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ARTCULO
ENRIQUE RUIZ MORI
ORIGINAL
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Una serie de estmulos pueden generar la activacin Cuando la Plaqueta se activa suceden tres fenmenos:
plaquetaria (Tabla N 1) y reaccionan mediante tres 1) la plaqueta se contrae y cambia de forma, 2) secreta el
respuestas caractersticas: cambia de forma, secreta contenido de sus grnulos y 3) activa el receptor IIb/IIIa
sustancias y se agregan. con el cual una plaqueta activada se une a otra plaqueta
activa generando la Agregacin Plaquetaria.
Tabla N 1: Factores de activacin plaquetaria 1) La Contraccin plaquetaria: el calcio liberado
en presencia de calmodulina, activa la kinasa de la
Colgeno Adenosina Difosfato (ADP) miosina, fosforilando as a la miosina, que es la nica
Trombina Adrenalina forma para que la miosina se una a la actina, lo que se
Serotonina Shear stress denomina actomiosina plaquetaria o Trombostenina.
Factor de activacin plaquetario (PAF) Esta reaccin determina la contraccin de la plaqueta,
transformndola de su forma discoidea (plaqueta
inactiva) en una con presencia de protrusiones 3. La tercera va: en la que interviene el cido
citoplasmticas o pseudpodos (plaqueta activada). araquidnico generando TX A2, poderoso activador
2) El calcio y la Proteinkinasa C (PK-C) actan en forma plaquetario. La activacin Plaquetaria por el TX A2 es
sinrgica para promover la degranulacin plaquetaria antagonizado en presencia de un endotelio intacto por
(Tabla N 2). Los grnulos densos contienen Adenosin la Prostaciclina, la cual es sintetizada a nivel endotelial
Difosfato (ADP), mediador que interviene en los ejerciendo dos funciones: antiagregante plaquetario y
fenmenos de hemostasia como un potente inductor vasodilatador.
de la agregacin plaquetaria; el ADP promueve a que
el calcio facilite la activacin del receptor GP IIb/IIIa
de la membrana, paso importante para la agregacin
plaquetaria, y en segundo lugar el ADP ejerce un efecto
de activacin de otras plaquetas, promoviendo una
cascada de activacin de plaquetas, denominando a esta
reaccin Reclutamiento. El TX A2 amplifica el proceso
de degranulacin y liberacin de ADP.7,8
AGREGACION PLAQUETARIA
cardiopata isqumica y de aquellos que han sufrido En el 2005 se public el Estudio de la Salud de las
un ACVA o un TIA. Mujeres (WHS), que fue diseado para evaluar si
3. En prevencin primaria en los pacientes con alto el tratamiento con Aspirina a dosis baja reduca la
riesgo de enfermedad coronaria, especialmente incidencia de eventos CV importantes en mujeres 45
diabticos aos de edad, con un seguimiento de 10 aos, en el que
4. En fibrilacin auricular y que no pueden recibir se incluyeron a 39,876 mujeres, la dosis de Aspirina fue
anticoagulantes. de 100 mg cada tercer da o da de por medio versus
5. En enfermedad de Kawasaki placebo. El estudio mostr una reduccin significativa
Dosificacin: las dosis de Aspirina en pacientes con (26%) en la presentacin de eventos CV importantes
enfermedad cardiovascular vara desde 30 mg/ das por primera vez en mujeres de 65 aos de edad. Sin
hasta 325 mg/da, dependiendo del paciente y su estado embargo no alcanz significancia para el primer evento
clnico.(Tabla N 2) mayor cuando se consider a la poblacin mayor de
45 aos.20,21
Efectos Adversos: los ms comunes son los
gastrointestinales y suelen ser dosis dependiente, y el
espectro incluye desde dispepsia, dolor epigstrico, hasta
gastritis erosiva o ulceracin. Adems por la prolongacin
del tiempo de sangra puede ocasionar hemorragias, la
ms frecuente la hemorragia digestiva alta con una
incidencia de 4%, en segundo lugar la hemorragia
intracraneal (0.8 a 1.6% de incidencia).22,23
Resistencia a la Aspirina: Del estudio HOPE (Herat
Outcomes Prevention Evaluation), Eikelboom midi
un metabolito del Tromboxano A2, lo cual serva para
Tabla N 2: Dosis de Aspirina en Enfermedad Cardiovascular
evluar la generacin del Tromboxano y se determin
que aquellos que tenan niveles altos de este metabolito
Estudios Clnicos con Aspirina: En prevencin secundaria en orina su riesgo de un infarto al miocardio se elevaba
estudios clnicos con ms de 200,000 pacientes han al doble en relacin a aquellos que tenan valores bajos.
demostrado la eficacia de Aspirina es este grupo de Los investigadores concluyeron que la Aspirina generaba
riesgo cardiovascular. Los dos estudios mayores fueron el una supresin incompleta del COX y denominaron a
Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2), el esto Resistencia por Aspirina.24 Hay que considerar
cual incluy a ms de 17,000 pacientes; y el metaanlisis que debido al complejo mecanismo fisiopatolgico de
Antiplatelet Trialists Collaboration (ATC) que incluy los eventos isqumicos, en donde intervienen procesos
a ms de 100,000 pacientes de 145 estudios clnicos, mltiples: inflamatorios, trombosis, cambios de la
la terapia con Aspirina fue asociado con un amplio biologa vascular, etc.; no es tan simple determinar si un
beneficio en pacientes con riesgo de complicaciones de agente farmacolgico fracasa en su uso. La presencia de
enfermedad vascular18. Entre los pacientes con infarto la fallas en el tratamiento con Aspirina ha llevado a buscar
incidencia de un evento vascular fue reducido desde un hacia algunos posibles mecanismos: dosis inadecuada,
14% en el grupo placebo a 10% en el grupo de Aspirina. tabaco, interaccin con otros frmacos, variaciones de
La terapia con Aspirina redujo significativamente el la estructura de la COX-1, presencia de tromboxano
Infarto miocrdico no fatal en un 34% (2p<0.00001), producido por clulas no plaquetarias. Estn pendientes
y en los pacientes con historia previa de IM, la terapia diversas investigaciones al respecto.25,26,27
antiplaquetaria redujo el riesgo de sufrir otro evento Interacciones Farmacolgicas: El uso concomitante
vascular en un 25% (2p<0.00001). con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia.
En prevencin primaria no hay evidencia que indique Los inhibidores de la ECA tienen efectos opuestos
que la Aspirina sea beneficiosa en pacientes de bajo sobre la hemodinamia renal: la Aspirina inhibe y los
riesgo. La mayora de los estudios fueron con dosis de IECA promueven la formacin de prostaglandinas
165 a 325 mg/d de Aspirina, hay pocos estudios con vasodilatadoras. En relacin a los antidiabticos orales
81 mg/d. En un reciente metaanlisis de estudios en e insulina, ellos pueden aumentar la accin de la
prevencin primaria mostr que la Aspirina reduce el Aspirina.
riesgo de IM pero incrementa el riesgote hemorragia
gastrointestinal. Los autores concluyen que el beneficio SULFINPIRAZONA:
neto de la Aspirina en prevencin primaria deber Estructuralmente est relacionado a la Fenilbutazona,
basarse en los factores de riesgo de un paciente en pero su actividad antiinflamatoria es mnima. La
particular.19
inhibicin de la COX-1 es competitiva, es una inhibicin clopidogrel es no lineal, con una marcada disminucin
dbil y de forma reversible. Su mayor beneficio es sobre del aclaracin luego de la dosificacin repetida.33
superficies protsicas o artificiales ms que en superficies Indicaciones:
biolgicas. No ha demostrado utilidad en angina Indicado en la reduccin de episodios aterosclerticos
inestable o en stroke. La Sulfinpirazona incrementa la (infarto al miocardio, ictus, muerte vascular) en pacientes
sensibilidad a la warfarina, favorece la hipoglicemia con aterosclerosis documentada por un ictus reciente,
cuando se combina con sulfonilureas, exacerba la lcera infarto de miocardio reciente o con enfermedad arterial
pptica y precipita cuadros clnicos de litiasis por cido perifrica establecida.
rico. Es poco relevante su uso como antiplaquetario, En sndromes coronarios agudos tanto si se realiza
no ofrece ventajas a los pacientes que ya se encuentran como si no una IPC, con o sin endoprtesis o injerto
recibiendo Aspirina.28 de derivacin coronaria.
Dosificacin: La dosis de 75 mg diarios ejerce un
TRIFLUSAL: efecto sostenido a los 4 a 7 das. Por ello cuando se
Es un agente antiplaquetario relacionado estructuralmente requiere un inicio de accin rpida se usa una dosis de
a los salicilatos, inhibe irreversiblemente a la COX-1 carga de 600 mg de clopidogrel con la cual se alcanza la
plaquetaria, y con mnimo efecto sobre la endotelial, de inhibicin mxima en 2 hrs, mientras que una dosis de
tal forma que la sntesis de la Prostaciclina no se altera. carga de 300 mg no alcanza la inhibicin hasta pasadas
Un segundo mecanismo de Triflusal es que inhibe a la 24 a 48 hrs. No se necesita ajustar la dosis de clopidogrel
fosfodiesterasa plaquetaria lo que favorece un mayor en ancianos ni en enfermos renales34,35.
tiempo de accin del AMPc, el cual es un poderoso Estudios Clnicos con Clopidogrel:
mediador que inhibe la agregacin plaquetaria. Hay Clopidogrel ha sido comparado con Aspirina en el
diversos estudios que se estn desarrollando en estudio CAPRIE en 19185 pacientes con enfermedad
pacientes coronarios a fin de ser una alternativa a la vascular (infarto al miocardio, stroke o enfermedad
Aspirina.29,30 arterial perifrica) y se encontr una reduccin de
eventos vasculares en un 8.7% (aunque la significancia
2.b. Antagonistas del receptor de ADP estadstica favoreca al Clopidogrel, sta era marginal:
TICLOPIDINA p = 0.045)(Fig. N 7)36.
Es una tienopiridina que inhibe selectivamente y de
forma irreversible al receptor plaquetario del ADP: P2Y.
A dosis habituales comienza su accin a las 24 a 48 hrs
de su administracin, pero tarda entre 5 a 8 das para
ejercer un efecto clnico, por ello no debe ser usado
cuando se necesita una accin rpida antiagregante.
As mismo su efecto desaparece lentamente, entre 4
a 6 das luego de suspender la medicacin ya que se
requiere una nueva renovacin plaquetaria. Los efectos
adversos incluyendo rash drmico (descrito hasta en un
15%) y sobre todo neutropenia (2.4%) quese presenta
en los primeros tres meses de tratamiento, tambin se
ha descrito toxicidad heptica (4%) reversibles; todo
ello ha limitado el uso de Ticlopidina.31,32
CLOPIDOGREL
Mecanismo de Accin: Es un antagonista de los
receptores de ADP plaquetarios, interfiere con la Fig N7: Estudio CAPRIE
activacin plaquetaria, la degranulacin y evita la
activacin del receptor GP IIb/IIIa. Su accin es similar El Clopidogrel ha sido evaluado en combinacin con
al de la Ticlopidina, pero teniendo una mayor potencia Aspirina en el estudio CURE, en pacientes con angina
(es 100 veces ms potente). inestable o IMA sin elevacin segmento ST, y se observ
Farmacocintica: El Clopidogrel es una prodroga, pues que el Clopidogrel adems de la terapia estndar
necesita activarse a nivel heptico a travs del sistema (incluyendo Aspirina) demuestra un efecto temprano
de la citocromo P-450. La absorcin del Clopidogrel (en horas) y un beneficio a largo plazo que se mantiene
es rpida, una hora despus de su administracin por durante todo el perodo de 12 meses del estudio.37
va oral alcanza niveles sanguneos. La cintica del En el estudio CREDO se evalu los efectos de una dosis de
carga de 300 mg de clopidogrel antes de una angioplasta antiplaquetaria. El beneficio es para los pacientes que
(PCI) seguido de una dosis de mantenimiento versus van a ser sometidos a una PCI y en pacientes con IM
slo un tratamiento de mantenimiento. Los resultados sin elevacin del segmento ST.
al da 28 mostraron una tendencia favorable para el Si bien los bloqueadores IIb/IIIa (Tabla N 3) actan sobre
pretratamiento con clopidogrel RRR=18.5%; p=0.23, este receptor, no todos lo hacen en el mismo segmento
y en segundo lugar los datos sugirieron la importancia del receptor, as el lugar de accin de Abciximab no
del tiempo para PCI (>6h y < 24h); dosis de carga tan interfiere con la accin de Tirofiban o de Eptifibatide.
temprano como sea posible. Los resultados a largo plazo Abciximab tiene una vida media muy corta en el plasma
al primer ao demostraron un 27 % RRR (p=0.02) en y una duracin de accin prolongada en el receptor,
el punto final combinado de IM, ACV, y muerte en el mientras que Tirofiban y Eptofibatide tienen una vida
grupo de clopidogrel.38 media muy prolongada en plasma y corta en el receptor.
Efectos Adversos: Es ms seguro que la Ticlopidina, Abciximab ha demostrado, a diferencia de los otros
tiene un indice bajo de mielotoxicidad (0.8%) y una bloqueadores, alta afinidad por el CD11b/18 (MAC-1) y
incidencia de complicaciones gastrointestinales similares los receptores de Vitronectina en las clulas endoteliales,
a la Aspirina. dndole ciertas ventajas en su eficacia clnica. Hasta la
Resistencia al Clopidogrel: Varios mecanismos de fecha slo tres de estos bloqueadores IIb/IIIa han sido
resistencia al clopidogrel se han planteado: Mecanismos aprobados por la FDA en USA. (45,46)
extrnsecos como dosis inapropiada, interaccin
farmacolgica, incluyendo una posible interaccin Tabla N 3: Bloqueadores IIb/IIIa
entre clopidogrel y atorvastatina 39,40; Mecanismos Droga Tipo Caract. Farmacol. Va y Dosis
intrnsecos mencionan a variaciones del receptor P2Y, Abciximab Anticuerpo Baja especificidad, I.V. 0.25 mg/k bolo
un incremento del nmero de receptores, incremento Monoclonal alta afinidad 0.125 ug/k/min x 12 h
de la liberacin del ADP, entre otros.41,42 Vida Media: 8-12 h
Eptifibatide Pptido Alta especificidad I.V. 135 ug/k bolo
Sinttico Baja afinidad 0.5 ug/k/min x 24 h
2.c. Inhibidores de la Fosfodiesterasa Vida Media: 2-3 h
DIPIRIDAMOL: Tirofiban No peptdico Alta especificidad I.V. 0.4 ug/k/min por
Es un derivado pirimidnico, que acta inhibiendo a la 30min
Baja afinidad 0.10 ug/k/min x >
fosfodiesterasa plaquetaria, la cual degrada al AMPc. 48h
Inicialmente se us como vasodilatador coronario Vida Media: 2 h
al tener propiedades similares a la papaverina. La Lamifiban No peptdico Alta especificidad Uso no aprobado
presencia del AMPc asegura un efecto antiagregante Baja afinidad
Vida Media: 2 h
plaquetario pues desactiva el calcio, facilitando su Xemilofiban No peptdico Alta especificidad Oral: Uso no
depsito, al disminuir el calcio en el citosol plaquetario aprobado
disminuye la activacin plaquetaria y hay una menor Baja afinidad
degranulacin de mediadores. Sin embargo para que Vida Media: 4-14 h
exista este efecto antiplaquetario es necesario usar
dosis muy superiores a las dosis teraputicas, por Los Bloqueadores de las glicoprotenas IIb/IIIa deberan
ello el dipiridamol tiene una accin muy dbil como usarse en los pacientes que van a ser sometidos a
antiagregante plaquetario. Su uso se recomienda en intervencionismo coronario, particularmente aquellos
pacientes de alto riesgo con prtesis valvular cardiaca con sndrome coronario agudo de riesgo alto (angina
o injerto vascular protsico que desarrollan embolismo inestable o cualquier variedad de infarto) y siempre que
sistmico a pesar de tomar cumarnicos, la dosis exista una anatoma de riesgo a juicio del experto en
recomendada es de 225 mg/da.43 hemodinmica.
Los Bloqueadores IIb/IIIa estn indicados para reducir
3. Bloqueadores del Receptor IIb/IIIa la incidencia de complicaciones isqumicas en enfermos
La activacin del receptor GP IIb/IIIa, hace que sea sometidos a angioplasta o stent. El uso de troponinas
capaz de unirse al fibringeno o al factor von Willebrand puede delimitar un grupo especial de pacientes de alto
generando el fenmeno de Agregacin Plaquetaria para riesgo que podran beneficiarse sustancialmente ms del
luego formarse el Trombo Blanco que determina la uso de estos frmacos, junto con una estrategia invasiva
isquemia en pacientes con sndrome coronario agudo que incluya la angiografa coronaria temprana.47,48
sin elevacin del segmento ST44. Un grupo nuevo de El uso de los bloqueadores IIb/IIIa se puede graficar de
frmacos que bloquean a dicho receptor y evitan el la siguiente forma: (Fig N 8)
desarrollo del trombo se ha incorporado a la terapia
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