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Trujillo - Perú
2017 - 20
1 Seminario 2: Ciclo celular y Cáncer P.C.
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
SEMINARIO N° 2
CICLO CELULAR Y CÁNCER
1. COMPETENCIAS ESPECÍFICAS
1. Explica los eventos celulares y moleculares que ocurren en la célula eucariota durante las
fases G1,S y G2 del ciclo celular.
2. Describe los eventos celulares y moleculares que ocurren en la fase M del ciclo celular.
3. Comprende el sistema de regulación del ciclo celular y los mecanismos moleculares que
participan en él.
4. Describe la estructura y función de p53 y sus alteraciones durante el cáncer
5. Comprende los mecanismos por el cual los protoncogenes se convierten en oncogenes
6. Explica los puntos de control del ciclo celular.
7. Conoce las características principales de las células tumorales, que la diferencian del
resto de las células del organismo.
2. TEMARIO
Ciclo celular (CC). Concepto. El estado de reposo o G0. Fases del ciclo celular: G1, S, G2
y M. Duración y principales acontecimientos en cada una de las fases.
Clasificación de las células de acuerdo a su capacidad de proliferación: células lábiles,
quiescentes y permanentes.
La mitosis. Fases: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Principales
acontecimientos celulares y moleculares en cada fase de la mitosis.
Genes que regulan el Ciclo Celular:
a. Genes que codifican proteínas para la progresión del ciclo
b. Genes que aceleran el CC: Protooncogenes.
- Proteinas codificadas por protooncogenes
Ciclinas. Características y tipos.
Kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Características y tipos. Regulación de
los complejos ciclina/CDK. Actividad del complejo ciclina B/Cdk1 (FPM)
Otras proteinas que intervienen en el CC codificadas por proto-oncogenes.
- Transformación de proto-oncogenes en oncogenes
c. Genes que detienen CC: Genes supresores tumorales o genes de verificación:
- Proteinas codificadas por genes supresores de tumores:
p53, retinoblastoma (Rb). Alteraciones en genes supresores de tumores.
Inhibidores de kinasas p16, p21.
Puntos de control del ciclo celular.
Características distintivas de las células cancerosas.
- Características clásicas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a
las señales inhibitorias de crecimiento, evasión de la muerte celular programada,
potencial replicativo ilimitado, desarrollo de angiogénesis sostenida, capacidad de invadir
y generar metástasis.
haya completado el ciclo celular. El mecanismo molecular que restringe la replicación del
ADN a una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de proteínas denominadas
proteínas de mantenimiento del minicromosoma, MCM (minichromosome maintenance
protein complex) que se unen a los orígenes de replicación junto con las proteínas del
complejo de origen de replicación, ORC (origin recognition complex).
c. Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la replicación del ADN y el inicio de la mitosis. En
esta etapa la célula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar la
mitosis. Los cromosomas vistos al microscopio óptico aparecen como larga hebras
emparejadas. Dado que el proceso de síntesis consume una gran cantidad de energía, la
célula entra nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisición de ATP que
proporcionará energía durante el proceso de mitosis. En esta fase el contenido de ADN es
4C. Tiene una duración de aproximadamente 4 horas.
d. Fase M.
La mitosis ocurre mediante el inicio y la compleción de dos procesos separados y
distintos. En el primero, que a veces se denomina cariocinesis (gr. karyo = núcleo; kinesis =
acción), los cromosomas replicados son separados hacia dos núcleos hijos distintos.
Durante el segundo proceso, llamado citocinesis, el citoplasma se divide entre estos dos
núcleos para formar dos células hijas independientes. La mitosis cumple la función de
distribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada nueva célula obtenga una
dotación completa, y similar de cromosomas a la célula progenitora y a su célula hermana.
La duración de estas fases del ciclo celular varía considerablemente según los distintos
tipos de células. Para una célula de proliferación rápida humana típica, con una duración
total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, la fase G2
cerca de 4 horas y la fase M 1 hora, aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares
pueden dividirse más rápidamente en células embrionarias tempranas tras la fecundación
del óvulo tienen lugar ciclos celulares más cortos (30 minutos o menos). Pero en este caso
no se produce crecimiento celular. Por el contrario, mediante estos ciclos celulares en el
embrión temprano el citoplasma del huevo se divide rápidamente en células más pequeñas.
En estos ciclos celulares en el embrión temprano no hay fase G1 ni G2 y el ADN se replica
rápidamente, por lo que consisten en fases S muy cortas alternando con fases M
las células estables es el potencial del hígado para regenerarse tras una hepatectomía
parcial o después de una lesión ocasionada por agentes químicos y/o agentes virales.
c. Células permanentes (células indivisibles)
Son tipos celulares altamente especializados, que abandonan el ciclo celular y no
pueden desarrollar o realizar una división mitótica en la vida post-natal. A este grupo
pertenecen las células del músculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un
estado G0 irreversible. Estos tejidos presentan una capacidad de regeneración escasa o
nula y la muerte de sus células conlleva su sustitución por una cicatriz fibrosa y una pérdida
reversible de la función. Por ejemplo, neuronas que han sido lesionadas letalmente se
pierden para siempre, y son sustituidas por la proliferación de los elementos de soporte del
sistema nervioso central, las células gliales.
No obstante, recientemente se han identificado poblaciones de células madre tanto en
el tejido muscular estriado como en el tejido nervioso, con capacidad de división y
regeneración tisular in vitro.
3. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
profase y prometafase de la mitosis ?
En la mitosis se pueden distinguir morfológicamente las siguientes cinco etapas: profase,
prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.
a. Profase (gr. pro = antes de; phasis = fase )
La profase dura aproximadamente un 40% del tiempo total de la mitosis (~ 24 minutos).
Cambios nucleares:
En la profase, se produce la condensación de los cromosomas, los cuales están
constituidos por dos cromátides hermanas emparejadas en toda su longitud, por lo que son
difíciles de individualizar al microscopio. En su tendencia progresiva a la condensación de
la cromatina, los cromosomas mitóticos cada vez son más cortos, gruesos y compactos. El
empaquetamiento es indispensable para que los cromosomas no sufran alteraciones
generadas por el estrés mecánico al que son sometidos debido a los movimientos del huso
mitótico durante la segregación cromosómica. La fosforilación de las dos subunidades de
las condensinas por la ciclina B/Cdk1 estimula su entrada al núcleo y su asociación con la
cromatina. La cromatina que está en fibra de 30nm en interfase comienza a condensarse
por la intervención del complejo proteico de condensina y toposiomerasa II, que superenro-
llan la fibra de 30nm formando asas de ADN superenrollado a lo largo de cada cromátide.
Para mantener unidas a las cromátides hermanas del cromosoma replicado y conden-
sado, intervienen otro complejo proteico llamado cohesina, que las mantiene unidas a lo
largo de los brazos cromosómicos, dando la apariencia de una sola hebra al cromosoma
mitótico temprano. También, las mantiene unidas por el centrómero. La cohesina localizada
a lo largo de los brazos se separa en profase y la del centrómero se retiene hasta anafase.
El inicio de la condensación se correlaciona con la fosforilación de las histonas H1 por la
ciclina B/Cdk1 y la histona H3 por la proteína aurora kinasa B. Cuando la cromatina tiene la
mayor condensación del ciclo celular, la transcripción se inhibe. Debido a esto, el nucléolo
se disgrega y, en consecuencia, también la traducción se detiene.
Cambios citoplasmáticos:
El citoesqueleto sufre cambios importantes, los microtúbulos de interfase se
desensamblan debido a la modificación de proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs), y
se reorganizan para contribuir a la formación del huso mitótico. El primer paso para formar
el huso mitótico es la aparición o nucleación de microtúbulos alrededor de los centrosomas
para formar el áster, cuyos microtúbulos tienen un extremo menos (-) asociado al
centrosoma y un extremo más (+) al cual se adicionan dímeros de tubulina a mayor
velocidad. Cada áster migra a posiciones opuestas dentro de la célula, estableciendo así
los polos celulares a partir de donde se formará un huso mitótico bipolar. Los microtúbulos
que se denominarán interpolares, continúan creciendo por su extremo (+) hasta que se
encuentran y se superponen con los extremos (+) de los microtúbulos del polo contrario.
Otros elementos citoesqueléticos que se desensamblan en la profase incluye a varias,
pero no todas, las clases de filamentos intermedios y especializados filamentos de actina,
tales como las fibras de estrés. Como resultado de la reorganización del citoesqueleto,
muchas células se hacen redondas durante la profase. Esto es particularmente evidente
para células cultivadas en un sustrato plano.
El retículo endoplásmico y el aparato de Golgi se desintegra en pequeñas vesículas
independientes, las que se segregarán en las células hijas y volverán a integrar sus
estructuras originales dentro de ellas. El retículo endoplásmico podría no fragmentarse
hasta vesículas y, simplemente, segregarse en fragmentos de éste hacia las dos células
hijas. La fragmentación del Golgi es llevada a cabo por ciclina B/Cdk1, la cual fosforila la
proteína de membrana GM130. El reensamblaje del Golgi empieza durante la anafase,
después de la inactivación de la ciclina B/Cdk1.
Otros componentes membranosos, como las mitocondrias, lisosomas y peroxisomas no
se disgregan y, simplemente se segregan de manera generalmente simétrica a las células
hijas. La fosforilación de varias proteínas nucleolares desensambla el nucleólo.
La síntesis proteica se detiene como resultado de la acción de ciclinaB/Cdk1. La
fosforilación del factor de elongación ribosomal EF2 detiene regularmente la síntesis
proteica y el ensamble de nuevos ribosomas.
b. Prometafase
La prometafase dura muy poco tiempo y el rasgo que la caracteriza es la completa
desorganización de la envoltura nuclear, con lo que los cromosomas prometafásicos quedan
inmersos en el citoplasma y presentan un movimiento activo que los dirige al ecuador
celular. El desensamble de la envoltura nuclear involucra la remoción de las dos
membranas nucleares, los poros nucleares y la red fibrosa llamada lámina nuclear. Este
evento es desencadenado por la fosforilación de las láminas nucleares por la ciclina B/Cdk1,
lo que provoca la fragmentación de la envoltura nuclear en pequeñas vesículas que se
dispersan a través de la célula mitótica o, bien se integran a fragmentos del retículo
endoplásmico y permanecen como una amplia red tubular durante la mitosis. Cualquiera
que sea el destino de la membrana, es claro que la lámina B permanece asociada con ella,
mientras que las láminas A y C y muchas proteínas de los complejos del poro nuclear son
dispersadas como subunidades solubles.
La masa esférica de fibras característica del cinetocoro (griego kineto = movible; chora
= espacio) en profase es reemplazada por una placa o “tapete” fibroso circular o a veces
rectangular muy delgado, sobre la superficie del centrómero. Varias proteínas que son
importantes para el montaje apropiado de la placa, se encuentran en la superficie del
centrómero a la cual está fijo el tapete.
Los extremos (+) de los microtúbulos de los ásteres se mueven mediante polimerización
hacia el centro de la célula buscando cromosomas en un movimiento que se piensa es al
azar y cuando hacen contacto con un cinetocoro se estabilizan; eventualmente, el cinetocoro
de la otra cromátide hermana del mismo cromosoma, se une también a un grupo de
microtúbulos que provienen del polo opuesto.
Los microtúbulos del huso mitótico que se unen a los cromosomas reciben el nombre
de microtúbulos cinetocóricos o cromosómicos. Al cinteocoro se pueden llegar a unir hasta
40 microtúbulos. Entre éstos y el cinetocoro hay como un anillo corredizo, que rodea los
microtúbulos y permite la incorporación o pérdida de tubulinas en esa zona. Entre los
microtúbulos y el anillo hay proteínas con actividad ATPasa, del tipo dineína citoplásmica,
que se mueven hacia el extremo (-) de los microtúbulos y tienden a desplazar la cromátide
hacia el polo próximo al cinetocoro.
Los cromosomas llegan a tener sus dos cinetocoros conectados cada uno a
microtúbulos que provienen de polos opuestos; en ese momento los microtúbulos jalan y
empujan al cromosoma mediante polimerización/despolimerización de tubulina con la ayuda
de proteínas motoras tipo kinesinas y dineínas. Debido a que los dos polos atraen al mismo
cromosoma a través de sus dos cinetocoros se inicia un estado en el que se empieza a
equilibrar las fuerzas de tracción de cada polo, polimerizando más activamente al extremo
(+) de los microtúbulos asociados al cinetocoro que se encuentra más cercano a su polo y
acortando los microtúbulos asociados al polo más lejano. El acortamiento o elongación de
los microtúbulos obedece a las diferencias en la fuerzas de tensión en los cinetocoros. Con
estos movimientos se alcanza la congregación, que es la reunión de todos los cromosomas
en el ecuador celular, posicionados ahí por el equilibrio de las fuerzas de tracción de los
polos opuestos del huso.
4. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
metafase y anafase de la mitosis ?
a. Metafase (gr. meta = en medio de)
La metafase supone el 20% de la duración de la mitosis (~12 minutos). Se caracteriza
porque los cromosomas alcanzan su máximo grado de empaquetamiento y se disponen en
el plano central o ecuatorial de la célula, perpendicular a las fibras del huso. Los
cromosomas metafásicos se observan con una cromatina perfectamente empaquetada que
5. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
telofase y la citocinesis ?
a. Telofase (gr. telo = fin)
Abarca el 30% de la duración de la mitosis (~18 minutos). Una vez que cada paquete
de cromátides llega a los polos de la célula, el huso mitótico se desensambla, los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se reintegra.
Básicamente, las células son impulsadas hacia fuera de la mitosis mediante una
reversión de los eventos que la impulsaron hacia ella. Como se ha mencionado
anteriormente, las células son impulsadas hacia la mitosis por la activación del complejo
ciclina B/Cdk1. A continuación, esta enzima fosforila proteínas blanco. Cuando la kinasa es
desactivada progresivamente por proteólisis de su subunidad reguladora ciclina B, las
proteínas que había fosforilado para inducir estos cambios quedan desfosforiladas. A medida
que ocurre esto, los eventos que producen el estado mitótico se revierte de modo gradual.
La envoltura nuclear empieza su reensamblaje durante la anafase y se completa durante
la telofase. El mecanismo de reensamblaje de la envoltura nuclear está en discusión, debido
a que el destino de las membranas nucleares no es claro. Se piensa por un lado, que las
membranas nucleares se desensamblan a vesículas discretas y se reconstituyen en torno a
los mismas, para integrarse de nuevo en la envoltura nuclear. Por otro lado, las membranas
nucleares son absorbidas por el retículo endoplásmico durante la mitosis en células
somáticas, por lo que el reensamblaje podría involucrar la difusión de los componentes de
membrana dentro de la red membranosa.
Los cromosomas muestran tumefacción y se descondensan. Al mismo tiempo, el huso
se desmonta y los microtúbulos de los ásteres se hacen más largos y se forma una nueva
estructura basadas en microtúbulos llamada cuerpo intermedio en el área entre los dos
grupos separados de cromosomas. En la telofase tardía los cromosomas empiezan a
transcribir y reaparecen los nucléolos a partir de los organizadores nucleolares. El
citoesqueleto se reorganiza y reaparece la forma propia de la célula.
Citocinesis
b. La citocinesis, o división del citoplasma, es la última fase de la división celular; en ella el
citoplasma se divide para dar lugar a dos células hijas completamente independientes. Sin
embargo, la citocinesis empieza desde la anafase, cuando se forma, inmediatamente por
debajo de la membrana plasmática a nivel del ecuador celular, un cinturón de proteínas
filamentosas (anillo contráctil), principalmente actina y miosina que se contraen por
deslizamiento de sus filamentos y, dan lugar a un surco de división. Este se va haciendo
progresivamente más profundo conforme se aproxima al centro imaginario de la célula, y el
radio de su área de sección disminuye, hasta que la cintura que se forma llega a tocar los
microtúbulos que aún quedan remanentes del huso mitótico, todo este conjunto de
proteínas se conoce como cuerpo intermedio (puente intercelular). El papel primario de esta
estructura es regir la etapa terminal de la citocinesis, cuando las dos células hijas se
separan por completo. El puente intercelular puede persistir muchas horas, y al citocinesis
no se completa sino hasta que finalmente se rompe. En divisiones normales parece haber
dos maneras en que el puente puede romperse. En algunos casos, es cortado por fuerzas
que se generan conforme las dos células hijas empiezan a migrar en direcciones opuestas.
En otros, existe un mecanismo específico en el cual las vesículas suministradas al puente
se fusionan para cerrar la brecha entre las dos mitades de la célula.
El ensamblaje y al contracción del anillo actina-miosina parece depender (al menos en
parte) de la fosforilación de las moléculas de miosina por kinasa activada por rho (del inglés
Rho kinase). A su vez, esta enzima es activada por la proteína RhoA, una GTPasa de la
familia de Ras que se concentra en el lugar en el que aparece el surco de segmentación.
Cuando se completa la división celular, se han producido dos células hijas, más
pequeñas que la célula progenitora, pero indistinguibles morfológicamente de ésta. Las
células hijas reciben aproximadamente la misma cantidad de organelos citoplásmicos. En
células con muchas mitocondrias o peroxisomas, estos organelos, que han proliferado
antes de la mitosis, se reparten en partes iguales. Las mitocondrias y el retículo
endoplásmico tienden a acumularse alrededor del huso, y los lisosomas en los polos.
Parece que los organelos y los fragmentos membranosos se unen a microtúbulos del huso
mediante proteínas motoras que, durante la anafase, les permiten dirigirse hacia lo que
serán las células hijas.
6. Cuál son los genes que regulan el ciclo celular? Qué son las ciclinas y kinasas ?
La progresión del ciclo de división celular está controlada por un grupo de genes que pueden
dividirse en dos grandes grupos:
a. Los genes que codifican proteínas necesarias para la progresión del ciclo (como las enzimas
y precursores de la síntesis de DNA y las enzimas para la síntesis y ensamblaje de las
tubulinas del huso).
b. Los genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.
Estos genes, a su vez, pueden dividirse en dos tipos:
- Genes que regulan positivamente el ciclo. Son los denominados protooncogenes en los
mamíferos. Sus productos activan la proliferación celular, consiguiendo que células en
G0 salgan de este estado, pasen a la fase S y entren en división.
Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y
quinasas dependientes de ciclinas. Algunos se denominan genes de respuesta
temprana, porque se expresan muy rápidamente luego de adición de suero: Muchos de
éstos codifican para factores de transcripción, como Fos, Jun y Myc, que activan la
transcripción de otros genes llamados genes de respuesta tardía. Un gen de respuesta
tardía es una ciclina de G1, la ciclina D.
- Genes que regulan negativamente el ciclo. Se denominan genes de verificación o, en
los mamíferos, genes supresores tumorales.
relacionadas unas con otras, y requieren estar asociadas con sus respectivas ciclinas para
constituir la holoenzima y ejercer su actividad. El papel de las ciclinas en la actividad de las
kinasas es doble. Por un lado, asegura una ventana temporal para la activación de su respectiva
kinasa, y por otro lado, es la ciclina la que mantiene el orden de los eventos del ciclo celular.
A continuación se detallan las ciclinas y Cdk en cada una de las etapas del ciclo celular:
a. Ciclinas y kinasas de G1. Las ciclinas presentan un pequeño pico de acumulación al final
de la fase G1 y promueven el paso por el punto de restricción en células animales, lo que en
definitiva conlleva la entrada de la célula en un nuevo ciclo celular. Están representadas
principalmente por la ciclina D. Existen tres isoformas de ciclina D: D1, D2, D3, y cada una
es expresada de manera distinta en diferentes tipos celulares.
Las ciclinas D forman complejos con kinasas (CDK4 y CDK6). El complejo ciclina
D/CDK4,6 se encarga de hiperfosforilar a la proteína pRb y activar así la expresión de
genes necesarios para la entrada en la fase S. Esta proteína desfosforilada bloquea el ciclo
celular en la transición G1/S, por lo que su fosforilación permite a la célula entrar en fase S.
En células G0, los niveles de ciclina D son bajos; probablemente, es por esto que la
célula se mantiene en esta fase. La expresión de ciclina D se estimula por factores de
crecimiento. Se ha encontrado una sobreexpresión de ciclina D en adenoma paratiroideo,
linfomas y algunos carcinomas de células escamosas. Más del 50% de los cánceres de
mama han mostrado una amplificación en región cromosomal que codifica para ciclina D.
b. Ciclinas y kinasas de G1/S. Las ciclinas se activan al final de la fase G1 y comienzos de la
S. Están representadas por la ciclina E. Esta ciclina se asocia con la kinasa CDK2. El
complejo ciclina E/CDK2 actúa cooperativamente con el complejo ciclina D/CDK4,6. El
complejo ciclina E/CDK2, fosforila la proteína pRb. Además, fosforila la histona H1, lo que
produce un reacomodo de la cromatina. Existe sobreexpresión de ciclina E en
adenocarcinoma de mama, carcinomas de próstata, colon, páncreas y estómago.
c. Ciclinas y kinasas de S. Las ciclinas actúan
durante la fase S y son necesarias para iniciar
la replicación del DNA. Su representante es la
ciclina A. Esta ciclina se asocia con dos
kinasas: CDK2 y CDK1. El complejo ciclina A/
CDK2 se requiere para la progresión de G1/S
y, actúa fundamentalmente fosfo-rilando y
activando helicasas, las cuales a su vez
actúan abriendo la doble hélice de ADN. El
complejo ciclina A/CDK1 se requiere para la
transición G2/M. La ciclina A, se ha
encontrado alterada en los cánceres de
adenocarcinoma de mama, riñón y páncreas,
así como en las leucemias linfocítica aguda y
mielocítica aguda.
d. Ciclinas y Kinasas de M. La ciclina de esta
fase promueven la mitosis. Su representante
es la ciclina B. En mamíferos existen tres
isoformas de ciclina B: la ciclina B1 y B2 son
citoplásmicas mientras que la ciclina B3 es
nuclear. La ciclina B1 es necesaria en la
mitosis. La ciclina B3 se encuentra restringida
a células germinales durante el desarrollo y a
testículos en adultos Fig. 7. Ciclinas y kinasas del ciclo celular
Esta ciclina forma complejos con la kinasa CDK1 cuya acción es la de controlar la
formación del huso mitótico y la correcta distribución de los cromosomas en la placa
ecuatorial de la célula. Finalmente, para que la célula pueda completar la mitosis y
abandonar el ciclo celular, la ciclina B se degrada por el complejo promotor de la anafase.
inestabilidad genética (ej. BRCA1 y BRCA2), aumentando la tasa de mutación de otros genes
(p53 y APC) y promoviendo así el crecimiento celular de una forma indirecta.
El gen supresor tumoral gatekeeper más estudiado y mejor descrito es p53, cuya pérdida de
función se debe a una mutación puntual localizada en el dominio central de unión a DNA en
cuando menos uno de los alelos del gen. En un principio, si sólo un alelo del gen p53 es
mutado, el otro alelo sería capaz de controlar el ciclo celular; al estar el alelo mutado p53 es
incapaz de unirse a las proteínas normales con las que forma el tetrámero activo, atenuando su
actividad supresora. A este tipo de defecto se le denomina mutación con pérdida de función
La proteína p53 es un factor de transcripción codificado por el gen Tp53 (tumor suppressor
protein 53). El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1. La proteína p53 funciona como un
guardián crítico contra la formación del cáncer, pues actúa como un «policía molecular» que
impide la propagación de células genéticamente dañadas. p53 frustra la transformación
neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados: activación de la detención transitoria del
ciclo celular (quiescencia), desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) o
inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia).
En células sanas no sometidas a tensión, p53 tiene una vida media corta debido a su
asociación con MDM2, una proteína de la que es diana para su destrucción. Cuando la célula
está sometida a tensión, por ejemplo por una agresión a su ADN, p53 sufre modificaciones
postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. Separada de MDM2,
p53 también llega a activarse como un factor de transcripción. Se han encontrado cientos de
genes cuya transcripción está desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos categorías
amplias: los que causan detención del ciclo celular y los que causan apoptosis. Si el daño del
ADN puede repararse durante la detención del ciclo celular, la célula revierte a su estado
normal; si la reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.
La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a
un daño del ADN. Se produce tardíamente en la fase G1 y está causada principalmente por la
transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK, la p21. p21 inhibe los complejos
ciclina/CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que las células entren en fase G1. Esta
pausa en el ciclo celular es bienvenida, porque da a las células un «tiempo de respiro» para
reparar el daño del ADN. p53 también ayuda en el proceso mediante la inducción de ciertas
proteínas, como detención del crecimiento y daño del ADN, Gadd45 (growth arrest and DNA
damage), que ayudan a la reparación del ADN. p53 también puede estimular las vías de
reparación del ADN mediante mecanismos independientes de la transcripción. Si el daño del
ADN se repara con éxito, p53 regula positivamente la transcripción de MDM2, conduciendo a su
propia destrucción y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesión no puede
repararse, la célula puede entrar en senescencia o sufrir apoptosis, ambas inducidas por p53.
La apoptosis inducida por p53 de las células con daño irreversible del ADN es el mecanismo
protector final contra la transformación neoplásica. p53 dirige la transcripción de varios genes
proapoptóticos, como Bax (Bcl-2 associated X rotein), PUMA (p53-upregulated modulator of
apoptosis), NOXA y se reprime la expresión del gen antiapoptótico bcl-2 (B-cell lymphoma 2). No
está claro exactamente cómo decide una célula si reparar su ADN o entrar en apoptosis.
Parece que la afinidad de p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparación
del ADN es más fuerte que su afinidad por los genes proapoptóticos. Por ello, primero se
estimula la vía de reparación del ADN, mientras p53 continúa acumulándose. Finalmente, si el
daño del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la transcripción de los
genes proapoptóticos y la célula muere. Aunque este esquema generalmente es correcto,
también parecen existir importantes respuestas específicas del tipo celular y algunos tipos de
células sucumben precozmente a la apoptosis, mientras que otros optan por la senescencia.
La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular
caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que la diferencia
de la quiescencia o detención reversible del ciclo celular. La senescencia requiere la activación
de p53 y/o Rb y la expresión de sus mediadores, como los inhibidores de CDK, y generalmente
es irreversible, aunque puede requerir la expresión continuada de p53. Como todas las
respuestas a p53, la senescencia puede estimularse en respuesta a una variedad de tensiones,
como señales oncógenas sin oposición, hipoxia y telómeros acortados.
Las células que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que dañan al
ADN, incluyendo la radiación y muchos de los principios activos empleados en la quimioterapia
contra el cáncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN dañado contribuye a la
resistencia de muchos tumores a la quimioterapia.
Alrededor de un 50% de cánceres humanos presentan mutaciones en Tp53. La pérdida
homocigótica de p53 se encuentra virtualmente en todos los tipos de cáncer, incluyendo
carcinomas de pulmón, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cáncer. Pero
la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que
la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un
control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus
como el papilomavirus humano (HPV), el cual presenta una proteína temprana denominada E6,
la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.
Fig. 14. Papel de RB en la regulación del punto de control G 1 -S del ciclo celular.
pRb puede ser inactivado por otros mecanismos como, la inactivación genética de Rb, tal y
como se observa en el caso del retinoblastoma, o a través de la acción de ciertas onco-
proteínas virales, como la proteína E7 del VPH que se une a la forma hipofosforilada de pRb,
promoviendo su degradación vía del proteosoma. La unión es particularmente potente para
algunos tipos víricos, como el VPH tipo 16, que confieren un alto riesgo para el desarrollo de
carcinomas cervicales.
Si pRB está ausente (como resultado de mutaciones génicas) o su capacidad para regular
los factores de transcripción E2F está descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo
celular y la célula se desplaza a través del ciclo. Si bien el tumor clásico derivado de la
mutación del gen de Rb es el retinoblastoma, se han encontrado mutaciones en el gen Rb en
otros tumores humanos, tales como osteosarcomas, cáncer de pulmón, próstata o mama.
para que estén listas las enzimas necesarias para iniciar la síntesis de ADN en la fase S.
En la detención del ciclo celular intervienen dos proteínas kinasas relacionadas,
denominadas proteína mutado en ataxia telangectiasia (ATM, ataxia-telangiectasia mutated) y
proteína relacionado con ATM y Rad3 (ATR, ataxia-telangiectasia and Rad3 related), que se
activan como consecuencia de daños al ADN. ATM y ATR activan una vía de señalización
que no solamente induce la detención del ciclo celular, sino también la activación de los
mecanismos de reparación del ADN y, en algunos casos, la muerte celular programada.
Tanto ATM como ATR forman parte de complejos proteicos que reconocen ADN dañado
o sin replicar. ATM se activa fundamentalmente por roturas de la doble cadena, mientras
que ATR lo hace por roturas
de la cadena sencilla o secuencias de
ADN sin replicar. Tras su activación por
una lesión en el ADN, ATM y ATR
fosforilan y activan a las kinasas de los
puntos de control Chk1 y Chk1,
respectivamente. Chk1 y Chk2 inducen
la detención del ciclo celular a través
de la fosforilación y la inhibición o la
inducción de la degradación de las
fosfatasas Cdc25, que son necesarias
para activar a Cdk1 y Cdk2 a través de
la eliminación de los residuos
fosforilados inhibitorios durante la
progresión del ciclo celular. De este
modo, las lesiones del ADN dan lugar a
la inhibición de Cdk2, que induce la
parada del ciclo celular en G1 y S. Fig. 16. Detención del ciclo celular en puntos de control
En las células de mamífero, la detención en el punto de control G1 también está
mediada por la acción de p53 que es fosforilada tanto por ATM como por Chk2. La p53
usualmente se encuentra en la célula pero es muy inestable en condiciones normales ya
que se encuentra unido a otra proteína llamada Mdm2 que funciona como un marcador
para que la p53 se degrade. La fosforilación estabiliza a p53, resultando en un incremento
rápido de los niveles de p53 en respuesta al ADN lesionado. La expresión incrementada de
p53 da lugar a la inducción de p21. La proteína p21 inhibe los complejos Cdk2/ciclina E,
desencadenando la detención del ciclo celular en G1.
b. Punto de control de la fase G2
El punto de control G2 se encuentra en la transición entre la fase G2 y la fase M. En
este punto se evalúan: el tamaño celular, las condiciones del medio extracelular y si el ADN
ha sido replicado correctamente, si detecta algún error, el ciclo celular se detiene, y si no
detecta errores, la célula progresará hacia mitosis.
Las células evitan que se llegue a la mitosis con daño cromosómico, de manera que
mientras se efectúa la reparación del ADN, el punto de control G2 bloque la actividad del
factor promotor de la mitosis, FPM (inglés MPF, Maturation Promoting Factor). La actividad
del FPM puede ser inhibida por la señalización a través de ATM/ATR, mediante dos
actividades principales:
- Inhibición de la fosfatasa Cdc25, que es la que activa al complejo FPM en el límite de
las G2/M por lo que al ser inhibida no se entra a mitosis.
- Las kinasas Chk1/Chk2 pueden activar a Wee1, que es un regulador negativo del complejo
FPM, o bien activar secuencialmente a p53 y a GADD45, un secuestrador de ciclina B.
De este modo, se evita que la ciclina B entre al núcleo y no se forma el FPM.
23 Seminario 2: Ciclo celular y Cáncer P.C.
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
Fig. 17. El complejo promotor de la anafase y el punto del control del huso.
14. Cuáles son los características “emergentes” y “promotoras” de las células tumorales ?
A las propiedades “clásicas” se han añadido otras dos llamadas “emergentes”
a. Reprogramación del metabolismo energético. (inglés, deregulating celular energetics).
La proliferación celular crónica y descontrolada de las células cancerosas no sólo está
causada por una desregulación en el control de la proliferación celular, sino también por un
ajuste en el metabolismo energético que permite la mayor tasa de crecimiento y división
que tiene lugar en este tipo de células en comparación con las células sanas. Las células
cancerosas son capaces de reprogramar su metabolismo y la producción de energía incluso
en presencia de oxígeno, favoreciendo la glicólisis y limitando el transporte de piruvato
a la mitocondria. Este fenómeno se denomina “glicólisis aeróbica”
Este tipo de metabolismo provoca que los intermediarios formados durante la glicólisis
formen parte de rutas anabólicas, como aquellas en las que se sintetizan nucleósidos y
aminoácidos. Esto facilita la biosíntesis de macromoléculas y orgánulos, necesarios para la
formación de nuevas células.
b. Evasión del sistema inmune (inglés, avoiding inmune destruction),
Según la teoría de la vigilancia inmunológica, las células y tejidos se encuentran
monitorizados por el sistema inmune constantemente. Esta vigilancia es responsable de
reconocer y eliminar la mayor parte de las células cancerosas emergentes, funcionando
como una barrera e impidiendo la formación y progresión de un tumor. Acorde con esta
teoría, los tumores sólidos que logran evadir la detección por parte del sistema inmune o
que consiguen limitar el alcance del mismo consiguen proliferar. Un ejemplo de ello es que
las células cancerosas podrían paralizar las células natural killers y los linfocitos T
citotóxicos CD8+ mediante la secreción de factor de crecimiento transformante beta (TGF-
u otros factores inmunosupresores.
Aparte de estas, se han añadido un par de características “promotoras”, que originan y
posibilitan el desarrollo de las propiedades tanto “clásicas” como “emergentes”. Estas son:
c. Inestabilidad genómica. (inglés, genome instability).
Las células tumorales presentan un índice de mutaciones muchísimo más elevado que las
células normales. La inestabilidad genómica explicaría el alto número de mutaciones que se
observan en los tumores y facilitaría la evolución tumoral en un entorno de presiones
selectivas. La inestabilidad genómica se ha propuesto como motor de la tumorigénesis.
d. Inflamación promotora de tumor (inglés, tumor-promoting inflammation),
El sistema inmune responde ante cualquier amenaza para la homeostasis del organismo.
En el caso de un tumor emergente, éste actúa para erradicar el tumor. Sin embargo, la
respuesta inflamatoria resultante, llevada a cabo mayoritariamente por parte del sistema
inmune innato, tiene un efecto positivo en la tumorigénesis mediante la liberación por parte
de las células cancerosas de moléculas bioactivas al microambiente tumoral.
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