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Biología Celular Y Molecular: Unidad 4: Reproducción Celular
Biología Celular Y Molecular: Unidad 4: Reproducción Celular
Trujillo - Per
2017 - 10
1 Seminario 2: Ciclo celular y Cncer P.C.
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
SEMINARIO N 2
CICLO CELULAR Y CNCER
1. COMPETENCIAS ESPECFICAS
1. Explica los eventos celulares y moleculares que ocurren en la clula eucariota durante las
fases G1,S y G2 del ciclo celular.
2. Describe los eventos celulares y moleculares que ocurren en la fase M del ciclo celular.
3. Comprende el sistema de regulacin del ciclo celular y los mecanismos moleculares que
participan en l.
4. Describe la estructura y funcin de p53 y sus alteraciones durante el cncer
5. Comprende los mecanismos por el cual los protoncogenes se convierten en oncogenes
6. Explica los puntos de control del ciclo celular.
7. Conoce las caractersticas principales de las clulas tumorales, que la diferencian del
resto de las clulas del organismo.
2. TEMARIO
Ciclo celular. Concepto. El estado de reposo o G0. Fases del ciclo celular: G1, S, G2 y M.
Duracin y principales acontecimientos en cada una de las fases.
Clasificacin de las clulas de acuerdo a su capacidad de proliferacin: clulas lbiles,
quiescentes y permanentes
La mitosis. Fases: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Principales
acontecimientos celulares y moleculares en cada fase de la mitosis.
Genes del Ciclo de Divisin Celular:
a. Genes que codifican protenas para la progresin del ciclo
b. Genes que regulan positiva o negativamente.-
- Genes que regulan positivamente:
Ciclinas. Caractersticas y tipos.
Kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Caractersticas y tipos. Regulacin de
los complejos ciclina/CDK. Actividad del complejo ciclina B/Cdk1 (FPM)
Protoncogenes. Mutacin de protoncogenes.
- Genes que regulan negativamente:
Genes supresores tumorales o genes de verificacin (checkpoint): p53,
retinoblastoma (Rb). Alteraciones en genes supresores de tumores.
Inhibidores de kinasas p16, p21.
Puntos de control del ciclo celular.
Caractersticas distintivas de las clulas cancerosas.
- Caractersticas clsicas: autosuficiencia en las seales de crecimiento, insensibilidad a
las seales inhibitorias de crecimiento, evasin de la muerte celular programada,
potencial replicativo ilimitado, desarrollo de angiognesis sostenida, capacidad de invadir
y generar metstasis.
haya completado el ciclo celular. El mecanismo molecular que restringe la replicacin del
ADN a una vez por ciclo celular implica la accin de una familia de protenas denominadas
protenas de mantenimiento del minicromosoma, MCM (minichromosome maintenance
protein complex) que se unen a los orgenes de replicacin junto con las protenas del
complejo de origen de replicacin, ORC (origin recognition complex).
c. Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la replicacin del ADN y el inicio de la mitosis. En
esta etapa la clula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar la
mitosis. Los cromosomas vistos al microscopio ptico aparecen como larga hebras
emparejadas. Dado que el proceso de sntesis consume una gran cantidad de energa, la
clula entra nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisicin de ATP que
proporcionar energa durante el proceso de mitosis. En esta fase el contenido de ADN es
4C. Tiene una duracin de aproximadamente 4 horas.
d. Fase M.
La mitosis ocurre mediante el inicio y la complecin de dos procesos separados y
distintos. En el primero, que a veces se denomina cariocinesis (gr. karyo = ncleo; kinesis =
accin), los cromosomas replicados son separados hacia dos ncleos hijos distintos.
Durante el segundo proceso, llamado citocinesis, el citoplasma se divide entre estos dos
ncleos para formar dos clulas hijas independientes. La mitosis cumple la funcin de
distribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada nueva clula obtenga una
dotacin completa, y similar de cromosomas a la clula progenitora y a su clula hermana.
La duracin de estas fases del ciclo celular vara considerablemente segn los distintos
tipos de clulas. Para una clula de proliferacin rpida humana tpica, con una duracin
total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, la fase G2
cerca de 4 horas y la fase M 1 hora, aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares
pueden dividirse ms rpidamente en clulas embrionarias tempranas tras la fecundacin
del vulo tienen lugar ciclos celulares ms cortos (30 minutos o menos). Pero en este caso
no se produce crecimiento celular. Por el contrario, mediante estos ciclos celulares en el
las clulas estables es el potencial del hgado para regenerarse tras una hepatectoma
parcial o despus de una lesin ocasionada por agentes qumicos y/o agentes virales.
c. Clulas permanentes (clulas indivisibles)
Son tipos celulares altamente especializados, que abandonan el ciclo celular y no
pueden desarrollar o realizar una divisin mittica en la vida post-natal. A este grupo
pertenecen las clulas del msculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un
estado G0 irreversible. Estos tejidos presentan una capacidad de regeneracin escasa o
nula y la muerte de sus clulas conlleva su sustitucin por una cicatriz fibrosa y una prdida
reversible de la funcin. Por ejemplo, neuronas que han sido lesionadas letalmente se
pierden para siempre, y son sustituidas por la proliferacin de los elementos de soporte del
sistema nervioso central, las clulas gliales.
No obstante, recientemente se han identificado poblaciones de clulas madre tanto en
el tejido muscular estriado como en el tejido nervioso, con capacidad de divisin y
regeneracin tisular in vitro.
3. Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
profase y prometafase de la mitosis ?
En la mitosis se pueden distinguir morfolgicamente las siguientes cinco etapas: profase,
prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.
a. Profase (gr. pro = antes de; phasis = fase )
La profase dura aproximadamente un 40% del tiempo total de la mitosis (~ 24 minutos).
Cambios nucleares:
En la profase, se produce la condensacin de los cromosomas, los cuales estn
constituidos por dos cromtides hermanas emparejadas en toda su longitud, por lo que son
difciles de individualizar al microscopio. En su tendencia progresiva a la condensacin de
la cromatina, los cromosomas mitticos cada vez son ms cortos, gruesos y compactos. El
empaquetamiento es indispensable para que los cromosomas no sufran alteraciones
generadas por el estrs mecnico al que son sometidos debido a los movimientos del huso
mittico durante la segregacin cromosmica. La fosforilacin de las dos subunidades de
las condensinas por la ciclina B/Cdk1 estimula su entrada al ncleo y su asociacin con la
cromatina. La cromatina que est en fibra de 30nm en interfase comienza a condensarse
por la intervencin del complejo proteico de condensina y toposiomerasa II, que superenro-
llan la fibra de 30nm formando asas de ADN superenrollado a lo largo de cada cromtide.
Para mantener unidas a las cromtides hermanas del cromosoma replicado y conden-
sado, intervienen otro complejo proteico llamado cohesina, que las mantiene unidas a lo
largo de los brazos cromosmicos, dando la apariencia de una sola hebra al cromosoma
mittico temprano. Tambin, las mantiene unidas por el centrmero. La cohesina localizada
a lo largo de los brazos se separa en profase y la del centrmero se retiene hasta anafase.
El inicio de la condensacin se correlaciona con la fosforilacin de las histonas H1 por la
ciclina B/Cdk1 y la histona H3 por la protena aurora kinasa B. Cuando la cromatina tiene la
mayor condensacin del ciclo celular, la transcripcin se inhibe. Debido a esto, el nuclolo
se disgrega y, en consecuencia, tambin la traduccin se detiene.
Cambios citoplasmticos:
El citoesqueleto sufre cambios importantes, los microtbulos de interfase se
desensamblan debido a la modificacin de protenas asociadas a microtbulos (MAPs), y
se reorganizan para contribuir a la formacin del huso mittico. El primer paso para formar
el huso mittico es la aparicin o nucleacin de microtbulos alrededor de los centrosomas
para formar el ster, cuyos microtbulos tienen un extremo menos (-) asociado al
centrosoma y un extremo ms (+) al cual se adicionan dmeros de tubulina a mayor
b. Prometafase
La prometafase dura muy poco tiempo y el rasgo que la caracteriza es la completa
desorganizacin de la envoltura nuclear, con lo que los cromosomas prometafsicos quedan
inmersos en el citoplasma y presentan un movimiento activo que los dirige al ecuador
celular. El desensamble de la envoltura nuclear involucra la remocin de las dos
membranas nucleares, los poros nucleares y la red fibrosa llamada lmina nuclear. Este
evento es desencadenado por la fosforilacin de las lminas nucleares por la ciclina B/Cdk1,
lo que provoca la fragmentacin de la envoltura nuclear en pequeas vesculas que se
dispersan a travs de la clula mittica o, bien se integran a fragmentos del retculo
endoplsmico y permanecen como una amplia red tubular durante la mitosis. Cualquiera
que sea el destino de la membrana, es claro que la lmina B permanece asociada con ella,
mientras que las lminas A y C y muchas protenas de los complejos del poro nuclear son
dispersadas como subunidades solubles.
La masa esfrica de fibras caracterstica del cinetocoro (griego kineto = movible; chora
= espacio) en profase es reemplazada por una placa o tapete fibroso circular o a veces
rectangular muy delgado, sobre la superficie del centrmero. Varias protenas que son
importantes para el montaje apropiado de la placa, se encuentran en la superficie del
centrmero a la cual est fijo el tapete.
Los extremos (+) de los microtbulos de los steres se mueven mediante polimerizacin
hacia el centro de la clula buscando cromosomas en un movimiento que se piensa es al
azar y cuando hacen contacto con un cinetocoro se estabilizan; eventualmente, el cinetocoro
de la otra cromtide hermana del mismo cromosoma, se une tambin a un grupo de
microtbulos que provienen del polo opuesto.
Los microtbulos del huso mittico que se unen a los cromosomas reciben el nombre
de microtbulos cinetocricos o cromosmicos. Al cinteocoro se pueden llegar a unir hasta
40 microtbulos. Entre stos y el cinetocoro hay como un anillo corredizo, que rodea los
microtbulos y permite la incorporacin o prdida de tubulinas en esa zona. Entre los
microtbulos y el anillo hay protenas con actividad ATPasa, del tipo dinena citoplsmica,
que se mueven hacia el extremo (-) de los microtbulos y tienden a desplazar la cromtide
hacia el polo prximo al cinetocoro.
Los cromosomas llegan a tener sus dos cinetocoros conectados cada uno a
microtbulos que provienen de polos opuestos; en ese momento los microtbulos jalan y
empujan al cromosoma mediante polimerizacin/despolimerizacin de tubulina con la ayuda
de protenas motoras tipo kinesinas y dinenas. Debido a que los dos polos atraen al mismo
cromosoma a travs de sus dos cinetocoros se inicia un estado en el que se empieza a
equilibrar las fuerzas de traccin de cada polo, polimerizando ms activamente al extremo
(+) de los microtbulos asociados al cinetocoro que se encuentra ms cercano a su polo y
acortando los microtbulos asociados al polo ms lejano. El acortamiento o elongacin de
los microtbulos obedece a las diferencias en la fuerzas de tensin en los cinetocoros. Con
estos movimientos se alcanza la congregacin, que es la reunin de todos los cromosomas
en el ecuador celular, posicionados ah por el equilibrio de las fuerzas de traccin de los
polos opuestos del huso.
4. Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
metafase y anafase de la mitosis ?
a. Metafase (gr. meta = en medio de)
La metafase supone el 20% de la duracin de la mitosis (~12 minutos). Se caracteriza
porque los cromosomas alcanzan su mximo grado de empaquetamiento y se disponen en
el plano central o ecuatorial de la clula, perpendicular a las fibras del huso. Los
cromosomas metafsicos se observan con una cromatina perfectamente empaquetada que
5. Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
telofase y la citocinesis ?
a. Telofase (gr. telo = fin)
Abarca el 30% de la duracin de la mitosis (~18 minutos). Una vez que cada paquete
de cromtides llega a los polos de la clula, el huso mittico se desensambla, los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se reintegra.
Bsicamente, las clulas son impulsadas hacia fuera de la mitosis mediante una
reversin de los eventos que la impulsaron hacia ella. Como se ha mencionado
anteriormente, las clulas son impulsadas hacia la mitosis por la activacin del complejo
ciclina B/Cdk1. A continuacin, esta enzima fosforila protenas blanco. Cuando la kinasa es
desactivada progresivamente por protelisis de su subunidad reguladora ciclina B, las
protenas que haba fosforilado para inducir estos cambios quedan desfosforiladas. A medida
que ocurre esto, los eventos que producen el estado mittico se revierte de modo gradual.
La envoltura nuclear empieza su reensamblaje durante la anafase y se completa durante
la telofase. El mecanismo de reensamblaje de la envoltura nuclear est en discusin, debido
a que el destino de las membranas nucleares no es claro. Se piensa por un lado, que las
membranas nucleares se desensamblan a vesculas discretas y se reconstituyen en torno a
los mismas, para integrarse de nuevo en la envoltura nuclear. Por otro lado, las membranas
nucleares son absorbidas por el retculo endoplsmico durante la mitosis en clulas
somticas, por lo que el reensamblaje podra involucrar la difusin de los componentes de
membrana dentro de la red membranosa.
Los cromosomas muestran tumefaccin y se descondensan. Al mismo tiempo, el huso
se desmonta y los microtbulos de los steres se hacen ms largos y se forma una nueva
estructura basadas en microtbulos llamada cuerpo intermedio en el rea entre los dos
grupos separados de cromosomas. En la telofase tarda los cromosomas empiezan a
transcribir y reaparecen los nuclolos a partir de los organizadores nucleolares. El
citoesqueleto se reorganiza y reaparece la forma propia de la clula.
Citocinesis
b. La citocinesis, o divisin del citoplasma, es la ltima fase de la divisin celular; en ella el
citoplasma se divide para dar lugar a dos clulas hijas completamente independientes. Sin
embargo, la citocinesis empieza desde la anafase, cuando se forma, inmediatamente por
debajo de la membrana plasmtica a nivel del ecuador celular, un cinturn de protenas
filamentosas (anillo contrctil), principalmente actina y miosina que se contraen por
deslizamiento de sus filamentos y, dan lugar a un surco de divisin. Este se va haciendo
progresivamente ms profundo conforme se aproxima al centro imaginario de la clula, y el
radio de su rea de seccin disminuye, hasta que la cintura que se forma llega a tocar los
microtbulos que an quedan remanentes del huso mittico, todo este conjunto de
protenas se conoce como cuerpo intermedio (puente intercelular). El papel primario de esta
estructura es regir la etapa terminal de la citocinesis, cuando las dos clulas hijas se
separan por completo. El puente intercelular puede persistir muchas horas, y al citocinesis
no se completa sino hasta que finalmente se rompe. En divisiones normales parece haber
dos maneras en que el puente puede romperse. En algunos casos, es cortado por fuerzas
que se generan conforme las dos clulas hijas empiezan a migrar en direcciones opuestas.
En otros, existe un mecanismo especfico en el cual las vesculas suministradas al puente
se fusionan para cerrar la brecha entre las dos mitades de la clula.
El ensamblaje y al contraccin del anillo actina-miosina parece depender (al menos en
parte) de la fosforilacin de las molculas de miosina por kinasa activada por rho (del ingls
Rho kinase). A su vez, esta enzima es activada por la protena RhoA, una GTPasa de la
familia de Ras que se concentra en el lugar en el que aparece el surco de segmentacin.
Cuando se completa la divisin celular, se han producido dos clulas hijas, ms
pequeas que la clula progenitora, pero indistinguibles morfolgicamente de sta. Las
clulas hijas reciben aproximadamente la misma cantidad de organelos citoplsmicos. En
clulas con muchas mitocondrias o peroxisomas, estos organelos, que han proliferado
antes de la mitosis, se reparten en partes iguales. Las mitocondrias y el retculo
endoplsmico tienden a acumularse alrededor del huso, y los lisosomas en los polos.
Parece que los organelos y los fragmentos membranosos se unen a microtbulos del huso
mediante protenas motoras que, durante la anafase, les permiten dirigirse hacia lo que
sern las clulas hijas.
6. Cul son los genes que regulan el ciclo celular? Qu son las ciclinas y kinasas ?
La progresin del ciclo de divisin celular est controlada por un grupo de genes que pueden
dividirse en dos grandes grupos:
a. Los genes que codifican protenas necesarias para la progresin del ciclo (como las enzimas
y precursores de la sntesis de DNA y las enzimas para la sntesis y ensamblaje de las
tubulinas del huso).
b. Los genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.
Estos genes, a su vez, pueden dividirse en dos tipos:
- Genes que regulan positivamente el ciclo. Son los denominados protooncogenes en los
mamferos. Sus productos activan la proliferacin celular, consiguiendo que clulas en
G0 salgan de este estado, pasen a la fase S y entren en divisin.
Entre estos genes estn los que codifican las protenas del sistema de ciclinas y
quinasas dependientes de ciclinas. Algunos se denominan genes de respuesta
temprana, porque se expresan muy rpidamente luego de adicin de suero: Muchos de
stos codifican para factores de transcripcin, como Fos, Jun y Myc, que activan la
transcripcin de otros genes llamados genes de respuesta tarda. Un gen de respuesta
tarda es una ciclina de G1, la ciclina D.
- Genes que regulan negativamente el ciclo. Se denominan genes de verificacin o, en
los mamferos, genes supresores tumorales.
relacionadas unas con otras, y requieren estar asociadas con sus respectivas ciclinas para
constituir la holoenzima y ejercer su actividad. El papel de las ciclinas en la actividad de las
kinasas es doble. Por un lado, asegura una ventana temporal para la activacin de su respectiva
kinasa, y por otro lado, es la ciclina la que mantiene el orden de los eventos del ciclo celular.
A continuacin se detallan las ciclinas y Cdk en cada una de las etapas del ciclo celular:
a. Ciclinas y kinasas de G1. Las ciclinas presentan un pequeo pico de acumulacin al final
de la fase G1 y promueven el paso por el punto de restriccin en clulas animales, lo que en
definitiva conlleva la entrada de la clula en un nuevo ciclo celular. Estn representadas
principalmente por la ciclina D. Existen tres isoformas de ciclina D: D1, D2, D3, y cada una
es expresada de manera distinta en diferentes tipos celulares.
Las ciclinas D forman complejos con kinasas (CDK4 y CDK6). El complejo ciclina
D/CDK4,6 se encarga de hiperfosforilar a la protena pRb y activar as la expresin de
genes necesarios para la entrada en la fase S. Esta protena desfosforilada bloquea el ciclo
celular en la transicin G1/S, por lo que su fosforilacin permite a la clula entrar en fase S.
En clulas G0, los niveles de ciclina D son bajos; probablemente, es por esto que la
clula se mantiene en esta fase. La expresin de ciclina D se estimula por factores de
crecimiento. Se ha encontrado una sobreexpresin de ciclina D en adenoma paratiroideo,
linfomas y algunos carcinomas de clulas escamosas. Ms del 50% de los cnceres de
mama han mostrado una amplificacin en regin cromosomal que codifica para ciclina D.
b. Ciclinas y kinasas de G1/S. Las ciclinas se activan al final de la fase G1 y comienzos de la
S. Estn representadas por la ciclina E. Esta ciclina se asocia con la kinasa CDK2. El
complejo ciclina E/CDK2 acta cooperativamente con el complejo ciclina D/CDK4,6. El
complejo ciclina E/CDK2, fosforila la protena pRb. Adems, fosforila la histona H1, lo que
produce un reacomodo de la cromatina. Existe sobreexpresin de ciclina E en
adenocarcinoma de mama, carcinomas de prstata, colon, pncreas y estmago.
c. Ciclinas y kinasas de S. Las ciclinas actan
durante la fase S y son necesarias para iniciar
la replicacin del DNA. Su representante es la
ciclina A. Esta ciclina se asocia con dos
kinasas: CDK2 y CDK1. El complejo ciclina A/
CDK2 se requiere para la progresin de G1/S
y, acta fundamentalmente fosfo-rilando y
activando helicasas, las cuales a su vez
actan abriendo la doble hlice de ADN. El
complejo ciclina A/CDK1 se requiere para la
transicin G2/M. La ciclina A, se ha
encontrado alterada en los cnceres de
adenocarcinoma de mama, rin y pncreas,
as como en las leucemias linfoctica aguda y
mieloctica aguda.
d. Ciclinas y Kinasas de M. La ciclina de esta
fase promueven la mitosis. Su representante
es la ciclina B. En mamferos existen tres
isoformas de ciclina B: la ciclina B1 y B2 son
citoplsmicas mientras que la ciclina B3 es
nuclear. La ciclina B1 es necesaria en la
mitosis. La ciclina B3 se encuentra restringida
a clulas germinales durante el desarrollo y a
testculos en adultos Fig. 7. Ciclinas y kinasas del ciclo celular
Esta ciclina forma complejos con la kinasa CDK1 cuya accin es la de controlar la
formacin del huso mittico y la correcta distribucin de los cromosomas en la placa
ecuatorial de la clula. Finalmente, para que la clula pueda completar la mitosis y
abandonar el ciclo celular, la ciclina B se degrada por el complejo promotor de la anafase.
inestabilidad gentica (ej. BRCA1 y BRCA2), aumentando la tasa de mutacin de otros genes
(p53 y APC) y promoviendo as el crecimiento celular de una forma indirecta.
El gen supresor tumoral gatekeeper ms estudiado y mejor descrito es p53, cuya prdida de
funcin se debe a una mutacin puntual localizada en el dominio central de unin a DNA en
cuando menos uno de los alelos del gen. En un principio, si slo un alelo del gen p53 es
mutado, el otro alelo sera capaz de controlar el ciclo celular; al estar el alelo mutado p53 es
incapaz de unirse a las protenas normales con las que forma el tetrmero activo, atenuando su
actividad supresora. A este tipo de defecto se le denomina mutacin con prdida de funcin
La protena p53 es un factor de transcripcin codificado por el gen Tp53 (tumor suppressor
protein 53). El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1. La protena p53 funciona como un
guardin crtico contra la formacin del cncer, pues acta como un polica molecular que
impide la propagacin de clulas genticamente daadas. p53 frustra la transformacin
neoplsica mediante tres mecanismos entrelazados: activacin de la detencin transitoria del
ciclo celular (quiescencia), desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) o
induccin de una detencin permanente del ciclo celular (senescencia).
En clulas sanas no sometidas a tensin, p53 tiene una vida media corta debido a su
asociacin con MDM2, una protena de la que es diana para su destruccin. Cuando la clula
est sometida a tensin, por ejemplo por una agresin a su ADN, p53 sufre modificaciones
postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. Separada de MDM2,
p53 tambin llega a activarse como un factor de transcripcin. Se han encontrado cientos de
genes cuya transcripcin est desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos categoras
amplias: los que causan detencin del ciclo celular y los que causan apoptosis. Si el dao del
ADN puede repararse durante la detencin del ciclo celular, la clula revierte a su estado
normal; si la reparacin fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.
La detencin del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a
un dao del ADN. Se produce tardamente en la fase G1 y est causada principalmente por la
transcripcin dependiente de p53 del inhibidor de CDK, la p21. p21 inhibe los complejos
ciclina/CDK y la fosforilacin de RB, impidiendo as que las clulas entren en fase G1. Esta
pausa en el ciclo celular es bienvenida, porque da a las clulas un tiempo de respiro para
reparar el dao del ADN. p53 tambin ayuda en el proceso mediante la induccin de ciertas
protenas, como detencin del crecimiento y dao del ADN, Gadd45 (growth arrest and DNA
damage), que ayudan a la reparacin del ADN. p53 tambin puede estimular las vas de
reparacin del ADN mediante mecanismos independientes de la transcripcin. Si el dao del
ADN se repara con xito, p53 regula positivamente la transcripcin de MDM2, conduciendo a su
propia destruccin y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesin no puede
repararse, la clula puede entrar en senescencia o sufrir apoptosis, ambas inducidas por p53.
La apoptosis inducida por p53 de las clulas con dao irreversible del ADN es el mecanismo
protector final contra la transformacin neoplsica. p53 dirige la transcripcin de varios genes
proapoptticos, como Bax (Bcl-2 associated X rotein), PUMA (p53-upregulated modulator of
apoptosis), NOXA y se reprime la expresin del gen antiapopttico bcl-2 (B-cell lymphoma 2). No
est claro exactamente cmo decide una clula si reparar su ADN o entrar en apoptosis.
Parece que la afinidad de p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparacin
del ADN es ms fuerte que su afinidad por los genes proapoptticos. Por ello, primero se
estimula la va de reparacin del ADN, mientras p53 contina acumulndose. Finalmente, si el
dao del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la transcripcin de los
genes proapoptticos y la clula muere. Aunque este esquema generalmente es correcto,
tambin parecen existir importantes respuestas especficas del tipo celular y algunos tipos de
clulas sucumben precozmente a la apoptosis, mientras que otros optan por la senescencia.
La senescencia inducida por p53 es una detencin permanente del ciclo celular
caracterizada por cambios especficos en la morfologa y la expresin gnica que la diferencia
de la quiescencia o detencin reversible del ciclo celular. La senescencia requiere la activacin
de p53 y/o Rb y la expresin de sus mediadores, como los inhibidores de CDK, y generalmente
es irreversible, aunque puede requerir la expresin continuada de p53. Como todas las
respuestas a p53, la senescencia puede estimularse en respuesta a una variedad de tensiones,
como seales oncgenas sin oposicin, hipoxia y telmeros acortados.
Las clulas que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que daan al
ADN, incluyendo la radiacin y muchos de los principios activos empleados en la quimioterapia
contra el cncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN daado contribuye a la
resistencia de muchos tumores a la quimioterapia.
Alrededor de un 50% de cnceres humanos presentan mutaciones en Tp53. La prdida
homocigtica de p53 se encuentra virtualmente en todos los tipos de cncer, incluyendo
carcinomas de pulmn, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cncer. Pero
la prdida de la funcin de esta protena no solo puede deberse a una mutacin en el gen que
la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la clula carezca de un
control tan importante como ste. Un ejemplo bien estudiado es la infeccin por ciertos virus
como el papilomavirus humano (HPV), el cual presenta una protena temprana denominada E6,
la cual se une a la protena p53 y potencia su degradacin mediada por ubiquitina.
Fig. 14. Papel de RB en la regulacin del punto de control G 1 -S del ciclo celular.
pRb puede ser inactivado por otros mecanismos como, la inactivacin gentica de Rb, tal y
como se observa en el caso del retinoblastoma, o a travs de la accin de ciertas onco-
protenas virales, como la protena E7 del VPH que se une a la forma hipofosforilada de pRb,
promoviendo su degradacin va del proteosoma. La unin es particularmente potente para
algunos tipos vricos, como el VPH tipo 16, que confieren un alto riesgo para el desarrollo de
carcinomas cervicales.
Si pRB est ausente (como resultado de mutaciones gnicas) o su capacidad para regular
los factores de transcripcin E2F est descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo
celular y la clula se desplaza a travs del ciclo. Si bien el tumor clsico derivado de la
mutacin del gen de Rb es el retinoblastoma, se han encontrado mutaciones en el gen Rb en
otros tumores humanos, tales como osteosarcomas, cncer de pulmn, prstata o mama.
para que estn listas las enzimas necesarias para iniciar la sntesis de ADN en la fase S.
En la detencin del ciclo celular intervienen dos protenas kinasas relacionadas,
denominadas protena mutado en ataxia telangectiasia (ATM, ataxia-telangiectasia mutated) y
protena relacionado con ATM y Rad3 (ATR, ataxia-telangiectasia and Rad3 related), que se
activan como consecuencia de daos al ADN. ATM y ATR activan una va de sealizacin
que no solamente induce la detencin del ciclo celular, sino tambin la activacin de los
mecanismos de reparacin del ADN y, en algunos casos, la muerte celular programada.
Tanto ATM como ATR forman parte de complejos proteicos que reconocen ADN daado
o sin replicar. ATM se activa fundamentalmente por roturas de la doble cadena, mientras
que ATR lo hace por roturas
de la cadena sencilla o secuencias de
ADN sin replicar. Tras su activacin por
una lesin en el ADN, ATM y ATR
fosforilan y activan a las kinasas de los
puntos de control Chk1 y Chk1,
respectivamente. Chk1 y Chk2 inducen
la detencin del ciclo celular a travs
de la fosforilacin y la inhibicin o la
induccin de la degradacin de las
fosfatasas Cdc25, que son necesarias
para activar a Cdk1 y Cdk2 a travs de
la eliminacin de los residuos
fosforilados inhibitorios durante la
progresin del ciclo celular. De este
modo, las lesiones del ADN dan lugar a
la inhibicin de Cdk2, que induce la
parada del ciclo celular en G1 y S. Fig. 16. Detencin del ciclo celular en puntos de control
En las clulas de mamfero, la detencin en el punto de control G1 tambin est
mediada por la accin de p53 que es fosforilada tanto por ATM como por Chk2. La p53
usualmente se encuentra en la clula pero es muy inestable en condiciones normales ya
que se encuentra unido a otra protena llamada Mdm2 que funciona como un marcador
para que la p53 se degrade. La fosforilacin estabiliza a p53, resultando en un incremento
rpido de los niveles de p53 en respuesta al ADN lesionado. La expresin incrementada de
p53 da lugar a la induccin de p21. La protena p21 inhibe los complejos Cdk2/ciclina E,
desencadenando la detencin del ciclo celular en G1.
b. Punto de control de la fase G2
El punto de control G2 se encuentra en la transicin entre la fase G2 y la fase M. En
este punto se evalan: el tamao celular, las condiciones del medio extracelular y si el ADN
ha sido replicado correctamente, si detecta algn error, el ciclo celular se detiene, y si no
detecta errores, la clula progresar hacia mitosis.
Las clulas evitan que se llegue a la mitosis con dao cromosmico, de manera que
mientras se efecta la reparacin del ADN, el punto de control G2 bloque la actividad del
factor promotor de la mitosis, FPM (ingls MPF, Maturation Promoting Factor). La actividad
del FPM puede ser inhibida por la sealizacin a travs de ATM/ATR, mediante dos
actividades principales:
- Inhibicin de la fosfatasa Cdc25, que es la que activa al complejo FPM en el lmite de
las G2/M por lo que al ser inhibida no se entra a mitosis.
- Las kinasas Chk1/Chk2 pueden activar a Wee1, que es un regulador negativo del complejo
FPM, o bien activar secuencialmente a p53 y a GADD45, un secuestrador de ciclina B.
De este modo, se evita que la ciclina B entre al ncleo y no se forma el FPM.
23 Seminario 2: Ciclo celular y Cncer P.C.
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
Fig. 17. El complejo promotor de la anafase y el punto del control del huso.
14. Cules son los caractersticas emergentes y promotoras de las clulas tumorales ?
A las propiedades clsicas se han aadido otras dos llamadas emergentes
a. Reprogramacin del metabolismo energtico. (ingls, deregulating celular energetics).
La proliferacin celular crnica y descontrolada de las clulas cancerosas no slo est
causada por una desregulacin en el control de la proliferacin celular, sino tambin por un
ajuste en el metabolismo energtico que permite la mayor tasa de crecimiento y divisin
que tiene lugar en este tipo de clulas en comparacin con las clulas sanas. Las clulas
cancerosas son capaces de reprogramar su metabolismo y la produccin de energa incluso
en presencia de oxgeno, favoreciendo la gliclisis y limitando el transporte de piruvato
a la mitocondria. Este fenmeno se denomina gliclisis aerbica
Este tipo de metabolismo provoca que los intermediarios formados durante la gliclisis
formen parte de rutas anablicas, como aquellas en las que se sintetizan nuclesidos y
aminocidos. Esto facilita la biosntesis de macromolculas y orgnulos, necesarios para la
formacin de nuevas clulas.
b. Evasin del sistema inmune (ingls, avoiding inmune destruction),
Segn la teora de la vigilancia inmunolgica, las clulas y tejidos se encuentran
monitorizados por el sistema inmune constantemente. Esta vigilancia es responsable de
reconocer y eliminar la mayor parte de las clulas cancerosas emergentes, funcionando
como una barrera e impidiendo la formacin y progresin de un tumor. Acorde con esta
teora, los tumores slidos que logran evadir la deteccin por parte del sistema inmune o
que consiguen limitar el alcance del mismo consiguen proliferar. Un ejemplo de ello es que
las clulas cancerosas podran paralizar las clulas natural killers y los linfocitos T
citotxicos CD8+ mediante la secrecin de factor de crecimiento transformante beta (TGF-
u otros factores inmunosupresores.
Aparte de estas, se han aadido un par de caractersticas promotoras, que originan y
posibilitan el desarrollo de las propiedades tanto clsicas como emergentes. Estas son:
c. Inestabilidad genmica. (ingls, genome instability).
Las clulas tumorales presentan un ndice de mutaciones muchsimo ms elevado que las
clulas normales. La inestabilidad genmica explicara el alto nmero de mutaciones que se
observan en los tumores y facilitara la evolucin tumoral en un entorno de presiones
selectivas. La inestabilidad genmica se ha propuesto como motor de la tumorignesis.
d. Inflamacin promotora de tumor (ingls, tumor-promoting inflammation),
El sistema inmune responde ante cualquier amenaza para la homeostasis del organismo.
En el caso de un tumor emergente, ste acta para erradicar el tumor. Sin embargo, la
respuesta inflamatoria resultante, llevada a cabo mayoritariamente por parte del sistema
inmune innato, tiene un efecto positivo en la tumorignesis mediante la liberacin por parte
de las clulas cancerosas de molculas bioactivas al microambiente tumoral.
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