos, como los antinucleares, antimúsculo liso y anti-
se acompaña de proteinuria en las dos terceras partes de los tiroideos. La evolución suele ser benigna y prolongada, en
casos. No suele haber hipertensión y sólo en ocasiones se ocasiones con desaparición de todos los síntomas. A veces
instaura una insuficiencia renal rápidamente progresiva. se trata de formas secundarias a colagenosis o a hemopatías
malignas. El reposo es el elemento esencial de la terapéutica.
Diagnóstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia,
la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carácter Púrpuras debidas a disminución del tejido de soporte
inflamatorio de la púrpura de Schönlein-Henoch permiten di-
ferenciarla de las púrpuras trombocitopénicas o trombocito- Escorbuto
páticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con Se trata de una púrpura por aumento de permeabilidad
una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen vascular. Es una avitaminosis C, que en la actualidad consti-
agudo. tuye una de las enfermedades más excepcionales, debido a
que sólo aparece cuando falta completamente la vitamina C
Pronóstico y evolución. El pronóstico es benigno y, excep- de la dieta (sin frutas ni verduras).
to los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis Los síntomas fundamentales son: a) gingivitis hemorrági-
crónica o poliarteritis nudosa, la mayoría de los pacientes cu- ca, con cianosis en las encías, caída de dientes y gran fetidez
ran en menos de 6 meses. La afectación renal evoluciona a oral; b) petequias cutáneas alrededor de los folículos pilosos,
insuficiencia renal crónica en el 14% de los casos. La evolu- con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperiósti-
ción y duración de la enfermedad son imprevisibles. cos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pan-
torrillas, intensamente dolorosos y seguidos de induración
Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra tera- esclerótica, y d) anemia hipocrómica y a veces trombocito-
péutica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar penia favorecedora de las hemorragias. La exploración he-
cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/día durante matológica sólo puede revelar fragilidad capilar y, a veces,
2-4 semanas), aunque ello no previene las recaídas. Por lo trombocitopenia.
común la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone La patogenia de las hemorragias obedece a que la vitami-
de medios absolutamente eficaces para acortar su duración. na C es un constituyente normal de la síntesis del colágeno,
por lo que en su ausencia se produce una disminución de la
Púrpura por autoinmunización eritrocitaria (Gardner- síntesis y la acumulación de colágeno de estructura anormal.
Diamond). Púrpura por sensibilidad cutánea al DNA Hay edema y degeneración del tejido conjuntivo y anomalías
La púrpura debida, al parecer, a autoinmunización eritro- de las células endoteliales.
citaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neuróticas. La terapéutica es muy eficaz, ya que basta administrar 500
Después de un accidente hemorrágico inicial, a veces leve y mg/día por vía intravenosa de ácido ascórbico (vitamina C)
localizado en la piel o las mucosas, provocado por un trau- para la resolución completa del escorbuto.
matismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis do-
lorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido. Púrpura senil de Bateman y púrpura caquéctica
Tras curar espontáneamente, vuelven a recidivar, para lo Aparecen en el dorso de las manos o en las piernas de in-
cual es suficiente un pequeño traumatismo que provoque dividuos ancianos y de pacientes afectados de procesos con-
una lesión equimótica inicial. Si se practican pruebas de sen- suntivos (cirróticos, mujeres osteoporóticas con piel fina). Se
sibilidad inyectando al paciente por vía intradérmica su pro- presentan en forma de manchas equimóticas de color violá-
pia sangre, hematíes o sólo lipoproteínas de la estroma eritro- ceo y bordes irregulares. Se atribuyen a fragilidad de la pared
citaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen vascular por atrofia del tejido conjuntivo perivascular.
en personas normales. El pronóstico es bueno si la afecta-
ción acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy Púrpura debida a exceso de glucocorticoides
eficaces las dosis medias de glucocorticoides. Los enfermos tratados con glucocorticoides en dosis inmu-
En estrecha relación con la anterior se halla, al parecer, la nodepresoras, o en casos de exceso de secreción endógena,
púrpura autoinmune por hipersensibilidad cutánea al DNA. presentan púrpura, sobre todo en los miembros superiores e
Las pruebas cutáneas demuestran gran sensibilidad a los leu- inferiores, que se debe a un catabolismo aumentado junto a
cocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha síntesis deficiente del colágeno y a fagocitosis disminuida de
sido eficaz en algunos casos. los hematíes.
1778
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Púrpura en la amiloidosis COLMAN RW, HIRSCH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
Aparece en los territorios en los que los vasos están infiltra- Thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
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aunque también pueden aparecer petequias o equimosis. En FERREIRO JE, PASARIN C, QUESADA R, GOULD E. Benign hypergammaglo-
alguna ocasión se ha observado un déficit aislado del factor bulinemic purpura of Waldenström associated with Sjögren’s syn-
X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestra- drome. Case report and review of immunologic aspects. Am J Med
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Púrpura facticia HOLZBERG M, HEWN-LOWE KO, OLANSKY AJ. The Ehlers-Danlos syndro-
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Consiste en lesiones purpúricas provocadas deliberada- riant of the classic form. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 656-661.
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La debilidad capilar latente se pone de manifiesto en la sensitization, autosensitization to DNA, “hysterical” and factitial
piel de las piernas de individuos que por su profesión deben bleeding and the religious stigmata. Semin Hematol 1980; 17: 192-
permanecer mucho rato en pie. El peso de la columna veno- 213.
sa determina la aparición de edema crural y de una púrpura RATNOFF ED. Psychogenic bleeding. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds).
petequial, casi siempre limitada al tercio inferior de la pier- Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 550-554.
na. A veces se observa en personas convalecientes de otras WISE D, WALLACE HJ, JELLINECK EH. Angiokeratoma corporis diffusum.
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La hiperpresión mecánica que los reiterados accesos de
tos determinan en la circulación craneal explican que en al-
gunos niños (con tos ferina) y ancianos con fragilidad capi-
lar se produzcan pequeñas sufusiones en las conjuntivas.
1779
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.83. Clasificación de las trombocitopenias drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacu-
sia hereditaria) y su variante, el síndrome de Flechtner (ca-
Centrales
Amegacariocíticas
racterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de
Depresión medular organelas y sistema de microtúbulos desorganizado).
Tóxicos profesionales Las trombocitopenias periféricas cursan con número au-
Medicamentos mentado o normal de megacariocitos en la médula ósea y
Sustancias radiactivas vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmuno-
Infecciones (especialmente lógica o a hiperconsumo. Estas últimas ocurren principal-
rubéola congénita y otras mente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en proce-
infecciones víricas) sos microangiopáticos, en asociación con hemangiomas
Invasión medular
Leucemia
cavernosos (síndrome de Kasabach-Merritt), en los síndro-
Cáncer metastásico mes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex
Insuficiencia medular vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulación ex-
Aplasia tracorpórea y la hemodiálisis.
Hipoplasia Entre las trombocitopenias periféricas también cabe distin-
Mielofibrosis guir las ocasionadas por alteración de la distribución normal
Síndrome de Fanconi de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguíneo y el
Trombocitopenia idiopática bazo (trombocitopenias periféricas por hiperesplenismo),
Trombocitopenia cíclica
Trombocitopenia hereditaria
que pueden añadirse a las inmunológicas o las debidas a hi-
Trombocitopenia amegacariocítica perconsumo.
con malformaciones congénitas Se consideran trombocitopenias de causa inmune aque-
llas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas
Megacariocíticas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden apa-
Anemia perniciosa recer de forma aguda o crónica. En general, las trombocito-
Síndrome de Wiskott-Aldrich penias agudas inmunes son secundarias a infecciones o in-
Síndrome de Bernard-Soulier gesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difícil
Síndrome de Gray
Macrotrombocitopenia estructural
determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombo-
Alcohol citopenias crónicas con frecuencia se presentan sin motivo,
Déficit de trombopoyetina en cuyo caso se denominan púrpuras trombocitopénicas
Anomalía de May-Hegglin idiopáticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias
Síndrome de Alport crónicas secundarias se asocian a enfermedades con base in-
Síndrome de Flechtner munológica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiri-
das, la leucemia linfática crónica o la sarcoidosis.
Periféricas
Inmunológicas
Agudas
Cuadro clínico. Son características de las trombocitopenias
Secundarias a enfermedades víricas (muy frecuentes la púrpura petequial y/o equimótica, las epistaxis, las gingi-
en niños) vorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemo-
Secundarias a fármacos rragias retinianas, del humor vítreo y de las meninges. Estas
Sales de oro últimas, de graves consecuencias por su localización, ocu-
Quinidina rren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o
Heparina leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las
Neonatales hemorragias digestivas.
Isosensibilización transfusional
Crónicas
Secundarias Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se
Lupus eritematoso sistémico (LES) acompaña de la alteración de las siguientes pruebas de la
Síndromes linfoproliferativos hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia
Infección por el HIV prolongado, y c) retracción deficiente del coágulo. El exa-
Cirrosis hepática men de la médula ósea permite distinguir entre trombocito-
Hipertiroidismo penias megacariocíticas y amegacariocíticas. En las prime-
Sarcoidosis ras, la investigación de la vida media de las plaquetas
Trasplante de médula ósea (enfermedad del injerto
contra el huésped)
marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento
Hemoglobinuria paroxística nocturna de la supervivencia y determinar, por medio de la detec-
Síndrome de Evans ción de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro.
Idiopática (enfermedad de Werlhof) También resultan de interés la dosificación de PAIgG, que
puede confirmar el origen inmunológico de la trombocitope-
Hiperconsumo nia, y la determinación del volumen plaquetario, cuyo au-
Sepsis mento refleja un recambio aumentado como consecuencia
Hiperesplenismo de la destrucción incrementada de las plaquetas.
Síndromes microangiopáticos
Púrpura trombótica trombocitopénica
Síndrome urémico-hemolítico Tratamiento sintomático. Consiste en una serie de medi-
Hemangiomas cavernosos das terapéuticas que, sin influir en la patogenia de la enfer-
Síndrome HELLP medad, tienen un efecto hemostático variable. A continua-
Coagulación intravascular diseminada ción se exponen las fundamentales.
Hemorragia intensa Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeñas
Circulación extracorpórea producen una reacción hemostática moderada por efecto
Hemodiálisis densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza
Distribución incorrecta
prednisona (0,25 mg/kg y día o dosis aún menores), y no hay
Hiperesplenismo pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventa-
Atrapamiento en hígado jen a aquélla.
Atrapamiento en otros órganos Antifibrinolíticos sintéticos. Se emplean el ácido epsilona-
Atrapamiento cavernomatoso minocaproico (EACA) y el ácido tranexámico (1-aminometil-
Hipotermia ciclohexano-4-carboxílico o AMCHA). Ambos pueden admi-
nistrarse por vía oral o intravenosa. El primero a la dosis de
1780
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
TABLA 14.84. Fármacos causantes de trombocitopenia forma espontánea en la primera quincena de vida sin dejar
por mecanismo inmune secuelas y sin que se produzcan recaídas. Desde el punto de
vista preventivo, se ha preconizado el tratamiento de la ma-
Ácido acetilsalicílico Clorotiazida Interferón dre con glucocorticoides en las últimas 2 semanas del emba-
Ácido valproico Danazol Metamizol razo a dosis equivalentes a 10-20 mg/día cuando la tromboci-
Actinomicina Difenilhidantoína Quinina
Alfametildopa Digitoxina Quinidina topenia es inferior a 80 × 109/L.
Amrinona Fenoprofeno Ranitidina La trombocitopenia por isosensibilización transfusional, de
Arsenicales Furosemida Rifampicina aparición infrecuente, ocurre a los 5-8 días de una transfu-
Bleomicina Heparina Sales de oro sión de sangre total. La mayoría de los casos ocurre en enfer-
Cimetidina Hidroclorotiazida Sulfamidas mos cuyas plaquetas carecen del antígeno PLA1. Afecta con
Cloroquina Indometacina Sulindaco preferencia a las mujeres, sobre todo si hay antecedentes de
fetos con antígeno PLA1 heredado del padre. El accidente
sólo sobreviene cuando el plasma del donante contiene el
antígeno PLA1 soluble. La administración de plaquetas es ine-
100 mg/kg/día, repartida cada 4 h. El segundo posee un efec- ficaz y hasta peligrosa. La exanguinotransfusión puede ser
to superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10 útil y aún mejor la plasmaféresis.
mg/kg/día. El efecto hemostásico de esta medicación en las
trombocitopenias se ha atribuido a la corrección de una hi-
perfibrinólisis local existente en las zonas hemorrágicas en
Trombocitopenias inmunológicas crónicas
esta situación. Hay que considerar las secundarias y la idiopática o enfer-
Transfusión de plaquetas. El aporte de plaquetas es un re- medad de Werlhof (tabla 14.83). Las primeras aparecen
curso terapéutico de urgencia para yugular o prevenir hemo- como manifestación sintomática del LES y de síndromes lin-
rragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en par- foproliferativos. Tampoco es infrecuente observar la apari-
ticular amegacariocíticas. ción de trombocitopenias de tipo inmune secundarias a ci-
rrosis hepática, hipertiroidismo, sarcoidosis, hemoglobinuria
paroxística nocturna y trasplante de médula ósea (TMO) (en
Trombocitopenias inmunológicas agudas la enfermedad de injerto contra huésped). También se debe
Son secundarias a infecciones o fármacos, al paso de anti- considerar en la actualidad la trombocitopenia asociada a la
cuerpos antiplaquetarios de la madre al feto por vía transpla- infección por el HIV. Entre los síndromes linfoproliferativos,
centaria (trombocitopenias neonatales) o a la sensibilización la asociación más frecuente es con la leucemia linfática cró-
transfusional (tabla 14.83). Las secundarias a infecciones y nica. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asocia-
fármacos son las más frecuentes. Las primeras ocurren en ge- das a anemia hemolítica o a neutropenia. La primera asocia-
neral en niños después de sufrir procesos víricos o recibir va- ción es la más frecuente (síndrome de Evans).
cunas. Entre los fármacos que con mayor frecuencia produ-
cen trombocitopenia cabe citar la quinina, la quinidina, las Púrpura trombocitopénica asociada a LES
sales de oro y la heparina; aunque son múltiples los medica- Ocurre en el 10-15% de los casos y puede constituir duran-
mentos que pueden provocar trombocitopenia inmunológi- te años la única manifestación de la enfermedad. Una alta in-
ca aguda (tabla 14.84). El tratamiento consiste en controlar cidencia familiar y la frecuencia compartida de los antígenos
la infección o suprimir el medicamento responsable e iniciar del sistema HLA DRW2 relaciona ambos procesos.
glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o
equivalente. Hay que señalar que en las trombocitopenias Trombocitopenia asociada al HIV
medicamentosas con frecuencia la cifra de plaquetas se nor- Aparece en enfermos infectados por el HIV, preferente-
maliza súbitamente, en cuyo caso se puede cesar la adminis- mente hemofílicos, homosexuales o adictos a drogas por vía
tración de glucocorticoides. parenteral. En estos casos existen inmunocomplejos circu-
La trombocitopenia producida por sales de oro ocurre en el lantes elevados y anticuerpos antiplaquetarios, a los que se
1-3% de los pacientes afectos de artritis reumatoide tratados ha atribuido la aparición de la trombocitopenia, que se con-
con este fármaco. Existen datos que sugieren un carácter in- sidera favorecida por el estado alterado de la inmunorregula-
munológico del proceso y se ha demostrado su asociación ción con inversión del cociente linfocitos T CD4/CD8. En la
con la presencia del antígeno DR3 del sistema HLA. actualidad constituye la trombocitopenia secundaria más fre-
La trombocitopenia dependiente de la quinina y la quinidi- cuente en Occidente. A menudo se detecta trombocitopenia
na ha sido la más estudiada. Los valores de PAIgG fijada a las sin que se hayan producido otras manifestaciones clínicas de
plaquetas son elevados, y el suero del enfermo puede conte- la infección. En los enfermos drogadictos aparecen además
ner anticuerpos que, en presencia del fármaco, fijan el com- signos de hiperesplenismo. La hipertrofia de este órgano lin-
plemento en algunos casos. foide puede hallarse asociada, o no, a la aparición de adeno-
La trombocitopenia secundaria a heparina suele aparecer patías.
después de 5 días o más de tratamiento, o con una nueva ad-
ministración del medicamento. Difiere de la inducida por Púrpura trombocitopénica idiopática
otros fármacos en el hecho de que se acompaña con fre- La enfermedad de Werlhof o PTI se define por exclusión
cuencia de trombosis, lo que se atribuye a un factor de agre- como una trombocitopenia aislada, con número normal o
gación plaquetaria dependiente de la heparina que se en- aumentado de megacariocitos en la médula ósea, sin otra
cuentra en la fracción IgG del suero. enfermedad o alteración subyacente, no atribuible a infec-
Las trombocitopenias neonatales ocurren en hijos de ma- ción vírica o bacteriana ni a la acción de tóxicos químicos o
dres que sufren o han sufrido trombocitopenia inmunológica medicamentosos. El mecanismo patogénico fundamental se
(las cuales transfieren al feto por vía placentaria los anticuer- debe a la eliminación prematura y seleccionada de las pla-
pos antiplaquetarios) y en casos de incompatibilidad plaque- quetas cubiertas por anticuerpos por parte de las células del
taria maternofetal (púrpura neonatal isoinmune). Estos últi- sistema mononuclear fagocítico (SMF). El principal lugar de
mos se han atribuido al antígeno PLA1 que está presente en el eliminación es el bazo. La trascendencia de este órgano en
97-98% de la población normal, a los antígenos PIEZ y, más la fisiopatología de la PTI no sólo se debe a ser el lugar don-
rara vez, al Baka. En casi la mitad de los casos los anticuerpos de se eliminan la mayor parte de las plaquetas sino a que es,
aparecen en el primer embarazo. El tratamiento de elección, además, una de las fuentes de producción de anticuerpos.
si la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas lo requie- En aquellos enfermos cuyas plaquetas tienen pequeñas can-
re, es la exanguinotransfusión. En los casos de transmisión tidades de IgG en su superficie, el principal lugar de destruc-
de autoanticuerpos la curación por lo general se produce de ción de las mismas es el bazo. En enfermos que tienen IgM fi-
1781
HEMATOLOGÍA
jadas en su superficie además de IgG (22% de los casos), Por otra parte, no se han descrito hemorragias mortales en el
muy altas concentraciones de IgG o bien C3 además de IgG, período de trombocitopenia sin que antes ocurrieran mani-
el hígado probablemente es el órgano donde se elimina la festaciones hemorrágicas más leves.
mayor parte de las plaquetas, ya que contiene células con re- El tratamiento se inicia, como norma, con glucocorticoi-
ceptores para IgM y C3. En estas últimas situaciones la médu- des, y si éstos no consiguen el efecto requerido o existe con-
la ósea también puede contribuir significativamente a elimi- traindicación para su empleo, se recurre a la esplenectomía.
nar plaquetas. Los antígenos plaquetarios frente a los cuales La terapéutica citostática inmunodepresora se suele utilizar,
se forman los anticuerpos en la PTI probablemente están pre- por el momento, ante la ineficacia o contraindicación de los
sentes en la glucoproteína IIb, actina y miosina de las pla- dos procederes anteriores.
quetas normales. La respuesta inmune es generalmente poli- Los glucocorticoides actúan inhibiendo la función secues-
clonal, estando fijadas a la superficie plaquetaria IgG de tradora del SMF y la fijación de autoanticuerpos sobre las
múltiples subclases. Existe una relación directa entre la cifra plaquetas. Otro mecanismo posible es el bloqueo de la pro-
de plaquetas y su grado de viabilidad. Asimismo, hay una ducción de anticuerpos frente a un antígeno previamente re-
buena relación entre la cantidad de IgG adherida a la pla- conocido. Además, hay que considerar el efecto hemostático
queta y la cifra y la vida media plaquetarias, así como con la sintomático directo que tienen los glucocorticoides sobre la
respuesta al tratamiento. pared capilar, disminuyendo su fragilidad.
La esplenectomía elimina el lugar potencial de destruc-
Cuadro clínico y diagnóstico. La sintomatología hemorrá- ción de las plaquetas lesionadas y, asimismo, uno de los ór-
gica de la PTI es la común a cualquier trombocitopenia. Cur- ganos que producen mayor cantidad de anticuerpos. El pri-
sa en forma de brotes hemorrágicos fundamentalmente cutá- mer efecto es muy evidente por el hecho de que se logra un
neos, seguidos de períodos de remisión. Por lo general, en incremento de la cifra de plaquetas a las pocas horas o inclu-
los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 × 109/L y so inmediatamente después de la esplenectomía.
en ocasiones se hallan por debajo de 10 × 109/L. A menudo Glucocorticoides. Se inician con dosis altas de prednisona
la trombocitopenia es moderada (plaquetas superiores a (1,5-2 mg/kg y día) o dosis equivalentes de otro tipo de glu-
50 × 109/L), con escasa o nula manifestación hemorrágica; cocorticoide, durante 15 días. Como norma, en la tercera
ello ocurre sobre todo en los períodos de remisión de la en- semana de tratamiento se suprime gradualmente la medica-
fermedad. Tampoco es infrecuente que aparezca trombocito- ción. En general, con esta pauta la sintomatología hemorrági-
penia intensa sin signos de hemorragia. ca cesa o disminuye notablemente, y en el 40-50% de los ca-
sos se corrige la cifra de plaquetas. Las dosis iniciales deben
Exploración biológica. El descenso de la cifra plaquetaria ser altas, pero en los pocos enfermos (menos del 20%) que
se acompaña de: a) fragilidad capilar aumentada (presente no responden no hay que administrarlas durante más de 3
sólo en las trombocitopenias intensas); b) tiempo de he- semanas, ya que se favorecería la aparición de un síndrome
morragia prolongado, que traduce la falta de formación del de Cushing, diabetes, psicosis, necrosis aséptica de las epífi-
tapón plaquetario, y c) retracción deficiente del coágulo. sis óseas e infecciones.
El examen morfológico de las plaquetas revela abundan- Tras el tratamiento de ataque, como terapéutica de mante-
cia de megatrombocitos junto con microtrombocitos (aniso- nimiento sintomática pueden administrarse pequeñas dosis
citosis plaquetaria). Son característicos de la enfermedad el de glucocorticoides (como máximo 0,25 mg/kg y día o en
acortamiento de la vida media de las plaquetas y la presen- días alternos de prednisona), cuya administración en perío-
cia de anticuerpos antiplaquetarios. En la fase de tromboci- dos discontinuos puede mantener al enfermo en estado de
topenia intensa, la vida media de las plaquetas se reduce a remisión clínica. Esta medicación puede simultanearse o
2-3 h. En los períodos de trombocitopenia moderada alcanza asociarse con antifibrinolíticos sintéticos por vía oral.
un límite comprendido entre 1 y 3 días. Existe, por tanto, una Si después de un período de remisión clínica se produce
relación directa entre la cifra de plaquetas y su superviven- un nuevo brote hemorrágico, se puede repetir el tratamiento
cia. Sin embargo, la longevidad media no guarda relación intensivo inicial, pero ante la aparición de un tercer brote
con el curso clínico y las manifestaciones hemorrágicas. después de un corto período de remisión, procede la indica-
Cuando la vida media se halla acortada, mediante la inyec- ción de esplenectomía o de quimioterapia inmunodepreso-
ción de plaquetas marcadas con 111In se puede determinar la ra. Si el tratamiento de ataque no surte efecto, lo cual es in-
proporción que es atrapada por el bazo y por el hígado. frecuente, también está indicada la esplenectomía.
El diagnóstico de la PTI se basa en la medición de las Esplenectomía. Debe plantearse en las siguientes situacio-
PAIgG. Debido a la presencia de valores relativamente eleva- nes: a) falta de respuesta clínica después de la administra-
dos de IgG asociada a las plaquetas en condiciones normales ción de glucocorticoides; b) repetición de los brotes hemo-
se requiere el uso de pruebas cuantitativas. Éstas demuestran rrágicos en un plazo inferior a 6 meses después de dos
valores aumentados de PAIgG en prácticamente todos los en- remisiones con dosis de ataque de estos fármacos, y c) insufi-
fermos con una cifra de plaquetas inferior a 50 × 109/L. Aun- ciente efecto de la dosis de mantenimiento. Sin embargo,
que las técnicas empleadas para la detección de anticuerpos existen casos en los que la esplenectomía debe indicarse in-
antiplaquetarios no distinguen entre la IgG y los complejos cluso antes, como en enfermos diabéticos y con úlcera gás-
de IgG y un antígeno (p. ej., un complejo antígeno-anticuer- trica y en personas mayores de 50 años con hipertensión ar-
po fijado al receptor Fc de las plaquetas), en las trombocito- terial, en quienes los peligros de la hemorragia cerebral son
penias autoinmunes crónicas hay evidencia de que los in- mayores y hay una tendencia aumentada a la osteoporosis.
munocomplejos no son los responsables del proceso. En La remisión parcial y temporal de la cifra de plaquetas con la
cambio, es más probable que las trombocitopenias inmuno- esplenectomía suele ocurrir en el 50-60% de los casos, y la re-
lógicas agudas secundarias a medicamentos o a procesos ví- misión clínica más o menos duradera (a veces completa) en
ricos, así como la observada en los varones homosexuales, el 90%. Se debe señalar el riesgo de infección grave, funda-
se deban a inmunocomplejos. mentalmente neumocócica, después de la esplenectomía,
sobre todo en niños, por lo que ésta debe ser excepcional en
Tratamiento. Aparte de la terapéutica sintomática de toda pacientes menores de 14 años.
trombocitopenia, el tratamiento de la PTI se basa en tres me- Quimioterapia inmunodepresora. En caso de fracaso de la
didas: a) glucocorticoides a dosis altas; b) esplenectomía, y terapéutica con glucocorticoides y esplenectomía, se recurre
c) quimioterapia inmunodepresora. Estos tres tipos de tera- a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la
péutica deben utilizarse exclusivamente en los brotes hemo- 6-mercaptopurina y, mejor aún, la azatioprina, ambas a la do-
rrágicos de la enfermedad. Ello está justificado por la variabi- sis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en al-
lidad espontánea de la cifra de plaquetas y por la existencia gunos pacientes. También se ha empleado la ciclofosfamida,
de trombocitopenias prolongadas sin signos hemorrágicos. a dosis de 2-3 mg/kg y día o 30-60 mg/m2 de superficie corpo-
1782
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
ral, observándose que induce remisiones en el 30-40% de en- aun cuando la plasmaféresis logre frenar la progresión de la
fermos refractarios, aunque para obtener el máximo efecto enfermedad, constituyen lesiones irreversibles.
se requieren algunos meses de terapéutica. El tratamiento in- La instauración temprana de plasmaféresis con volúmenes
munodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es ne- superiores a 40-50 mL/kg de peso y utilizando plasma fresco
cesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia congelado como líquido de sustitución, constituye el trata-
medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2 × miento fundamental para conseguir la remisión completa del
109/L), se interrumpirá la medicación, para reemprenderla STM.
cuando se haya recuperado. También se han realizado ensa- Una vez alcanzada la respuesta inicial, se debe continuar
yos con vincristina, basándose en la corta duración del trata- el tratamiento hasta producir la remisión completa o, si exis-
miento y en la tendencia a producir trombocitosis en el ani- te una insuficiencia renal previsiblemente irreversible, hasta
mal de experimentación y también en pacientes con la normalización hematológica. En general la respuesta ini-
neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10 cial se obtiene en la primera semana del tratamiento. En
días, con un máximo de 3 dosis. caso de que no se produzca una respuesta inicial con pronti-
Otras terapéuticas. Las inmunoglobulinas por vía intraveno- tud, procede efectuar terapéuticas complementarias.
sa a dosis elevadas (0,4 g/kg y día durante 5 días) han produ- Otros tratamientos empleados empíricamente son: antia-
cido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de gregantes plaquetarios, glucocorticoides, esplenectomía o
plaquetas en un número considerable de casos. Al parecer, simples perfusiones de plasma fresco congelado que suelen
la respuesta más evidente se observa en enfermos esplenec- aplicarse en combinaciones y secuencias muy diversas. En
tomizados y en niños. El lugar que ocupa esta terapéutica en los pacientes con STM y trombocitopenia intensa la adminis-
la PTI aún debe definirse. Por el momento, se la podría consi- tración de antiagregantes plaquetarios entraña un riesgo ele-
derar un recurso para el control de brotes hemorrágicos agu- vado de hemorragia, por lo que en todo caso su administra-
dos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para ción debe reservarse hasta que la plasmaféresis produzca un
la preparación frente a intervenciones quirúrgicas en enfer- aumento de la cifra de plaquetas. La esplenectomía se acom-
mos en los que las opciones terapéuticas clásicas están con- paña de una morbilidad y una mortalidad considerables, por
traindicadas o se considera que son resistentes a ellas. Tam- lo que sólo está indicada cuando fracasa la plasmaféresis.
bién se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un
número considerable de respuestas positivas, la infusión de Síndrome de HELLP
globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo. Este síndrome, que consiste en hemólisis, elevación de en-
Mediante recambios plasmáticos se han obtenido resulta- zimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas, acompaña a
dos similares a los conseguidos con la inyección de inmuno- manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la
globulinas, por lo que, por el momento, constituyen una op- gestación, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y
ción terapéutica de reserva. maternas. Se ha relacionado con los STM.
Por último, con el empleo de danazol por vía oral, un po-
tente inhibidor gonadotrópico, con actividad antigestágena
anabólica y acción andrógena, se han conseguido elevacio- Trombocitopatías
nes de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que
puede ser útil para sustituir al tratamiento prolongado con Se considera que existe un estado trombocitopático cuan-
glucocorticoides o, incluso, asociado a éstos. Al parecer, la do las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se
dosis más adecuada es 200-400 mg/día. Los efectos secunda- traduce en manifestaciones hemorrágicas de mayor o menor
rios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calam- importancia. Las trombocitopatías se pueden dividir en con-
bres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Está contraindica- génitas y adquiridas, según estén asociadas a transmisión he-
do en el embarazo. reditaria o a determinados procesos patológicos o a fárma-
Experimentalmente también se han empleado como trata- cos.
miento de la PTI la colchicina y la transfusión de plaquetas
cargadas de vinblastina.
Trombocitopatías congénitas
Se las puede clasificar según el estadio del funcionalismo
Síndromes trombóticos microangiopáticos plaquetario que presentan alterado (tabla 14.85).
Los síndromes trombóticos microangiopáticos (STM) son
entidades clínicas infrecuentes, caracterizadas por la existen- Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio
cia de una anemia hemolítica microangiopática, trombocito- Síndrome de Bernard-Soulier. Se trata de un trastorno in-
penia periférica, afección renal y, en ocasiones, trastornos frecuente que se hereda de forma autosómica recesiva. La al-
neurológicos. Aunque en estos síndromes se ha distinguido teración consiste en el déficit de la glucoproteína Ib de la
clásicamente la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) membrana, que se considera el principal receptor plaqueta-
y el síndrome urémico-hemolítico (SUH), en la actualidad se rio del factor Von Willebrand (vWF). La deficiencia de esta
tiende a considerar que ambas entidades son expresiones proteína implica el defecto de adherencia de las plaquetas al
clínicas diferentes de un mismo proceso patológico, cuya le- subendotelio y las restantes manifestaciones de este proceso.
sión cardinal es la formación de trombos plaquetarios en El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas
la microcirculación. El SUH se diferencia clínicamente de la aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no
PTT por: a) aparición en la infancia (edad media, 12 años), se adhieren a la pared arterial desendotelizada. A diferencia
b) mayor afección renal; c) menor afección neurológica, y d) de lo que ocurre en la enfermedad de Von Willebrand, estas
pronóstico algo más leve. deficiencias no se corrigen con plasma normal, lo que confir-
La etiopatogenia del STM no está aclarada. Se han sugerido ma que se trata de una afectación propiamente plaquetaria.
como mecanismos patogénicos la deficiencia de precursores Las plaquetas son de gran tamaño y con frecuencia su núme-
de la prostaciclina o la presencia en el plasma de factores ro puede estar disminuido. Las formas clínicas son variables,
agregantes de las plaquetas, inmunocomplejos circulantes o pero las hemorragias graves coinciden generalmente con fa-
anticuerpos citotóxicos para la célula endotelial. ses trombocitopénicas de la enfermedad. Junto al déficit de
El pronóstico es grave. La evolución espontánea del STM glucoproteína Ib se ha observado también ausencia de las
del adulto es desfavorable, con tasas de mortalidad del 80%. glucoproteínas IX y V.
Mediante el tratamiento con plasmaféresis se consiguen su-
pervivencias superiores al 70%. El pronóstico del SUH es algo Defectos de agregación plaquetaria
mejor. La insuficiencia renal intensa y las alteraciones de la Trombastenia de Glanzmann. Se trata de un raro trastorno
conciencia son signos de pronóstico desfavorable, ya que hereditario de carácter autosómico recesivo. Las manifesta-
1783
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.85. Clasificación de las trombocitopatías Disminución del contenido intraplaquetario. Compren-
de el conjunto de procesos que cursan con disminución del
Congénitas contenido de los gránulos intraplaquetarios, ya sean los den-
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular
(síndrome de Bernard-Soulier)
sos o los alfa.
Defectos de agregación plaquetaria (trombastenia Disminución del contenido de los gránulos densos. Se pre-
de Glanzmann) senta déficit de ADP y ATP, con un aumento de la relación
Defectos de liberación plaquetaria ATP/ADP. La segunda onda de agregación plaquetaria, indu-
Disminución del contenido plaquetario de los gránulos densos cida por ADP y adrenalina, está ausente y no se observa res-
Síndrome de Hermansky-Pudlak puesta al colágeno o está notablemente disminuida. Ade-
Síndrome de Wiskott-Aldrich más, se comprueba una disminución de los gránulos densos.
Síndrome de Chediak-Higashi Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intra-
Aplasia de radio con trombocitopenia
Trombocitopatía asociada a déficit de factor Von Willebrand
plaquetarias también está alterado.
Disminución del contenido de gránulos alfa (síndrome En este grupo de trastornos se incluye el síndrome de Her-
de plaquetas grises) mansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminución del con-
Deficiencias de liberación del ácido araquidónico tenido de nucleótidos adenílicos y del número de gránulos
Deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa densos, se asocian tres tipos de anomalías: albinismo oculo-
Defectos en la movilización del calcio cutáneo, tendencia hemorrágica con cifra normal de plaque-
Otros defectos tas y tiempo de hemorragia prolongado y, por último, sobre-
Déficit funcional de factor plaquetario 3 carga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este síndrome
Defectos no precisados en: osteogénesis imperfecta, síndrome
de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, deficiencia de
afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo
hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, síndrome de Down autosómico recesivo.
y trombocitopenias megacariocíticas Se han observado alteraciones del contenido de los gránu-
los densos asociadas a otros signos en distintos síndromes
Adquiridas congénitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial
Uremia con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a déficit
Hepatopatías de vWF y trombocitopatía.
Síndromes mieloproliferativos Déficit aislado del contenido de los gránulos alfa. Consti-
Macroglobulinemia de Waldenström
Lupus eritematoso sistémico
tuye el síndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son
Cardiopatías congénitas deficientes en las proteínas de los gránulos alfa: factor pla-
Leucemia aguda quetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fi-
Anemia aplásica bronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores
Anemia perniciosa plasmáticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobuli-
Escorbuto na son normales, lo que indica que el trastorno no reside en
Circulación extracorpórea la síntesis de las proteínas por los megacariocitos, sino en su
Transfusiones múltiples almacenamiento en los gránulos. La presencia de gránulos
Coagulación intravascular diseminada
Inducida por medicamentos
alfa en las plaquetas también se halla disminuida. El tiempo
Ácido acetilsalicílico de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombo-
Antiinflamatorios citopenia. En la biopsia ósea es frecuente hallar fibrosis me-
Indometacina dular.
Sulfinpirazona
Fenilbutazona Trastornos de la liberación del contenido de los gránu-
Ticlopidina los. Se trata de anormalidades en el metabolismo del ácido
Dextrano araquidónico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la li-
Penicilinas
Antibióticos betalactámicos sintéticos
beración del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la
membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y
tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las
plaquetas a ADP, adrenalina, colágeno y factor activador de
ciones hemorrágicas suelen ser graves y se inician en la pri- las plaquetas está disminuida. En cambio, la agregación y la
mera infancia. producción de tromboxano inducidas por ácido araquidóni-
La alteración plaquetaria consiste en una deficiencia de las co son normales. El defecto puede deberse a una alteración
GPIIb y IIIa de la membrana, de modo que el fibrinógeno no se de las enzimas que intervienen en la liberación del ácido
fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescin- araquidónico de los fosfolípidos (fosfolipasas A2 y C y digli-
dible para que ocurra el proceso de agregación normal. Se dis- cérido-lipasa).
tinguen dos tipos de trombastenias: unas en las que los valores Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son de-
de fibrinógeno intraplaquetario son muy bajos (tipo I) y otras pendientes del calcio, el defecto podría deberse a un trastor-
en que son normales (tipo II). Por otra parte, se han observado no de la movilización del calcio intracelular.
enfermos cuyas plaquetas tienen cantidades normales del com- La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocito-
plejo IIb/IIIa, pero que no agregan ni fijan fibrinógeno. En estos patías congénitas tipo ácido acetilsalicílico, dado que dicha
casos podría existir una alteración cualitativa de las GPIIb y IIIa. enzima es inhibida de modo irreversible por este ácido. Este
Los enfermos presentan un tiempo de hemorragia prolongado, déficit es responsable de la ausencia de transformación del
retracción del coágulo inhibida (de donde proviene el término ácido araquidónico en endoperóxidos. La normalidad de las
trombastenia) y ausencia o disminución de la agregación indu- pruebas de agregación inducidas por endoperóxidos confir-
cida con ADP, ácido araquidónico, adrenalina, colágeno y ma el diagnóstico. En los enfermos con valores bajos de
trombina. El cambio de forma, la adherencia de las plaquetas tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno
al subendotelio y el mecanismo de secreción son normales. provoque manifestaciones trombóticas, como puede ocurrir
en el déficit de cicloxigenasa, porque en aquéllos la prostaci-
Defectos de liberación plaquetaria clina no se inhibe.
Los déficit de sustancias intraplaquetarias se deben a una
disminución del número de gránulos plaquetarios o de su Defectos en la movilización del calcio
contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a Se ha sugerido la existencia de este defecto en los enfer-
una alteración de los múltiples mecanismos que gobiernan mos con alteración funcional de las plaquetas, debido al
la reacción plaquetaria, de manera que el contenido de los gran papel que desempeña el calcio intracelular en su fun-
gránulos, aunque normal, no es secretado. cionamiento. Así, tanto la liberación del ácido araquidónico
1784
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
de los fosfolípidos como la fosforilización de la cadena ligera Otras circunstancias en las que se han hallado deficiencias
de la miosina son dependientes del calcio. La dificultad diag- de actividad del factor plaquetario 3 son el LES, cardiopatías
nóstica estriba en la limitada disposición de las técnicas congénitas, la leucemia aguda, la anemia aplásica y la ane-
apropiadas. mia perniciosa. En el escorbuto también se han observado
defectos de agregación.
Otros defectos En la circulación extracorpórea, las plaquetas pierden el
Se han descrito algunos casos de déficit de agregación pla- contenido de sus gránulos, por lo cual carecen de un funcio-
quetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta nalismo normal. Recientemente, el tratamiento con DDAVP
a ésta sólo se han comprobado en enfermos con síndromes ha proporcionado grandes mejorías.
mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de recep- Las transfusiones múltiples, al empobrecer la sangre de pla-
tores plaquetarios α2-adrenérgicos. quetas y sustituirlas por plaquetas conservadas en concentra-
Hay trombocitopatías que impiden que se lleve a cabo el dos de hematíes, poco viables y sin capacidad funcionante,
proceso de la coagulación, como el déficit funcional del fac- provocan la aparición de un cuadro clínicobiológico similar
tor plaquetario 3 que no permite la interacción de los facto- al anterior.
res Xa y V y del calcio en la activación de la protrombina. En la coagulación intravascular diseminada, la disminu-
Este defecto se acompaña de otras alteraciones plaquetarias. ción del contenido de los gránulos plaquetarios, el aumento
Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento de la fibrinólisis y el efecto inhibidor de los productos de de-
de las plaquetas a que los fosfolípidos cargados negativa- gradación del fibrinógeno (PDF) pueden conducir a dismi-
mente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie. nución del funcionalismo de las plaquetas.
En distintos trastornos hereditarios, como la osteogénesis Los defectos cualitativos inducidos por fármacos han ad-
imperfecta, el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de quirido trascendencia, ya que en ocasiones pueden provocar
Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa, accidentes hemorrágicos. El trastorno provocado por el áci-
el síndrome de Down y las trombocitopenias megacariocíti- do acetilsalicílico (AAS), que es el mejor conocido, consiste
cas, se han comprobado anormalidades funcionales de las en una deficiente agregación de las plaquetas. El efecto de
plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son una sola dosis de 600 mg se detecta durante 4 o 5 días, lo
intrínsecamente plaquetarias. cual demuestra que el daño sobre las plaquetas es irreversi-
ble. Se sabe que el AAS actúa inhibiendo la cicloxigenasa de
modo irreversible, lo que da lugar a un déficit de las plaque-
Trombocitopatías adquiridas tas para sintetizar endoperóxidos cíclicos y tromboxano A2
Pueden presentarse asociadas a otros procesos patológi- (TXA2). Otros agentes antiinflamatorios (indometacina, sul-
cos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85). finpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aun-
En la uremia la alteración de la función plaquetaria es muy que de menor duración, ya que su acción sobre la cicloxige-
frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrágica que nasa no es irreversible. La ticlopidina, un nuevo fármaco
se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha usado sólo como antitrombótico, produce alteración del fun-
hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario cionalismo de las plaquetas, sobre todo al impedir su interac-
3, una disminución de la agregación plaquetaria con un défi- ción con el fibrinógeno en el proceso de agregación.
cit de producción de tromboxano y también un aumento en El dextrano produce in vivo, pero no in vitro, una altera-
la formación de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostra- ción evidente del funcionalismo plaquetario de mecanismo
do que la perfusión de crioprecipitado y DDAVP acorta el desconocido, que se manifiesta por prolongación del tiempo
tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido de hemorragia y disminución de la retención de las plaque-
a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria tas sobre microsferas de cristal.
en el que está implicado el vWF. Recientemente se ha demos- Diversas penicilinas y los antibióticos betalactámicos sin-
trado una disminución de la adherencia de las plaquetas al téticos a dosis elevadas también inhiben la agregación pla-
subendotelio vascular por alteración plaquetaria y también quetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemo-
plasmática. También se han observado alteraciones en el ci- rragia, aunque los síntomas hemorrágicos sólo aparecen
tosqueleto de las plaquetas en las que podría influir la hemo- cuando existe una deficiencia del funcionalismo plaqueta-
diálisis periódica. Probablemente las alteraciones plaqueta- rio, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal, en
rias se deben a sustancias tóxicas que aparecen en el plasma. los que pueden alcanzarse concentraciones muy altas del
En las hepatopatías, la diátesis hemorrágica es compleja y fármaco.
se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagula- El tratamiento sintomático, tanto de las trombocitopatías
ción, trombocitopenia y aumento de la fibrinólisis. Se ha po- congénitas como de las adquiridas, consiste esencialmente
dido demostrar un déficit del funcionalismo plaquetario en en la transfusión de plaquetas y en la administración de anti-
los enfermos cirróticos al activar las plaquetas aisladas con fibrinolíticos sintéticos, de forma similar a la indicada para
ristocetina y, además, se ha hallado un déficit de GPIb de la las trombocitopenias.
membrana plaquetaria, que podría explicar este defecto del Aparte del tratamiento etiológico que en cada caso proce-
funcionalismo. da, hay que considerar el efecto de ciertos derivados benzo-
En los síndromes mieloproliferativos y en la macroglobuli- sulfonados que potencian el funcionalismo plaquetario, si
nemia se desconoce el mecanismo íntimo del defecto pla- bien no se conoce su mecanismo de acción exacto. Dos han
quetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas sido los más experimentados: p-hidroxibenceno sulfonato de
alteraciones inespecíficas de las glucoproteínas de membra- dietilamina (141E) (etamsilato) (dicinona) y p-hidroxibenzo-
na. En los síndromes mieloproliferativos, los defectos más sulfonato de calcio (205E).
frecuentes son la disminución de la adherencia plaquetaria y En la trombocitopatía urémica puede administrarse
el déficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esen- DDAVP, y en los cuadros hemorrágicos graves hay que trans-
cial y en la policitemia vera se ha observado también un de- fundir crioprecipitados, aunque se desconoce el mecanis-
fecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual su- mo de acción de ambos tratamientos. Recientemente se
giere un trastorno de membrana. han utilizado derivados hormonales (estrógenos conjuga-
En la macroglobulinemia de Waldenström se han compro- dos), así como L-carnitina, que provocan una mejoría en la
bado defectos de la adherencia y la agregación plaquetarias, agregación plaquetaria. Es importante considerar que la co-
con deficiencia de liberación del factor 3. El mecanismo que rrección del hematócrito en estos pacientes acorta el tiempo
origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglo- de hemorragia. El tratamiento con eritropoyetina logra este
bulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando efecto.
sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de Al parecer, el DDAVP también podría ser útil en las hepa-
superficie. topatías y en algunas trombocitopatías congénitas.
1785
HEMATOLOGÍA
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COLLER BS. Hereditary qualitative platelet disorders. En: BEUTLER E, La hemofilia A define una anomalía congénita del factor
LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology. 5.a
ed. Nueva York, McGraw Hill 1994; 1.364-1.383. VIII de la coagulación sanguínea, proteína que actúa como
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and cofactor en la secuencia enzimática en la generación de
thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB trombina. Las primeras referencias históricas sobre la existen-
Lippincott 1994. cia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judío, donde ya
ESCOLAR G, CASES A, BASTIDA E, GARRIDO M, LÓPEZ J, REVERT L et al. Uremic se reconoce el carácter hereditario de este cuadro hemorrá-
platelets have a functional defect affecting the interaction of von Wi- gico.
llebrand factor with glycoprotein IIb-IIIa. Blood 1990; 76: 1.336-1.340.
ESCOLAR G, CASES A, MONTEAGUDO J, GARRIDO M, LÓPEZ J, ORDINAS A et al. Prevalencia y genética. La hemofilia A afecta a individuos
Uremia plasma, after infusion of desmopressin (DDAVP) improves
the interaction of normal platelets with vessel subendothelium. J de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en
Lab Clin Med 1989; 144: 36-42. todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es he-
HOFFMAN R, BRUNO E, ELWELL J, MAZUR E, GEWIRTZ AM, DEKKER P et al. mofílico.
Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura: A syndro- El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al
me of diverse etiologies. Blood 1982; 60: 1.173-1.178. cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se
KARPATKIN S. HIV-1-related thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin manifieste en varones, mientras que las mujeres son portado-
North Am 1990; 4: 193-218. ras de la enfermedad. Una vez que se aisló el gen del factor
MOIA M, VIZZOTTO L, CATTANEO M. Improvement in the haemostatic de- VIII, y con la aplicación de la compleja metodología que
fect of uraemia after treatment with recombinant human erythro-
poietin. Lancet 1987; II: 1.227. analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conse-
OFFMAN K, BRIDDELL RA, GUSCAR T. Cyclic amegakaryocytic throm- guido la tipificación y caracterización genotípica del trastor-
bocytopenic purpura associated with antibodies which block the no genómico responsable en la mayoría de los enfermos
effect of recombinant GM-CSF. Blood 1988; 72 (supl 1): 121-124. afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expre-
WARKENTIN TE, KELTON JC. Current concepts in the treatment of immu- sión fenotípica de la hemofilia A ya predecían una heteroge-
ne thrombocytopenia. Drugs 1990; 40: 531-542. neidad del trastorno genómico. La información disponible
confirma esta predicción; así, el 5% de las anomalías son atri-
buibles a mutaciones “groseras” (deleciones, inserciones, du-
plicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones “su-
tiles” (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente
Trastornos congénitos puede ocurrir en intrones o regiones extragénicas involucra-
das en el control de la expresión del gen.
de la coagulación*
Cuadro clínico. La diátesis hemorrágica afecta sobre todo
Las anomalías congénitas de las proteínas implicadas en las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el
el sistema de la coagulación sanguínea constituyen cuadros SNC. Sólo de forma esporádica aparecen hemorragias en las
mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestacio-
nes hemorrágicas generalmente guardan relación con las
concentraciones de factor VIII circulante. Cuando éstas son
*V. Vicente García indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-
1786
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
1787
HEMATOLOGÍA
tecedentes familiares hemorrágicos, al corresponder a hemo- Los concentrados plasmáticos de factor VIII proceden de
filias de novo o por no disponer de información clinicobio- una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de do-
lógica familiar adecuada. En estos casos es necesario esta- nantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se
blecer un rápido diagnóstico diferencial que debe incluir la han sometido a diferentes métodos de inactivación vírica, por
enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhi- lo que no transmiten la mayoría de los agentes infecciosos.
bidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adqui- Desde hace poco tiempo se dispone de un factor VIII obtenido
ridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia por técnica de recombinación genética, con el que se consi-
existe una enfermedad de base oculta o previamente diag- guen unos resultados terapéuticos muy satisfactorios.
nosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades, Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemo-
entre las que destacan el posparto, las enfermedades del teji- rrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al
do conjuntivo y los síndromes linfoproliferativos. menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de fac-
Algunos pacientes hemofílicos moderados o leves presen- tor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 14.88 figura una in-
tan una discreta prolongación del tiempo de protrombina. dicación aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento
Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas de diferentes episodios hemorrágicos en individuos hemofí-
de los factores V y VIII. licos.
Además de la indicación de los concentrados de factor
Tratamiento. El tratamiento de elección en la hemofilia gra- VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas
ve es la utilización de preparados de factor VIII. Es conve- inmediatas, desde hace años se han desarrollado diferentes
niente tener siempre presente que el tratamiento de los epi- pautas de tratamiento profiláctico, pero en numerosos casos
sodios hemorrágicos debe iniciarse con la mayor prontitud se abandonaron por las graves complicaciones infecciosas
posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis surgidas en la última década. Es previsible que al disponer
temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el nuevamente de preparados seguros, el tratamiento profilácti-
tratamiento y limitar la lesión residual. co readquirirá un papel preponderante en el tratamiento de
En los últimos 15 años se ha conseguido disponer de una la hemofilia, en el cual el autotratamiento domiciliario cons-
amplia gama de productos ricos en factor VIII para el trata- tituye una parte básica.
miento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un
medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir pro- buen trabajo rehabilitador de la articulaciones afectas, así
cesos fisicoquímicos de inactivación vírica, mantiene su ca- como un reforzamiento muscular articular, para una correcta
pacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los criopre- profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.
cipitados sean muy ricos en fibrinógeno y fibronectina, entre Desde hace más de 10 años se utiliza con éxito en el trata-
otras sustancias, determina que la transfusión repetida pueda miento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un
afectar el sistema inmune en algunos pacientes. derivado sintético de la hormona antidiurética, el DDAVP.
Este fármaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes insípida
y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en
dosis de 0,3 µg/kg por vía intravenosa o subcutánea, o en do-
TABLA 14.88. Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento sis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la
de diferentes complicaciones hemorrágicas en pacientes profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrági-
con hemofilia A grave cas. Su acción terapéutica se debe al aumento inmediato
que induce en la concentración del factor VIII. En las formas
Dosis graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapéutico
Localización de Factor VIII Frecuencia*
recomendada
la hemorragia deseado (%) (h) alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasio-
(U/kg)
na efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente
Hemartrosis 30-50 <25 12-24 al uso de derivados sanguíneos, constituye el tratamiento de
Tubo digestivo 50-100 <25-50 12-24 elección en las formas moderadas y leves de hemofilia A.
Muscular 30-50 <25 24 Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con
Epistaxis 30-50 <25 12
Sistema nervioso 75-100 <50 12 buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas
Hematuria 30-75 <25-40 12 complicaciones hemorrágicas, especialmente en extraccio-
nes dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el
*Las dosis indicadas de factor VIII, así como la frecuencia de su administra- ácido tranexámico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al día. La
ción, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolución de la sinto-
matología en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al día. El uso
inhibidor. de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está con-
1788
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno genéti- de estudio, son los complejos activados del complejo pro-
co del que es responsable un único gen, puede beneficiarse trombínico (CACP), concentrado de factor X activado de fos-
en un futuro de la terapia genética, de la que ya se dispone folípidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos úl-
de los primeros resultados experimentales. timos conseguidos por recombinación genética. Con el uso
de CACP y factor VIIr se ha observado la aparición de CID
Complicaciones del tratamiento. La administración repeti- como complicación.
da de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la
aparición de diferentes complicaciones. Las de carácter in-
feccioso han sido hasta hace poco las más importantes, pero Hemofilia B
junto a ellas los hemofílicos pueden desarrollar un inhibidor
contra el factor VIII. También se ha sugerido que las adminis- La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulo-
traciones repetidas de proteínas presentes en los concentra- patía congénita secundaria a una anomalía cuantitativa o
dos plasmáticos pueden generar un estado de inmunode- cualitativa del factor IX de la coagulación sanguínea. Clínica-
presión. Por último, la administración de concentrados mente está definida por un cuadro hemorrágico indistingui-
plasmáticos puede producir, aunque raras veces, reacciones ble del de la hemofilia A.
inmunoalérgicas de intensidad variable, desde aparición de El empleo en los últimos años de técnicas coagulométricas
eritemas dérmicos hasta hipotensión grave. inmunológicas ha permitido identificar diferentes variantes
Complicaciones infecciosas. A finales de los años setenta el moleculares. En la mayoría de los enfermos la gravedad clíni-
90% de la población hemofílica tratada había tenido contac- ca de la hemofilia B está relacionada con las tasas funciona-
to con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se les de factor IX, no con el material antigénico circulante.
halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Es-
tudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de Prevalencia y genética. Al igual que la hemofilia A, el défi-
los pacientes en la citada época presentaban seroconversión cit congénito de factor IX se presenta en todas las etnias, aun-
frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un número no que con una incidencia menor; así, aproximadamente, el nú-
despreciable de dichos hemofílicos son portadores crónicos mero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte
de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de de los de hemofilia A.
una hepatopatía crónica o un hepatocarcinoma. Actualmen- También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X,
te existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser trans- y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb,
mitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inacti- localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enferme-
vación vírica ineficaz para los virus sin envoltura lipídica. dad heterogénea en cuanto a su origen. Las deleciones par-
Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido ciales o completas del gen representan el principal defecto
el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo he- molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos
mofílico que aún no ha recibido tratamiento está indicada la defectos son fácilmente identificables con enzimas de restric-
vacunación para las hepatitis A y B. ción. La existencia de mutaciones puntuales son las respon-
Hace 10 años, aproximadamente, se detectaron los prime- sables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones
ros individuos hemofílicos con un trastorno inmunológico funcionales). Con el empleo y la mejora de las técnicas de
importante, a los que se identificó como portadores del HIV. amplificación genética y de nuevas metodologías, muy posi-
En España más de la mitad del censo de la población hemo- blemente en un corto período de tiempo se pueda identificar
fílica ha presentado seroconversión para este virus. Por fortu- la totalidad de las anomalías moleculares responsables de la
na, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles hemofilia B.
han desterrado definitivamente el peligro de contagio.
Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar Cuadro clínico. Las manifestaciones hemorrágicas en la he-
las complicaciones infecciosas transmitidas a través de la ad- mofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacien-
ministración de concentrados plasmáticos de factor VIII ha tes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrágico
sido muy importante, aún persisten algunos problemas sin re- está relacionada con la actividad funcional del factor IX cir-
solver, especialmente la infección por virus de la hepatitis C culante, por lo que los criterios de clasificación de la enfer-
o incluso por otros virus, como el parvovirus B19. medad son los referidos para la hemofilia A.
Inhibidores. El 20-30% de los hemofílicos tratados desarro-
llan un inhibidor contra el factor VIII. La aparición de este in- Diagnóstico. Se usan criterios diagnósticos similares a los
hibidor no guarda relación con el tipo de lesión genética. utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor de-
Así, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutacio- ficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una
nes puntuales se han podido relacionar con la aparición o el tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la de-
título del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos ficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilización de son-
tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos das de DNA facilitará la identificación de las portadoras y el
que, pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de diagnóstico prenatal de la enfermedad.
factor VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda
(UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las Diagnóstico diferencial. Clínicamente la hemofilia B no
100 UB. puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificación de los
La detección de un inhibidor circulante puede complicar factores permite identificar el problema. La disminución ad-
notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situa- quirida del factor IX se acompaña de un defecto de los res-
ción se han utilizado pautas terapéuticas muy variadas, inclu- tantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara
yendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmuno- deficiencia congénita en la que se encuentra un déficit com-
globulinas. Hay que señalar que el uso de altas dosis de binado de los factores II, VII, IX y X y de las proteínas C y S,
concentrado de factor VIII humano sólo puede ser útil en el debido a un trastorno de la gammacarboxilación de las pro-
tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo título. teínas dependientes de la vitamina K.
Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmu-
nodepresión se basan en la administración prolongada de Tratamiento. Es similar al señalado para la hemofilia A. En
factor VIII junto con fármacos inmunodepresores. Con estas este caso, los productos que se han de utilizar son los con-
estrategias se consiguen reducciones notables o la desapari- centrados plasmáticos, previamente sometidos a inactiva-
ción de los títulos altos de inhibidor. También en los últimos ción vírica, de complejo protrombínico (mezcla de factores
años se dispone de preparados hemostáticos eficaces que so- II, VII, IX y X) o concentrados específicos de factor IX. Éste
brepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en presenta una farmacocinética diferente a la del factor VIII, de
el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todavía en fase ahí que las recomendaciones terapéuticas difieran de las
1789
HEMATOLOGÍA
pautas establecidas para la hemofilia A. Los concentrados los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen gran-
plasmáticos de complejo protrombínico pueden tener activi- des deleciones.
dad trombogénica, lo que desaconseja alcanzar tasas tan ele-
vadas como con el factor VIII. El uso de 25-50 U/kg de factor Cuadro clínico. A diferencia de la hemofilia, las manifesta-
IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia. ciones hemorrágicas más importantes de la enfermedad de
Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, aproxi- Von Willebrand son las mucocutáneas, mientras que las he-
madamente, se pueden aconsejar perfusiones del preparado martrosis o hemorragias musculares sólo se observan en el
cada 12 o 24 h. tipo III de la enfermedad, donde tampoco se detecta factor
VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las
Complicaciones del tratamiento. Las complicaciones de complicaciones más frecuentes. Pueden presentarse hemo-
la hemofilia B son las mismas que se han señalado en los he- rragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifes-
mofílicos A. Sólo cabe indicar que la prevalencia de inhibi- tación que en ocasiones se asocia a la presencia de mal-
dores contra el factor IX en los hemofílicos B politransfundi- formaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias
dos es del 5%. hereditarias. En el tipo I el riesgo hemorrágico generalmente
guarda relación con las tasas de vWF circulante, aunque en
numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias varía
Enfermedad de Von Willebrand notablemente incluso entre individuos de la misma familia.
En el tipo II, pese a la existencia de concentraciones eleva-
Comprende un grupo heterogéneo de diátesis hemorrági- das de vWF circulante, al existir una anomalía cualitativa de
cas en cuanto a su transmisión genética, manifestaciones clí- la molécula, pueden registrarse complicaciones hemorrági-
nicas, expresión biológica y mecanismos patogénicos de ins- cas graves.
tauración. El denominador común de todas las formas de
expresión de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o Diagnóstico. Puede sospecharse el diagnóstico en enfermos
cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia fa-
grupo de moléculas de adherencia que desempeña un papel miliar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemo-
crucial en la interacción de las plaquetas con el subendote- rragia es un parámetro fundamental para establecer el diag-
lio vascular. Además de ejercer esta función, actúa como nóstico, ya que está alargado en todos los casos. El TTPA
proteína transportadora del factor VIII plasmático, impidien- puede ser normal o prolongado, dependiendo de las tasas
do su aclaramiento rápido. El vWF adopta una estructura circulantes de factor VIII. Esta proteína está ausente en el
multimérica cuando circula en el plasma, y en su subunidad tipo III, reducida de forma variable en el tipo I y normal en
básica se han caracterizado lugares de unión específicos algunas variantes del tipo II.
para las glucoproteínas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa, Para establecer el diagnóstico correcto es muy importante
el colágeno, la heparina y el factor VIII. el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que
en el tipo I se halla reducido, en el tipo III está ausente y en
Clasificación de la enfermedad de Von Willebrand se- las variantes del tipo II puede presentar valores normales
gún su estructura molecular. El estudio de la composición aunque con actividad funcional alterada. En determinadas
multimérica del vWF se ha usado para clasificar la enferme- situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmedia-
dad, de la que se han reconocido tres tipos. El tipo I dispone to, el diagnóstico del tipo I de la enfermedad puede ser com-
de todos los multímeros, aunque el vWF circulante en el plejo, ya que es posible que el vWF se encuentre aumentado
plasma está reducido, habitualmente entre el 5 y el 40%. El al comportarse como una proteína reactante de fase aguda.
tipo II engloba las formas conocidas como “variantes” de la La determinación funcional del vWF circulante se realiza
enfermedad. El estudio de la estructura multimérica del vWF mediante la investigación de la aglutinación de plasma rico
demuestra la ausencia de formas de alto peso molecular o en plaquetas del enfermo con antibiótico ristocetina (RIPA).
anomalías en la composición multimérica. En las formas I y La intensidad de aglutinación plaquetaria guarda relación
II se han descrito subvariedades dependiendo de los diferen- con la presencia de vWF plasmático, excepto en determina-
tes patrones multiméricos encontrados. El tipo III correspon- das formas variantes del tipo II. Dado que en determinadas
de a la forma grave de la enfermedad, en la que no se detec- trombocitopatías y en el cuadro conocido como seudo-Von
ta vWF circulante. Willebrand, en el cual el defecto reside en la membrana pla-
quetaria, pueden aparecer defectos de aglutinación frente a
Prevalencia y genética. La enfermedad de Von Willebrand la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmático
es, posiblemente, la coagulopatía congénita más frecuente, responsable de la aglutinación, conocido como cofactor de
aunque su verdadera prevalencia está aún por determinar, la ristocetina.
ya que las formas leves de la enfermedad pueden no ser Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro
diagnosticadas; no obstante, se ha indicado que las formas de los diferentes subtipos de la enfermedad de Von Wille-
moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del brand. Su interés radica no sólo en establecer un diagnósti-
1%. La prevalencia de las formas graves (tipo III) oscila entre co, pronóstico y consejo genético correctos, sino que tam-
0,1 y 5,3 casos por millón de habitantes. El tipo I es el más bién puede ser un factor de consideración importante en la
frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pa- elección del tratamiento.
cientes tienen formas variantes del tipo II.
En el tipo I, así como en gran parte de las variantes del Diagnóstico diferencial. La prolongación del tiempo de he-
tipo II, el patrón de herencia es autosómico dominante, de morragia puede presentarse en determinadas trombocitopa-
penetrancia incompleta y con expresión fenotípica altamen- tías. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del
te variable, incluso en miembros de una misma familia. El factor VIII y los estudios de agregación plaquetaria pueden
tipo III y alguna forma del tipo II, por ejemplo la IIC, tienen resolver las dudas diagnósticas. El síndrome de Bernard-Sou-
un patrón de herencia autosómico recesivo. Los individuos lier cursa con prolongación del tiempo de hemorragia y nula
afectados pueden ser tanto homocigotos como dobles hete- aglutinación a la ristocetina, pero estos datos coexisten con
rocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomáticos. valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina.
Como alteración molecular responsable de algunos casos
de la enfermedad se han identificado diferentes anomalías Tratamiento. La elección del tratamiento depende de la ti-
en el gen que codifica la síntesis del vWF, localizado en el pificación diagnóstica que se haya realizado. El objetivo es el
cromosoma 12. En individuos con el tipo III se han encontra- control de la hemorragia, para lo que se intentará normalizar
do grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfer- dos parámetros: el tiempo de hemorragia y la concentración
mos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario, de factor VIII. En el tipo I clásico de la enfermedad, el trata-
1790
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
miento de elección es el DDAVP, con el que se consigue co- cia del déficit heterocigoto de factor X puede ser próxima al
rregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente 2‰. El tipo de herencia es autosómica recesiva incompleta.
los valores de FVIII. En el tipo III, así como en determinadas
variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se re-
comienda la administración de crioprecipitado, que es rico
Deficiencia de factor VII
en vWF, asociado a transfusión de plaquetas. Éstas aportan Al igual que sucede en la deficiencia del factor X, en la
vWF intraplaquetario que se cree desempeña un gran papel anomalía del factor VII existe una elevada heterogeneidad
hemostático. El DDAVP puede estar contraindicado en algu- molecular, que se expresa por la diferente reacción del plas-
nas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En ma a tromboplastinas de distintos orígenes. Su expresividad
esas situaciones también se recomienda la administración de clínica también es heterogénea, y en general la tasa circulan-
crioprecipitado. te de factor VII no está relacionada con la sintomatología he-
El empleo de fármacos antifibrinolíticos puede ser un re- morrágica. En las deficiencias graves, las hemorragias pue-
curso terapéutico útil como profilaxis y tratamiento de hemo- den ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de
rragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En hemorragia cerebral en los primeros años de vida. Curiosa-
ocasiones, en el control de estas últimas el empleo de estró- mente, en algunos pacientes con deficiencias graves de fac-
genos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso. tor VII se han descrito complicaciones trombóticas. Desde
hace unos años se dispone de concentrados de factor VII y
Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes recientemente se ha conseguido un preparado de factor VII
con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido recombinante.
politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra
el vWF. La aparición de los inhibidores dificulta enormemente
el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tie-
Deficiencia de factor V
nen el riesgo de padecer alguna complicación infecciosa rela- Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las úni-
cionada con la administración de hemoderivados. cas que presentan clínica hemorrágica, sin que existan mani-
festaciones específicas que definan la deficiencia. Una activi-
dad coagulante de factor V superior al 10% puede ser
Otras coagulopatías congénitas suficiente para evitar las manifestaciones hemorrágicas. Al
no existir concentrados específicos de factor V, en caso de
ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complica-
ciones hemorrágicas debe utilizarse plasma fresco.
Trastornos de los factores de la fase de contacto
La precalicreína, los cininógenos de alto y bajo peso mole-
cular y los factores XI y XII son las proteínas tradicionalmente
Deficiencia de factor II (protrombina)
implicadas en la fase de activación de coagulación, conoci- La anomalía congénita de protrombina, tanto cuantitativa
da como fase de contacto. Con excepción de la deficiencia como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara
de factor XI, todas las demás tienen poca relevancia clínica. deficiencia congénita. Las manifestaciones clínicas están en
La ausencia de clínica justifica que el diagnóstico se realice relación con la actividad funcional de la protrombina circu-
de forma fortuita, al investigar la prolongación inexplicada lante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorrá-
de un TTPA. Pese a que la fase de contacto está implicada gicos pueden realizarse con plasma o con concentrados
con otros sistemas de defensa, como el del complemento, la plasmáticos de complejo protrombínico.
fibrinólisis y la respuesta inflamatoria, en los enfermos descri-
tos con trastornos de la fase de contacto no se han compro-
bado manifestaciones que puedan relacionarse con un
Anomalías del fibrinógeno
déficit de estos sistemas de defensa del organismo. Curiosa- La mayoría de las alteraciones congénitas del fibrinógeno
mente, en los pacientes con deficiencia del factor XII se ha corresponden a alteraciones funcionales de la molécula,
observado una tendencia a la aparición de trombosis arterial más que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibrinógeno
y venosa. Si existe relación entre la aparición de trombosis y una glucoproteína de gran tamaño, compuesta por tres cade-
la deficiencia de proteína, posiblemente el nexo de unión ra- nas glucopeptídicas codificadas por genes diferentes, posibi-
dique en el trastorno de activación de la fibrinólisis intrínse- lita un buen número de alteraciones moleculares. Se han
ca que se ha demostrado en estos enfermos. descrito más de 150 mutaciones puntuales en la secuencia
La deficiencia de factor XI, también conocida como he- de las cadenas del fibrinógeno. Sólo existe repercusión clíni-
mofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de ca si la alteración afecta un dominio funcional de la molécu-
intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias. la. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias des-
La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en critas presentan clínica hemorrágica, en general moderada o
la raza judía de origen Askenazi, en la que llega a afectar al leve, y un número similar de casos se hallan asintomáticos
10% de la población. En caso de ser necesario el tratamiento durante toda la vida. El 10-15% restante presenta clínica trom-
o la profilaxis de las complicaciones hemorrágicas, al no bótica. El diagnóstico de disfibrinogenemia congénita debe
existir concentrados de factor XI, debe indicarse la adminis- sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad
tración de plasma fresco. coagulante del fibrinógeno circulante y el material detecta-
ble por otros procedimientos.
Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia
Deficiencia de factor X intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrági-
El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias cas desde el nacimiento, siendo un rasgo característico la he-
portadoras de déficit congénito de factor X publicadas, ha morragia del cordón umbilical. En estos casos, las hemorra-
puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogéneo gias en las mucosas son más frecuentes que en las restantes
desde el punto de vista de la alteración molecular responsa- coagulopatías congénitas, excepto en la enfermedad de Von
ble de la anomalía. La heterogeneidad molecular está defini- Willebrand. El tratamiento de las complicaciones hemorrági-
da por el diferente comportamiento del plasma de estos en- cas debe realizarse con plasma fresco o crioprecipitado.
fermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con
diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas
de enfermedad no cursan con expresión clínica, mientras
Deficiencia de factor XIII
que las formas homocigotas presentan hemorragias no distin- La existencia de antecedentes personales y familiares de
guibles de las de otras coagulopatías congénitas. La prevalen- hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulométricas
1791
HEMATOLOGÍA
usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del fac- hepáticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrino-
tor estabilizador de la fibrina, también conocido como factor genemias aparecen en los estadios iniciales de las enferme-
XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una dades hepáticas y son más frecuentes (y probablemente de
deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del mayor importancia clínica) que los déficit cuantitativos de fi-
coágulo en urea o ácido monocloroacético. Se han descrito brinógeno.
más de 200 casos; si bien aún no se ha establecido su preva- El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuen-
lencia, se considera un defecto raro del sistema hemostático. tra a veces disminuido en las hepatopatías agudas y crónicas,
La deficiencia homocigota se expresa clínicamente como un sin que tenga significación clínica evidente. Los valores del
cuadro hemorrágico moderado o grave. La presencia de he- factor VIII y del vWF sólo disminuyen en la necrosis masiva
morragias en el cordón umbilical y en el SNC, así como el re- de hígado, mientras que están aumentados en las restantes
traso en la cicatrización de heridas y la existencia de abortos hepatopatías.
de repetición, son los rasgos clínicos más característicos de
esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las compli- Déficit de síntesis de los factores dependientes
caciones hemorrágicas pueden realizarse con plasma, crio-
precipitado o concentrados de factor XIII. de la vitamina K
Afecta la protrombina y los factores VII, X y IX, los cuales
se originan en la célula hepática y requieren la vitamina
K para su síntesis. En los microsomas hepáticos la vitamina K
Bibliografía especial interviene en la carboxilación de los residuos del ácido glu-
ARRIETA R, AZNAR J, MAGALLÓN M, PADILLA A, SERRANO MA, TUSELL JM támico que existen en la región N-terminal de la cadena pep-
et al. Recomendaciones sobre la elección de concentrados plas- tídica de las proteínas que soportan los factores. En ausencia
máticos de factor VIII en la hemofilia A. Ministerio de Sanidad y de vitamina K los factores son sintetizados, pero tienen resi-
Consumo, 1993. duos de ácido glutámico en lugar de ácido carboxiglutámi-
EHRENFORTH S, KREUZ W, SCHARRER I, LINDE R, FUNK M, GUNGOR T et al. co, siendo de esta forma inactivos.
Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in Las deficiencias adquiridas en la síntesis de los factores
haemophiliacs. Lancet 1992; 339: 594-598. dependientes de la vitamina K pueden dividirse en provoca-
GITSCHIER J, KO-GAN S, DIAMOND C, LEVINSON B. Genetic basis of hemo-
philia A. Thromb Haemost 1991; 65: 662-669.
das y espontáneas. Los defectos provocados ocurren des-
LARSON PJ, KATHERINE AH. Biology of inherited coagulopathies. Hema- pués de la administración de fármacos que impiden la
tol Oncol Clin North Am 1992; 6: 999-1.010. utilización de la vitamina K (como ocurre con los anticoagu-
LEE CA. Coagulation factor replacement therapy. En: HOFFBRAND AV, lantes cumarínicos), y también por tratamientos que impi-
BRENNER MK (eds). Recent advances in haematology. Edimburgo, den la síntesis de vitamina K endógena (sulfamidas y antibió-
Churchill Livingstone, 1992; 73-88. ticos de amplio espectro). Entre los defectos espontáneos
PETTERSON H. Radiologic evaluation of musculoskeletal problems in destacan las hepatopatías graves y las avitaminosis K, que
hemophilia: Conventional and digital radiography. En: LUSHER JM, pueden deberse a falta de aporte, de absorción o de trans-
KESSLERE CM (eds). Hemophilia and von Willebrand’s disease in
the 1990s. A new decade of hopes and challenges. Amsterdam, El-
porte (tabla 14.89).
sevier Publishers, 1991; 133-138. Hepatopatía. En ciertos casos, la célula hepática está pro-
VICENTE V, TOMAS JF, ALBERCA I. Empleo de la desmopresina en el tra- fundamente dañada y es incapaz de elaborar factores de
tamiento de los síndromes hemorrágicos. Med Clin (Barc) 1990; coagulación, con independencia de la cantidad de vitamina
95: 466-469. K disponible. En esta situación no sólo disminuyen los facto-
WATSON HG, LUNLAM CA. Immunological abnormalities in haemophi- res dependientes de la vitamina K, sino otros de síntesis he-
liacs. Blood Rev 1992; 6: 26-33. pática, que son todos, excepto el factor VIII y el VWF. Los de-
fectos de la coagulación por hepatopatía son complejos
porque intervienen la disminución de los principales inhibi-
dores de la coagulación (antitrombina III, proteínas C y S),
hiperfibrinólisis y alteraciones plaquetarias (trombocitopenia
y trombocitopatía).
Trastornos adquiridos Falta de aporte de vitamina K. La falta de aporte de vitami-
na K por carencia alimentaria es muy infrecuente. En el adul-
de la coagulación* to, basta la ingesta de 1 mg/día para evitarla, cantidad sobra-
damente contenida en cualquier dieta media y aun pobre.
Más importancia tiene la falta de aporte de vitamina K endó-
Los trastornos adquiridos de la coagulación pueden estar gena cuando se produce una esterilización intestinal por tra-
causados por defecto de síntesis de los factores formadores tamiento con sulfamidas y antibióticos de amplio espectro,
de fibrina, por la presencia de anticoagulantes circulantes lo que impide la síntesis de vitamina K por la flora intestinal.
frente a alguno de los componentes que intervienen en la Ello puede producir hemorragias, sobre todo si se asocia a
formación de fibrina, por un exceso de consumo de factores falta de aporte externo, como puede ocurrir en el postopera-
y por hiperdestrucción. torio.
1792
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
La hipocoagulabilidad fisiológica del recién nacido se menta el fibrinógeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fi-
debe a déficit de aporte de vitamina K y a inmadurez funcio- brinógeno inyectado es inutilizado en 3-4 días, la transfusión
nal del hígado, en particular en los prematuros. La falta de de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y día puede ser
aporte de vitamina K se debe a deficiencia de ingesta, a la suficiente para mantener el fibrinógeno en valores normales.
pobreza de la leche materna en vitamina K ya que el intesti- Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de
no, estéril durante los primeros días, no puede sintetizar la vi- deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina
tamina K endógena. Esta situación puede cursar, con hemo- es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta
rragia intracraneal o digestiva (melena de recién nacido) en que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere
los primeros días de vida, constituyendo la clásica enferme- un período de latencia de más de 12 h para que, una vez que
dad hemorrágica del recién nacido. Existe una forma tardía la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremen-
de esta enfermedad, con clínica similar, que se presenta en- to de factores funcionantes. De todos los preparados de vita-
tre las 2 y 12 semanas de vida, también por déficit de vitami- mina K el de mayor eficacia, y por tanto de elección, es la vi-
na K. tamina K1 o fitonadiona.
Falta de absorción de vitamina K. En las fístulas biliares y En la hipocoagulabilidad por hepatopatía, la administra-
en la ictericia obstructiva se produce avitaminosis K debido ción de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un compo-
a que, al ser ésta liposoluble, su absorción intestinal no se nente colestásico asociado. Las carencias de aporte de vita-
realiza o está muy disminuida en ausencia de sales biliares. mina K se corrigen fácilmente con preparados farmacéuticos
De modo similar, la absorción de la vitamina K se halla impe- administrados por vía oral, a dosis de 1-2 mg/día. En las defi-
dida por el tratamiento con colestiramina que se fija a las sa- ciencias de absorción y transporte de vitamina K, su adminis-
les biliares y reduce por ello la absorción de vitamina K. tración debe efectuarse por vía parenteral. Son suficientes
También se producen deficiencias de absorción de la vitami- dosis diarias moderadas (como máximo 20-25 mg/día), que
na K en caso de lesiones o defectos de la mucosa intestinal, deben aumentarse si existe afección hepática asociada. En la
como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fístu- ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por vía
las yeyunales, esprue y ciertas enterocolitis crónicas. oral combinada con sales biliares.
Déficit de transporte de vitamina K. Puede ocurrir en la hi- En la profilaxis de las hemorragias del recién nacido se
pertensión portal, ya que se impide el aporte circulatorio de aconseja la administración de 1 mg de vitamina K1 por vía in-
esta vitamina. tramuscular en dosis única en el nacimiento o 3 dosis de me-
naquinona 4 por vía oral.
Cuadro clínico y diagnóstico. En general hay equimosis y
hematomas subcutáneos y musculares, así como hemorra-
gias en las mucosas, sobre todo hematurias y menorragias. Anticoagulante circulante
Son excepcionales la púrpura petequial y las hemorragias in-
traarticulares. La sintomatología hemorrágica sólo aparece Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagu-
cuando los factores están bastante disminuidos (p. ej., con lante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la
un tiempo de Quick inferior al 20%). Sin embargo, con fre- trombina o algún componente que interviene en su síntesis.
cuencia se producen hemorragias con valores más elevados, La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombínico,
debido a que el mismo trastorno que provoca la deficiencia ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina
en la síntesis de factores causa otras alteraciones de la he- o, excepcionalmente, debido a la aparición de una antitrom-
mostasia, como hiperfibrinólisis o trombocitopenia, como su- bina endógena, como se ha descrito en pacientes con masto-
cede en las hepatopatías graves. citosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes fac-
El diagnóstico de la deficiencia de síntesis de protrombina tores de la coagulación aparecen por sensibilización en
o de factores VII, X y V se manifiesta por un tiempo de Quick individuos multitransfundidos con déficit congénito de di-
alargado. La prolongación del tiempo de cefalina traduce un chos factores, así como en enfermos sin coagulopatía congé-
déficit de protrombina o de factores IX, X y V. Por último, la nita con antecedentes de transfusión o incluso sin ellos. Esta
hipofibrinogenemia se detecta mediante la dosificación del última situación se ha observado en paraproteinemias (mie-
fibrinógeno y el alargamiento del tiempo de trombina. En las loma y macroglobulinemia de Waldenström). Todos los inhi-
hipocoagulabilidades por defectos de síntesis de factores, bidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayoría de tipo
las pruebas alteradas se corrigen al mezclar plasma del pa- G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres ges-
ciente con plasma normal, lo cual las distingue de los síndro- tantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad
mes fibrinolíticos o con anticoagulante circulante, en los que en el recién nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son
no se produce dicha corrección. los de aparición más frecuente.
Tratamiento. Tratamiento sustitutivo. Es un recurso de ur- Cuadro clínico y diagnóstico. Las sintomatología hemorrá-
gencia cuando se requiere un efecto hemostático inmediato, gica es similar a la que aparece en el déficit congénito del
incluso en la avitaminosis K, dado que el efecto de esta vita- factor contra el que actúa el anticoagulante. Es característico
mina tarda más de 12 h en producirse. de estos síndromes la ausencia de efecto hemostático al
El producto adecuado es el plasma fresco congelado, practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor defi-
dado que suministra, además de los factores dependientes citario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante
de la vitamina K, factor V, cuyo déficit en las hepatopatías que se halla presente en el enfermo.
graves con frecuencia es simultáneo a la disminución de los Las pruebas de coagulación que implican los factores fren-
factores dependientes de la vitamina K. La transfusión de 1 L te a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante están pro-
de plasma en un adulto proporciona efecto hemostático tem- longadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagu-
poral. Dado que la vida media del factor VII es sólo de unas lante circulante y tras observar que pequeñas cantidades de
horas, pueden ser necesarias dosis adicionales de 200 mL de plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagula-
plasma cada 4 h. La administración de concentrado de facto- ción de plasma normal, hay que proceder a la localización
res dependientes de la vitamina K no se considera necesaria de su lugar de acción. La identificación del factor afecto se
por su mayor riesgo, ya que puede desencadenar la apari- realiza con las pruebas habituales de coagulación (tiempos
ción de CID. de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plas-
La hipofibrinogenemia intensa por déficit de síntesis, aun- ma normal y con los factores aparentemente afectos.
que infrecuente, puede contribuir a la tendencia hemorrági-
ca. Por ello, también es conveniente efectuar la sustitución Tratamiento. Depende del mecanismo de aparición del an-
del fibrinógeno mediante crioprecipitados. La inyección de ticoagulante. Así, en los síndromes hemorrágicos por hepari-
una unidad de crioprecipitado por cada 10 kg de peso, incre- nización o por antitrombinas espontáneas del tipo de la he-
1793
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.90. Situaciones asociadas a la aparición de El anticoagulante lúpico y otros anticuerpos antifosfolípi-
anticoagulante lúpico y anticuerpos antifosfolípidos dos (principalmente anticuerpos anticardiolipina) aparecen
en el 10-25% de los enfermos con LES diseminado, así como
Lupus eritematoso sistémico en otras enfermedades (tabla 14.90). También pueden ser in-
Infecciones diversas ducidos por fármacos, sobre todo por fenotiazinas, e incluso
Infección por el HIV
Insuficiencia renal es posible su detección en individuos sanos.
Artritis reumatoide En los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos hay que
Síndrome de Takayasu destacar la ausencia de hemorragias, para lo cual no se ha
Aplasia medular encontrado explicación. Es más, en estos pacientes son fre-
Púrpura trombocitopénica idiopática cuentes las trombosis, tanto venosas como arteriales, los
Síndrome de Raynaud abortos de repetición y la trombocitopenia, por lo que se
Colitis ulcerosa consideran factores predisponentes de trombosis. Su presen-
Síndrome de Behçet cia, junto con algún otro factor de riesgo trombótico, consti-
Hipotiroidismo
Enfermedad de Addison tuye una indicación para el tratamiento con heparina o anti-
Fiebre reumática coagulantes orales. Cuando hay abortos de repetición se
Tratamiento con fenotiazinas emplean antiagregantes plaquetarios.
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos con manifes-
taciones clínicas constituye el síndrome de anticuerpos anti-
fosfolípidos que se considera primario si no se comprueba
parina, está indicado el uso de antagonistas de la heparina, una enfermedad subyacente y secundario cuando existe al-
en particular el sulfato de protamina. En los recién nacidos guna de las enfermedades citadas en la tabla 14.90.
con anticoagulante transmitido por vía transplacentaria está
indicada la exanguinotransfusión. En general, en todos los
casos de aparición de anticoagulante por mecanismos inmu- Coagulación intravascular diseminada
nológicos debe actuarse de la misma forma que se describe
en la hemofilia complicada por inhibidores. El síndrome de CID consiste en la generación extensa de
trombina en la sangre circulante, con el consiguiente consu-
mo de factores de coagulación y plaquetas, posible obstruc-
Inhibidor del factor VIII ción de la microcirculación y activación secundaria de la
Se halla en el 5-10% de los pacientes con hemofilia A que fibrinólisis. El consumo de plaquetas y factores de coagula-
reciben tratamiento sustitutivo y, excepcionalmente, no he- ción (coagulopatía) conduce a la aparición de hemorragias
mofílicos en diversas situaciones clínicas (en el posparto, y las trombosis obstructivas de la microcirculación a necro-
como respuesta frente a fármacos y en enfermedades con un sis y disfunciones orgánicas.
importante componente inmunológico), y en personas sa-
nas. Al igual que en la hemofilia, los inhibidores son anti- Etiopatogenia. En el desarrollo de la CID se reconocen fac-
cuerpos IgG, aunque tienden a ser más dispersos que en tores desencadenantes, es decir, capaces de activar la forma-
aquélla. En la mayoría están presentes las cadenas ligeras ción de trombina intravascular, los cuales pueden ser direc-
kappa y lambda así como mezclas de subtipos de cadenas. tos e indirectos. Se consideran factores directos los que son
capaces de activar la coagulación en el plasma desprovisto
de elementos celulares, entre los que destacan la trombo-
Inhibidores de otros factores procoagulantes plastina tisular y varias enzimas proteolíticas, incluyendo al-
Se han observado inhibidores frente al factor IX en la he- gunos venenos de serpiente. Son desencadenantes indirectos
mofilia B o enfermedad de Christmas (déficit congénito de aquellos que no son capaces de activar la coagulación in vi-
factor IX) y en pacientes con alteraciones autoinmunes. tro, sino que actúan a través de la liberación o activación de
Pueden aparecer inhibidores frente al factor V después de mediadores que, a su vez, son desencadenantes directos. Los
transfusiones, de forma transitoria y sin otra implicación clí- más importantes son los virus y los gérmenes gramnegativos
nica. También pueden detectarse inhibidores frente al factor (por endotoxinas) y también los inmunocomplejos solubles
XIII postransfusión en pacientes con déficit o no de esta glu- (fig. 14.70).
coproteína o, con mayor frecuencia en relación con el em- Los desencadenantes indirectos pueden producir una CID
pleo de fármacos como la isoniazida. Finalmente, se han a través de las siguientes fuentes de mediadores:
descrito inhibidores frente al vWF en pacientes con enfer- Endotelio vascular. La alteración endotelial producida por
medad de Von Willebrand y en individuos con linfomas, virus, endotoxinas y complejos antígeno anticuerpo (Ag-Ac)
gammapatías monoclonales o LES, en los que puede desarro- puede exponer las plaquetas a las estructuras subendotelia-
llarse un síndrome de Von Willebrand adquirido. Los inhibi- les que causan su activación.
dores frente a los restantes factores son excepcionales. Plaquetas. Los estímulos que lesionan el endotelio tam-
bién pueden activar y contribuir a la agregación plaquetaria.
Leucocitos. El material procoagulante que se produce al
Anticoagulante lúpico. Anticuerpos antifosfolípido reaccionar los leucocitos con la endotoxina es similar a la
El anticoagulante lúpico es un anticuerpo antifosfolípido tromboplastina tisular extraída de la placenta.
dirigido contra un complejo protrombina-fosfolípido que im- Monómeros de fibrina. Precipitan por la acción de la endo-
pide que el proceso de coagulación in vitro se desarrolle nor- toxina, formando microtrombos, fenómeno que no es inhibi-
malmente. Su presencia se pone de manifiesto mediante las do por la heparina.
pruebas que reflejan la conversión de protrombina en trom- En situación normal, los fenómenos citados forman parte
bina por el factor X con prolongación de los tiempos de de los mecanismos fisiológicos de la hemostasia y, por lo tan-
tromboplastina parcial (TTP), de Quick y del veneno de Ru- to, están condicionados por el flujo sanguíneo, por los inhibi-
sell, falta de corrección de la prolongación con plasma nor- dores naturales de la coagulación y por la fibrinólisis, limi-
mal y, por el contrario, corrección con la adición de fosfolí- tándose la extensión de los depósitos de fibrina y agregados
pidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia plaquetarios a las necesidades estrictas para mantener intac-
clínica son los anticardiolipina, dirigidos contra un complejo ta la continuidad del sistema vascular. Si el estímulo origina-
β2 glucoproteína I-fosfolípido. La presencia de anticuerpos do es demasiado potente y se superan estos mecanismos li-
anticardiolipina y de otros anticuerpos antifosfolípidos espe- mitantes, se desarrolla una verdadera CID. La intensidad de
cíficos se puede detectar por medio de enzimoinmunoanáli- las alteraciones que se producen en la CID dependen de la
sis (ELISA). potencia y la rapidez con que actúa el desencadenante y de
1794
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Desencadenante Tromboplastina
directo tisular CID
Endotoxina M CID
Desencadenantes
indirectos
Complejos
antígeno/anticuerpo M CID
En
do
to
xin
a
unos factores modificadores que determinan que la fibrina Diagnóstico clínico. La forma de presentación más común
se deposite y el lugar donde lo hace. Los factores modifica- de la CID consiste en hemorragias cutáneas (petequias, equi-
dores que favorecen la aparición de la CID son: a) el blo- mosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirúr-
queo del SMF; b) la inhibición de la fibrinólisis; c) la poten- gicas o por una enfermedad subyacente. Otras manifestacio-
ciación del sistema adrenérgico; d) la elevación de los nes son fiebre en caso de infecciones o cianosis en las partes
lípidos plasmáticos, y e) el shock, en el que concurren la hi- acras. Raras veces las alteraciones de laboratorio constituyen
poxia aguda, hipotensión, la acidosis y, quizá, la liberación la única manifestación de la CID. La alteración orgánica se
de tromboplastina tisular de los órganos o tejidos lesionados. evidencia por distintas manifestaciones: coma en las lesiones
del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardíaco e hipo-
Situaciones clínicas que pueden complicarse con CID. tensión cuando se halla afectado el corazón, púrpura y he-
Teniendo en cuenta los factores citados, se comprende la matomas en la afectación de la piel y del tejido celular sub-
gran cantidad de situaciones clínicas que pueden conducir a cutáneo, oliguria o anuria en la lesión renal y acidosis,
CID. En líneas generales cabe considerar: oligohemia e hipotensión en el caso de que la sangre se al-
Liberación de tromboplastina tisular al compartimiento in- macene en el tejido muscular. La aparición de shock sin un
travascular. Puede estar causada por: a) accidentes obstétri- síndrome hemorrágico que lo justifique es característica de
cos, como desprendimiento precoz de placenta, placenta la CID y se explica por alteraciones de la dinámica circulato-
previa, retención placentaria, embolia de líquido amniótico, ria ocasionadas por los depósitos de fibrina y plaquetas, la
retención de feto muerto, preeclampsia, eclampsia y aborto activación de las cinasas, el efecto vasoactivo de los PDF y
séptico o inducido por soluciones salinas hipertónicas, y por la sangre y el plasma que quedan atrapados en los teji-
b) neoplasias diseminadas, en especial leucemias agudas dos lesionados o en las cavidades serosas.
promielocíticas (LAM3).
Infecciones. Los mecanismos de iniciación de CID son in- Diagnóstico biológico. Es indispensable efectuar lo más
ciertos y pueden diferir según el agente patógeno. La sepsis pronto posible las pruebas de laboratorio y repetirlas de for-
por gérmenes gramnegativos es la situación que con mayor ma seriada, ya que los resultados varían constantemente.
frecuencia se complica con CID, sobre todo las sepsis menin- Hay que utilizar pruebas rápidas y suficientemente sensibles
gocócicas y, en general, el shock séptico. El síndrome de Wa- para efectuar el diagnóstico e instaurar el tratamiento a la
terhouse-Friderichsen es un cuadro muy representativo de mayor brevedad posible. El diagnóstico se basa, por una par-
este tipo de CID. También aparece en infecciones debidas a te, en las consecuencias de la coagulación intravascular y,
bacterias grampositivas, rikettsias y virus; en estas dos últimas por otra, en las de la hiperfibrinólisis con que el organismo
circunstancias la alteración endotelial probablemente tiene reacciona. Entre las primeras destacan el descenso de la ci-
un papel primordial. fra de plaquetas y de factores que se consumen en el proce-
Complejos antígeno-anticuerpo. La formación de inmuno- so de la coagulación (fibrinógeno, V, VII y protrombina), así
complejos es responsable de la CID que ocurre en los acci- como la aparición de monómeros de fibrina. Las consecuen-
dentes transfusionales causados por incompatibilidad san- cias de la hiperfibrinólisis son la presencia de PDF y el des-
guínea y, probablemente, en los procesos autoinmunes. censo de los factores que constituyen el sustrato de la plas-
Estasis sanguínea. Esta circunstancia suele asociarse a mina (fibrinógeno, V y VII). Estas alteraciones pueden
otros factores. Así, en el shock, además de la estasis sanguí- detectarse mediante pruebas simples como: a) ausencia de
nea, la acidosis también contribuye a la CID. coagulación de sangre total o rápida disolución del coágulo
1795
HEMATOLOGÍA
(sólo se observan transitoriamente en los casos de CID agu- El uso de pequeñas dosis de heparina por vía subcutánea
da); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongación podría ser útil en la profilaxis de la CID, sobre todo en las
del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que sepsis. Sin embargo, este tratamiento sólo es eficaz si la coa-
cuando la fibrinólisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia gulación intravascular no se ha activado, por lo que ofrece
como los PDF dificultan la polimerización de la fibrina, por poca seguridad al no haber un punto de referencia indicati-
lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolon- vo del momento en que se inicia la CID.
gación del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el Tratamiento trombolítico. La experiencia es muy escasa,
tiempo de protrombina); e) prolongación del tiempo de con excepción de algunos casos de SUH y de púrpura fulmi-
trombina; f) descenso del fibrinógeno, y g) presencia de PDF nante.
(la diferenciación entre productos de degradación del fibri- Inhibidores de la fibrinólisis. Cuando en la CID predomina
nógeno y de la fibrina puede realizarse actualmente median- una hiperfibrinólisis consecutiva al depósito de fibrina en la
te la determinación de los dímeros D). microcirculación, puede estar justificado el tratamiento con
Otras pruebas utilizables son: a) dosificación del factor V, antifibrinolíticos sintéticos como el EACA y el ácido tranexá-
que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos mico, (ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico o AM-
de consumo generalizado y en hepatopatías graves por défi- CHA), fármacos que se deben administrar junto con heparina.
cit de síntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en Medicación antifuncionalismo plaquetario. Dado que las
caso de CID está elevado; c) liberación de fibrinopéptido A y plaquetas constituyen un mediador en el desencadenamien-
valores plasmáticos de factor 4 plaquetario y de betatrombo- to de la CID, los fármacos antifuncionalismo plaquetario po-
globulina, que están asimismo elevados; d) plasminógeno drían ser útiles como profilaxis en situaciones de riesgo. Sin
plasmático, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en embargo, no está demostrada su eficacia.
orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que también está
a menudo descendido. Todas son útiles, pero no se han in- Tratamiento sustitutivo. Se debe administrar sangre total o
troducido en el diagnóstico sistemático porque requieren sus fracciones en caso de hemorragia, sin pretender normali-
cierto tiempo para su realización y algunas son poco exac- zar los distintos factores plasmáticos y las plaquetas descen-
tas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfológicas de didas.
los hematíes (hematíes crenados, esquistocitos, microsferoci- Se ha sugerido la administración de concentrado de AT-III
tos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden apare- debido a que el descenso de este inhibidor puede alcanzar
cer en cualquier microangiopatía. valores inferiores al 10%. La corrección de este descenso
Valoración de las pruebas de coagulación. Se han recono- contribuirían a disminuir la tendencia coagulante e incluso a
cido tres patrones biológicos que distinguen tres tipos de facilitar la acción de la heparina. Sin embargo, la administra-
CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteración ción de plasma fresco también aporta AT-III.
de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombi-
na, fibrinógeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando
uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobre- Síndromes de hiperconsumo localizado
compensadas, cuando está aumentado por lo menos uno de
los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma des- En determinadas alteraciones pueden producirse consu-
compensada. mo de plaquetas y de factores de coagulación similares a los
Estas distintas formas se basan en los mecanismos de com- que pueden ocurrir en la CID, pero limitados a un territorio
pensación del hígado (síntesis de fibrinógeno) y de la médu- anatómico. La intensidad de este consumo puede ser tal que
la ósea (producción de plaquetas). provoque un proceso hemorrágico generalizado. Ello ocurre
principalmente en los siguientes trastornos:
Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el
patogénico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el trata-
miento del proceso causal también se incluye la terapéutica
Aneurisma aórtico
de soporte para la recuperación de la volemia, si está dismi- Los grandes aneurismas pueden originar un consumo in-
nuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electrolítico. tenso de plaquetas y fibrinógeno con aparición de hemorra-
gias que son responsables de una mortalidad próxima al
1. Tratamiento patogénico. Heparina. Dado que en la gran 50%. El tratamiento de elección es la reparación quirúrgica,
mayoría de los casos de CID se genera gran cantidad de que entraña un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la
trombina en la circulación, lógicamente la terapéutica con terapéutica sustitutiva.
heparina puede inhibir las consecuencias de la formación de
trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor
de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desa-
Grandes hemangiomas
conseja su administración en la CID asociada a procesos obs- Por lo general afectan a niños. Si es posible la cirugía, éste
tétricos y quirúrgicos, sobre todo si se puede suprimir el es el tratamiento de elección. Se ha intentado trombosarlos,
agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen incluso con el empleo de antifibrinolíticos de síntesis.
heridas vasculares que aumentan la probabilidad de he-
morragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podría
considerarse en las sepsis graves, sobre todo por gérmenes
Nefropatías
gramnegativos, y en casos de aborto séptico (aunque los pro- Las nefropatías con consumo local de factores de la coa-
ductos retenidos en el útero pueden favorecer la hemorragia, gulación más habituales son el rechazo renal hiperagudo de
este riesgo se considera menor). un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasio-
La administración profiláctica de heparina podría indicar- nes asociadas a LES. Probablemente la activación local de
se cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma
la embolia de líquido amniótico, retención de feto muerto y de coagulopatía. Se ha recomendado el tratamiento con he-
transfusiones incompatibles. Consideración especial mere- parina, aunque la medida más eficaz es el tratamiento de la
cen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia causa desencadenante.
a trombocitopenia amegacariocítica. En tales casos, si se em-
plea heparina, debe asociarse a transfusión de plaquetas.
Las dosis de heparina en la CID son idénticas a las utiliza- Hiperfibrinólisis primaria
das en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusión in-
travenosa continua o en inyecciones intravenosas disconti- En general, todos los estados hiperfibrinolíticos son secun-
nuas). darios a coagulación intravascular, aunque en ocasiones ésta
1796
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
1797
HEMATOLOGÍA
que las hace adquirir capacidad quimiotáctica sobre los mo- TABLA 14.91. Marcadores biológicos de hipercoagulabilidad
nocitos. Ello explica la aparición temprana de monocitos y
Plaquetas
la retención de macrófagos en la subíntima. Además, las LDL Factor 4 plaquetario
oxidadas son citotóxicas para las células endoteliales y pue- Betatromboglobulina
den ocasionar la pérdida de estas células en las lesiones más Coagulación
avanzadas. La segunda hipótesis propone que la lesión en- Fragmento 1 + 2 de la protrombina
dotelial provoca pérdida de endotelio, adherencia de pla- Complejos trombina/antitrombina
quetas al subendotelio, agregación plaquetaria y liberación Péptido de activación de la proteína C
de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el Fibrinopéptido A
cual induce replicación y migración de células de músculo Monómeros de fibrina
Fibrinólisis
liso en la íntima y provoca la formación de una placa fibro- Dímero D
sa. Las células musculares lisas sintetizan y segregan colá- Fragmento Bβ 15-42
geno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento Complejos plasmina/antiplasmina
de la lesión. Ambas hipótesis están estrechamente ligadas Complejos tPA/PAI-1
entre sí.
PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; tPA: activador tisular
del plasminógeno.
Flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo condiciona el tamaño,
la localización y la estructura del trombo. En el torrente san-
guíneo los hematíes tienden a ocupar la porción central de sencia de proteínas específicas plaquetarias liberadas en el
la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la peri- proceso de activación, péptidos estables derivados de la acti-
feria. En regiones donde se producen turbulencias aparecen vación de factores de coagulación y complejos activador-in-
agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente hibidor (tabla 14.91). Sin embargo, la aplicación de muchas
sanguínea y, simultáneamente, se acumulan en dichas zonas de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pue-
factores de coagulación activados y mediadores de la agre- den confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabi-
gación plaquetaria. Todo ello facilita la formación y el creci- lidad, pero no demostrar si las anomalías son causa, conse-
miento del trombo. También pueden acumularse agentes ca- cuencia o coincidencia.
paces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia.
Otro efecto del flujo sanguíneo es limitar el crecimiento del Factores de riesgo trombótico. Entre los factores de riesgo
trombo; dado que en las zonas de flujo rápido se diluyen trombótico, recogidos en la tabla 14.92, se distinguen dos
pronto los factores de coagulación activados y las sustancias grandes grupos, unos primarios, producidos por anomalías
que activan las plaquetas, es difícil que en dichas zonas se de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros
produzca un trombo oclusivo. secundarios, entre los que se incluirían diversas situaciones
La estasis constituye el principal factor predisponente de clínicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en
la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su las que ésta debe tener un origen complejo y multifactorial.
localización más frecuente sea en las extremidades inferio- Factores de riesgo trombótico primarios. Se han identifica-
res, en las que hay enlentecimiento de la corriente sanguí- do diversas alteraciones de la hemostasia, en su mayoría he-
nea, y sobre todo en el fondo de las válvulas venosas en las reditarias, que afectan a una proteína única de la coagula-
que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del ción o la fibrinólisis y que se asocian a la aparición de
factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en trombosis. La prevalencia estimada de estas alteraciones es
profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sanguínea de 1 por cada 3.000-5.000 habitantes, en la población gene-
es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se recono- ral, mientras que se ha demostrado que aproximadamente el
cen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa: 15% de los pacientes que sufren una trombosis venosa
a) estasis en el sistema valvular con depósito de hematíes, profunda presentan uno de estos defectos como causa de-
plaquetas y leucocitos, junto a generación local de trombina, sencadenante. Estos resultados obligan a plantearse la bús-
gracias al aporte de factores de coagulación activados; b) la queda sistemática de este tipo de alteraciones en los pacien-
trombina generada induce agregación de plaquetas y forma- tes que presentan alguna de las siguientes situaciones:
ción de fibrina, con aparición de un agregado primario, o historia familiar de trombosis, aparición de trombosis recu-
nido, de plaquetas y fibrina; c) el depósito de capas sucesivas rrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en
de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina regiones anatómicas poco habituales, trombosis iniciadas
su propagación, y d) cuando el crecimiento es suficiente se en la adolescencia, historia de abortos de repetición, trom-
producen bloqueo del flujo venoso, por oclusión de la luz, y bosis neonatal inexplicada y resistencia a la terapéutica con-
extensión retrógrada del trombo. vencional.
El déficit de antitrombina III AT-III puede considerarse el
Constituyentes sanguíneos. Aunque no está claro el papel prototipo de los estados trombofílicos. La frecuencia estima-
de las anomalías del sistema hemostático en la fisiopatología da en la población general es de 1/2.000-5.000, y afecta el
de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas 5-10% de los pacientes con trombofilia congénita. El defecto
alteraciones que indican activación plaquetaria, activación se hereda de forma autosómica dominante. Los individuos
de la coagulación o inhibición de fibrinólisis en individuos heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30-60%
con trombosis y en situaciones clínicas que cursan con un del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, teó-
aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con ricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre
trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la todo venosas, siendo frecuente su presentación en localiza-
supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de ciones atípicas. Los primeros episodios aparecen en la segun-
las plaquetas en la génesis de estos episodios. En el curso da y la tercera décadas de la vida y pueden ser desencadena-
de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos dos por el embarazo, cirugía, traumatismos o infecciones.
factores de coagulación y disminución de inhibidores, así En el déficit de AT-III se diferencian dos variedades. El tipo
como alteraciones del sistema fibrinolítico, todo ello como I cursa con disminución de las actividades funcional y anti-
expresión de la importancia de la alteración del mecanismo génica y afecta a individuos con síntesis disminuida de una
hemostático en este tipo de trombosis. proteína biológicamente normal. En el tipo II, los valores
En los últimos años se han realizado diversos intentos para de proteína son normales cuando se determinan con méto-
encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el de- dos inmunológicos, pero se hallan disminuidos si se valoran
sarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombóti- con técnicas funcionales, por lo que se trata de pacientes
co oculto antes de que se manifieste clínicamente. Las de con síntesis normal de una proteína anormal. Dentro del tipo
mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre- II se diferencian tres variantes según estén afectados el locus
1798
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
TABLA 14.92. Factores de riesgo trombótico individuos asintomáticos, por lo que no se conocen las tasas
reales de prevalencia. La herencia es autosómica dominante,
Primarios aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que
Congénitos
Déficit de AT-III en algunos casos pueda ser autosómica recesiva. Los episo-
Déficit de proteína C dios trombóticos son de localización venosa, aunque hay ca-
Resistencia a la proteína C activada sos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombóticos
Déficit de proteína S suelen ocurrir a los 30 años y existe historia familiar. Los pa-
Déficit de cofactor II de la heparina (?) cientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal,
Disfibrinogenemias púrpura fulminante y ausencia de proteína C. La mayoría
Alteraciones de la fase contacto de los casos cursan con disminución de la proteína medida
Alteraciones del sistema fibrinolítico con técnicas funcionales o antigénicas (tipo I), pero en oca-
Hipoplasminogenemia (?)
Displasminogenemia siones hay déficit funcional mientras que la determinación
Déficit de tPA antigénica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la tera-
Aumento de PAI-1 péutica anticoagulante oral algunos pacientes presentan ne-
Adquiridos crosis cutánea, secundaria a microtrombos en los vasos de la
Anticuerpos antifosfolípido piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaución,
utilizando en algunos casos heparina.
Secundarios La deficiencia heterocigota de proteína S es clínicamente si-
Anomalías de la coagulación y la fibrinólisis milar y su prevalencia es de 1/15.000-20.000; representa el
Sepsis
Neoplasias 6-10% de las trombofilias hereditarias. En estos déficit no es
Embarazo y puerperio común la aparición de necrosis cutánea inducida por cuma-
Cirugía mayor rínicos. El cuadro se hereda de forma autosómica dominan-
Traumatismos te. En la deficiencia clásica (tipo I) existe un descenso de
Anticonceptivos orales proteína S total y libre, así como de la actividad funcional,
Perfusión de concentrados de factores del complejo mientras que en el tipo II sólo se halla disminuida la activi-
protrombínico dad funcional, y en el tipo III ésta también disminuye, al
Síndrome nefrótico igual que la proteína S libre.
Anomalías plaquetarias
Síndrome mieloproliferativos crónicos En 1993 se identifica un nuevo defecto que se caracteriza
Hemoglobinuria paroxística nocturna por una disminución de la respuesta anticoagulante a la prote-
Hiperlipemia ína C activada. El cuadro se describió originariamente en un
Diabetes mellitus paciente con episodios múltiples de trombosis venosa pro-
Trombocitopenia inducida por heparina funda, y desde entonces se han encontrado diversas familias
Trombocitosis con esta alteración. El defecto se transmite de forma autosó-
Anomalías vasculares y reológicas mica dominante y, aunque no se sabe la causa, es posible
Estasis venosa (inmovilización, obesidad, edad avanzada, que se produzca por el déficit de un cofactor de la proteína
postoperatorio)
Síndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, C aún no identificado o se trate de un defecto en la estructu-
gammapatías monoclonales) ra del factor V. La prevalencia en pacientes con trombofilia
Drepanocitosis oscila, según diversos autores, entre 20 y 30%.
Prótesis valvulares y vasculares artificiales Aproximadamente el 10-15% de las disfibrinogenemias des-
Homocistinuria critas cursan con tendencia trombótica. En algunos casos se
Vasculitis ha encontrado que el fibrinógeno anormal presenta una
Arteriosclerosis interacción anómala de la fibrina con la trombina, déficit de
AT-III: antitrombina III; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; degradación por plasmina debido a un aumento de la resis-
tPA: activador tisular del plasminógeno. tencia a ésta, aumento de la agregación plaquetaria o defec-
to de activación del plasminógeno por el tPA en presencia
de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podría
activo y el de unión a la heparina, sólo el locus activo o sólo explicar la tendencia trombótica de estos enfermos.
el de unión a la heparina. Aproximadamente el 8% de los casos de déficit del factor XII
El tratamiento de los episodios trombóticos agudos de es- cursan con trombosis arterial o venosa. Dado que este factor
tos enfermos se realiza con heparina, que debe administrarse interviene en la activación de la vía intrínseca de la fibrinólisis,
junto con concentrados de AT-III de origen humano. Estos úl- su déficit puede condicionar una hipofibrinólisis, pero su pa-
timos pueden emplearse también como profilaxis en situa- pel real como causa de riesgo trombótico está en discusión.
ciones de riesgo. La anticoagulación con cumarínicos tam- Las alteraciones congénitas de alguno de los componentes
bién puede ser eficaz. del mecanismo fibrinolítico pueden condicionar una menor
Se ha demostrado la existencia de un déficit adquirido de degradación de fibrina y favorecer la aparición de trombosis.
AT-III por un defecto de síntesis (cirrosis hepática, tratamien- Se han descrito diversas familias con displasminogenemia
to con L-asparaginasa o con anticonceptivos orales), por ex- asociada a episodios de trombosis arterial o venosa. Es más
ceso de pérdidas (síndrome nefrótico, síndrome de malab- dudosa la asociación de hipoplasminogenemia con trombo-
sorción o después de plasmaféresis) o por aumento del sis. Asimismo se han detectado, con carácter familiar, déficit
consumo (CID, hemodiálisis o tratamiento con heparina). de síntesis y/o liberación de tPA, probablemente como refle-
Se ha descrito un déficit de cofactor II de la heparina, que jo de una disfunción primaria de las células endoteliales, así
se hereda de forma autosómica dominante, en varios miem- como aumento de la concentración plasmática del inhibidor
bros de familias con tendencia trombótica, sin que estudios del activador tisular del plasminógeno de tipo endotelial
posteriores hayan confirmado una clara relación causa-efec- (PAI-1) asociados a episodios trombóticos, pero sólo en una
to. Asimismo, se ha descrito un déficit adquirido de este inhi- familia se ha demostrado claramente una estrecha relación
bidor en casos de CID, enfermedad hepática, hemodiálisis y entre la alteración biológica y la aparición de trombosis. Sin
preeclampsia. embargo, el aumento adquirido de PAI-1, que ocurre en cier-
Desde la descripción inicial en 1981 de un déficit de proteí- tas situaciones clínicas, como cirugía, neoplasias, diabetes,
na C, se conocen varias familias con disminución de esta obesidad o traumatismos, entre otras, se asocia con mucha
proteína asociada a tromboembolias de repetición. La fre- frecuencia a un riesgo elevado de trombosis.
cuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas Como ya se ha señalado en pacientes con LES y otras en-
heterocigotas, si bien en un estudio efectuado en donantes fermedades autoinmunes, o neoplasias y en individuos trata-
de sangre se observó un frecuencia de 1/300, con un 95% de dos con diversos fármacos se ha aislado un inhibidor adqui-
1799
HEMATOLOGÍA
Heparina
La heparina es un producto orgánico de origen animal
(obtenido de la mucosa intestinal de vaca o de cerdo y del
Terapéutica antitrombótica* tejido pulmonar de buey). No es una sustancia homogénea,
sino una mezcla heterodispersa de moléculas de polisacári-
La medicación antitrombótica puede actuar por tres meca- dos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los
nismos: a) por inhibición del funcionalismo plaquetario (me- que se alternan ácidos urónicos y glucosamina, cuyos grupos
dicación antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibición amino están sulfonados. Estos radicales son necesarios para
del proceso de la coagulación plasmática (heparina y cuma- que la molécula tenga efecto anticoagulante. Además de su
rínicos), y c) por aceleración de la lisis del trombo ya forma- acción anticoagulante, la heparina posee un efecto lipolíti-
do (medicación trombolítica). co, por activación de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de
la heparina son inhibición de la función plaquetaria, aumen-
to de la permeabilidad de la pared vascular, disminución de
la proliferación de la fibra muscular lisa e inhibición de las
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud reacciones de hipersensibilidad retardada.
1800
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
La heparina se ha comercializado para uso clínico en for- utilizarse en el período inicial del tratamiento de la enferme-
ma de sal sódica en solución acuosa, que contiene en gene- dad tromboembólica, ya que no existe la seguridad de lograr
ral 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas un efecto anticoagulante rápido y óptimo de modo constan-
de 25.000 U/mL en forma de heparinato cálcico para admi- te. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con
nistración subcutánea. una dosis de 10.000 U por vía intravenosa. En la actualidad
se está estudiando el empleo de heparinas de bajo peso mo-
Mecanismo de acción. El efecto anticoagulante de la hepa- lecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la
rina se ejerce a través de una proteína plasmática, la AT-III, administración de 1 o 2 dosis diarias por vía subcutánea.
un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas
con actividad serinproteasa que intervienen en la coagula- Heparinización profiláctica. Se aplica con el fin de evitar
ción y la fibrinólisis. Presenta gran afinidad por la trombina la aparición de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en
y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa). la administración de pequeñas cantidades de heparina sufi-
La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho me- cientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorra-
nor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, gias. La administración debe iniciarse antes de la interven-
lo que aumenta la velocidad de neutralización de la trombi- ción, ya que se ha demostrado que la génesis de la trombosis
na y del factor Xa por aquella proteína. Es una molécula con ocurre en el acto quirúrgico. Es mucho menos eficaz cuando
gran número de cargas negativas, que interacciona de forma se ha desarrollado la coagulación intravascular, como ocurre
electrostática probablemente con el radical lisina (que tiene en los enfermos con neoplasias y en la cirugía traumatológi-
carga positiva) de la molécula de AT-III, produciendo una ca. Se utilizan 50 mg de heparina estándar cada 8 o 12 h, des-
transformación conformacional en ésta que modifica su ca- de 2 h antes de la intervención, por vía subcutánea.
pacidad inhibidora. La velocidad de inactivación de la trom- La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la
bina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000 profilaxis. Su actividad antitrombínica baja y anti-Xa elevada,
veces más rápida que la inhibición de la trombina por la AT- junto a su amplia biodisponibilidad por vía subcutánea, de-
III sola. Teniendo en cuenta la amplificación del sistema de terminan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener
coagulación, se requiere menos inhibidor para bloquear el resultados similares o superiores a los de la heparina están-
proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X), dar.
que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el
uso de la heparinización a pequeñas dosis con fines profilác- Antídoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece in-
ticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente mediatamente después de la inyección intravenosa. La dosis
90 minutos, con una importante variación individual. Se eli- es aproximadamente igual a la última de heparina adminis-
mina por un mecanismo saturable en las células endoteliales trada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante
y por otro no saturable por excreción renal. (interfiere en los factores de coagulación), por lo que debe
procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.
Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han
introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obteni- Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tra-
das a partir de heparina estándar mediante distintas despoli- tamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en
merizaciones químicas o enzimáticas. Presenta una gran afi- el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el
nidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia re-
características son: poca interacción con las plaquetas, baja nal, la administración de otros fármacos que inhiben la he-
actividad antitrombínica, alta actividad anti-Xa, amplia bio- mostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente
disponibilidad por vía subcutánea y escasa actividad lipolíti- las neoplasias.
ca. Su vida media es más prolongada que la de la heparina Los componentes de alto peso molecular de las prepara-
estándar y su eliminación es renal. ciones comerciales de heparina, en particular en las de ori-
Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo gen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trom-
peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos bocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las
antitrombóticos, de modo que dichos productos deben con- plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis
siderarse diferentes, tanto en su aspecto biológico como en graves. También puede ocurrir trombocitopenia por meca-
su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extra- nismo inmunológico. Otros efectos secundarios son reaccio-
polables de un producto a otro. nes de hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en la
zona de administración. En casos excepcionales la adminis-
Heparinización terapéutica. El modo seguro de conseguir tración prolongada de heparina produce alopecia. El trata-
una actividad óptima constante de heparina es la administra- miento continuado durante más de 6 meses (con dosis supe-
ción intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h. riores a 15.000 U/día) puede provocar osteoporosis, que
Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg durante remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es fre-
24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de cuente la elevación de ASAT y, sobre todo, de ALAT que
ésta en la administración continua. remite al suspender la medicación, sin que persista lesión he-
La prolongación de la coagulación sanguínea que se consi- pática alguna. La heparina también puede ocasionar hipo-
dera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde aldosteronismo.
aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquie-
ra de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en tubo,
TTP y tiempo de recalcificación de trombina, siendo la más
Hirudina
utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administración La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actuali-
intermitente, no es imprescindible el control biológico. dad obtenida por tecnología recombinante, inhibe directa-
La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, mente la acción de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar
introduciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedo-
fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos in- res, actualmente se realizan estudios controlados en el trata-
yecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de hepa- miento de pacientes con trombosis.
rinato cálcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser apro-
ximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una
inyección cada 12 h. Durante 3-4 días se determina un tiem-
Cumarínicos
po de recalcificación a las 6 h de cada inyección a fin de re- Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los
gular la dosis. Aunque esta pauta es útil para mantener la hi- que también se denomina antivitaminas K o anticoagulantes
pocoagulabilidad durante períodos prolongados, no debe orales.
1801
HEMATOLOGÍA
Mecanismo de acción. Actúan impidiendo que la vitamina Interacción medicamentosa. Determinados fármacos pue-
K intervenga en el hígado en la gammacarboxilación de los den interaccionar con los cumarínicos aumentando o dismi-
residuos terminales de ácido glutámico de la protrombina, nuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se inclu-
de los factores VII, IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarí- yen los principales medicamentos que interfieren en el
nicos bloquean la acción de una reductasa que transforma la efecto de los cumarínicos. En la práctica clínica, los fárma-
vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona cos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la
(activa) en los microsomas del hígado. indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados
El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagu- de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por di-
lante de estos fármacos es de 24-72 h, dependiendo de los versos mecanismos. Todos estos fármacos deben proscribirse
distintos cumarínicos. Por lo tanto, no son útiles cuando se durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interac-
requiere un efecto anticoagulante inmediato. ciones son incontrolables.
Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármaco
de hipocoagulabilidad por déficit de factores, la transfusión por vía intramuscular a los enfermos tratados con cumaríni-
de plasma fresco ejerce una acción sustitutiva inmediata y cos por el riesgo de aparición de hematomas.
neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la
heparina.
Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes
en la leche, por lo que están contraindicados en el puerperio, derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo
si se realiza lactancia materna. Debido a que puede ocasionar (Tromexano®), acenocumarol o nicumalona (Sintrom®),
una embriopatía con malformaciones óseas y calcificación warfarina (Varfán®, Warfarina®, Cumadin®), bishidroxicuma-
irregular, también están contraindicados en el embarazo. rina (Dicumarin®) y femprocumona (Marcumar®).
1802
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
El tiempo comprendido entre la administración del fárma- TABLA 14.94. Valores recomendados en la terapéutica
co y la aparición del efecto (período de latencia) no varía de anticoagulantes orales
mucho de un medicamento a otro, ya que depende princi-
palmente del tiempo medio de consunción de los factores Razón normalizada
Indicaciones
internacional
de coagulación afectados. Sin embargo, la duración de la
respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del Tratamiento de trombosis
metabolismo y de la rapidez de transformación de cada me- venosa
dicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumaríni- Tratamiento de embolia
co más utilizado es la nicumalona (Sintrom®), y en España pulmonar
Profilaxis de embolia sistémica 2,0-3,0
es prácticamente el único. A las 24 h de su administración se Infarto agudo de miocardio
logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se Enfermedad cardíaca valvular
vuelve a los niveles normales hasta después de 3 días, aun- Fibrilación auricular
que a las 48 h ya se alcanzan índices de Quick del 70%. Válvulas artificiales biológicas
Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece al-
gún signo de sobredosificación (hematurias, gingivorragias) Válvulas artificiales mecánicas 2,5-3,5
generalmente basta suspender un día la medicación para Embolia sistémica recurrente
que cese la sintomatología y para que la coagulabilidad sea
Prevención del infarto 3,0-4,5
adecuada. Ligeros descensos de la tasa óptima de coagulabi- de miocardio recurrente
lidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicación.
1803
HEMATOLOGÍA
gún tipo de trombo envejecido. Los mejores resultados se en plasmina. Ésta origina más cantidad de urocinasa fijada a
han obtenido en las embolias pulmonares, las trombosis ve- la fibrina a partir de la Pro-UK, con una reacción en cadena
nosas profundas, las trombosis arteriales periféricas, las trom- que conduce a una formación copiosa de plasmina sobre la
bosis de la arteria central de la retina y en el infarto de mio- superficie del trombo. La función biológica de la Pro-UK es
cardio. Los medicamentos trombolíticos de uso clínico son menos conocida que la del tPA.
los siguientes: En la actualidad existen estudios multicéntricos en los que
se utiliza Pro-UK en el tratamiento del infarto agudo de mio-
Estreptocinasa cardio con dosis de 40-50 mg por vía intravenosa durante
Es una proteína extraída de cultivos de estreptococos beta- 2-4 h.
hemolíticos. No transforma directamente el plasminógeno en
plasmina, sino que forma con el plasminógeno, la plasmi- Complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa
na o la cadena ligera de esta última un complejo capaz de El complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa (AP-
activar en un segundo tiempo el paso de plasminógeno a SAC) es un activador semisintético del plasminógeno. Con-
plasmina. Tras la administración de SK pueden aparecer anti- siste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasminógeno
cuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repe- en el que el lugar activo del plasminógeno se ha modificado
tición del tratamiento, por lo que se requiere añadir gluco- por acilación. El APSAC se fija rápida pero reversiblemente a
corticoides antes y durante la administración de SK. la superficie de la fibrina. La función acilo es hidrolizada gra-
Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombo- dualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasmi-
sis venosas o arteriales (con excepción del infarto de miocar- nógeno que precipita la conversión a plasmina. Debido a
dio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, se- que la fijación a la fibrina es reversible, el APSAC produce
guidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta
de miocardio se aconseja la administración de 1.500.000 U depleción del fibrinógeno. Al igual que la estreptocinasa, el
durante 60 min en perfusión continua. APSAC es antigénico.
La gran ventaja que aporta este producto en el campo de
Urocinasa los agentes fibrinolíticos se basa en su modo de administra-
Es una endopeptidasa extraída de la orina o de cultivos de ción, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir
riñón fetal humano que transforma el plasminógeno en plas- una buena eficacia trombolítica. En la actualidad están en
mina. La UK activa lentamente el glu-plasminógeno y más rá- curso ensayos multicéntricos en el infarto agudo de miocar-
pidamente el lys-plasminógeno. La principal ventaja de la UK dio.
en relación con la SK es su acción más selectiva sobre el
plasminógeno del coágulo, lo que entraña menos posibili-
dad de complicaciones hemorrágicas. La dosificación más
habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una per- Bibliografía especial
fusión de 4.400 U/kg durante 8-20 h.
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemosta-
sis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
Activador tisular del plasminógeno CASTILLO R, FERNÁNDEZ MA, IRIARTE JA, MARTÍNEZ BROTONS F, NAVARRO JL.
Actualmente se dispone de tPA humano recombinante Protocolos de prevención y tratamiento de la enfermedad trom-
(rtPA). El tPA tiene poca tendencia a activar el plasminóge- boembólica. Sangre 1991; 36: 335-362.
no libre. Por su gran afinidad por la fibrina, activa intensa- COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
mente el plasminógeno unido a aquélla, lo que aumenta la thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
seguridad terapéutica al no degradar el plasminógeno libre Lippincott 1994.
y, en consecuencia, no producir una fibrinólisis generali- FITZGERALD RA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987; 316: 1.247-1.257.
HIRSH J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1.565-1.574.
zada. HIRSH J, LEVINE MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 79:
En la actualidad se está utilizando en el tratamiento del in- 1-17.
farto agudo de miocardio a dosis de 100 mg por vía intrave- HULL RD, RASKOB GE, PINEO GF, GREEN D, TROWBRIDGE AA, ELLIOTT CG.
nosa durante 2-4 h. Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with con-
tinuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein
Prourocinasa thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975-982.
Es una proteína de cadena única producida en el riñón y LIJNEN HR, COLLEN D. Strategies for the improvement of thrombolytic
en otros órganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (Pro- agents. Thromb Haemost 1991; 66: 88-110.
POLLER L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulation. En: PO-
UK) posee poca actividad enzimática intrínseca. Sin embar- LLER L (ed). Recent advances in blood coagulation. Edimburgo,
go, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en Churchill Livingstone, 1991; 5: 245-264.
una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez, WARKENTIN TE, KELTON JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin
convierte el plasminógeno ligado a la superficie de la fibrina North Am 1990; 4: 243-264.
1804
Grupos sanguíneos. Inmunohematología
C. Martín Vega
Los antígenos presentes en las diversas células de la san- TABLA 14.96. Sistema ABO. Antígenos y anticuerpos
gre constituyen los grupos sanguíneos, que se agrupan en sis- Anticuerpos
temas, cuya característica fundamental es su transmisión Antígenos
hereditaria independiente. Todos los antígenos se definen se- Regulares Irregulares
rológicamente por un mismo principio: la reacción con su A1 anti-B –
anticuerpo específico. En inmunohematología tienen espe- A2 anti-B anti-A1 (2%)
cial interés los grupos sanguíneos de los hematíes, de las B anti-A + A1 –
plaquetas, de los leucocitos y de las proteínas séricas. En ge- O anti-A + B –
neral, cuando se habla de grupos sanguíneos se hace refe- A1B – –
rencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conoci- A2B – anti-A1 (25%)
dos y son los más importantes en la transfusión sanguínea.
Los anticuerpos frente a los antígenos de las células sanguí-
neas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares. TABLA 14.97. Frecuencias fenotípicas del sistema ABO
Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los indivi- %
duos sin mediar una sensibilización previa y, en general, son
de clase IgM. Actúan mejor a temperaturas bajas y, dado que A 44,03
se detectan in vitro por aglutinar a los hematíes en medio O 43,68
salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuer- B 8,77
AB 3,51
pos inmunes requieren una estimulación o sensibilización
previa. Suelen ser de clase IgG y actúan mejor a temperaturas
superiores a los 30 °C, por lo que tienen más interés clínico.
Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del
medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizan- se trata de la α-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa, en mayor
tes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en for- o menor cantidad, respectivamente. En el caso del grupo B
ma constante en los individuos que carecen del antígeno co- se trata de la alfagalactosiltransferasa. Por último, el O es un
rrespondiente y cuya ausencia constituye una excepción a la gen amorfo que no produce transferasa, por lo que la sustan-
normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo más conoci- cia H se halla presente sin modificar en individuos del gru-
do es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes po O. En el sistema ABO cooperan varios sistemas del grupo
del antígeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, res- (Hh, Sese). El gen H es necesario para la expresión de los
pectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya otros genes (fig. 14.71). En los raros individuos que carecen
presencia no es constante, aun en ausencia del antígeno. del gen H (hh), no puede transportarse la fucosa específica
Pueden ser naturales o inmunes. La detección de anticuer- sobre el precursor disacárido, por lo que, aunque existen, no
pos irregulares tiene gran interés en la terapéutica transfu- podrán manifestarse los genes A o B. Son los individuos ex-
sional. cepcionales Oh Bombay. Otro sistema independiente, pero
que se relaciona con el ABO, es el sistema Sese. Los genes se-
cretores Se y se controlan la existencia o no de sustancias del
grupo sanguíneo en las secreciones. El 80% de la población
europea posee el gen Se en estado homocigoto o heterocigo-
Grupos sanguíneos eritrocitarios to. Estos genes no intervienen en la presencia de los antíge-
nos ABH en los hematíes, pero tienen la capacidad de acti-
var el gen H de manera que produzca su fucosiltransferasa
Sistema ABO en las secreciones. Por ello, los individuos Se o secretores
tendrán sustancias de grupo sanguíneo en saliva, orina, le-
Fue el primero descubierto (en 1900 por LANDSTEINER) y el che, sudor, líquidos ascítico y pleural y plasma, entre otros.
que continúa teniendo mayor importancia en la transfusión Existen excepciones al esquema clásico del sistema ABO,
sanguínea. Existen cuatro genes alelos principales en este sis- como la disminución de los antígenos que causan algunas
tema: A1, A2, B y O. Siempre que uno de estos antígenos se enfermedades malignas (antígenos A, H o I), la adquisición
halla presente en la membrana eritrocitaria, en el suero exis- de antígenos no expresados genéticamente por acción de al-
te el anticuerpo recíproco. Ello permite definir seis grupos gunos gérmenes sobre la membrana eritrocitaria (B adquiri-
(tabla 14.96). Las frecuencias fenotípicas halladas en España do) y la expresión débil de los antígenos según la posición
se detallan en la tabla 14.97. trans o cis de los genes en el cromosoma 9 (A3B), la translo-
Los antígenos del sistema ABO son glucolípicos o gluco- cación cromosómica (cis AB) o la existencia de genes alelos
proteínas presentes en la membrana de los hematíes y se más débiles (A3, Ax, Am). Todo ello sucede sólo en un peque-
diferencian según el tipo de oligosacárido presente. La espe- ño porcentaje de individuos.
cificidad de estos azúcares depende de la actividad de dife- Los anticuerpos del sistema ABO son, por regla general,
rentes transferasas sobre un precursor, siendo las transferasas naturales, regulares, de clase IgM y aglutinantes. Bien sea por
de los productos directos de los genes H, A1, A2, B y O (tabla estimulación con sustancias parecidas químicamente a los
14.98). El gen H determina que su transferasa específica, la antígenos, por transfusiones o por embarazos, los anticuer-
2-α-fucosiltransferasa, transporte la fucosa sobre un precursor pos del sistema ABO pueden también ser inmunes, de tipo
disacárido y configure la sustancia H. Este gen H pertenece a IgG y son especialmente peligrosos en la enfermedad hemolí-
un sistema genético relacionado, pero independiente del sis- tica del recién nacido (EHRN). El 2% aproximadamente de
tema ABO. Sobre la sustancia H actúan las transferasas de los los individuos A2 y el 25% de los A2B poseen anticuerpos anti-
genes A1, A2 o B, para transportar nuevos azúcares y configu- A1. Aunque no suelen ser clínicamente significativos, estos
rar diferentes tipos de oligosacáridos que confieren la especi- anticuerpos pueden tener capacidad hemolítica como con-
ficidad del grupo A1, A2 o B. En el caso de los grupos A1 y A2 secuencia de estimulaciones repetidas.
1805
HEMATOLOGÍA
Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacárido. Según
MORGAN y WATKINS, 1969.
gen A A
gen HH o Hh gen B
SP SH B
gen O
gen A SP
gen hh gen B
SP SH SP Oh Bombay
gen O
SP
Fig. 14.71. Interacción alélica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.
1806
GRUPOS SANGUÍNEOS. INMUNOHEMATOLOGÍA
TABLA 14.99. Antígenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER
ROSENFIELD FISHER WIENER ROSENFIELD FISHER WIENER
1 D Rho 25 LW –
2 C rh’ 26 Deal, c-like –
3 E rh’’ 27 cE –
4 c hr’ 28 – hrH-
5 e hr’ 29 ``TotalRh’’ –
6 f,ce hr 30 Goa –
7 Ce rhj 31 e-like hrB
8 Cw rhwl 32 RN –
9 Cx hrx 33 ROHar –
10 V, ceS rhv 34 Bas HrB
11 Ew rhw2 35 1114 –
12 G rhG 36 Bea –
13 * RhA 37 Evans –
14 * RhB 38 Duclos –
15 * RhC 39 C-like Hro-like
16 * RhD 40 Tar –
17 ** Hr O 41 Ce-like rhi-like
18 ** Hr 42 Ces hrH-like
19 – hrS 43 Crawford –
20 VS,es – 44 Nou
21 CG – 45 Riv –
22 CE – 46 Sec –
23 Wiel, Dw – 47 Dav –
24 ET – 48 JAL –
*Corresponde a algunos anti-D parciales formados por individuos D positivos.
**Corresponde a un antígeno de alta frecuencia reaccionando con antígenos D–/D–.
se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que oca- brana eritrocitaria. Los anticuerpos Ss son de origen inmune,
siona anemia hemolítica autoinmune (AHA). poco frecuentes y suelen asociarse a otros anticuerpos. Pue-
den ocasionar reacciones transfusionales y EHRN.
Sistema P
Sistema Rh
Tiene el mismo esquema de funcionamiento genético que
el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas Es el sistema de mayor importancia transfusional después
que incorporan los azúcares específicos sobre una sustancia del ABO. Desde un punto de vista práctico, se divide a los in-
precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los antí- dividuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la
genos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas específicas es población blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es
consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen
lactosilceramida permanezca inmodificada. En la población D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podi-
europea, la frecuencia del antígeno P1 es del 75% y la del P2 do ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho
del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excep- más complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitéti-
cional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y cos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromo-
naturales, de clase IgM y actúan a bajas temperaturas. En la soma 1, están estrechamente relacionados y se transmiten de
hemoglobinuria paroxística a frigore se detecta una hemolisi- forma conjunta. La teoría de FISCHER sostiene que el sistema
na bifásica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los indivi- Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre
duos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que sí, cuyas combinaciones darían lugar a los diferentes fenoti-
se ha relacionado con la presentación de abortos espontá- pos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d.
neos en las mujeres con este raro fenotipo. La teoría de WIENER se basa en que la herencia se efectuaría a
partir de cierto número de genes alélicos y un solo locus. En
la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con
Sistema MNSs la más actual de ROSENFIELD, que confiere un número a los an-
tígenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la ac-
Dado que existe una transmisión genética muy estrecha tualidad se han descrito alrededor de 48 antígenos diferen-
entre los antígenos MN y los Ss, se los considera como un tes). Los antígenos del sistema Rh son proteínas ligadas a los
solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de lípidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la
los haplotipos en la población europea son MS 24,7%, Ms enfermedad del Rh nulo, que cursa además con anemia he-
28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es más frecuente molítica estomatocítica.
en la etnia negra, en la que aparece un antígeno denomina- Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D,
do U. Los antígenos MN se hallan situados en la glucoforina tienen gran importancia transfusional. En general son inmu-
A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B. nes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos
La ausencia de estas sialoglucoproteínas se asocia al raro fe- dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera trans-
notipo En(a-), pero no se acompaña de alteraciones hemato- fusión con sangre Rh(D)-positiva. También es el antígeno
lógicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque que ha causado mayor número de incompatibilidades en la
también pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos EHRN, hasta la aparición de la inmunoglobulina específica
frecuentes y tienen las mismas características. Los anticuer- que permite prevenir la formación de estos anticuerpos. Los
pos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden otros antígenos del sistema Rh son menos inmunogénicos y
causar EHRN. En pacientes tratados mediante diálisis se ha carecen de interés transfusional, excepto cuando está pre-
identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al sente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen re-
anti-N debido a que la reutilización de membranas esteriliza- lación con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad
das por formaldehído produce una modificación de la mem- de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh.
1807
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.100. Otros antígenos y sistemas eritrocitarios Se denominan antígenos de alta frecuencia los que apare-
cen en casi todos los hematíes humanos. Algunos pertene-
Sistema Datos clínicos más relevantes cen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel,
Diego Puede causar RHR o EHRN Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o
Cartwright Acortamiento de la VEM Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antíge-
Auberger Puede ser inhibido por el gen In(Lu) nos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difícil
Domrock Acortamiento de la VEM hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocu-
Colton Acortamiento de la VEM y EHRN rre con los antígenos de baja frecuencia, de los que se han
Sda Presente en las secreciones descrito alrededor de 40, en los que es fácil hallar sangre
Scianna Autoanticuerpo en algunos donantes sanos
Wright Puede causar RT y EHRN
compatible, pero se han comunicado casos de EHRN.
Otros antígenos y sistemas de grupo sanguíneo eritrocita-
EHRN: enfermedad hemolítica del recién nacido; RHR: reacción hemolítica re- rio figuran en la tabla 14.100.
tardada; RT: reacción transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.
1808
HEMOTERAPIA
sistema Am, que controla la síntesis de las cadenas pesadas MARTÍN VEGA C, RIBERA CRUSAFONT A. Bases inmunohematológicas. Sis-
de la IgA, y el sistema Em, que se encuentra prácticamente temas de grupo eritrocitario. En: GELABERT A, ARGELAGUÉS E, PUIG LL
en todos los haplotipos Gm-Am. (eds). Hemoterapia en hematología clínica. Barcelona, Toray,
1983; 101-128.
MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M. Blood transfusion in clini-
cal medicine. Londres, Blackwell Scientific Publications, 1993.
Bibliografía especial VON DEM BORNE AEG KR, DECARY F. ICBT/ISBT Working party on plate-
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohématologie et immunogé- let serology nomenclature of platelet-specific antigens. Vox San-
nétique. París, Flammarion Médecine Sciences, 1980. guinis 1990; 55: 176.
Hemoterapia
A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofiño
La hemoterapia es una especialidad médica compleja, en sólo está indicada cuando no existe un tratamiento farmaco-
la que los aspectos clínicos y de laboratorio relacionados lógico, y su finalidad ha de ser la corrección del síndrome
con la transfusión se conjugan con cometidos de tipo organi- anémico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobi-
zativo, imprescindibles para lograr el máximo aprovecha- na. En la anemia aguda la transfusión rara vez está indicada
miento de un recurso escaso como es la sangre. La mayoría cuando la pérdida estimada sea inferior al 20% de la vole-
de las donaciones de sangre se fraccionan en sus componen- mia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sanguí-
tes: concentrado de hematíes, concentrado de plaquetas, neos disponibles para la transfusión de hematíes. De todos
plasma y crioprecipitado. El plasma puede luego fraccionar- ellos, el concentrado de hematíes es el de elección para la
se para obtener albúmina, gammaglobulinas y factores de la mayoría de las transfusiones.
coagulación. El fraccionamiento de la sangre permite admi-
nistrar a cada paciente sólo el componente que requiere en
la concentración adecuada y aplicar a cada componente las
condiciones óptimas de conservación, que difieren para
cada uno de ellos. A continuación se tratarán los aspectos Transfusión de plaquetas
clínicos de la hemoterapia y se describirán los componentes
sanguíneos de uso más frecuente. Otros, como los concentra- La transfusión de plaquetas puede tener una finalidad tera-
dos de factores de la coagulación o las gammaglobulinas, se péutica o profiláctica. Con fines terapéuticos está indicada
tratan en otros apartados de esta sección. siempre que exista una hemorragia debida a trombocitope-
nia o trombocitopatía. Al indicar la transfusión, debe tenerse
en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como
sepsis, coagulación intravascular diseminada (CID) o trastor-
nos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontánea
Transfusión de hematíes es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20 ×
109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 × 109/L.
Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capaci- En este último caso, o ante hemorragias de localización aisla-
dad de transporte de oxígeno de la sangre, a fin de prevenir da o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existen-
o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicación cia de lesiones anatómicas o una hemostasia quirúrgica insu-
ha de fundamentarse en criterios clínicos y analíticos, y no ficiente como causas principales. Con intención profiláctica,
sólo en estos últimos, ya que la tolerancia a la anemia depen- el objetivo de la transfusión de plaquetas consiste en produ-
de de múltiples factores, como la rapidez de instauración, la cir y mantener durante un período determinado un incre-
edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades. mento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia
En general, en la anemia crónica la transfusión de hematíes espontánea o la favorecida por una manipulación quirúrgica.
1809
HEMATOLOGÍA
1810
HEMOTERAPIA
1811
HEMATOLOGÍA
en la trombocitopenia esencial con complicaciones hemo- es frecuente la transfusión simultánea a varios pacientes en
rrágicas o trombóticas agudas. En cuanto a la eritroaféresis situación crítica. La medida aislada más eficaz para prevenir
(exanguinotransfusión parcial), sus indicaciones son raras la incompatibilidad ABO es la realización de una última
en los países occidentales, ya que comprenden las complica- comprobación del grupo del paciente y de la unidad de san-
ciones cerebrales del paludismo, las crisis vasoclusivas o la gre en la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la trans-
preparación prequirúrgica de pacientes con anemia de célu- fusión. El tratamiento se dirige a la corrección del shock y a
las falciformes y la intoxicación por compuestos con gran afi- la prevención de la insuficiencia renal. Es imprescindible
nidad por los hematíes (p. ej., cromo). mantener una buena hidratación y un flujo urinario superior
a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con manitol
en perfusión continua y furosemida.
La incompatibilidad por anticuerpos diferentes a los del
sistema ABO provoca una hemólisis de predominio extravas-
Efectos adversos de la transfusión cular, sin hemoglobinemia ni hemoglobinuria. Suelen faltar
la insuficiencia renal y la CID, pero puede haber trastornos
Toda transfusión entraña el riesgo de provocar diversos vasomotores graves de origen anafiláctico.
efectos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a
ser graves e incluso potencialmente mortales. La mayoría de
ellos se manifiestan durante la transfusión o poco tiempo Reacción hemolítica retardada
después y se conocen con la denominación genérica de
reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis poshepatí- En los individuos aloinmunizados, la concentración del
tica, pueden tardar años en declararse. anticuerpo puede descender con el tiempo hasta hacerse in-
detectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva
transfusión de hematíes que posean el antígeno correspon-
Reacción hemolítica inmediata diente desencadenará una respuesta anamnésica, con au-
mento rápido del título del anticuerpo y lisis de los hematíes
Es la complicación más temible de la transfusión sanguí- incompatibles. Aunque los casos típicos se caracterizan por
nea. Consiste en la destrucción de los hematíes transfundi- una caída inexplicable de la concentración de hemoglobina
dos por anticuerpos del receptor y se acompaña de la activa- a los 4-10 días de la transfusión, acompañada de ictericia y
ción de los mediadores de la inflamación y la coagulación. fiebre, lo habitual es que la hemólisis sea tan lenta que pase
Las reacciones graves se deben casi siempre a una incompa- inadvertida, o sólo se sospeche al comprobar el escaso rendi-
tibilidad en el sistema ABO y cursan con hemólisis intravas- miento de la transfusión. La prueba de Coombs directa es po-
cular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clínicamente sitiva y en el suero o el eluido se encuentra el anticuerpo res-
se manifiestan por la aparición brusca de fiebre, escalofríos, ponsable de la incompatibilidad.
dolor lumbar y abdominal, opresión precordial, disnea, vó-
mitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo
vinoso típico de la hemoglobina libre. En los casos de mayor Reacción febril no hemolítica
gravedad no tardan en instaurarse la hipotensión, la anuria y
las complicaciones hemorrágicas de la CID. Esta evolución, Es el tipo de reacción transfusional más frecuente. Está
que puede conducir a la muerte del paciente, se evita en ge- producida por anticuerpos dirigidos contra antígenos leuco-
neral con el cese inmediato de la transfusión ante el primer citarios del donante, en individuos previamente sensibiliza-
síntoma de reacción. En los enfermos anestesiados, sin em- dos por transfusiones o embarazos. Las reacciones leves cur-
bargo, faltan los síntomas tempranos y el primer signo de in- san con fiebre, con escalofríos o sin ellos, mientras que en
compatibilidad puede ser ya la hipotensión o la hemorragia las de mayor gravedad pueden acompañarse de vómitos y
difusa en el campo operatorio. trastornos vasomotores. Es frecuente que las reacciones febri-
La incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siem- les no hemolíticas ocurran hacia el final de la transfusión o
pre a errores en la identificación de las muestras extraídas en las 2 h siguientes, lo que ayuda a distinguirlas de las reac-
para las pruebas de compatibilidad o del paciente en el mo- ciones hemolíticas inmediatas. No obstante, puesto que los
mento de la transfusión. El riesgo de cometer tales errores es síntomas son similares a los iniciales de una reacción hemo-
particularmente elevado en los servicios de urgencias, donde lítica grave, debe suspenderse la transfusión y no reanudarla
1812
HEMOTERAPIA
1813
HEMATOLOGÍA
das por el HTLV-I y el HTLV-II son excepcionales en España. vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemosta-
La sífilis tampoco representa un riesgo real en la actualidad, sia y la intoxicación por citrato.
debido a que las transfusiones de sangre fresca son excep-
cionales y a que se ha abandonado la donación retribuida. Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfu-
El menor uso de sangre fresca ha contribuido también a re- sión masiva produce una disminución dilucional de la con-
ducir la incidencia de transmisión de CMV, aunque este centración de plaquetas y factores de la coagulación que,
agente sigue siendo una causa de complicaciones graves en agravada por la CID que acompaña en ocasiones a la enfer-
pacientes inmunodeprimidos. medad que requirió la transfusión, puede originar una hemo-
rragia difusa por las heridas quirúrgicas y las zonas de pun-
ción venosa. El déficit de factores de la coagulación varía
Hepatitis postransfusional según el componente empleado para la reposición volémica.
La transmisión transfusional de la hepatitis B ha disminui- Cuando se emplea sangre total, el déficit afecta el factor V, y
do considerablemente desde la introducción de la detección en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores,
sistemática del HBsAg en los donantes de sangre. Aun así, estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en can-
constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo tidades normales. En este caso, la principal causa de coagu-
que resulta conveniente vacunar frente a este agente infec- lopatía es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la
cioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfu- reposición realizada con concentrado de hematíes y coloi-
sional crónico, como los hemofílicos o los talasémicos. En la des o cristaloides produce una disminución de todos los fac-
actualidad, la gran mayoría de las hepatitis postransfusiona- tores de la coagulación plasmática, además de las plaquetas.
les están causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusio- No existe dato alguno que apoye la utilidad clínica de fórmu-
nal suele ser anictérica y evoluciona con frecuencia hacia la las preestablecidas para guiar la reposición de factores de la
cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia varía con la localiza- coagulación (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de
ción geográfica, siendo más frecuente en los países medite- sangre). Estas fórmulas proporcionan un soporte insuficien-
rráneos que en los del norte de Europa o América. En Espa- te, si existe CID, e innecesario para la mayoría de los pacien-
ña, actualmente el riesgo de transmisión de la hepatitis C se tes que no presentan CID. La mejor guía para la reposición es
sitúa alrededor de 0,5-1‰ por unidad transfundida. Como en vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas
otras enfermedades víricas, a la disminución de su transmi- de laboratorio habituales y transfundir el componente ade-
sión transfusional han contribuido el abandono de la dona- cuado según la situación clínica y el resultado de dichas
ción retribuida, la autoexclusión de los donantes con activi- pruebas.
dades de riesgo de infección por el HIV (que lo son también Intoxicación por citrato. El citrato usado como anticoagu-
para el virus C) y a la reciente introducción de pruebas sero- lante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en
lógicas para la detección de portadores asintomáticos. el hígado, por lo que raras veces produce trastornos percepti-
bles en la práctica cotidiana. En cambio, en la transfusión
masiva, sobre todo cuando el metabolismo hepático está de-
Infección por el HIV primido por el shock, por la hipotermia o por una afección
En la actualidad, ha desaparecido prácticamente el SIDA previa del hígado, puede producirse intoxicación por citrato,
de origen transfusional. A ello han contribuido la esteriliza- con disminución del calcio iónico, trastornos del ritmo cardí-
ción de los concentrados de factores de la coagulación, la aco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consis-
autoexclusión de los donantes con actividades de riesgo y te en la monitorización frecuente del calcio iónico y la admi-
la detección sistemática de anticuerpos frente al HIV en to- nistración de calcio si éste disminuye o aparecen signos de
das las donaciones de sangre o sus componentes. No obstan- hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por
te, existe un riesgo residual de transmisión transfusional del la misma vía que los componentes sanguíneos, ya que favo-
HIV, representado por los donantes que niegan la práctica rece la aparición de coágulos, al anular el efecto anticoagu-
de actividades de riesgo y en los que la infección por el HIV lante del citrato.
fuese reciente, de modo que aún carecieran de anticuerpos Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insufi-
detectables (período ventana). Probablemente, este riesgo es ciencia respiratoria, atribuida a los microagregados presen-
inferior a 1/100.000 U transfundidas. tes en la sangre conservada, y los trastornos electrolíticos y
del equilibrio ácido-básico. Además, los hematíes conserva-
dos carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad
por el oxígeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar
Transfusión masiva hipoxia tisular. En la transfusión de pequeños volúmenes de
sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores
Concepto. Se denomina masiva a la transfusión de un volu- de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusión.
men similar a la volemia del receptor en un período inferior Sin embargo, en la transfusión masiva es conveniente alter-
a 24 h. Este tipo de transfusión entraña una serie de efectos nar unidades de sangre conservada con otras de reciente ex-
adversos, derivados de las características de la sangre conser- tracción.
1814
Trasplante de médula ósea
C. Rozman, E. Carreras, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua y E. Conde García
1815
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.103. Indicaciones del trasplante de médula ósea complementa en muchas ocasiones con irradiación corporal
total administrada a partir de una fuente de cobalto o de un
Alogénico
Alteraciones congénitas
acelerador lineal. La dosis administrada oscila entre 10 y 15
Inmunodeficiencia congénita combinada grave (tipo suizo) Gy en una o varias sesiones, con protección de los pulmones
Aplasia medular congénita de Fanconi cuando se alcanzan los 8 Gy.
Talasemia mayor 2. Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la
Drepanocitosis médula. En la mayoría de los trasplantes el tratamiento des-
Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond crito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta
Neutropenia congénita de Kostmann complicación. En el caso de la aplasia medular grave es ne-
Síndrome de Wiskott-Aldrich cesario administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combi-
Osteopetrosis juvenil
Tesaurismosis
nada eventualmente con irradiación toracoabdominal o gan-
Enfermedad granulomatosa crónica glionar total, para evitar el rechazo.
Alteraciones adquiridas 3. Crear espacio para que la nueva médula pueda implan-
Aplasia medular grave tar. Ello es de particular importancia en las afecciones con-
Leucemia agudas génitas –como la talasemia– que cursan con hiperplasia me-
Leucemia mieloide crónica dular.
Mieloma múltiple
Linfomas no hodgkinianos
Enfermedad de Hodgkin
Síndromes mielodisplásicos
Técnica del TMO
Leucemia linfática crónica
La mayoría de los equipos que realizan el TMO siguen la
Autólogo técnica de THOMAS, que se describe brevemente a continua-
Leucemias agudas ción. Al donante –o al paciente en el caso de un autotras-
Linfomas no hodgkinianos plante– se le efectúa anestesia general o raquídea. En el qui-
Enfermedad de Hodgkin rófano, en condiciones estériles, se practican entre 200 y
Mieloma múltiple 300 punciones aspirativas en las crestas ilíacas. En el adulto
Tumores sólidos
normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre
medular con un contenido de 10-20 × 109 células nucleadas
(entre 1,5 y 3,5 × 108 células/kg del receptor). A medida que
mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no se extrae la médula se deposita en un medio de cultivo hepa-
hodgkinianos, leucemia linfática crónica y otras enfermeda- rinizado para, al final, pasarla a través de filtros de 300 y
des linfoproliferativas crónicas, mieloma múltiple y síndro- 200 µm de luz. De esta forma, los grumos medulares se con-
mes mielodisplásicos. vierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas
Anomalías adquiridas por hematopoyesis. Aplasia medular óseas. En el TMO alogénico esta sangre medular se transfun-
grave y hemoglobinuria paroxística nocturna. de minutos después por vía intravenosa y, después de su
Inmunodeficiencias de diversos tipos. tránsito por diversos órganos (pulmones, bazo, etc.), anida
Hemopatías congénitas. Talasemia, síndrome de Wiskott- en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad he-
Aldrich y anemia de Fanconi, entre otras. matopoyética. En el ATMO la sangre medular se criopreserva
Otras enfermedades congénitas que afectan la médula hasta el momento de la transfusión.
ósea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisaca- En la mayoría de los países se requiere un consentimiento
ridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosómicos. por escrito del donante y del receptor. Si el donante es me-
Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplásico nor de edad debe obtenerse además una autorización ju-
intensivo. Se incluyen la mayoría de los tumores sólidos para dicial.
cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia
mortales por su efecto mielodepresor.
Tratamiento ex vivo de la médula ósea
Preparación del receptor En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medu-
lar obtenida, antes de administrarla al paciente. En el TMO
La preparación del receptor, o acondicionamiento, se alogénico el tratamiento más frecuente consiste en la deple-
efectúa en los días previos a la transfusión de la médula ósea ción de los linfocitos T, con la finalidad de prevenir la EICH;
y puede tener una o varias finalidades: por desgracia, este procedimiento se acompaña de un au-
1. Erradicar la clona maligna. Para ello se emplean uno o mento en el número de los fallos de implante y de las recidi-
más citostáticos administrados en dosis altas (tabla 14.104). vas leucémicas. Por ello, la depleción linfoide T no mejora
Los más utilizados son: ciclofosfamida, busulfán, melfalán, de forma global la supervivencia libre de enfermedad de los
etopósido y arabinósido de citosina. La quimioterapia se pacientes trasplantados. En los ATMO el tratamiento ex vivo
tiene como objeto eliminar la celularidad neoplásica resi-
dual que pueda existir. Este tratamiento consiste en incubar
TABLA 14.104. Acondicionamientos más utilizados en el TMO la médula con anticuerpos monoclonales y complemento,
citostáticos, inmunotoxinas o en el empleo de métodos físi-
– Con irradiación corporal total (ICT) cos (elutriación, técnicas de aglutinación o fotolumínicas).
* CFM/ICT (ciclofosfamida, ICT)
* MLF/ICT (melfalán, ICT)
* CCV (Ara-C, VM-26, ciclofosfamida, ICT)
* BUCY-ICT (busulfán, ciclofosfamida, ICT)
Demostración del injerto
– Sin irradiación corporal total
* BUCY (busulfán, ciclofosfamida) En el TMO alogénico, si el implante es eficaz, a las 2 sema-
* BACT (BCNU, Ara-C, ciclofosfamida, 6-tioguanina) nas cabe registrar, en la médula del receptor, algunas células
* TACC (6-tioguanina, Ara-C, ciclofosfamida, CCNU) hematopoyéticas. A las 3-5 semanas del procedimiento la re-
* BEAM (BCNU, VP-16, Ara-C, melfalán) constitución medular suele ser más o menos completa. Los
* CVB (ciclofosfamida, VP-16, BCNU) valores hemoperiféricos, tras un pronunciado descenso que
* CCC (ciclofosfamida, BCNU, cisplatino) sigue al condicionamiento, experimentan una progresiva re-
* CCM (ciclofosfamida, BCNU, melfalán)
cuperación, habitualmente a partir de la tercera semana des-
Ara-C: arabinósido de citosina; VP-16: etopósido. pués del TMO, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.
1816
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
Cuando se trata de un TMO singénico, la rapidez en la recu- TABLA 14.105. Complicaciones del trasplante de médula ósea
peración hematológica suele ser mayor; por el contrario, la
Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento
reconstitución hematopoyética es más lenta en el TMO autó- Trastornos gastrointestinales
geno que en el alogénico, debido al efecto mielotóxico de Aplasia medular
la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulación Alopecia
de la médula ósea. Cistitis hemorrágica
Para demostrar que la reconstitución hematológica del Complicaciones de origen multifactorial
TMO alogénico se debe realmente al implante medular y no Infecciones
a la recuperación de la propia hematopoyesis del paciente, Enfermedad venoclusiva del hígado
cabe recurrir al estudio de marcadores específicos del injer- Neumonía intersticial
to. Éstos ponen de relieve las diferencias entre el donante y Complicaciones de origen inmunológico
el receptor en cuanto a características relacionadas con la Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
hematopoyesis, distintas de los antígenos HLA. La demostra- Enfermedad del injerto contra el huésped
ción de un cambio después del TMO en cualquiera de los Alteraciones inmunológicas
marcadores tales como antígenos eritrocitarios, fenotipo lin- Toxicidad tardía del tratamiento de acondicionamiento
focitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfogluco- Alteraciones hormonales
mutasa), sexo cromosómico de las células que derivan de la Esterilidad
hematopoyesis o, por último, polimorfismos del DNA, pone Cataratas
de relieve que éstas proceden del donante. Tal situación Segundas neoplasias
se denomina quimera hematopoyética y habitualmente se
pierde de forma completa o parcial cuando existe un recha-
zo del injerto o una recaída del proceso neoplásico por el
que se efectuó el TMO. Efectos secundarios inmediatos
Los tejidos más afectados por el tratamiento de acondicio-
Bibliografía especial namiento son los caracterizados por un menor tiempo de du-
BORTIN MM, HOROWITZ MM, RIMM AA. Increasing utilization of alloge- plicación celular (médula ósea, mucosa intestinal, folículos
neic bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1992; 116: 505- pilosos). Como consecuencia de esta toxicidad directa, to-
512. dos los pacientes presentan náuseas, vómitos y diarrea de in-
CHESON BD, LACERNA L, LAYLAND-JONES B, SAROSY G, WITTES RE. Autolo- tensidad variable. También son frecuentes la mucositis oral y
gous bone marrow transplantation: Current status and future di- esofágica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo her-
rections. Ann Intern Med 1989; 110: 51-65. pes y hongos. Algunos enfermos sufren parotiditis y pancrea-
GLUCKMAN E, SOCIE G, DEVERGIE A, BOURDEAU-ESPEROU H, TRAINEAU R, titis. Durante los 14-21 días necesarios para que se logre la
COSSET JM. Bone marrow transplantation in 107 patients with seve-
re aplastic anemia using cyclophosphamide and thoraco-abdomi-
reconstitución hematopoyética, existe una pancitopenia ex-
nal irradiation for conditioning: Long-term follow-up. Blood 1991; trema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infeccio-
78: 2.451-2.455. nes. Las hemorragias, temibles hace unos años, son ahora in-
KANFER E. Bone marrow transplant conditioning schedules. En: TRELE- frecuentes gracias al avance logrado en las medidas de
AVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in practice. soporte plaquetario. Por el contrario, las infecciones bacte-
Londres, Churchill Linvinstone 1992; 247-255. rianas y fúngicas siguen siendo frecuentes (véase más ade-
KERNAN NA, BARTSCH G, ASH RC, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et lante). La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de
al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilita- problemas psicológicos.
ted by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
328: 593-602.
POYNTON C. T cell depletion in bone marrow transplantation. En: TRE- Cistitis hemorrágica
LEAVEN J, BARRETT J (eds). Londres, Churchill Livingstone 1992; 227-
237. Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acroleína,
ROZMAN C. Enfermedad del injerto contra el huésped. Libro de Po- es altamente tóxico para la mucosa vesical y puede ocasio-
nencias. XXVIII Reunión Nacional de la Asociación Española de nar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con
Hematologia y Hemoterapia, 1986, 36-41. hemorragias incoercibles. La misma complicación se puede
THOMAS ED, STORB R. Technique for human marrow grafting. Blood observar al emplear busulfán, etopósido o arabinósido de ci-
1970; 36: 507-515.
tosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o días
del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparición
es más tardía, suele ser atribuible a infecciones víricas (ade-
novirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ci-
clofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la
Complicaciones* orina mediante una adecuada hidratación y en la administra-
ción de 2-mercaptoetanol sulfonato sódico (mesna), fárma-
co inhibidor de la acroleína.
Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secun-
darios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento
y a los trastornos inmunológicos originados por la disparidad
Alteraciones endocrinas
genética entre donante y receptor (tabla 14.105). Los niños que reciben irradiación corporal total desarro-
llan trastornos endocrinos diversos, que serán tanto más acu-
sados cuanto menor sea la edad del paciente. Así, el 40%
Toxicidad del tratamiento presenta alteraciones de la función tiroidea 1-14 años des-
de acondicionamiento pués del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibie-
ron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un déficit
La quimiorradioterapia empleada para preparar al recep- de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en
tor afecta, en mayor o menor grado, todos sus órganos y teji- el desarrollo estatural. Por ello, en los niños, se prefieren las
dos y puede originar diversos efectos secundarios a corto y pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia.
largo plazo. El tratamiento de acondicionamiento también origina disfun-
ción gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse
en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia,
*E. Carreras y C. Rozman pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados.
1817
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.106. Criterios diagnósticos de la enfermedad venoclusiva la mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan una
del hígado EICH. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por dis-
nea progresiva, fiebre y tos poco productiva. La gasometría
Presencia, antes del día 20 del trasplante de, al menos, dos revela una grave insuficiencia respiratoria y en la radiografía
de los siguientes datos clínicos: de tórax se pueden descubrir infiltrados intersticiales bilate-
Bilirrubina sérica ≥ 2 mg/dL (≥ 34,2 µmol/L)
Hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho rales. En el 30-40% de los casos no es posible hallar un agen-
Ascitis y/o aumento injustificado del peso habitual superior te etiológico. El CMV es el patógeno más habitual (más del
al 2% 60% de los casos) seguido a distancia por Pneumocystis cari-
nii, virus del grupo herpes, virus sincitial respiratorio y Legio-
Tomada de MCDONALD et al, 1993.
nella. El empleo de metotrexato para la profilaxis de la EICH,
la mayor edad de los pacientes, la presencia de una EICH
Cataratas aguda o crónica, un índice de Karnofsky inferior al 100%,
una irradiación corporal total con tasa de dosis elevada, la
Ocurren, a los 6 años del TMO, en el 80% de los pacientes leucemia mieloide crónica, los donantes aloinmunizados y
que reciben irradiación corporal total administrada en dosis la esplenectomía previa al TMO han demostrado ser factores
única. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta fre- de riesgo para el desarrollo de esta complicación. Su profila-
cuencia a menos del 20%. xis se basa en prevenir la infección por P. carinii o por CMV.
La administración de cotrimoxazol o las inhalaciones de
pentamidina han convertido a la primera de dichas infeccio-
Enfermedad venoclusiva del hígado nes en excepcional. Para la profilaxis de la neumonía por
CMV se utilizan el soporte hemoterápico a partir de donantes
A pesar de que la quimiorradioterapia de acondiciona- seronegativos o los filtros de alta eficacia, para prevenir la in-
miento desempeña un papel fundamental en su patogenia, fección en los receptores seronegativos, y altas dosis de gam-
esta complicación parece ser consecuencia de la interacción maglobulina, aciclovir o ganciclovir para prevenir la reacti-
de diversos factores etiológicos aún no esclarecidos (altera- vación en los seropositivos. Su tratamiento se basa en asociar
ciones en la coagulación y el endotelio vascular, interleuci- la administración de ganciclovir (o foscarnet) y gammaglo-
nas, metabolismo hepático de los fármacos e inmunidad, en- bulina hiperinmune frente al CMV.
tre otros). Se caracteriza por la oclusión, no trombótica, de
las pequeñas terminaciones centrales y sublobulillares de las
venas hepáticas como consecuencia de una hiperplasia fi- Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
brosa subendotelial. Clínicamente se manifiesta por la apari-
ción, en el postrasplante inmediato, de hepatomegalia dolo- El rechazo se produce por la inmunidad residual del re-
rosa, ictericia, aumento de peso y ascitis (tabla 14.106). Se ceptor que reconoce como extraña a la médula ósea trans-
presenta en el 10-30% de los pacientes a los que se practica fundida. Por el contrario, el fallo del implante puede deberse
un TMO, y es mortal casi en el 50% de los casos. El empleo a un número insuficiente de células madre, a la falta de una
de pautas de acondicionamiento que incluyan busulfán, la población determinada de linfocitos imprescindible para el
existencia de una hepatopatía previa, una mayor edad y un implante o a un microambiente medular inadecuado. A pe-
peor estado general del paciente son algunos de los factores sar de los distintos mecanismos patógenos, desde el punto
de riesgo conocidos para su desarrollo. Las medidas profilác- de vista clínico no es posible diferenciar ambas entidades. Se
ticas y terapéuticas hasta ahora ensayadas son de escasa observa casi exclusivamente en los TMO efectuados para el
efectividad. tratamiento de una aplasia medular grave, en los realizados a
partir de donantes no emparentados o en aquellos que reci-
ben médula ósea con escasos linfocitos T. Su profilaxis se
Infecciones basa en aumentar la inmunodepresión del receptor median-
te la intensificación del tratamiento de acondicionamiento.
A pesar de diversas medidas profilácticas (ambientes gno-
tobióticos, administración de inmunoglobulinas, antibacte-
rianos, antifúngicos y antivíricos) y de los avances logrados Enfermedad del injerto contra
en la terapéutica antiinfecciosa, prácticamente todos los pa- el huésped (EICH)
cientes presentan algún tipo de infección y el 5-10% muere
por esta causa. Los agentes causales varían según el período
evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutrope- Es la complicación más temible del TMO alogénico. Es ori-
nia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fún- ginada por las células inmunocompetentes de la médula
gico. Tras la recuperación hematopoyética predominan las ósea del donante, fundamentalmente los linfocitos T de tipo
infecciones víricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o citotóxico, que implantan en el receptor, reconocen como
por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases extraños sus tejidos y los agreden.
más avanzadas y coincidiendo con la recuperación inmuni-
taria (alrededor del día 100 del TMO), la incidencia de infec- Frecuencia, cuadro clínico y factores de riesgo. Se reco-
ciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse aún nocen dos formas clínicas de EICH, aguda y crónica. La EICH
infecciones por virus del grupo herpes o por cocos gramposi- aguda ocurre en el 50-70% de los pacientes y es causa de
tivos, en especial en los pacientes con EICH crónica. muerte en más del 20% de los casos. Sus órganos diana fun-
damentales son la piel, el hígado y el intestino. La afectación
cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular
Neumonía intersticial predominante en las palmas de las manos, las plantas de los
pies, la región retroauricular y la zona del escote. En casos
Es una de las complicaciones más frecuentes (20-35%) y graves estas lesiones son más extensas, y puede aparecer una
temibles (90% de mortalidad) del TMO alogénico. Suele apa- eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La afecta-
recer alrededor del día 60 del trasplante, aunque en ocasio- ción hepática se traduce clínicamente por ictericia, conse-
nes es una complicación tardía. Al parecer, es consecuencia cuencia de colestasis intrahepática, y la intestinal por un cua-
de la agresión pulmonar por diversos patógenos: radiotera- dro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser
pia, fármacos citotóxicos, infección por virus y fenómenos coleriforme. En la tabla 14.107 se exponen los criterios clíni-
inmunológicos. La patogenia inmune es refrendada por su cos utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH
menor incidencia en los trasplantes singénicos y autólogos y aguda. Esta complicación aparece con mayor frecuencia y
1818
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
TABLA 14.107. Clasificación clínica de la enfermedad de injerto das (2-5 mg/kg/día); con éstos, algo menos del 50% de los pa-
contra huésped (EICH) aguda y crónica cientes con EICH aguda grado II a IV lograrán la resolución
del cuadro. Los restantes pacientes requerirán tratamientos
EICH aguda* de segunda línea, como la ATG o los AcMo contra los recep-
Grado Piel Hígado Intestino
(eritrodermia) (bilirrubina mg/dL) (diarrea mL/día)
tores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco
+ < 25% SC 2-3 > 500 satisfactorios. La EICH crónica suele tratarse con notable éxi-
++ 25-50% SC 3-5,9 > 1.000 to mediante la combinación de prednisona y CsA adminis-
+++ Generalizada 6-14,9 > 1.500 trados en días alternos. En función de la gravedad pueden
++++ +++ con vesículas ≥ 15 Dolor abdominal asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ci-
y descamación intenso ± íleo clofosfamida o la talidomida.
EICH aguda. Clasificación clínica Efecto antileucémico. Parece demostrado que la EICH se
Grado I: Piel + o ++ sin afección intestinal o hepática
Grado II: Piel +/+++ con intestino + o hígado +
asocia a cierto efecto antileucémico. En diversos estudios
Grado III: Piel ++/++++ con intestino ++/+++ o hígado ++/+++ se ha comprobado que los pacientes que presentan una
Grado IV: Similar al grado III con intestino o hígado EICH aguda y/o crónica tienen menor probabilidad de recidi-
+++/++++ y afección extrema del estado general va leucémica. Por el contrario, en los trasplantes singénicos o
en aquellos en los que se efectúa una reducción de linfocitos
EICH crónica** T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.
Limitada Afección cutánea localizada y/o disfunción hepática
Extensa 1. Afección cutánea generalizada o:
2. Afección localizada piel y/o hígado más afección:
2a. Ocular (prueba de Schirmer < 5 mm), o
Alteraciones inmunológicas
2b. Glándulas salivales o mucosa oral demostrada
por biopsia labial, o Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes
2c. Afección de otros órganos diana además no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcu-
de piel e hígado, o rridos como mínimo 6-9 meses del TMO. Este período es mu-
2d. Histología hepática con hepatitis crónica cho mayor en los que desarrollan una EICH crónica, lo que
agresiva, puentes de necrosis, o cirrosis justifica la elevada incidencia de infecciones tardías. Tam-
SC: superficie corporal. bién se han observado diversos fenómenos autoinmunes
*THOMAS et al, 1975. (anemia hemolítica, trombocitopenia) así como la transmi-
**SHULMAN et al, 1980. sión desde el donante al receptor de enfermedades alérgicas
(asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabe-
gravedad en los individuos de más edad, en los varones que tes).
reciben médula ósea procedente de donantes mujeres, en es-
pecial si éstas han tenido embarazos o transfusiones previas
(aloinmunización), y cuanto mayor es la disparidad entre el Segundas neoplasias
donante y el receptor en el sistema HLA.
La EICH crónica se manifiesta como una afección multisis- Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base
témica que puede aparecer a continuación de una forma entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser
aguda, después de la resolución de la misma o bien surgir de discutible. Sin embargo, después del TMO pueden aparecer
novo. Afecta alrededor del 20-40% de los supervivientes a lar- auténticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de
go plazo. Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresión prolon-
asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la es- gada. Suele tratarse de linfomas y tumores sólidos, aunque se
clerodermia, el LES, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la han descrito algunos casos de recidiva leucémica en las cé-
miastenia o el síndrome de Sjögren. Los órganos afectos con lulas del donante.
mayor frecuencia son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y
aparato respiratorio superior (en especial los senos paranasa-
les). En función de los órganos afectos se reconocen dos for- Bibliografía especial
mas clínicas, limitada y extensa (tabla 14.107). CARRERAS E, GRAÑENA A, ROZMAN C. Hepatic veno-occlusive disease af-
ter bone marrow transplant. Blood Rev 1993; 7: 43-51.
Profilaxis. Teniendo en cuenta que el tratamiento de la DEEG HJ. Delayed complications after bone marrow transplantation.
EICH no es muy eficaz, en la práctica clínica suelen aplicarse En: FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone marrow trans-
medidas de tipo profiláctico. A partir de la experimentación plantation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994; 538-
animal se ha impuesto como tratamiento preventivo el meto- 544.
FERRARA JLM, DEEG HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med 1991;
trexato. Este fármaco se ha empleado con notable eficacia 324: 667-674.
solo y asociado a otros inmunodepresores como los gluco- GRAÑENA A, CARRERAS E, ROZMAN C, SALGADO C, SIERRA J, ALGARA M et al.
corticoides, la globulina antitimocítica (ATG) y la ciclospori- Interstitial pneumonitis after bone marrow transplant: Fifteen ye-
na A (CsA). Esta última se considera en la actualidad el fár- ars experience in a single institution. Bone Marrow Transplant
maco más eficaz para la profilaxis de la EICH, en especial si 1993; 11: 453-458.
se utiliza asociada a metotrexato. Otro tipo de profilaxis que KANFER E. The diagnosis and management of early complications. En:
está siendo objeto de numerosas investigaciones consiste en TRELEAVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in prac-
eliminar ex vivo los linfocitos T presentes en la médula del tice. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1992; 315-327.
MCDONALD GB, HINDS MS, FISHER LD, SCHOCH HG, WOLFARD JL, BANAJI M
donante. Para ello se han empleado anticuerpos monoclona- et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure af-
les (AcMo) o técnicas de fraccionamiento medular que per- ter bone marrow transplantation: A cohort study of 315 patients.
miten separar la población linfocitaria. La reducción de lin- Ann Intern Med 1993; 118: 255-267.
focitos T se ha mostrado muy efectiva para disminuir la ROZMAN C, GRAÑENA A, CARRERAS E, MARÍN P, PALOU J, MASCARÓ JM et al.
incidencia y gravedad de la EICH, pero entraña una mayor Enfermedad del injerto contra el huésped. Análisis de 131 casos
incidencia de fallos de implante y de recidivas de la enfer- de trasplante de médula ósea. Med Clin (Barc) 1987; 89: 89-94.
medad de base. Probablemente, las células T eliminadas son SHULMAN HM, SULLIVAN KM, WERDEN PL, MCDONALD GB, STRIKER GE, SALE
necesarias para un implante correcto y para un efecto anti- GE et al. Chronic graft-versus host syndrome in man. A long term
clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980; 69:
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THOMAS ED, STORB R, CLIFT RA, FEFER A, JOHNSON FL, NEIMAN PE et al.
Tratamiento. La EICH aguda es rebelde al tratamiento. Los Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1975; 292: 832-843 y
fármacos de elección son los glucocorticoides a dosis eleva- 895-902.
1819
HEMATOLOGÍA
1820
TRASPLANTE LA MÉDULA ÓSEA
Aplasia medular
El TMO es la terapéutica de elección en los pacientes con
aplasia medular grave menores de 30 años que disponen de
un donante histocompatible (véase Insuficiencias medula-
res). La indicación es particularmente urgente si existen cri-
terios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos
corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 × 109/L granuloci-
tos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes ma-
yores de 30 años resulta prudente comenzar por el tratamien- Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia después de un tras-
to inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO plante de médula ósea por aplasia medular grave. Experiencia con 50
como segunda opción. La probabilidad de supervivencia a pacientes en el Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Análisis de
los 5 años con el TMO según el IBMTR es del 64% (68% para los resultados según el año en que se efectuó el trasplante.
los menores de 30 años y 43% si la edad es igual o superior a
30). Los resultados han mejorado con el paso de los años
(fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones
como el rechazo y las infecciones.
1821
HEMATOLOGÍA
1822
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
lizarse el ATMO, ni cuál es el mejor tratamiento de acondi- Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic
cionamiento. La realización de estudios controlados es de leukemia in Europe: Further evidence of the role of marrow pur-
gran interés para aclarar estas cuestiones. ging by mafosfamide. Leukemia 1991; 5: 896-904.
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lizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematoló- study. Leukemia 1992; 6 (supl 4): 95-99.
gicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el pe- NEMUNAITIS J, RABINOWE SN, SINGER JW, BIERMAN PJ, VOSE JM, FREEDMAN
ríodo de neutropenia intensa se acorta significativamente si AS et al. Recombinant granulocyte-macrophage colony-stimula-
ting factor after autologous bone marrow transplantation for lymp-
se utilizan factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF o hoid cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1.773-1.778.
GM-CSF) o si se administran células precursoras obtenidas de SIERRA J, GRAÑENA A, GARCÍA J, VALLS A, CARRERAS E, ROVIRA M et al. Au-
sangre periférica. tologous bone marrow transplantation for acute leukemia: results
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Tratamiento ex vivo de la médula ósea
La utilidad del tratamiento ex vivo de la médula ósea para Bibliografía general
eliminar las células neoplásicas residuales es objeto de deba-
te. Habitualmente este tratamiento se realiza con citostáticos DACIE J (ed). The haemolytic anaemias. Edimburgo, Churchill Li-
vingstone, 1988.
–el más utilizado es la mafosfamida– o con AcMo. Los datos
FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone Marrow Transplanta-
más importantes en favor de la depuración ex vivo de la mé- tion. Boston, Blackwell Scientifics Publications, 1994.
dula ósea han sido publicados por el EBMTR en pacientes HIRSH J, SALZMAN EW, MARDER WJ, COLMAN RW (eds). Hemostasis and
con LANL. La SLE fue significativamente más alta y la proba- thrombosis. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.
bilidad de recidiva más baja en los pacientes que recibieron HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology.
una médula ósea tratada con mafosfamida, sobre todo si el Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone,
ATMO se realizó en los 6 meses siguientes a la consecución 1995.
de la RC. Estos resultados deben confirmarse con estudios LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
prospectivos controlados, antes de aceptarlos definitivamen- dres, Academic Press, 1992.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintro-
te, porque resulta llamativo que la tasa de recidivas sea mu- be's Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1995.
cho más baja que la que presentan los pacientes tratados LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA CL, CAMPOS CC, PARREIRA A, PAVLOVSKY S,
con un TMO singénico. RUIZ-ARGÜELLES G, SAN MIGUEL JF (eds). Enciclopedia Iberoamerica-
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