Clasificacin de lipoprotenas, metabolismo y papel en la aterosclerosis

INTRODUCCIN - Los lpidos, como el colesterol y los triglicridos, son insolubles en plasma. Los
lpidos circulantes se transportan en las lipoprotenas que transportan los lpidos a varios tejidos
para la utilizacin de la energa, la deposicin de lpidos, la produccin de hormonas esteroides y la
formacin de cidos biliares. La lipoprotena consiste en colesterol esterificado y no esterificado,
triglicridos, fosfolpidos y protenas. En base a las caractersticas fisicoqumicas de las lipoprotenas,
estas partculas se han clasificado por su tamao y concentracin de subclase de lipoprotena [1].
Aqu se revisar la clasificacin de las lipoprotenas, la funcin de las diferentes apolipoprotenas que
contienen, las vas del metabolismo de los lpidos y cmo los trastornos de las lipoprotenas pueden
promover el desarrollo de la aterosclerosis.

DISLIPIDEMIA - Una definicin de dislipidemia es niveles de colesterol total, colesterol de

lipoprotenas de baja densidad (LDL-C), triglicridos o lipoprotenas (a) por encima del percentil
90 o colesterol de lipoprotenas de alta densidad o apo A-1 por debajo del percentil 10 para el
general poblacin (tabla 1). La prevalencia de dislipidemia vara con la poblacin estudiada. La
prevalencia es ms alta en pacientes con enfermedad coronaria prematura (CHD), que se puede
definir como que ocurre antes de los 55 a 60 aos de edad en los hombres y antes de los 65
aos en las mujeres. En este contexto, la prevalencia de dislipidemia es tan alta como 75 a 85
por ciento en comparacin con aproximadamente 40 a 48 por ciento en los controles de la misma
edad sin CHD (figura 1) [2, 3].

La alteracin en el metabolismo de las lipoprotenas a menudo es familiar. En un estudio, por

ejemplo, el 54 por ciento de todos los pacientes con CHD prematura (y el 70 por ciento de
aquellos con una anomala de los lpidos) tenan un trastorno familiar [2]. En la gran mayora de
los pacientes, la herencia es polignica y la expresin de dislipidemia est fuertemente
influenciada por factores tales como la obesidad (particularmente la obesidad central) y el
contenido de grasas saturadas y colesterol de la dieta. En pases con tasas bajas de obesidad y
donde la ingesta de grasas saturadas es baja, tanto la incidencia de enfermedades coronarias
como la prevalencia de dislipidemia son bajas en comparacin con Amrica del Norte y Europa.
Este tipo de dislipidemia polignica es la principal fuente de enfermedad cardiovascular
aterosclertica. Hay un grupo menos comn, pero importante, de trastornos familiares que son
monognicos. Estos requieren pocos o ningn factor no gentico para su expresin y conllevan
un alto riesgo de enfermedad coronaria a una edad temprana, lo que dificulta su identificacin
tan pronto como sea posible. El sndrome clnico de hipercolesterolemia familiar es el fenotipo
clnico principal que resulta de defectos monognicos, generalmente heredados de forma
dominante en el catabolismo de LDL. Estos trastornos se discuten a continuacin.

CLASIFICACIN - Las cinco lipoprotenas principales se presentan a continuacin.

Quilomicrones: los quilomicrones son partculas muy grandes que llevan lpidos en la dieta. Estn
asociados con una variedad de apolipoprotenas, que incluyen A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-
III y E. Lipoprotena de muy baja densidad - Las partculas de lipoprotena de muy baja densidad
(VLDL) llevan triglicridos endgenos y en menor grado colesterol. Las principales
apolipoprotenas asociadas con VLDL son B-100, C-I, C-II, C-III y E. Lipoprotena de densidad
intermedia: las partculas de lipoprotena de densidad intermedia (IDL) transportan steres de
colesterol y triglicridos. Se asocia con las apolipoprotenas B-100, C-III y E. Lipoprotena de baja
densidad: las partculas de lipoprotena de baja densidad (LDL) transportan steres de colesterol
y estn asociadas con las apolipoprotenas B-100 y C-III. Lipoprotena de alta densidad: las
partculas de lipoprotena de alta densidad (HDL) transportan steres de colesterol. Estas
partculas estn asociadas con las apolipoprotenas (apo) A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, D y E.
Las partculas de HDL se pueden subcategorizar en subclases segn sus propiedades fisicoqumicas
[1,4,5]. El intervalo de densidad HDL2 est predominantemente compuesta de partculas de apo AI
HDL (HDL-VL, HDL-L, HDL-M) y el intervalo de densidad HDL3 est predominantemente compuesta
de partculas que contienen Apo AI y A-II (HDL-S, HDL-VS ) Otro mtodo utilizado para cuantificar el
tamao de partcula de HDL es la espectroscopa de resonancia magntica nuclear (RMN) [1,6]. Con
esta tcnica, se han caracterizado 47 subclases de HDL. Para simplificar, las partculas grandes de
HDL son aquellas entre 8,8 nm y 13 nm y las partculas pequeas de HDL son de 7,3 nm a 8,2 nm. las
partculas de HDL grandes corresponden a la electroforesis en gel de gradiente (ESB) designacin
HDL subclase HDL2b (HDL-M) y 2a (HDL-VL, HDL-L), y las partculas de HDL pequeas corresponden
a la 3b designacin GGE HDL (HDL-S) y 3c (HDL-VS), respectivamente. El enfoque de RMN tambin
proporciona una medida de la concentracin de partculas HDL total de [1], que ha sido demostrado
ser ms fuertemente asociado con el espesor ntima-media de la cartida, una medida sustituta de la
aterosclerosis, y los eventos cardiovasculares isqumicas que el colesterol HDL [7]. La movilidad
inica es un mtodo ms nuevo que cuantifica la concentracin de partculas de HDL [8] Una
modificacin adicional del mtodo de movilidad de iones que minimiza los agregados de HDL
proporciona una separacin ms precisa de la concentracin de partculas de HDL [9].
Apolipoprotenas: Comprender las principales funciones de las diferentes apolipoprotenas es
importante desde el punto de vista clnico, ya que los defectos en el metabolismo de la
apolipoprotena producen anomalas en el manejo de los lpidos [10]. (Consulte "Colesterol HDL:
Aspectos clnicos de valores anormales" y "Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular" e
"Hipertrigliceridemia" y "Trastornos hereditarios del metabolismo del colesterol LDL distintos de la
hipercolesterolemia familiar" y "Medicin de lpidos y lipoprotenas en la sangre". )
El ensamblaje y secrecin de lipoprotenas que contienen apolipoprotena B en el hgado y los
intestinos depende de la protena microsomal de transferencia de triglicridos, que transfiere los
lpidos a la apolipoprotena B. En un estudio, la apolipoprotena B y los genes de la protena de
transferencia microsmica se expresaron en el corazn humano, sugiriendo que el corazn sintetiza
y secreta lipoprotenas que contienen apolipoprotena B [11]. Esto puede representar una va de
"transporte inverso de triglicridos" por el cual los miocitos cardacos pueden descargar los cidos
grasos excedentes no necesarios para el combustible.

A-I - Protena estructural para HDL; ligando para ABCA1 (casete de unin a ATP) transportador,
activador de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).
A-II - Protena estructural para HDL; activador de la lipasa heptica.
A-IV - Activador de lipoprotena lipasa (LPL) y LCAT.
B-100 - Protena estructural para VLDL, IDL, LDL y Lp (a); ligando para el receptor de LDL;
requerido para el ensamblaje y la secrecin de VLDL.
B-48: contiene el 48 por ciento de B-100; requerido para el ensamblaje y la secrecin de
quilomicrones; no se une al receptor de LDL.
C-I - Activador de LCAT.
C-II - cofactor esencial para LPL.
C-III: interfiere con la depuracin mediada por apoE de las lipoprotenas enriquecidas con
triglicridos y los restos de los receptores celulares, particularmente en el hgado [12]; inhibe la
hidrlisis de triglicridos por la lipoprotena lipasa y la lipasa heptica [13]; y tiene mltiples efectos
proaterognicos en la pared arterial, incluida la interferencia con la funcin endotelial normal
[14,15].
D - Puede ser un cofactor para la protena de transferencia de ster de colesterilo.
 E - Ligando para quilomicrn heptico y receptor remanente de VLDL, lo que lleva al aclaramiento
de estas lipoprotenas de la circulacin; ligando para el receptor de LDL.

Hay tres alelos apo E diferentes en humanos: E2, que tiene residuos de cistena en las posiciones
112 y 158; E3, que ocurre en 60 a 80 por ciento de los caucsicos y tiene cistena en la posicin
112 y arginina en la posicin 158; y E4, que tiene residuos de arginina en las posiciones 112 y
158 [16]. Estos alelos codifican una combinacin de isoformas de apo E que se heredan de
manera codominante. En comparacin con la apo E3, la apo E2 ha reducido la afinidad y la apo
E4 tiene una afinidad mejorada por el receptor de LDL (apo B / E). Estas isoformas son
importantes desde el punto de vista clnico porque la apo E2 se asocia con disbetalipoproteinemia
familiar (debido a la eliminacin menos eficaz de VLDL y quilomicrones) y la apo E4 se asocia
con un mayor riesgo de hipercolesterolemia y enfermedad coronaria. (Consulte "Trastornos
hereditarios del metabolismo del colesterol LDL distintos de la hipercolesterolemia familiar",
seccin sobre "Hipercolesterolemia polignica" e "Hipertrigliceridemia", seccin sobre
"Trastornos hereditarios"). Apo (a) - Protena estructural para Lp (a); inhibidor de la activacin
del plasmingeno en Lp (a).

CLASIFICACIN CLNICA DE DISLIPIDEMIAS - Las clases principales de dislipidemia han sido

clasificadas convencionalmente de acuerdo con el fenotipo de Fredrickson [17]. Una variedad de
defectos, algunos de los cuales son familiares, pueden producir estos trastornos (tabla 2).
Fenotipo I de Fredrickson: concentracin srica de quilomicrones elevada; las concentraciones
de triglicridos se elevan a> percentil 99. Fredrickson fenotipo IIa: concentracin srica de
colesterol de lipoprotena de baja densidad (LDL) elevada; la concentracin total de colesterol
es> percentil 90. Las concentraciones de triglicridos y / o apolipoprotena B tambin pueden ser
90 percentil. Fredrickson fenotipo IIb: concentraciones sricas de LDL y colesterol de
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) elevado; el colesterol total y / o los triglicridos
pueden ser percentil 90 y apolipoprotena B percentil 90. Fenotipo III de Fredrickson:
concentracin srica de remanentes de VLDL y quilomicrones elevados; colesterol total y
triglicridos> percentil 90. Fenotipo Fredrickson IV - Concentraciones sricas de VLDL
elevadas; el colesterol total puede ser> percentil 90 y tambin puede ver concentraciones de
triglicridos> percentil 90 o lipoprotena de baja densidad baja. Fenotipo V de Fredrickson:
concentraciones sricas elevadas de quilomicrones y VLDL; triglicridos> percentil 99
CAMINO EXGENO DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS - El metabolismo de las lipoprotenas se
puede dividir en vas exgenas y endgenas. La ruta exgena comienza con la absorcin intestinal del
colesterol y los cidos grasos de la dieta (figura 2). Se desconocen los mecanismos que regulan la
cantidad de colesterol en la dieta que se absorbe. La sitosterolemia es un trastorno autosmico
recesivo raro asociado con la hiperabsorcin de colesterol y esteroles vegetales del intestino [18].
Estos genes implicados se expresan principalmente en el hgado y el intestino y estn regulados
positivamente por la alimentacin con colesterol; normalmente pueden cooperar para limitar la
absorcin intestinal de esteroles [19].
Dentro de la clula intestinal, los cidos grasos libres se combinan con glicerol para formar
triglicridos, y el colesterol se esterifica mediante acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT)
para formar steres de colesterol. El importante papel de ACAT se estableci en un modelo animal
de deficiencia de ACAT, que encontr una resistencia completa a la hipercolesterolemia inducida por
la dieta debido a la falta de sntesis de steres de colesterol y la capacidad reducida para absorber el
colesterol [20]. A pesar de esto, los ensayos clnicos han encontrado que los inhibidores de ACAT
pueden empeorar la aterosclerosis [21,22]. Los triglicridos y el colesterol se ensamblan
intracelularmente como quilomicrones. La apolipoprotena principal es B-48, pero C-II y E se
adquieren cuando los quilomicrones ingresan a la circulacin. Apo B-48 permite la unin de lpidos
al quilomicrn pero no se une al receptor de lipoprotenas de baja densidad, lo que impide el
aclaramiento prematuro de los quilomicrones de la circulacin antes de que acten sobre la
lipoprotena lipasa (LPL).
Apo C-II es un cofactor para LPL que hace que los quilomicrones sean progresivamente ms
pequeos, principalmente hidrolizando los triglicridos centrales y liberando cidos grasos libres.
Los cidos grasos libres se usan luego como una fuente de energa, se convierten en triglicridos o se
almacenan en el tejido adiposo. Los productos finales del metabolismo de quilomicrones son restos
de quilomicrones que se eliminan de la circulacin por receptores remanentes de quilomicrones
hepticos para los cuales la apo E es un ligando de alta afinidad. Los restos de quilomicrones
contienen un ncleo ms pequeo de lpidos que est envuelto por el exceso de componentes de la
superficie. Estos constituyentes de superficie se transfieren del remanente de quilomicrones para la
formacin de lipoprotenas de alta densidad.
CAMINO ENDGENO DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS: la va endgena del metabolismo lipdico
comienza con la sntesis de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) por el hgado (figura 3). Las
partculas de VLDL contienen un ncleo de triglicridos (60 por ciento en masa) y steres de
colesterol (20 por ciento en masa). La protena de transferencia de triglicridos microsomal (MTP)
es una protena de transferencia de lpidos intracelular que se encuentra en el retculo endoplsmico.
Es esencial para la transferencia de las molculas de lpidos (principalmente triglicridos) a la
apolipoprotena (apo) B 100 en el hgado [23,24]. Las apolipoprotenas de superficie para VLDL se
indican anteriormente. Incluyen la apo C-II, que acta como un cofactor para la lipoprotena lipasa;
apo C-III, que inhibe esta enzima; y apo B-100 y E, que sirven como ligandos para el receptor de la
apolipoprotena B / E (lipoprotena de baja densidad [LDL]) [10]. En ausencia de MTP funcional,
VLDL no se secreta en la circulacin. La abetalipoproteinemia es un trastorno gentico raro en el que
no existe MTP.

El ncleo de triglicridos de las partculas VLDL nacientes se hidroliza por la lipoprotena lipasa.
Durante la liplisis, el ncleo de la partcula VLDL se reduce, generando partculas remanentes
de VLDL (tambin llamadas lipoprotena de densidad intermedia [IDL]) que estn agotadas de
triglicridos a travs de un proceso similar a la generacin de restos de quilomicrones. Algunos
de los componentes superficiales en exceso en la partcula remanente, que incluyen fosfolpidos,
colesterol no esterificado y apolipoprotenas A, C y E, se transfieren a las lipoprotenas de alta
densidad (HDL). La lipoprotena lipasa requiere la unin de una protena que se expresa en
clulas endoteliales capilares, llamada GPIHBP1 (protena de unin a lipoprotena de alta
densidad 1 anclada a glicosilfosfatidilinositol), para una actividad completa en la luz capilar. Su
modo de accin es transportar la lipoprotena lipasa (LPL) desde el lado intersticial de las clulas
endoteliales hasta el lado capilar. En el lumen capilar, LPL hidroliza los triglicridos contenidos
en el ncleo de quilomicrones y VLDL; tambin facilita la transferencia de colesterol de estas
lipoprotenas a HDL (figura 3 y figura 4B). La hidrlisis de los triglicridos libera cidos grasos
libres que luego se usan como fuente de energa, se convierten en triglicridos o se almacenan
en el tejido adiposo. La regulacin metablica de las concentraciones de triglicridos y HDL en
ayunas y posprandiales est modulada por los ligandos de lipoprotenas y las acciones
combinadas de LPL, lipasa heptica y protena de transferencia de ster de colesterilo (CETP)
(figura 3 y figura 4B) [25-27]. Se han identificado trastornos heredados y adquiridos del
metabolismo de triglicridos (tabla 3) [28].

Los pacientes con deficiencia de GPIHBP1 tienen bajos niveles de LPL activa, hidrlisis
intravascular alterada de triglicridos e hipertrigliceridemia grave (con quilomicronemia). Las
mutaciones de Missense de GPIHBP1 han sido identificadas como autoanticuerpos
monoclonales para GPIHBP1 [29]. Los restos de VLDL pueden ser eliminados de la circulacin
por la apo B / E (LDL) o los receptores remanentes, o remodelados por la lipasa heptica para
formar partculas de LDL. Hay cuatro polimorfismos de secuencia comunes en el promotor del
gen de la lipasa heptica; el ms frecuente es una sustitucin de C a T [30]. La presencia de un
alelo C se asocia con una mayor actividad de lipasa heptica; partculas de LDL ms pequeas,
ms densas y ms aterognicas; e inversamente con niveles ms bajos de colesterol HDL [31].
Lipoprotena de baja densidad: las partculas de LDL contienen un ncleo de steres de
colesterol, cantidades menores de triglicridos y estn enriquecidas en la apolipoprotena B-100,
que es el ligando para unirse al receptor apo B / E (LDL). LDL puede ser internalizado por los
tejidos hepticos y no hepticos. El colesterol LDL heptico puede convertirse en cidos biliares
y secretarse en la luz intestinal. El colesterol LDL internalizado por los tejidos no hepticos puede
usarse para la produccin de hormonas, la sntesis de la membrana celular o puede almacenarse
en forma esterificada.

La internalizacin de LDL est regulada por los requisitos de colesterol celular a travs del control
de retroalimentacin negativa de la expresin del receptor apo B / E (LDL) [32]. Las clulas en
equilibrio positivo de colesterol, por ejemplo, suprimen la expresin del receptor apo B / E (LDL).
Por otro lado, la actividad disminuida de HMG CoA reductasa, la enzima que controla la tasa de
sntesis de colesterol de novo por la clula, conduce secuencialmente a una cada en el colesterol
celular, aumento de la expresin de los receptores de apo B / E (LDL), captacin mejorada de
colesterol de la circulacin y una reduccin en la concentracin de colesterol en plasma. LDL
qumicamente modificada, como LDL oxidada, tambin puede entrar en los macrfagos y algunos
otros tejidos a travs del receptor scavenger no regulado. Esta va puede dar como resultado
una acumulacin excesiva de colesterol intracelular y la formacin de clulas espumosas, que
contribuyen a la formacin de placas ateromatosas. (Consulte 'Lipoprotenas y aterosclerosis' a
continuacin). La importancia del receptor de LDL en la regulacin del metabolismo del colesterol
se ha demostrado tanto en animales de experimentacin como en humanos. El knockout del
receptor de LDL en ratones transgnicos conduce a una elevacin sustancial en los niveles de
colesterol total, un defecto que puede revertirse restaurando el gen del receptor de LDL [33]. En
los seres humanos, la hipercolesterolemia familiar a menudo se asocia con un defecto en el
receptor de LDL [34]. (Consulte "Trastornos hereditarios del metabolismo del colesterol LDL
adems de la hipercolesterolemia familiar").

Lipoprotena de alta densidad: la formacin y el metabolismo de las partculas de HDL implican

los siguientes pasos (figura 4A-B) [10,14,35]: Sntesis heptica e intestinal de pequeas
partculas de HDL nacientes compuestas de fosfolpidos y apolipoprotenas. Obtencin de
componentes de superficie (fosfolpidos, colesterol y apolipoprotenas) a partir de quilomicrones
empobrecidos en triglicridos y restos de VLDL. Adquisicin de colesterol libre (no esterificado)
de sitios de tejidos (como el hgado y los macrfagos en la pared arterial) y otras lipoprotenas;
las partculas iniciales de HDL contienen relativamente poco colesterol. Se cree que las partculas
de HDL participan en el metabolismo del colesterol de la siguiente manera:

partculas naciente de HDL (colesterol-ausente y fosfolpido-empobrecido) promover la

transferencia de colesterol intracelular a la membrana celular [35], en los tejidos perifricos, a
travs de la accin de una protena conocida como ABCA1 [36,37]. La expresin de ABCA1 en
la superficie celular es inducida por la carga de colesterol y se reduce despus de que las
apolipoprotenas hayan eliminado el colesterol [38]. Las mutaciones en el gen que codifica para
ABCA1 se asocian con bajas concentraciones sricas de HDL-colesterol en la deficiencia familiar
de HDL y en la enfermedad de Tnger. Apo A-I (ver 'apolipoprotenas' arriba) en la superficie de
HDL juega un papel central en este proceso de sealizacin de una protena de transduccin de
movilizar los steres de colesterol de piscinas intracelulares. (Consulte "Colesterol HDL:
Aspectos clnicos de los valores anormales", seccin sobre "Causas heredadas"). Una variante
comn de este gen, R219K, se asocia con un mayor HDL-C y concentraciones ms bajas de
triglicridos; los portadores de esta variante tienen una gravedad reducida de la enfermedad
coronaria, una progresin ms lenta de la enfermedad y menos eventos coronarios [39]. Otras
variaciones genticas en el gen ABCA1 tambin pueden contribuir a determinar las
concentraciones de HDL-C en la poblacin general [40,41].
Despus de la adquisicin de colesterol libre por la partcula HDL, el colesterol se esterifica a
steres de colesterol por lecitina: colesterol acil transferasa (LCAT), una enzima plasmtica que se
activa principalmente por apo A-I. Mediante un mecanismo similar, la HDL puede actuar como un
aceptor del colesterol liberado durante la liplisis de las lipoprotenas que contienen triglicridos.
Las protenas de transferencia de lpidos, como la protena de transferencia de ster de colesterilo
(ver "Protena de transferencia de ster de colesterol" a continuacin), facilitan el movimiento de los
steres de colesterol a las lipoprotenas que contienen apo B (VLDL, IDL y LDL). Este colesterol puede
luego administrarse a los tejidos para la sntesis o almacenamiento de esteroides o al hgado para la
conversin de los cidos biliares. (Ver 'lipoprotena de baja densidad' ms arriba.)
Protena de transferencia de ster de colesterol - El papel de la protena de transferencia de ster de
colesterilo (CETP) en el metabolismo de las lipoprotenas es complejo, y el impacto de la CETP (figura
4A-B) en la enfermedad cardiovascular no se conoce bien [42].
La CETP circulante media la transferencia de steres de colesterilo de partculas de HDL a las
lipoprotenas ricas en triglicridos LDL y VLDL; al mismo tiempo, los triglicridos se transfieren en
la direccin opuesta. En este proceso, el colesterol HDL disminuye, el contenido de colesterol en VLDL
aumenta y las partculas de LDL se vuelven ms pequeas y densas. La CETP intracelular tanto en la
periferia como en el hgado parece promover la eliminacin del colesterol de las clulas perifricas y
su captacin por el hgado.
El impacto de la CETP circulante sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular se ha evaluado en una
serie de estudios clnicos. El papel pronstico de CETP sigue siendo incierto y puede variar con las
concentraciones de triglicridos. Los siguientes estudios demuestran la posible relacin entre CETP
y el riesgo de enfermedad coronaria (CHD):

Un estudio anidado de casos y controles encontr que los niveles ms altos de CETP se
asociaron con un mayor riesgo de CHD, particularmente entre adultos con niveles ms altos de
triglicridos [43]. CETP tambin se asoci directamente con las concentraciones de colesterol de
lipoprotena de baja densidad (LDL) e inversamente asociado con las concentraciones de
colesterol HDL. Esta es una observacin potencialmente importante ya que algunos han sugerido
que la asociacin entre CETP y CHD se atena despus de ajustar las concentraciones de HDL
y LDL-colesterol [44]. Un segundo estudio anidado de casos y controles concluy que en los
hombres con niveles bajos de triglicridos, una mayor concentracin de CETP se asoci con un
menor riesgo de CHD [45]. Los polimorfismos que afectan la actividad de CETP, como isoleucina
para la sustitucin de valina en el codn 405 (I405V) son comunes. En un estudio realizado en
Dinamarca, por ejemplo, el 43 por ciento de las personas estudiadas eran heterocigotas para
I405V y el 11 por ciento eran homocigticas para I405V [46]. Los polimorfismos como el I405V
que reducen la actividad de la CETP generalmente aumentan las concentraciones plasmticas
de HDL-colesterol, aunque esto no se ha encontrado de manera consistente en todos los
estudios [47-49]. Los estudios que han analizado individuos con otros polimorfismos que
aumentan la actividad CETP en lugar de disminuirla han tenido resultados contradictorios sobre
el efecto sobre el riesgo de CHD. Al menos un inhibidor de CETP se ha asociado con un aumento
en el riesgo cardiovascular. (Consulte "Colesterol HDL: Aspectos clnicos de valores anormales",
seccin sobre "Causas heredadas" y "Colesterol HDL: Aspectos clnicos de valores anormales",
seccin sobre "Inhibicin de CETP").

El efecto cardiovascular potencial de la inhibicin de CETP se analiza por separado. (Consulte

"Colesterol HDL: Aspectos clnicos de valores anormales", seccin sobre "Inhibicin de CETP").
Lipoprotena (a) - La lipoprotena (a) o Lp (a) es una forma especializada de LDL que se ensambla
intrahepaticamente a partir de apolipoprotena (a) y LDL [50,51]. Apo (a) se une a la
apolipoprotena B-100 en la superficie de LDL mediante puentes disulfuro. La formacin de
complejos apo (a): apo B requiere una partcula LDL de cierta morfologa y composicin. La
integridad estructural de LDL, y por lo tanto la formacin de Lp (a), estn moduladas por LCAT
[50]. La cadena apo (a) contiene cinco dominios conocidos como kringles [19]. El cuarto kringle
contiene regiones que son homlogas con los dominios de unin a fibrina del plasmingeno. A
travs de esta similitud estructural con el plasmingeno, Lp (a) interfiere con la fibrinlisis
compitiendo con la unin del plasmingeno a los receptores de plasmingeno, fibringeno y
fibrina. El efecto neto es la activacin del plasmingeno y la generacin de plasmina en la
superficie del trombo, lo que lleva a una tromblisis disminuida [52,53]. Lp (a) tambin puede
unirse a los macrfagos a travs de un receptor de alta afinidad, posiblemente promover la
formacin de clulas espumosas y la localizacin de Lp (a) en las placas aterosclerticas [54].
La discusin completa del papel potencial de Lp (a) en el desarrollo de la aterosclerosis se
encuentra en otra parte. (Consulte "Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular").

LIPOPROTENAS Y ATEROSCLEROSIS - El metabolismo anormal de las lipoprotenas es un

importante factor predisponente para la aterosclerosis. Se estima, por ejemplo, que una
dislipidemia est presente en ms del 70 por ciento de los pacientes con enfermedad coronaria
prematura (CHD) (figura 1) [2]. Aunque los trastornos individuales se discuten en otros lugares,
es til revisar brevemente cmo los niveles altos de colesterol de lipoprotenas de baja densidad
(LBD), Lp (a) o triglicridos o niveles bajos de colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL)
podran promover la formacin de ateromas. Lipoprotena de baja densidad: las partculas de
LDL contienen colesterol, triglicridos, fosfolpidos y apolipoprotenas B-100 y C-III. Todas las
partculas de LDL contienen una copia de la apolipoprotena B-100 (Apo B-100), mientras que
del 10 al 20 por ciento de las partculas de LDL contienen apolipoprotena C-III (Apo C-III). Por
lo tanto, existe una relacin directa entre la apolipoprotena B-100 y el nmero de partculas de
LDL. Las elevadas concentraciones plasmticas de lipoprotenas que contienen apo B-100
pueden inducir el desarrollo de aterosclerosis incluso en ausencia de otros factores de riesgo.
Se ha propuesto que el evento iniciador en la aterognesis es la retencin subendotelial de
lipoprotenas que contienen apo B-100 a travs de una interaccin mediada por carga con
proteoglicanos en la matriz extracelular. De acuerdo con esta hiptesis es la observacin de que
los ratones que expresan LDL con unin defectuosa de proteoglicanos desarrollan
significativamente menos aterosclerosis que los ratones que expresan LDL de tipo salvaje [55].
Las partculas pequeas de LDL penetran en la barrera endotelial 1,7 veces ms que las
partculas grandes de LDL; estas pequeas partculas de LDL electronegativas interactan con
los proteoglicanos de la ntima con carga positiva [56,57]. La mayor retencin de pequeas
partculas de LDL en la pared del vaso permite un mayor tiempo para la modificacin de las
especies reactivas de oxgeno de los fosfolpidos superficiales y el colesterol no esterificado.
Adems, el pequeo fenotipo LDL se asocia con un agrupamiento de otros factores de riesgo,
incluidos niveles elevados de triglicridos, lipoprotena de muy baja densidad (VLDL) y
lipoprotena de densidad intermedia (IDL), concentraciones reducidas de HDL y HDL2 y
resistencia a la insulina [ 58]. Sin embargo, todas las partculas de LDL, independientemente de
su tamao, aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares aterosclerticos [59-61]. En el
Women's Health Study, el riesgo cardiovascular asociado con la concentracin de partculas de
LDL pequeas no fue diferente de la concentracin de partculas LDL grandes despus del ajuste
para la concentracin total de partculas de LDL [59]. La discusin del uso clnico de la medicin
del tamao de partcula de LDL se encuentra en otra parte. (Consulte "Medicin de lpidos y
lipoprotenas en la sangre", seccin sobre "Colesterol LDL").
La LDL circulante tambin se acumula en las clulas espumosas, pero no en el ncleo lipdico, de las
placas aterosclerticas [62]. Como se seal anteriormente, la LDL circulante que no es absorbida
por los receptores apo B / E (LDL) tambin puede entrar en los macrfagos a travs de receptores
scarer no regulados [32,63,64]. El ms importante de estos receptores parece ser CD36 (tambin
llamado receptor scavenger B) [65-67]. La captacin por estos receptores requiere la modificacin
qumica de la partcula LDL por alteracin enzimtica no oxidativa [68]; oxidacin, que acelera la
acumulacin de colesterol [69]; glicosilacin; o glicoxidacin El proceso de oxidacin modifica un
aminocido de lisina en la apolipoprotena B. La oxidacin de LDL puede ocurrir en cualquiera de las
clulas dentro de la arteria, incluidas las clulas endoteliales, los macrfagos, las clulas de msculo
liso y los linfocitos T. La vitamina E puede reducir la absorcin de LDL oxidada al reducir la expresin
del receptor CD36 [70]. (Consulte "Antioxidantes nutricionales en la enfermedad coronaria").
La oxidacin del LDL da como resultado la formacin de isoprostanos, que son qumicamente
estables, productos catalizados por radicales libres del cido araquidnico que son ismeros
estructurales de las prostaglandinas convencionales. Reflejan la peroxidacin lipdica y son
marcadores de estrs oxidativo en la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Los niveles de
isoprostanos aumentan en las lesiones aterosclerticas y se localizan en las clulas espumosas y la
matriz extracelular [71]. Los pacientes asintomticos con hipercolesterolemia pueden tener una
mayor excrecin urinaria de isoprostanos F2 en comparacin con los controles normales [72].
Las concentraciones plasmticas elevadas de LDL oxidada se asocian con la CC [51], y los pacientes
con un sndrome coronario agudo tienen niveles ms altos de LDL modificada con malondialdehdo
(MDA) que los pacientes con CC estable [73]. La LDL modificada por MDA es un tipo de LDL
oxidativamente modificada que se puede producir cuando la lesin isqumica da como resultado la
liberacin de aldehdos que sustituyen a los residuos de lisina en apo B-100 [74].
La prevencin de la modificacin oxidativa de las lipoprotenas, como ocurre con la paraoxonasa, se
asocia con una enfermedad coronaria menos grave [75-77]. Adems, los macrfagos enriquecidos en
colesterol (llamados clulas espumosas) pueden romperse, liberando LDL oxidada, enzimas
intracelulares y radicales libres de oxgeno que pueden daar an ms la pared del vaso. Una posible
estrategia para prevenir el desarrollo de la aterosclerosis es la transferencia gnica mediada por
adenovirus recombinante de los receptores del macrfago seuelo que pueden bloquear la formacin
de clulas espumosas [78].
Las partculas de LDL oxidadas promueven la aterosclerosis a travs de uno o ms de los siguientes
efectos (tabla 4) [64,79]; sin embargo, la respuesta inflamatoria e inmune de la clula endotelial al
LDL oxidado est genticamente determinada y puede verse en una cepa de ratn endogmica que
es susceptible a la aterosclerosis inducida por dieta, pero no en una cepa resistente [80]:
Las partculas de LDL oxidadas actan como un quimioatrayente para los monocitos al aumentar
la unin de los monocitos (a travs de la activacin de la integrina 1 de los monocitos) [81], que
luego se desarrolla en los macrfagos tisulares. Adems, la movilidad de los macrfagos puede
reducirse, atrapando as los macrfagos dentro de la pared del vaso. Un estudio de pacientes con
hipercolesterolemia familiar sometidos a afresis de LDL selectiva inform que la
hipercolesterolemia se asoci con niveles elevados de molcula de adhesin leucocitaria endotelial-
1, molcula de adhesin celular vascular-1 y molcula de adhesin intercelular-1, que regulan
positivamente la adhesividad endotelial [82]. Los niveles de estas molculas de adhesin se
redujeron despus de la afresis.
Las partculas de LDL pueden promover cambios inflamatorios e inmunitarios a travs de la
liberacin de citoquinas de los macrfagos y la produccin de anticuerpos.
En cualquier circunstancia en la que aumenten los niveles de colesterol LDL, debido, por ejemplo,
a una anomala en el receptor apo B / E (LDL), la captacin no regulada a travs de la va de
eliminacin conduce a un exceso de acumulacin de LDL modificada dentro de los macrfagos [32] .
Estas clulas enriquecidas en colesterol (llamadas clulas espumosas) pueden romperse, liberando
LDL oxidada, enzimas intracelulares y radicales libres de oxgeno que pueden daar an ms la pared
del vaso. La LDL oxidada induce la apoptosis del msculo liso vascular [83] y las clulas endoteliales
humanas a travs de la activacin de una proteasa de tipo CPP32, lo que sugiere un mecanismo para
la hiptesis de respuesta a la lesin de la aterosclerosis [84].
La LDL oxidada modificada puede causar la alteracin de la superficie de las clulas endoteliales
[85] y afecta la funcin endotelial, reduciendo la liberacin de xido ntrico (NO), que es un mediador
principal de la vasodilatacin dependiente del endotelio [86-88]. Los altos niveles de colesterol
tambin aumentan la produccin endotelial de radicales libres de oxgeno, que pueden unirse e
inactivar el NO [89,90].

El tratamiento con frmacos hipolipemiantes que reducen la susceptibilidad del LDL a la

oxidacin puede revertir algunos de estos cambios, lo que da como resultado una mejor
respuesta vasomotora a la acetilcolina [87,91,92]. La funcin endotelial tambin puede mejorarse
mediante la administracin del precursor de NO L-arginina en conejos hipercolesterolmicos [93]
y, en pacientes con hipercolesterolemia, vitamina C, folato y 5-metiltetrahidrofolato, la forma
activa de cido flico; la mejora ocurre sin cambios en los lpidos plasmticos [94-96]. La
vitamina C y el folato pueden prevenir la degradacin del NO. La LDL oxidada causa un
aumento en la agregacin plaquetaria y la liberacin de tromboxano, lo que contribuye a la
vasoconstriccin y la formacin de trombos intravasculares [97,98]. La LDL tambin inhibe la
actividad de la NO sintasa de las plaquetas, lo que a su vez estimula la actividad y agregacin
de las plaquetas [99,100]. La suplementacin con L-arginina atena la agregacin plaquetaria en
humanos, aunque la magnitud del efecto vara significativamente entre pacientes individuales
[101]. La LDL oxidada aumenta la activacin de los factores de transcripcin sensibles a redox,
el factor nuclear B (NF-B) y la protena activadora 1 (AP-1), que a su vez aumentan la expresin
de una panoplia de citoquinas proinflamatorias [79,102]. LDL oxidado tambin puede
desempear un papel en la inestabilidad de la placa [103]. El dao al endotelio promueve la
adherencia de las plaquetas y la liberacin de citoquinas que estimulan la proliferacin del
msculo liso. Por lo tanto, la acumulacin de clulas espumosas y plaquetas y la proliferacin
del msculo liso contribuyen a la formacin de una placa aterosclertica [104]. La modificacin
de fosfolipasa A2 secretora de LDL nativa por el Grupo V aumenta la unin e internalizacin de
LDL en macrfagos a travs del receptor M putativo.
Otro mecanismo potencial por el cual la LDL puede promover la aterosclerosis es mediante la
regulacin positiva del receptor de angiotensina II tipo I [105]. Este cambio puede aumentar la
respuesta funcional de las clulas del msculo liso vascular a la estimulacin de la angiotensina II
[106]. Adems, el receptor de angiotensina II tipo I regula la induccin del receptor de LDL oxidado
similar a lecitina (LOX-1), un receptor endotelial para LDL oxidada que es distinta de la va del
receptor del macrfago [107]. El receptor LOX-1 es importante en el proceso de la adhesin oxidada
de los monocitos LDL a las clulas endoteliales de la arteria coronaria [108]. La reduccin del
colesterol con un frmaco de estatinas regula negativamente la densidad del receptor de
angiotensina II tipo I y revierte la respuesta de la presin arterial elevada a la angiotensina II [106].
(Consulte "Acciones de la angiotensina II en el corazn" y "Mecanismos de beneficio de los
medicamentos hipolipemiantes en pacientes con enfermedad coronaria").
Lipoprotena de densidad intermedia (lipoprotenas remanentes): aunque se acepta que el LDL es el
principal factor de riesgo en la progresin de la aterosclerosis, la medicin de LDL tambin incluye
IDL. Varios estudios han demostrado que las concentraciones sricas de IDL predicen una mayor
incidencia de CHD [109] y una mayor incidencia de eventos coronarios en aquellos con CHD,
independientemente de otros factores [110,111]. Esta relacin puede ser particularmente fuerte en
pacientes con niveles normales de colesterol total y aquellos con una relacin IDL / HDL elevada
[112]. El estudio MARS realiz una ultracentrifugacin analtica para determinar las subclases de
lipoprotenas: IDL, pero no VLDL o LDL, se asoci con la progresin del grosor ntima-media de la
arteria cartida [113]. En otro estudio, los hombres normolipidmicos con CC y los sujetos con
disbetalipoproteinemia tenan niveles elevados de IDL en comparacin con los controles; adems, los
niveles aumentados de IDL no se detectaron con la deteccin de lpidos convencional [114].
Por lo tanto, IDL puede ser un determinante principal del potencial aterognico de LDL. De forma
similar al LDL, los macrfagos absorben IDL y pueden causar la formacin de clulas espumosas y
pueden alterar la funcin vasomotora dependiente del endotelio en las arterias coronarias humanas
[115].
IDL tambin contiene triglicridos y apolipoprotena C-III, cada uno de los cuales se asocia con la
enfermedad cardiovascular aterosclertica. (Consulte "Hipertrigliceridemia", seccin sobre
"Triglicridos y riesgo de ECV" y "Apolipoprotena C-III" a continuacin).
Lipoprotena de muy baja densidad: los niveles elevados de VLDL se asocian con un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular aterosclertica. Esta relacin probablemente existe debido al riesgo
asociado con dos de sus principales componentes: triglicridos y apolipoprotena C-III. (Consulte
"Hipertrigliceridemia", seccin sobre "Triglycerides and CVD risk").
Triglicridos: la asociacin causal entre los triglicridos elevados en ayunas y / o sin ayuno y el riesgo
cardiovascular ha sido incierta debido a la asociacin entre otras lipoprotenas y otras afecciones
asociadas con un mayor riesgo cardiovascular, como trastornos de la resistencia a la insulina. Debido
a la eliminacin retardada de las lipoprotenas ricas en triglicridos en partculas de VLDL que llevan
apo C-III o actividad de lipoprotena lipasa reducida, que es comn en la resistencia a la insulina, los
restos de VLDL pueden entrar en la pared del vaso o convertirse en pequeas partculas de LDL. Las
partculas pequeas de LDL tienen cambios conformacionales en apoB que deterioran la eficacia del
aclaramiento mediado por el receptor de LDL, permitiendo de ese modo que estas partculas circulen
durante ms tiempo donde se vuelven susceptibles a la oxidacin, glicacin y glicooxidacin. Las altas
concentraciones de restos de quilomicrones o partculas de VLDL dan como resultado niveles ms
bajos de colesterol HDL, un proceso que resulta del intercambio de lpidos mediado por protena de
transferencia de steres de colesterol entre las lipoprotenas ricas en triglicridos y el contenido de
colesterol de las partculas de HDL. Las partculas de HDL enriquecidas con triglicridos tienen una
capacidad reducida de eflujo de colesterol en los macrfagos. Las lipoprotenas ricas en triglicridos
aumentan la activacin endotelial, facilitan la infiltracin de monocitos en la pared arterial y
aumentan la activacin de genes proinflamatorios a travs de AP-1 [116,117].
Las lipoprotenas remanentes ricas en triglicridos pueden penetrar en la pared arterial y pueden
retenerse preferentemente, causando aterosclerosis debido a su componente de colesterol
[118,119].
Apolipoprotena C-III: los niveles elevados de apo C-III se asocian con un aumento de los niveles de
triglicridos y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclertica; niveles ms bajos de
apo C-III se asocian con niveles ms bajos de triglicridos y riesgo reducido [120]. Estas relaciones
estn bajo control gentico. (Ver 'Apolipoprotenas' arriba).
La apo C-III excesiva en la superficie de las lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL o LDL) puede
contribuir al desarrollo de la aterosclerosis por al menos tres mecanismos:

Inhibir la liplisis de las lipoprotenas ricas en triglicridos (incluidos los quilomicrones y las
VLDL) por la lipoprotena lipasa y al disminuir la absorcin de las lipoprotenas remanentes ricas
en triglicridos por el hgado [118,120,121]. Los niveles de triglicridos aumentan con este
mecanismo. Se cree que la presencia de apo C-III en la partcula de lipoprotena inhibe la liplisis
tanto por la lipoprotena lipasa como por la lipasa heptica, lo que podra explicar en parte los
niveles ms altos de triglicridos en suero. Aumento de la inflamacin arterial a travs de
efectos sobre monocitos perifricos y clulas endoteliales [120]. Interferir con la funcin normal
del xido ntrico en las clulas endoteliales, quizs al interferir con la sealizacin de la insulina
y, por lo tanto, causar una disfuncin endotelial [122]. (Consulte "Estructura y funcin del receptor
de insulina"). ApoE en partculas de VLDL contrarresta los efectos inhibidores de la apo C-III
sobre la captacin heptica mediada por VLDL y el riesgo cardiovascular aterosclertico
asociado [123]. La relacin entre la apo C-III, los triglicridos y el riesgo cardiovascular se evalu
en dos estudios de secuenciacin de genes [118,124]. El gen ms fuertemente asociado con los
niveles de triglicridos en plasma es el gen que codifica para la apolipoprotena C-III, llamado
APOC3 [124]. La prdida de la funcin de APOC3 (a travs de la mutacin) conduce a niveles
ms bajos de apoprotena C-III. En un estudio de 3734 participantes en el Proyecto de
secuenciacin del exoma, cuatro mutaciones en APOC3, que en conjunto ocurrieron en forma
heterocigota en aproximadamente 1 de cada 150 personas, se relacionaron con niveles de
triglicridos plasmticos ms bajos (39% menos que en los controles; 1 X 10-20) y los niveles de
apo C-III (46 por ciento ms bajos que los niveles en los no portadores, p = 8 x 10-10) [124]. El
riesgo de enfermedad coronaria entre los 498 portadores de cualquier mutacin fue 40 por ciento
menor que el riesgo entre ms de 100,000 no portadores (odds ratio 0.60, IC 95% 0.47-0.75).
En un estudio de 75,725 participantes en dos estudios de poblacin general, los niveles de
triglicridos no ayuno de menos de 1,00 mmol por litro (90 mg por decilitro) tuvieron una
incidencia significativamente menor de enfermedad cardiovascular, como se ha encontrado en
otros estudios [118]. (Consulte "Hipertrigliceridemia", seccin sobre "Triglicridos y riesgo de
ECV"). Entre los pacientes heterocigotos para tres mutaciones con prdida de funcin en APOC3
(en comparacin con ninguna mutacin), una reduccin media en los niveles de triglicridos no
en ayunas del 44% (p <0,001 ) fue observado. Las incidencias acumuladas de la enfermedad
vascular isqumica y la cardiopata isqumica se redujeron en heterocigotos en comparacin con
las no portadoras (cocientes de riesgos 0,59; IC del 95%: 0,41 a 0,86 y 0,64, IC del 95%: 0,41 a
0,99).
Estos estudios no establecen niveles elevados de apolipoprotena C-III (o APOC3) o triglicridos
como causantes de la aterosclerosis, ya que los portadores de APOC3 tenan niveles ms altos de
colesterol HDL (11 a 24 por ciento) y niveles ms bajos de colesterol LDL (3 al 4 por ciento). (Consulte
'lipoprotena de baja densidad' arriba y 'lipoprotena de alta densidad' a continuacin).
Otros mecanismos potenciales: adems de los triglicridos y APO C-III, otras formas en que VLDL se
asocia con la aterosclerosis incluyen:
Las partculas de VLDL de pacientes con hipertrigliceridemia estn enriquecidas en apo E. Esto
puede conducir a un cambio conformacional en la partcula VLDL que facilita la unin al receptor del
macrfago, lo que resulta en una captacin no regulada similar a la observada con LDL oxidada [125].
La lipoprotena lipasa (LPL) hidroliza los triglicridos contenidos en el ncleo de quilomicrones y
VLDL. (Ver "Ruta endgena del metabolismo de los lpidos" ms arriba). Una sustitucin de
Asn291Ser en la LPL causa una funcin alterada de esta enzima y se asocia con un aumento de los
triglicridos en plasma. Mujeres, pero no hombres, portadores de esta mutacin tienen un doble
aumento en el riesgo de enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular no fatal [126,127].
Se produce un mecanismo diferente en pacientes con hipertrigliceridemia que sobreproducen apo
B (como en la hiperlipidemia combinada). Estos pacientes tienen una subespecie de LDL que es ms
pequea y ms densa que LDL de pacientes con niveles normales de triglicridos [128]. Las partculas
de LDL pequeas y densas se unen con menos avidez al receptor de LDL. Esto prolonga su vida media
en la circulacin, haciendo que estas partculas sean ms susceptibles a la modificacin oxidativa y a
la absorcin posterior por parte de los receptores del macrfago [129].
Lipoprotenas de alta densidad: las partculas de HDL, en contraste con LDL y VLDL, tienen
propiedades antiaterognicas que incluyen la eliminacin del colesterol de los macrfagos
(denominado eflujo de colesterol de los macrfagos), antioxidante, proteccin contra la trombosis,
mantenimiento de la funcin endotelial y mantenimiento de la baja viscosidad sangunea una accin
sobre la deformabilidad de los glbulos rojos [1,14,35,130-133].
Se cree que gran parte del efecto antiaterognico de las HDL est mediado por el flujo de salida de
colesterol de los macrfagos [35]. El eflujo de colesterol de los macrfagos es un proceso en el que se
elimina el exceso de colesterol en las clulas de los macrfagos. La apolipoprotena A-I juega un papel
importante (figura 4A-B) [35, 134-137]. Este problema tambin se discute en otra parte. (Consulte
"Colesterol HDL: aspectos clnicos de valores anormales", seccin sobre "partculas de HDL y CVD").
La eliminacin del exceso de colesterol de los macrfagos (eflujo de colesterol de los macrfagos) y
otras clulas perifricas es el primer paso en su transferencia al hgado, donde gran parte de ella
puede utilizarse para la formacin y secrecin de sales biliares (figura 4A-B). Las medidas de eflujo
de colesterol de macrfagos se correlacionan con la incidencia de eventos cardiovasculares.
(Consulte "Colesterol HDL: aspectos clnicos de los valores anormales", seccin sobre "Colesterol
HDL bajo como factor de riesgo de ECV"). Todo el proceso se conoce como transporte de colesterol
inverso [35,138,139].
Las propiedades antioxidantes de las partculas de HDL pueden ser importantes en los humanos. En
un grupo de hombres con CC que eran atpicos porque tenan niveles altos de colesterol HDL (84
mg / dL [2.2 mmol / L]), las partculas de HDL no fueron efectivas para mitigar el estrs oxidativo y
reducir las respuestas inflamatorias ex vivo en comparacin con un grupo control con un perfil
lipdico similar pero sin CHD [35,140].
Las propiedades antioxidantes de HDL pueden deberse en parte a la actividad de las enzimas
asociadas a HDL, como la paraoxonasa. La paraoxonasa inhibe la oxidacin de LDL in vitro y una
delecin gentica de paraoxonasa se asocia con una mayor susceptibilidad de LDL a la oxidacin in
vivo [141]. Dos pruebas apoyan el papel antioxidante de la paraoxonasa asociada con HDL en
humanos:
Las partculas pequeas de HDL exhiben ms actividad antioxidante que las partculas grandes,
debido a la unin ms fuerte de la paraoxonasa a estas partculas [142].
Las medidas ms altas de actividad paraoxonasa se asociaron con una menor prevalencia de
enfermedad cardiovascular y una menor tasa de futuros eventos cardacos adversos importantes en
una evaluacin prospectiva de 1.399 pacientes [141].
La HDL y la apo A-I tambin inhiben la generacin de actividad procoagulante inducida por calcio
sobre los eritrocitos mediante la estabilizacin de la membrana celular [130]. Esta accin
estabilizadora de la membrana evita la difusin transbicapa de lpidos aninicos que se requiere para
la activacin de la protrombina, minimizando as la formacin de trombos.
La HDL mejora la funcin endotelial al aumentar la produccin de eNOS [143] e inhibir la expresin
de la molcula de adhesin celular [144].
La lipoprotena (a) - Lp (a), la forma especializada de LDL, es un factor de riesgo para el desarrollo
de eventos aterosclerticos y la evidencia sugiere fuertemente que es causal. Este problema se
analiza por separado. (Consulte "Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular").
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Tema bsico (ver "Educacin del paciente: colesterol alto (Lo bsico)")
Ms all de lo bsico (consulte "Educacin del paciente: colesterol alto y lpidos (hiperlipidemia)
(Ms all de lo bsico)")
RESUMEN
Los lpidos, como el colesterol y los triglicridos, son insolubles en plasma. Los lpidos circulantes
se transportan en las lipoprotenas que transportan los lpidos a varios tejidos para la utilizacin de
la energa, la deposicin de lpidos, la produccin de hormonas esteroides y la formacin de cidos
biliares. La lipoprotena consiste en colesterol esterificado y no esterificado, triglicridos, fosfolpidos
y protenas. Los componentes proteicos de la lipoprotena se conocen como apolipoprotenas (apo)
o apoprotenas. Las diferentes apolipoprotenas sirven como cofactores para enzimas y ligandos para
receptores. (Ver 'Introduccin' arriba).
El metabolismo anormal de las lipoprotenas es un importante factor predisponente a la
aterosclerosis. Se estima que una dislipidemia est presente en ms del 70 por ciento de los pacientes
con enfermedad coronaria prematura. (Ver "Lipoprotenas y aterosclerosis" ms arriba).
Concentraciones elevadas de Apo B-100 en plasma que contienen lipoprotenas (baja densidad y
lipoprotenas de muy baja densidad [LDL y VLDL]) pueden inducir el desarrollo de aterosclerosis
incluso en ausencia de otros factores de riesgo. Se ha propuesto que el evento iniciador en la
aterognesis es la retencin subendotelial de las lipoprotenas que contienen apo B-100. (Ver arriba
"lipoprotena de baja densidad" arriba y "lipoprotena de muy baja densidad" ms arriba).
La contribucin general de la hipertrigliceridemia al riesgo coronario sigue siendo incierta. La
hipertrigliceridemia tiende a asociarse con niveles bajos de lipoprotenas de alta densidad (HDL);
como resultado, cualquier incremento aparente en la enfermedad coronaria puede deberse a la
reduccin en HDL en lugar de la elevacin en triglicridos. (Ver 'Apolipoprotena C-III' arriba).
HDL, en contraste con LDL y VLDL, tiene propiedades antiaterognicas que incluyen eflujo de
colesterol de macrfagos, antioxidante, proteccin contra trombosis, mantenimiento de la funcin
endotelial y mantenimiento de baja viscosidad sangunea a travs de una accin permisiva sobre la
capacidad de deformacin de glbulos rojos. (Ver 'lipoprotena de alta densidad' ms arriba).
Lp (a), la forma especializada de LDL, es un factor de riesgo para el desarrollo de eventos
aterosclerticos y la evidencia sugiere fuertemente que es causal. Este problema se analiza por
separado. (Consulte "Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular").
Patognesis de la aterosclerosis INTRODUCCIN - La aterosclerosis es un proceso patolgico
que causa la enfermedad de las arterias coronarias, cerebrales y perifricas y la aorta [1,2]. Las
formas de arteriopatas aceleradas, como la reestenosis posterior a la intervencin coronaria
percutnea con stenting y la vasculopata por trasplante coronario, difieren en la patognesis y
se analizan por separado. (Ver "Reestenosis del stent intracoronario" y "Patognesis y factores
de riesgo para la vasculopata del aloinjerto cardaco"). EPIDEMIOLOGA - La aterosclerosis
puede comenzar en la infancia con el desarrollo de vetas grasas (tabla 1). Las lesiones de la
aterosclerosis avanzan con el envejecimiento [3-5]. Los siguientes puntos demuestran la
frecuencia de la aterosclerosis en poblaciones occidentales y su progresin con la edad: En un
estudio de autopsia de 2876 hombres y mujeres de 15 a 34 aos que murieron por causas no
cardiacas, todos los individuos tenan estras grasas articas [6]. En otro estudio de autopsia
de 760 jvenes (de 15 a 34 aos) vctimas de accidentes, suicidios u homicidios, se observaron
ateromas coronarios avanzados en 2 y 0 por ciento de hombres y mujeres de 15 a 19 aos, y 20
y 8 por ciento de hombres y mujeres de 30 a 34 aos [5]. En un estudio de 260 parches articos
perirrenales recogidos durante el trasplante de rganos, las primeras tres dcadas de vida se
caracterizaron por engrosamiento de la ntima y xantomas. Las dcadas cuarta, quinta y sexta
se caracterizaron por placas ms complicadas de engrosamiento patolgico de la ntima,
fibroateromas tempranos y tardos con capas finas fibrosas, placas rotas, ruptura curada y placas
fibrticas calcificadas [7]. Usando ultrasonido intracoronario, uno de cada seis adolescentes de
los Estados Unidos tiene un engrosamiento anormal de la ntima [4]. HISTOLOGA Rayas grasas:
la primera fase en la aterosclerosis ocurre histolgicamente como engrosamiento focal de la
ntima con acumulacin de macrfagos cargados de lpidos (clulas espumosas) y matriz
extracelular (tabla 1 y figura 1) [8]. Las clulas musculares lisas tambin pueden poblar la ntima,
algunas de las cuales pueden surgir de clulas madre hematopoyticas [9], migrar y proliferar.
Los lpidos se acumulan temprano en la formacin de estras grasas produciendo tanto lpidos
intracelulares como depsitos extracelulares, que producen la estra grasa. Biglycan, un pequeo
proteoglicano dermatan sulfato detectado en la ntima de los segmentos de la arteria coronaria
aterosclertica, puede unirse y atrapar las lipoprotenas, incluidas las lipoprotenas de muy baja
densidad y las lipoprotenas de baja densidad [10]. La racha de grasa tambin puede contener
linfocitos T. (Ver 'Inflamacin' a continuacin.) Las clulas de espuma constituyen el sello
distintivo del ateroma temprano. A medida que estas lesiones se expanden, se acumulan ms
clulas del msculo liso en la ntima.
Las clulas musculares lisas dentro de la capa profunda de la estra grasa pueden sufrir apoptosis,
que se asocia con una mayor acumulacin de macrfagos y microvesculas que pueden calcificar, lo
que tal vez contribuya a la transicin de estras grasas en placas aterosclerticas (tabla 1) [11].

Tapn fibroso: los ateromas fibrosos se definen como

placas con un ncleo lipdico bien definido cubierto por un tapn fibroso, que puede ser
relativamente acelular (hecho de colgeno denso) o puede ser rico en clulas lisas. (Ver "Patologa y
patognesis de la placa vulnerable").
Vasa vasorum: los vasa vasorum forman una red de microvasos que se origina principalmente en la
capa adventicia de las arterias grandes. Estos vasos suministran oxgeno y nutrientes a las capas
externas de la pared arterial [12]. A medida que las placas aterosclerticas se desarrollan y se
expanden, adquieren su propia red microvascular, que se extiende desde la adventicia a travs de los
medios y hacia la ntima engrosada [13]. Estos vasos de paredes delgadas son propensos a la
interrupcin, lo que lleva a una hemorragia dentro de la sustancia de la placa y contribuye a la
progresin de la aterosclerosis coronaria [14,15].
Placa fibrosa: la placa fibrosa evoluciona a partir de la estra grasa a travs de la acumulacin de
tejido conectivo con un mayor nmero de clulas de msculo liso llenas de lpidos y, a menudo, un
grupo de lpidos extracelular ms profundo.
Lesiones avanzadas: las lesiones ms avanzadas a menudo contienen un ncleo rico en lpidos
necrtico y, finalmente, regiones calcificadas (tabla 1) [3].
La formacin de ateroma se asocia con la remodelacin de la arteria coronaria (figura 2) [16]. La
remodelacin positiva implica expansin de la placa y el rea externa de la membrana elstica debido
a un aumento compensatorio en el tamao del vaso local, mientras que la remodelacin negativa se
refiere a un rea de membrana elstica externa menor en el sitio de la lesin debido a la contraccin
local del tamao del vaso (imagen 1A-B )
La remodelacin positiva acta como un mecanismo compensatorio en la enfermedad coronaria
temprana, previniendo la prdida luminal a pesar de la acumulacin de placa. Sin embargo, la
remodelacin arterial consecuente a la formacin y expansin de la placa se asocia con una fisiologa
arterial anormal y con el desarrollo de sntomas clnicos [16]. Se observa remodelacin positiva con
placas complejas e inestables en pacientes que presentan angina inestable; por el contrario, la
remodelacin negativa se asocia con placas obstructivas en pacientes con angina estable [17]. (Ver
"El papel de la placa vulnerable en los sndromes coronarios agudos".)
PATOGENIA: Mltiples factores contribuyen a la patognesis de la aterosclerosis, incluida la
disfuncin endotelial, la dislipidemia, los factores inflamatorios e inmunolgicos, la rotura de la placa
y el tabaquismo. (Consulte "Descripcin general de los factores de riesgo establecidos para la
enfermedad cardiovascular" y "Riesgo cardiovascular de fumar y los beneficios de dejar de fumar")

Disfuncin endotelial: el endotelio forma una interfaz biolgica activa entre la sangre y todos los
dems tejidos. La capa nica de arterias que recubren el endotelio continuo forma una capa nica
tromboresistente entre la sangre y los tejidos subendoteliales potencialmente trombognicos. El
endotelio tambin modula el tono, el crecimiento, la hemostasia y la inflamacin en todo el
sistema circulatorio. La disfuncin vasodilatadora endotelial es un paso inicial en la aterosclerosis
y se cree que es causada principalmente por la prdida de xido ntrico derivado del endotelio
[18]. Este tema se trata en detalle por separado y solo se revisar brevemente aqu. (Consulte
"Disfuncin endotelial de la arteria coronaria: aspectos clnicos"). La disfuncin endotelial se
asocia con muchos de los factores de riesgo tradicionales para la aterosclerosis, como la
hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensin y el tabaquismo. En particular, la disfuncin
endotelial es inducida por la lipoprotena de baja densidad oxidada (LDL) y en algunos aspectos
puede considerarse como una va comn final (tabla 2) [19]. Puede mejorarse con la correccin
de la hiperlipidemia mediante dieta o terapia con una estatina (inhibidor de la HMG-coenzima A
reductasa), que aumenta la biodisponibilidad del xido ntrico [20,21], con inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina [22], o con alta dosis de antioxidantes como la vitamina
C o los flavonoides contenidos en el vino tinto y el jugo de uva morado [23,24]. Sin embargo, los
beneficios clnicos de estas terapias solo se han demostrado convincentemente para las
estatinas. (Consulte "Disfuncin endotelial de la arteria coronaria: Aspectos clnicos" y
"Mecanismos de beneficio de los frmacos hipolipemiantes en pacientes con enfermedad
coronaria" y "Antioxidantes nutricionales en la enfermedad coronaria"). Inflamacin: la evidencia
de inflamacin en las lesiones aterosclerticas se ha observado a partir de las primeras
observaciones histolgicas y la inflamacin es fundamental para comprender la patognesis de
la aterosclerosis [25-28]. Los macrfagos que han tomado LDL oxidado liberan una variedad de
sustancias inflamatorias, citocinas y factores de crecimiento [29,30]. Entre las muchas molculas
que han sido implicadas estn: protena quimiotctica de monocitos (MCP) -1 [31,32]; molcula
de adhesin intercelular (ICAM) -1 [31]; factores estimulantes de colonias de macrfagos y
granulocitos macrfagos [33,34]; Ligando de CD40; interleuquina (IL) -1, IL-3, IL-6, IL-8 e IL-18
[35-37]; y factor de necrosis tumoral alfa [38-40]. El papel de IL-6 se analiza por separado. (Ver
"Resumen de los factores de riesgo establecidos para la enfermedad cardiovascular", seccin
sobre "Interleucina-6").

Las pruebas que respaldan la importancia de la inflamacin en la patogenia de la aterosclerosis

provienen de la observacin de que los marcadores de inflamacin sistmica aumentada o
disminuida se asocian con el riesgo de aterosclerosis. Adems, el Estudio de resultados de
trombosis antiinflamatoria Cankinumab (CANTOS) ha demostrado que la inhibicin de la
interleucina-1 beta con canakinumab reduce sustancialmente los biomarcadores inflamatorios
hsCRP e IL-6 sin cambiar los lpidos aterognicos en pacientes con un infarto de miocardio
previo. El riesgo de un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y
accidente cerebrovascular no fatal disminuy en un 15 por ciento (p = 0.021) con canakinumab
150 mg por va subcutnea cada tres meses [41]. Algunos de estos marcadores se discuten en
las siguientes secciones. CRP srica de alta sensibilidad (hsCRP) - hsCRP es uno de los
marcadores inflamatorios aguas abajo. Se asocia constantemente con el mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular aterosclertica independiente del nivel de colesterol [42,43], aunque
los datos genticos no respaldan su funcin como factor de riesgo causal. Se ha considerado
como un marcador til para identificar individuos con inflamacin vascular aumentada [41,44]. El
papel de la protena C-reactiva en la enfermedad cardiovascular se discute en detalle por
separado. (Ver "protena C-reactiva en la enfermedad cardiovascular"). Lp-PLA2: la fosfolipasa
A2 asociada a lipoprotenas (Lp-PLA2) es una enzima secretada por macrfagos que puede
perpetuar la inflamacin de la placa y cuyos niveles elevados predicen un 40 a 400 por ciento
(promediando alrededor de 100 por ciento) mayor riesgo de infarto de miocardio (IM) y accidente
cerebrovascular en estudios de poblacin totalmente ajustados para otros factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular. Los ensayos clnicos con un inhibidor de Lp-PLA2 [45] no mostraron
mejores resultados. (Consulte "Prevencin de eventos de enfermedad cardiovascular en
personas con enfermedad establecida o en alto riesgo", seccin "Terapias sin beneficio bien
establecido"). Citocinas: las citocinas pueden participar en la patognesis de la aterosclerosis
[46]. Los mediadores como la interleucina-1 o el factor alfa de necrosis tumoral tienen una
multitud de efectos aterognicos. Los estudios de ciencias bsicas [47-49] han identificado que
la citocina proinflamatoria interleucina-1 desempea mltiples funciones en el desarrollo de la
placa aterosclertica y los efectos favorables de la inhibicin de la sealizacin de interleuquina-
1 en animales con aterosclerosis experimental [50,51]. Las citocinas potencian la expresin de
molculas de la superficie celular tales como ICAM-1, VCAM-1, CD40 y selectinas en clulas
endoteliales, clulas de msculo liso y macrfagos. Las citocinas proinflamatorias tambin
pueden inducir la proliferacin celular, contribuir a la produccin de especies de oxgeno
reactivas, estimular las metaloproteinasas de la matriz e inducir la expresin del factor tisular.
Otras citocinas, como la interleucina-4 y la interleucina-10, son antiaterognicas. Otros ms,
como el interfern gamma, pueden promover la aterognesis experimental.
(Ver "El papel de la placa vulnerable en los sndromes coronarios agudos".) Activacin de
leucocitos: los leucocitos (monocitos circulantes y, en menor medida, linfocitos T) se acumulan
temprano en la lesin aterosclertica, lo que proporciona evidencia del papel de la inflamacin
local [52]. La evidencia en apoyo de la inflamacin sistmica proviene de un estudio en el que se
prob el perfil de ARNm inflamatorio de los leucocitos circulantes en 524 hombres con un IM
previo y 628 controles [53]. Los pacientes, en comparacin con los controles, tenan perfiles de
ARNm que muestran niveles elevados de muchos ARNm inflamatorios. Toll-like receptor 4 - La
evidencia adicional para el papel de la inflamacin proviene del estudio de polimorfismos en el
gen toll-like receptor 4 que confieren diferencias en la respuesta inflamatoria a patgenos Gram
negativos y tal vez a otros ligandos [54]. Un polimorfismo particular de este gen, Asp299Gly, se
presenta en el 7 por ciento de una poblacin italiana, disminuye el ciclo del receptor y se asocia
con una respuesta inflamatoria disminuida a los patgenos Gram-negativos. Los portadores del
polimorfismo Asp299Gly, en comparacin con los pacientes con alelos de tipo salvaje, tienen
niveles circulantes reducidos de una variedad de marcadores inflamatorios, incluida PCR,
molculas de adhesin e IL-6, y una incidencia reducida de aterosclerosis carotdea (odds ratio
0,54) como detectado por ultrasonografa. Tienen una mayor tasa de infecciones bacterianas
graves. Protena A plasmtica asociada al embarazo (PAPP-A): PAPP-A es una
metaloproteinasa de unin a zinc de alto peso molecular que se cree que degrada las protenas
que mantienen la integridad de la cubierta protectora fibrosa de las placas aterosclerticas [55].
El PAPP-A puede ser producido por osteoblastos, fibroblastos, endotelio, clulas del msculo
liso vascular y monocitos / macrfagos [56-60], y se ha identificado en placas coronarias
vulnerables pero no en estables [61-63]. Dislipidemia: las anomalas lipdicas desempean un
papel crtico en el desarrollo de la aterosclerosis [30,64-70]. Los primeros experimentos en
animales demostraron una aterosclerosis acelerada con una dieta rica en colesterol. Los estudios
epidemiolgicos posteriores realizados en pases de todo el mundo mostraron una incidencia
creciente de aterosclerosis cuando las concentraciones de colesterol srico estaban por encima
de 150 mg / dL (3,9 mmol / L) (figura 3). El papel de las diferentes partculas de lpidos en el
desarrollo de la aterosclerosis se discute en otra parte. (Consulte "Clasificacin de lipoprotenas,
metabolismo y papel en la aterosclerosis"). Sin embargo, es til resumir las principales
observaciones.

Los altos niveles de colesterol LDL [64,70] son factores de riesgo particularmente importantes
para la aterosclerosis (algoritmo 1) [65]. El colesterol se acumula en los macrfagos cargados
de lpidos (clulas espumosas) y en el ncleo lipdico de la placa aterosclertica [71]. La
modificacin oxidativa de LDL facilita la captacin de macrfagos a travs de receptores de
macrfagos no regulados (entre ellos, CD36, tambin llamado receptor scavenger B) y para la
acumulacin acelerada de colesterol [72,73]. La captacin macrofgica de colesterol LDL puede
ser inicialmente una respuesta adaptativa, que previene la lesin endotelial inducida por LDL
[74]. Sin embargo, la acumulacin de colesterol en las clulas espumosas conduce a la
disfuncin mitocondrial, apoptosis y necrosis, con la liberacin resultante de proteasas celulares,
citocinas inflamatorias y molculas protrombticas [74]. Un gran cuerpo de la evidencia
acumulada en los ltimos 50 aos ha demostrado que la disminucin del C-LDL puede reducir
los eventos cardiovasculares y los niveles ms bajos de c-LDL alcanzados se asocian con un
mejor resultado clnico [75,76]. (Consulte "Manejo del colesterol de lipoprotenas de baja
densidad (LDL-C) en la prevencin secundaria de enfermedades cardiovasculares", seccin
"Beneficios asociados con la disminucin del LDL-C" y "Manejo del colesterol de lipoprotenas de
baja densidad (LDL-C) elevado en primaria prevencin de la enfermedad cardiovascular ",
seccin sobre" Justificacin de la disminucin del C-LDL en la prevencin primaria "). La HDL,
a diferencia de la LDL, tiene supuestas propiedades antiaterognicas que incluyen el transporte
de colesterol inverso, el mantenimiento de la funcin endotelial y la proteccin contra la
trombosis. Existe una relacin inversa entre los niveles plasmticos de HDL-colesterol y el riesgo
cardiovascular (tabla 3). Los valores superiores a 75 mg / dL (1,9 mmol / L) se asocian con un
sndrome de longevidad. Los valores superiores a 60 mg / dL (1.5 mmol / L) se cuentan como un
factor de riesgo negativo en la Evaluacin de riesgos de Framingham [77]. Sin embargo, no se
ha establecido la reduccin de eventos cardiovasculares a partir del aumento del colesterol HDL,
particularmente en pacientes con niveles de colesterol LDL bien controlados [78-80]. Un estudio
de aleatorizacin mendeliana mostr que los niveles elevados de colesterol HDL en plasma a
travs de algunos mecanismos genticos no estn asociados con un menor riesgo de infarto de
miocardio [81]. Los estudios demostraron que el eflujo de HDL-colesterol tena una estrecha
relacin con la aterosclerosis clnica [82] y los eventos CV [83]. Estos datos desafan el concepto
de que elevar los niveles de HDL-colesterol se traducir de manera uniforme en una reduccin
en el riesgo de eventos CV. Una explicacin de la falta de beneficio de las terapias que elevan
los niveles de colesterol HDL probado hasta el momento es que no mejoran el papel del colesterol
HDL en el transporte inverso. (Ver "Colesterol HDL: Aspectos clnicos de los valores anormales".)
Los estudios genticos han arrojado dudas sobre la relacin causal entre los niveles bajos de
HDL y la reduccin del riesgo de eventos aterosclerticos.

Por lo tanto, las HDL pueden servir como un biomarcador de riesgo, pero an no hay evidencia
que demuestre que el colesterol HDL sea un factor de riesgo modificable. La evidencia
epidemiolgica y gentica actual respalda un papel causal de las lipoprotenas ricas en
triglicridos, particularmente aquellas que contienen apolipoprotena C3. Un anlisis en 60,608
individuos encontr que el colesterol remanente no ayuno, que es el colesterol total no ayuno
menos el colesterol HDL y menos el colesterol LDL, se asocia de manera causal con la
enfermedad cardaca isqumica y con inflamacin de bajo grado [84,85]. (Ver
"Hipertrigliceridemia"). Se cree que las lipoprotenas oxidadas, incluidas LDL [30], HDL [86],
lipoprotenas remanentes [87] y fosfolpidos [88] provocan la alteracin de la superficie de las
clulas endoteliales y promueven la inflamacin a travs de la liberacin de citocinas de los
macrfagos, reduccin del flujo de colesterol, y el desarrollo de la aterosclerosis. Tambin puede
jugar un papel en la inestabilidad de la placa. Los niveles de LDL oxidada aumentan en pacientes
con un sndrome coronario agudo y se correlacionan positivamente con la gravedad del sndrome
[89,90]. Adems, se han encontrado anticuerpos contra las LDL oxidadas en las placas
aterosclerticas humanas y en el plasma de pacientes con aterosclerosis [91,92]. La medicin
de las lipoprotenas oxidadas permanece para la investigacin para comprender mejor la
patogenia y no ha sido estandarizada o validada como un biomarcador clnicamente til. Adems,
las estrategias antioxidantes no han logrado mejorar los resultados cardiovasculares en los
ensayos clnicos. Los estudios observacionales y genticos respaldan un papel causal de la
lipoprotena (a), que es LDL ligada covalentemente a la apolipoprotena (a). (Consulte
"Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular"). El resto de LDL de Lp (a) promueve la
aterosclerosis, mientras que la molcula de apo (a) similar al plasmingeno puede favorecer la
acumulacin de trombos al interferir con la fibrinlisis [93,94]. Las funciones adicionales de Lp
(a) incluyen el inicio de vas de sealizacin en macrfagos [95] y clulas endoteliales vasculares
[96,97], lo que resulta en cambios proaterognicos en el fenotipo celular y la expresin gnica.
La unin de Lp (a) a los macrfagos podra conducir a la formacin de clulas espumosas y la
localizacin de Lp (a) en las placas aterosclerticas [98]. Lp (a) se asocia con un mayor riesgo
residual de eventos cardiovasculares en JUPITER [97] y AIM-HIGH [99], lo que sugiere que Lp
(a) sigue siendo un factor de riesgo en sujetos con disminucin del colesterol LDL agresivo.
(Consulte "Lipoprotena (a) y enfermedad cardiovascular").

Hipertensin: la hipertensin es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la

aterosclerosis, particularmente en las circulaciones coronarias y cerebrales [100-102]. Puede
aumentar la tensin de la pared arterial, lo que puede conducir a procesos de reparacin
alterados y la formacin de aneurismas [2]. Fumar: fumar cigarrillos es otro factor de riesgo
importante [100-102] e impacta todas las fases de la aterosclerosis desde la disfuncin endotelial
hasta los episodios clnicos agudos, estos ltimos en gran medida trombticos [103]. Las
siguientes observaciones han sido hechas: En humanos, la exposicin al humo del cigarrillo
afecta la vasodilatacin dependiente del endotelio, tal vez a travs de una menor disponibilidad
de xido ntrico (NO) [104-106]. Fumar cigarrillos se asocia con un aumento del nivel de
marcadores inflamatorios mltiples, incluida la protena C reactiva, la interleucina 6 y el factor de
necrosis tumoral alfa en fumadores y varones [107-110]. Fumar cigarrillos puede disminuir la
disponibilidad de NO derivado de plaquetas, disminuir la sensibilidad plaquetaria al NO exgeno
(ambos pueden conducir a una mayor activacin y adhesin) [111,112], aumentar los niveles de
fibringeno [113,114] y disminuir la fibrinlisis [115]. El consumo de cigarrillos aumenta la
modificacin oxidativa de las LDL [116] y disminuye la actividad plasmtica de la paraoxonasa,
una enzima que protege contra la oxidacin de las LDL [117]. Se ha sugerido que las
anormalidades de triglicridos / HDL observadas entre los fumadores estn relacionadas con la
resistencia a la insulina [118]. Diabetes: adems de los efectos aterognicos de la dislipidemia
relacionada con la diabetes (triglicridos elevados, bajo nivel de colesterol HDL y partculas de
LDL pequeas / densas), como se mencion anteriormente, muchos estudios clnicos y
experimentales revelan que los niveles altos de insulina preceden al desarrollo de enfermedades
[119-125]. Los macrfagos expresan la mayora de las molculas de sealizacin de la insulina,
excepto el sustrato IR 1 (IRS1) y el transportador de glucosa tipo 4 [126,127]. Aunque la insulina
activa la ruta IR / IRS2 / PI3K / Akt en los macrfagos como en otros tipos de clulas sensibles a
la insulina, pocos estudios han investigado las funciones biolgicas de la sealizacin de la
insulina en los macrfagos. La aterosclerosis y la diabetes tipo 2 comparten mecanismos
patolgicos similares, incluida la elevacin de citoquinas como MCP-1 e interleucina-6 (IL-6), que
contribuyen a la inflamacin subyacente de ambos [128] evaluada si la insulina afecta la
formacin de clulas de espuma de macrfago y encontraron que aument la expresin de CD36
y disminuy la expresin de ABCA-1, lo que puede promover la acumulacin de colesterol en
macrfagos derivados de monocitos humanos. El estudio tambin mostr que la baja
concentracin de adiponectina aumentaba la fosforilacin de Akt (Ser436) en el mismo grado
que la insulina y tena el mismo efecto modulador sobre CD36 y ABCA-1 que la insulina.

La aterosclerosis y la diabetes tipo 2 comparten mecanismos patolgicos similares, incluida la

elevacin de citoquinas como MCP-1 e interleucina-6 (IL-6), que contribuyen a la inflamacin
subyacente de ambos [129]. Clnicamente, el aumento general del riesgo conferido por la
diabetes tipo 2 es impulsado por la progresin acelerada de la aterosclerosis preexistente a los
eventos cardiovasculares clnicos [130]. Factor tisular: el factor tisular es el principal iniciador de
la coagulacin y, en la aterosclerosis avanzada, se encuentra en la placa. (Consulte "Descripcin
general de la hemostasia".) El factor tisular, as como otros factores como la actividad plaquetaria
potenciada, pueden contribuir al desarrollo de la trombosis despus de la alteracin de la placa.
(Vase "El papel de la placa vulnerable en los sndromes coronarios agudos".) El factor tisular
tambin desempea un papel en la progresin de la aterosclerosis a travs de mecanismos
dependientes de la coagulacin e independientes de la coagulacin. En un estudio, la
sobreexpresin del factor tisular aument el rea de la neontima y el tamao de la placa
aumentando el trombo mural y la migracin de clulas del msculo liso y acelerando el rebrote
endotelial sobre la placa despus de la ruptura [131]. Angiotensina II: el aumento de las
concentraciones plasmticas de angiotensina II promueve el desarrollo y la gravedad de la
aterosclerosis, especialmente cuando se combina con la hiperlipidemia [132]. La angiotensina II
puede modular la proliferacin de clulas del msculo liso vascular y la produccin de matriz
extracelular [133,134]. (Consulte "Acciones de la angiotensina II en el corazn"). Endotelina-1: la
endotelina-1 puede contribuir a la patognesis de la aterosclerosis en todas las etapas, incluso
cuando la placa es clnicamente imperceptible [135,136]. La endotelina-1 es un vasoconstrictor
potente as como un mitgeno para las clulas del msculo liso vascular, estimulando su
migracin y crecimiento. LDL oxidado puede estimular su produccin y aumentar sus efectos
vasoconstrictores [137]. (Consulte "Papel de la endotelina en la insuficiencia cardaca con
fraccin de eyeccin reducida"). La inmunorreactividad de la endotelina-1 es ubicua dentro de
los compartimentos intracelulares y extracelulares del tejido aterosclertico coronario humano y
se libera de estos sitios en respuesta al estrs mecnico [138]. Adems, la enzima convertidora
de endotelina-1, la enzima final para la produccin de endotelina-1, se expresa en clulas
musculares lisas y macrfagos de lesiones aterosclerticas coronarias humanas en todas las
etapas del desarrollo [136,139]. Molculas de adhesin: la molcula de adhesin intercelular 1
(ICAM-1) y la molcula de adhesin celular vascular 1 (VCAM-1) son glicoprotenas de la
superficie celular inducidas en los sitios endoteliales de inflamacin que median en la adherencia
de los leucocitos al endotelio. (Ver "Adherencia leucocito-endotelial en la patognesis de la
inflamacin".) Un nivel bajo de ICAM-1 se expresa en clulas endoteliales normales y se ve en
segmentos arteriales normales, mientras que la expresin de VCAM-1 ocurre solo con
inflamacin y est presente en el microvasos de las lesiones aterosclerticas humanas [140].

La expresin de ambos ICAM-1 y VCAM-1 aumenta en las lesiones aterosclerticas, pero VCAM-
1 parece ser ms importante en el inicio de la aterosclerosis [141]. La P-selectina, un receptor de
clulas plaquetarias y endoteliales que media la adhesin entre clulas vasculares, tambin
puede promover la migracin de clulas inflamatorias a lesiones aterosclerticas tempranas y
avanzadas [142,143]. La L-arginina, el precursor del xido ntrico [144] y alfa tocoferol (vitamina
E), y de los andrgenos, aumenta en parte la adhesin de monocitos a las clulas endoteliales
debido en parte a la expresin de VCAM-1 en la superficie celular endotelial [145]. Los
anticuerpos que bloquean las molculas de adhesin pueden mejorar los elementos de la
respuesta inflamatoria en las placas aterosclerticas [146]. Caractersticas de flujo: la aparicin
frecuente de ateroma en sitios de dobleces, ramas y bifurcaciones de arterias coronarias sugiere
que el flujo sanguneo alterado y el bajo esfuerzo cortante pueden desempear un papel en el
desarrollo de la aterosclerosis. El flujo alterado puede alterar la funcin de las clulas endoteliales
[147] de una manera que deteriora las funciones ateroprotectoras [29]. Estos cambios pueden
estar mediados por la estimulacin de la liberacin de xido ntrico de las clulas endoteliales
[148,149]. La aterosclerosis afecta preferentemente a las regiones de las arterias coronarias que
experimentan un bajo esfuerzo cortante o un flujo alterado [150]. Adems, el bajo esfuerzo
cortante se asocia con un aumento en el espesor ntima medial de la arteria cartida comn en
hombres sanos [151]. Dao del ADN mitocondrial: la hiptesis de que la lesin del ADN
mitocondrial (ADNmt) podra conducir al desarrollo y vulnerabilidad de la placa se ha propuesto
y probado en modelos animales experimentales [152,153]. En el modelo de ratn knockout
hiperlipidmico de ApoE, las lesiones de mtDNA encontradas en las aortas precedieron al
desarrollo de placas articas [154]. Se detectaron ms lesiones de mtDNA y un tamao de placa
ms grande en las aortas de ratones que expresan la mutacin mitocondrial [154]. En pacientes,
la asociacin de ADN mitocondrial leucocitario con la vulnerabilidad de la placa aterosclertica
se examin en el ensayo de Histologa Virtual en Aterosclerosis Vulnerable (VIVA) [155]. En este
estudio, las lesiones de mtDNA se asociaron de forma nica con fibroateroma de capa fina, que
se asocian con un alto riesgo de eventos cardiovasculares [155,156]. Tomados en conjunto,
estos hallazgos sugieren un posible papel de la lesin del ADN mitocondrial en la progresin y la
disrupcin de la placa. Asociaciones genticas: las influencias genticas en la formacin de
aterosclerosis, la progresin y los eventos vasculares aterosclerticos han atrado mucha
atencin. Se han llevado a cabo dos enfoques principales de estudios genticos para una mejor
comprensin del mecanismo molecular de la aterosclerosis. El primero es el enfoque del gen
candidato, en el que se prueban los genes en las vas de aterognesis conocidas para determinar
su papel en la aterosclerosis in vitro, in vivo y en estudios de asociacin [157-159].

El segundo enfoque es llevar a cabo estudios de ligamiento de todo el genoma para encontrar
loci de rasgos cuantitativos reguladores de aterognesis. Este mtodo tiene el potencial de
encontrar nuevos genes de aterosclerosis. La disponibilidad de secuencias de genoma completo
en humanos y ratones, especialmente la abundante informacin de polimorfismo de un solo
nucletido y haplotipo, ha hecho posible realizar estudios de asociacin de genoma amplio, otro
enfoque imparcial, para identificar genes de enfermedad relativamente rpido en comparacin
con mtodos genticos tradicionales [ 160]. Los complejos procesos fisiopatolgicos que ocurren
en la aterosclerosis probablemente no surgen de un solo o pequeo nmero de genes. Adems,
los factores ambientales, y sus interacciones con los genes, probablemente participen. En la
poblacin general, los polimorfismos genticos se producen en muchos genes en las vas del
metabolismo de los lpidos, la inflamacin y la trombognesis. Los estudios genticos y
genmicos han ayudado a identificar nuevas dianas teraputicas en la aterosclerosis. Por
ejemplo, el descubrimiento de variantes genticas de PCSK9 [161-167] en la regulacin de los
niveles de LDL-C ha conducido a un rpido desarrollo del inhibidor de PCSK9 como una terapia
potencial para la disminucin del LDL-C y la reduccin de los eventos cardiovasculares. Adems,
las manipulaciones genticas en modelos animales acelerarn el ritmo de la investigacin de
aterosclerosis [168]. (Consulte "Inhibidores de PCSK9: farmacologa, efectos adversos y uso".)
Infeccin: la infeccin crnica puede contribuir a la patognesis de la aterosclerosis. Los
principales organismos que se han notificado son Chlamydia pneumoniae [169], citomegalovirus
(CMV) [170-180], infeccin por el virus B coxsackie [181] y Helicobacter pylori [182-184].
(Consulte "Descripcin de los posibles factores de riesgo de enfermedad cardiovascular", seccin
sobre "Infeccin"). Adems de las infecciones individuales, la carga total de patgenos, es decir,
la cantidad de patgenos a los que un individuo ha estado expuesto, puede ser un factor de
riesgo importante para la aterosclerosis [185-188]. La carga de patgenos con lesiones
aterosclerticas se ha evaluado directamente mediante la prueba de la presencia de ADNr
bacteriano mediante la reaccin en cadena de la polimerasa en especmenes obtenidos durante
la aterectoma con catter [189]. Se encontr ADN bacteriano en todos los pacientes con una
media de 12 especies por lesin; no se observ ADN bacteriano en el material de control ni en
ninguna arteria coronaria no afectada. Es posible que la colonizacin secundaria acelere la
progresin de la enfermedad. La infeccin crnica podra actuar por una serie de mecanismos,
que incluyen lesin vascular directa e induccin de un estado inflamatorio sistmico. (Ver
'Inflamacin' arriba). A pesar del atractivo de la infeccin como posible factor contribuyente
importante, la evidencia clnica para apoyar su papel es deficiente, y la terapia con antibiticos
no reduce el riesgo de infarto de miocardio recurrente.

Efecto de la vacunacin: se ha evaluado la vacunacin contra la influenza para un posible

beneficio en la prevencin de la enfermedad cardiovascular [190-192]. Varios estudios han
encontrado un efecto beneficioso de la vacunacin contra la influenza en los eventos
cardiovasculares [190,191]. Si bien estos estudios son de inters y documentan un efecto
beneficioso de la vacunacin contra la influenza en adultos mayores, no establecen una relacin
causal entre la infeccin por influenza y la patognesis de la aterosclerosis. (Consulte
"Vacunacin estacional contra la influenza en adultos", seccin "Adultos mayores" y
"Mantenimiento de la salud geritrica", seccin "Vacuna antigripal"). PAPEL DE LA ROTURA Y
EROSIN DE LA PLACA: la aterosclerosis generalmente es asintomtica hasta que la estenosis
de la placa excede el 70 u 80 por ciento del dimetro luminal, lo que puede producir una reduccin
en el flujo, como en el flujo sanguneo coronario al miocardio. Estas lesiones estenticas pueden
producir sntomas tpicos de angina de pecho. La progresin de las placas aterosclerticas
implica dos procesos distintos: uno crnico que conduce al estrechamiento luminal lentamente,
y otro agudo que causa una obstruccin luminal rpida asociada con hemorragia de placa y / o
trombosis luminal. Los sndromes coronarios y cerebrovasculares agudos (angina inestable,
infarto de miocardio, muerte sbita y accidente cerebrovascular) se deben a la rotura o erosin
de las placas que conducen a la trombosis, aunque estas placas pueden tener menos del 50 por
ciento de estenosis [193-195]. En una revisin [196] de 22 estudios de autopsia en los que se
examinaron 1847 arterias coronarias, la rotura de placa fue la principal causa de trombosis
coronaria independientemente de la presentacin clnica (infarto de miocardio: 79 por ciento,
muerte coronaria sbita: 65 por ciento), edad (> 60 aos: 77%;> 60 aos: 64%; desconocido:
73%), sexo (hombres: 76%; mujeres: 55%) y continente (Europa: 72%; Estados Unidos: 68%;
Asia, 81%). La erosin de la placa se identifica cuando el corte en serie del segmento arterial
trombosado no revela la ruptura de la placa [197]. Tpicamente, el endotelio falta en el sitio de
erosin, y la ntima expuesta consiste predominantemente en clulas de msculo liso vascular y
proteoglicanos. Los estudios clnicos de tomografa de coherencia ptica realizados en pacientes
con infarto agudo de miocardio mostraron que la incidencia de disrupcin del lmite fibroso fue
del 73 por ciento, mientras que la erosin de la placa fue del 23 por ciento y los pacientes con
rotura de placa tuvieron una mayor incidencia de fibroateroma del 83 por ciento. ]; los resultados
fueron muy similares a los de la autopsia.

La rotura o erosin de la placa tambin puede ser silenciosa; las repetidas rupturas silenciosas
y la trombosis, seguidas de la cicatrizacin de las heridas, pueden causar progresin de la
aterosclerosis, con un aumento de la carga de placa y un porcentaje de estenosis y una
remodelacin arterial negativa [199]. En estudios de pacientes con sndromes coronarios agudos
que se sometieron a imgenes con ultrasonido intravascular (y fueron tratados con intervencin
coronaria percutnea de la lesin causante), los eventos cardiovasculares adversos principales
recurrentes se predijeron al encontrar lesiones culpables y no culpables con fibroateromas de
capa fina [155,156]. La patologa y la patognesis de la placa vulnerable y su papel en los
sndromes coronarios agudos se discuten en otra parte. (Ver "Patologa y patogenia de la placa
vulnerable" y "El papel de la placa vulnerable en los sndromes coronarios agudos").
INFORMACIN PARA PACIENTES - UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para
pacientes, "Conceptos bsicos" y "Ms all de lo bsico". Los elementos bsicos de educacin
para pacientes estn escritos en lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de 5 a 6 grado, y
responden los cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podra tener sobre una condicin
dada. Estos artculos son los mejores para los pacientes que desean una visin general y que
prefieren materiales cortos y fciles de leer. Ms all de lo bsico, las piezas de educacin para
pacientes son ms largas, ms sofisticadas y ms detalladas. Estos artculos estn escritos en
el nivel de lectura de 10 a 12 grado y son los mejores para los pacientes que desean informacin
detallada y se sienten cmodos con alguna jerga mdica. Aqu estn los artculos de educacin
del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que imprima o enve estos
temas por correo electrnico a sus pacientes. (Tambin puede buscar artculos sobre educacin
del paciente en una variedad de temas buscando en "informacin del paciente" y la palabra clave
de inters). Tema bsico (ver "Educacin del paciente: aterosclerosis (lo bsico)".)

RESUMEN Mltiples factores contribuyen a la patognesis de la aterosclerosis y sus

complicaciones, incluida la disfuncin endotelial, los factores inflamatorios e inmunolgicos, la
rotura o erosin de la placa y los factores de riesgo tradicionales de hipertensin, diabetes,
dislipidemia y tabaquismo. A pesar del atractivo de la infeccin como un posible factor
contribuyente, la evidencia clnica para apoyar su papel es deficiente. (Ver 'Patognesis'
anterior). La aterosclerosis comienza en la infancia con el desarrollo de vetas grasas. Las
lesiones avanzadas de la aterosclerosis ocurren con mayor frecuencia con el envejecimiento.
(Ver 'Epidemiologa' ms arriba.) Las etapas histolgicas de la aterosclerosis incluyen estras
grasas, capas fibrosas, placas fibrosas y lesiones avanzadas. Con la disponibilidad de tcnicas
avanzadas de imagen vascular, las caractersticas histolgicas de la placa pueden identificarse
in vivo. (Ver 'Histologa' arriba).