FARMACOLOGA GENERAL

I
FARMACOLOGA GENERAL

Dr. Francisco J. Morn Rodrguez

Dra. Mayra Levy Rodrguez

La Habana, 2002

III
 Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas

Farmacologa General. Francisco J. Morn Rodrguez...

[y otros]. La Habana: Editorial Ciencias M-
dicas; 2002

X. 206p. Fig. Ilus. Tablas

Incluye ndice general. Bibliografa al final de cada captulo.

Cada captulo tiene su autor.

ISBN:959-212-070-6

1.FARMACOLOGIA 2.LIBROS DE TEXTO

3. ESTUDIANTES DE MEDICINA l. Morn Rodrguez Francisco J.

QV18

Edicin: Dra. Nancy Cheping Snchez

Redaccin: Lic. Marta Liana Garca Hernndez
Diseo: Ac. Luciano Ortelio Snchez Nez
Ilustracin: DI. Jos Manuel Oubia Gonzlez, Irn Tamayo Salcines y Elosa Rizo Barzaga
Emplane: Xiomara Segura Surez y Elosa Rizo Barzaga

Francisco J. Morn Rodrguez, 2001

Sobre la presente edicin
Editorial Ciencias Mdicas, 2002

Editorial Ciencias Mdicas

Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas
Calle I No. 202, esquina Lnea, Vedado,
Ciudad de La Habana, 10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
Telfono: 55 3375

IV
AUTORES

Dr. Francisco J. Morn Rodrguez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Dr. Salvador Allende".
Autor principal.

Dra. Mayra Levy Rodrguez

Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Miguel Enrquez".
Autora principal.

Lic. Mayra lvarez Corredera.

Maestra en Ciencias. Profesora Auxiliar. FCM "Gral. Calixto Garca".

Dra. Roxana Borroto Regalado

Especialista de II Grado en Farmacologa. Asistente. FCM "Finlay-Albarrn".

Dra. Mara Aida Cruz Barrios

Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Miguel Enrquez".

Dr. Luis Enrique Salazar Domnguez

Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor. FCM "Dr. Enrique Cabrera"

Dr. Eduardo J. Fernndez Manchn

Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor. FCM "Dr. Salvador Allende".

Dr. Juan A. Furones Mourelle

Especialista de II Grado en Farmacologa. Maestro en Ciencias. Profesor Auxiliar. Escuela Nacional de Salud Pblica.

Dr. Ernesto Groning Roque

Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Dr. Miguel Enrquez".

Dr. Alberto Hernndez Rodrguez

Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Gral. Calixto Garca".

Dra. Mara de los Angeles Pea Machado

Especialista de II Grado en Farmacologa. Asistente. FCM "Julio Trigo".

Dr. Brbaro G. Prez Hernndez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular. FCM "Gral. Calixto Garca".

Dra. Alicia Zapata Martnez

Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. FCM "Dr. Enrique Cabrera".

V
Al profesor Dr. C. Miguel Garca Rodrguez que se consagr a la
docencia de Farmacologa. Muchos de los autores de este libro,
fuimos sus alumnos y somos continuadores de su magisterio, tanto
en el pregrado como en la educacin de posgrado en la Universi-
dad Mdica Cubana.

VI
PREFACIO

La farmacologa es considerada, entre las ciencias mdicas, una disciplina bsica de la clnica. Estudia el efecto de los
frmacos sobre el hombre y es eminentemente integradora, pues solo para comprender el mecanismo de accin de un frmaco
es necesario tener conocimientos de bioqumica, fisiologa, fisiopatologa, patologa y, segn corresponda, de microbiologa,
parasitologa, virologa y otras ciencias. Es esencial relacionar la informacin farmacolgica con la clnica, para poder
presentarla adecuadamente a los estudiantes y a los mdicos, lo cual implica que el proceso de enseanza-aprendizaje tiende
a ser una tarea difcil para docentes y alumnos.

El mdico o el estomatlogo que no domine los principios de la farmacologa, no podr hacer una teraputica de calidad con
medicamentos, o lo que es lo mismo, racionalmente cientfica, y ser un mal prescriptor.

Sin pretender un libro de teraputica, este texto enfatiza los aspectos con inters clnico y prctico de los frmacos. Tampoco
pretendemos hacer un tratado de farmacologa, nuestro inters es transmitir los principios generales fundamentales para que
el alumno aprenda a analizar crticamente la informacin sobre los medicamentos y ser capaz de autosuperarse una vez
graduado.

Debemos destacar que este libro es el fruto de la experiencia de muchos docentes de esta asignatura, algunos de los cuales
participaron en la redaccin de los textos anteriores.

Sin dudas, lo ms novedoso de esta edicin es abordar los principios farmacolgicos de los problemas de salud, que son los
motivos ms frecuentes de consulta en la atencin primaria, o donde este profesional debe cooperar con los especialistas del
segundo o tercer nivel en el sistema de salud.

Deseamos que el esfuerzo de este colectivo sea todo lo til que esperamos, a nuestros estudiantes y otros lectores, que sern
en definitiva los que dirn si hemos alcanzado nuestro propsito.

Los autores

VII
CONTENIDO

1. Farmacologa. Su historia y desarrollo/1

Principales conceptos/1
Clasificacin/1
Principales ramas/2
Origen de las drogas/3
Historia de la farmacologa/3
Bibliografa/8

2. Bases cientficas para el desarrollo y la utilizacin de los medicamentos/9

Etapas para desarrollar un nuevo medicamento/9
Estudios farmacolgicos preclnicos/10
Curvas dosis-respuesta/11
Curvas dosis-respuesta de frecuencia acumulada (poblacionales o cuantales)/12
Importancia de las curvas dosis-respuesta graduales y cuantales/13
Estudios toxicolgicos preclnicos/13
Limitaciones de los estudios toxicolgicos preclnicos/14
Estudios clnicos/15
Eficacia y efectividad de un frmaco/15
Farmacoepidemiologa y su importancia en el desarrollo de nuevos medicamentos/15
Utilidad clnica de conocer los principios del desarrollo de nuevos medicamentos/18
Principales actividades de la farmacoepidemiologa/19
Bibliografa/21

3. Vas de administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas/22

Generalidades/22
Va tpica/23
Va entrica/24
Va parenteral/28
Otras vas de administracin parenteral/31
Va inhalatoria/31
Va percutnea/32
Bibliografa/33

4. Procesos a los que estn sometidos los frmacos en el organismo/34

Mecanismos de transporte de frmacos a travs de las membranas celulares/34
Absorcin/35
Distribucin/36
Metabolismo/38
Excrecin/40
Aplicacin de elementos de farmacocintica a la prctica mdica diaria/42
Bibliografa/43

5. Fundamentos de los ensayos clnicos/44

Historia/44

VIII
 Concepto/45
Pilares de los ensayos clnicos controlados/45
Buenas prcticas clnicas/48
Tipos de ensayos clnicos/49
Objetivo general/52
Bibliografa/54

6. Receptores farmacolgicos/55
Interaccin frmaco-receptor/55
Naturaleza de los receptores/55
Receptores fisiolgicos/58
Afinidad y actividad intrnseca/62
Clasificacin de los receptores/63
Antagonismo/66
Regulacin de receptores/72
Alteraciones de los receptores en las enfermedades/73
Acciones de frmacos no mediados por interaccin con receptores/73
Importancia mdica del conocimiento de los receptores farmacolgicos/74
Sistema receptor adrenrgico/74
Sistema receptor colinrgico/91
Bibliografa/99

7. Principios de la neurotransmisin en el sistema nervioso/100

Neurotransmisin autonmica/103
Neurotransmisin adrenrgica/106
Frmacos que afectan los procesos bsicos de la neurotransmisin simptica/109
Neurotransmisin colinrgica/113
Neurotransmisin en el sistema nervioso central/121
Bibliografa/123

8. Reacciones adversas a los medicamentos y adiccin a otras sustancias/124

Concepto/124
Reacciones adversas de tipo A/125
Reacciones adversas de tipo B/125
Reacciones adversas de tipo C/125
Reacciones adversas de tipo D/125
Clasificacin/125
Determinantes de las reacciones adversas inherentes al paciente/137
Enfermedades intercurrentes/137
Profilaxis de las reacciones adversas/137
Bibliografa/137

9. Farmacovigilancia/139
Concepto y antecedentes/139
Reacciones adversas y nuevos medicamentos/139
Estudios posteriores a la comercializacin de medicamentos/140
Mtodos de la farmacovigilancia/140
Farmacovigilancia en la atencin primaria de salud/144
Bibliografa/146

10. Mediadores qumicos/147

Principales mediadores qumicos/147
Bibliografa/164

IX
11. Elementos para la prescripcin racional de los medicamentos/165
Uso racional de medicamento. Medicamentos esenciales/165
Proceso de prescripcin/166
Automedicacin/169
Prescripcin de medicamentos en situaciones especiales/170
Interacciones medicamentosas/174
Informacin sobre medicamentos/177
Bibliografa/178

12. Generalidades de la quimioterapia antimicrobiana/179

Microorganismo o agente causal/180
Antimicrobiano/183
Husped o paciente/189
Causas comunes de fracaso del tratamiento antimicrobiano/191
Quimioprofilaxis/192
Probiticos/192
Polticas de antimicrobianos/193
Bibliografa/193

13. Plantas medicinales y medicamentos herbarios/195

Medicina tradicional y Organizacin Mundial para la Salud/195
Situacin internacional/198
Principales caractersticas de la medicina tradicional y de las plantas medicinales relacionadas con el sistema de
salud en Cuba/199
Principales plantas medicinales y sus usos en el sistema nacional de salud/200
Formas de administracin de las plantas medicinales/202
Bibliografa/205

X
 Farmacologa. Su historia y desarrollo
La vida moderna expone a grandes sectores de la pobla-
cin al contacto diario con sustancias, muchas de las cuales
son frmacos, de ah que su inters se extienda ms all del
uso teraputico. Desde hace algunos aos muchas perso-
nas utilizan frmacos aun sin estar enfermos, tal es el caso
de las vitaminas o de los anticonceptivos orales, por solo
citar algunos; el incremento de productos que se expenden
en el mbito mundial sin receta mdica y, por ltimo, el con-
sumo de sustancias utilizadas por la industria alimenticia
como preservantes o colorantes y por la agricultura como
fertilizantes, sita a la farmacologa en un importante lugar
del conocimiento de diversas especialidades en la sociedad.
La farmacologa es una ciencia en desarrollo muy rpi-
do, que abarca reas de inters para numerosas disciplinas
afines, como el fisilogo, qumico, bioqumico, farmacuti-
co, eclogo e incluso del jurista; aunque para todos resulta
fundamental conocer los conceptos en que se basa y su
desarrollo a travs de la historia.
Principales conceptos
Farmacologa. Es la ciencia biolgica que estudia las
acciones y propiedades de las drogas o frmacos en los
organismos vivos.
Droga o frmaco. Del griego pharmakon es, en el ms
amplio sentido, toda sustancia qumica capaz de interactuar
con un organismo vivo y desde el punto de vista mdico es
toda sustancia utilizada para el tratamiento, prevencin, cu-
racin o diagnstico de una enfermedad. Esta definicin
dada por la Organizacin Mundial para la Salud (OMS), en
1968, establece la sinonimia entre droga y medicamento, por
lo que puede denominarse tambin agente farmacolgico.
Adems, se considera frmaco toda sustancia, cualquiera
que sea su origen, con caractersticas apropiadas para cons-
tituir un medicamento, es decir, tambin se le llama frmaco
al principio activo del medicamento.
DRA. MAYRA LEVY RODRGUEZ
Medicamento. Es la sustancia medicinal y sus combina-
ciones o asociaciones destinadas al uso humano o animal.
Especialidad farmacutica. Es el medicamento de com-
posicin e informacin definida, de forma farmacutica y
dosificacin determinada, preparado para su uso medicinal
inmediato, dispuesto y acondicionado para ser entregado al
paciente; o sea, que constituye la forma envasada o prepa-
rada que se obtiene en la farmacia.
Es fcil entender que la farmacologa comprende todos
los aspectos relacionados con la accin de los frmacos, su
origen, sntesis, preparacin, propiedades, acciones en el
mbito molecular o general, su transportacin y
biotransformacin en el organismo, sus formas y vas de
administracin, indicaciones teraputicas, efectos indesea-
bles, etc., que hacen de la farmacologa un campo
multidisciplinario en el que participan desde un bilogo
molecular hasta un mdico clnico.
Clasificacin
Como ocurre con la mayora de las ciencias, la
farmacologa puede ser pura o aplicada. La primera com-
prende el estudio de las acciones de las sustancias sobre
los seres vivos, sin discriminar entre los que pueden tener
aplicacin teraputica o no, es completamente experimental
y como ciencia pura se desarrolla mediante teoras e hipte-
sis de trabajo; mientras que la aplicada se ocupa fundamen-
talmente del estudio de aquellas sustancias con posible em-
pleo teraputico. Realmente no existe un lmite preciso entre
una y otra.
Una divisin ms clara la constituyen la farmacologa
experimental y la clnica. El objeto esencial de estudio de la
primera es el efecto de los frmacos sobre los diferentes
sistemas orgnicos de los animales; se trata de un paso
previo indispensable a la aplicacin humana de un frmaco,
pues nos provee de la base para su empleo teraputico ra-
cional; cuando estas acciones se estudian en el hombre,
1
sano o enfermo, estamos en el campo de la farmacologa
clnica.
La farmacologa clnica resulta indispensable, ya que
los resultados obtenidos con la experimental no pueden
aplicarse estrictamente a los seres humanos por las varia-
ciones entre especies.
Las tareas de la farmacologa clnica comprenden
2 partes:
1. Investigacin de cmo las drogas afectan al organismo
(sano, enfermo, joven o viejo) farmacodinamia, y cmo
el organismo afecta a las drogas farmacocintica (ab-
sorcin, distribucin, metabolismo, excrecin).
2. Investigacin de si la droga es til en el tratamiento de
las enfermedades, es decir, la evaluacin teraputica de
los resultados obtenidos de su empleo en los pacientes.
Una sustancia con interesantes propiedades farmacol-
gicas en animales es un medicamento en potencia hasta
tanto se demuestren sus acciones en el hombre, de forma
eficaz sin producir importantes efectos adversos.
No existe por lo tanto disociacin entre la farmacologa
experimental y la clnica y no constituyen disciplinas
distintas; la farmacologa es una ciencia que comprende
diferentes ramas o especialidades; sin embargo, no debe
confundirse la farmacologa clnica con la teraputica; la
primera es una disciplina cientfica, basada en experimen-
tos controlados y evaluaciones estadsticas, y no en meras
impresiones clnicas; la teraputica es el "arte" de aplicar
los medicamentos y otros medios para el tratamiento de las
enfermedades; como todo arte, la teraputica es individual,
se aplica a cada caso clnico y se basa en la farmacologa,
que como ciencia es de aplicacin general.
Principales ramas
La farmacologa abarca diversos campos, donde se
destacan:
1. Farmacognosia.
2. Farmacodinamia.
3. Farmacocintica.
4. Teraputica.
5. Toxicologa.
6. Farmacoeconoma.
7. Farmacoepidemiologa.
8. Farmacovigilancia.
9. Biofarmacia
10. Farmacologa molecular.
11. Farmacogentica.
Farmacognosia. Estudia el origen, caractersticas,
composicin qumica de las drogas y de sus constituyen-
tes en su estado natural, con lo que asegura su identifica-
2
cin. Estas drogas no sufren ningn proceso a no ser su
recoleccin y secado. En la actualidad, y en los pases de
gran desarrollo, su inters es mayormente histrico, ya que
han sido sustituidas por la sntesis qumica. No obstante,
en pases en desarrollo o en estados de emergencias, la
farmacognosia tiene un lugar destacado.
Farmacodinamia. Es el estudio de cmo actan las
drogas sobre los seres vivos, en sus procesos fisiolgicos
y bioqumicos, as como el mecanismo por el cual los reali-
za; su conocimiento es esencial para su uso en la clnica.
Farmacocintica. Comprende el estudio de la absor-
cin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y ex-
crecin de las drogas. Este conocimiento es esencial para la
adecuada administracin de un frmaco; su desconocimien-
to puede originar fracasos teraputicos, carencia de benefi-
cios en el paciente y, aun ms, la produccin de efectos
dainos en este.
La farmacodinamia y la farmacocintica constituyen las
ramas ms importantes de la farmacologa.
Teraputica. Es el "arte" de aplicar los medicamen-
tos y otros medios fsicos, dietticos y psquicos al trata-
miento de las enfermedades. En el caso de la farmacologa
solo es de inters la farmacoterapia, la cual aparece com-
prendida bajo el epgrafe de indicaciones teraputicas o
simplemente indicaciones. Todas las indicaciones deben
estar basadas en conocimientos cientficos, lo que consti-
tuye la base racional de la teraputica.
Toxicologa. Constituye por s misma una vasta disci-
plina que incluye el origen, acciones, investigacin, diag-
nstico y tratamiento de las intoxicaciones; guarda estre-
cha relacin con la medicina legal y la medicina industrial.
Sin embargo, dado que al utilizar un frmaco, aun en
dosis adecuadas, pueden presentarse reacciones adversas
o indeseables, pues siempre que se utilizan corremos un
riesgo, no puede dejar de mencionarse cuando se trata de
describir farmacolgicamente un compuesto.
Farmacoeconoma. Aplica anlisis econmicos al cam-
po de los medicamentos, actualmente se le considera den-
tro de una disciplina ms amplia, llamada evaluacin de
tecnologas sanitarias, y para ello utiliza conceptos muy
bien establecidos como la eficacia, efectividad y disponibi-
lidad. Se considera como eficacia el beneficio o utilidad de
un medicamento para los pacientes de una determinada
poblacin bajo condiciones ideales de uso. Por su parte, la
efectividad va encaminada a los resultados en la poblacin
a la que va dirigida, se apoya en su uso en la prctica
habitual y, por tanto, mide utilidad. La disponibilidad se
refiere a si el medicamento es asequible a los pacientes que
pudieran beneficiarse de l.
Farmacoepidemiologa. Se puede definir como la
ciencia que estudia el impacto de los medicamentos en po-
blaciones humanas, utilizando mtodos epidemiolgicos,
lo cual resulta entonces de la conjuncin de la farmacologa
y la epidemiologa. La farmacoepidemiologa se ha desarro-
llado a partir de la farmacovigilancia, muy ligada a la etapa
posterior de la comercializacin (ensayos clnicos fase IV).
Farmacovigilancia. Est dada por el conjunto de m-
todos, que tienen como objetivo la identificacin y valora-
cin cuantitativa del riesgo que representa el uso agudo o
crnico de un medicamento en el conjunto de la poblacin
o en subgrupos especficos de ella.
Biofarmacia. Se ocupa del diseo ptimo de formulacio-
nes y de su influencia en los procesos de farmacodinamia y
farmacocintica.
Farmacologa molecular. Estudia las relaciones entre
la estructura qumica de una droga y su actividad biolgi-
ca, de forma tal que su conocimiento permite predecir en
otras drogas, con estructuras similares, acciones farmacol-
gicas, e incluso cambiarlas para obtener mejores resultados
clnicos con menores efectos txicos, etc.
Farmacogentica. Se dedica al estudio de las alteracio-
nes transmitidas por herencia que afectan la actividad de
las drogas empleadas en dosis teraputicas, para desarro-
llar mtodos simples que permitan diagnosticar estas alte-
raciones antes de administrar el medicamento.
Origen de las drogas
Los frmacos se derivan de los 3 reinos de la naturale-
za: vegetal, animal y mineral. Por el origen, las drogas pue-
den clasificarse en (independientemente del reino de proce-
dencia) sintticas o no sintticas.
Drogas vegetales. Del reino vegetal se extrae una gran
variedad de sustancias empleadas en la medicina, se puede
utilizar directamente la parte de la planta ms rica en el com-
puesto, o bien preparados de la planta o de sus partes.
Entre ellas podemos citar la ipecacuana y la rauwolfia
extradas de races, la quina de la corteza, la belladona y la
digital de hojas, la menta de las flores y el aceite de ricino a
partir de semillas.
Drogas animales. Se emplean polvos de rganos
desecados, por ejemplo los polvos de tiroides o principios
activos extrados de ellos como las hormonas.
Drogas minerales. Se utilizan sustancias purificadas
como el azufre o sus sales (sulfato de magnesio).
En la actualidad la fuente ms importante es la sntesis
qumica drogas sintticas estas se obtienen por snte-
sis total a partir de sustancias sencillas; no tienen relacin
estructural con las naturales, y deben distinguirse de las
semisintticas que se obtienen por sntesis parcial, o sea,
por modificaciones en la estructura de los compuestos na-
turales; por ejemplo, el estradiol es un estrgeno natural, el
etinilestradiol es un estrgeno semisinttico obtenido a
partir del primero.
Generalmente la sntesis orgnica permite la modifica-
cin de la estructura qumica de una sustancia, para obte-
ner otro de mayor actividad farmacolgica y con menores
efectos indeseables. Los criterios para la seleccin racional
3
de un medicamento son principalmente eficacia, seguridad
y costo (captulo 11).
Historia de la farmacologa
El premio Nbel Albert Szent-Gyrgyi expres: Si
queremos ver lo que hay ante nosotros debemos mirar para
atrs. Es un llamado sabio a prestar atencin a la historia
en todo momento. En este captulo solo pretendemos brin-
dar algunos elementos histricos del desarrollo de la
farmacologa como ciencia.
El empleo de sustancias por el hombre es tan antiguo
como el mismo hombre, ya que la necesidad de hallar solu-
cin a sus males ha sido siempre tan o ms importante que
su necesidad de buscar alimentos o cobijo. El hombre primi-
tivo buscaba esas soluciones en supersticiones, que lo
condujo a buscar en su ambiente objetos animados o inani-
mados que lo ayudaran a expulsar los males que le aqueja-
ban; pero no debemos despreciarlo por ello, pues algunos
de los frmacos actuales hunden sus races en esos absur-
dos de magia y de experimentacin, con plantas del hombre
primitivo.
Si bien no corresponde el anlisis exhaustivo de los
aspectos histricos de la farmacologa, ya que se confun-
den con los del desarrollo de la medicina en general, pues
en todas las pocas han existido hombres que han luchado
contra el dolor y la enfermedad para preservar la vida fi-
nalidad absoluta de la medicina, sera injusto no mencionar
algunas de las grandes figuras que con sus conocimientos
e inquietudes intelectuales permitieron la evolucin del pen-
samiento cientfico en nuestra rea.
La farmacologa es una ciencia joven y sus races his-
tricas las encontramos en la llamada materia mdica, cono-
cimiento emprico de la farmacognosia y semilla de la actual
ciencia farmacolgica.
El empleo de plantas o sustancias de origen animal con
fines curativos data del Paleoltico, primera etapa de la lla-
mada Edad de Piedra, durante la cual se utilizaban tambin
conjuros y ritos mgicos, alindose a un fortsimo com-
ponente psicolgico del paciente, lo que daba lugar a la
medicina primitiva.
Ms tarde, las civilizaciones que ms aportaron al de-
sarrollo de la medicina occidental se ubicaron en el valle del
Nilo, la planicie del Tigre y del ufrates, el Nilo fue asenta-
miento de los egipcios, la Mesopotamia de los sumerios y
posteriormente de los babilonios y asirios; entre los 2 espa-
cios se asentaron los fenicios y los hebreos.
Las escrituras de conocimiento mdico ms antiguas
se encontraron en Mesopotamia y estn constituidas por
tablillas de arcilla grabadas en escritura cuneiforme; all se
describe el uso de plantas como la casia, el tomillo y la
adormidera. En el cdigo de Hammurabi (1700 a.n.e.) se des-
cribe el uso del regaliz entre otros remedios.
 El documento ms antiguo es una tablilla que contena ran la causa fundamental de estos desequilibrios; por tan-
15 recetas medicinales. En 1974 fue descubierta la bibliote- to el papel de la teraputica sera restaurar ese equilibrio
ca del Palacio Real de Ebla, con cerca de 20 000 tablillas con con la dieta, los ejercicios corporales, el reposo, el clima y la
informacin de los tratamientos y medicamentos usados en utilizacin de ventosas, los medicamentos seran vistos
la poca. como elementos de segundo orden en esta filosofa de tra-
En Egipto la informacin se acumulaba en papiros y tamiento (Fig. 1.2).
monumentos, el papiro ms importante lo constituye el de Entre los frmacos citados aparecen: escila, opio,
Ebers, que debe su nombre a su descubridor, data del genciana, beleo, azufre y arsnico. Se considera que real-
1500 a.n.e., tiene ms de 20 m de largo con referencias de mente Hipcrates liber la medicina de la mstica, basndo-
unas 7 000 sustancias medicinales y ms de 800 frmulas la en una teraputica racional.
a diferencia de las tablillas, aqu las frmulas son cuantita- Existe poca diferencia entre la medicina griega y la ro-
tivas; el papiro se conserva en la Universidad de Leipzig. mana; el dios griego de la medicina, Asclepios, se convirti
En l se describen el empleo de la escila, aceite de ricino, en Esculapio para los romanos, y muchos de los ms afama-
opio, sulfato de cobre, azufre y hierro con fines teraputi- dos mdicos de la poca como Galeno tuvieron su origen
cos. Muchas de estas recetas muestran con claridad su en Grecia, entre ellos podemos citar a Aulo Cornelio Celso
origen mgico al incluir conjuros junto con ingredientes (25 a.n.e.- 40 n.e.), el cual escribi un tratado de medicina
como sangre de lagarto, un libro viejo cocido en aceite, el dividido segn criterio mdico, teraputico, diettico, far-
fmur de un ahorcado y deyecciones u rganos de anima- macutico y quirrgico, que permaneci desconocido has-
les domsticos. ta su descubrimiento por el Papa Nicols V en el siglo XV;
La medicina egipcia dio grandes clnicos y cirujanos que result ser el primer libro mdico impreso en Florencia
que defendieron normas de conducta profesional, influye- en 1478. En l se dividen los frmacos en purgantes,
ron de forma destacada en el desarrollo posterior de la me- vomitivos, diurticos, sudorficos, narcticos y estimu-
dicina y tambin desarrollaron la especializacin mdica, lantes.
fundamentalmente la ciruga y la obstetricia. Plinio (23 al 79 n.e.), mdico militar, escribi una enci-
Los aspectos mitolgicos de las culturas mesopo- clopedia sobre los reinos vegetal, animal y mineral, Naturalis
tmicas y egipcias surgen igualmente en la medicina Historia; por su parte Scribonius Largus, mdico del em-
grecorromana; de esta forma se utiliza la representacin de perador Claudio escribi De Compositiones medicamen-
la serpiente como signo mdico y farmacutico, que tuvo torum, verdadero formulario farmacutico con gran nme-
su origen en la leyenda del hroe Gilgamesh, que se basa en ro de preparaciones simples y complejas.
un rey sumerio del segundo milenio a.n.e.; segn la leyenda
Gilgamesh fue al fondo del mar para obtener la planta de la
eterna juventud, al regresar, y en un momento de distrac-
cin, una serpiente le rob y comi su planta, la cual la
rejuveneci al mudar la piel.
Otra figura mitolgica con origen real fue Imhotep,
mdico y arquitecto egipcio de gran renombre, que fue dei-
ficado luego de su muerte como el dios egipcio de la medici-
na, fue considerado por los griegos como la representacin de
Asclepios.
En Grecia, Asclepios fue hijo del dios Apolo y la ninfa
Coronis, su nacimiento del vientre materno, en el momento
que esta se encontraba en la pira funeraria, viene cargado
de un simbolismo que lo convierte en el dios de la medicina,
debido a la victoria de la vida sobre la muerte. Sus artes
mdicas le fueron enseadas por el centauro Quirn y una
serpiente que le ense a su vez el arte de las plantas;
cuenta la leyenda que Asclepios fue muerto por un rayo de
Zeus, irritado por la disminucin del nmero de muertes.
Hipcrates de Kos (460-307 a.n.e.) (Fig. 1.1) fue con-
temporneo con Pericles, Empdocles, Scrates y Platn,
se le atribuye una vasta obra de 53 libros llamados Corpus
Hippocraticum; segn el autor, el organismo estaba regido
por 4 humores: sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla,
cada uno de ellos con diferentes caractersticas, que de su
predominio resultara el carcter de los individuos, y de su Fig. 1.1. Demstenes e Hipcrates. Detalle de las miniaturas de la
desequilibrio las enfermedades, as como los alimentos se- portada de Epstoles de Hipcrates en la Biblioteca El Escorial, Madrid.

4
 C olricos
C alien te
Bilis am arilla
H gado
F uego
S eco
T ie rra
B azo
Bilis negra
M elan c licos
Fig. 1.2. Teora de los humores.
Pedneo Discrides, cirujano de Nern, acompa a
las legiones romanas en sus conquistas y fue considerado
el padre de la farmacognosia, por su obra De Materia M-
dica, dividida en 5 libros, donde describi cerca de 600
plantas, 35 frmacos de origen animal y 90 de origen mine-
ral; clasificadas por primera vez por compuestos y no por
enfermedades. Su obra influy grandemente en el desarro-
llo de la medicina y la farmacologa de siglos posteriores, ya
que desarroll un mtodo cientfico de observacin y clasi-
ficacin de los frmacos, probndolos clnicamente y agru-
pndolos segn la semejanza de sus acciones.
Galeno (129-200 n.e.), mdico de gladiadores, lleg a
ser el facultativo personal de Marco Aurelio; se fundamen-
t en las teoras de Hipcrates para construir un sistema de
patologa y teraputica de gran complejidad y coherencia.
Desde el punto de vista farmacutico la importancia de Ga-
leno radica en la transformacin de la teora humoral a la
teora racional y sistemtica para la clasificacin de los
frmacos. Los clasific en 3 grandes grupos segn un cri-
terio fisiopatolgico humoral: en el primero inclua los medi-
camentos simples, o sea, que solo tenan una de las 4 cuali-
dades (seco, hmedo, caliente o fro); medicamentos com-
plejos que tenan ms de una de estas cualidades, y por
ltimo, aquellos que tenan acciones propias como los pur-
gantes o vomitivos. Fue tan grande la influencia de Galeno,
que determin una forma de hacer de la medicina hasta el
mismo siglo XVIII, y an hoy se utiliza el trmino de prepara-
ciones galnicas.
La cultura mdica griega se transmiti y expandi du-
rante las sucesivas guerras e invasiones (Fig. 1.3) e influy
de forma importante en la medicina rabe luego de la cura
del Califa de Bagdad en el ao 765 por el mdico Girgis ibn
Gibril, este mand a traducir las obras de la medicina griega
al rabe, entre las traducidas estaban las de Aristteles,
Hipcrates, Dioscrides y Galeno. La gran extensin del
S an gu n eos
Sangre
C o ra z n
A ire
H m ed o
A g ua
C e re b r o
Linfa
Fr o F lem tico s
Imperio islmico determin la incorporacin de importantes
aportes a la medicina y farmacologa; el profesor del hijo del
califa, encargado de parte de las traducciones, contribuy
con un formulario organizado por formas farmacuticas y
estableci frmulas matemticas para el clculo de la cuali-
dad de un frmaco, la cual sera igual al logaritmo de base 2
entre esa propiedad y la opuesta, ejemplo,
I = Q/Q1 donde:
I sera la intensidad de la cualidad.
Q sera nmero de partes de la cualidad (calor).
Q1 sera nmero de partes de la cualidad opuesta (fro).
En los largos aos que separan la medicina griega de
Paracelso (1493-1541), ocurri un estancamiento, lo cual no
quiere decir que no se hicieran progresos. Durante la Edad
Media, el tesoro de conocimientos acumulados y enrique-
cidos por los mdicos rabes y judos retorn a Europa con
la migracin rabe al Occidente y las cruzadas. La dedica-
cin de monjes catlicos en copiar manuscritos y hacer de
sus monasterios depositarios de ese conocimiento les per-
miti conservarlo. Entre los mdicos ms destacados de
esa poca estn el musulmn Ab Ali al Husein Ibn Sina
(980-1037) conocido como Avicena y el judo Moiss
Maimnides (1135-1204), sus escritos fueron empleados
como textos autorizados hasta el siglo XVII. Adems, Avicena
y sus sucesores preservaron el arte farmacutico de los
siglos VI al XVI, mediante la compilacin y descripcin deta-
llada para preparar cientos de frmacos.
Entre los siglos VII y XI los rabes hicieron aportes que
resultaron de gran importancia para la farmacologa. En qu-
mica y alquimia los sarracenos desarrollaron el mtodo ex-
perimental que 500 aos ms tarde deba estimular el creci-
miento de la qumica en Europa.
5

Fig. 1.3. Mdico griego curando un guerrero herido. Mosaico ro-
mano.
Los musulmanes al establecer las primeras boticas y
dispensarios de medicamentos, y fundar la primera escuela
de farmacia del Medioevo, separaron la prctica mdica de
la farmacutica (Fig. 1.4).
Fig. 1.4. El boticario. Del Libro de los Oficios de Hans Sachs Frankfurt,
1568.
6
Los rabes elaboraron el fundamento de los primeros
esfuerzos encaminados a la proteccin del consumidor, al
someter a los farmacuticos a reglamentos e inspecciones
estatales, producir el primer formulario farmacutico, deter-
minar reglas para el correcto almacenamiento y preparacin
de frmacos, as como castigar a los boticarios que vendan
medicamentos falsos o deteriorados.
Las farmacias, como establecimiento para la elabora-
cin y venta de frmacos, comenzaron a expandirse por
Europa solo despus del siglo XIII .
Corresponde a la ciudad de Florencia en Italia, el mrito
de haber publicado el primer libro europeo, que legislaba la
preparacin de frmacos. Este Novo Receptario fue publi-
cado en 1498 y se destac no solo como la primera
farmacopea oficial de Europa, sino como la primera compila-
cin impresa de preparados medicinales.
El siglo XVI lleg con una farmacia con mritos propios,
que ha continuado su desarrollo hasta nuestros das.
No podemos olvidar a Paracelso, cuyo verdadero nom-
bre era Phillipus Theophrastus Bombastus von Hohenheim,
que estudi medicina aunque no lleg a graduarse, ya que
dej los estudios para dedicarse a la alquimia y la qumica.
Su principal aporte al desarrollo de la farmacologa fue des-
echar la teora humoral de Galeno. Populariz el uso de tin-
turas y de extractos qumicos; elabor el ludano, tintura de
opio utilizada hasta nuestros das; se pronunci en contra
de la mezcla de frmacos derivados del reino animal y vege-
tal, y se dio cuenta que cualquiera que fuera la sustancia
activa, esta se encontraba diluida en los ingredientes iner-
tes hasta alcanzar concentraciones ineficaces. Adems, re-
salt el poder curativo de los compuestos aislados e intro-
dujo el mercurio en el tratamiento de la sfilis.
Comprendi la relacin que existe entre la cantidad de
frmaco administrada y sus efectos beneficiosos o dai-
nos, por lo que postul: Todas las cosas son venenos, es
nicamente la dosis lo que establece la diferencia.
No fue hasta un siglo ms tarde cuando William Harvey
public sus estudios sobre la circulacin de la sangre, que
se inici el estudio cientfico de la accin de los frmacos,
se abri el camino de una nueva va de administracin la
endovenosa que hizo posible la conexin temporal entre
los efectos biolgicos producidos y la administracin de
un frmaco (Fig. 1.5).
En los siglos XVII y XVIII ocurrieron otros acontecimien-
tos notables que determinaron el desarrollo de la especiali-
dad en el siglo XIX, se iniciaron estudios toxicolgicos de
los compuestos y finalmente se lleg a los estudios de
Francois Magendie y Claude Bernard (Fig. 1.6), de que el
punto de accin de un frmaco estaba situado en estructu-
ras especficas del organismo. La importancia de los anima-
les de experimentacin en los estudios se conoca, pero la
falta de mtodos y tcnicas adecuadas no permita precisar
los sitios de accin, de ah la importancia de estos 2 cient-
ficos que influyeron en el desarrollo de la farmacologa.
Ellos proporcionaron los medios para descubrir lo que exac-
tamente hace el frmaco al organismo viviente.
Fig. 1.5. Esquema de William
Harvey acerca de la circulacin
de la sangre.
Fig. 1.6. Pintura de Len Lhermite
(1844-1945) en una leccin de
medicina, de Claude Bernard.
Al mismo tiempo, el desarrollo en el campo de la qumi-
ca permiti un rpido ascenso en la farmacologa, que hasta
ese momento utilizaba fundamentalmente preparados o ex-
tractos vegetales impuros. Todo esto cambi a partir de la
separacin de un polvo blanco del opio la morfina, por
Frederick W.A. Serturner en 1806. Este hecho provoc tal
entusiasmo que, ya en 1821, Magendie pudo publicar un
formulario mdico solo de sustancias puras. Despus de
este trascendental descubrimiento, la qumica farmacutica
comenz su rpido desarrollo y con el advenimiento de la
sntesis qumica pronto se comenzaron a producir deriva-
dos de los productos naturales. Paralelamente, el desarrollo
de la qumica orgnica tuvo como consecuencia la produc-
7
cin de frmacos totalmente sintticos, muchos de los cua-
les tienen estructuras diferentes a la de los compuestos que
le dieron origen.
En este contexto, en el cual la qumica proporcionaba
compuestos puros y la fisiologa aportaba los mtodos ex-
perimentales para su conocimiento, los farmaclogos en-
contraron una ciencia para desarrollar por derecho propio.
Por ltimo, el pasado siglo XX pudiera, entre otros cali-
ficativos, llamarse el siglo de la farmacologa, donde surgie-
ron la mayora de los frmacos actuales con el auxilio de la
coincidencia, la experimentacin y la mente prodigiosa de
muchos hombres de ciencia, a los que la humanidad debe
respeto y eterno agradecimiento. De manera sucinta no
podemos dejar de mencionar algunos hitos en la historia de
la farmacologa como la introduccin de:
1. Morfina como hipnoanalgsico en 1805.
2. Hidrato de cloral como hipntico en 1832.
3. La codena como antitusgeno en 1833.
4. El cido acetil saliclico como antipirtico en 1874.
5. La papaverina como espasmoltico en 1948.
6. Los antimicrobianos.
El padre de la quimioterapia, el alemn Paul Erlich, fue
quien inici la bsqueda de productos capaces de combatir
los microorganismos infecciosos, luego de su descubrimien-
to del Salvarsn (arsnico que salva) para el tratamiento de
la sfilis en 1911. En 1935, a partir de los trabajos experimen-
tales de Gehrad Domagk con el prontosil, surge la
sulfanilamida, y ms tarde Alexander Fleming descubre la
penicilina. Howard Florey y Ernst Chain descubrieron cmo
producir a escala industrial la penicilina y, por este hecho,
recibieron el Premio Nbel de Medicina. A partir de aqu la
marcha en el desarrollo de nuevos antibiticos ha sido
indetenible, por lo que se han logrado compuestos cada
vez ms efectivos.
La psicofarmacologa es otro ejemplo de lo logrado
durante el siglo XX, a partir de los estudios del francs Henri
Laborit con la prometacina, se descubre la clor-
promacina en 1950; la reserpina y el metilfenidato en
1954, seguidos del meprobamato en 1955, los
inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) en 1957 y
el haloperidol en 1958.
En 1922, por primera vez 2 cientficos trataron a una
paciente diabtica con un extracto de pncreas, logrando la
remisin de sus sntomas, por lo que denominaron insulina
a esa sustancia salvadora y por este descubrimiento reci-
bieron el premio Nbel.
En la dcada de los 30, se asla la testosterona y a partir
de los aos 60, la hormonoterapia revoluciona el mundo
con los anticonceptivos orales.
No menos importante es el descubrimiento de las vita-
minas, desde que en 1912 el polaco Casimir Funk public
sus observaciones sobre algunas enfermedades por caren-
cia de ellas.
8
Cada vez se encuentran e investigan ms sustancias
con posibilidades teraputicas, as se lleg a la dcada de
los 80 y se describieron las caractersticas de los antagonis-
tas del calcio y su papel en el tratamiento de la hipertensin
arterial, de la angina y de las arritmias cardacas.
Por ltimo, estamos en pleno desarrollo de la
biotecnologa, de los monoclonales como importantes ar-
mas en la lucha contra el cncer, la inmunodeficiencia y las
enfermedades infecciosas.
La ingeniera gentica, mediante la utilizacin de la tec-
nologa del ADN recombinante, logra en poco tiempo la
sntesis o replicacin de numerosas copias de una sustan-
cia en cantidades elevadas, como ejemplo tenemos: la
somastatina, la insulina, los interferones, la estreptoquinasa
y la eritropoyetina, entre otras.
El 26 de junio del 2000 se inform oficialmente que se
haba logrado conocer el 97 % del mapa del genoma huma-
no y la secuencia del 85 % de las bases del ADN, un paso
definitivo en el desarrollo de la terapia gnica, de la que se
espera obtener tratamientos para enfermedades hasta aho-
ra incurables.
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Velzquez BL. Farmacologa y su proyeccin clnica. 16ta. ed.
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 Bases cientficas para el desarrollo y la utilizacin
de los medicamentos
Para introducir una sustancia de origen natural o sint-
tico en la prctica clnica habitual, con fines teraputicos,
se deben cumplir una serie de requisitos internacionalmente
establecidos, los cuales avalan que dicha sustancia posee
ese efecto farmacolgico y que tiene una seguridad adecua-
da para su uso en seres humanos.
Existen diferentes mtodos para desarrollar medicamen-
tos nuevos. Al comienzo, los productos naturales fueron la
nica fuente de frmacos; los alcaloides de la cincona
(quinina y quinidina), efedrina, digoxina y reserpina se des-
cubrieron mediante estudios qumicos sistemticos de re-
medios populares. Los antimicrobianos son otro ejemplo de
la importancia de las fuentes naturales, pues por medio del
muestreo sistemtico de miles de suelos, se investigaron
microorganismos productores de sustancias con actividad
antimicrobiana y antifngica.
El inmunosupresor, ciclosporina, se descubri porque
la compaa solicitaba a sus empleados traer muestras de
suelo de los pases a donde viajaban. A veces, el descubri-
miento de un medicamento nuevo depende del azar y no de
un programa planificado, como sucedi con la penicilina y
los alcaloides antileucmicos, vincristina y vinblastina, deri-
vados de la planta Vinca rosea Linn. Muchos de los frmacos
de origen natural han sido caracterizados qumicamente y en
la actualidad son producidos por sntesis, como el
cloranfenicol, la neomicina y la eritromicina, por solo citar
algunos.
Otra fuente de medicamentos nuevos es la modifica-
cin de la estructura qumica o manipulacin molecular, con
el propsito de mejorar la potencia y selectividad de la ac-
cin farmacolgica, la farmacocintica y la duracin de los
efectos. Aunque menos frecuente, el estudio de la relacin
estructura-actividad puede aportar medicamentos nove-
dosos como han sido los bloqueadores de los receptores
histaminrgicos H 2(cimetidina) y los antidepresivos
inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina). Tam-
bin ha generado medicamentos nuevos el aprovechamien-
to de los efectos colaterales, tal es, que a partir de las
DR. JUAN ANTONIO FURONES MOURELLE
sulfamidas se desarrollaron los diurticos tiazdicos y los
hipoglicemiantes del grupo de las sulfonilureas.
Las disposiciones legales que se deben cumplir para
registrar y comercializar una sustancia como medicamento
varan de un pas a otro; estos requisitos resultan ms exi-
gentes en los pases desarrollados, que generalmente son
los productores de medicamentos nuevos. Al ser las exigen-
cias menores en los pases no productores de frmacos nue-
vos, los medicamentos de reciente produccin se registran
con ms facilidad en pases en vas de desarrollo, lo cual
permite obtener ganancias rpidamente, pero con un mayor
riesgo de efectos indeseados.
Etapas para desarrollar un nuevo
medicamento
La demostracin del efecto farmacolgico, la eficacia y
la seguridad de un compuesto, requieren un largo proceso
que puede durar entre 10 y 15 aos, con un costo eleva-
do de ms de 300 000 000 de dlares por cada producto.
Una parte de estos estudios se realizan en animales de expe-
rimentacin u otros modelos experimentales, y otra en el
hombre (Fig. 2.1).
Precisamente la farmacologa es la rama de las ciencias
mdicas que dispone de las tcnicas y mtodos para demos-
trar cientficamente que una sustancia tiene actividad
farmacolgica y que posee efectos indeseables aceptables
para el hombre. Adems, asegura las bases cientficas que
regulan el desarrollo y utilizacin de un medicamento.
Cuando la farmacologa estudia el efecto y la toxicidad
en animales de experimentacin se denomina farmacologa
preclnica o bsica, y cuando lo estudia en el hombre se
conoce como farmacologa clnica. Cada una tiene sus pro-
pias caractersticas y metodologas que permiten diferen-
ciarlas entre s. Sin embargo, no son disciplinas separadas,
sino que constituyen etapas de un mismo proceso cuyo
9
 E st ud io s
p re cl n ic o s
E n sa y o c l n i c o
F a se s I , II y III
F a se I V
. E n sa y o c l n ic o
. E stu d io s d e u t il iz a c i
Fig. 2.1. Proceso de desarro-
llo de medicamentos nuevos
. F a rm a c o v ig il an c ia
y principales actividades de
la farmacoepidemiologa en
la fase IV.
objetivo final es aumentar los conocimientos farmacolgicos
acerca de una determinada sustancia para elevar la calidad
del arsenal teraputico que dispone el hombre para prevenir,
diagnosticar y tratar las enfermedades.
La farmacologa preclnica o bsica es la parte de la
farmacologa que determina las acciones farmacolgicas y
efectos txicos, as como las caractersticas farmaco-
cinticas de una sustancia en los animales de experimenta-
cin (animal total u rgano aislado) u otro sistema biolgico
(cultivo de bacterias, cultivo de tejidos, insectos, sistemas
enzimticos, etc.).
La farmacologa bsica alcanza sus propsitos median-
te los modelos experimentales que son un conjunto de tcni-
cas y procedimientos que permiten la caracterizacin de las
sustancias antes de ser utilizadas en el ser humano, las que
se van a accionar de acuerdo con el diseo experimental,
que es la forma en que se articulan y funcionan las diferen-
tes tcnicas para alcanzar el objetivo trazado. Por ejemplo,
para determinar el efecto antiulceroso de una sustancia exis-
ten mltiples tcnicas de induccin de la lcera pptica. Si el
objetivo trazado fuera dilucidar el efecto antiulceroso y su
posible mecanismo de accin, se evaluara esa sustancia en
modelos para provocar lceras inducidas por diversos agen-
tes y despus se sometera un modelo de estudio de la se-
crecin de cido clorhdrico y pepsina. Sin embargo, la
aclorhidria o la elevacin del pH en el estmago se ha rela-
cionado con el cncer gstrico y sera de mayor beneficio
encontrar sustancias citoprotectoras de la mucosa gstrica,
que son aquellas que tienen accin antiulcerosa sin inhibir
10
A p ro b a c i n po r
u n i da d r e g u l a do ra
n d e m e d ic a m e n t os
significativamente la secrecin cida parietal. Por tanto, el
objetivo sera encontrar sustancias que en dosis bajas no
inhiban dicha secrecin y s posean accin antiulcerosa, lo
que habra que evaluarlo en los modelos experimentales que
inducen secrecin gstrica y despus comprobar si tienen
efecto protector de la mucosa gstrica en el modelo de inmo-
vilizacin. El descubrimiento del papel del Campylobacter
pylori en las lceras ppticas y las gastritis crnicas obliga
a buscar si la droga antiulcerosa puede tener efecto contra
ese microorganismo. Como se puede apreciar, el diseo ex-
perimental vara en dependencia de los objetivos propuestos.
Estudios farmacolgicos preclnicos
El tamizaje y el bioensayo farmacolgico son los dise-
os experimentales esenciales de la farmacologa bsica.
El tamizaje (screening) permite detectar una determina-
da accin farmacolgica o cualquier actividad biolgica en
un compuesto nuevo. Por ello se le considera una tcnica
cualitativa. Existen 2 tipos fundamentales de tamizaje: dirigi-
do y a ciegas. El primero permite hallar una determinada
accin farmacolgica en uno o varios compuestos. Por ejem-
plo, cuantificar la glicemia para detectar efectos hipogli-
cemiantes, medir la presin arterial para evaluar efecto
antihipertensivo. El tamizaje a ciegas realiza la pesquisa de
mltiples actividades biolgicas que pudieran estar presen-
tes en uno o varios compuestos para orientar hacia la accin
a la que se van a dirigir los estudios posteriormente. Por
ejemplo, cuando se hacen diferentes modificaciones qumi-
cas en una molcula precursora y se evalan estos com-
puestos por diferentes modelos experimentales para hallar
si tienen algn efecto de inters farmacolgico.
El bioensayo constituye una de las tcnicas ms anti-
guas y a la vez ms empleadas en farmacologa, es un
procedimiento biolgico que permite valorar el efecto y la
potencia de una sustancia, con el objetivo de garantizar la
uniformidad de los efectos que se deben obtener con su
administracin. Es un mtodo cuantitativo.
Curvas dosis-respuesta
Para estudiar la actividad farmacolgica de un com-
puesto se emplean las curvas dosis-respuestas (curvas D-R)
o curvas dosis-respuestas graduales, que permiten cuanti-
ficar o estimar el efecto de una dosis dada y nos dan la
medida de la magnitud de la actividad del compuesto inves-
tigado en una dosis determinada. Se pueden hacer tantas
curvas dosis-respuestas como efectos investigados para
una misma sustancia, as pudiramos tener curvas D-R
broncodilatadora, hipotensora, analgsica y otras para un
mismo frmaco.
Generalmente, las curvas D-R son de forma sigmoidal
cuando el eje de las abscisas expresa el logaritmo de la
dosis y tienen 4 variables caractersticas:
1. Pendiente.
2. Potencia.
3. Eficacia.
4. Variabilidad biolgica (Fig. 2.2).
M a g n i tu d
re s p u e sta
E fi c a c ia
Va ri a b il id a d
b io l g ic a
te
ie n
nd
Pe
P o te n c ia
L o g a ri tm o d os is
Fig. 2.2. Principales caractersticas en una curva representativa de la
relacin logaritmo de la dosis-respuesta (Modificado de Nies AS y
Spielberg SP. Principios de teraputica. En: Goodman y Gilman. Ba-
ses Farmacolgicas de la Teraputica, 1996:52).
11
La pendiente de la curva D-R caracteriza la unin del
medicamento al receptor. Aquellos compuestos con una
marcada pendiente reflejan que para producir la respuesta
farmacolgica deben unirse a la mayora de los receptores,
generalmente estos medicamentos tienen un estrecho mar-
gen de seguridad.
La potencia farmacolgica es la dosis requerida de un
frmaco para producir un efecto determinado. Es un trmi-
no comparativo, el medicamento ms potente es aquel que
a menor dosis provoca igual o mayor efecto. La nizatidina
se administra en dosis de 20 mg al da y la ranitidina en
300 mg al da, ambas alcanzan igual porcentaje de inhibi-
cin de la secrecin cida gstrica, por lo tanto la nizatidina
es ms potente que la ranitidina.
La potencia depende en parte de la afinidad (Kd) de los
receptores por unirse con el frmaco, de la eficacia de la
interaccin droga-receptor y de la capacidad para alcanzar
el sitio receptor, o sea de los procesos farmacocinticos. La
potencia de un frmaco es importante para determinar la
dosis que se debe emplear, pero no hay razn para conside-
rar la potencia relativa de 2 medicamentos para decidir cul
se va a administrar, excepto en aquellos medicamentos que
por tener una potencia muy baja tienen que ser suministra-
dos en cantidades muy grandes que resultan incmodas.
La potencia relativa es la relacin de dosis equiefec-
tivas; puede usarse para comparar un medicamento con
otro. La clonidina es un antihipertensivo ms potente que
la alfa-metildopa, 6 mg de la primera equivalen a 1 500 mg de
la segunda, esto significa que la clonidina es 250 veces ms
potente.
La eficacia es la capacidad del compuesto de producir
el efecto mximo (meseta de la curva D-R). Un medicamento
es ms eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que
produce, independientemente de la dosis que necesite para
lograrlo. La eficacia tiene importantes repercusiones tera-
puticas. La morfina alivia el dolor de cualquier intensidad
y localizacin, mientras que el cido acetilsaliclico (ASA)
solo alivia el dolor de ligero a moderado; esto es conse-
cuencia de que la morfina es ms eficaz que el ASA en su
accin analgsica. Los diurticos del ASA, como la
furosemida, producen mayor volumen de orina que los diu-
rticos tiazdicos, como la hidroclorotiazida, debido a que la
furosemida es ms eficaz, es decir tiene mayor capacidad
para depletar volumen plasmtico.
La eficacia mxima de un frmaco est limitada por la
aparicin de efectos indeseables; el inotropismo positivo
de los cardiotnicos digitlicos est limitado por sus toxici-
dades como las arritmias cardacas, entre otros.
El mdico, para elegir un medicamento y determinar su
dosis, debe conocer la potencia farmacolgica y la eficacia.
La variabilidad biolgica es la aparicin de diferencias
en la magnitud de una respuesta farmacolgica al aplicar
iguales dosis de un medicamento en individuos diferentes
de una misma poblacin. Este concepto clsico es la varia-
bilidad biolgica interindividual que constituye la forma ms
frecuente e importante para establecer los regmenes de dosis
adecuados. Por otro lado, est la variabilidad biolgica
intraindividual, que es la diferencia en la magnitud de la
respuesta al aplicar la misma dosis en un individuo en mo-
mentos diferentes.
Existen medicamentos con una marcada variabilidad
biolgica interindividual: los antiepilpticos, antiarrtmicos,
digitlicos, teofilina y otros, que han llevado a individuali-
zar las dosis mediante el monitoreo de las concentraciones
sanguneas.
Las causas que determinan la variabilidad biolgica no
se conocen con exactitud, pero actualmente las variaciones
farmacocinticas son las causas que ms se ofrecen para
explicarla, aunque no son el nico factor que la determina.
La variabilidad biolgica es un importante factor que
se debe tener en cuenta para evaluar los efectos de los
medicamentos en animales de experimentacin y en seres
humanos, as como para extrapolar los resultados obteni-
dos en animales al hombre, particularmente los resultados
cuantitativos debido a la variabilidad biolgica de especie.
Las curvas D-R graduales tienen ciertas limitaciones
en su aplicacin a la hora de tomar decisiones clnicas,
debido a que la relacin cuantitativa que se obtiene entre la
dosis y la respuesta farmacolgica en un paciente, puede
no ser reproducida cuando se aplica ese medicamento a un
grupo de personas o a toda la poblacin por la variabilidad
biolgica potencial en el efecto de ese medicamento. Te-
niendo en cuenta esa variabilidad, se hace necesario deter-
minar qu dosis se requiere de un frmaco para que, al ser
administrado a un grupo de individuos, la mayor cantidad
de ellos responda con igual grado de magnitud de la res-
puesta farmacolgica.
Este grado de magnitud de la respuesta se puede
prefijar sobre la base de la relevancia clnica, lo que se de-
nomina efecto cuantal, por ejemplo, alivio de la cefalea,
prevencin de convulsiones, disminucin de 20 latidos/min
de la frecuencia cardaca e incluso la muerte en un animal de
experimentacin. Por tanto, se hace necesario determinar la
dosis efectiva del medicamento en la poblacin en trminos
de frecuencia, lo que se realiza por medio de las curvas
dosis-respuesta de frecuencia acumulada.
Curvas dosis-respuesta de frecuencia
acumulada (poblacionales o cuantales)
Cuando se suman las respuestas individuales, la dis-
tribucin de frecuencias acumuladas que se obtiene cons-
tituye una curva cuantal de dosis-respuesta o una curva
dosis-porcentaje de individuos que muestran el efecto
cuantal en funcin del logaritmo de la dosis (Fig. 2.3).
A partir de la curva cuantal dosis-efecto, se puede iden-
tificar una serie de dosis que son fundamentales para deter-
minar las dosis teraputicas, entre ellas estn:
12
1. Dosis efectiva (DE): aquella que produce una magni-
tud de respuesta cualquiera del efecto considerado en
la curva D-R, que puede ser la teraputica o no.
2. Dosis umbral: dosis mnima que produce el efecto es-
tudiado.
3. Dosis mxima: es la mayor dosis que puede ser tolera-
da sin la aparicin de efectos indeseables.
4. Dosis efectiva media (DE50): dosis a la cual el 50 % de
los individuos o animales presentan el efecto cuantal
especfico.
5. Dosis txica media (DT50): dosis que se requiere para
producir un efecto txico especfico en el 50 % de la
poblacin estudiada; cuando el efecto txico es la muerte
se denomina dosis letal media (DL50).
te
ia n
te
ue r
em
l ic
P o rc e nt a j e d e in di v id u o s qu e re sp on d e n
M
og
H ip
50
50 100 200 400 800 D o sis
DE1 D E 50 D L 1 D E 99 D L 50 D L 99 (m g )
Fig. 2.3. Curva cuantal dosis-respuesta de un medicamento. Repre-
sentacin de diferentes dosis efectivas y dosis letales.
Pueden existir diferentes DE y dosis letales (DL) en
dependencia del porcentaje del efecto observado en la po-
blacin estudiada. La DE20 sera la dosis requerida que pro-
duce el efecto cuantal en el 20 % de los animales o personas
observadas. La DL99 es aquella que provoca la muerte en el
99 % de los individuos estudiados (Fig. 2.3).
Mediante las DE50 se pueden comparar las potencias
de 2 o ms frmacos; si uno tiene una DE50 de 20 mg y el otro
una DE50 de 100 mg para un mismo efecto, el segundo medi-
camento es 5 veces ms potente. Tambin se puede obte-
ner un ndice muy til de la selectividad de la accin de un
frmaco al comparar sus DE50 para 2 efectos diferentes pro-
ducidos por el medicamento, por ejemplo efecto analgsico
contra efecto sedante de los opiceos, o efecto bronco-
dilatador contra el taquicardizante de las aminas sim-
paticomimticas utilizadas en el tratamiento del asma
bronquial.
 Las curvas cuantales dosis-efecto brindan informacin
sobre el margen de seguridad de un medicamento por
medio del ndice teraputico (IT), que es una medida que
relaciona la dosis que se requiere para producir un efecto
deseado con la dosis que se requiere para provocar el efec-
to indeseado. En los estudios con animales de experimenta-
cin, el IT se define como la relacin que existe entre la DL50
y la DE50 del medicamento (IT= DL50/DE50). Cuanto mayor
sea el IT, ms seguro ser el compuesto que se estudia,
porque mayor rango de dosis existir entre los efectos de-
seados y los indeseados. Se considera que un frmaco es
seguro cuando su IT es mayor que 10. El IT no garantiza el
margen de seguridad para efectos txicos como sedacin,
nuseas, alteraciones menstruales, excitacin del sistema
nervioso central, ictericia y otros, ya que estas reacciones
adversas no causan muerte y no se reflejan en el IT que
est en funcin de la letalidad.
En determinados niveles de dosis puede ocurrir super-
posicin de dosis teraputicas y txicas, en dichas situa-
ciones se recomienda un IT de mayor exigencia dado por la
relacin DL1/DE99 (Fig. 2.4).
P o r c e n ta j e d e re sp ue s ta
D L 50
IT = (A )
D E 50
D E 50
50
-8 -7
10 10
Fig. 2.4. Curva cuantal dosis-respuesta y diferentes ndices terapu-
ticos con solapamiento o no de los efectos deseados e indeseados.
La utilidad clnica de un medicamento se relaciona con
una definicin conservadora de su ndice teraputico y de-
pende, de forma esencial, de la gravedad de la enfermedad
de que se trate. Se podra requerir un IT muy alto para el
tratamiento de la cefalea definida como la relacin de la
dosis necesaria para producir un efecto indeseable grave
en un porcentaje muy pequeo de pacientes (DT 0,001) con
la dosis que se requiere para aliviar la cefalea en una pro-
porcin mucho mayor de pacientes (DE99), es decir un
IT= DT0,0001 / DE99. Para enfermedades con alta tasa de
letalidad como el SIDA, el cncer y la enfermedad por el
virus del bola se pudiera fijar un IT ms flexible.
Importancia de las curvas dosis-
-respuesta graduales y cuantales
Las curvas D-R graduales y las curvas cuantales do-
sis-efecto nos brindan informacin para poder tomar
decisiones teraputicas adecuadas. Ambas ofrecen datos
sobre la potencia y la selectividad de los medicamentos.
La curva D-R ofrece informacin sobre eficacia mxi-
ma, y la curva cuantal seala variabilidad potencial entre
individuos.
Estudios toxicolgicos preclnicos
Todo medicamento tiene el potencial de producir reac-
ciones adversas; se deben conducir estudios de toxicidad
siguiendo protocolos bien definidos.
La toxicologa es una importante rama de la farmacologa
que estudia los efectos adversos o indeseables de los me-
dicamentos en diferentes sistemas biolgicos que incluyen
al hombre. La evaluacin toxicolgica de una sustancia que
(A )
se investiga con fines teraputicos, tiene una importancia
(A )
(B )
relevante que determina si esta se introduce en la prctica
(B ) clnica habitual, aun despus de introducida y de ser utiliza-
P o rc e n t aj e d e m ue rte s
IT =
DL1
(B ) da en el hombre, y se contina vigilando la aparicin de
D E 99
D L 50
efectos indeseables inesperados o no identificados previa-
mente; por tal motivo existe una toxicologa preclnica y una
clnica.
Tradicionalmente las pruebas toxicolgicas preclnicas
consisten en una serie de estudios agudos, subagudos y
crnicos diseados para determinar los efectos txicos del
compuesto sobre sistemas animales (tabla 2.1).
Los estudios de toxicidad aguda implican la adminis-
-6 -5 -4 -3 -2
10 10 10 10 10 tracin de una dosis nica o unas pocas dosis administradas
L og a ritm o do sis a intervalos repetidos en el lapso de 24 h fundamentalmen-
te.
Los estudios subagudos y crnicos consisten en la
administracin diaria del medicamento durante varios das
hasta aos. Estos estudios de toxicidad de larga duracin
estn dirigidos a identificar efectos txicos conductuales,
fisiolgicos e histolgicos para compuestos que se dan
repetidamente, tambin determina relacin dosis-respuesta
de esos efectos, el rgano blanco, la reversibilidad y otros
factores que influyen en la aparicin del efecto indeseable
como edad, peso, estado nutricional y otros.
Actualmente se ha establecido como requisito evaluar
la reproduccin, el potencial mutagnico y carcinognico.
Estas evaluaciones son conocidas como estudios especia-
les, y la evaluacin de carcinognesis, por su larga dura-
cin, puede desarrollarse de forma paralela a los ensayos
clnicos.
Los ensayos sobre reproduccin comprenden:
1. Estudios de teratogenicidad, que permiten evaluar la
capacidad de producir anomalas en el desarrollo fetal,
13
Tabla 2.1. Caractersticas generales de los estudios toxicolgicos preclnicos

Tipos de estudios
Principales caractersticas Agudos Subagudos Crnicos

Duracin 24 a 48 horas * 30 a 90 das 6 meses a 2 aos

Objetivo Determinar mortalidad Determinar efectos txicos Determinar efectos

a corto plazo acumulativos txicos acumulativos

Mediciones DL 50 - Pruebas de laboratorio - Pruebas de laboratorio

Requisitos para su
realizacin - Tres especies una no
roedora.
- Ms de una va de
administracin
- Uno o ms niveles
de dosis
(glicemia, orina, sangre,
transaminasa y otros)
- Alteraciones cardacas
por electrocardiograma
- Temperatura, presin
arterial, nutricin, otros.
- Alteraciones macro y
microscpicas de los
tejidos y rganos
- Estudios especiales
- No menos de 2 especies,
una no roedora.
- Va de administracin - Va de administracin oral
oral o por la que el medica-
mento se va a suministrar.
- Tres niveles de dosis
como mnimo
(glicemia, orina, sangre,
transaminasa y otros)
- Alteraciones cardacas
por electrocardiograma
- Temperatura, presin
arterial, nutricin, otros
- Alteraciones macro y
microscpicas de los
tejidos y rganos
- No menos de 2 especies,
una no roedora.
o por la va que el medica-
mento se va a suministrar
- Tres niveles de dosis co-
mo mnimo

* Pueden durar hasta 7 das

que se traducen en malformaciones congnitas o
muertes.
2. Estudios de fertilidad, que miden la afectacin de este
factor por medio del porcentaje de cpulas que llegan a
embarazos, de embarazos que alcanzan su trmino, de
recin nacidos que arriban a las 4 semanas de vida y
otras variables.
3. Estudios multigeneracionales, que evalan efectos ad-
versos que se expresan en la descendencia, por ejemplo
el adenocarcinoma de clulas claras de vagina en las
hijas de madres que tomaron etildietilbestrol durante el
embarazo.
Los estudios para evaluar el potencial carcinognico
son necesarios cuando se pretende utilizar la sustancia en
el hombre por perodos prolongados. Deben ser realizados
en 2 especies, suelen durar hasta 2 aos y en ellos se estu-
dian alteraciones hematolgicas e histolgicas, y se efec-
tan necropsias.
Los estudios sobre actividad mutagnica o genotoxi-
cidad valoran el efecto de los frmacos sobre la estabilidad
gentica en modelos in vitro como microorganismos (prue-
ba de Ames) o clulas de mamferos en cultivo; pero tam-
bin in vivo, como en la determinacin de microncleos en
mdula sea, las malformaciones en espermatozoides o la
letalidad dominante en ratones.
14
Otros estudios especiales pueden desarrollarse duran-
te la etapa preclnica como son las evaluaciones farmacocin-
ticas y de interacciones medicamentosas, que permiten
una mayor caracterizacin del compuesto estudiado.
Limitaciones de los estudios
toxicolgicos preclnicos
Los resultados obtenidos en la fase de investigacin
en animales de experimentacin presentan limitaciones
porque existen diferencias de especies que limitan la extrapo-
lacin de los resultados al hombre, particularmente los datos
cuantitativos como dosis efectiva y txica, adems pueden
aparecer efectos adversos no detectados debido a la baja
incidencia de presentacin y se necesitaran muchos indi-
viduos expuestos al medicamento para que se manifieste;
por ejemplo, la anemia aplstica por cloranfenicol aparece
en un caso por cada 300 000 series de tratamiento, por lo
tanto para diagnosticarla en la etapa preclnica se necesita-
ra tratar como mnimo a 300 000 animales, lo que es prcti-
camente imposible. Las toxicidades no relacionadas con la
dosis, como las reacciones de hipersensibilidad y las de
idiosincrasia, tampoco son detectadas en la etapa preclnica,
por tal motivo, la primera administracin en el ser humano
representa un riesgo potencial que debe ser considerado
cuidadosamente.
A pesar de estas limitaciones, la caracterizacin
preclnica de un medicamento nos permite contar con una
base cientfica, tica y legal aceptables para comenzar a
probarlos en el hombre.
Estudios clnicos
Al concluir toda la evaluacin preclnica de un com-
puesto mediante los mtodos de la farmacologa bsica,
estamos en condiciones de continuar la investigacin del
frmaco aplicando los principios de la farmacologa clnica
que determina la eficacia, seguridad y caractersticas
farmacocinticas de los medicamentos en el hombre y tiene
como modelo experimental el ensayo clnico.
Existen varias etapas de desarrollo del ensayo clnico
conocidas como fases I, II, III y IV. Estas tienen diferentes
objetivos y diseos; para su evaluacin el medicamento
debe pasar por ellas, y los resultados de la fase precedente
son vlidos para la subsiguiente.
Antes de iniciar los ensayos clnicos, fase I, la unidad
reguladora de medicamentos del pas debe dar su autoriza-
cin a partir de la valoracin de los resultados de la etapa
preclnica.
Por la importancia que tiene el ensayo clnico para es-
tablecer la eficacia teraputica de los medicamentos, sus
caractersticas generales se abordan en otro captulo que el
lector debe consultar.
Caractersticas del uso de los medicamentos
en las fases III y IV
Despus que un medicamento obtiene la aprobacin
de la unidad registradora para ser comercializado, comienza
la fase IV de desarrollo de un frmaco. Ella inicia la verdade-
ra historia de dicha sustancia porque con su utilizacin en
las condiciones de prctica clnica habitual y no en las con-
diciones ideales de investigacin prerregistro, que ocurren
an en la fase III de ensayo clnico controlado, es que el
medicamento debe mostrar su verdadera relacin benefi-
cio-riesgo.
Generalmente la mayora de los ensayos clnicos que
se realizan previos al registro de un medicamento se efec-
tan en condiciones bien controladas, en las que existen
todos los factores materiales y humanos para el xito del
experimento, incluyendo la disponibilidad de recursos, la
calidad de la asistencia mdica y el deseo de los investiga-
dores y del propio paciente de que todo marche segn lo
planificado. En esta etapa la dosis aplicada y el cumplimien-
to del tratamiento son bien controlados, los pacientes son
muy parecidos entre s y se les somete a un seguimiento
15
riguroso casi siempre por perodos cortos, suficientes para
demostrar el efecto que se desea comprobar para obtener la
aprobacin de registro, pero insuficientes para que se ma-
nifiesten los efectos indeseables de baja frecuencia o que
aparecen con el uso crnico del medicamento.
Sin embargo, la prctica clnica habitual es bien dife-
rente, son condiciones reales cotidianas en las cuales se
produce la atencin a pacientes que difieren de los partici-
pantes en los ensayos clnicos, pues tienen enfermedades
asociadas y tratamientos concomitantes, son personas ma-
yores de 60 aos, o nios, o embarazadas, subpoblaciones
que generalmente son excluidas de los ensayos clnicos, a
los que no se les puede someter a un control tan estricto de
su tratamiento porque son miles y hasta millones, con dife-
rentes caractersticas y enfermedades asociadas, a los cuales
se les aplican los tratamientos que demostraron ser efica-
ces en los ensayos clnicos, pero que debern demostrar,
en esas condiciones diferentes de la fase experimental, que
ese medicamento es realmente efectivo (tabla 2.2).
Eficacia y efectividad
de un frmaco
Existen aspectos comunes y diferentes entre eficacia
y efectividad. Ambos trminos tienen en comn que impli-
can la capacidad de cualquier intervencin mdica (medica-
mento o tratamiento) de producir un resultado beneficioso,
y son diferentes porque la eficacia es demostrada en las
condiciones ideales de investigacin que se producen
durante el ensayo clnico, mientras que la efectividad es
establecida en las condiciones heterogneas de la prctica
clnica habitual.
La efectividad estar dada por la eficacia intrnseca del
medicamento ms los factores que caracterizan la prctica
clnica habitual (Fig. 2.5).
Farmacoepidemiologa
y su importancia en el desarrollo
de nuevos medicamentos
Existen factores de la prctica clnica que pueden mo-
dificar la respuesta beneficiosa y el perfil de seguridad de
los medicamentos, por tal motivo se hace necesario estu-
diar cmo ellos actan despus que son registrados, preci-
samente la farmacoepidemiologa tiene esa funcin.
La farmacoepidemiologa es la aplicacin del conoci-
miento, mtodos y razonamientos epidemiolgicos al estu-
dio de los efectos (beneficiosos o perjudiciales) y los usos
de los medicamentos en las poblaciones. Otros la han defi-
nido como el campo de conocimientos relacionado con el
impacto de los frmacos en las poblaciones humanas,
 Tabla 2.2. Diferencias entre el uso de medicamentos en el ensayo clnico fase III y la
prctica clnica habitual

Ensayo clnico Prctica clnica

eficacia efectividad
Caractersticas (fase III) (fase IV)

Nmero de pacientes 102 -10 3 104 - 107

Problema estudiado Bien definido No bien definido por facto-
res asociados
Poblacin Homognea Heterognea
Otros tratamientos Se evitan A menudo presentes
Dosis Fijas Variables
Forma de uso Continua A menudo intermitente
Control del paciente Riguroso Menos riguroso
Duracin Das-semanas Das-aos

Fuente: Modificado de Laporte L y Tognoni G. Principios de Epidemiologa del medicamento, 1993:7.

se ha demostrado su eficacia como en los nios con

C arac te r stic as cl nica s
del pa cient e
H abilidad d ia gn stica
del m dico
Tra ta m iento s
con co m it ante s
Persona li dad de l
pac ient e
E fi c a c ia in tr n se ca de l m ed ic a m e n to
EFE CTI VIDAD
Fig. 2.5. Factores que determinan la efectividad de un medicamento.
utilizando para ello el mtodo epidemiolgico y la
farmacologa clnica. Existen otros conceptos que inclu-
yen la accesibilidad de las poblaciones a los medicamentos.
El objetivo de la farmacoepidemiologa es alcanzar un
uso racional de los medicamentos, que no es ms que lograr
el mejor efecto, con el menor nmero de frmacos, durante
el perodo ms corto posible y a un costo razonable. Aun-
que parezca que esto es fcil de lograr y que cuando pres-
cribimos un medicamento lo estamos haciendo teniendo en
cuenta estas premisas, la realidad es bien diferente, lo pre-
dominante es el uso irracional de los frmacos.
Existen numerosos ejemplos de mal uso de los medica-
mentos, por ejemplo la prescripcin de antimicrobianos para
catarro comn, un estado viral y autolimitado, o el uso de
profilcticos en numerosas situaciones clnicas donde no
secreciones nasales amarillo-verdnicas. Tambin podemos
Inform ac i n del m di co
mencionar el uso de la papaverina como analgsico, el con-
al pac ient e sumo habitual de vitaminas para fortalecer el organismo y
evitar enfermedades en poblaciones con buena alimenta-
C ondic iones de l cin, el de antihistamnicos H1 en el tratamiento del asma
ce ntro sani tario
bronquial, el de nifedipina y otros bloqueadores de los
canales del calcio como frmacos de primera lnea en el
Form a tratamiento de la hipertensin arterial en pacientes que no
farm a cu tic a tienen contraindicaciones al uso de diurticos tiazdicos y
betabloqueadores, el de vasodilatadores cerebrales para
mejorar la memoria de pacientes ancianos y el emplear
benzodiazepinas (diazepam) como ansiolticos por ms de
21 das, porque desaparece su accin despus de ese pero-
do. Tambin resulta irracional la no-prescripcin de la triple
terapia antimicrobiana en la lcera pptica con una prueba
de Helicobacter pylori positivo y el no uso de ASA y
betabloqueadores en pacientes que han sufrido un infarto
del miocardio sin que existan motivos para no ser indicados.
El desarrollo de la farmacoepidemiologa ha estado de-
terminado por la diferencia del uso de los medicamentos en
condiciones de investigacin y de la prctica clnica habi-
tual, pero tambin ha estado determinado por una verdadera
explosin en el nmero de medicamentos y por una epide-
mia de efectos indeseables (Fig. 2.6).
Hoy existen ms de 12 000 patentes de productos
quimicofarmacuticos en el mundo y la tendencia es a se-
guir creciendo, la mayora de esos productos son frmacos
denominados yo tambin (me too), es decir medicamentos
de un mismo grupo farmacolgico con mecanismos de ac-
cin y efectos indeseables comunes y pequeas diferen-
cias farmacocinticas, que en algunos casos facilitan el cum-
plimiento del tratamiento por parte del paciente al tener que
administrarlos menos veces al da, pero en realidad tantos
medicamentos de un mismo grupo, como ms de 15 inhibi-
dores de la enzima convertidora (IECA) y ms de 20 blo-

16
 E x p lo s i n d e l nm e ro Tabla 2.3. Ingresos de las principales compaas far-
d e m e d ic a m e n to s di sp o n i bl e s macuticas por medicamentos para el SIDA del ao
1999

Ingresos totales
Compaa farmacutica ( en millones )
N e c e si da d D ife r e n c ia e nt re e l u so ($)
d e l o s m e d i c a m e n to s
d e l a fa rm a c o e p id e m i ol o g a
e n i n ve sti g a c i n y l a p rc tic a
c l n ic a h a b it ua l Merck 32 714
Novartis 32 425
BMS 20 465
Pfizer 14 133
Glaxo Welcome 13 154
P e l ig ro d e e f e c to s i n d e se a b le s AHP 13 550
Abbot 13 178
Warner-Lambert 12 929
Smith Kline 12 622
Fig. 2.6. Determinantes principales del desarrollo de la farma-
Eli Lilly 10 003
coepidemiologa.
Schering-Plough 9 176
Pharmacia 7 253
AMGEN 3 043
queadores de los canales del calcio (BCC), generalmente Genentek 1 039
aportan poco y confunden al mdico para hacer la prescrip- Biogen 621
cin adecuada ante un diagnstico.
Otra parte de esos productos farmacuticos son las Fuente: Pharmaceutical Company Profits and Salaries, Laing R.
Departament of International Health, School of Public Health,
asociaciones en dosis fijas de medicamentos que invaden Boston University. Presentado en la Conferencia Mundial del SIDA
el mercado, como los preparados anticatarrales que contie- en Durban, Sudfrica el 11 de Julio del 2000 (Boletn de AIS-LAC
nen un antihistamnico, un expectorante, un analgsico, un 2000, 52).
vasoconstrictor y a veces hasta un antimicrobiano; las
multivitaminas; la asociacin de efedrina o teofilina y
fenobarbital como antiasmtico; ciprofloxacina y tinidazol De lo anterior se desprende que la industria transna-
para el tratamiento de las diarreas agudas y muchas ms cional farmacutica dedica grandes recursos financieros a
que haran la lista interminable. promover sus productos, y la informacin tiene una fuerte
Solo unas pocas combinaciones en dosis fijas de influencia mercantil que ejerce, a su vez, influencia sobre el
frmacos se consideran racionales como son el cotrimoxazol prescriptor y los pacientes para el uso de medicamentos
(sulfametoxazol ms trimetoprima), L-dopa con benzeracida nuevos.
o carbidopa, amoxicilina (o ampicilina) y cido clavulnico Hay que alertar que los frmacos nuevos no tienen
(u otro inhibidor de las penicilinasas), isonaciazida y bien establecido su perfil farmacolgico, sobre todo el de
rifampicina, los anticonceptivos hormonales orales (estr- su seguridad y que, adems, son los de mayor costo.
geno y progestgeno), as como imipenem ms cilastatina. La farmacoepidemiologa ensea a obtener informa-
Salvo estas excepciones y quizs alguna otra asociacin, la cin confiable e independiente, que le permita al mdico
mayora de estos productos farmacuticos son irracionales una lectura crtica de artculos cientficos y llegar a sus pro-
al no mostrar ninguna ventaja teraputica. Sin embargo, la pias conclusiones.
industria productora de medicamentos, en su informacin Los pases en vas de desarrollo tienen una fuerte
comercial, le atribuye beneficios no demostrados cientfica- crisis econmica que ha afectado la disponibilidad de
mente, pero que inducen a una demanda por parte de los recursos financieros para garantizar la accesibilidad y la
pacientes de estas asociaciones irracionales. cobertura de medicamentos de comprobada eficacia y se-
Toda esta explosin de medicamentos en el mundo est guridad a todos los sectores de la poblacin. Las ms afec-
determinada, en parte, por las fuertes ganancias que se de- tadas son las personas de menor poder adquisitivo; las
rivan de las ventas por las grandes transnacionales farma- grandes masas de la poblacin no pueden ponerse en con-
cuticas, a veces en reas muy sensibles de la salud como tacto con los medicamentos esenciales, es decir, los de efi-
es el SIDA (tabla 2.3). En estos momentos, esas ganancias cacia y seguridad demostrada para tratar los principales
solo son superadas por el narcotrfico y la industria blica. problemas de salud de una poblacin.
Es lgico suponer que mientras ms productos farmacuti- Cuba es una excepcin en este contexto, por el alto
cos se dispongan, ms posibilidades de ventas y mayores desarrollo del sistema de salud y por el acceso del 100 % de
ganancias habr. la poblacin cubana a los medicamentos esenciales para

17
resolver los principales problemas de salud. Aunque en los Tabla 2.4. Algunas de las epidemias de efectos inde-
ltimos aos ha sido afectada por una crisis econmica, seables de medicamentos con mayor repercusin para
agudizada por el fuerte bloqueo econmico de la mayor la salud de las poblaciones expuestas
potencia capitalista a escala mundial, Cuba ha sido capaz
de buscar vas y mtodos alternativos para asegurar la ac- Ao Medicamento Efecto indeseable
cesibilidad y la equidad de los medicamentos esenciales
para la poblacin, prueba de ello es que se han mantenido 1880 Cloroformo Depresin cardaca
los principales indicadores de salud alcanzados con la Re- 1922 Salvarsn Necrosis heptica
volucin. Adems, en esas difciles condiciones se han in- 1933 Aminopirina Agranulocitosis
troducido frmacos vitales como el captopril, 1938 Elixir de sulfo-
estreptoquinasa recombinante, surfactante, entre otros, y namida Muerte
1953 Fenacetina Dao renal
se dan los pasos para la produccin de los medicamentos
1961 Talidomida Malformacin congnita:
contra el SIDA. focomelia
Ambas situaciones, la de exceso de medicamentos en 1967 Isoproterenol en
los pases desarrollados y el dficit de estos en los pases aerosol a altas
en desarrollo, no son buenas para lograr un uso adecuado dosis Muertes en asmticos
de los medicamentos. jvenes
La capacidad que tienen los medicamentos de producir 1972 Dietiletilbestrol Adenocarcinoma de vagina
efectos indeseables ha impulsado el desarrollo de la de clulas claras en hijas de
farmacoepidemiologa; hay que tener en cuenta que existen mujeres que lo tomaron du
rante el embarazo
reacciones adversas mortales, graves y otras irreversibles
1974 Practolol Sndrome oculocutneo
como son los efectos teratognicos. Debido a la gran canti- 1983 Indometacina Perforacin intestinal
dad de especialidades farmacuticas que circulan en el 1985 Cleboprida, meto-
mundo se han estado produciendo epidemias de efectos clopramida Distonas agudas
indeseables, cuyo caso ms connotado fue el de nios con 1988 Cinaricina Extrapiramidalismo
tetramelia o focomelia, una rara malformacin congnita 1992 Droxicam Hepatotoxicidad
asociada con la ingestin del sedante talidomida en 1961, 1998 Terfenadina Arritmias cardacas
que determin el cambio de las exigencias sobre seguridad 1999 Fenfluramina y
para la aprobacin de la comercializacin de nuevos dexfenfluramina Valvulopatas cardacas
2000 Cizaprida Arritmias cardacas
frmacos. Existen otros ejemplos notables de epidemias de
2001 Cerivastatina Rabdomilisis y nefropatas
efectos indeseados (tabla 2.4).
mortales
No obstante, se han realizado algunos intentos para
medir la relacin beneficio-riesgo de los medicamentos en Modificado de Carvajal A. Farmacoepidemiologa. En: Matos L.
la humanidad y aunque es difcil, algunos intentos indican editor. Farmacoepidemiologa. Santiago de Compostela. Junta de
que si estos desaparecieran se ganaran 37 min en la espe- Galicia, 1995:21.
ranza de vida, mientras que su introduccin ha permitido
alargarla en 15 aos. Por ello, los efectos indeseables de
los medicamentos no deben ser hiperbolizados, pero debe-
mos estar alertas ya que asociado al beneficio que producen si ambos tienen eficacia se escoger el que haya demostra-
los frmacos existe el riesgo potencial de sus reacciones do efectividad. Si ambos son efectivos se seleccionar el
adversas. que sea ms seguro. Si son igualmente eficaces y seguros,
escogeremos aquel ms cmodo de administrar (convenien-
cia) o sea, el que menos veces al da se necesite suministrar
Utilidad clnica de conocer y por supuesto el ms barato para el paciente y para el
los principios del desarrollode nuevos sistema de salud.
Para aplicar los principios de seleccin de los medica-
medicamentos mentos, el mdico debe conocer los principales diseos de
investigacin clinicoepidemiolgicos que establecen rela-
Ante toda la complicada informacin y situacin rela- ciones de causalidad y sus limitaciones, as como localizar
cionada con el estudio de nuevos frmacos, qu debemos las principales fuentes de informacin confiables, que ge-
hacer los mdicos? Debemos escoger cuidadosamente los neralmente son las independientes, que le permitan esta-
recursos teraputicos siguiendo los principios de seleccin blecer la validez de los resultados para aplicarlos en su prc-
de medicamentos (Fig. 2.7). Estos principios predominan tica clnica habitual. El profesional de la salud capacitado
unos sobre otros en ese orden de aparicin. Por ejemplo, si en estas metodologas, puede conocer que la eficacia de un
2 medicamentos son activos frente a una determinada en- medicamento o de cualquiera otra intervencin mdica se
fermedad, se seleccionar el que tenga eficacia demostrada, establece mediante el ensayo clnico controlado y que una

18
 camento ha sido aprobado para su comercializacin, en con-

n
diciones de la prctica clnica habitual. El laboratorio natu-

i
cc
le
ral de esta disciplina son los consultorios del mdico de

se
la
familia, policlnicos, hospitales y dems instituciones de

e
nd
salud que prestan asistencia mdica a la poblacin.
de
or El ensayo clnico fase IV tiene como objetivo estable-
el
en

cer la efectividad de los medicamentos en la poblacin en

ad
r id

general y subpoblaciones especiales, as como el lugar en

io
Pr

teraputica de un tratamiento, es decir son ensayos clni-

Fig. 2.7. Criterios de seleccin de los medicamentos.
serie de pacientes tratados con un producto farmacutico
que presente un alto porcentaje de mejora o de curacin,
solo sirven para establecer una hiptesis que debe ser eva-
luada mediante un estudio controlado experimental como
es el ensayo clnico. No obstante, existen situaciones en las
que por diferentes motivos, como el tico, un ensayo clnico
no se puede realizar y debemos acudir a diseos de investi-
gacin de menor poder para establecer la relacin causal
entre el medicamento y el efecto observado (Fig. 2.8).
M ` S E S P E C IF IC ID A D
M e t a a n li si s
E n sa y o c l n i c o
C o h o rt e
C a so c o n tr o l
E st ud i o s tr a n sv e r sa l es
S e ri e d e c a so s
C a so c l n ic o
M E N O R E S P EC IF IC ID A D
Fig. 2.8. Tipos de estudios que se utilizan en farmacoepidemiologa
ordenados de menor a mayor especificidad para establecer relaciones
de causalidad.
Principales actividades
de la farmacoepidemiologa
Las actividades fundamentales de la farmacoepide-
miologa se desarrollan en la fase IV, despus que el medi-
19
cos pragmticos dirigidos a comparar la eficacia con otras
alternativas de tratamiento ya existentes, y a valorar la efi-
cacia en variables duras, que son aquellas que no se pue-
den influir subjetivamente y que se reproducen de una
investigacin a otra, de un sujeto a otro. La variable ms
dura que existe es la mortalidad, y la menos dura es el snto-
ma, pues existe una gran variabilidad en su percepcin.
Tambin tiene como propsito determinar las posibles
interacciones medicamentosas, ajustar los rangos de dosis,
establecer la eficacia en nuevas indicaciones y, por su-
puesto, la seguridad de los medicamentos.
La farmacovigilancia es una de las principales activida-
des de la farmacoepidemiologa, a la cual este texto dedica
un captulo que recomendamos consultar.
Los estudios de utilizacin de medicamentos (EUM),
segn la OMS, son aquellos que analizan la comer-
cializacin, distribucin, prescripcin y uso de medicamentos
en una sociedad, con acento especial sobre las consecuen-
cias mdicas, sociales y econmicas resultantes. Estos
estudios enfocan su atencin en el momento de la prescrip-
cin de los medicamentos para evaluar la pertinencia, la
cuanta, la variabilidad y los costos. Sirven como un control
de calidad interno del uso de los frmacos cuando son
planificados y realizados por los propios prescriptores (m-
dicos y estomatlogos), o como un control de calidad exter-
no cuando son diseados por el personal sanitario que no
prescribe medicamentos habitualmente, como administra-
dores de salud, farmaclogos, farmacuticos, entre otros.
Los EUM son un instrumento imprescindible para
conseguir un uso racional de los recursos teraputicos al
permitir identificar problemas, as como disear y evaluar
programas de intervencin que modifiquen favorablemente
los hbitos de prescripcin.
Existen diferentes tipos de EUM de acuerdo con la va-
riable principal que pretenden describir:
1. Estudios de consumo: describen los medicamentos que
se utilizan y en qu cuanta, mediante una unidad tcnica
de medida, la dosis diaria definida (DDD)/1000 habitan-
tes/da (Fig. 2.9).
2. Estudios de prescripcin-indicacin: identifican las in-
dicaciones en las que se utiliza un determinado frmaco
o grupo de frmacos.
3. Estudios de indicacin-prescripcin: caracterizan los
frmacos empleados en una indicacin o grupo de indi-
caciones.
4. Estudios sobre el esquema teraputico: determinan las
dosis, niveles plasmticos de los medicamentos, dura-
cin del tratamiento, cumplimiento y otras caractersti-
cas del uso prctico de los medicamentos.
5. Estudios de los factores que condicionan los hbitos de Para evaluar la calidad de la prescripcin, los EUM ela-
prescripcin o dispensacin: identifican las caractersti- boran patrones de referencia de medicamentos que han
cas de los prescriptores y dispensadores, de los pacientes o demostrado su eficacia en ensayos clnicos controlados en
de otros elementos relacionados con los medicamentos, determinados problemas de salud. Tambin los EUM se
y su relacin con los hbitos de prescripcin o convierten en fuentes de nuevas indicaciones potenciales
dispensacin (tabla 2.5). al identificar el uso de medicamentos en situaciones clni-
6. Estudios de las consecuencias prcticas de la utiliza- cas para las cuales no ha sido aprobada su utilizacin por la
cin de medicamentos: describen los beneficios, efec- unidad registradora y que necesariamente tendr que ser
tos indeseables o costos reales del tratamiento evaluada su eficacia mediante ensayos clnicos.
farmacolgico. En relacin con la informacin cientfica brindada por
7. Estudios de intervencin: determinan las caractersticas la farmacoepidemiologa, esta se materializa de diferentes
de utilizacin de los medicamentos en relacin con un formas, como boletines, guas teraputicas y el servicio de
programa de intervencin concreto sobre su uso. consulta teraputica, esta ltima permite satisfacer las ne-
cesidades de informacin de pacientes concretos, ya que
este tipo de informacin no se encuentra habitualmente dis-
ponible y es muy necesaria para los prescriptores.
La farmacoepidemiologa pretende mejorar la calidad
de los tratamientos con una nueva visin de la teraputica,
de manera tal que se pueda cambiar la prescripcin inductiva
o mimtica a partir de lo que tradicionalmente se ve hacer o
recomiendan los colegas y profesores, por una prescrip-
cin deductiva mediante la formacin de conocimientos
propios surgidos a partir del anlisis de los datos disponi-
bles de los mejores trabajos cientficos, con conocimientos
slidos sobre los principales diseos para establecer las
relaciones de causalidad en el binomio medicamento-enfer-
medad y sobre la base de que el ensayo clnico controlado
es el patrn de oro para establecer la eficacia y la efectivi-
dad de cualquier intervencin teraputica. De forma tal que
cada mdico sea capaz de manejar su propia lista de medica-
mentos esenciales de probada eficacia, seguridad, con un
costo aceptable y necesarios para resolver las principales
Fuente: Base de datos de consumo de medicamentos del Centro para enfermedades que enfrenta diariamente. Adems, con la ca-
el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa de Cuba. pacidad de buscar la informacin necesaria para mantener
Fig. 2.9. Comportamiento del consumo en DDD de algunos
antimicrobianos por va oral en Cuba desde 1989 hasta 1999. los conocimientos de teraputica actualizados, aumentar la
capacidad resolutiva de los problemas que enfrenta diaria-
mente y evitar que el precio de nuestra obsolescencia la
Tabla 2.5. Ejemplo de un EUM de factores que condi- paguen nuestros pacientes.
cionan los hbitos de prescripcin para determinar En Cuba, en los ltimos 12 aos, se han dado pasos
contraindicaciones al uso de diurticos tiazdicos y beta- firmes para asegurar un mejor uso de los medicamentos en
bloqueadores en hipertensos tratados con nifedipina el Sistema Nacional de Salud, en tal sentido se cre el Cen-
en 8 municipios de La Habana, 1988 tro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos
(CECMED), que es la unidad reguladora nacional que auto-
Contraindicaciones A No. de pacientes % riza la comercializacin de nuevos productos farmacuticos
y renueva los permisos de registro y produccin de frma-
Diurticos tiazdicos 42 2,8 cos conocidos. Tambin ha sido creado el Centro Coordi-
Betabloqueadores 281 18,7 nador Nacional de Ensayos Clnicos (CENCEC), que dise-
Diurticos + betabloqueadores 74 4,9 a y desarrolla ensayos clnicos de medicamentos nuevos
Subtotal 397 26,4
Sin contraindicaciones 1 106 73,6
y otras intervenciones teraputicas producidas por los
altos centros cientficos que existen en el pas y por la In-
Total 1 503 100 dustria Farmacutica Cubana, para dar respuesta a las ne-
cesidades del sistema sanitario.
Fuente: Base de datos de investigaciones del Centro para el Desarro- En 1996, se cre el Centro para el Desarrollo de la
llo de la Farmacoepidemiologa de Cuba. Farmacoepidemiologa (CDF), como unidad asesora del

20
Ministerio de Salud Pblica de Cuba para alcanzar un uso
ms racional de los medicamentos en la prctica clnica ha-
bitual. Para lograr este propsito existen 169 centros muni-
cipales de farmacoepidemiologa (un centro por municipio)
denominados Farmacias Principales Municipales, por estar
situados en una farmacia. Cuentan con un personal adies-
trado, tanto mdico como farmacutico, en los conceptos
del uso racional de los medicamentos, y entrenados para
analizar y emitir informacin cientfica en el rea de tera-
putica.
La red de farmacoepidemiologa, en sus 5 aos de exis-
tencia, ha alcanzado importantes logros como disminuir el
uso de medicamentos con una relacin beneficio-riesgo
dudosa, por ejemplo la nifedipina, y aumentar la prescrip-
cin de otros de eficacia y seguridad demostrada como son:
el atenolol y la clortalidona en la hipertensin arterial; ha
aumentado el uso del dinitrato de isosorbide en la cardiopa-
ta isqumica; ha introducido en el mercado cubano los
inhibidores de la enzima convertidora (captopril); ha esti-
mulado la notificacin de efectos indeseables, de apenas
unos cientos de reportes de estos efectos a inicios de los
aos noventa, hasta ms de 28 000 notificaciones en el
2000. Tambin ha creado 3 centros regionales de consultas
teraputicas que permiten a los profesionales de la salud
obtener informacin sobre sus pacientes para una seleccin
ms racional de los medicamentos, ha editado boletines de
informacin teraputica con cerca de 110 000 ejemplares en
total, ha revitalizado la comisin del formulario nacional y
ha formado numerosos profesionales en los principios de
esta novedosa rama de la farmacologa, as como ha realiza-
do numerosas investigaciones que han sido patrones de
utilizacin de medicamentos y diseado polticas de inter-
vencin para mejorar la calidad de los tratamientos.
21
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 Vas de administracin de los medicamentos
y sus formas farmacuticas

LIC. MAYRA LVAREZ CORREDERA

Generalidades Tabla 3.1. Clasificacin de las vas de administracin

Las sustancias medicamentosas para poder ser admi- Externa Interna Percutnea
nistradas a un paciente deben sufrir una serie de transfor-
maciones que las convierten en preparados farmacuti- Piel Entrica (a travs A travs de la piel
Mucosas: del tubo digestivo: para ejercer su ac-
cos, formas farmacuticas o formas de dosificacin. Las
Fosas nasales Oral o bucal cin en otro sitio
formas farmacuticas existen en diferentes estados fsicos: Uretra Sublingual
slidos, lquidos y gaseosos. Los frmacos se administran Vagina Rectal
al organismo con el objetivo de obtener un efecto local (en Conjuntiva
el sitio de aplicacin) o sistmico (en un sitio diferente al ocular Parenteral
sitio de aplicacin), para ello existen diferentes formas de Odo (por inyecciones):
aplicacin que se denominan vas de administracin. Orofaringe Intradrmica
Se define como vas de administracin a las diferen- Subcutnea
tes formas en que un medicamento se pone en contacto con Intramuscular
Endovenosa
el organismo para ejercer su efecto.
Intraarterial
Las vas de administracin pueden clasificarse en Intratecal
(tabla 3.1): Otras
Inhalatoria
1. Externa, tpica o local.
2. Interna.
3. Percutnea. alcanzan la circulacin general a la misma velocidad y en
igual magnitud despus de su administracin en idntica
Las formas farmacuticas contienen al producto far- dosis molar, por lo que podra preverse que sus efectos
macutico elaborado con una dosificacin determinada de sern esencialmente los mismos.
principios teraputicamente activos y otras sustancias La equivalencia farmacutica se plantea para 2 pro-
auxiliares. Segn la forma de preparacin pueden clasificarse en: ductos cuando contienen igual cantidad de principios acti-
vos en la misma forma farmacutica, si cumplen iguales nor-
1. Formas de prescripcin. Se denominan preparados mas o normas equivalentes y si se administran por la misma
galnicos cuando esta se refiere a formulaciones prees- va. La equivalencia farmacutica no implica necesariamen-
tablecidas en farmacopeas o formularios, y preparacio- te la equivalencia teraputica, pues diferencias en los
nes magistrales cuando el farmacutico las elabora se- excipientes -en el proceso de fabricacin entre otras cau-
gn las orientaciones del prescriptor. sas- pueden dar lugar a diferencias en el modo de actuar.
2. Formas industriales. Se refiere a preparaciones fabrica- Los medicamentos pueden denominarse de 3 formas:
das industrialmente.
1. Nombre qumico. Nos habla de la estructura molecular
Se dice que 2 productos farmacuticos son bioequiva- del compuesto y existen normas internacionales para
lentes si tienen la misma biodisponibilidad, es decir que denominarlos, se trata de nombres largos y complejos.

22
2. Nombre genrico. Tambin llamado no patentado, son
nombres establecidos por organizaciones internaciona-
les, son relativamente sencillos, tienen la ventaja de
facilitar la comunicacin entre los cientficos, mdicos,
farmacuticos y dems personal de salud. Con este obje-
tivo, la OMS ha establecido las denominaciones comunes
internacionales (DCI) que han adquirido la condicin de
nombres genricos y son generalmente aceptados.
3. Nombre registrado. Nombre patentado, es aquel que
cada fabricante da a un producto. Un mismo compuesto
ha llegado a tener hasta 50 nombres registrados diferen-
tes, ejemplo, para el compuesto qumico cido N-(2-
carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-
6-il)-3-tiofeno-malonmico en forma de sal disdica existe
como nombre genrico ticarcilina y diferentes nombres
comerciales como Ticar, Ticarpen, entre otros.
Como un elemento importante en el proceso de la pres-
cripcin y que influye en el xito del tratamiento, si se inclu-
ye la rapidez en que este puede obtenerse, est la seleccin
correcta de la va de administracin y la forma farmacutica
que se debe emplear en cada situacin en particular.
Factores que se deben tener en cuenta al seleccionar
la va de administracin y la forma farmacutica:
1. Efecto teraputico deseado.
2. Estado y caractersticas individuales del paciente.
3. Caractersticas fsico-qumicas del medicamento y las
formas farmacuticas en que este se presenta.
Mediante algunos ejemplos ilustraremos la importan-
cia de estos factores: la lidocana por vas tpica y subcut-
nea se emplea como anestsico local, sin embargo, por va
endovenosa puede ser utilizada como antiarrtmico. Si te-
nemos un paciente con diarrea, la va rectal no debe ser
empleada. En nios se prefiere la administracin de prepa-
rados lquidos. Si el paciente se encuentra en shock, la va
de administracin debe ser la endovenosa; la bencilpe-
nicilina cristalina se puede emplear por la misma va o
intramuscular, mientras que la procanica solo puede ser
empleada por va intramuscular. Antiguamente la morfina
solo se administraba por va parenteral debido a su baja
biodisponibilidad por va oral; sin embargo, ahora existen
formulaciones slidas y lquidas que permiten su adminis-
tracin mediante esta ruta.
Va tpica
Consiste en la aplicacin directa de medicamentos so-
bre la piel y mucosas de orificios naturales. El objetivo de
esta va de administracin es obtener efecto local en el sitio
de aplicacin.
La capa epidrmica queratinizada de la piel permite el
paso de las drogas liposolubles. La dermis es muy permeable
y la penetracin de las drogas se facilita mediante su in-
23
corporacin a vehculos que penetren en la epidermis. Existen
algunos factores que afectan la absorcin de los medicamen-
tos por la piel:
1. Caractersticas fsico-qumicas del principio activo: las
sustancias liposolubles sin vehculo penetran fcilmen-
te a travs de la piel por las glndulas sudorparas.
2. El pH del compuesto: los cidos se absorben ms fcil
porque la piel es ligeramente cida.
3. Concentracin del principio activo en el sitio de aplica-
cin: directamente proporcional, mientras mayor es la
concentracin mayor es la absorcin.
4. Estado fsico de la piel: la absorcin es mayor cuando el
estrato crneo se encuentra lesionado.
5. Edad: la piel de los nios es ms permeable que la de los
adultos.
6. Sitio de aplicacin: mayor en aquellas zonas donde el
estrato crneo no est reforzado, de esta forma pode-
mos sealar una absorcin decreciente en el orden si-
guiente: piel detrs de la oreja > escroto > cuero cabellu-
do > piel del dorso del pie > piel del antebrazo > piel de
la regin plantar.
7. Grado de hidratacin: cuanto ms hidratada est la piel,
como ocurre despus del bao, mayor ser el grado de
penetrabilidad del principio activo vehiculizado.
8. Superficie de aplicacin: a mayor superficie de aplica-
cin, mayor absorcin.
Debemos recordar que las mucosas son tejidos muy
irrigados y no cubiertos por la queratina que posee la piel,
lo que condiciona un mayor grado de penetracin de los
medicamentos aplicados sobre ellas, que en algunos casos
puede provocar efectos no deseados de los medicamentos,
y por otro lado son mucho ms sensibles a sustancias
irritantes que la piel.
Ventajas. Esta va permite la aplicacin directa en el
sitio afectado; pueden aplicarse altas concentraciones del
medicamento en la lesin y es una tcnica sencilla, que
generalmente permite la autoadministracin del preparado
farmacutico.
Desventajas. Muchas veces resulta incmoda o poco
esttica para el paciente. No siempre se alcanzan las con-
centraciones requeridas del medicamento en las capas pro-
fundas de la piel y se precisa de la utilizacin concomitante
de otra va para obtener un efecto sistmico. Adems, pue-
den aparecer efectos indeseables por absorcin cutnea
especialmente si la superficie tratada es extensa o si la piel
est lesionada y en algunos casos puede provocar irrita-
cin local.
Formas farmacuticas para la administracin tpica:
1. Formas lquidas:
a) Colirios: soluciones estriles isotnicas de pH entre
6,6 y 8, poco irritantes, que se aplican en forma de
gotas directamente en los ojos; no se recomienda
instilar ms de 2 gotas en cada aplicacin.
 b) Gotas nasales y ticas: soluciones para aplicar en
las fosas nasales o en el conducto auditivo externo.
c) Lociones: preparados lquidos en forma de suspen-
siones o emulsiones para su aplicacin sobre la piel
sin friccionar, al evaporarse el solvente deja sobre
esta los principios activos; se recomienda que de-
ben agitarse antes de usarse.
d) Linimentos: preparado lquido en forma de solucin
o de emulsin, con un vehculo acuoso, alcohlico
u oleoso para la aplicacin mediante friccin.
e) Tinturas: preparado lquido constituido por una so-
lucin alcohlica o hidroalcohlica de sustancias so-
lubles y de origen qumico, vegetal o animal.
f) Otras formas de aplicacin de formas lquidas para
esta va incluyen los lavados, aerosoles, entre otros.
2. Formas semislidas: Fig. 3.1. Administracin del medicamento en el ojo. Deben seguirse
los pasos siguientes: lavarse las manos, no tocar la punta del gotero,
a) Ungentos o pomadas: preparados de consistencia el paciente debe mirar hacia arriba, instilar la gota, a continuacin
blanda, intermedia entre las pastas y cremas, untuo- cerrar suavemente los prpados durante 1 o 2 min y secar el exceso
sas, adherentes a la piel y mucosas, estn constitui- de medicamento en la parte exterior del ojo. Si se aplica un ungento
se deja una tira delgada de l a lo largo del fondo del saco conjuntival
dos por uno o varios principios activos y un exci-
(a la temperatura ambiente este se aplica con mayor facilidad). Si se
piente o base que le da masa y consistencia; estn administra ms de un medicamento por esta va se debe esperar 5 min
contraindicados en lesiones infectadas, ya que pro- entre cada aplicacin.
ducen una pelcula aislante que favorece el desarro-
llo de grmenes anaerobios.
b) Pastas: semislido que contiene una elevada pro-
porcin, generalmente la mitad de su peso de pol-
vos. Tienden a favorecer la absorcin de secreciones
cutneas y maceran menos que las pomadas.
c) Cremas: emulsiones de aceite en agua o agua en acei-
te, de consistencia semislida o lquida muy espesa,
pero ms fluida que las anteriores.
d) Gel: posee menor contenido en slidos y mayor
extensibilidad.
3. Formas slidas:
a) Polvos drmicos: forma constituida por una o varias
sustancias finamente divididas y mezcladas de ma-
nera homognea para ser aplicada sobre la piel.
b) vulos vaginales: supositorios de forma ovoidea que
contienen el medicamento que se debe administrar
en la vagina. Se recomienda aplicarlos de noche para
obtener una accin ms prolongada; la tableta vaginal Fig. 3.2. Administracin de spray nasal. Los pasos que se deben
seguir son: soplar la nariz, sentarse e inclinar ligeramente la cabeza
a diferencia del vulo se desintegra para liberar el hacia delante -en caso de gotas nasales, con la cabeza lo ms exten-
principio activo. dida posible hacia atrs o acostarse boca arriba con una almohada
c) Otras: las espumas son una emulsin contenida en bajo los hombros- agitar el spray, insertar la punta en una fosa nasal,
tapar la otra y cerrar la boca, aplicar el spray y aspirar lentamente de
un paquete presurizado; cuando la emulsin es manera simultnea. A continuacin retirar la punta del aplicador y
expelida del recipiente, el gas propelente se expande doblarse hacia delante, de manera que la cabeza quede entre las rodi-
y origina la espuma emulsin. llas y respirar a travs de la boca durante unos segundos.
d) Comprimidos bucales: destinados a su disolucin
total en la boca con el objetivo de actuar localmente
sobre la mucosa. Va entrica
Las figuras 3.1- 3.3 muestran formas de administracin Va oral. Consiste en la administracin del medicamen-
tpica. to por la boca y su introduccin al organismo por deglucin.

24

Fig. 3.3. Administracin de medicamento en el odo. Debe sostener-
se el frasco en la mano por varios minutos hasta alcanzar una tempe-
ratura adecuada, alrededor de 40,6 , inclinar la cabeza o acostarse de
lado, enderezar el conducto auditivo tomando la parte superior del
pabelln auricular y tirar de l suavemente hacia arriba y atrs (en
nios se tira el lbulo hacia abajo y atrs) aplicar la cantidad de
medicamento prescrita y esperar aproximadamente 5 min antes de
voltearse para la aplicacin en el otro odo.
Esta va tiene la caracterstica de que los medicamen-
tos se absorben principalmente en el intestino delgado
debido a la gran superficie de absorcin (200 m2), buena
irrigacin (20 % del gasto cardaco) y la presencia de bilis,
aunque existen frmacos que se absorben tambin en el
estmago; es por ello que al utilizar esta va de administra-
cin, se debe tener en cuenta que cualquier factor que ace-
lere el vaciamiento gstrico y el peristaltismo intestinal como
el hambre, ejercicio, comidas fras y algunos medicamentos
generalmente aumenta la velocidad de absorcin de los
frmacos, as, la metoclopramida, al aumentar el vaciamien-
to gstrico, aumenta la velocidad de absorcin de muchos
medicamentos desde el intestino delgado. Por el contrario,
durante la migraa se produce un retardo del vaciamiento
gstrico y esto reduce la velocidad de absorcin de la aspi-
rina, sin embargo, un trnsito gastrointestinal muy rpido,
como ocurre durante los estados de ansiedad o tirotoxicosis,
no permite la completa disolucin de formulaciones sli-
das, por lo que se reduce de esta forma su absorcin; por
tanto la propia metoclopramida puede en estos casos redu-
cir la absorcin de digoxina contrariamente a los
antidepresivos tricclicos que, al tener efectos anticoli-
nrgicos, reducen la motilidad del tracto gastrointestinal y
aumentan la absorcin de este medicamento.
La disolucin es entonces el paso determinante en la
absorcin, en ello influyen tambin las caractersticas
fisicoqumicas y la forma farmacutica, por lo que los prepa-
rados lquidos se absorben mejor que los slidos como se
muestra en la figura 3.4.
Cuando esta va se utiliza con el objetivo de lograr un
efecto local o sistmico rpido, el medicamento se debe
25
Desinte- Absor-
Forma graci n ci n
Frmaco en Frmaco en
farmacutica
soluci n circulaci n
s lida
Fig. 3.4. Pasos en la absorcin oral de formas farmacuticas slidas.
administrar con el estmago vaco, de media a una hora
antes de las comidas o en ayunas, ya que los alimentos
pueden modificar la absorcin de muchos medicamentos
(tabla 3.2).
Tabla 3.2. Efecto de los alimentos sobre la absorcin
de algunos frmacos administrados por va oral
Modificacin de la absorcin
Medicamento por alimentos
Amoxicilina No se modifica
Paroxetina
Zolpidem Se reduce
Zafirlukast
Digoxina Se retarda
Zolpidem
Trazodona Se incrementa
Propranolol
La interaccin con alimentos requiere de una buena
interpretacin en cada caso, ya que por ejemplo, en la prc-
tica clnica puede recomendarse la administracin de
carvedilol conjuntamente con alimentos para disminuir la
velocidad de absorcin y el riesgo de hipotensin
ortosttica.
Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda, no dolorosa
y econmica, lo que permite en la mayora de los casos la
autoadministracin del preparado farmacutico, porque no
requiere de tcnicas especiales para su aplicacin. Tambin
es una va segura, pues su administracin no altera ningu-
na proteccin del cuerpo como la piel en la va parenteral y
en caso de sobredosis, parte de la droga que permanezca en
el estmago puede eliminarse mediante lavado gstrico.
Desventajas. El efecto del medicamento no aparece r-
pidamente, por lo que no puede emplearse en caso de ur-
gencia o cuando se requiera un efecto rpido. Algunos
medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos
producen irritacin gstrica, lo que impiden su empleo en
muchos pacientes. Adems, pueden existir medicamentos
como la insulina que son destruidos por los jugos digesti-
vos o inactivados en su paso a travs de la mucosa
intestinal y del hgado (efecto de primer paso). Muchos
medicamentos que se absorben parcialmente o que no se
absorben por el tracto gastrointestinal como bencilpenicilina,
aminoglucsidos, generalmente, no pueden emplearse por
esta va si el objetivo es obtener un efecto sistmico. No se
puede emplear en caso de personas con alteracin de la
conciencia que presenten abolicin del reflejo de deglu-
cin, tampoco en los casos de vmitos.
Formas farmacuticas para la administracin oral: l-
quidas y slidas.
Formas orales lquidas (Fig. 3.5): soluciones, emul-
siones, suspensiones y extractos que contienen uno o ms
principios activos en un vehculo apropiado:
1. Soluciones: mezcla homognea que se obtiene por di-
solucin de los principios activos en el vehculo.
2. Emulsiones: sistemas dispersos groseros de 2 o ms
lquidos no miscibles entre s.
3. Suspensiones: preparados lquidos de aspecto turbio o
lechoso, constituidos por la dispersin de un slido
insoluble en un vehculo apropiado; a menos que se
indique otra cosa, deben agitarse bien antes de usarse.
4. Extractos: incluye tinturas y extractos fluidos.
Fig. 3.5. Formas orales lquidas.
Las formas farmacuticas lquidas ms usuales para
la va oral son los jarabes: solucin acuosa concentrada
con ms del 80 % de sacarosa, son muy utilizados como
correctivos del sabor; elxir: solucin hidroalcohlica, ge-
neralmente con 25 % de alcohol, edulcorada, para enmas-
carar el olor y sabor de algunos medicamentos; suspensio-
nes: son preparados de aspecto lechoso para reconstituir
con agua; si la suspensin es muy densa se le denomina
magma o leche, y cuando las partculas estn hidratadas se
les llama gel. Tambin existen las gotas orales, las
infusiones, solucin acuosa de principios hidrosolubles
obtenida al dejar actuar sobre el material vegetal agua en
ebullicin por un corto tiempo; las decocciones o coci-
mientos, preparado obtenido al hervir material vegetal en
agua por 10 o 15 min.; las tinturas, soluciones alcohlicas o
hidroalcohlicas de los principios activos contenidos en
vegetales, tejido animal o de sustancias qumicas.
26
Formas orales slidas:
1. Comprimidos: se obtienen aglomerando por compresin
una determinada cantidad de partculas; contienen uno
o varios principios activos y los excipientes. Existen
varios tipos:
a) Comprimidos de capas mltiples o de liberacin re-
tardada: constituidos por varios ncleos superpues-
tos, con distinta compactacin de cada uno, con el
objetivo de administrar 2 o ms principios activos
incompatibles u obtener un efecto ms prolongado
de uno de ellos o administrar un solo principio acti-
vo que sea liberado de la formulacin a diferentes
velocidades.
b) Comprimidos recubiertos (grageas): comprimidos
recubiertos con azcar o un polmero para proteger
al principio activo de la humedad y el aire, as como
enmascarar malos sabores y olores.
c) Comprimidos con cubierta gastrorresistente o entri-
ca: comprimidos que a diferencia del caso anterior la
cubierta resiste el pH cido de las secreciones del
estmago para pasar al intestino delgado y ah
desintegrarse; los hay de liberacin retardada.
d) Comprimidos efervescentes: contienen sustancias
como el cido ctrico y el bicarbonato de sodio, que
en agua forman el dixido de carbono gaseoso, que
va descomponiendo la masa y liberando el principio
activo.
Pueden triturarse si fuese necesario los comprimi-
dos no recubiertos, los ranurados dividirse, el resto
no, pues esta prctica puede implicar errores en la
dosificacin, inactivacin del medicamento, irritacin
gstrica y otros trastornos.
2. Cpsulas: preparacin slida que contiene una unidad
posolgica de uno o ms principios activos acompaa-
dos o no de excipientes en el interior de una cubierta
soluble dura o blanda. Las cpsulas pueden clasi-
ficarse en:
a) Cpsulas duras: cubierta formada por 2 medias cp-
sulas cilndricas que se cierran por encajado de am-
bas.
b) Cpsulas blandas: cubierta por una sola pieza y de
diferentes formas, son muy empleadas para la admi-
nistracin de lquidos oleosos.
c) Cpsulas de cubierta gastrorresistente: pueden ser
duras o blandas y se obtienen al recubrir estas con
una pelcula gastrorresistente o al rellenarlas con
granulados o partculas que ya tienen recubrimiento
gastrorresistente (pueden ser de liberacin modifi-
cada).
d) Cpsulas de liberacin modificada: cpsulas duras o
blandas que, como consecuencia del proceso de
fabricacin o por su contenido y/o su recubrimiento,
contienen sustancias auxiliares que modifican la ve-
locidad o el sitio de liberacin de los principios acti-
vos.
 Otras formas orales slidas de uso comn:
1. Polvos: el principio activo puede estar disperso o no en
un excipiente pulverizado inerte, se administra previa
preparacin de una solucin extempornea.
2. Granulados: agregados de partculas de polvos que con-
tienen principios activos y coadyuvantes; pueden ser
efervescentes, recubiertos, gastrorresistentes o de libe-
racin modificada.
3. Liofilizados: formas porosas e hidrfilas que son resul-
tado de la liofilizacin de dosis unitarias previamente
preparadas.
La figura 3.6 muestra ejemplos de formas slidas para
la administracin oral.
Fig. 3.6. Formas orales slidas.
Va sublingual. Como su nombre lo indica es la colo-
cacin del medicamento debajo de la lengua hasta su ab-
sorcin. Tiene la caracterstica de que aunque la superficie
de absorcin no es amplia, debajo de la lengua existe una
rica vascularizacin y el hecho de que el sistema venoso de
la boca drene en la vena cava superior, hace que el proceso
de absorcin sea significativo para algunos medicamentos
liposolubles y que se evite el efecto del primer paso.
Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda y no doloro-
sa; permite la autoadministracin del medicamento, as como
el efecto es ms rpido que por va oral y puede eliminarse
de la boca un exceso del medicamento si el efecto es muy
intenso.
Desventajas. Solo pueden administrarse medicamen-
tos liposolubles potentes para garantizar el efecto deseado
a partir de la absorcin de pocas molculas. Las caracters-
ticas como acidez, mal sabor y otras, no permiten que mu-
chos medicamentos se administren por esta va.
Formas farmacuticas para la administracin su-
blingual:
27
1. Comprimidos.
2. Gotas.
3. Aerosoles.
Para lograr el mejor efecto debe advertirse al paciente
que mantenga la formulacin debajo de la lengua el mayor
tiempo posible sin tragar saliva.
Va rectal. Consiste en la colocacin del medicamento
en el interior del recto. Esta va se emplea con el objetivo de
ejercer accin local, como por ejemplo, anestsicos o pro-
ducir efectos sistmicos despus del proceso de absorcin,
por ejemplo, medicamentos antipirticos como el paraceta-
mol, pero tambin es empleada para provocar por va refleja
la evacuacin del colon como es el caso de los supositorios
de glicerina.
Tiene la caracterstica de que en esta zona existe una
rica vascularizacin, lo que hace que el proceso de absor-
cin sea rpido y el hecho de que las venas hemorroidales
inferiores drenen hacia la vena cava inferior, hace que se
evite parcialmente el efecto del primer paso heptico; aun-
que en el caso de las preparaciones lquidas, estas pasan al
colon y pueden alcanzar el leon. Si la comparamos con la
va oral debemos sealar que la absorcin no es tan regular
ni completa, ya que la superficie de absorcin es ms redu-
cida y el contenido lquido tambin, lo cual afectara la diso-
lucin de las formulaciones slidas (paso determinante para
el proceso de absorcin); adems, las heces presentes en
el recto tambin dificultan el proceso de absorcin, y si el
paciente no retiene el medicamento o si el medicamento
provoca la defecacin, la absorcin se interrumpe; por otro
lado, los microorganismos presentes pueden producir la
degradacin local del frmaco.
Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va oral,
especialmente para las preparaciones lquidas; no es una
va dolorosa y puede emplearse en situaciones en que la va
oral no se pueda utilizar, como es el caso de medicamentos
que se destruyen en el estmago y/o intestino, casos en
que este rgano est lesionado (gastritis o lceras), en
pacientes con vmitos o inconsciencia.
Desventajas. La absorcin es irregular e incompleta;
no es cmoda como la va oral. En casos de fisura anal o
hemorroides inflamadas se dificulta o impide el empleo de
esta va y en pacientes con diarreas no se puede emplear.
Formas farmacuticas para la va rectal:
1. Supositorios: forma slida, constituida por una base
fusible a la temperatura natural del cuerpo (menor
que 37 0C) y los principios activos.
2. Soluciones y dispersiones rectales, enemas que pueden
contener o no frmacos.
3. Pomadas. Semislido que contiene el principio activo
en una base apropiada.
Los supositorios no deben fraccionarse porque la dis-
tribucin de principio activo no es uniforme; no obstante,
si en una situacin determinada se debe fraccionar un su-
positorio, hay que hacerlo en sentido longitudinal, as la
cantidad de principio activo acumulado en la punta queda
ms uniformemente distribuida.
La figura 3.7 muestra la colocacin de supositorio por
va rectal y la figura 3.8 muestra la va de administracin
entrica de medicamentos.
Fig. 3.7. Colocacin del supositorio. El paciente se acuesta de lado
con la pierna superior flexionada y se introduce el supositorio suave-
mente justo arriba del esfnter anal interno.
Va parenteral
Consiste en la inyeccin de medicamentos en los teji-
dos o lquidos corporales. La administracin por esta va, a
diferencia de las otras, permite conocer con exactitud la can-
tidad de medicamento administrada, sin embargo, no es la
ms empleada entre otras cosas, porque no es una tcnica
sencilla ni econmica, al tiempo que requiere de determina-
das condiciones que garanticen la seguridad del paciente.
Ventajas. Es la forma ms precisa de administracin de
medicamentos. Su administracin no depende de la con-
ciencia o juicio del paciente y es muy til cuando la va oral
no puede emplearse, como por ejemplo cuando se trata de
principios activos que no se absorben por esta va.
Desventajas. Puede comportar algunos riesgos al esta-
blecer una va de comunicacin con el exterior. Es costosa,
ya que requiere de un personal entrenado para su aplicacin
y de condiciones aspticas, tambin es dolorosa.
Existen 4 categoras principales de inyeccin parenteral:
endovenosa, intramuscular, subcutnea o hipodrmica e
intradrmica. La figura 3.9 muestra las principales catego-
ras de inyeccin parenteral.
Va endovenosa. El medicamento se introduce directa-
mente en la circulacin, por lo que se elimina de esta forma el
paso de absorcin y permite de forma rpida obtener eleva-
dos niveles del medicamento en sangre, lo cual la convierte
en una va de eleccin en casos de urgencia.
Las preparaciones empleadas han de ser siempre solu-
ciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, nunca
oleosas por el peligro de embolia.
Los sitios de inyeccin endovenosa incluyen las venas
de la cara dorsal de las manos, de las muecas, de la cara
ventral de los antebrazos, subclavia, yugular externa e in-
terna, las del cuero cabelludo (en lactantes), umbilical (en el
neonato) y las venas superficiales de las piernas y pies cuan-
do otros sitios no pueden ser empleados. La figura 3.10
muestra ejemplos de inyeccin endovenosa.

V a sublingual Mucosa
bucal
C
I
R
Mucosa C
gstrica Vena U
porta L
A
H gado C
Conducto biliar I
V a oral N

Mucosa S
intestinal Vena I
porta S
T

M
Linftica I
C
A
Mucosa
V a rectal rectal

Fig. 3.8. Paso de los frmacos desde el tracto gastrointestinal a la circulacin.

28

Fig. 3.9. Principales categoras de administracin parenteral.
Fig. 3.10. Ejemplos de inyeccin endovenosa. La administracin de
medicamentos por esta va requiere lavarse las manos, seleccionar el
sitio de inyeccin ms adecuado, desinfectar la piel, estabilizar la
vena, insectar la aguja en un ngulo de 35 , moverla suavemente
dentro de esta (3 a 5 mm) y despus de estabilizada, aspirar (si aparece
sangre, indica que est en la vena, de lo contrario hay que repetir el
procedimiento), inyectar lentamente el medicamento, retirar rpido
la aguja y presionar con algodn estril. En dependencia del sitio
seleccionado puede aplicarse un torniquete.
29
Ventajas. Es el mtodo ms rpido para introducir un
medicamento en la circulacin, por lo que permite obtener
un inicio de accin inmediato. Como la entrada del medica-
mento puede controlarse, si aparecen efectos indeseables
se puede suspender su administracin. Debido a que la
dosificacin es precisa, se emplea en condiciones donde se
requiera un monitoreo constante de los niveles sanguneos
de droga. Por esta va pueden administrarse grandes vol-
menes a velocidad constante y es til para medicamentos
que son muy dolorosos, irritantes o de absorcin errtica
por la va intramuscular (ejemplo: diazepam).
Desventajas. La administracin muy rpida puede pro-
vocar efectos indeseables, que en muchos casos suelen ser
graves o mortales debido a las altas concentraciones que se
alcanzan en el plasma y en tejido, y que una vez inyectado el
medicamento no puede retirarse de la circulacin.
Adems si se produce extravasacin de lquidos
irritantes en tejido extravascular, pueden aparecer efectos
indeseables como inflamacin, dolor y necrosis. La adminis-
tracin de solucin oleosa, suspensin o aire puede provo-
car un embolismo, y si se inyecta el medicamento en una
arteria, puede causar espasmo de esta y posible gangrena
perifrica. Mediante esta va es posible la transmisin de
enfermedades como SIDA, hepatitis y otras, si no se toman
las medidas correspondientes; tambin puede producirse
fiebre por pirgenos.
Los preparados para esta va se pueden administrar de
3 formas:
1. Infusin continua: su objetivo es mantener una concen-
tracin plasmtica constante, puede hacerse mediante
goteo o con una bomba de infusin.
2. Infusin intermitente: se emplea en el caso de frmacos
inestables en solucin o cuando los niveles sricos o
hsticos del frmaco no se alcanzan de modo adecuado si
se administra infusin continua.
3. Inyeccin directa intravenosa o bolo intravenoso: su
objetivo es obtener rpidamente el nivel requerido del
frmaco en plasma (siempre que sea posible debe utili-
zarse una vena distinta de la que se est administrando
una infusin).
Al administrar frmacos por va endovenosa es reco-
mendable emplear un solo frmaco por cada recipiente, ser
cuidadoso para elegir solo mezclas compatibles, por ejem-
plo, no aadir derivados sanguneos a emulsiones grasas,
vigilar que las preparaciones fotosensibles no se expongan
a la luz, as como ante la aparicin de turbidez y cambio de
coloracin u otro cambio, interrumpir la administracin.
Va intramuscular. Es la inyeccin de un medicamento
en el tejido muscular. Los puntos de inyeccin que se em-
plean con mayor frecuencia son en los msculos glteos,
dorsoglteo y ventroglteo, el msculo vasto externo en la
cara lateral de los muslos y el deltoides de los brazos. La
figura 3.11 muestra un ejemplo de inyeccin intramuscular.
La inyeccin en esta zona tiene la caracterstica de que
la rica perfusin vascular facilita la absorcin de las drogas;
es ms rpida a partir del brazo que de glteos y muslos, as
como en el hombre ms que en la mujer. En recin nacidos
y nios muy pequeos se prefiere el msculo recto femoral
y el vasto lateral para la inyeccin.
Fig. 3.11. Ejemplo de inyeccin intramuscular. Despus de lavarse
las manos se procede a desinfectar la piel en el sitio seleccionado y se
deja secar, se indica al paciente que se relaje y se inserta la aguja en un
ngulo de 90 , se aspira brevemente, si no aparece sangre se inyecta
lentamente, despus se extrae la aguja con rapidez y se da masaje al
rea con una torunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira,
se extrae de inmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.
Otra caracterstica diferente con la va intravenosa es
que se pueden emplear vehculos acuosos u oleosos que
sean soluciones, emulsiones o suspensiones; es muy em-
pleada para la administracin de preparados de absorcin
lenta y prolongada, ejemplo penicilina benzatnica.
Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va sub-
cutnea y pueden administrarse sustancias ms irritantes y
volmenes mayores de medicamentos (de 1 a 10 mL) que
por va subcutnea.
Desventajas. Aunque se pueden inyectar de 1 a 10 mL,
volmenes superiores a los 5 mL pueden producir dolor por
distensin. Si se inyecta accidentalmente una sustancia en
una vena o arteria, puede producirse embolismo si es una
solucin oleosa o una suspensin, o pueden presentarse
efectos indeseables del medicamento si es una solucin
acuosa, ya que las dosis fueron calculadas para la adminis-
tracin intramuscular. La inyeccin de sustancias irritantes
30
por esta va puede producir escaras o abscesos locales, as
como la inyeccin en el nervio citico puede implicar par-
lisis y atrofia de los msculos en el miembro inferior.
Va subcutnea. Es la inyeccin del medicamento en el
tejido celular subcutneo. Esta zona tiene la caracterstica
de ser poco vascularizada, por lo que la velocidad de ab-
sorcin es menor que en la va intramuscular; es tambin
rica en grasa y terminaciones nerviosas libres, y aunque se
emplea para provocar efectos sistmicos, tambin se utiliza
con el objetivo de obtener efecto local (anestesia local); la
velocidad de absorcin por esta va puede modificarse, por
ejemplo, si se da masaje, esta aumenta, as como si se aade
la enzima hialuronidasa al preparado (degrada la matriz
intercelular), pero si se aade un vasoconstrictor como la
adrenalina a un anestsico local, esta se retarda, lo cual
resulta muy til en la prctica clnica.
Los principales sitios de inyeccin subcutnea son la
cara externa de los brazos, el tejido abdominal laxo, la cara
anterior de los muslos y el rea subescapular de la espalda.
La figura 3.12 muestra un ejemplo de inyeccin subcutnea.
Fig. 3.12. Ejemplo de inyeccin subcutnea. Para aplicar medica-
mentos a travs de esta va es necesario lavarse las manos, seleccio-
nar el sitio de inyeccin, desinfectar la piel y dejar que se seque,
expulsar el aire de la aguja, hacer un pliegue en la piel e insertar la
aguja en su base en un ngulo entre 20 y 30 , liberar el pliegue y
aspirar brevemente, si no aparece sangre, se inyecta lentamente y
despus se extrae la aguja con rapidez, se da masaje al rea con una
torunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira, se extrae de
inmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.
 Ventajas. Permite la administracin de microcristales,
suspensiones o pellets que forman pequeos depsitos a
partir de los cuales se absorbe gradualmente el medicamen-
to por largo perodo y as se logra un efecto sostenido de
este, (implantes hormonales que se utilizan como anticon-
ceptivos).
Desventajas. Solo permite la administracin de peque-
os volmenes (de 0,5 a 2 mL) para no provocar dolor por
distensin, no permite la administracin de sustancias
irritantes que puedan producir dolor intenso y destruccin
de tejido.
Va intradrmica. Por esta va el frmaco se inyecta
en la dermis, inmediatamente por debajo de la epidermis.
Las reas del cuerpo ms empleadas son la parte media
anterior de los antebrazos y la regin subescapular de la
espalda; la cantidad que se debe administrar suele ser muy
pequea (no ms de 0,1 mL) y la absorcin es lenta; tras la
inyeccin debe aparecer una pequea roncha en el sitio de
aplicacin.
Este mtodo se utiliza para las pruebas cutneas
alrgicas y otras. La figura 3.13 muestra la inyeccin
intradrmica.
Fig. 3.13. Inyeccin intradrmica. Para su aplicacin se sigue un
procedimiento semejante a los descritos anteriormente (va paren-
teral) en este caso la aguja se introduce en un ngulo de 15 con el
bisel hacia arriba.
Otras vas de administracin
parenteral
Va intratecal o subaracnoidea. La droga es adminis-
trada directamente en el espacio subaracnoideo, para pro-
ducir una accin local sobre las meninges o sobre las races
de los nervios raqudeos, y se alcanzan ms altas concen-
traciones en la mdula que en otros sitios del sistema ner-
vioso central, ejemplo: anestsicos locales para producir
anestesia regional, antimicrobianos para el tratamiento de
infecciones del sistema nervioso central; su utilidad est
31
dada por el hecho de que la barrera hematoenceflica y
hematolquido cefalorraqudeo no permiten alcanzar muchas
veces las concentraciones requeridas en el sistema nervio-
so central.
Va epidural. Cuando una droga es administrada por
esta va, su penetracin en la mdula espinal depende de su
difusin a travs de las meninges, as como del espacio
subaracnoideo, por tanto, la concentracin de droga en la
mdula espinal es menor que cuando se administra por va
intratecal; algunos anestsicos y analgsicos se aplican
por esta va.
Va intraarterial. Esta va suele emplearse cuando se
desea localizar el efecto de un frmaco en un rgano deter-
minado; en el hombre se emplea en ocasiones para la admi-
nistracin de medios diagnsticos y en el tratamiento del
cncer para la administracin de drogas antineoplsicas.
Va intraarticular. Es la inyeccin del medicamento
en la articulacin. No se emplea con frecuencia debido, en-
tre otros factores, al elevado riesgo de infeccin al que se
asocia; los corticosteroides pueden administrarse por
esta va.
Va intraperitoneal. Es la introduccin de soluciones
en la cavidad peritoneal. Tiene la caracterstica de que la
difusin hacia la sangre es rpida debido a la gran superfi-
cie de absorcin, y su empleo no evita el efecto del primer
paso heptico. En el hombre no se emplea de rutina por el
peligro de crear adherencias o provocar infecciones.
Formas farmacuticas para la administracin
parenteral
Son formulaciones estriles para inyectarse o implan-
tarse en el cuerpo humano. Se clasifican, segn Montiel, en:
1. Preparaciones inyectables: aquellas en que el principio
activo se encuentra ya disuelto, emulsionado o suspen-
dido en agua o en un lquido no acuoso conveniente.
2. Preparaciones para diluir antes de la administracin
parenteral: son soluciones concentradas que deben ser
diluidas convenientemente antes de inyectarse o admi-
nistrarse mediante infusin.
3. Preparaciones inyectables para infusin: soluciones
acuosas o emulsiones de aceite en agua, isotnicas con
respecto a la sangre.
4. Polvo para preparaciones inyectables extemporneas:
sustancias slidas dosificadas a las que se aade un
volumen prescrito de lquido apropiado.
5. Implantes o pellets: pequeos comprimidos que se co-
locan subcutneamente para garantizar la liberacin del
principio activo durante un tiempo prolongado.
Va inhalatoria
Es la administracin de un frmaco en forma de gas
(oxgeno), polvo (beclometasona) o lquido (salbutamol)
vehiculizado por el aire inspirado, con el fin de ejercer efec-
to local sobre el rbol bronquial o sistmico despus de la
absorcin.
La absorcin de los medicamentos administrados por
esta va se produce de forma rpida debido a la gran super-
ficie del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad y a la
buena irrigacin de los pulmones; sin embargo, esta va es
muy empleada para la aplicacin local de medicamentos como
por ejemplo broncodilatadores.
Ventajas. Requiere de dosis pequeas del medicamen-
to debido a que los efectos aparecen rpidamente, as como
en muchos casos permite la autoadministracin.
Desventajas. No es posible la dosificacin exacta, ya que
parte de esta se pierde porque se queda en el aire, se deglute;
adems en las porciones altas del rbol respiratorio tambin
quedan restos de ella. El alivio rpido de los sntomas en
muchos casos estimula el abuso. Pueden producirse efectos
Fig. 3.14. Aplicacin de inhalador metrado. Despus de expectorar
indeseables debido a la rpida absorcin de frmacos poten- lo ms posible, se agita el aerosol y se sostiene como indican las
tes y en nios no siempre resulta til debido a su dificultad instrucciones del fabricante (generalmente como se muestra en la
para una correcta tcnica de inhalacin. figura), se introduce en la boca y se aprietan los labios, se inclina
ligeramente la cabeza hacia atrs y se expulsa el aire de manera lenta,
vaciando los pulmones tanto como sea posible, se inspira profundo y
Formas farmacuticas para la administracin se activa de manera simultnea el aerosol, manteniendo la lengua
por va inhalatoria hacia abajo, se contiene la respiracin de 10 a 15 s, se espira a travs
de la nariz y por ltimo, se enjuaga la boca con agua tibia.
Aerosoles medicinales: productos que contienen in-
gredientes teraputicos activos, disueltos o suspendidos
en un propelente o una mezcla de un solvente y un
propelente, empleados para la administracin por el sistema
respiratorio; para una mxima accin teraputica el tamao
de partcula debe ser entre 0,5 y 10 m. Para su administra-
cin se emplean inhaladores y nebulizadores (convierten
una solucin de droga en un aerosol para inhalacin; se
usan para liberar ms altas dosis de droga en las vas areas
que con los inhaladores estndares; pueden ser de varios
tipos: jet, ultrasonido, a veces se acoplan a un compresor),
ejemplo, el salbutamol para ser administrado por esta va se
puede presentar en polvo para inhalacin, solucin para
nebulizador e inhalador metrado. La figura 3.14 muestra un
ejemplo de aplicacin de aerosol medicinal. La figura 3.15
ejemplifica una aplicacin de inhalador con cpsula.
La tcnica inadecuada para el uso del inhalador Fig. 3.15. Aplicacin de inhalador con cpsula. Despus de expecto-
presurizado puede traer como consecuencia la disminucin rar lo ms posible, se coloca la cpsula segn las instrucciones del
del efecto de la droga, por ello se han desarrollado una fabricante, se expulsa el aire lentamente vaciando los pulmones tan-
variedad de dispositivos espaciadores que reducen la velo- to como sea posible y se introduce el inhalador en la boca, se aprietan
cidad del aerosol y por tanto su impacto sobre la orofaringe, los labios alrededor de este, la cabeza se inclina ligeramente hacia
atrs y se inspira profundamente a travs del inhalador, se contiene
como adems, el propelente tiene ms tiempo para evapo- la respiracin de 10 a 15 s, se espira a travs de la nariz y por ltimo
rarse, mayor cantidad de partculas pueden ser inhaladas y se enjuaga la boca con agua tibia.
depositadas en el pulmn; de esta manera la coordinacin
entre la inspiracin con la accin del aerosol es menos im-
portante. Estos dispositivos son muy tiles para nios, pa-
cientes que requieren de elevadas dosis y otros. La figura Los sistemas transdrmicos estn diseados para lo-
3.16 muestra un dispositivo espaciador. grar el aporte percutneo de principios activos a una velo-
cidad programada o durante un perodo determinado.
Ventajas. Evita el efecto del primer paso; permite ob-
Va percutnea tener niveles plasmticos estables del frmaco y un mejor
cumplimiento teraputico. Reduce la aparicin de efectos
Es la administracin de principios activos a travs de indeseables y permite el uso adecuado de principios acti-
la piel con el objetivo de ejercer una accin sistmica. vos de vida media corta.
32

Fig. 3.16. Dispositivo espaciador.
Fig. 3.17. Colocacin de parches. Los sitios de aplicacin aparecen
en el prospecto del medicamento. No se deben aplicar sobre la piel
daada. Una vez limpia y seca el rea de apliccin completamente, se
quita la cubierta sin tocar el lado del medicamento, se pone sobre la
piel y se presiona firmemente de forma que los bordes sellen bien, se
quitan y reemplazan segn las instrucciones del fabricante.
Desventajas. Solo debe utilizarse en el tratamiento de
pacientes crnicos, ya que el estado de equilibrio en plas-
ma demora algn tiempo en alcanzarse por la lenta difusin
del principio activo. Es til para frmacos liposolubles y de
pequea masa molecular, debido a que solo estos pueden
penetrar a travs de la capa crnea.
33
Sistemas transdrmicos:
1. Parche tipo matricial y reservorio: utilizan membranas
microporosas que propician la liberacin continua del
frmaco mediante difusin pasiva, durante un perodo
entre 24 h y una semana (estradiol).
2. Iontoforesis: consiste en la colocacin sobre la piel
de 2 electrodos, que por su orientacin hacen que un
frmaco cargado la atraviese a favor de un gradiente
elctrico al ser atrado por una carga contraria a la suya;
algunos antiinflamatorios cargados son administrados
por esta va.
La figura 3.17 muestra la colocacin de parches
transdrmicos.
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 Procesos a los que estn sometidos los frmacos en el organismo
DR. ERNESTO GRONING ROQUE

El trmino farmacocintica fue introducido en 1953 por BH+ B + H+

el pediatra alemn FH Dost, quien lo defini como "la cien-
cia de las relaciones cuantitativas entre el organismo y el
medicamento".
La farmacocintica estudia los procesos de absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin de un medicamento,
determina cun a menudo, en qu cantidad, forma de dosifi-
cacin y por cunto tiempo debe administrarse para que
alcance y mantenga las concentraciones plasmticas reque-
ridas.
Mecanismos de transporte
de frmacos a travs
de las membranas celulares
Un frmaco, desde que es administrado hasta que es
eliminado, sufre una serie de procesos en los que constan-
temente est atravesando membranas celulares. Este movi-
miento de molculas a travs de las membranas se denomina
biotransporte y los mecanismos que utiliza se llaman meca-
nismos de transporte. Los mecanismos de transporte pue-
den ser de 2 tipos: pasivos o activos.
En los procesos pasivos la energa potencial necesaria
para que el frmaco atraviese la membrana es el gradiente de
concentracin y/o cargas elctricas a ambos lados de la
membrana.
Generalmente, los frmacos no emplean canales celula-
res para atravesar las membranas, y solo en contadas oca-
siones utilizan un transportador. Usualmente lo que ocurre
es que se disuelven en la bicapa lipdica, atravesando ms
fcil la membrana mientras ms liposoluble sea.
La liposolubilidad de una molcula depende de la canti-
dad de grupos polares que presente en relacin con su ta-
mao. Como los frmacos poseen en mayor o menor medida
estos grupos, se comportan como cidos o bases dbiles.
Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es:
Para un cido dbil, la reaccin de ionizacin es:
AH A + H +
El trmino cido o base dbil implica que la sustancia no
se disocia totalmente en sus iones, sino que existe un equi-
librio entre la forma no ionizada (B, AH) ms liposoluble y la
forma ionizada (BH+, A) menos liposoluble.
Si se conoce el pKa del frmaco (pH al cual se encuen-
tra ionizado el 50 % de dicho frmaco) se puede calcular la
proporcin [AH]/[A ];[BH+/B] aplicando la ecuacin de
Hendelson-Hasselbach:
pKa= pH + log (AH/A) (para cidos dbiles)
pKa= pH + log (BH+/B) (para bases dbiles)
Mediante esta frmula podemos comprender un proce-
so muy importante denominado atrapamiento inico. Cuan-
do 2 medios biolgicos separados por membranas tienen
distinto pH, el frmaco, de acuerdo con su carcter cido o
bsico, se concentrar preferentemente en el medio en el
que se encuentre predominando la forma ionizada, es decir
la menos liposoluble.
Plasma Estmago
pH=7,4 pH=1,4
A + H+ AH AH A + H+
Desplazamiento Desplazamiento
del equilibrio del equilibrio
As, cuando un cido dbil se administra por va oral, al
llegar al estmago, el equilibrio se desplaza hacia la forma no

34
ionizada, y se establece un gradiente de concentracin entre
el estmago y el plasma, difundiendo la forma no ionizada
hacia el plasma hasta que se alcanza el equilibrio (la forma no
ionizada es la que difunde con mayor facilidad). En el plas-
ma se establece tambin un equilibrio entre la forma no
ionizada y la ionizada, pero debido a su pH (7,4) el equilibrio
se desplaza hacia la forma ionizada; la concentracin del
frmaco en forma ionizada es mayor en el plasma que en la
luz del estmago.
Esta ecuacin (Hendelson- Hasselbach) puede servir
para comprender los movimientos de un frmaco en el orga-
nismo, pero es necesario aclarar que no es el nico factor
condicionante de la absorcin o distribucin. Estos proce-
sos tambin estn influidos por:
1. La forma ionizada tambin atraviesa las membranas, pero
con menor facilidad.
2. Previo a la absorcin, el frmaco necesita estar solubili-
zado en el medio y en forma libre.
En los procesos activos, el frmaco no atraviesa la mem-
brana en virtud de su liposolubilidad. Estos procesos re-
quieren energa proveniente del metabolismo celular y la
presencia de una macromolcula de membrana que ejecute
el "reconocimiento" y posteriormente su transporte al interior
celular. Como las molculas del transportador son limitadas,
puede haber competencia para utilizar el mismo transportador.
El calcio, el fluoruracilo y la L-dopa son sustancias cuya absor-
cin depende de transportadores especficos.
Absorcin
Se define como el paso de un medicamento desde su
sitio de administracin hacia el plasma. En la mayora de los
casos, el medicamento debe penetrar en el plasma antes de
alcanzar su sitio de accin, aunque existen situaciones en
que no es as, como ocurre cuando se administra un frmaco
sobre la piel para obtener un efecto local.
Hay que considerar la velocidad de absorcin, la canti-
dad absorbida y el mecanismo de absorcin. En ocasiones la
velocidad y/o cantidad del frmaco absorbido condicionan
la duracin e intensidad del efecto.
Factores generales que condicionan la absorcin. In-
dependientemente de la va por la que se administre, la velo-
cidad de disolucin de un frmaco, el pH del medio, la
liposolubilidad y el gradiente de concentracin son factores
que condicionan el paso a travs de las membranas y, por
lo tanto, condicionan la absorcin.
Absorcin de frmacos en relacin con la va de admi-
nistracin. La absorcin de frmacos puede ser inmediata o
mediata. Decimos que la absorcin es inmediata cuando se
utiliza la va intravenosa, porque en este caso el frmaco
no tiene que atravesar membranas celulares para alcanzar la
35
circulacin sistmica. Cuando se utilizan otras vas en las
que el frmaco debe atravesar membranas biolgicas, deci-
mos que la absorcin es mediata.
Absorcin oral de frmacos. Los frmacos administra-
dos por va oral se absorben fundamentalmente en el intesti-
no, aunque algunos pueden absorberse en el estmago.
La absorcin por esta va est determinada (al igual que
otras en las que los frmacos tienen que atravesar barreras
epiteliales mediante un transporte pasivo) por la
liposolubilidad del medicamento y su grado de ionizacin.
Solo en contadas ocasiones, como en el caso de la levodopa
y el fluoruracilo, la absorcin intestinal se lleva a cabo con la
participacin de un transportador.
Aproximadamente el 75 % de los frmacos administra-
dos por esta va son absorbidos entre 1 y 3 h, pero existen
algunos factores que pueden afectar la absorcin. Entre
estos factores podemos citar:
1. Motilidad gastrointestinal.
2. Flujo sanguneo esplcnico.
3. Tamao de la partcula y formulacin farmacutica.
4. Factores fisicoqumicos.
Algunas enfermedades, como la migraa, o medicamen-
tos como los anticolinrgicos (atropina, homatropina) pue-
den enlentecer la motilidad gastrointestinal e influir en la
absorcin. Un trnsito intestinal demasiado rpido tambin
la puede afectar. Los estados hipovolmicos que reducen el
flujo sanguneo esplcnico, enlentecen la absorcin de me-
dicamentos. Como puede observarse en la figura 4.1, cuan-
do se utiliza una forma farmacutica slida para la va oral,
esta debe desintegrarse y disolverse en los lquidos del
tracto gastrointestinal, como paso previo a la absorcin. La
desintegracin aumenta la superficie del frmaco que entra
en contacto con los lquidos gastrointestinales y facilitan su
disolucin. La velocidad de disolucin determina la cantidad
de frmaco disponible. Cuando es ms lenta que el proceso
de absorcin, la disolucin es una limitante y es necesario
hacer cambios en la formulacin del producto, por ejemplo
reducir el tamao de las partculas. Los preparados farma-
cuticos para la va oral se formulan con la finalidad de que
se absorban de una forma determinada. En ocasiones, las
tabletas pueden tener una cubierta resistente al jugo gstri-
co que se disuelve al ponerse en contacto con el pH alcalino
del intestino; en otros casos, se mezclan en una cpsula
partculas de desintegracin rpida y de desintegracin len-
ta para obtener una absorcin rpida, pero sostenida. Tam-
bin se disean formas de liberacin sostenida que mantie-
nen concentraciones plasmticas uniformes, reducen la fre-
cuencia de administracin y contribuyen de esta manera a
un mejor cumplimiento de la prescripcin.
Algunos factores fisicoqumicos al actuar de manera
diferente afectan la absorcin de los frmacos. La neomicina,
un antibitico perteneciente al grupo de los aminoglucsidos
(frmacos muy polares), prcticamente no se absorbe tras
 F rm a c o paso necesitan dosis superiores cuando se utilizan por va
a d m i n i str a do
oral, en comparacin con otras vas en las cuales el medi-
P re p a r a d o c o m e rc i a l camento no pasa por el hgado (tabla 4.1).
(t a b le t a o c p su l a ,
D e sin t e g ra c i n sa l o c id o , e tc .)
Tabla 4.1. Frmacos con efecto de primer paso impor-
E st m a g o D iso l u c i n tante

Anti- Cardio-
Va c ia m ie n to p H g str ic o y d u o d e n a l
g st ri c o O tro s f rm a c o s Analgsicos depresivos vasculares Otros
C o m i d a a b u n d a n te
Fenacetina Desipramina Lidocana Hidrocortisona
Meperidina Imipramina Labetalol Pentazocina
Morfina Nortriptilina Metropolol
Propoxifeno Nitroglicerina
Salicilamida Propranolol
C ir cu la c i n
H gado Verapamilo
si stm ic a
M e t a b o li sm o
In t e st in o Ve n a
d e p r im e r p a so
p o rt a La absorcin de los medicamentos administrados por
esta va puede aumentar, disminuir o no modificarse en
presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden
Fig. 4.1. Los preparados farmacuticos slidos deben desintegrarse y
tambin modificar la absorcin de otros.
disolverse antes de ser absorbidos. Se aprecia cmo deben pasar pri- Absorcin sublingual de frmacos. La va sublingual
mero por el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica, lo cual permite que los frmacos alcancen la circulacin sistmica
puede afectar, en ocasiones de forma sustancial, la biodisponibilidad. obviando el efecto del primer paso. La absorcin se produ-
Otros frmacos pueden interferir la absorcin. ce debido a la rica vascularizacin del suelo de la lengua
(plexo sublingual). Puede ser algo irregular debido a que
parte del medicamento puede ser deglutido con la saliva.
su administracin oral, se utiliza para lograr un efecto local Se utiliza generalmente para medicamentos con una alta
de eliminacin de bacterias gramnegativas en el intestino, liposolubilidad como la nitroglicerina o la metiltestosterona.
previo a la ciruga de colon. La tetraciclina forma enlaces Absorcin rectal de frmacos. Se producen efectos
covalentes con los iones calcio de la leche y de otros ali- sistmicos tras la absorcin del medicamento debido a la
mentos ricos en este ion, de esta manera decrece la absor- rica irrigacin vascular del extremo inferior del recto. La ab-
cin de ambos. sorcin es ms rpida que cuando el frmaco se administra
Biodisponibilidad y efecto del primer paso. Para que por va oral, aunque puede verse afectada por la escasa
un frmaco atraviese la luz intestinal y alcance la circula- superficie de absorcin, el contenido lquido, que puede
cin sistmica no es suficiente que este penetre la mucosa; dificultar la velocidad de disolucin, y por la presencia de
hay una serie de enzimas que pueden inactivarlo en la pared heces en la ampolla rectal.
intestinal y el hgado. El trmino biodisponibilidad se utiliza Absorcin intramuscular de frmacos. En esta va de
para indicar la proporcin de medicamento que pasa hacia administracin se deposita el medicamento mediante una
la circulacin sistmica y es distribuida hacia los sitios de inyeccin entre las fibras musculares de la regin gltea o
accin despus de haber sido administrada por va oral, deltoidea. La rica irrigacin de estas zonas facilita la absor-
teniendo en cuenta la absorcin y la degradacin metablica cin del frmaco.
local. A la inactivacin que puede sufrir una droga, antes Absorcin subcutnea de frmacos. El medicamento
de alcanzar la circulacin sistmica (inactivacin presis- se deposita en el tejido subcutneo que tiene la caracters-
tmica), se le denomina efecto del primer paso. Dos prepa- tica de ser rico en grasa y estar poco vascularizado. Por
este motivo, la absorcin a partir de esta va va a ser ms
rados que contengan la misma cantidad de principio activo,
lenta que cuando se utiliza la va intramuscular.
pero que posean diferentes caractersticas en cuanto a des-
integracin, disolucin o tamao de la partcula, van a tener
diferente biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un me-
dicamento administrado por va oral depende de la fraccin Distribucin
de frmaco absorbido y de la fraccin que escapa al efecto
del primer paso. Si la capacidad metabolizadora o excretora Mediante este proceso, el frmaco llega al organismo a
del hgado para un determinado frmaco es elevada, la biodis- travs de la corriente sangunea hacia el lquido extravas-
ponibilidad estar sustancialmente disminuida. Por eso, los cular, de modo reversible (distribucin) o irreversible
medicamentos que sufren un importante efecto de primer (eliminacin). Esto se puede apreciar en la figura 4.2.

36

T e jid o s F rm a c o F r m ac o
li b re u n id o
a p ro t e n a s
Va so sa n gu n e o
F rm a c o
F rm a c o
u n i do
li b re a p ro te n as
E li m in a c i n
Fig. 4.2. Se muestra cmo, mediante el proceso de distribucin, el
frmaco alcanza el lquido extravascular, los tejidos y los sitios de
eliminacin.
Podemos dividir el proceso de distribucin en 3 aspec-
tos relacionados:
1. Transporte del frmaco en la sangre.
2. Abandono del torrente circulatorio.
3. Retorno del frmaco a la sangre.
Los frmacos pueden hallarse en la circulacin funda-
mentalmente en forma libre o unidos a protenas plasmticas
y hemates, y se alcanza un equilibrio entre una y otra for-
ma. Es importante conocer que solo la forma libre puede
difundir de la sangre hacia los sitios de accin e interactuar
con estos para producir un efecto farmacolgico, llegar a
sitios de almacenamiento o sistemas de eliminacin.
Dos sustancias que tengan gran afinidad por las prote-
nas plasmticas pueden unirse a 2 sitios diferentes de la pro-
tena sin desplazarse entre s o competir por el mismo lugar.
El frmaco (en su forma libre) puede acceder al
espacio extravascular en dependencia del gasto cardaco y
del flujo de cada zona, y se establece un equilibrio de
concentracin entre este espacio y la sangre. A veces (como
ocurre con los frmacos muy liposolubles que se acumu-
lan en el tejido graso), un tejido puede actuar como
reservorio, de forma tal que cuando la concentracin
plasmtica va disminuyendo, el tejido cede lentamente el
frmaco y prolonga su efecto.
Volumen de distribucin. El volumen de distribucin
se concibe como el volumen de fluido al cual accede un
frmaco, teniendo en cuenta la cantidad de medicamento
en el organismo (dosis) y la concentracin medida en el
plasma al tiempo cero (C0). Traduce el reparto del medica-
mento en un conjunto de tejidos y rganos, en particular en
aquellos donde puede llegar y ejercer sus efectos tera-
puticos. La extrapolacin retrgrada al tiempo t=0 en la
fase de eliminacin nos permite determinar el valor de la
concentracin C0, que es la concentracin supuestamente
observada en ausencia de cualquier metabolismo (Fig. 4.3).
37
F a se d e d i str ib u c i n F a se d e e l im in a c i n
C o n c e n tra c i n
p la sm t ic a 1 0
5 ,0
4 ,0
3 ,0
C o n c e n tra c i n
in i c ia l
2 ,0
1 ,.0
0 ,5
0 60 120 18 0 240 t
Fig. 4.3. En la figura, las concentraciones plasmticas se expresan en
una escala logartmica y el tiempo en una escala lineal. Mediante la
extrapolacin retrgrada puede obtenerse el valor Co de la concen-
tracin inicial.
El volumen de distribucin aparente (Vd) se calcula divi-
diendo la cantidad de sustancia administrada entre la con-
centracin plasmtica en el instante to.
Dosis (mg/kg) D
Vd (L/kg) = =
Concentracin plasmtica (mg/L) Co
El Vd es un volumen virtual y supone una distribucin
homognea del frmaco en el organismo, lo que en la prc-
tica no se observa porque las molculas se unen a estructu-
ras celulares. Por este motivo, el valor del Vd puede ser
superior al volumen realmente accesible al frmaco.
Al volumen de distribucin se le denomina volumen de
distribucin aparente porque comnmente los frmacos
no se distribuyen en volmenes que tienen una connota-
cin fisiolgica (3 L para el plasma, 42 L para el agua corpo-
ral total). Esto pone de manifiesto que la distribucin de un
frmaco no es un simple proceso de dilucin en un fluido,
sino tambin de secuestro o unin en los tejidos. El pKa del
frmaco, su coeficiente de particin en el tejido graso y
el flujo sanguneo regional tambin desempean su papel.
Interpretacin del valor del volumen de distribucin.
El valor ptimo del Vd para un medicamento depende de los
objetivos que se pretendan alcanzar, de la accesibilidad que
deba tener el frmaco hacia sus sitios de accin teraputica.
El valor 0,6 L/kg de peso corporal se toma como refe-
rencia. Ese es el valor del volumen del agua intercambiable
en el organismo es decir plasma, lquido intersticial y agua
citoslica (lquido intracelular fcilmente movilizable).
Un Vd superior a 0,6 L/kg significa que el medicamento
no slo se reparte en el agua intercambiable, sino que se
liga a estructuras celulares. Por lo tanto, la concentracin
en los tejidos ser alta y en el plasma baja. Estos valores de
Vd corresponden a frmacos liposolubles como la claritro-
micina (Vd = 2,6 L/kg). Un Vd inferior a 0,6 L/kg, pero superior
a 0,1 L/kg indica que el frmaco difunde del plasma hacia los
lquidos intersticiales, pero no penetra en las clulas. En
estos casos, la concentracin hstica es baja y la plasmtica
alta. Los medicamentos cuyos Vd se comportan de esta ma-
nera son hidrosolubles, por ejemplo el antihistamnico H1
cetirizina (Vd = 0,4 L/kg).
Cuando los medicamentos se unen de manera conside-
rable a las protenas plasmticas, su transferencia a los teji-
dos est restringida, y tienen un Vd que se superpone al del
volumen plasmtico que es de 0,1 L/kg, como es el caso del
piroxicam (Vd = 0,14 L/ kg).
El conocimiento del valor del volumen de distribucin
puede servir, entre otros, para calcular una dosis de ataque:
Vd concentracin deseada
Dosis de ataque =
F oxidar frmacos, aunque tambin es capaz de reducir y con-
F: fraccin biodisponible de la dosis.
y se usa en ocasiones cuando la repuesta a un frmaco
puede tardar horas o das si se empleara una dosis de man-
tenimiento regular. Esto ocurre con los digitlicos como la
digoxina (Fig. 4.4).
C o n c e n tra c i n
te ra p u ti c a m x im a
U m b ra l
te ra p u ti c o
S in d o si s d e a t a q u e
C o n d os i s de at a q u e
Fig. 4.4. Muestra de la ventaja de utilizar una dosis de ataque para
alcanzar rpidamente una concentracin en rango teraputico, as
como la llamada "ventana teraputica".
38
Metabolismo
Los frmacos se eliminan del organismo por 2 mecanis-
mos fundamentales: metabolismo heptico y excrecin renal.
Los frmacos que son hidrosolubles se excretan gene-
ralmente en forma no modificada por el rin, pero los
liposolubles no, ya que cuando se filtran por el glomrulo,
son reabsorbidos, debido a su liposolubilidad por el tbulo
proximal.
Mediante el metabolismo, los frmacos se transforman
en sustancias ms polares, ms hidrosolubles. Esto se lleva
a cabo principalmente en el hgado mediante reacciones qu-
micas de 2 tipos: de fase I o no sintticas y de fase II o
sintticas.
Reacciones de fase I. En esta fase la reaccin funda-
mental es la de oxidacin, aunque tambin pueden ocurrir
reacciones de reduccin e hidrlisis.
La mayora de las reacciones de oxidacin y de reduc-
cin son catalizadas por oxidasas y reductasas que se en-
cuentran en el retculo endoplsmico liso de la clula, que
tambin se conoce como sistema microsomal y comprende
al menos 4 tipos de enzimas (citocromos P 450 y b5 con sus
correspondientes reductasas).
La principal funcin del sistema microsomal es la de
jugar. Este sistema es inespecfico para frmacos liposolu-
bles (que pueden atravesar fcilmente la membrana del
retculo endoplsmico liso) y puede oxidar medicamentos
con estructuras qumicas diversas: alifticos, aromticos,
esteroides endgenos, prostaglandinas y cidos grasos.
Esto es posible porque existen unas 12 familias de citocromo
P 450. El frmaco afectado por este proceso no siempre se
inactiva, y puede transformarse en un metabolito activo.
Por ejemplo:
diazepam nordiazepam oxacepam.
L- dopa dopamina.
Pueden formarse tambin metabolitos txicos. Por ejem-
plo, el paracetamol, en altas dosis, durante la oxidacin pro-
duce epxidos que pueden conducir a una necrosis heptica.
Otros frmacos que son oxidados a nivel microsomal
son: digoxina, barbitricos, anfetaminas, morfina y codena.
Existen tambin sistemas oxidativos a nivel mitocondrial,
que son ms especficos. As, la noradrenalina es oxidada
por la monoaminooxidasa (MAO), y los aldehdos son oxi-
dados por la aldehidodeshidrogenasa.
En el citosol ocurren tambin oxidaciones especficas.
Los alcoholes son oxidados por la acetildeshidrogenasa y
las xantinas por la xantinoxidasa.
La reduccin se realiza generalmente a nivel microsomal.
Esta reaccin ocurre en pocos frmacos, por ejemplo, el
cloranfenicol.
La hidrlisis es llevada a cabo por enzimas no micro-
somales que se encuentran en el tubo digestivo, el hgado y
el plasma. Las esterasas hidrolizan a la acetilcolina, las
amidasas a la lidocana y las peptidasas hidrolizan enlaces
peptdicos como en el caso de la insulina. Como estas
enzimas se encuentran en cantidad considerable en el tubo
digestivo, estos frmacos no pueden ser administrados por
va oral.
Los metabolitos que se producen como consecuencia
de estas reacciones tienen pequeas diferencias estructu-
rales con el frmaco original, pero las acciones
farmacolgicas pueden ser totalmente diferentes.
Reacciones de fase II. Durante las reacciones de fase I
el medicamento se hace ms hidrosoluble, pero no siempre
excretable o inactivo. Debido a esto, muchos frmacos pa-
san despus a la fase II o sinttica, en la que el frmaco o
metabolitos producidos por reacciones de la fase I se con-
jugan con un sustrato endgeno como el cido glucurnico,
un aminocido, un ion sulfato. El principal sitio de conjuga-
cin es el hgado, aunque puede ocurrir tambin en el
intestino.
Los metabolitos formados a partir de estas reacciones
aumentan su peso molecular y se dificulta su paso a travs
de la membrana, son inactivos y ms polares, y se excretan
con mayor facilidad por el rin o a travs del hgado por
la bilis que los derivados de reacciones no sintticas.
Las reacciones de conjugacin ms frecuentes son:
1. Glucuronoconjugacin. Es la reaccin de sntesis ms
comn y la nica que ocurre en el sistema enzimtico
microsomal heptico. La morfina y el cloranfenicol son
ejemplos de frmacos metabolizados mediante esta va.
2. Acetilacin. Utilizada por frmacos como la isoniacida,
la hidralacina, las sulfas y la procainamida, son
metabolizadas por esta va.
3. Sulfoconjugacin. Reaccin entre un sulfato inorgni-
co y grupo alcohol o fenol. Los steres de sulfato son
muy polares y se eliminan rpidamente por la orina.
4. Metilacin. El tiouracilo, la niacinamida y algunas
catecolaminas se inactivan por esta va.
5. Conjugacin con un aminocido como glutamina o
glicina produce metabolitos que se eliminan fcilmente
por la orina.
La biotransformacin sigue una cintica de primer or-
den (la velocidad de biotransformacin es proporcional a la
cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre).
A dosis teraputicas, la mayor parte de los frmacos
no saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, la
fenitona y la aspirina en dosis elevadas, entre otros.
Mltiples factores pueden producir variaciones en el
metabolismo de los frmacos. Estas variaciones pueden
traducirse en un aumento o un enlentecimiento de la elimi-
nacin del frmaco.
Entre los factores ms importantes que determinan cam-
bios en el metabolismo se encuentran: edad, factores
genticos, induccin e inhibicin enzimtica.
39
Edad. La funcin heptica en general y el metabolismo
en particular varan con la edad, y son numerosos los
frmacos cuya biotransformacin est disminuida en
neonatos y ancianos. En los recin nacidos la capacidad
metabolizadora alcanza solamente el 30 % y carecen de ca-
pacidad para la glucuronoconjugacin. En el anciano la
biotransformacin es ms lenta por disminucin en el flujo
sanguneo heptico.
Factores genticos. Las velocidades con las cuales
las personas metabolizan son variables. Diversos estudios
han demostrado que esta variabilidad tiene una fuerte base
gentica, aunque los factores ambientales tambin pueden
contribuir. Un ejemplo que tiene relevancia desde el punto
de vista clnico es el de la acetilacin. La acetilacin en el
hgado, realizada por la N-acetiltransferasa, est determina-
da por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son ms
propensos a presentar efectos adversos por incremento de
las concentraciones del frmaco. Estos pacientes deben
recibir dosis menores que los acetiladores rpidos o de ser
posible evitar su uso.
Entre los medicamentos que son metabolizados por
acetilacin se encuentran: isoniacida, hidralacina,
nitrazepam, dapsone, sulfasalazina y otras sulfonamidas.
Induccin e inhibicin enzimtica. El sistema de las
enzimas oxidasas catalizan reacciones que biotransforman
una gran cantidad de frmacos. Esto da lugar a que se pro-
duzcan interacciones de 2 tipos:
Induccin. Consiste en el incremento de la actividad
enzimtica como consecuencia de la sntesis de nuevas
enzimas, estimulada por un incremento de la concentracin
de sustrato. Un frmaco puede inducir su propio metabolis-
mo como lo hace el fenobarbital, o influenciar el metabolis-
mo de otro que sea metabolizado por las mismas enzimas.
As el fenobarbital, la fenitona y la carbamacepina son
metabolizados por las mismas enzimas que metabolizan los
estrgenos y progestgenos constituyentes de la pldora
anticonceptiva, de modo tal que una mujer que tenga trata-
miento con alguno de estos anticonvulsivantes, y, adems,
utilice anticonceptivos orales tendr un mayor riesgo de
fallo anticoncepcional.
Sustancias no medicamentosas tambin pueden pro-
vocar induccin enzimtica. Una de las ms comunes es el
humo del cigarro capaz de incrementar el metabolismo de la
teofilina. Entre los medicamentos que inducen enzimas
metabolizantes en el hgado se encuentran: carbamacepina,
fenobarbital, rifampicina, griseofulvina y fenitona.
Inhibicin. La administracin conjunta de 2 medica-
mentos puede producir inhibicin de la actividad enzimtica.
Como ejemplo de esto podemos mencionar que la
eritromicina inhibe el metabolismo de la carbamazepina con
el consiguiente aumento de su concentracin y la aparicin
de signos de toxicidad. Entre los medicamentos que inhiben
enzimas metabolizantes en el hgado se encuentran:
cloranfenicol, cimetidina, disulfiram, isoniacida, ciprofloxa-
cina y eritromicina.
 La induccin enzimtica produce efectos clnicos en Excrecin por otras vas
das o semanas, sin embargo, las consecuencias de la inhi-
bicin enzimtica son usualmente inmediatas. La saliva, el sudor y las lgrimas carecen de importan-
cia desde un punto de vista cuantitativo, como vas de eli-
minacin. Esto tambin es aplicable a la excrecin a travs
Excrecin de la leche materna; sin embargo, su importancia recide en
que pueden producirse efectos farmacolgicos indeseables
La excrecin es el proceso mediante el cual un frmaco en el lactante cuando los frmacos se excretan por esta va
o un metabolito se elimina del organismo sin que se modifi- (captulo 11).
que ms su estructura qumica. La mayor parte de los medicamentos son eliminados
Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del or- mediante una cintica de primer orden (el ndice de elimina-
ganismo mediante 2 mecanismos fundamentales: elimina- cin es proporcional a la concentracin plasmtica). Algu-
cin heptica (el frmaco es metabolizado en el hgado y nos frmacos se eliminan por una cintica de orden cero (la
excretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medi- cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante).
camentos pueden ser retirados de la circulacin por filtra- La eliminacin puede valorarse mediante 2 mediciones:
cin glomerular o secrecin tubular activa o reabsorcin el aclaramiento y la vida media.
tubular pasiva. El aclaramiento se define como el volumen de plasma
que es depurado de la sustancia por unidad de tiempo. El
aclaramiento muestra la eficiencia del rgano o de los rga-
nos para eliminar una sustancia de la sangre que fluye a
Excrecin renal
travs de ese rgano o de esos rganos (tabla 4.2).
Filtracin glomerular. Es la ruta ms comn de elimi-
nacin renal. El frmaco en forma libre se elimina por filtra-
cin, mientras que la forma unida a protena permanece en Tabla 4.2. Aclaramiento de algunos medicamentos de
la circulacin, donde parte de ella se disocia para restaurar uso comn
el equilibrio.
Secrecin activa. cidos y bases dbiles tienen sitios Aclaramiento Aclaramiento total
secretorios en las clulas del tbulo proximal. Las penicili- Medicamento total (mL/min) como aclaramiento renal
nas son ejemplos de frmacos que se eliminan por esta va.
Reabsorcin tubular pasiva. En los tbulos contornea- Amikacina 100 94-98
dos proximal y distal la fraccin no ionizada de cidos o Digoxina 75 50-70
Fenobarbital 4 25
base dbiles experimentan una reabsorcin tubular pasiva.
Gentamicina 60 >95
Este proceso es pH dependiente. La alcalinizacin de la Teofilina 36-56 <10
orina produce un aumento en la excrecin de cidos dbiles Tobramicina 70 >95
(el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y la cido valproico 7 <10
reabsorcin disminuye). Por este motivo la acidificacin de
la orina incrementa la excrecin de bases dbiles. Ver al
comienzo del captulo reacciones de ionizacin.
Si se determina el aclaramiento total, este es la suma de
los aclaramientos individuales de los rganos. El aclara-
Excrecin por la bilis y las heces fecales miento (Acl tot) del medicamento es la rapidez de eliminacin
a travs de todos los procesos (Elim tot) dividido entre la
Los metabolitos que se forman en el hgado y se concentracin plasmtica del medicamento (Cp).
excretan por las bilis pueden eliminarse por las heces fecales, Como el aclaramiento renal y heptico son los 2 princi-
pero lo que ocurre con mayor frecuencia es que estas sus- pales mecanismos de depuracin, el aclaramiento total de
tancias son reabsorbidas hacia la sangre y posteriormente un frmaco es la suma de los aclaramientos de cada rgano.
excretadas hacia la orina. Esto es particularmente vlido
para los frmacos que se conjugan con el cido glucurnico. Acl tot = Acl ren + Acl hep
Los glucurnidos, mediante una hidrlisis enzimtica en el
intestino delgado, liberan el frmaco que es reabsorbido e Elim tot
ingresa de nuevo en la circulacin. A este ciclo se le deno- Acl tot =
mina circulacin enteroheptica. Cp

40
 Sin embargo, el aclaramiento no muestra con qu rapi-
dez un frmaco se elimina del organismo. Es precisamente
respecto a este punto en lo que difieren el aclaramiento y la
constante de eliminacin o la vida media.
El tiempo necesario para eliminar un frmaco del organis-
mo depende de: el aclaramiento y el volumen de distribucin.
El volumen de distribucin es el nexo entre el aclara-
miento y la eliminacin.
Acl = ke . Vd
La constante de eliminacin de primer orden (ke) es la
proporcin del Vd aparente que es aclarado del frmaco por
unidad de tiempo.
Acl
ke=
Vd
El tiempo necesario para eliminar el frmaco del or-
ganismo se puede valorar mediante el tiempo de vida
media (t ) que se define como el tiempo que tarda la con-
centracin del frmaco en caer a la mitad de su valor inicial.
Se calcula inyectando el medicamento por va intravenosa a
una dosis tolerable. Se extraen muestras de sangre cada
cierto tiempo y se les determina la concentracin del frma-
co. Se construye una curva concentracin contra tiempo,
y se obtiene una curva exponencial negativa (Fig. 4.5).
T ie m p o
Fig. 4.5. Curva exponencial negativa.
La ecuacin de esa curva exponencial negativa es:
C = C0 ekt
pero por definicin de t C = 0,5 Co (el tiempo que tarda la
concentracin C en caer a la mitad de su valor inicial Co).
Sustituyendo en la ecuacin:
0,5 Co = C0 ek e t1/2
41
Aplicando ln a ambos miembros de la ecuacin tene-
mos que:
ln 0,5 = ln ek e t1/2
ln 0,5 = -ke t ln e
0,693= - ke t
0,693
t =
ke
Esta expresin tiene 2 implicaciones importantes:
1. El tiempo de vida media es inversamente proporcional a
la ke del frmaco.
2. El tiempo de vida media es independiente de la dosis.
Como:
Acl
ke=
Vd
0,693 Vd
Entonces: t =
Acl
Esta ecuacin nos demuestra que el tiempo de vida
media es directamente proporcional al Vd. En otras palabras,
a un determinado valor de depuracin, en la medida que
aumente el Vd, aumenta el tiempo de vida media. Tambin, a
un determinado Vd, al aumentar el aclaramiento, disminuye
el tiempo de vida media.
Diversas afecciones pueden afectar el volumen de dis-
tribucin y el aclaramiento. Como la enfermedad puede afec-
tar de distinta manera a estos factores, el tiempo de vida
media puede aumentar, disminuir o no modificarse, por lo
que la vida media no es una buena medida de la magnitud
de las afectaciones en la eliminacin.
La vida media es til para calcular cunto tiempo tarda
un medicamento en ser eliminado del organismo. Cuando
ha transcurrido un tiempo de vida media, la concentracin
plasmtica ha declinado hasta el 50 % de su valor inicial;
2 tiempos de vida media=25 %; 3 tiempos de vida me-
dia = 12,5 %; 4 tiempos de vida media=6,25 %. Si la con-
centracin plasmtica original se encontraba dentro del rango
teraputico, una disminucin hasta el 25 o 12,5 % de la
concentracin inicial estar alejada del umbral teraputico.
Por eso se dice que los medicamentos no tendrn efecto
farmacolgico 2 o 3 tiempos de vida media despus de la
ltima dosis.
Aplicacin de elementos Comienzo del tratamiento. El aspecto ms importante
en el comienzo del tratamiento es la velocidad a la cual la
de farmacocintica curva alcanza el estado de equilibrio dentro de la ventana
a la prctica mdica diaria teraputica.
Si se administra una dosis fija por unidad de tiempo,
Durante un tratamiento, generalmente se administra una esta velocidad est determinada solamente por el tiempo de
dosis del medicamento que se repite durante un determina- vida media del medicamento. En un esquema fijo de dosifi-
do perodo. La concentracin plasmtica que se obtiene se cacin, el estado de equilibrio es alcanzado despus de 4
puede graficar en lo que se llama una curva de concentra- tiempos de vida media (Fig. 4.6). En caso de que el medica-
cin contra tiempo; la curva esta definida por factores mento posea un tiempo de vida media muy largo, puede
farmacocinticos. tomarle algn tiempo alcanzar una concentracin terapu-
Generalmente, la relacin entre dosis y concentracin tica. Si se pretende alcanzar la ventana teraputica ms
plasmtica es lineal. Esto significa que si la dosis se dupli- rpido, habr que usar una dosis de ataque (Fig. 4.4).
ca, la concentracin plasmtica en estado de equilibrio
tambin se duplica.
Si trazamos 2 lneas horizontales: una al nivel de la con-
centracin a la cual se empieza a obtener un efecto terapu-
tico (umbral teraputico) y otra a nivel de la concentracin
teraputica mxima, obtenemos un espacio entre estas 2 l-
neas denominado "ventana teraputica" (Fig. 4.4). El ob-
jetivo del tratamiento medicamentoso es obtener concen-
traciones plasmticas dentro de esta ventana teraputica.
La posicin y la amplitud de la ventana teraputica
no son estticas:

1. Puede desplazarse hacia arriba en caso de resistencia

medicamentosa por parte del paciente o por antagonis-
mo competitivo por otro frmaco. En estos casos se ne-
cesita una concentracin plasmtica mayor para obte-
ner el mismo efecto.
2. Puede desplazarse hacia abajo en caso de sinergismo
por otro frmaco. Aqu se necesita una concentracin
plasmtica menor para obtener el efecto deseado. Fig. 4.6. Estado de equilibrio alcanzado despus de 4 t
3. La amplitud tambin puede variar. Puede ser ms estre-
cha en casos de un margen de seguridad reducido. Por
ejemplo, la ventana teraputica de la teofilina es ms Tratamiento medicamentoso en estado de equilibrio.
estrecha en nios pequeos que en adultos. Aqu existen 2 aspectos importantes:

Una ventana ms amplia no tiene consecuencias
prcticas.
El perfil de una curva concentracin contra tiempo est
determinado por los 4 procesos farmacocinticos (absor-
cin, distribucin, metabolismo y excrecin) y a pesar de
que la mayora de los tratamientos consisten en ms de una
dosis de un medicamento, algunos parmetros farmacocin-
ticos pueden explicarse mejor observando lo que ocurre
con una dosis nica.
Tratamiento medicamentoso. La curva concentracin
contra tiempo est influenciada por 3 acciones del
prescriptor:
1. El comienzo del tratamiento.
2. El tratamiento durante el estado de equilibrio.
3. El cese del tratamiento.
1. La concentracin plasmtica est determinada por la
dosis diaria. La relacin entre dosis y concentracin
plasmtica es generalmente lineal; a doble dosis, la con-
centracin plasmtica media se duplica.
2. Las fluctuaciones en la curva estn determinadas por la
frecuencia de administracin. Con la misma dosis to-
tal/da, una mayor frecuencia de administracin provo-
ca menores fluctuaciones en la curva. Con una infusin
continua no hay fluctuacin alguna.
Si se decide incrementar la dosis, transcurren aproxi-
madamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcan-
ce el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre cuando
comienza a administrarse una dosis menor.
Cese del tratamiento. Para medicamentos con cintica
de eliminacin de primer orden (la velocidad de eliminacin

42
es proporcional a la cantidad de frmaco en el organismo),
la concentracin plasmtica decrece en el 50 % durante cada
tiempo de vida media si no se administra medicamento nue-
vamente (Fig. 4.7). El efecto del medicamento cesa cuando
la concentracin cae por debajo del umbral teraputico. Vea-
mos un caso, si la concentracin inicial es de 300 g/mL, el
umbral teraputico 75 g/mL y la vida media 8 h, este proce-
so debe tomar 16 h (2 tiempos de vida media). Este principio
se aplica igualmente a medicamentos tomados en
sobredosis.
100
50
25
1 2 ,5
Fig. 4.7. Cese del tratamiento medicamentoso.
Algunos medicamentos son eliminados por procesos
de eliminacin de orden cero. Esto significa que la misma
43
cantidad del frmaco es eliminado durante un perodo. Por
ejemplo, si se eliminaran 100 mg/da, independientemente
de que la cantidad total de frmaco en el organismo sea
de 600 mg o 20 g. Tales medicamentos no tienen un tiempo
de vida media. La concentracin plasmtica puede incre-
mentarse siempre que la cantidad de medicamento adminis-
trada sea mayor que la que el organismo puede eliminar.
Para mantener un estado de equilibrio, el mdico tiene que
administrar exactamente la cantidad de frmaco que el orga-
nismo elimina. La administracin de medicamentos con este
tipo de cintica requiere gran cuidado por el riesgo de
acumulacin en el organismo.
Afortunadamente, solo pocos medicamentos como la
fenitona, el dicumarol y el probenecid tienen este tipo de
cintica. El cido acetil saliclico en grandes dosis y el alco-
hol tambin tienen este comportamiento.
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 Fundamentos de los ensayos clnicos
Con el advenimiento de la penicilina en los inicios de
los aos 40 del siglo pasado y el descubrimiento de otros
antibiticos en esa misma dcada, comienza una avalancha
desenfrenada en la bsqueda e introduccin de nuevos
medicamentos con el fin de incrementar el arsenal terapu-
tico y as poder combatir, entre otras, las infecciones que de
forma general daban al traste con la vida de los pacientes.
Se abra para la humanidad un camino en el que el avance de
la ciencia iba a ser capaz de encontrar, gradualmente, un
remedio para cada mal. La historia demostr que ese sende-
ro no estaba exento de riesgos; sucesivamente fueron apa-
reciendo productos, que no solo fueron eficaces, sino que,
adems, producan graves efectos adversos (por ejemplo,
el shock anafilctico por penicilina, la aplasia medular por
cloranfenicol). Estos sucesos determinaron la necesidad de
establecer pruebas cada vez ms complejas, sofisticadas,
costosas y de larga duracin, para introducir un nuevo pro-
ducto en el mercado.
Los requisitos se hicieron an ms necesarios con la
llamada tragedia de la talidomida en Europa a comienzos
de los aos 60. Tanto en el Viejo como en el Nuevo Conti-
nente surgieron leyes (Medicines Act, Inglaterra, 1968; BPC,
Estados Unidos, 1977, aunque la Enmienda Kefauer-Harris
ya exista en este pas desde 1962), que aumentaban la
seguridad y la eficacia de los nuevos productos que se
deban introducir en el mercado, lo que inevitablemente pro-
voc un incremento notable de los costos de la investiga-
cin y el desarrollo de nuevos medicamentos.
Las disposiciones legales favorecieron, entre otros
estudios, el perfeccionamiento de una metodologa de in-
vestigacin clnica, el ensayo clnico controlado, que se
convirti en el patrn de oro para las evaluaciones de los
nuevos productos ensayados en humanos. Por ello, las au-
toridades sanitarias en todos los pases desarrollados co-
menzaron a exigir para el registro de nuevos frmacos, que
estos estuvieran avalados por ensayos en humanos que
obedecieran a los criterios ms estrictos, lo cual signific
que deban estar controlados, aleatorizados y debidamente
enmascarados (estos trminos se definen ms adelante).
44
DR. ALBERTO HERNNDEZ RODRGUEZ
De esta forma, el ensayo clnico constituye actualmente la
mejor herramienta para evaluar la eficacia y seguridad de un
nuevo tratamiento.
Historia
Por supuesto, esta metodologa no surgi con las dis-
posiciones; muchos autores coinciden en sealar que el
primer ensayo clnico planeado (ensayo planificado antes
de ejecutarlo) de la historia, tal vez fuera el que realiz James
Lind, cirujano de la marina britnica en el ao 1747, con el
objetivo de averiguar el mejor tratamiento del escorbuto.
El trmino ensayo clnico aparece por primera vez en
una publicacin annima de la revista britnica Lancet, en
1931, y coincide con la constitucin del Comit de Ensayos
Clnicos por el Medical Researh Council del Reino Unido.
Aos ms tarde, Sir Austin Bradford Hill, considerado el
padre del ensayo clnico moderno, public el primer libro
sobre el tema, Principles of Medical Statistics.
El primer ensayo clnico controlado (denominado as
porque tiene un grupo control) se realiz en 1946, dos aos
despus del descubrimiento de la estreptomicina, por el
Medical Research Council britnico, para probar la efica-
cia de este medicamento en el tratamiento de la tuberculo-
sis. Unos aos ms tarde, en 1950, apareci por primera vez
el trmino doble ciego, debido a un ensayo clnico reali-
zado por el grupo de Harry Gold, en pacientes con angina
de pecho, aunque probablemente durante los aos 30 fue
este mismo grupo el primero en realizar un estudio debida-
mente enmascarado. Ferguson y colaboradores tambin
fueron de los pioneros que utilizaron la tcnica de simple
ciega que la aplicaron en el estudio de una vacuna para el
catarro comn, comparada con suero salino en 1927.
Unos aos antes, en 1923, el concepto de aleatorizacin
haba sido introducido por Fisher cuando lo aplic en una
investigacin agraria. En 1931 Amberson y colaboradores
publicaron un ensayo clnico sobre la eficacia de la sano-
cricina en la tuberculosis pulmonar, en el que se emple por
primera vez un mtodo de asignacin aleatoria muy rudi-
mentario.
Concepto
De igual forma que los elementos metodolgicos bsi-
cos se han ido desarrollando y enriqueciendo a travs del
tiempo, el concepto sobre ensayos clnicos ha sufrido trans-
formaciones, por ejemplo, T. Colton plante que un ensa-
yo clnico controlado, cientficamente idneo, es aquel en
el cual 2 series bajo investigacin simultnea son tan pare-
cidas como sea posible en todos los aspectos, excepto que
en una de ellas los pacientes recibirn el nuevo tratamiento
y en la otra el convencional.
Segn Pocok Stuart, un ensayo clnico es cualquier
forma de experiencia planificada, la cual envuelve pacientes
y se disea para elucidar el tratamiento ms apropiado para
futuros pacientes, con una condicin mdica determinada.
Joan-Ramn Laporte defini el ensayo clnico como
aquel experimento cuidadoso y ticamente diseado, en el
que los sujetos participantes son asignados a las diferen-
tes modalidades de intervencin, de manera simultnea y
aleatoria, y son supervisados tambin de manera simultnea.
Debido a que estas y otras definiciones ms sobre este
trmino tienen diferentes limitaciones, y se refieren funda-
mentalmente a los ensayos clnicos controlados, se aprob
en la Conferencia Internacional de Armonizacin (conocida
como ICH en ingls) una definicin mucho ms amplia que
no solo engloba los ensayos clnicos controlados, que
expresa: un ensayo clnico/estudio clnico es cualquier in-
vestigacin en sujetos humanos, dirigida a descubrir o ve-
rificar los efectos clnicos, farmacolgicos y/u otros efec-
tos farmacodinmicos de un producto en investigacin,
y/o a identificar cualquier reaccin adversa al producto en
investigacin, y/o a estudiar la absorcin, distribucin, me-
tabolismo y excrecin de un producto en investigacin, con
el objeto de determinar su seguridad y/o eficacia.
Pilares de los ensayos clnicos
controlados
En los conceptos expuestos con anterioridad estn
contenidas algunas palabras que constituyen elementos
metodolgicos fundamentales sobre los que se debe desa-
rrollar un ensayo clnico controlado, y que algunos estu-
diosos del tema les llaman pilares de los ensayos clnicos.
Existen 4 pilares bsicos sobre los cuales se debe rea-
lizar un ensayo clnico controlado y que permiten garantizar
la validez de los resultados, estos son:
1. Objetividad de la observacin.
2. Comparacin concurrente.
3. Asignacin aleatoria de los tratamientos.
4. Enmascaramiento.
45
Objetividad de la observacin. Hay innumerables evi-
dencias de los sesgos (error sistemtico que se introduce
en una investigacin) que pueden ser introducidos por la
subjetividad del paciente o del mdico, al emitir algn juicio
sobre la variable principal de respuesta que se est utilizan-
do para evaluar la eficacia de un tratamiento que est
sometido a un ensayo clnico; por esa razn, uno de los
principios bsicos de la investigacin cientfica se basa pre-
cisamente en la utilizacin de mtodos objetivos y reprodu-
cibles, destinados a medir unas variables de respuesta lo
ms objetivas o duras posibles.
En el contexto de la metodologa cientfica, se entiende
por variable dura aquella que es sensible, es decir, que
permite detectar pequeos cambios en la condicin patol-
gica estudiada y que es a su vez consistente, o sea, estable,
permite que diferentes mediciones hechas por el mismo ob-
servador en circunstancias iguales proporcionen resulta-
dos parecidos, y/o que exista concordancia entre diferen-
tes mediciones realizadas por distintos observadores. Se-
gn Laporte, son las variables ms reproducibles de un
sujeto a otro y de un observador a otro, mientras que las
variables blandas, son las ms difcilmente reproducibles,
porque estn sometidas a variabilidad de percepcin. As,
por ejemplo, la variable dolor anginoso es ms blanda
que la variable ECG sugestivo de isquemia miocrdica y
esta, a su vez, es ms blanda que diagnstico positivo de
infarto agudo del miocardio. Naturalmente, la ms dura
ser la muerte. Si se trata del estudio de un antiasmtico,
la variable disnea es menos dura que nmero de crisis
por semana y esta menos que el flujo pico en los pacientes.
Por todo lo anterior, siempre que se pueda, la variable
principal de respuesta debemos hacerla lo ms dura posi-
ble, objetivizarla mediante mtodos para mejorar su sensibi-
lidad, por ejemplo, utilizar caracteres de tipo cuantitativos,
por supuesto, siempre y cuando no sacrifiquemos la vali-
dez, al utilizar un criterio ms indirecto respecto al efecto
que queremos estudiar.
La consistencia de una variable mejora cuando utiliza-
mos un nico investigador avezado para que realice todas
las mediciones, o alternativamente cuando entrenamos a
cada uno de los observadores con el objetivo de mejorar la
concordancia entre ellos. Existen muchos ms mtodos que
disminuyen la variabilidad de las mediciones, como unifor-
mar las condiciones en que se hallan los sujetos en el estu-
dio, calcular la media de diferentes mediciones realizadas en
un mismo acto o limitar el estudio a una poca especfica del
ao, entre otros.
Comparacin concurrente. Un estudio experimental
es aquel en que el investigador introduce activamente una
intervencin y a continuacin observa el efecto provocado
por la misma. En el ensayo clnico donde se cumple esta
condicin, generalmente la intervencin consiste en un tra-
tamiento farmacolgico, pero como veremos ms adelante,
tambin lo puede ser una recomendacin mdica, una dieta,
un acto quirrgico u otro proceder.
 Si a un nico grupo de pacientes se les realiza una
intervencin y de inmediato se observa un determinado
cambio, existen pocas garantas, desde el punto de vista
cientfico, de que este se deba a la intervencin realizada.
Existen diferentes hechos y circunstancias que pueden dar
lugar a que el paciente o el mdico atribuya errneamente
ese cambio, a la intervencin realizada, como por ejemplo: el
efecto Howthorne, el efecto placebo, la regresin a la media
y otros.
Est bien establecido que la tendencia de los pacientes
evaluados es dar una respuesta acorde con lo que ellos
esperan (o con lo que de ellos se espera) y no con lo que
realmente les est sucediendo (esto se conoce como efecto
de Howthorne, por referencia a un conocido estudio socio-
lgico del rendimiento laboral realizado durante los aos 20
en una fbrica de Chicago. El simple hecho de variar la ilu-
minacin de la fbrica de manera sistemtica y de que se
preguntara la opinin que ello les mereca a los trabajado-
res, dio lugar a un notable aumento de la produccin, inde-
pendientemente del grado de iluminacin que tuvieran los
diferentes grupos de trabajadores en sus puestos de traba-
jo). El hecho se atribuye a que el paciente tratado con la
nueva intervencin puede sentirse ms inclinado a mejorar,
que aquel que lo estn tratando con la terapia habitual y no
est sometido a una evaluacin, o que el entusiasmo del
mdico repercute sobre el paciente y logra de diversas ma-
neras que el paciente sienta lo que se espera de l.
Por lo anteriormente planteado y por algunos elemen-
tos ms que expondremos, si la finalidad de una interven-
cin es dilucidar cun eficaz es un medicamento, el diseo
ptimo es aquel en que se comparan en idnticas condicio-
nes 2 grupos, uno con el medicamento estudio y el otro con
el control, al que habitualmente se le denomina grupo con-
trol (grupo de pacientes designados o seleccionados para
compararlos con los dems grupos del estudio y que pue-
den recibir un tratamiento activo, un placebo, etc.).
Existen diferentes tipos de controles que durante el
tiempo se han utilizado en diseos de ensayos clnicos,
pero que actualmente presentan diferentes limitaciones que
los hacen poco aceptables, siempre que exista otra opcin.
Algunos de ellos se explican a continuacin:
Controles histricos. Son una serie o grupo de pacien-
tes que actan como grupo de comparacin, que se asume
tuvieron la misma enfermedad y que fueron diagnosticados
y tratados en un perodo anterior al del actual estudio clni-
co. Tienen muchas limitaciones porque en la mayora de los
casos no se puede precisar si los grupos son exactamente
comparables, ya que los factores de confusin conocidos
pueden o no haberse controlado en esa serie de control.
Tambin, en ocasiones, existen diferencias tecnolgicas que
tienden a introducir sesgos, como aquellas que hacen que
el diagnstico actual sea ms preciso que el del control
histrico; estos y otros elementos han hecho desestimar la
utilidad del control histrico en este tipo de metodologa de
investigacin.
Comparacin con estudios reportados en la literatu-
ra. Estos controles tienen an mayores limitaciones, ya que
exclusivamente los datos que se reportan son los nicos
46
que se pueden utilizar, por lo que se hace difcil lograr la
comparabilidad de los grupos, aspecto que como ya hemos
visto es de gran importancia para poder asumir que si existe
algn cambio, este se deba fundamentalmente a la diferen-
cia nica existente, la intervencin introducida.
El paciente, su propio control o ensayos autocon-
trolados. Es otro grupo de comparacin que inadecua-
damente se utiliza con frecuencia, en el cual se realiza una
comparacin de tipo, antes-despus, en los mismos pa-
cientes. El principal error que se comete con este diseo es
que se debilita la relacin de causalidad que se establece
cuando se utilizan los grupos controles, ya que la eficacia
teraputica que se obtenga como resultado del estudio no
puede ser atribuida solamente al medicamento estudiado,
porque como son mltiples los factores que pueden haber
influido sobre ese grupo de estudio, y haber facilitado ese
resultado, no puede concluirse que fue el medicamento el
nico que lo produjo. Mientras que si tuviera un grupo
control, comparable al del estudio, y que solo se diferencia-
ra en que este recibi el medicamento a ensayar y el otro el
control (sea placebo o medicamento estndar), si resultase
vlida la conclusin de que el medicamento puede ser el
responsable de los cambios observados, porque ambos gru-
pos estuvieron expuestos a los mismos factores confusores.
Grupo control concurrente. Es la mejor opcin en un
ensayo clnico, ya que de esta manera pueden tratarse de
controlar los factores de confusin, conocidos y descono-
cidos, y as los grupos son lo ms parecido posible, excepto
en la intervencin que estn recibiendo. El mejor ejemplo es
el diseo de grupos paralelos, el cual queda definido ms
adelante en este captulo.
Ensayos clnicos que no requieren grupo control. Los
ensayos clnicos no necesitan siempre un grupo control,
este es el caso de los diferentes diseos de ensayos clni-
cos fase I y algunos de fase II temprana, los que se descri-
birn a posteriori.
Algunos elementos planteados con anterioridad, que
justifican la necesidad del grupo control, son el efecto
placebo y la regresin a la media.
Efecto placebo. El trmino placebo deriva del latn y
significa literalmente complacer. Apareci por primera vez
en el contexto experimental, en la publicacin de un estudio
con una vacuna, realizado por Duhl y colaboradores en
1938, en el cual los controles fueron tratados con una solu-
cin salina.
El placebo puede definirse como un preparado sin sus-
tancias farmacolgicamente activas, pero de idntica apa-
riencia y otras caractersticas organolpticas que el prepa-
rado de experimentacin, utilizado para tratar a los sujetos
controles con el fin de enmascarar los tratamientos.
Idealmente, el placebo debe tener las mismas caracte-
rsticas organolpticas con respecto a los 5 sentidos. Ello
se refiere tanto al aspecto visual (tamao, forma, logotipo,
color o viscosidad) como al sabor, olor, peso, textura, e in-
cluso, en algunos casos, sonido (por ejemplo aerosoles). El
gusto es ms problemtico, aunque existen tcnicas farma-
cuticas para disimular los sabores.
 Desde siempre, los mdicos han hecho uso de una in-
finidad de ritos, actitudes, intervenciones y remedios para
complacer a sus pacientes y as aliviar sus enfermedades o
molestias. Los placebos son una de las herramientas ms
verstiles y utilizadas por los mdicos con estos fines.
El efecto placebo ha sido definido como el cambio en el
estado del paciente que est causalmente conectado con el
conocimiento (o la conciencia) personal que posee de en-
contrarse en una determinada situacin clnica.
En el mbito de la terapia y de la observacin mdica, el
efecto placebo se manifiesta habitualmente como una mejo-
ra de los sntomas de la enfermedad en una parte sustancial
de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pa-
cientes que manifiesta dicha mejora vara considerablemen-
te segn el trastorno en estudio.
Con frecuencia se manejan cifras que indican la magni-
tud del efecto placebo entre el 30 y 40 % de los pacientes
tratados, pero puede variar desde 0 hasta casi el 100 %,
segn las circunstancias. Las molestias subjetivas (dolor
posoperatorio, cefaleas, angina de pecho, tos, etc.) estn
entre los sntomas ms favorecidos, con porcentajes de
mejora de alrededor del 25 al 50 %.
Como el efecto placebo trabaja por hacer que los pa-
cientes crean tener mejora, el efecto nocebo puede hacer
que el paciente retarde su recuperacin. El trmino nocebo
se utiliza con cierta frecuencia para sealar la importancia
de los efectos nocivos del placebo.
Ningn tratamiento efectivo est exento de riesgos, y
esta regla tambin es para los placebos.
El hecho de que los efectos nocebos estn causalmente
vinculados a la administracin de placebos, es cuestiona-
ble. Estos efectos son generalmente leves y su frecuencia
depende de la influencia del efecto placebo.
En uno de los primeros artculos sobre el tema, Beecher
(1955) seal que los denominados efectos txicos del
placebo podan ser subjetivos u objetivos. Entre los prime-
ros se destacan la somnolencia, la fatiga, las dificultades de
concentracin, las nuseas y la cefalea. La urticaria y las
alteraciones en la funcin adrenal son ejemplos de efectos
objetivos que han sido atribuidos al placebo. Cabe mencio-
nar que, independientemente de las enfermedades y de la
utilizacin de frmacos, los sujetos sanos se aquejan a me-
nudo de diversas molestias que, si coinciden con un deter-
minado tratamiento, pueden llegar a atribuirse a este.
El uso del placebo en la investigacin clnica abarca
diferentes contextos, desde el de una enfermedad crnica y
grave en el que se evala un presunto tratamiento curativo,
hasta una breve experiencia destinada a estudiar el efecto
sobre un sntoma leve o una variable de efecto intermedio,
como parmetros bioqumicos o fisiolgicos. As, puede
utilizarse un placebo al inicio del estudio para permitir al
investigador observar la estabilizacin de la enfermedad o
para acostumbrar al paciente a la rutina de la investigacin,
o emplearlo en la fase de lavado entre 2 perodos de trata-
miento activo, en los diseos cruzados.
47
Finalmente, el uso de placebo facilita el enmascaramien-
to del ensayo clnico, lo que evita la introduccin de sesgos
en el seguimiento y la evaluacin de los grupos de compa-
racin. Adems, no debe olvidarse nunca que para su uso,
siempre debe existir una justificacin tica y no primar los
criterios cientficos y metodolgicos.
Regresin a la media. Es otro elemento importante,
que se caracteriza porque los pacientes seleccionados por
presentar un valor extremo de una distribucin tendern,
por trmino medio, a presentar valores menos extremos en
mediciones subsiguientes.
La regresin a la media es propia de las enfermedades
agudas y tambin de las crnicas que evolucionan hacia
brotes o de manera ondulante; el paciente tiende a ir al
mdico cuando est peor, pero en las visitas siguientes pue-
de estar ya curado o haber mejorado, sin que ello pueda
atribuirse necesariamente a alguna intervencin, como ocu-
rre en las enfermedades agudas.
Por otro lado, hay enfermedades crnicas como son la
migraa, la rinitis alrgica o el asma, que suelen evolucionar
con ataques o brotes irregulares. Incluso, otras como la
hipertensin arterial, la artritis reumatoide y las demencias
seniles tienen sus perodos de agudizacin.
Si se administra un medicamento ineficaz a un paciente
que acude al mdico en pleno brote agudo, cabe la posibili-
dad de que, por la evolucin de la enfermedad, en la si-
guiente visita se encuentre mucho mejor, y que el paciente
y el mdico atribuyan este hecho al tratamiento. En el caso
contrario, si en la siguiente visita todava dura el brote, o si
esta coincide con otro episodio, la observacin se interpre-
tar en el sentido de que el medicamento no ha cambiado el
estado clnico.
Por ltimo, la regresin a la media contribuye al efecto
placebo y pone de relieve la necesidad de que cualquier
intervencin teraputica sea evaluada con un grupo de com-
paracin o control.
Asignacin aleatoria de los tratamientos. Otro de los
elementos esenciales para la confiabilidad de los resulta-
dos es la asignacin aleatoria del tratamiento, la cual define
y diferencia, entre otros elementos, al ensayo clnico con-
trolado de los estudios de cohorte, y es la nica medida que
da lugar a una distribucin equilibrada de los factores de
confusin conocidos y no conocidos. Como consecuen-
cia, asegura que los grupos incluidos en el ensayo clnico
sean comparables en todas las caractersticas, excepto en la
intervencin recibida.
Otra ventaja importante de la asignacin aleatoria es
que las preferencias, subjetivas de los mdicos o de los
pacientes, pueden quedar neutralizadas a la hora de formar
los grupos que sern comparados; cada paciente que entra
en el estudio tiene a priori las mismas posibilidades de ser
asignado a cada uno de los grupos.
Con el fin de evitar sesgos en la formacin de los dife-
rentes grupos, la asignacin se debe realizar despus de
comprobar que el paciente rene los criterios de inclusin y
exclusin preespecificados y que, una vez informado, haya
dado su consentimiento para participar.
Existen distintos mtodos de asignacin de tratamien-
tos y cada uno de ellos persigue diferentes objetivos, pero
su descripcin queda fuera de los lmites de este captulo,
por lo que solo nos limitaremos a mencionar los tipos de
aleatorizacin que entre otros son: simple, por bloques y
estratificada.
Enmascaramiento. Independientemente de que la ob-
jetividad de la observacin es un mtodo que tiende a dis-
minuir la influencia de la subjetividad en la evaluacin de
los resultados, no cabe dudas de que el enmascaramiento
es la herramienta que ms tiende a disminuir este tipo de
sesgo en los ensayos clnicos.
Se ha comentado con anterioridad que la evaluacin
de la evolucin clnica de una enfermedad puede ser influi-
da por varios factores, como son los efectos placebo y
Howthorne o la regresin a la media. Pero nada hemos di-
cho de la importancia que tiene no solo cegar al paciente,
sino tambin al observador, a la persona que registra los
resultados del ensayo, para ello nada mejor que resear la
historia de Clever Hans.
Clever Hans era un caballo que pareca entender y res-
ponder preguntas sobre una increble variedad de temas
con una precisin inaudita. Debido a su popularidad, se
cre una comisin que lo analizara cientficamente. Se com-
prob que las personas se podan comunicar con Clever
Hans sin ningn entrenamiento; este era capaz de resolver
problemas matemticos comunes, de reconocer el valor de
diferentes monedas, sealar qu hora era y distingua a per-
sonas concretas en una multitud, entre otras actividades
ms. Como no poda hablar, se comunicaba golpeando con
su pata derecha el suelo o moviendo su cabeza; cuando
saba que el nmero de golpes que deba dar era elevado,
comenzaba a galopear rpidamente, en caso contrario lo
haca ms lento, etc.
Las investigaciones se comenzaron a conocer al cabo
de unos meses. Se descubri que Hans no necesitaba que
se le pronunciara la pregunta, bastaba pensar en ella. Cuan-
do una operacin matemtica le era preguntada por 2 perso-
nas que conocan todos sus trminos (por ejemplo, los
sumandos de una suma) contestaba correctamente, pero si
cada una de las 2 personas aportaba un trmino de la opera-
cin, pero no conoca el aportado por la otra, Clever Hans
se equivocaba irremediablemente. Adems, se pudo com-
probar que cuando la persona que preguntaba se alejaba
del caballo, este comenzaba a cometer errores, tanto ms
cuanto ms lejos estaba quien le preguntaba, y que en la
oscuridad absoluta era un caballo torpe. Estaba claro que el
misterio era de tipo visible y no una cuestin de poderes
extrasensoriales.
En 1904, Oskar Pfungst pudo comprobar mediante re-
gistros en un quimgrafo, que las personas que reciban
respuesta de Hans le transmitan a este la informacin a
travs de modificaciones mmicas de la posicin de la cabe-
za, debido a cambios de la tensin muscular.
48
Esta historia muestra cun sutil e irreconocible puede
ser la comunicacin entre las personas. Si un caballo pudo
detectar las expectativas de quienes le hacan las pregun-
tas, cuntas perspectivas y aspiraciones del investigador
no detectar un paciente incluido en un ensayo clnico?
Parece innecesario explicar porqu resulta importante que
en ciertas ocasiones sea conveniente que no solo el pa-
ciente, sino tambin el investigador u observador, desco-
nozcan el tratamiento administrado mediante el uso de dife-
rentes tipos de enmascaramiento, que ms adelante sern
explicados.
Hasta aqu, hemos dado sobrados argumentos de por
qu estos 4 elementos conforman los pilares de los ensa-
yos clnicos. Por razones de tipo prctico, como la naturale-
za del tratamiento, la escasa experiencia con la seguridad
del frmaco en las fases tempranas de su desarrollo, los
objetivos del estudio, o por consideraciones de tipo ticas,
no siempre es posible realizar todos los ensayos clnicos en
condiciones ideales, o sea, cumplir los 4 pilares anterior-
mente referidos. En ocasiones pueden obtenerse conclu-
siones vlidas, aun sin contar con todos los requisitos an-
tes expuestos; no obstante, dichos elementos son tan esen-
ciales que, si debido a alguna circunstancia se decide no
incluir uno o varios de ellos en el diseo de determinado
estudio, tal decisin requiere explicacin y debe justificarse
en el protocolo para que pueda ser analizado por el comit
de tica y revisin correspondiente. Adems, debe dejarse
bien explcito en el momento de realizar el informe final o la
publicacin de los resultados.
Buenas prcticas clnicas
Tal y como hemos dicho, estos 4 pilares de los ensayos
clnicos, junto con otros elementos ms, no menos impor-
tantes que ellos (la poblacin que se debe estudiar, la justi-
ficacin del tamao de la muestra predeterminada, un
planeamiento estadstico adecuado, etc.), constituyen la
estructura cientfico-metodolgica mediante la cual este tipo
de investigacin clnica cumple uno de sus fines: evaluar la
eficacia de un medicamento, pero no el otro, tan importante
como este, que es garantizar a las personas (sanas o enfer-
mas) incluidas en el estudio la seguridad del tratamiento a
que sern sometidas. Para ello, esta estructura cientfico-
metodolgica necesita erguirse sobre una base slida, que
es la tica de la investigacin clnica, representada para
este tipo especfico de metodologa por las buenas prcti-
cas clnicas (BPC).
Las BPC son normas internacionales de calidad cient-
fica y tica, establecidas para investigaciones donde parti-
cipen sujetos humanos; el cumplimiento de ellas asegura
pblicamente la proteccin de los derechos, la seguridad y
el bienestar de los participantes en el ensayo, de acuerdo
con los principios de la Declaracin de Helsinki, adems,
garantiza la credibilidad de los datos obtenidos en un
ensayo clnico.
Concepto de Buenas Prcticas Clnicas
Son el conjunto de normas para el diseo, direccin,
cumplimiento, monitorizacin, auditora, registro, anlisis e
informacin de ensayos clnicos, que aseguran que los da-
tos obtenidos son correctos y crebles, as como protegen
los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos
del ensayo.
Aunque un postulado tico importante en los ensayos
clnicos es su rigor cientfico, no debemos olvidar que, en
este campo, lo tico lleva implcito lo cientfico, pero lo cien-
tfico necesariamente no tiene que ser tico, por lo que el
cumplimiento de las BPC garantiza de manera independien-
te la presencia de la tica en el desarrollo de los ensayos
clnicos.
Existen 2 elementos fundamentales de las BPC, por
supuesto no los nicos, que son expresin de garanta de la
seguridad de los sujetos participantes en los ensayos clni-
cos, el Comit de tica y Revisin y el consentimiento infor-
mado.
Comit de tica y Revisin. Es un cuerpo independiente
(un consejo de revisin, regional, nacional o supranacional),
constituido por profesionales cientficos/mdicos y miem-
bros no cientficos/no mdicos, cuya responsabilidad es
asegurar la proteccin de los derechos, seguridad y bienes-
tar de los sujetos humanos implicados en un ensayo clnico.
Adems, debe dar una garanta pblica de esta proteccin,
entre otras cosas revisando y aprobando el protocolo del
ensayo, la calificacin del investigador, las instalaciones y
el material, as como los mtodos que deben ser usados en
la obtencin y documentacin del consentimiento informa-
do de los sujetos participantes en el ensayo.
Consentimiento informado. Es el proceso por el cual
un sujeto confirma voluntariamente su disposicin de par-
ticipar en un ensayo determinado, despus de haber sido
informado de todos los aspectos del ensayo que son rele-
vantes para la decisin del sujeto. El consentimiento estar
documentado de manera impresa por medio de un formula-
rio que deber ser firmado y fechado por el sujeto y el mdi-
co que brind la informacin.
Como se explicaba con anterioridad, ambas definicio-
nes expresan claramente que el cumplimiento de estos 2
elementos de las BPC garantiza la seguridad y el bienestar
del paciente.
Hasta aqu hemos analizado los principales aspectos,
aunque no todos, que garantizan la cientificidad y la tica
de un ensayo clnico, plantearemos algunos elementos re-
lacionados con las diferentes clasificaciones de los ensa-
yos clnicos, que de manera muy general permitirn cono-
cer los diferentes tipos de ensayos que existen.
Tipos de ensayos clnicos
Al analizar las definiciones de ensayo clnico, brinda-
das anteriormente, todas excepto una, la de JR. Laporte,
49
pudieran llevar a una persona no conocedora de esta
materia a un concepto errneo, ya que en ellas se utilizan
expresiones que pudieran interpretarse de manera que la
metodologa de ensayos clnicos solo es vlida para eva-
luar medicamentos, pues se habla de evaluar o elucidar
tratamiento (efectos clnicos, farmacocinticos, farmacodi-
nmicos, etc.). Nada ms lejos de la realidad, esta metodolo-
ga es vlida para evaluar diferentes productos de
investigacin o tecnologas sanitarias que sean utilizadas
en el humano. Por tanto, en dependencia del producto de
investigacin o tecnologa sanitaria que se vaya a evaluar,
podrn agruparse en ensayos clnicos con:
1. Medicamentos.
2. Fitofrmacos, terapia tradicional o alternativa.
3. Inmunoterapia.
4. Procederes quirrgicos.
5. Otros procederes (radioterapia, prtesis, etc.).
6. Recomendaciones mdicas.
7. Manejos de pacientes.
8. Equipos mdicos.
9. Diagnosticadores.
Ahora bien, los ensayos clnicos adems de la clasifi-
cacin anterior, pueden ser clasificados en dependencia de
diferentes factores, como son:
1. Fases del desarrollo clnico del producto.
2. Centros participantes.
3. Grado de enmascaramiento.
4. Tipo de diseo.
5. Tipo de objetivo general que persiga.
6. Propsito o fin por el que se realiza el ensayo.
Fases del desarrollo clnico del producto. El desarro-
llo clnico de un producto consta de 4 fases que general-
mente son consecutivas (aunque en ocasiones, debido a
estrategias especficas del producto, pueden ser simult-
neas), y que de manera ilustrativa aparecen reflejadas en la
figura. Como puede observarse, la etapa de desarrollo clni-
co de un nuevo frmaco ocupa el mayor tiempo de la inves-
tigacin, entre 11 y 12 aos.
Existe cierta confusin para algunos que tienden a uti-
lizar el trmino fase, tanto para describir el estado de desa-
rrollo de un producto, es lo correcto, como para caracterizar
un determinado estudio de acuerdo con su diseo
metodolgico, lo cual resulta un error.
Que en la fase I del desarrollo de un producto se reali-
cen estudios donde por lo general el sujeto de investiga-
cin es un voluntario sano, no quiere decir que los estudios
fase I se realicen nicamente en voluntarios sanos, ya que
los estudios de frmacos muy txicos (antineoplsicos), se
realizan en sujetos enfermos. Por el contrario, en la fase III
del desarrollo clnico de un producto, los ensayos de forma
general son controlados, y en sujetos enfermos, pero esto
no quiere decir que un producto que se encuentre en esta
etapa del desarrollo, y que ya se ha evaluado la eficacia
para una indicacin determinada, no se realicen otros tipos
 E st ud i o s In i c io
p re cl n ic o s
S o li c it u d de p a te n te
C o m it d e ti c a
A u to ri d a d e s sa n ita r ia s
F a se I
N o. de
C o m p u e st o s
-3 -2 -1 0 1
Fuente: Bakke OM, Carn Cladellas X, Alonso F: Ensayos clnicos con medicamentos. Fundamentos bsicos, metodologa y prctica. DOYMA, 1994
Fig. Secuencia de actividades en el desarrollo de un nuevo frmaco.
de estudios que normalmente no corresponden a esa fase,
como por ejemplo, de biodisponibilidad, que no son con-
trolados ni en sujetos enfermos. Sencillamente en la fase III
del desarrollo de ese medicamento se realizar un estudio
que tiene ese tipo de diseo. A continuacin se brinda una
definicin de cada uno de estos trminos.
Fase I. Se caracteriza por ser la primera administracin
de un medicamento al ser humano, en la que generalmente
se utilizan voluntarios sanos, aunque en determinadas oca-
siones se utilicen enfermos directamente. Esto ltimo se
aplica, por ejemplo, con quimioterpicos antineoplsicos,
donde las primeras pruebas se realizan en pacientes con
cncer, candidatos a frmacos contra el SIDA, etc. Su obje-
tivo principal es verificar que el frmaco es tolerado de ma-
nera satisfactoria, aunque a veces tambin se pueden obte-
ner datos farmacocinticos y farmacodinmicos. El nuevo
frmaco se suele administrar a diferentes grupos de indivi-
duos, al recibir este en dosis creciente y por perodos cada
vez ms largos, por lo que brinda informacin preliminar
sobre el efecto teraputico y seguridad del producto, as
como de la administracin ms apropiada para los ensayos
posteriores.
Fase II. Representa el segundo estadio en la evalua-
cin de un nuevo medicamento en el ser humano, la cual se
F a se 0 C o n tin ua c i n
P la n de s a rro llo c l n i c o
F a se I I a b
F a se I II
R e g ist ro
F a se I V
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
T ie m p o (a o s )
realiza de manera general en sujetos con la enfermedad o
entidad clnica de inters. Se utilizan diseos de ensayos
clnicos controlados y con asignacin aleatoria a los trata-
mientos. En esta fase, siempre que sea ticamente aceptable,
se utiliza como control un placebo. Tiene como objetivo
principal comenzar a evaluar la eficacia. Se evala tambin
la farmacodinamia y se contina con la farmacocintica y se
amplan los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Hay
autores que dividen esta fase en 2: fase IIa y fase IIb. En la
primera se evala el efecto farmacolgico, el que puede
realizarse en sujetos sanos o enfermos en dependencia del
efecto que se pretenda demostrar, por ejemplo, se puede
evaluar el efecto diurtico en un voluntario sano, pero solo
se podr estudiar un efecto antiinflamatorio en un paciente
aquejado de un proceso inflamatorio. La comparacin con-
tra el placebo se utiliza con mayor frecuencia en esta fase.
En la fase IIb lo que prima es la evaluacin de la efica-
cia, y por lo general se realiza en sujetos enfermos. En am-
bos casos siempre que se pueda, los estudios deben ser
controlados, aleatorizados y enmascarados.
Fase III. Constituye la ltima fase de la evaluacin de un
medicamento antes de su comercializacin. El objetivo princi-
pal es establecer una relacin beneficio-riesgo, en compara-
cin con otras alternativas teraputicas disponibles o con
50
placebo, si no hay tratamiento disponible. Se realiza en una
muestra de pacientes mayor que en la fase anterior y repre-
sentativa de la poblacin general a la que ira destinado el
medicamento. Esta fase permite definir la eficacia e identificar
y cuantificar las reacciones adversas, otros efectos indesea-
bles, interacciones entre medicamentos y factores externos
que puedan alterar el efecto farmacolgico.
La autoridad sanitaria regulatoria de los EE.UU., Food
and Drug Administration (FDA), considera que los estu-
dios fase I deben proporcionar datos suficientes para dise-
ar un protocolo adecuado para los estudios fase II. Al
final de la fase II se debe disponer de datos farmacolgicos
suficientes para suponer, aunque no demostrar, que el fr-
maco es eficaz y valorar las reacciones adversas ms fre-
cuentes. Al terminar la fase III, se espera haber obtenido
informacin suficiente sobre la seguridad y eficacia del fr-
maco para solicitar su registro.
Despus de concluidos los estudios de las fases I, II y
III, el laboratorio farmacutico o el centro productor que ha
desarrollado el nuevo frmaco rene toda la informacin
obtenida y la presenta en forma de expediente a la autoridad
sanitaria, lo que en nuestro pas se denomina Centro para el
Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos
(CECMED); en el caso de que el producto estudiado haya
sido un frmaco, o Centro para el Control Estatal de Equipos
Mdicos (CCEEM), si el producto evaluado fue un equipo;
esta autoridad es la encargada de notificar en un determina-
do tiempo la aceptacin o rechazo del registro sanitario del
producto evaluado. Si el producto es aceptado y obtenido
el registro, se inicia su comercializacin.
Fase IV. Son los estudios clnicos que se realizan con el
medicamento despus del registro y la obtencin de una
licencia para su comercializacin. Estos estudios permiten
conocer mejor el perfil de seguridad del frmaco durante su
empleo generalizado y prolongado, en nuevas posibles in-
dicaciones, dosificaciones, interacciones o la eficacia en
las nuevas condiciones de uso, lo que constituye la efecti-
vidad del medicamento.
En esta fase se desarrollan estudios de farma-
covigilancia, que tienen por objetivo la identificacin y va-
loracin cuantitativa del riesgo de los efectos derivados del
uso agudo y crnico de los frmacos en la poblacin o en
subgrupos especficos de ella.
Centros participantes. De acuerdo con el nmero de
centros involucrados en el estudio, estos pueden ser
monocntricos o multicntricos.
Monocntricos. Son ensayos que, como su nombre
indica, se realizan en un solo centro asistencial o de inves-
tigacin. Estos estudios tienen lugar casi siempre en fases
tempranas (I o IIa) fundamentalmente, aunque en las fases
tardas (IIb o III) pudieran realizarse cuando el tamao de la
muestra (n) es pequeo.
Multicntricos. Son estudios en los que se requiere un n-
mero elevado de pacientes y participan varios hospitales u otros
centros de salud, con el objetivo de acelerar el ritmo de inclu-
sin de pacientes al ensayo. Todos los investigadores partici-
51
pantes utilizan el mismo protocolo, el cual fue estandarizado
previamente en una reunin para la unificacin de criterios.
Grado de enmascaramiento. De acuerdo con este as-
pecto, los ensayos pueden dividirse en 5 grupos: abierto, a
simple ciegas, a doble ciegas, a triple ciegas y a ciegas por
terceros.
Abiertos. Todos los participantes del ensayo (pacien-
tes, investigadores y otros evaluadores) conocen el trata-
miento que se administra a cada paciente.
Son los menos adecuados, como ya se explic ante-
riormente; se disean cuando, por alguna razn no pudie-
ron cegarse los tratamientos debido a:
1. Tipo de formulacin de cada uno de los medicamentos
involucrados en el estudio, como pueden ser tabletas
contra inyectables (no obstante, en casos especficos,
se pueden aplicar tcnicas que permitan enmascarar 2
tratamientos con formas farmacuticas diferentes).
2. Caractersticas organolpticas particulares de cada me-
dicamento que no permiten lograr el enmascaramiento
(por ejemplo, olor, color caracterstico, etc.).
3. Que produzca una reaccin farmacolgica no deseada
que lo identifique (por ejemplo, fiebre con escalofros,
como los interferones; la rifampicina que colorea de na-
ranja diferentes fluidos del organismo como orina, he-
ces, sudor y lgrimas).
Ensayos a simple ciegas. La tcnica se refiere a que
una de las partes involucradas, habitualmente los pacien-
tes que participan en el estudio, desconoce el tratamiento
que corresponde a cada paciente; este procedimiento pre-
tende reducir la subjetividad de estos ltimos. Sin embargo,
cabe destacar que el conocimiento de la medicacin por
parte de los investigadores, tambin puede influir sobre
sus actitudes y generar un entusiasmo o un escepticismo
particular que a su vez se transmite a los pacientes, por
tanto, en muchos casos un ensayo presuntamente a simple
ciegas puede adquirir las caractersticas de un estudio abier-
to o no enmascarado, con sus conocidos sesgos.
Ensayos a doble ciegas. Es aquella tcnica de investi-
gacin en la que tanto los pacientes como los investigadores
de un estudio desconocen el tratamiento que corresponde
a cada individuo. Este procedimiento pretende reducir al
mnimo la subjetividad de los pacientes y de los investiga-
dores, y es uno de los pilares de la metodologa de un ensa-
yo clnico ptimo, como ya se explic. Sin embargo, en mu-
chos estudios es sumamente difcil mantener un perfecto
enmascaramiento para todos los involucrados. Es una bue-
na costumbre comprobar al final del tratamiento hasta qu
punto se ha mantenido el enmascaramiento en cada caso.
La denominacin de doble ciegas puede referirse a la inten-
cin, no necesariamente al logro de mantener un enmasca-
ramiento completo.
Algunos autores utilizan el trmino de ensayo verda-
deramente a doble ciegas cuando existe una confirmacin
posterior de un perfecto enmascaramiento.
 Dada la posibilidad de un desenmascaramiento parcial
o completo de los tratamientos, deben garantizarse todas
las medidas de confidencialidad para mantener en secreto
la asignacin aleatoria y evitar que durante el desarrollo del
ensayo y su posterior evaluacin, la subjetividad influya
sobre el juicio de los investigadores u otro personal
involucrado.
A triple ciegas. Es el ensayo donde el paciente, el in-
vestigador y el analista de los datos no conocen el trata-
miento que fue asignado a cada paciente, y se utiliza cuan-
do las variables clnicas que se deben evaluar pueden ser
interpretadas de maneras diferentes.
Evaluacin a ciegas por terceros. En cualquier tipo de
ensayo, especialmente cuando las circunstancias no permi-
ten enmascarar los tratamientos, se puede recurrir a la tcni-
ca de evaluacin a ciegas por terceros. Este procedimiento
es una alternativa interesante cuando el tratamiento es com-
plejo o difcil de enmascarar, o bien cuando el enmascara-
miento no se puede mantener por razones ticas u otras
relacionadas con la seguridad de los pacientes. Segn esta
modalidad, otro mdico que no est involucrado en el se-
guimiento y el control de los pacientes, y que ignora la
medicacin administrada, realiza la evaluacin de la
respuesta.
Tipos de diseo. Al ser los ensayos clnicos un tipo
experimental de investigacin, permite al investigador des-
de el punto de vista tcnico posible y ticamente acepta-
ble, plantear las condiciones en que se desarrollar el
ensayo, por lo que podr aplicar el diseo que ms se
ajuste a los objetivos planteados y a las condiciones prc-
ticas existentes.
Los diseos de ensayos ms utilizados son: con gru-
pos paralelos, cruzados y secuenciales. Adems de estos,
existen otros diseos como: ensayos factoriales, cuadra-
do latino, etc.
Grupos paralelos. Teniendo en cuenta los objetivos
de este texto, solo describiremos el diseo de grupos pa-
ralelos. Este es un diseo clsico y el ms utilizado no
solo en nuestro pas, sino internacionalmente, porque es
estndar para muchas de las situaciones clnicas a las que
se pretende dar respuesta en los ensayos clnicos. El trmi-
no paralelo indica que los grupos participantes, estudio y
control, concurren al mismo tiempo en el estudio, o sea, las
intervenciones son recibidas por unos y otros al mismo
tiempo, lo que constituye el aspecto esencial.
Una de las ventajas de este diseo es que las prdidas
de pacientes y los datos incompletos que siempre ocurren,
aunque se traten de minimizar, son menos dainos para este
tipo, que envuelve muchos pacientes, que para otros. El
principal problema es la variacin interindividual y la falta
de comparabilidad de los grupos que se puede presentar en
algunas circunstancias.
Objetivo general
Por ltimo, se definirn los tipos de ensayos en depen-
dencia del objetivo general que se planteen y as tenemos
52
ensayos de: farmacologa humana, exploracin teraputica,
confirmacin teraputica y usos teraputicos.
Este nuevo tipo de clasificacin de los ensayos clni-
cos fue aprobado como uno de los acuerdos correspon-
diente a la ltima conferencia internacional de armoniza-
cin; aunque de forma general cada uno de ellos coincide
con cada una de las fases del desarrollo de un medicamen-
to, por ejemplo, fase I con estudios de farmacologa huma-
na, fase II con ensayos de exploracin teraputica y as
sucesivamente, no quiere decir que los trminos son sin-
nimos, porque como ya fue explicado, las fases representan
momentos del desarrollo de un frmaco y los ensayos se-
gn objetivos, representan tipos de ensayos que tienen su
aplicacin en cada una de esas fases.
Ensayos de farmacologa humana. Estos son estudios
que se realizan fundamentalmente en la fase I, aunque pu-
dieran ser realizados en cualquier otra. Normalmente sus
objetivos no son teraputicos, son estudios de: tolerancia
de dosis, farmacocinticos/farmacodinmicos en dosis ni-
cas o mltiples, interaccin de drogas, absorcin, distribu-
cin, metabolismo y excrecin, etc., y pueden ser conduci-
dos en sujetos voluntarios sanos o en sujetos enfermos
con algunas caractersticas (poblaciones especiales, insufi-
cientes renales, hepticos, portadores de cncer, SIDA, etc.).
Estos estudios pueden ser abiertos, pero tambin pue-
den realizarse con enmascaramiento y con asignacin de tra-
tamiento, lo que incrementa la validez de las observaciones.
Ensayos de exploracin teraputica. Son los estudios
que por lo general inician la fase II, ya que persiguen explo-
rar la eficacia del medicamento en estudio en una indicacin
diana; casi en la generalidad de los casos son realizados
en sujetos enfermos, que son seleccionados con criterios
de inclusin muy estrictos. Se utilizan los grupos controles
y la asignacin aleatorizada de tratamiento. Adems del
objetivo planteado, en estos ensayos se persigue como
regla determinar las dosis y los regmenes de dosis para las
investigaciones de la fase III.
Ensayos de confirmacin teraputica. Los estudios de
confirmacin teraputica desarrollados en la fase III se rea-
lizan para confirmar las evidencias preliminares obtenidas
en los estudios de fase II. Con estos tipos de ensayos que-
da establecida con suficiente confiabilidad, la relacin ries-
go/ beneficio, que permite el soporte necesario para el re-
gistro del medicamento y la obtencin de la licencia de
comercializacin; son bien controlados, donde por lo gene-
ral se pretende que el grupo control sea tratado con la mejor
opcin teraputica que exista en el mercado. Los criterios
de seleccin, aunque son algo ms flexibles que en los es-
tudios de exploracin teraputica, siguen siendo algo es-
trictos. El tamao de la muestra es predeterminado para de-
mostrar la hiptesis que se plantea y los tratamientos se
asignan aleatoriamente a cada grupo participante. Siempre
que sea posible, los tratamientos deben ser enmascarados
y los pilares del ensayo clnico deben cumplirse de manera
esmerada.
 Ensayos de uso teraputico. Estos son los estudios que
se realizan en la fase IV; este tipo de ensayo tiene como ob-
jetivo esencial demostrar la seguridad, la efectividad y la
dosis definitiva que debe ser utilizada en una indicacin
especfica.
No son ensayos necesarios para que una droga sea
aprobada, pero s lo son para que el uso de ella pueda ser
racional y efectivo, ya que a diferencia de los anteriores, los
criterios de seleccin de pacientes para estos estudios, son
muy amplios, tanto como la prctica mdica lo permita. Es-
tudios adicionales de uso teraputicos son: los de interac-
cin medicamentosa, los farmacoeconmicos de 2 produc-
tos aprobados, que permitan la toma de decisiones para la
introduccin de uno de ellos en un mercado nacional, etc.
No debemos dejar de hacer referencia a una nueva clasi-
ficacin abordada por Piantadosi, en su libro Ensayos clni-
cos. Una nueva perspectiva metodolgica, donde plantea
agrupar los diseos de los ensayos de forma ms
generalizadora, que abarca no solo las terapias farmacolgicas,
sino tambin las no farmacolgicas.
Piantadosi clasifica los ensayos clnicos de la manera
siguiente:
1. Estudios de desarrollo temprano: comprenden los ensa-
yos de mecanismos de accin de los medicamentos y
bsqueda de dosis.
2. Estudios de desarrollo intermedio: ensayos de seguri-
dad y eficacia.
3. Estudios comparativos: ensayos de eficacia para trata-
mientos comparados y los llamados estudios a gran escala.
4. Estudios de desarrollo tardo: son los llamados estudios
de seguridad expandida.
Cada uno de estos 4 grandes grupos de ensayos el
autor los relaciona con las diferentes fases del desarrollo de
un producto, de manera que los de desarrollo temprano los
enmarca en la fase I, los de desarrollo intermedio en la fase
II, y as sucesivamente.
Se han realizado algunas reflexiones sobre varios de
los elementos bsicos que deben tenerse presente cuando
se piensa desarrollar un ensayo clnico o cuando se enfrenta
una publicacin especializada que contiene los resultados
de un estudio de estas caractersticas, ya que no siempre
todo lo que se publica cumple con los requisitos cientfico-
metodolgicos necesarios, capaces de garantizar que las
conclusiones tengan la suficiente validez y confiabilidad,
para que podamos apropiarnos de ellas como un nuevo
conocimiento cientfico.
Por ltimo, se presentan de forma resumida las caracte-
rsticas generales de los diferentes tipos de ensayos revisa-
dos hasta aqu (tabla).

Tabla. Caractersticas principales de las fases del ensayo clnico

Fases Objetivos Sujetos Diseo de los ensayos Duracin

I Seguridad, farmacocintica Voluntarios Abiertos, simple o a doble 9-8 meses

y farmacodinamia en humanos sanos: ciegas
n = 30-100
IIa Evaluacin del efecto teraputico. Pacientes: Doble ciegas, controlados 1-2 aos
Continuar estudios farmacocin- n = 100-300 con placebo. Criterios de in-
ticos y farmacodinmicos clusin/exclusin estrictos

IIb Exploracin de la eficacia. Pacientes: Doble ciegas, controlados 1-3 aos

Indicaciones, bsqueda de n = 100-400 con placebo. Criterios de in-
dosis, mecanismo de accin Aleatorizados, clusin/exclusin estrictos
seguridad y farmacocintica
de dosis mltiple

III Confirmacin de la eficacia.

Indicaciones, dosis y pauta de Pacientes: Aleatorizados, doble ciegas 2-4 aos
tratamiento, seguridad a largo n = 1 000-3 000 controlados con placebo y/o
plazo. Interacciones, farmaco- frmaco de referencia.
cintica clnica y biodisponibili- Criterios de inclusin/exclu-
dad. Formulacin definitiva. sin menos estrictos

IV Nuevas indicaciones, nuevas Pacientes: Aleatorizados, doble ciegas El tiempo que el

formulaciones o vas de adminis- n > 5 000 controlado con frmaco de producto est en el
tracin. Efectividad y seguridad referencia. Estudios obser- mercado
en grupos especiales y en condi- vacionales
ciones reales de la prctica clnica

Fuente: Bakke OM, Carn Cladellas X, Alonso F. Ensayos clnicos con medicamentos. Fundamentos bsicos, metodologa y prctica. DOYMA, 1994.

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Los frmacos son sustancias capaces de modificar la
actividad celular, es decir, no originan funciones nuevas ni
tampoco alteran las caractersticas de las funciones del sis-
tema sobre el que actan, simplemente las modifican al au-
mentarlas o disminuirlas. De este modo, un frmaco no pue-
de provocar la contraccin de una clula nerviosa, ni que
una clula cardaca produzca secrecin; todo lo que puede
hacer es aumentar o disminuir la excitabilidad de la clula
nerviosa o la fuerza de contraccin cardaca.
Para estimular o inhibir los procesos propios de la clu-
la, los frmacos deben primero asociarse a molculas celu-
lares con las cuales establecen enlaces de unin que casi
siempre son reversibles, aunque tambin pueden ser irre-
versibles.
En las clulas existen innumerables molculas capaces
de asociarse al frmaco y formar un complejo con este.
Muchas de estas asociaciones no originan respuesta celu-
lar alguna, debido a que la molcula celular no es modifica-
da por la molcula del frmaco en una forma que pueda
repercutir sobre el resto de la clula, o porque la funcin de
la molcula a la que se une el frmaco no es la de producir
una modificacin en la actividad celular. Se trata de sitios de
fijacin inespecficos o "sitios de prdida". Sin embargo, el
frmaco puede unirse tambin a otro tipo de molculas que,
una vez modificadas por este, originan cambios esenciales
en la actividad de la clula (equilibrio inico, fenmenos de
carcter metablico, etc.), ya sea en el sentido de estimu-
lacin o en el de inhibicin. Las molculas con las que los
frmacos son capaces de interactuar selectivamente, para
generar una modificacin constante y especfica en la fun-
cin celular, se denominan receptores farmacolgicos.
Interaccin frmaco-receptor
La unin del frmaco con la molcula receptora es di-
nmica y se produce por la formacin de diversos tipos de
55
Receptores farmacolgicos
DR. EDUARDO J. FERNNDEZ MANCHN
enlaces. El ms frecuente es el inico, pero puede reforzarse
con otros tipos de interacciones (fuerzas de Van der Waals,
puentes de hidrgeno e interacciones hidrfobas). Todos
estos enlaces son dbiles y permiten la reversibilidad de la
interaccin frmaco-receptor. Excepcionalmente se forman
enlaces covalentes que son los ms firmes, y suelen origi-
nar interacciones irreversibles. Cuando la unin es cova-
lente, con frecuencia, pero no necesariamente, se prolonga
la accin del frmaco. Aunque no se conoce el mecanismo
exacto, se supone que la interaccin frmaco-receptor mo-
difica la distribucin de las cargas y la conformacin del
receptor y zonas limtrofes, lo cual desencadena una reac-
cin multisecuencial (eventos bioqumicos y biofsicos) que
conduce finalmente a la aparicin del efecto.
Naturaleza de los receptores
Los receptores son estructuras macromoleculares lo-
calizadas, en nmero variable, en las membranas plasmticas,
en el citoplasma o en el ncleo celular. Desde un punto de
vista cuantitativo, las protenas de las clulas constituyen
la clase ms importante de macromolculas con las cuales
los frmacos se combinan para producir sus acciones. Ade-
ms de las protenas, los cidos nucleicos tambin cobran
importancia en la accin de los medicamentos, los cuales
constituyen el eslabn primario en la accin de varios
frmacos antitumorales (agentes alquilantes, cisplatino,
etc.) y antimicrobianos (rifamicinas, quinolonas, etc.).
Las protenas celulares que pueden comportarse en el
organismo como receptores de frmacos se clasifican de
modo general en 4 grupos (Fig. 6.1 y tabla 6.1):
1. Enzimas. Numerosos frmacos deben su poderosa y
eficaz actividad a su capacidad de inhibir reacciones
enzimticas crticas para la funcin celular, al actuar so-
bre las enzimas que intervienen en la transformacin de
a) EN Z IM A S
R e a c c i n e n z im t ic a
S ustr a to P rod u c to
e nd g e no

In hi b ic i n d e l a re a c c i n e n z im ti c a
F rm ac o
( in h ib id o r
c om pe t iti v o )

.
b ) C A N A L ES I N IC O S
C a n al e s vo lt aj e -d e pe n d ie n te s
A c tiv a c i n po r c a m b io s e n e l p o te n c ia l d e m em b ra n a
Io ne s

S itio a c c e sori o
o m o du la d or D e sp ol a riza c i n

R e p o so A c tiv o

B l oq u e o p o r e l frm a c o

F rm ac o
( b lo qu e a d or )

R e p o so

. C a n al e s re c e pt or- de p e n di e n te s
A c tiv a c i n po r e l l ig a n do e nd g e no
S itio
re c e pt o r Io ne s
L i ga n d o
e nd g e no

R e p o so A c tiv o

B l oq u e o o a c ti va c i n po r e l frm a c o
Io ne s

F rm ac o F rm ac o
( b lo qu e a d or ) ( a ct iv a d or )

R e p o so A c tiv o

c) TR A N SP O R TA D O R ES
T ra n spo rte fisio l g ic o

L i ga n d o
e nd g e no

In hi b ic i n d e l tra nsp o rte d e l li ga n d o e n d ge n o

F rm ac o
( in h ib id o r
c om pe t iti v o )

F rm ac o
( in h ib id o r n o
c om pe t iti v o )

56
d ) R EC E PT O R E S FIS I O L G IC O S

A c c i n d i re c t a A p e rtu ra o c ie rre d e c a na le s i n ic o s
(r e c e p t or -d e p e n d i e n te s).
F rm a c o M e c a n ism o s d e R e g u la c i n d e c a n a l e s i n i c o s.
( a c t iv a d o r ) tr a n sd u c c i n d e A c tiv a c i n o i n h ib i c i n e n z im tic a .
se a l e s T ra n sc ri p c i n d e l A D N .

F rm a c o
( b lo qu e ad o r ) N O E F E C T O (b lo q u e o d e l a a c c i n de l l ig a n d o e n d g e no )

S u str a t o L ig a n d o F rm a c o F rm a c o P ro d u c t o d e la F rm a c o a c t iv a d o r
end geno end geno in h ib id or b lo qu e a d o r re a c c i n e n z im tic a

Fig. 6.1. Protenas celulares que funcionan como receptores de frmacos. a) Enzimas. La inhibicin de la enzima por el frmaco provoca el
incremento o acumulacin del sustrato endgeno y la correspondiente reduccin del producto de la reaccin enzimtica; lo cual conducir al
surgimiento de una respuesta clnicamente til. b) Canales inicos. Los frmacos pueden modificar la funcin de los canales inicos por 2
mecanismos: interaccin con sitios accesorios o moduladores propios de las subunidades proteicas que conforman el canal, caso en que con
frecuencia ejercer la funcin de bloqueador del canal; interaccin con el sitio receptor del ligando endgeno, como frmaco activador (aumenta
la probabilidad de apertura del canal) o bloqueador (disminuye la probabilidad de apertura del canal). Adems de estas acciones directas sobre los
canales, los frmacos pueden tambin modificar su funcin mediante mecanismos indirectos (protenas G, segundos mensajeros ver figura 4).
c) Transportadores. Algunos frmacos actan inhibiendo el transporte de sustancias por su capacidad de unirse a sitios especficos de fijacin en
la protena transportadora del ligando endgeno. El frmaco puede ser transportado en lugar del ligando o puede simplemente bloquear su
transporte sin ser transferido a travs de la membrana. d) Receptores fisiolgicos. Los frmacos capaces de unirse y activar a los receptores
fisiolgicos imitan las acciones de las molculas reguladoras endgenas. Aquellos frmacos capaces de unirse al receptor fisiolgico sin producir
su activacin impiden la accin del ligando endgeno (accin bloqueadora). Existen 2 formas de interaccin entre el receptor fisiolgico y las
protenas efectoras. En algunos casos, la molcula receptora ejerce de manera directa su efecto regulador sobre la protena efectora; mientras que
en otros, el efecto regulador del receptor es transmitido a los efectores mediante molculas transductoras (mecanismos de transduccin).

los productos endgenos (bien del propio organismo o
de un microorganismo patgeno invasor, ejemplo bac-
terias). Los procesos de inhibicin enzimtica pueden
ser reversibles (ejemplo, inhibicin de la enzima
acetilcolinesterasa por la neostigmina) o irreversibles
(ejemplo, inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por la
aspirina). Los inhibidores reversibles pueden ser com-
petitivos o no competitivos, segn su punto de entrada
en el esquema de la reaccin enzima-sustrato. La mayo-
ra de los inhibidores reversibles utilizados como
frmacos son competitivos, debido a que su diseo est
basado fundamentalmente en su parecido estructural
con el sustrato endgeno, lo que posibilita que ambos
se unan a un mismo sitio de la enzima.
2. Canales inicos. Transportan agua e iones especfi-
cos (Na+, K +, Ca2+ , etc.) a favor de un gradiente de
concentracin y de potencial elctrico (gradiente
electroqumico). El canal inico es una protena
transmembrana constituida por varias subunidades,
cuyo modo de asociacin conforma en su interior la es-
tructura (conducto o canal) que permite el paso de un
gran nmero de iones (hasta 108 iones/s).
Los canales inicos pueden encontrarse en uno de los
siguientes estados:
a) Cerrado y disponible para ser activado (reposo).
b) Abierto (activo).
c) Cerrado, pero sin poder ser activado (inactivo o re-
fractario).
57
La activacin y apertura de los canales inicos pueden
ser por un proceso de despolarizacin previa (canales
voltaje-dependientes) o por la interaccin de un ligan-
do endgeno con una pequea zona especial del canal
que constituye el sitio receptor del ligando fisiolgico
(canales receptor-dependientes). Tenga o no el canal
una zona receptora para aceptar ligandos fisiolgicos,
puede presentar tambin otras superficies (sitios acce-
sorios o moduladores) con estructuras moleculares ca-
paces de asociarse a diversas molculas farmacolgicas.
3. Transportadores. Permiten el movimiento de iones y de
molculas orgnicas pequeas (aminocidos, azcares,
etc.) a travs de las membranas celulares. Las protenas
transportadoras poseen sitios de reconocimiento con
los cuales se combina el ligando endgeno que va a ser
transportado. A diferencia de las protenas canales, los
transportadores solo pueden fijar una o unas pocas
molculas al mismo tiempo. La unin con el ligando oca-
siona que la conformacin del transportador se modifi-
que y transfiera las molculas al otro lado de la membra-
na; pero esto exige que la velocidad de transporte (10 2-
-104 iones/s) sea mucho ms lenta que la del canal.
4. Receptores fisiolgicos (protenas receptoras de mol-
culas reguladoras fisiolgicas). Ver acpite de recepto-
res fisiolgicos.
Es importante sealar que el trmino receptor farmacol-
gico tiende a ser usado en ocasiones de manera imprecisa.
Algunos autores lo utilizan, de modo prctico, para referirse
Tabla 6.1. Ejemplos de protenas celulares que funcionan como receptores de frmacos

Tipo de protena Frmaco

Enzimas Inhibidores
Acetilcolinesterasa Neostigmina
Ciclooxigenasa Aspirina
Enzima convertidora de angiotensina Captopril
Anhidrasa carbnica Acetazolamida
HMG-CoA reductasa Lovastatina
Dihidrofolato reductasa Trimetoprima
Xantina oxidasa Alopurinol
Transcriptasa inversa Zidovudina
Monoaminooxidasa B Selegilina
Enzimas de la cascada de la coagulacin Heparina

Canales inicos Bloqueadores / Activadores

Canales de sodio sensibles al voltaje Lidocana
Canales de sodio del tbulo renal Amiloride
Canales de calcio sensibles al voltaje Nifedipina
Canales de potasio sensibles al ATP Tolbutamida
Canales de cloruro regulados por GABA Diazepam

Transportadores Inhibidores
H+- K+ - ATP asa (clula parietal) Omeprazol
Na+- K+ - ATP asa (clula cardaca) Digoxina
Cotransportador de Na+ / K+ / 2Cl - (Asa de Henle) Furosemida
Transportador de cidos dbiles (tbulo renal) Probenecid
Transportador de noradrenalina (vesicular) Reserpina
Transportador de noradrenalina ( terminacin nerviosa) Amitriptilina

Receptores fisiolgicos Activadores Bloqueadores

Adrenrgico 2 Salbutamol Propranolol
Adrenrgico 1 Adrenalina Prazosina
Dopaminrgico D2 Dopamina Clorpromazina
Histaminrgico H1 - Difenhidramina
Histaminrgico H2 - Cimetidina
Receptor de angiotensina II (AT1) - Losartn
Receptores de opioides () Morfina Naloxona
Receptor de insulina Insulina -
Receptor de estrgenos Etinilestradiol Tamoxifeno
Receptor de andrgenos Testosterona Flutamida
Leyenda: GABA: cido gammaaminobutrico.

a cualquier macromolcula celular con la cual se combina
un frmaco para iniciar sus efectos; sin embargo, otros
autores en la actualidad lo reservan para referirse solo a los
receptores fisiolgicos, es decir, a las protenas celulares
que normalmente reciben y transforman las seales de los
ligandos reguladores endgenos, que actan como media-
dores qumicos de la comunicacin intercelular (neurotrans-
misores y cotransmisores, hormonas, factores de crecimiento
y autacoides). En el primer caso, el trmino receptor puede
incluir cualquiera de los grupos de protenas celulares men-
cionadas con anterioridad (enzimas, canales inicos, pro-
tenas de transporte y receptores fisiolgicos).
Si bien cualquier componente macromolecular del or-
ganismo puede actuar en forma operativa como receptor de
frmacos, no cabe dudas que un grupo particularmente
importante de estos lo constituyen los receptores fisiol-
gicos, pues una gran cantidad de frmacos ejercen sus ac-
ciones al interactuar con este tipo de macromolculas.
Receptores fisiolgicos
Los frmacos pueden ser sustancias muy potentes, es
decir, solo pocas molculas deben interactuar con sus re-
ceptores para obtener respuestas masivas en las que estn
implicadas enormes cantidades de molculas secundarias,
para lograr esto se requieren sistemas amplificadores. Pre-
cisamente, una propiedad importante de los receptores

58
fisiolgicos que los convierte en "diana" excelente de los
frmacos, es que actan por mecanismos catalticos y, por
tanto, son amplificadores de seales bioqumicas. La natu-
raleza cataltica de estos receptores resulta evidente cuan-
do presentan actividad enzimtica (ejemplo, receptor de
insulina), pero formalmente, todos los receptores fisiolgi-
cos conocidos son catalizadores. Por ejemplo, cuando una
molcula aislada de hormonas esteroides se une a su recep-
tor, desencadena la transcripcin de innumerables copias
de ARNm especficos, que a su vez originan mltiples co-
pias de un tipo de protena. De igual modo, cuando la molcula
de un ligando se une a un receptor que regula la actividad
de un canal inico y produce su apertura, penetrar por
este gran cantidad de iones que puede modificar el poten-
cial de membrana de la clula (despolarizacin o hiperpolari-
zacin) o regular la actividad celular al interactuar con dife-
rentes tipos de protenas intracelulares (ejemplo, enzimas).
La funcin de los receptores fisiolgicos consiste en
fijar el ligando apropiado y propagar su seal reguladora al
interior de la clula efectora. La identificacin de estas 2
funciones (fijacin del ligando y propagacin del mensaje)
ha llevado a pensar en la existencia de 2 dominios funcio-
nales dentro del receptor: un dominio de unin con el ligan-
do y un dominio efector. En la mayora de los casos, se
tienen conocimientos escasos acerca de las estructuras de
ambos dominios, as como de la forma en que la unin con
el ligando influye en la actividad reguladora del receptor.
La propagacin de la seal reguladora del ligando al
interior de la clula se efecta a travs de la va de transduc-
cin de seales o sistema receptor-efector. Esta va est
constituida por las siguientes molculas celulares: recep-
tor, transductor, por ejemplo protenas G y efector (canales
inicos, enzimas, etc.). Quizs ni la propia protena efectora
sea el componente final de la va, ya que estas pueden dar
lugar a la formacin de segundos mensajeros, que comn-
H E fect or
R ecep tor
( e n zi m a )
( in h ib it o rio )
2
A d e n il c ic l a sa
Gi
Tran sdu ctor
( p ro te n a G
in h ib id ora ) G TP GD P G DP
AT P
S egu n d o m en saj ero
P ro t e n a q u i n a sa
F o sfo r il a c i n d e p ro te n a s
E F EC TO
In h i b ic i n A c tiv a c i n
mente son metabolitos pequeos o iones (AMP cclico,
GMP cclico, diacilglicerol, inositol trifosfato, calcio, etc.).
Un ejemplo bien conocido que muestra claramente las
interacciones entre las diferentes molculas que constitu-
yen la va de transduccin de seales, es el sistema de la
adenilciclasa sensible a hormonas (Fig. 6.2). En este caso,
los receptores regulan la actividad de la enzima adenilciclasa,
efector que sintetiza al segundo mensajero AMP cclico.
Este sistema es complejo, ya que 2 protenas intermediarias
(protenas G) actan como transductores entre los recepto-
res y la enzima; una de ellas permite la transduccin de
seales estimuladoras (activacin de la enzima), mientras
que la otra posibilita la transduccin de seales inhibidoras
(inhibicin de la enzima).
De acuerdo con el nmero total de molculas mediadoras
que se conocen, existen varios centenares de receptores
fisiolgicos, cada uno con su estructura molecular propia.
Sin embargo, frente a esta extensa variedad de receptores
contrastan la escasez y la constancia de los mecanismos
moleculares de transduccin de seales desencadenados
por la interaccin del ligando endgeno (mediador fisiol-
gico) o exgeno (frmaco) con su receptor; por esta razn,
las formas de respuesta de la clula son limitadas a pesar de
estar expuesta a un nmero muy elevado de mediadores.
Familias de receptores
Los receptores fisiolgicos pertenecen a varias fami-
lias funcionales cuyos miembros comparten estructuras
homlogas y mecanismos bioqumicos comunes para ejer-
cer sus funciones reguladoras. Atendiendo a la estructura
molecular del receptor y al mecanismo de transduccin aco-
plado a este, se distinguen 4 tipos o familias de receptores
fisiolgicos.
H
R ecep tor
( e x c i ta t o rio )
Fig. 6.2. Va de transduccin de seales o sistema
Gs receptor-efector. El AMPc se sintetiza por la
Tran sdu ctor enzima adenilciclasa en la superficie citoplas-
( p ro te n a G mtica de la membrana celular, luego de la
GTP e st im u la d o ra ) activacin de los receptores beta adrenrgicos
() por el neurotransmisor o la hormona (H);
para lograr la estimulacin de esta enzima, el
receptor unido al ligando activa a una protena
transductora con funcin estimuladora (Gs), que
a su vez interacta con la adenilciclasa y la activa.
Una protena transductora con funcin
inhibidora (Gi) interacta con la adeniciclasa y
la inhibe en respuesta a la activacin de receptores
alfa adrenrgicos (2). El AMPc activa de manera
especfica una protena quinasa que fosforila
diferentes protenas celulares. La modificacin
funcional originada por la fosforilacin de tales
protenas constituir la respuesta celular a la
accin del ligando.
59
 Tipo 1. Receptores acoplados a canales inicos. Se A travs de estos receptores actan los mediadores
denominan tambin ionotrpicos o iontropos. Se encuen- fisiolgicos (neurotransmisores) que producen efectos ce-
tran localizados en la membrana celular acoplados directa- lulares en milisegundos (transmisin sinptica). La unin
mente a un canal inico del que forman parte, es decir, el del ligando con el receptor desencadena la apertura o el
receptor forma parte de la estructura del canal. Los recepto- cierre del canal, lo que a su vez origina cambios en el poten-
res ionotrpicos se encuentran en un lugar de fcil acceso cial transmembrana (despolarizacin o hiperpolarizacin).
al ligando, localizado en la porcin extracelular de la prote- A esta familia de receptores pertenecen el receptor colinr-
na transmembrana (Fig. 6.3). gico nicotnico, el receptor GABAA del cido gammaamino-
butrico, el receptor triptaminrgico 5-HT3 y los receptores
Io n e s de glutamato, aspartato y glicina.
Tipo 2. Receptores acoplados a protenas G. Se les de-
nomina tambin metabotrpicos o metabtropos. Estn lo-
calizados en la membrana celular y regulan diferentes
R
molculas efectoras por mediacin de un grupo de prote-
nas, con funcin transductora, denominadas protenas G
D e sp o la r iz a c i n por su capacidad de fijar e hidrolizar al GTP. En los ltimos
o aos se ha comprobado la existencia de toda una familia de
H ip e rp ol a ri z a c i n protenas G, estas al ser activadas por los receptores
metabotrpicos, convierten las seales de los ligandos re-
guladores en activacin o inhibicin de protenas efectoras
(Figs. 6.4 y 6.2), las cuales pueden ser: enzimas (adenilci-
E F EC TO clasa, fosfolipasas A2 , C y D), canales inicos (canales de
(m il ise gu n do s ) calcio, de potasio y de sodio), protenas contrctiles y algu-
nas protenas de transporte.
A esta familia pertenecen los receptores siguientes:
R : R e c e p to r
1. Adrenrgicos y .
2. Dopaminrgicos.
Fig. 6.3. Receptores acoplados a canales inicos . 3. Colinrgicos muscarnicos.

Io n e s

R E
G G

o o

C am bios en la
e x c i ta b i li d ad S e g u n d o s m e n sa je ro s
(A M P c , G M P c , D A G , I P 3 )

L ib e r a c i n F o sfo r il a c i n O tro s
d e c a l c io d e p r ot e na s

E F EC TO
(s e g u n d o s)

R : R e c e p to r A M P c : 3 ,5 a d e n o s n m o n o fo s fa to c c l ic o IP 3 : In o s ito l tr ifo sfa t o

Fig. 6.4. Receptores acoplados a prote- E : E nzim a G M P c : 3 , 5 g u a n o s n m o n o f os fa t o c cl ic o In h i b ic i n
G : P ro t e n a s G D A G : D ia c i lg l ic e r o l A c ti va c i n
nas G.

60
 4. Histaminrgicos. Los ligandos de las protenas quinasas receptoras son
5. Triptaminrgicos. molculas peptdicas que pertenecen al grupo de los facto-
6. Purinrgicos. res de crecimiento: insulina, factor de crecimiento epidrmi-
7. Receptor GABAB. co, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de
8. Receptores de eicosanoides (prostaglandinas, leuco- crecimiento tipo insulina y algunas citoquinas.
trienos). Los ligandos de los receptores que tienen actividad de
9. Receptores de angiotensina II. guanil ciclasa son una serie de hormonas peptdicas (ejem-
10. Receptores de bradiquinina. plo, pptido atrial natriurtico) secretadas por las clulas
11. Receptores de opioides. del atrio del corazn, cuando la tensin arterial aumenta.
12. Receptores de diversas hormonas (hipotalmicas, hipofi- Los receptores que son guanil ciclasa se localizan en clu-
sarias, glucagn, etc.).
las renales y en el msculo liso de los vasos sanguneos. Su
activacin, en el rin, estimula la excrecin de sodio y
Tipo 3. Receptores con actividad enzimtica. Estn lo-
agua, y en las clulas musculares ocasiona relajacin
calizados en la membrana celular, y en su estructura se dis-
(vasodilatacin).
tinguen 2 regiones o dominios: uno, para unirse al ligando La activacin de los receptores de esta familia genera
(dominio de fijacin) y otro, con actividad enzimtica pro- en el organismo respuestas celulares inmediatas (demoran
pia (dominio efector o cataltico). Estos dominios se distin- minutos en aparecer) y tardas, que suelen ser de duracin
guen tambin por su situacin en relacin con la membrana prolongada.
plasmtica (Fig. 6.5); el dominio de fijacin es extracelular y Tipo 4. Receptores que regulan la transcripcin de
la unin con el ligando ocasiona la modificacin necesaria genes. Se les conoce tambin con el nombre de factores de
para que el dominio cataltico, intracelular, acte sobre sus transcripcin. Son protenas intracelulares que actan por
sustratos especficos. medio de la regulacin de la transcripcin de genes y pue-
A esta familia pertenecen los receptores que tienen den estar localizadas en el ncleo o en el citoplasma celular;
actividad de guanil ciclasa y las protenas quinasas recep- por lo que, el ligando endgeno o el frmaco, para interactuar
toras (receptores que son tirosina quinasa y receptores que con ellas, debe primero penetrar al interior de la clula
son serina o treonina quinasa). Las protenas quinasas ac- (Fig. 6.6).
tan por fosforilacin de protenas efectoras (enzimas
incluidas otras quinasas, protenas estructurales, prote-
nas reguladoras, etc.), lo que puede modificar sus propie-
dades individuales o influir en sus interacciones con otras
protenas efectoras.
+

A DN
DF
A RN m

A RN m
DC
S n t e si s d e p ro t e n a s

E F EC TO
P ro t e n a (h o r a s)
P ro t e n a
fo s fo ri la d a

Fig. 6.6. Receptores que regulan la transcripcin de genes.

E F EC TO
(m in u t o s) En la estructura de estos receptores se distinguen 2
regiones o dominios diferentes: un dominio de unin con el
ligando y un dominio para la unin del receptor con se-
cuencias especficas del ADN, denominadas elementos de
respuesta hormonal, que son indispensables para la correc-
Fig. 6.5. Receptores con actividad enzimtica. En su estructura se
ta transcripcin de algunos genes.
distinguen 2 regiones o dominios: dominio de fijacin (DF) de loca-
lizacin extracelular y dominio cataltico (DC) de localizacin La interaccin del ligando con el receptor modifica de
intracelular. forma sustancial la molcula receptora, lo que posibilita que
61
esta pueda asociarse al ADN del cromosoma (Fig. 6.6). El
complejo receptor-ligando se considera un factor de trans-
cripcin nuclear, capaz de reconocer y unirse al elemento de
respuesta hormonal especfico, y actuar sobre este como
regulador transcripcional positivo (activa la transcripcin
de genes) o, en determinadas situaciones, como regulador
transcripcional negativo (reprime la transcripcin de genes).
El resultado final ser la modificacin de la sntesis de pro-
tenas especficas codificadas por dichos genes.
Un conjunto de ligandos parcialmente homogneos
ejerce sus acciones al interactuar con receptores de esta
familia, entre ellos se encuentran:
1. Sustancias de naturaleza esteroide (glucocorticoides,
mineralocorticoides, esteroides gonadales, vitamina D
y sus metabolitos activos).
2. Hormonas tiroideas (T3 y T4 ).
3. Retinoides (retinol o vitamina A, carotenoides, tretinona,
isotretinona y etretinato).
4. Sustancias inductoras del metabolismo de frmacos
(fenobarbital).
La activacin de los receptores que regulan la trans-
cripcin de genes produce en el organismo respuestas ce-
lulares tardas (demoran horas en aparecer), que suelen ser
de duracin prolongada.
Afinidad y actividad intrnseca
Para que un frmaco produzca un efecto biolgico ne-
cesita reunir 2 propiedades fundamentales: afinidad y acti-
vidad intrnseca.
Afinidad. Es la capacidad que posee un frmaco de
unirse al receptor y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca. Es la capacidad que tienen los
frmacos, una vez unidos al receptor, de generar un estmu-
lo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Esta
propiedad se representa por la letra griega y permite dife-
renciar qu frmacos se unen al mismo sitio receptor y no
producen efectos iguales.
Los frmacos provistos de gran afinidad por el recep-
tor y alta actividad intrnseca se conocen con el nombre de
frmacos agonistas. Cuando un frmaco posee afinidad
por el receptor, pero no actividad intrnseca, se le denomina
frmaco antagonista, debido a que bloquea los efectos
normalmente inducidos por los agonistas. Los antagonis-
tas no desarrollan ningn efecto por s mismos y su accin
solo se pone de manifiesto en presencia de un agonista
(Fig. 6.7).
Existen tambin frmacos dotados de afinidad, pero
con actividad intrnseca pequea; estos frmacos se com-
portan, en presencia de un agonista potente, a la vez como
agonistas y antagonistas y se denominan agonistas

E x c it a to ri o
M e c a n ism o s d e
R E st m u lo tr a n sd u c c i n de E F EC TO o
se a l e s
In h i b it o rio

R N O E F E C T O (b lo q u e o d e la a c c i n de l a g o n i sta )

A g on i st a A n ta g o n is ta

Fig. 6.7. Agonistas y antagonistas. La unin del agonista (mediador fisiolgico o frmaco) con el receptor ocasiona un cambio conformacional
en la molcula receptora, lo cual desencadena una reaccin multisecuencial que finalmente conduce a la aparicin de un efecto de carcter
excitatorio o inhibitorio. El frmaco antagonista, al carecer de actividad intrnseca, no desarrolla ningn efecto por s mismo y su accin solo
se pone de manifiesto en presencia de un agonista, debido a que al ocupar el receptor impide el efecto normalmente inducido por el agonista
(accin bloqueadora).

62
parciales. Algunos autores tambin los denominan anta-
gonistas parciales o frmacos de accin dual, ya que al
ocupar el receptor impiden la accin del frmaco capaz de
generar el efecto farmacolgico mximo, o sea, impiden la
accin del agonista total.
En trminos simples, la actividad intrnseca de un ago-
nista total o completo puede considerarse igual a 1 ( =1),
la de un antagonista igual a 0 ( = 0) y la de un agonista
parcial entre 0 y 1 (0 < < 1).
En la figura 6.8 se resumen los pasos que tienen lugar
desde que se administra un frmaco al organismo hasta que
aparece el efecto final. La concentracin del frmaco que,
en un momento dado, se alcanza en los receptores, est
condicionada por su absorcin, distribucin, metabolismo
y excrecin. Dependiendo de la concentracin, de la afini-
dad del frmaco por su receptor y de su actividad intrnse-
ca, se origina el estmulo que desencadena los mecanismos
de transduccin de seales, los que conducen finalmente a
la aparicin del efecto farmacolgico. En el organismo, la
intensidad y calidad de las respuestas a los frmacos pue-
den verse afectadas por la puesta en marcha de mecanis-
mos reflejos de ajuste homeosttico.
Clasificacin de los receptores
El estudio de los receptores mediante diferentes tipos
de tcnicas y mtodos de investigacin (mtodo farma-
colgico, tcnica de fijacin de radioligandos marcados,
tcnicas de produccin de anticuerpos monoclonales, tc-
nicas de clonado molecular, entre otras) ha permitido no
solo la identificacin y caracterizacin de grupos distintos
de receptores, tambin de subtipos dentro de cada grupo.
La reciente aplicacin de tcnicas de clonado molecular al
anlisis de la multiplicidad de receptores ha contribuido a
A b so rc i n C o n c e n tr a c i n e n e l
A D M IN IS TR A C I N D i st rib u ci n si ti o de a c c i n ( re c e p to r)
D EL F ` RM A C O M e t a b o li sm o
E x c re c i n
Fig. 6.8. Factores que condicionan el efecto de los frmacos.
63
descubrir nuevos subtipos muy relacionados en aquellos
casos donde se pensaba que exista una sola especie
(tabla 6.2). Se estudia intensamente la posible aplicacin de
este conocimiento en la teraputica; sin embargo, la identi-
ficacin de innumerables subtipos de receptores por medio
de clonacin molecular tambin plantea dudas sobre la im-
portancia de estos, en particular, cuando son prcticamente
idnticos en sus mecanismos de transduccin de seales.
La tabla 6.2 muestra una clasificacin general de los princi-
pales tipos y subtipos de receptores.
Desde el punto de vista prctico, la clasificacin de
receptores farmacolgicos constituye una base til para
resumir los efectos de los frmacos. Si se clasifican los re-
ceptores y se definen los efectos farmacolgicos que estos
median en los diferentes tejidos, afirmar que un frmaco
activa un tipo especfico de receptor equivale a resumir su
espectro de acciones y los agentes que lo antagonizan. De
manera similar, la afirmacin de que un medicamento blo-
quea un tipo particular de receptor, especifica tambin los
agentes que lo antagonizarn y los sitios precisos de
accin.
Los esquemas de clasificacin de receptores facilitan
tambin la obtencin de innumerables agonistas y anta-
gonistas con mayor selectividad por tipos y subtipos es-
pecficos de receptores. La sntesis de estos frmacos
(agonistas y antagonistas selectivos) ofrece a mdicos y
estomatlogos, compuestos que poseen proporciones ma-
yores de efectos teraputicos que de efectos indeseables.
Resulta oportuno destacar que la "selectividad" de los
denominados agonistas y antagonistas especficos es de-
mostrable, casi siempre, con concentraciones relativamen-
te bajas del frmaco; pero a medida que estas aumentan, la
especificidad de la accin se va perdiendo debido a la acti-
vacin de otros receptores.
M e c a n ism o s
re g ul a d o re s
C o m p l e jo E st m u lo M e c a n ism o s
fr m a c o d e t ra n sd u c c i n E F EC TO
re c e p to r d e se a le s
In t e ra c ci n
c o n o tr o s
re c e p to re s
Tabla 6.2. Clasificacin general de los receptores

Receptores Tipos Subtipos

Adrenrgicos Alfa () 1 (A, B, D)

2 (A, B, C)
Beta () 1 , 2 , 3
Dopaminrgicos (D) D1, D2, D3, D4, D5

Colinrgicos Nicotnicos (N) Nm, Nn

Muscarnicos (M) M 1 , M2 , M3
m1, m2, m3, m4, m5

De autacoides Histaminrgicos (H) H1, H2, H3

Triptaminrgicos (5-HT) 5-HT1 (A,B,D,E,F)

(o serotoninrgicos) 5- HT2 (A,B,C) , 5-HT3, 5-HT4
5-HT5 (A,B) , 5-HT6, 5-HT7
Angiotensina II (AT) AT1, AT2
Cininas B1, B2
(bradiquinina y calidina)
Prostaglandinas (P) DP, FP, IP, TP, EP (1,2,3,4)
Leucotrienos (LT) LTB4, LTC4, LTD4 / LTE4
Endotelinas (ET) ETA, ETB
Vasopresina (V) V1A , V1B , V2

De opioides Mu ( ) 1, 2
Kappa () 1, 2, 3
Delta () 1, 2

Purinrgicos Adenosina (A o P1) A1, A 2, A3, A4

ATP (P2) P2 ( X, Y, Z)
UTP (P2) P2U
ADP (P2) P2T

De neurotransmisores centrales Glutamato y aspartato Ionotrpicos (NMDA, AMPA)

aminoacdicos Metabotrpicos

cido gammaaminobutrico GABAA, GABAB

Glicina -

De hormonas Hipotalmicas
Hipofisarias
Insulina
Glucagn -
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Andrgenos
Estrgenos
Progesterona

64
Receptores presinpticos prostaglandinas, neuropptidos, etc.) pueden influir sobre
y possinpticos ellas al interactuar con receptores presinpticos especfi-
cos.
La mayora de los receptores presinpticos estn aco-
Para comprender los efectos de algunos frmacos re-
plados a protenas G (receptores metabotrpicos) y regulan
sulta til diferenciar la localizacin de los receptores en
la liberacin del neurotransmisor, modificando principalmen-
relacin con las neuronas; en estas pueden distinguirse
te la entrada de calcio en la terminacin nerviosa (Fig. 6.9).
receptores somadendrticos (localizados en o cercanos al
cuerpo celular y las dendritas), que al ser activados provo-
can modificacin de las funciones de estas estructuras (sn-
tesis de protenas o generacin de potenciales de accin). Clasificacin e importancia de los receptores
En las neuronas son los equivalentes a los receptores loca- presinpticos
lizados en estructuras no neurales, pero que reciben
inervacin (msculo liso y glndulas), este tipo de receptor Segn el tipo de mediador con el que interactan, los
es denominado possinptico (Fig. 6.9). receptores presinpticos pueden ser clasificados en
En las neuronas existen tambin receptores localiza- heterorreceptores y autorreceptores (Fig. 6.10).
dos en las terminaciones axnicas, que al ser activados fa-
cilitan o inhiben la liberacin del neurotransmisor; por su
T e rm in a c i n T e rm in a c i n
ubicacin, a estos receptores se les denomina presinpticos n e r vi o sa n e r vi o sa
(Fig. 6.9). si m p t ic a p a r as im pti ca
Los receptores presinpticos constituyen un impor-
tante sistema de regulacin fisiolgica de las sinapsis en el
sistema nervioso, que modula la liberacin del
neurotransmisor desde la terminacin nerviosa (modula-
cin presinptica) en respuesta a mltiples influencias

AC

NA
reguladoras de carcter facilitador o inhibidor.
Diversos tipos de terminaciones nerviosas (noradrenr-
NA AC
gicas, colinrgicas, dopaminrgicas, triptaminrgicas, etc.)
estn sujetos a este tipo de modulacin, y diferentes media-
Pg NA AC ON
dores (catecolaminas, acetilcolina, angiotensina II,

T e rm in a c i n n e rv i osa M sc u lo li so G l n d u la C lu la s
e x o c ri n a e n d o te lia l e s

2+ 2+ H e te ro rre c e p t o re s N A : N o ra d r e n a li n a
Ca Ca A C : A c e t ilc o lin a
2+ 2+ A u to rr e ce p to r e s P g : P ro s ta g l a n d in a s
C anal de C a C anal de C a O N : x i do n tr ic o
2+ In h i b e la l ib e r a c i n d e l ne u ro tr a n sm i so r
Ca
E st im u l a la l ib er a c i n d e l n e u ro tr a n sm iso r
NT

E x o c it o sis Fig. 6.10. Receptores presinpticos. Autorreceptores y heterorre-

R e c e p t or
R e c e p t or ceptores.
p re sin p t ic o p re sin p t ic o
fa c ili ta do r
in h ib id o r
Los heterorreceptores inhiben o facilitan la liberacin
del neurotransmisor en respuesta a seales de neurotrans-
NT
misores y cotransmisores (ATP, neuropptido Y, pptido
intestinal vasoactivo, sustancia P, xido ntrico, etc.) proce-
dentes de otras terminaciones nerviosas, o al interactuar
R e c e p t or e s p o ss in p ti c o s con sustancias producidas localmente en los tejidos (xido
ntrico, prostaglandinas, angiotensina II, histamina, etc.).
In h i b ic i n A c t iv a c i n Los autorreceptores interactan con el propio neuro-
N T : N e u ro tr a n sm i so r transmisor liberado por la neurona. Existen autorreceptores
que al ser activados inhiben la liberacin del neurotransmisor
Fig. 6.9. Receptores presinpticos y possinpticos. (sistema de retroalimentacin negativa), mientras que otros
65
al ser estimulados, facilitan la liberacin del transmisor (sis-
tema de retroalimentacin positiva).
En la figura 6.11 se muestra a manera de ejemplo un
resumen de los principales receptores presinpticos regu-
ladores de la liberacin de noradrenalina (NA) desde una
terminacin nerviosa adrenrgica. Como se puede apreciar,
el proceso de liberacin de noradrenalina est sujeto a ml-
tiples influencias reguladoras de carcter facilitador e
inhibidor. El principal elemento regulador es la propia
noradrenalina liberada, que al actuar sobre autorreceptores
2 adrenrgicos inhibe la liberacin de ms noradrenalina.
En esta terminacin nerviosa influyen adems otros media-
dores de origen humoral y nervioso que actan sobre sus
correspondientes heterorreceptores. Son facilitadores de
la liberacin de noradrenalina la adrenalina (A), la
angiotensina II, el GABA (mediante receptores GABAA ) y
la acetilcolina (mediante receptores colinrgicos nicotni-
cos). Los inhibidores de la liberacin son la prostaglandina
E2 ( PgE2 ), los pptidos opioides (encefalinas), la dopamina,
la adenosina, el GABA (mediante receptores GABAB ) y la
acetilcolina (mediante receptores colinrgicos muscarni-
cos).
Por ltimo, es importante destacar que los receptores
presinpticos constituyen un sistema de regulacin fisio-
lgica que puede ser muy utilizado con fines farmacol-
gicos. Diferentes frmacos ejercen sus acciones al inhibir o
facilitar la liberacin de neurotransmisores por activacin o
bloqueo de receptores presinpticos. De modo general,
los frmacos antagonistas incrementan la liberacin del
neurotransmisor por bloqueo de receptores presinpticos
inhibidores, y la disminuyen al bloquear los facilitadores.
Por el contrario, los frmacos agonistas disminuyen la libe-
racin del transmisor por activacin de receptores
presinpticos inhibidores, y la aumentan al estimular los
facilitadores.
Antagonismos
El antagonismo es la interferencia (disminucin o anu-
lacin) de la accin de una sustancia qumica mediante la
accin de otra. La importancia de los antagonismos en el
campo farmacolgico y teraputico es extraordinaria; basta
sealar que la interferencia de la accin de los neurotrans-
misores fisiolgicos, noradrenalina y acetilcolina, o la de
autacoides como la histamina, constituye la base de inter-
venciones teraputicas tan importantes como el tratamien-
to farmacolgico de la hipertensin arterial, el tratamiento
de la intoxicacin por organofosforados y el empleo de
antihistamnicos en el tratamiento de procesos alrgicos
(antihistamnicos clsicos o H1), as como en el tratamiento
de la lcera pptica (antihistamnicos H2). Adems, en la
prctica clnica se presentan con frecuencia casos de
sobredosificacin de frmacos que pueden ser controlados
si se dispone de antagonistas especficos. De acuerdo con
su naturaleza y mecanismo, el antagonismo puede ser clasi-
ficado en 3 tipos: qumico, fisiolgico y farmacolgico.

T e rm in a c i n
n e r vi o sa
n o ra d r e n rg ic a
M e d i a d o re s R e c e p t ore s
R e c e p t ore s M e d i a d o re s
fi si ol g ic o s p re sin p ti c o s
p re sin p ti c o s fi si ol g ic o s
A u to rr e c e p to r
A u to rr e c e p to r
N A /A 2
2 N A /A
H e te ro rre c ep t o re s H e te ro rre c ep t o re s
A c e til c o li n a M u sc a r n i c o s NA
AT 1 A n gi o t en s in a II
D o pa m in a D2
E n c e fa lin a s GA BAA GA BA
A d e no sin a P1 N i c o t n ic o s A c e til c o li n a
AT P P2
GA BA GA BAB
P gE2 EP NA
5 -H T 5 -H T 1
H i st a m i na H2

R e c e p t ore s p o ssi n p t ic o s

In h i b e n la lib e r a c i n d e n o rad re n a l in a

E st im u la n la l ib er a c i n d e n or a d re n a l in a

Fig. 6.11. Receptores presinpticos reguladores de la liberacin de noradrenalina.

66
Antagonismo qumico
Se produce como resultado de una reaccin qumica
entre 2 sustancias, lo que origina la prdida del efecto
farmacolgico o txico de la sustancia activa (antagonismo
por neutralizacin). Este tipo de antagonismo se produce
previo a la interaccin agonista-receptor y presenta gran
importancia dentro del campo de la toxicologa (Fig. 6.12).
A g on ist a -1 R e c e p t or -1
Entre las intoxicaciones por metales pesados resulta
particularmente importante la producida por el hierro, ya
que este metal a menudo puede ser causa de envenena-
miento en nios de corta edad que ingieren, por error o por
accidente, dosis masivas de sales ferrosas utilizadas para
combatir la anemia ferropnica. En estos casos, con la fina-
lidad de eliminar el metal del organismo, se utiliza el antago-
nista deferoxamina (Fig. 6.14), que posee la propiedad de
combinarse con el hierro trivalente (frrico) de los depsi-
tos orgnicos (excepto de la hemoglobina), para formar un
quelato (ferrioxamina) de bajo peso molecular, soluble y de
fcil excrecin renal.
E fe c t o -1

OH
A l n i ve l A l n i ve l H2 N
A N T A G O N IS TA d e l re c e p to r p o sre c e p to r H N
O C
Q U M IC O
N O C
A N T A G O N IS TA FA R M A C O L G IC O O HN O
C

H 3C
O NH
A g on ist a -2 C O
(A N T A G O N IS T A R e c e p t or -2 E fe c t o -2
F IS IO L G IC O ) C
RG AN O N
E F EC TO R OH
D e fe ro xa m in a

Fig. 6.12. Relaciones fundamentales entre agonistas y antagonistas

en los diferentes tipos de antagonismos. O
H
C N
Diferentes ejemplos clsicos permiten comprender me-
jor el concepto de antagonismo qumico. C O
N N O N
Empleo de agentes quelantes en el tratamiento de la H 2 3+
O Fe
intoxicacin por metales pesados. Los agentes quelantes O O
C
(cido etilendiaminotetractico EDTA, dimercaprol, O C
C O
H 3C N
penicilamina, deferoxamina, etc.) evitan o revierten los efec- N
H
tos txicos de los metales pesados (plomo, mercurio, hierro,
arsnico, oro, bismuto, cobre, etc.) por la capacidad que F e rr io x a m in a
tienen de reaccionar con estos cationes para formar com-
plejos cclicos (quelatos) ms estables que los correspon- Fig. 6.14. Deferoxamina y su complejo quelado con hierro (ferrioxa-
mina).
dientes a la combinacin del metal con ligandos del orga-
nismo (ejemplo, enzimas), esenciales para los procesos
metablicos celulares (Fig. 6.13). Los quelatos formados Empleo de protamina en el tratamiento de las hemo-
tendrn una toxicidad muy pequea por ser complejos poco rragias por sobredosificacin de heparina. La hemorragia
disociables (no existe prcticamente metal ionizado), solu- leve causada por la heparina por lo general puede contro-
bles y de rpida excrecin. larse sin la administracin de su antagonista especfico,

SH S
a) E + R As E As R
SH S

L ig a n d o e n d g e no M e t a l p e sa d o C o m p l e jo l ig a n d o - m e t al
(e n zi m a - S H ) (a r se n i c a l) (e n zi m a - a rs e n ic a l )

Fig. 6.13. Empleo de agentes quelantes en el trata-

C H 2O H C H 2O H
miento de la intoxicacin por metales pesados.
b) CHSH + R As HC S a) Inhibicin de una enzima sulfhidrlica (enzima-SH)
As R por un compuesto arsenical. b) Unin del arsenical
C H 2S H H2C S
con el dimercaprol, que da lugar a un quelato
A g e n te q u e l a n te M e t a l p e sa d o Q u e la t o pentagonal ms estable que el complejo enzima-
(d i m e r c a p ro l ) (a r se n i c a l) (c o m p le j o d im e rc a p ro l - a rse n i c a l) arsenical.

67
pero si la hemorragia es grave y pone en peligro la vida del
paciente, ser necesario revertir con rapidez su efecto
anticoagulante mediante la administracin del antdoto
sulfato de protamina.
El sulfato de protamina es la sal de una protena de
bajo peso molecular con propiedades muy bsicas (eleva-
da carga electropositiva) por su alto contenido en arginina;
mientras que la heparina es un cido fuerte con una eleva-
da carga electronegativa por la presencia de grupos
aninicos en su estructura. Esta diferencia de cargas elc-
tricas posibilita que la protamina se combine firmemente
con la heparina y la inactive al neutralizar la electronega-
tividad de su molcula, necesaria para ejercer su accin
anticoagulante (Fig. 6.15).
COO -
+
NH 3
A rg + H
SO -
+
NH 3 3
A rg in in a H e p a ri na
(A rg )
(H )
P ro t a m i n a
(P r ot )
Fig.6.15. Mecanismo de accin de la protamina. La protamina, pro-
tena bsica por la presencia sobre todo de arginina, se combina con
la heparina que posee grupos cidos y da lugar al complejo heparina-
protamina.
Empleo de anticidos para neutralizar la acidez de la
secrecin gstrica. Los anticidos (ejemplo, hidrxidos de
aluminio y magnesio) son sustancias bsicas e inorgnicas
que neutralizan el cido clorhdrico en la luz gstrica, por
medio de reacciones qumicas que forman sales (cloruros)
y agua (Fig. 6.16). El resultado de esta reaccin es la
alcalinizacin del contenido del estmago (elevacin del
pH intragstrico), lo que constituye la base del uso de es-
tos frmacos en el tratamiento de las enfermedades relacio-
nadas con la acidez de la secrecin gstrica (lcera pptica
y reflujo gastro-esofgico).
A n tic id o s
A l(O H ) 3
M g (O H )2
Empleo de fragmentos Fab especficos contra digoxina
en el tratamiento de la intoxicacin digitlica que pone en
peligro la vida del paciente. Las dosis muy elevadas de
glucsidos cardacos (digoxina, digitoxina, etc.) inhiben la
enzima Na+, K+- ATP asa en las clulas de todo el organis-
mo, de modo que se produce un aumento progresivo de la
concentracin plasmtica de potasio que siempre es mor-
tal; esto puede ser revertido mediante la administracin de
fragmentos Fab purificados de anticuerpos especficos
contra la digoxina. Estos fragmentos se combinan con la
digoxina y la digitoxina disminuyendo la concentracin del
frmaco libre, capaz de reaccionar con la enzima ATP asa de
la membrana de las clulas. El complejo formado (Fab-digital)
es eliminado fcilmente por la orina. Esta forma de inmuno-
terapia contra la digoxina es relativamente costosa y se re-
serva para los casos de toxicidad por digital que ponen en
peligro la vida del paciente (ejemplo, la ingestin masiva del
P ro t H frmaco en intentos suicidas).
Antagonismo fisiolgico
C o m p l e jo
h e p a r in a - p ro ta m i na
Este tipo de antagonismo ocurre cuando 2 agonistas
actan en un mismo rgano efector a travs de receptores
diferentes, produciendo acciones opuestas que se contra-
rrestan (Fig. 6.12). Algunos autores lo denominan tambin
antagonismo funcional, trmino utilizado originalmente para
describir la relacin antagnica entre los impulsos nervio-
sos simpticos y parasimpticos en un mismo rgano
efector. El antagonismo fisiolgico, en general, ocurre en la
mayor parte de los rganos que reciben doble inervacin,
simptica y parasimptica, cuyas influencias de manera ha-
bitual se contraponen desde el punto de vista fisiolgico.
Ejemplos de antagonismo fisiolgico:
1. La noradrenalina aumenta la frecuencia cardaca al esti-
mular receptores 1 adrenrgicos en el corazn. La
acetilcolina se opone a esta accin (disminuye la frecuen-
cia cardaca) por estimulacin de receptores colinrgicos
muscarnicos M2 localizados en el mismo rgano.
2. La histamina provoca broncoconstriccin al estimular
receptores histaminrgicos H1 en el rbol traqueobron-
quial. El salbutamol contrarresta esta accin al producir
broncodilatacin por activacin de receptores
adrenrgicos 2 bronquiales. Este antagonismo consti-
tuye, en buena medida, la base del tratamiento sintom-
tico del asma bronquial.

H Cl H Cl Antagonismo farmacolgico
(p H ) (p H )
Los frmacos antagonistas disminuyen o anulan, se-
gn la dosis, el efecto de un frmaco agonista al impedir la
A l(O H ) 3 + 3 H C l A lC l 3 + 3 H 2 O formacin del complejo frmaco-receptor o la puesta en
marcha de las reacciones secundarias a la formacin de di-
M g (O H ) 2 + 2 H C l M g C l2 + 2 H 2 O
cho complejo (Fig. 6.12). El agonista puede ser una sustan-
Fig. 6.16. Empleo de anticidos para neutralizar la acidez de la secre- cia fisiolgica (acetilcolina, noradrenalina, etc.) o un frma-
cin gstrica. co administrado al organismo.

68
 Este tipo de antagonismo, sin lugar a dudas, es el que
presenta mayor inters por ser el ms trascendente desde el
punto de vista teraputico; adems, es importante sealar
que la identificacin de los receptores se ha basado, en
gran medida, en el estudio de las respuestas a determina-
dos agonistas y en la posibilidad de su bloqueo especfico
por medio de frmacos antagonistas.
Existen 2 tipos fundamentales de antagonismo farmaco-
lgico: antagonismo no competitivo y antagonismo com-
petitivo, este ltimo puede ser reversible o irreversible.
Antes de pasar al estudio de los tipos de antagonismo
farmacolgico, es necesario recordar las curvas dosis-efec-
to o dosis-respuesta. Estas grficas muestran las relaciones
de magnitud entre la dosis administrada del frmaco agonista
y la intensidad de la respuesta obtenida.
Si representamos grficamente en el eje de las abscisas
la dosis administrada (dosis a escala aritmtica) y en las
ordenadas la respuesta, se obtiene una curva con forma de
hiprbola rectangular similar a la de la figura 6.17, que
resulta poco til en la prctica, ya que dificulta los clculos.
Por esta razn, suele representarse poniendo en las abscisas
el logaritmo de la concentracin del frmaco (dosis a escala
logartmica) y en las ordenadas el efecto (frecuentemente
expresado como porcentaje del efecto mximo); de esta
manera, la curva adquiere una forma sigmoide (Fig. 6.17) y
en ella pueden estudiarse una serie de caractersticas im-
portantes (captulo 2).
a)
E fe c t o
(% )
100
50
C o n c e n tr a c i n frm a c o
b)
E fe c t o
(% )
100
50
L o g . C on c e n tr a c i n f rm a c o
Fig. 6.17. Configuracin de las curvas dosis-respuesta. a) Curva
hiperblica que relaciona la dosis (a escala lineal) del frmaco con la
intensidad de la respuesta. Las dosis del frmaco se representan en la
abscisa como concentraciones. b) Curva sigmoide que relaciona la
dosis (a escala logartmica) del frmaco con la intensidad de la res-
puesta. Las dosis del frmaco se representan en la abscisa con el
logaritmo de las concentraciones. La lnea horizontal interrumpida
indica el punto en el que se alcanza el 50 % del efecto mximo. La
perpendicular trazada a partir de la intercepcin indica la dosis que
provoca e 50 % de la respuesta mxima.
69
Antagonismo farmacolgico competitivo
En este tipo de antagonismo, las molculas del frmaco
agonista y del antagonista compiten por un mismo receptor
(Fig. 6.18). A los antagonistas farmacolgicos que actan
sobre los receptores a menudo se les denomina blo-
queadores. El antagonismo competitivo, segn el carcter
de la unin del antagonista al receptor, se clasifica en rever-
sible e irreversible.
a)
N O E FE CT O E F EC TO
R R
A u m e n to d e l a
c o n c e n t ra c i n
d e l a go n ist a
b)
N O E FE CT O N O E FE CT O
R R
A u m e n to d e l a
c o n c e n t ra c i n
d e l a go n ist a
A g on ist a
R : R e c e p to r
A n ta g o n i sta s
Fig. 6.18. Representacin esquemtica del antagonismo farmacolgico
competitivo. a) Antagonismo competitivo reversible. La unin del
antagonista con el receptor es reversible y puede lograrse el desplaza-
miento del antagonista al aumentar la concentracin del agonista.
b) Antagonismo competitivo irreversible. La unin del antagonista
con el receptor es irreversible (formacin de enlaces qumicos
covalentes) y no se logra desplazar al antagonista con concentracio-
nes mayores del agonista.
Cuando la unin tiene carcter reversible puede lograrse
el desplazamiento del antagonista, utilizando mayores
concentraciones del agonista, o sea, el antagonismo es su-
perable y se denomina competitivo reversible; (Fig. 6.18)
entonces, en presencia del frmaco antagonista, se requeri-
rn mayores concentraciones del agonista para obtener el
mismo efecto mximo. Grficamente esto se traduce en un
desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la dere-
cha (Fig. 6.19) en presencia del antagonista.
Como ejemplo, si el receptor muscarnico de una clula
muscular lisa o glandular, inervada por el parasimptico, es
ocupado por la acetilcolina (agonista), se produce el efecto
tpico de este neurotransmisor (contraccin muscular o
secrecin glandular); pero, si el receptor es ocupado por la
atropina (antagonista competitivo) no se produce respuesta
alguna porque este frmaco, al ser un antagonista, carece
de actividad intrnseca y "bloquea" al receptor, es decir, im-
pide que el agonista se una a este y produzca sus efectos.
En este caso, al ser reversibles las interacciones de los
ligandos (acetilcolina y atropina) con el receptor, cualquie-
ra de los 2 puede ser desplazado de su unin con la mol-
cula receptora por elevadas dosis del otro; este ejemplo
constituye la base del uso de elevadas dosis de atropina
en el tratamiento de la intoxicacin por organofosforados
(captulo 7).
E fe c t o
(% )
100
A A+ B
50
L o g . C on c e n tr a c i n
Fig. 6.19. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del anta-
gonista competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista.
A+B: agonista en presencia del antagonista competitivo. Obsrvese
como en presencia del antagonista, la curva dosis-efecto se desplaza
paralelamente hacia la derecha sin disminuir el efecto mximo.
Mltiples ejemplos ponen de manifiesto la importancia
del antagonismo competitivo reversible en el campo de la
teraputica (ver aplicaciones teraputicas de los agonistas
y antagonistas de receptores adrenrgicos y colinrgicos).
Cuando la unin del frmaco antagonista al receptor es
irreversible, debido a la formacin de enlaces qumicos cova-
lentes, el complejo frmaco-receptor ser estable y no po-
dr lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando
mayores concentraciones del agonista; en este caso, el an-
tagonismo se denomina competitivo irreversible (Fig. 6.18),
aunque algunos autores tambin lo llaman antagonismo no
competitivo; sin embargo, se prefiere reservar este trmino
para el antagonismo que no involucra la ocupacin del re-
ceptor (ver antagonismo no competitivo).
En general, el antagonismo competitivo irreversible se
observa con frmacos que poseen grupos qumicos capa-
ces de formar enlaces covalentes con el receptor. Estos
frmacos se utilizan principalmente para el estudio de re-
ceptores y muy pocos presentan aplicaciones teraputicas,
por ejemplo.
Empleo de fenoxibenzamina en el tratamiento del
feocromocitoma. Los feocromocitomas son tumores de la
mdula suprarrenal y de las neuronas simpticas que
secretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la cir-
culacin, como consecuencia se produce hipertensin que
puede ocurrir en forma de crisis y ser grave. La mayor parte
de estos tumores se tratan quirrgicamente y con frecuen-
cia se utiliza la fenoxibenzamina para la preparacin
70
prequirrgica del paciente. Este frmaco es un antagonista
competitivo que "bloquea" a los receptores 1 y 2 adre-
nrgicos de manera irreversible, e impide que las cateco-
laminas se unan a estos para producir sus efectos
(vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca y de
la contractilidad miocrdica, etc.). De este modo la feno-
xibenzamina controla las crisis de hipertensin grave y re-
duce otros efectos indeseables de las catecolaminas.
Empleo de cido acetilsaliclico como antiagregante
plaquetario. En las plaquetas, el principal producto de la
enzima ciclooxigenasa (COX) es el tromboxano A2 (TXA2),
inductor de agregacin plaquetaria y potente
vasoconstrictor (captulo 10). El cido acetil saliclico (as-
pirina) impide la formacin del TXA2 al inhibir de forma
irreversible a la COX por acetilacin covalente de su sitio
activo (Fig. 6.20). Dado que las plaquetas no sintetizan pro-
tenas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa
plaquetaria es permanente y persiste durante toda la vida
media de la plaqueta (7 a 10 das).
a) b)
AA AA
EC EC
TXA 2 TXA 2
COX
ASA
A A : ` c id o a r a q u id n i c o
E C : E n d o p e r x i d o s c cl ic os
T X A 2 : T r om b o x a n o A 2
Fig. 6.20. Empleo de cido acetil saliclico como antiagregante
plaquetario. a) En las plaquetas, el principal producto de la enzima
ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor de agregacin plaquetaria
y potente vasoconstrictor. b) El cido acetil saliclico impide la sn-
tesis de TXA2 al inhibir de forma irreversible la ciclooxigenasa.
Antagonismo farmacolgico no competitivo
En este caso el frmaco antagonista no acta en el re-
ceptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del meca-
nismo de transduccin de seales. La unin del antagonista
a este sitio puede ser reversible o irreversible (Fig. 6.21).
Este tipo de antagonismo no puede ser contrarrestado
al aumentar la concentracin del agonista, por lo tanto se
produce una cada progresiva del efecto mximo en las cur-
vas dosis-respuestas a medida que se aumenta la concen-
tracin del antagonista (Fig. 6.22).
 E F EC TO Empleo de inhibidores de la bomba de protones en el
tratamiento de la lcera pptica. La va final comn de la
secrecin gstrica cida es la enzima H+, K+- ATP asa ("bom-
M e c a n ism o s ba de protones") localizada en la membrana apical de las
d e t ra n sd u c c i n
d e se a le s clulas parietales de la mucosa gstrica. Se han desarrolla-
R : R e c e p t or
do frmacos (omeprazol, lansoprazol, etc.) capaces de pro-
A g on ist a ducir una reduccin marcada de la secrecin de cido gs-
R trico como consecuencia de la inhibicin especfica e irre-
A n ta g o n i sta s versible de dicha enzima, lo que los hace tiles en el trata-
miento de la enfermedad ulcerosa pptica.
Estos frmacos actan como antagonistas no competi-
tivos, debido a que inhiben la protena efectora (H +, K+ -
Fig. 6.21. Representacin esquemtica del antagonismo farmacolgico
no competitivo. ATP asa) de la va de transduccin de seales de los
agonistas (ligandos endgenos) que incrementan la secre-
E fe c t o cin gstrica cida por activacin de receptores fisiol-
(% ) gicos especficos (Fig. 6.23).
Antagonismo de los frmacos bloqueadores de los ca-
100
nales de calcio frente a mediadores fisiolgicos que provo-
can contraccin del msculo liso vascular. Como se obser-
A
va en la figura 6.24, la entrada de calcio al interior del
msculo liso vascular se efecta a travs de canales de
A+ B
50 calcio sensibles al voltaje (cuya apertura se produce por la
rpida despolarizacin de la membrana celular) y a travs
de canales regulados por receptor. Muchos mediadores fi-
siolgicos (angiotensina II, agonistas -adrenrgicos, etc.)
ocasionan vasoconstriccin al incrementar la entrada de
L o g . C on c e n tr a c i n
calcio a la clula muscular lisa, a travs de canales voltaje
Fig. 6.22. Curva dosis-efecto del agonista A en presencia del antago- sensibles y, en parte, a travs de canales regulados por
nista no competitivo B. A: agonista en ausencia del antagonista.
A+B: agonista en presencia del antagonista no competitivo. Obsr- receptor. El incremento de la concentracin intracelular de
vese la disminucin del efecto mximo en presencia del antagonista calcio genera finalmente la contraccin de la clula muscu-
no competitivo. lar. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina,
nimodipina, diltiazem. etc.) al interactuar con los canales
Diferentes ejemplos permiten comprender mejor el con- voltaje sensibles impiden la entrada del calcio a la clula y,
cepto de antagonismo farmacolgico no competitivo. por tanto, su participacin en el mecanismo contrctil.

a) b)

G a s tr in a G K+ K+ G a s tr in a G K+ K+
V V
ad ad
e pe ep
de nd C l- C l- de en Cl- Cl-
lC ie n l C d ie n
A c e tilc o lin a M a 2+ te A c e tilc o lin a M a 2+ t e
K+ K+

H , K+ H , K+
+ +
H is ta m in a H 2 V a de p e nd ie n te AT P as a H is ta m in a H 2 V a de p e nd ie n te AT P as a
d el A M P c d el A M P c
H+ H+
C lu la p a rie ta l C lu la p a rie ta l

R e c e pt or d e R e c e pt or R e c e pt or
G H2 M A c tiv a c i n O m e p raz o l
g ast rin a h ista m in rg ic o H 2 c ol in rg ic o m u sc ar ni co

Fig. 6.23. Empleo de inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de la lcera pptida. a) Secrecin de cido clorhdrico. Diferentes
mediadores fisiolgicos (histamina, acetilcolina y gastrina) estimulan la secrecin parietal de HCl por activacin de receptores fisiolgicos
especficos (receptores histaminrgico, colinrgico muscarnico y de gastrina). La va final comn de la secrecin gstrica cida es la enzima H+,
K+ -ATPasa (bomba de protones), localizada en la membrana apical de la clula parietal; esta enzima cataliza el intercambio entre el H+
intracelular y el K+ extracelular. La activacin de la bomba de protones implica un incremento en la permeabilidad de la membrana apical al Cl-
y al K+. b) Inhibicin de la secrecin de HCl. El omeprazol disminuye la secrecin de HCl al inhibir de forma irreversible a la enzima H+, K+ -ATPasa.

71
 B loqueadores d e
los cana les de C a 2+ N a+ C a 2+
2+
Ca

R R

1 2 3
D e sp o l ar iz a c i n
[C a 2+]

C a lm o d ul i n a C a - C a l m o d u l in a

C lu l a d e m s c ul o li so
Q CL M

M i o sin a M io si n a - P
+ C ON T RA CC I N
M i o sin a fos fa t a sa A c tin a

A n gi o t en s in a II In h i b ic i n
R : R e c e p t or [C a2+] C o n c e n tra c i n d e
c a l c io in tra c e lu l a r
N o ra d re n a lin a A c tiv a c i n

Fig. 6.24. Antagonismo farmacolgico no competitivo de los bloqueadores de los canales de calcio frente a agonistas que provocan contraccin
del msculo liso vascular. La entrada de calcio al interior del msculo liso vascular se efecta a travs de canales voltaje sensibles (2) y de canales
inicos receptor-dependientes (3). Aunque los canales de calcio voltaje sensibles son activados por cambios de potencial (despolarizacin), su
actividad tambin puede ser regulada (activacin o inhibicin) por numerosos mediadores (ejemplo, angiotensina II) mediante mecanismos
protena G dependientes o por medio de la produccin intracelular de segundos mensajeros, que luego actan sobre la porcin intracelular del
canal. La angiotensina II y los agonistas adrenrgicos (ejemplo, noradrenalina) al interactuar con sus receptores (1) y (3), respectivamente,
provocan la apertura de los canales de calcio voltaje sensibles, lo cual favorece la entrada del calcio extracelular. El aumento en la concentracin
de calcio intracelular produce finalmente contraccin de la clula muscular, debido a la activacin de la quinasa de la cadena liviana de la miosina
(QCLM) Ca2+/ calmodulina-dependiente; esta enzima fosforila la cadena liviana de la miosina, lo que posibilita la interaccin actina-miosina y
el desarrollo de la tensin. Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nimodipina, etc.), al interactuar con los canales voltaje sensibles,
impiden la entrada de calcio a la clula y su participacin en el mecanismo contrctil, de este modo, antagonizan de forma no competitiva la
accin vasoconstrictora de la angiotensina II y de los agonistas adrenrgicos.

Regulacin de receptores La desensibilizacin es un componente importante de la

Es importante reconocer que los receptores no solo
inician la regulacin de fenmenos fisiolgicos y
bioqumicos, tambin ellos estn sujetos a mecanismos de
control homeosttico y de regulacin. Las bases
moleculares de estos mecanismos son mltiples y poco
conocidas. Tericamente al menos, la regulacin de recepto-
res puede ser explicada por modificaciones en el nmero de
receptores, en la afinidad o en la eficacia de los mecanis-
mos efectores.
El proceso de regulacin de los receptores est gober-
nado en gran medida por los propios frmacos; en este
sentido puede decirse que los frmacos regulan la sensibi-
lidad de la clula, o mejor dicho, la respuesta farmacolgica
mediante la modificacin de sus receptores especficos, por
ejemplo, la exposicin sostenida de una clula a una con-
centracin elevada de un frmaco agonista ocasiona la dis-
minucin e incluso, la prdida total de su capacidad de res-
puesta a ese agente, lo cual recibe el nombre de estado de
desensibilizacin (tambin llamado estado refractario o de
regulacin sustractiva).
72
capacidad homeosttica en los procesos de activacin celu-
lar, ya que posibilita que la clula quede protegida frente a la
estimulacin excesiva o prolongada. Este fenmeno aparece
con el uso de frmacos agonistas, cuando se desarrolla de
manera rpida se le denomina tolerancia agudao taquifilaxia
y si lo hace de forma lenta, durante das, tolerancia crnica.
El proceso de desensibilizacin puede adquirir enorme
importancia en situaciones teraputicas, un ejemplo seran
las respuestas atenuadas al empleo repetido de agonistas
2 adrenrgicos (broncodilatadores) para el tratamiento del
asma bronquial.
Entre los mecanismos moleculares propuestos para
explicar la desensibilizacin se encuentran los siguientes:
1. Disminucin en la afinidad del receptor como conse-
cuencia de modificaciones conformacionales inducidas
por la accin del frmaco.
2. Disminucin en el nmero de receptores (regulacin
por disminucin o down regulation) debido a:
a) Internalizacin de receptores: los receptores son
transportados hacia el interior de la clula y poste-
riormente degradados.
 b) Inactivacin de los receptores como consecuencia
de cambios conformacionales.
c) Degradacin in situ de los receptores por enzimas
proteolticas.
d) Liberacin de receptores al espacio extracelular.
3. Inhibicin de la sntesis de nuevos receptores.
4. Modificaciones en la eficacia del sistema receptor-efector
por cambios en algunos de los componentes de la va de
transduccin de seales, por ejemplo, en el caso de los
receptores asociados a protenas G puede producirse
un desacoplamiento entre cualquiera de los 3 elementos
constitutivos del sistema (receptor, protena G y efector)
o incluso, un desacoplamiento entre las subunidades
(, y ) de la propia protena G.
Los frmacos tambin pueden conducir al desarrollo
de un fenmeno, totalmente opuesto al anterior, conocido
por hiperreactividad, supersensibilidad o estado de
hipersensibilizacin; este consiste en el incremento de la
respuesta de una clula a la accin de un ligando como
resultado de la falta temporal de accin de dicho ligando
sobre la clula. Este fenmeno se ha descrito con el uso de
antagonistas y se hace evidente al suprimir este tipo de
frmacos. La supersensibilidad tambin se produce cuando
se depleta el neurotransmisor de una va nerviosa o se
denerva la va. Entre los mecanismos propuestos para expli-
car la supersensibilidad se destacan el aumento del nme-
ro de receptores (regulacin por aumento o up regulation)
como consecuencia de un incremento en el proceso de sn-
tesis o de una disminucin de la degradacin, y el incre-
mento de la afinidad. El estado de supersensibilidad pu-
diera explicar el fenmeno de rebote o de retirada obser-
vado con la supresin brusca, por ejemplo, de los -blo-
queadores.
Alteraciones de los receptores en las
enfermedades
Con frecuencia se detectan modificaciones en la densi-
dad o en las propiedades de los receptores en diversas
enfermedades. En muchas ocasiones la alteracin del re-
ceptor es de carcter secundario, bien como respuesta
reguladora a cambios en la concentracin de su ligando
natural o como consecuencia de alteraciones en las pobla-
ciones celulares en las que los receptores se encuentran.
Un ejemplo de la primera situacin es la disminucin de
receptores -adrenrgicos cardacos en la insuficiencia
cardaca congestiva, como consecuencia de la hiperes-
timulacin simptica mantenida. La prdida de receptores
colinrgicos y noradrenrgicos cerebrales en algunas en-
fermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de
Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad; pero existen otras
enfermedades que estn causadas primariamente por alte-
raciones en los receptores o en la va de transduccin de
73
seales, entre ellas se incluyen la miastenia gravis, causa-
da por un dficit inmunitario de receptores colinrgicos
nicotnicos, o algunas formas de diabetes mellitus
insulinorresistente, en las que existe una deplecin de re-
ceptores insulnicos de origen autoinmune.
Adems de la disfuncin de las molculas receptoras,
tambin las alteraciones de los sistemas receptor-efector
pueden ser causa de enfermedades, por ejemplo, la defi-
ciencia heterocigtica de protena Gs (la protena G que ac-
tiva a la enzima adenilciclasa en todas las clulas) ocasiona
mltiples trastornos endocrinos; la enfermedad se denomi-
na seudohipoparatiroidismo tipo Ia; se presupone que la
deficiencia homocigtica de protena Gs sea letal.
Existe tambin una estrecha relacin entre la disfuncin
de receptores y el desarrollo de enfermedades neoplsicas.
Prcticamente cualquier tipo de sistema de transduccin de
seales (sistema receptor-efector) puede tener capacidad
oncgena. Varios productos de oncogenes, capaces de
transformar clulas normales en neoplsicas son formas
aberrantes de diversos receptores, por ejemplo, el producto
oncognico erb A es una forma alterada de un receptor
para la hormona tiroidea, que es constitutivamente activo
por la prdida de su dominio fijador del ligando. Los pro-
ductos oncognicos ros y erb B son formas activadas no
controladas de los receptores de insulina y del factor de
crecimiento epidrmico, que intensifican la proliferacin
celular. Por ltimo, incluso las propias protenas G pueden
volverse oncgenas cuando estn "sobreexpresadas" o
cuando son activadas constitutivamente por mutacin es-
pecfica.
Acciones de frmacos no mediadas
por interaccin con receptores
A pesar de que la interaccin con receptores constitu-
ye el eslabn primario en la accin de los frmacos, resulta
difcil aplicar esta concepcin general en algunos compues-
tos. Por ejemplo, ciertos agentes diurticos como el manitol
y algunos expansores del plasma, como el dextrn, deben
su efecto farmacolgico a una accin osmtica, es decir, a
las propiedades que tienen de retener determinadas canti-
dades de agua en la luz tubular y en el torrente circulatorio,
respectivamente, algo similar ocurre con algunos laxantes.
En otras oportunidades la accin del frmaco depende de
su carcter cido o bsico (anticidos y acidificantes) o de
la reaccin con algunas sustancias, como lo hacen los agen-
tes quelantes empleados para tratar las intoxicaciones por
metales pesados (ver antagonismo qumico). En estos ca-
sos, la accin del frmaco se relaciona con la fijacin o
neutralizacin de componentes inicos endgenos o
exgenos, pero aplicar la nocin de un receptor es poco
concebible.
No obstante, para la mayora de los frmacos es posible
demostrar, al menos tericamente, la posibilidad de interaccin
con macromolculas celulares del organismo como paso
primario para explicar su accin y, por tanto, los receptores
deben considerarse ms una regla que como una excepcin.
Importancia mdica del
conocimiento de los receptores
farmacolgicos
El conocimiento de los receptores farmacolgicos per-
mite aplicar una teraputica ms racional, ya que posibilita
establecer una relacin ms adecuada entre los frmacos
administrados a un individuo y los efectos producidos en
su organismo. En gran medida, dichos efectos deben co-
rresponderse con interacciones de los frmacos con recep-
tores especficos localizados en diferentes tejidos, y de esta
manera, pueden predecirse tanto los resultados deseados
de la teraputica como algunos de los efectos indeseables
(colaterales) que puedan presentarse. Esta afirmacin se
podr comprender mejor al estudiar las aplicaciones tera-
puticas de los frmacos (agonistas y antagonistas) que
actan sobre 2 grandes grupos de receptores, que se estu-
dian a continuacin: receptores adrenrgicos y colinrgicos.
Sistema receptor adrenrgico
Los receptores adrenrgicos son complejos mo-
leculares que en las clulas del organismo reciben selec-
tivamente la seal de la adrenalina, noradrenalina, dopamina
y otros agonistas relacionados, y responden transformn-
dola en una respuesta celular especfica.
Receptores adrenrgicos y
A partir de las respuestas obtenidas en diversos rga-
nos efectores a las catecolaminas naturales (adrenalina y
noradrenalina) y sintticas (isoproterenol), Ahlquist en 1948
clasific a los receptores adrenrgicos en 2 tipos: recepto-
res alfa () y receptores beta (). La existencia de estos
2 tipos fue confirmada posteriormente por la aparicin de
frmacos antagonistas que bloquean de manera selectiva
las acciones (fentolamina) o las (propranolol).
La clasificacin inicial formulada por Ahlquist ha sido
ampliada en la actualidad. Los receptores alfa fueron subdi-
vididos en 2 subtipos: alfa-1(1) de localizacin possinp-
tica y alfa-2 (2) considerados inicialmente como presinp-
ticos; sin embargo, hoy se ha demostrado que tambin se
localizan en sitios possinpticos y extrasinpticos.
Pruebas recientes indican una mayor heterogeneidad
de los receptores alfa. La clonacin molecular ha permitido
identificar subtipos adicionales de receptores 1 (1A , 1B,
1D) y de receptores 2 (2A, 2B, 2C), sin embargo, sus
propiedades funcionales no estn an definidas.
Los receptores beta fueron tambin subclasificados en
2 tipos: receptores beta-1 ( 1) de localizacin possinptica
y receptores beta-2 (2) de localizacin presinptica,
possinptica y extrasinptica. Recientemente se ha identi-
ficado un nuevo subtipo, designado beta-3(3), que predo-
mina en el tejido adiposo y cuyas funciones no estn total-
mente definidas.
Los receptores 2 y 2 presinpticos desempean fun-
ciones importantes en la regulacin de la liberacin del
neurotransmisor noradrenalina desde las terminaciones
nerviosas adrenrgicas. Los 2 presinpticos facilitan la li-
beracin de noradrenalina, mientras que los 2 presinpticos
la inhiben (Fig. 6.11); estos ltimos tambin pueden mediar
la inhibicin de la liberacin de otros neurotransmisores
(acetilcolina, 5 hidroxitriptamina, etc.) en el sistema nervio-
so central y perifrico.
Los receptores 2 y 2 possinpticos se localizan
tanto en el SNC como en tejidos perifricos. En el SNC
estn localizados en diversos tipos de neuronas (tabla 6.3)
y desempean importantes funciones, por ejemplo la
estimulacin de receptores 2 possinpticos, presentes en
las neuronas del ncleo del tracto solitario (bulbo raqudeo),
ocasiona disminucin de la actividad simptica perifrica y
ello constituye en gran medida la base del mecanismo de
accin antihipertensivo de algunos frmacos agonistas
como la clonidina (Fig. 6.25). En tejidos perifricos, los
receptores 2 y 2 possinpticos se localizan en clulas de
msculo liso (vascular y de otros tipos), adipocitos, hepato-
citos y diversas clases de clulas epiteliales secretoras (in-
testinales, renales, endocrinas, etc.). En algunos tejidos
perifricos (msculo liso vascular) los receptores adrenr-
gicos 2 y 2 se localizan en regiones possinpticas relati-
vamente alejadas de las terminaciones nerviosas que libe-
ran noradrenalina; estos receptores extrasinpticos son
activados principalmente por las catecolaminas circulan-
tes, en particular la adrenalina; en cambio, todos los
adrenorreceptores 1 y 1 estn bien localizados en la mem-
brana possinptica de las sinapsis noradrenrgicas y son
activados por la noradrenalina liberada en la terminacin
nerviosa adrenrgica. An no se ha logrado identificar
bioqumica ni estructuralmente la existencia de receptores
1 y 1 presinpticos ni extrasinpticos.
En un mismo rgano efector coexisten diferentes tipos
y subtipos de receptores adrenrgicos, sin embargo, la den-
sidad y proporcin de estos varan segn el rgano, por
ejemplo, el corazn posee receptores tanto 1 como 2, pero
el nmero de receptores 1 es mayor que el de receptores
2; por esta razn la respuesta que predomina es de tipo 1.
Por el contrario, en el msculo liso uterino el nmero de
receptores 2 supera al de los receptores 1 y la respuesta
en este tejido efector es de tipo 2. Tambin coexisten en
diversa proporcin receptores 1 y 2., por ejemplo, en
hepatocitos y clulas de la glndula partida existen ms
receptores 1 que 2; mientras que diversas estructuras
con msculo liso (vasos sanguneos) presentan una pro-
porcin similar de estos receptores.
74
Tabla 6.3. Receptores adrenrgicos y

Localizacin y efectos 1 2 1 2 3

Msculo liso
Vascular (arterial y venoso) Contraccin Contraccin Relajacin
Traqueal y bronquial Contraccin Relajacin
Gastrointestinal Relajacin Relajacin Relajacin1 Relajacin1
Esfnteres gastrointestinales Contraccin
Vescula y conductos biliares Relajacin
Ureteral Contraccin
Detrusor vesical Relajacin
Trgono y esfnter vesical Contraccin
Uterino Contraccin Relajacin
Conducto deferente Contraccin Relajacin
Msculo radial del iris Contraccin
Msculo ciliar Relajacin
Msculos pilomotores Contraccin
Cpsula esplnica Contraccin Relajacin

Msculo estriado Aumento de la

contractilidad
Estimulacin de
la glucogenlisis
Captacin de
potasio

Corazn
Nodo sinoauricular Aumento de
la frecuencia2
Tejido de conduccin Aumento de la
velocidad de
conduccin2
Clulas contrctiles Aumento de la Aumento de la
contractilidad contractilidad2

Hgado Aumento de la Aumento de la

glucogenlisis glucogenlisis
Aumento de la Aumento de la
gluconeognesis gluconeognesis

Celulas grasas3 Inhibicin de Estimulacin Estimulacin

la liplisis de la liplisis de la liplisis
Termognesis
Pncreas
Islotes (clulas ) Inhibicin de la Estimulacin de
secrecin de la secrecin de
insulina insulina
Acinos Disminucin de la secrecin exocrina4

Rin (clulas Inhibicin de la Estimulacin de

yuxtaglomerulares)5
Glndulas lagrimales
secrecin de renina la secrecin de
renina
Estimulacin de la
secrecin de potasio
y de agua

Glndulas salivales Estimulacin de la Estimulacin de

secrecin de potasio la secrecin de
y de agua amilasa

Glndulas bronquiales Disminucin de la Aumento de

secrecin la secrecin
Glndulas sudorparas Secrecin localizada 6
Plaquetas Induccin de
la agregacin

75
Tabla 6.3 (continuacin)

Localizacin y efectos 1 2 1 2 3

Mastocitos Inhibicin de la
liberacin de
autacoides

Clulas ciliares Estimulacin del

movimiento ciliar

Sistema nervioso perifrico

Terminacin noradrenrgica Inhibicin de la Estimulacin de la
liberacin de no- liberacin de nora-
radrenalina drenalina

Terminacin colinrgica Inhibicin de la

liberacin de acetil-
colina

Ganglios simpticos Hiperpolarizacin

(inhibicin de la
transmisin)

Sistema nervioso central Estimulacin de Inhibicin de la Inhibicin de Inhibicin de la

la actividad de actividad eferente la actividad de actividad cortical
neuronas noradre- simptica (ncleo las clulas de noradrenrgica
nrgicas de la neo- del tracto solitario) Purkinje
corteza y del tlamo lo que ocasiona
disminucin de la
FC y TA
Inhibicin de la
liberacin de
noradrenalina

Neurohipfisis Estimulacin de la
liberacin de ADH

Glndula pineal Estimulacin de la

liberacin de melatonina

Agonistas no selectivos
(orden de potencia agonista) ANA>>ISO A NA>>ISO ISO>A=NA ISO>A>>NA ISO=NA>A

Agonistas selectivos Fenilefrina Clonidina Dobutamina Salbutamol

Oximetazolina Metildopa Fenoterol

Antagonistas no selectivos Labetalol Fentolamina Labetalol Labetalol

Fentolamina Fenotiazinas Propranolol Propranolol
Fenotiazinas Timolol Timolol

Antagonistas selectivos Prazosina Yohimbina Atenolol Butoxamina

Doxazosina Metoprolol

Leyenda: A: Adrenalina. NA: Noradrenalina. ISO: Isoproterenol.

1
No est claramente definido el subtipo de receptor (1 o 2) que media la relajacin del msculo liso gastrointestinal.
2
Aunque los receptores 1 adrenrgicos predominan en el corazn humano, pruebas recientes indican cierta participacin de los receptores 2
adrenrgicos.
3
Recientemente fue clonado un nuevo subtipo de receptor (3) que puede mediar la liplisis, la termognesis o ambos procesos en las clulas
grasas (tejido adiposo pardo).
4
No precisado el subtipo de receptor.
5
No existe acuerdo unnime respecto a los subtipos de receptores y que intervienen en la secrecin de renina.
6
Sudacin en las palmas de las manos y en las plantas de los pies ( "sudacin adrenrgica" ).

76
 a)
C lonid ina SNC
CVM
Metildopa
( 2 ) ( )
B u lb o
N TS ra q u d e o
( )
( )
( )
( )
G a n g li os
si m p t ic o s
Fig. 6.25. Mecanismo de accin antihipertensivo de los agonistas adrenrgicos 2 selectivos. a) La clonidina y la metildopa estimulan + de
manera selectiva receptores 2 possinpticos, localizados en neuronas del ncleo del tracto solitario (NTS), lo que ocasiona disminucin - de la
actividad eferente simptica en el SNC (centro vasomotor bulbar-CVM- vas bulboespinales y centros simpticos espinales); como consecuencia,
disminuye - la transmisin adrenrgica terminal. b) La disminucin de la estimulacin simptica en la periferia (msculo liso vascular y corazn)
reduce la resistencia vascular perifrica, el gasto cardaco y la tensin arterial.
Diferentes ejemplos muestran la coexistencia en un
mismo rgano efector de receptores adrenrgicos y
(tabla 6.3); en la mayora de estos rganos los efectos
mediados por la activacin de receptores son opuestos
a los mediados por la estimulacin de los :
Msculo liso. Todos los tipos de msculo liso, excepto
el del tracto gastrointestinal, se contraen en respuesta a
la estimulacin de receptores adrenrgicos (princi-
palmente los 1). Por el contrario, todos los tipos de
msculo liso se relajan en respuesta a la activacin de
receptores adrenrgicos (principalmente los 2).
Msculo liso vascular. La contraccin del msculo
liso vascular est mediada por ambos subtipos de
receptores (1 y 2). Los 1, localizados en los
sitios de liberacin de la noradrenalina, median la
vasoconstriccin producida por estimulacin nervio-
sa, mientras que los 2, localizados en sitios
extrasinpticos de la superficie de la fibra muscular,
producen vasoconstriccin en respuesta a las
catecolaminas circulantes. La vasoconstriccin
arteriolar por activacin de receptores alfa produce
aumento de la resistencia vascular perifrica con la
consecuente elevacin de la tensin arterial, mien-
tras que la venoconstriccin producida por
estimulacin de estos receptores facilita el retorno
venoso y la replecin ventricular durante la distole.
b)
A ctiv id ad
efe re nt e sim p tic a
en el S N C
T r a ns m i si n
a d r en rg ic a t e rm i n a l
NA
Mscu lo liso vasc ular C oraz n
Va so d i la t a c i n a rte r io la r F re c u en c ia c a r d a c a
F u e rz a de c o n tra c c i n
NA
R e sis te n c i a v a sc ul a r G a sto c ar d a c o
p e r ifr ic a
T EN S I N A RT E R I A L
La relajacin del msculo liso vascular est mediada
por receptores 2. La activacin de estos receptores
produce vasodilatacin en diversos lechos
vasculares, lo que aumenta el flujo sanguneo hacia
los tejidos, con disminucin de la resistencia vascular
perifrica y la tensin arterial.
Msculo liso gastrointestinal. El poderoso efecto
inhibitorio del sistema simptico sobre el msculo
liso gastrointestinal est mediado tanto por recep-
tores como por receptores ; este es el nico tipo
de msculo liso donde los receptores producen
relajacin. Parte del efecto inhibitorio es causado por
la estimulacin de receptores 2 presinpticos (lo-
calizados en las terminaciones nerviosas del plexo
mientrico) los que inhiben la liberacin del
neurotransmisor excitatorio acetilcolina; pero tam-
bin puede ser producido por la activacin de re-
ceptores 1 (localizados en las propias clulas mus-
culares) los que ocasionan hiperpolarizacin e inhi-
bicin de la descarga de potenciales de accin en el
msculo liso.
No se ha identificado an el subtipo de receptor
( 1 o 2) que media la relajacin del msculo liso
gastrointestinal.
Msculo liso bronquial y uterino. La activacin de
los receptores 2 adrenrgicos en el msculo liso de
los bronquios produce broncodilatacin con
77
 disminucin de la resistencia de las vas areas, lo
cual explica la utilidad que tienen los agonistas 2
selectivos en el tratamiento de la crisis de asma bron-
quial. La estimulacin de receptores 1adrenrgicos
en la musculatura lisa bronquial produce broncocons-
triccin. En el msculo uterino la activacin de re-
ceptores 2 inhibe la contraccin de la fibra muscu-
lar. En el tero grvido la estimulacin de estos re-
ceptores disminuye el tono (relajacin), la amplitud
y la frecuencia de las contracciones, lo que constitu-
ye en obstetricia la base del uso de agonistas 2
selectivos para el tratamiento de la amenaza de parto
pretrmino y de otras situaciones relacionadas con
la gestacin. La activacin de receptores 1 adrenrgicos
en el msculo liso uterino estimula su contraccin
(accin excitadora).
De manera general en el msculo liso, las respuestas
dependientes de los receptores son de tipo estimulante;
mientras que las respuestas dependientes de la activacin
de los receptores son de tipo inhibidor; sin embargo, este
patrn de respuesta no es una regla absoluta. En otros teji-
dos los receptores adrenrgicos pueden mediar respues-
tas de tipo inhibidor y los respuestas excitatorias:
Corazn. La activacin de receptores 1 cardacos pro-
duce poderosos efectos estimulantes, aumenta la fuerza
de contraccin sistlica (accin inotrpica positiva) y
la frecuencia cardaca (accin cronotrpica positiva).
Estos efectos aumentan el gasto cardaco, la presin
arterial sistlica y el consumo de oxgeno del miocardio.
El estmulo de receptores 1 en los tejidos de conduccin
aumenta la velocidad de conduccin del impulso carda-
co (accin dromotrpica positiva).
Clulas del pncreas. La activacin de receptores 2
estimula la secrecin de insulina, mientras que la
estimulacin de los 2 la inhibe. En el organismo cuando
se administran frmacos agonistas que activan ambos
subtipos de receptores (ejemplo, adrenalina), la accin
que predomina es la inhibidora (accin 2), por lo que
disminuye la secrecin de insulina y se favorece la
hiperglicemia.
Aparato yuxtaglomerular. La estimulacin de receptores
1 en las clulas yuxtaglomerulares incrementa la secre-
cin de renina; por el contrario la activacin de recepto-
res 1 la inhibe.
Hgado y msculo estriado esqueltico. La activacin de
receptores 2 y 1 en los hepatocitos estimula la conver-
sin de glucgeno en glucosa (glucogenlisis) y la sn-
tesis de glucosa a partir de compuestos no glucdicos
(gluconeognesis). El incremento de estos procesos
metablicos aumenta la salida de glucosa del hgado a la
sangre (hiperglicemia) (Fig. 6.26).
En la clula muscular esqueltica, la activacin de los
receptores 2 tambin estimula la conversin del
glucgeno almacenado en glucosa (glucogenlisis), la
que es utilizada para obtener energa (Fig. 6.26).

C lu l a a d ip o sa

1 Triacilglicerole s

2
L ip a sa s
G lu c gen o

G lu c g e n o G lu c g e n o
` c id o s si n te t a sa fo s fo ri la sa
2 G licerol ` cid os g ra so s
grasos G lu c o sa - 1 - P
G li ce ro l
A m in o c id o s
` c id o G lu cosa G lu c o sa - 6 - P
H gado
2 1 lc tic o ` cid os
grasos A c e ti l- C o A
G lu c gen o
G lu c g e n o G lu c g e n o C . K re b s
si n te t a sa fo s fo ri la sa
G L U C O N E O G N E S IS
A c tiv a c i n G lu c o sa - 1 - P
E NE R GA
In h i b ic i n
G lu c o sa - 6 - P
F o sfa t a sa
R e c e p t or
G lu cosa M sc u lo
A g on i st a a d re n rg ic o G lu c o sa
n o se l e c t iv o ( a d re n a li na )

Fig. 6.26. Efectos metablicos producidos por la activacin de receptores adrenrgicos alfa y beta. La activacin de receptores 2 y 1 en la clula
heptica y de receptores 2 en la clula muscular esqueltica incrementa la glucogenlisis por estimulacin + de la enzima glucgeno fosforilasa,
e inhibicin - de la enzima glucgeno sintetasa. La activacin de receptores 2 y 1 en el hgado incrementa tambin la gluconeognesis. En
la clula adiposa, la activacin de receptores 1 aumenta la liplisis por estimulacin + de la enzima triacilglicerol lipasa; mientras que la
activacin de los 2 la reduce por inhibicin - de dicha enzima.

78
 Tejido adiposo. La activacin de receptores 1 en el
adipocito estimula la conversin de triacilgliceroles en
cidos grasos libres y glicerol (liplisis) (Fig. 6.26); en
cambio, el estmulo de los receptores 2 inhibe la liplisis.
Recientemente se aisl un gen humano que codifica un
tercer subtipo de receptor -adrenrgico (designado
3), el cual se expresa principalmente en el tejido adiposo
pardo (grasa parda), y su funcin puede estar relacio-
nada con la regulacin de la liplisis y de la termognesis
sin escalofros (termognesis qumica).
La disminucin del funcionamiento del receptor
adrenrgico 3 pudiera estar asociada con el deterioro de
la liplisis en la grasa blanca y/o con el deterioro de la
termognesis en la grasa parda, por lo que la funcin
reducida de este receptor quizs est implicada en el de-
sarrollo de la obesidad.
La mutacin del gen que codifica al receptor b3 se ha
encontrado asociada con obesidad abdominal, resisten-
cia a la insulina, comienzo temprano de diabetes mellitus
no insulinodependiente y tendencia aumentada a ganar
peso en un determinado grupo de pacientes obesos.
Los agonistas del receptor b 3 se encuentran en investi-
gacin y pudieran tener utilidad en el tratamiento de la
obesidad.
En la tabla 6.3 se exponen las localizaciones de los
receptores adrenrgicos y los principales efectos que deri-
van de su activacin.
Agonistas y antagonistas de los receptores
adrenrgicos y
Los agonistas adrenrgicos inducen respuestas simi-
lares a las obtenidas por estimulacin de fibras posgan-
glionares adrenrgicas, como resultado de la activacin de
receptores adrenrgicos y de las clulas efectoras
autonmicas; a estos agonistas tambin se les conoce como
aminas simpaticomimticas por ser, qumicamente, aminas
y tener la capacidad de imitar los efectos producidos por la
estimulacin de los nervios posganglionares simpticos.
CLASIFICACIN DE LOS AGONISTAS ADRENRGICOS EN
FUNCIN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIN
1. Agonistas no selectivos ( y ): 1 adrenalina,
noradrenalina e isoproterenol.
2. Agonistas 1 selectivos: fenilefrina, nafazolina y oxime-
tazolina.
3. Agonistas 2 selectivos: clonidina y metildopa.
4. Agonistas 1 selectivos: dobutamina.
5. Agonistas 2 selectivos: salbutamol, salmeterol, terbuta-
lina y fenoterol.
6. Agonistas 3 selectivos: se encuentran en fase experi-
mental (BRL 37344) con el propsito de ser utilizados en
el tratamiento de la obesidad.
Los antagonistas adrenrgicos se oponen a los efec-
tos producidos por la estimulacin de las fibras
posganglionares adrenrgicas al bloquear los receptores
adrenrgicos y de las clulas efectoras autonmicas,
por esta razn se les denomina tambin bloqueadores
adrenrgicos.
CLASIFICACIN DE LOS ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
EN FUNCIN DE LA SELECTIVIDAD DE SU ACCIN
1. Antagonistas no selectivos ( y ) o mixtos: labetalol.2
2. Antagonistas no selectivos (1 y 2): fenoxibenzami-
na, fentolamina, fenotiazinas (clorpromazina), butirofe-
nonas (haloperidol) y derivados ergticos.3
3. Antagonistas 1 selectivos: prazosina, doxazosina,
terazosina y trimazosina.
4. Antagonistas 2 selectivos: yohimbina.4
5. Antagonistas no selectivos (1 y 2): propranolol,
timolol, nadolol, sotalol, pindolol, alprenolol, oxprenolol,
etc.
6. Antagonistas 1 selectivos: atenolol, acebutolol, meto-
prolol, esmolol, bisoprolol y celiprolol.
7. Antagonistas 2 selectivos: butoxamina.5

1
De manera general, el orden de potencia agonista de estas catecolaminas es el siguiente:
Receptor Orden de potencia agonista
Adrenalina noradrenalina > > isoproterenol
Isoproterenol > adrenalina noradrenalina
2
El labetalol presenta actividad antagonista 1, 1 y 2 y actividad agonista parcial en los receptores 2.
3
El trmino derivados ergticos incluye a un conjunto de alcaloides naturales (ergotamina, grupo de la ergotoxina,etc.) presentes en el
cornezuelo del centeno (producto de un hongo que crece en el centeno y otros granos) y a los derivados semisintticos de estos alcaloides
(dihidroergotamina, grupo de la dihidroergotoxina, bromocriptina, metisergida, etc.).
4
La yohimbina, probablemente por sus acciones vasodilatadoras, tuvo fama como afrodisaco y en el pasado se utiliz ampliamente para tratar
la disfuncin sexual masculina, aunque nunca se demostr con claridad su eficacia se ha renovado el inters por su empleo para el tratamiento
de este trastorno, tambin se ha ensayado su uso en el tratamiento de la neuropata diabtica y de la hipotensin postural.
5
La butoxamina carece de aplicaciones teraputicas.

79
APLICACIONES TERAPUTICAS
Agonistas adrenrgicos
Asma bronquial. El asma bronquial constituye una de
las indicaciones fundamentales de los agonistas adrenr-
gicos. La adrenalina y el isoproterenol son capaces de su-
primir el ataque de asma, al producir broncodilatacin por
activacin de receptores 2 en el msculo liso bronquial. La
adrenalina disminuye tambin la congestin de la mucosa
bronquial por su accin vasoconstrictora, al activar recep-
tores del msculo liso vascular, sin embargo, estos efec-
tos beneficiosos se acompaan de taquicardia, hipertensin
arterial y otras reacciones indeseables por estmulo de re-
ceptores 1 (cardacos) y (vasculares), lo que hace difcil
el tratamiento de pacientes asmticos con afecciones cardio-
vasculares (hipertensin arterial, cardiopata isqumica, etc.).
Con el descubrimiento de los agonistas selectivos de
receptores 2 (salbutamol, salmeterol, terbutalina, etc.) se
dio un paso de avance en el tratamiento de esta afeccin,
pues estos frmacos con dosis habituales producen el efecto
deseado (broncodilatacin), sin la aparicin de los efectos
indeseables propios de los agonistas no selectivos
(taquicardia, palpitaciones, dolor precordial en pacientes
anginosos, hipertensin arterial y arritmias cardacas).
Descongestin nasal. Los agonistas -adrenrgicos
se utilizan, tanto por va tpica como oral, en el tratamiento
de la congestin nasal que acompaa a la rinitis alrgica o
vasomotora, la fiebre del heno, la sinusitis y los catarros
agudos. Estos frmacos disminuyen la resistencia al flujo
areo al reducir el edema de la mucosa nasal (desconges-
tin), y facilitan el drenaje de los senos paranasales por
apertura de los orificios de los meatos; estas acciones se
deben a la activacin de los receptores 1 adrenrgicos en
las venas de los tejidos nasales.
Resulta importante sealar que los receptores 2 pue-
den mediar la vasoconstriccin de las arteriolas que irrigan
la mucosa nasal, y que la constriccin intensa de estos
vasos puede generar lesin estructural de la mucosa, por
esta razn, los agonistas que son selectivos de los recepto-
res 1 (oximetazolina, nafazolina, fenilefrina, etc.) tienen me-
nor probabilidad de producir lesin de la mucosa nasal.
Una limitacin importante del tratamiento con
descongestionantes nasales es que el uso continuado de
estos da origen a una hiperemia de rebote por vasodilatacin,
con empeoramiento de los sntomas, lo que lleva al paciente
a repetir la administracin del frmaco. Los descongestivos
orales (fenilefrina, pseudoefedrina, etc.) tienen mucha me-
nor tendencia a producir este fenmeno, sin embargo, pre-
sentan un riesgo mayor de ocasionar efectos adversos ge-
nerales, y deben emplearse con gran precaucin en pacien-
tes con hipertensin arterial y en aquellos con hipertrofia
prosttica benigna, por sus acciones estimulantes y .
Reacciones alrgicas. En el shock anafilctico (des-
censo brusco de la presin arterial, broncoconstriccin,
edema, prdida de la conciencia, etc.) y en las reacciones
80
anafilcticas agudas afines, el frmaco de primera eleccin
es la adrenalina. La inyeccin subcutnea o intramuscular
de esta amina simpaticomimtica alivia rpidamente las ma-
nifestaciones clnicas de la reaccin alrgica, por su accin
vasoconstrictora (activacin de receptores adrenrgicos)
y broncodilatadora (activacin de receptores 2 adre-
nrgicos).. Esta medida teraputica puede salvar la vida del
paciente cuando el edema de la glotis pone en peligro la
permeabilidad de las vas respiratorias, o cuando hay
hipotensin marcada o shock.
Adems de sus efectos cardiovasculares, la adrenalina
parece activar los receptores 2 que suprimen la descarga
de mediadores qumicos como histamina y leucotrienos
desde los mastocitos o clulas cebadas. En el tratamiento
de estos procesos alrgicos los antihistamnicos y los
glucocorticoides constituyen medidas complementarias,
pero la adrenalina contina siendo la piedra angular del
tratamiento.
Shock. Se define como una insuficiencia circulatoria
aguda y severa, caracterizada por descenso de la presin
arterial acompaado de debilidad, postracin, extremidades
fras, palidez, sudacin y taquicardia. Este cuadro puede
ser producido por diversas causas (hemorragia, lesin del
miocardio, toxinas bacterianas, alergenos, traumatismos,
etc.) pero, independientemente del origen, su denominador
comn es la reduccin del flujo sanguneo hacia los rga-
nos vitales, debido a un gasto cardaco insuficiente o a una
distribucin anormal del flujo sanguneo perifrico que com-
prometen la oxigenacin celular y la vida. Inicialmente se
desencadena hiperactividad simptica como consecuencia
del estmulo que la hipotensin arterial produce en los
barorreceptores carotdeos y articos. Si la hiperactividad
simptica no compensa de forma rpida el trastorno
hemodinmico, repercute gravemente sobre la fisiologa
celular.
El objetivo fundamental del tratamiento del shock con-
siste en la reanimacin cardiovascular rpida, restablecien-
do la perfusin hstica mediante la administracin de lqui-
dos y sustancias vasoactivas (Fig. 6.27.). Resulta esencial
restablecer de inmediato el volumen intravascular con lqui-
dos intravenosos. Si esta medida no produce estabilizacin
hemodinmica adecuada, es necesario utilizar frmacos
vasoactivos (agonistas adrenrgicos), para mejorar las
anomalas de la presin arterial y la perfusin. Los agonistas
de receptores adrenrgicos, al aumentar la resistencia
vascular perifrica y la contractilidad cardaca, evitan en
ocasiones la entrada a una fase de hipotensin refractaria
(shock irreversible). En trminos generales los agonistas
adrenrgicos aumentan la resistencia vascular perifrica
(vasoconstriccin por estmulo de receptores vasculares),
mientras que los agonistas adrenrgicos aumentan la
frecuencia y fuerza de la contraccin cardaca (al activar
receptores 1 cardacos). En la prctica se han utilizado
agonistas con accin selectiva sobre receptores (ejem-
plo, fenilefrina); sin embargo, se considera que ms utilidad
podran tener los agonistas adrenrgicos no selectivos
 He morra gia
D ao
D opa m in a miocrdico
(0 . 2- 2 g/k g/m in)
F lu j o sa n g u n e o re n al
F a l la re n al
M U ER TE
G lu cocort icoide s
C o n tr a rre sta / d ism in u ye
Fig. 6.27. Fisiopatologa y tratamiento farmacolgico del shock.
(adrenalina y noradrenalina) debido a que aumentan tanto
la resistencia vascular perifrica (accin ) como el gasto
cardaco (accin ).
Si la volemia se reemplaza adecuadamente, la necesi-
dad de la teraputica vasopresora no es frecuente y no
debe constituir una medida de rutina en el shock. La restau-
racin de una perfusin arterial normal con el uso de
vasoconstrictores (agonistas adrenrgicos) puede con-
tribuir a la irreversibilidad del cuadro, y el uso de estos
frmacos queda hoy limitado a una primera fase del proce-
so. La tendencia del shock a la irreversibilidad se evita con
el empleo de frmacos vasodilatadores que contrarrestan la
excesiva hiperactividad simptica refleja y mejoran el riego
de los tejidos. Se han utilizado diferentes frmacos
adrenrgicos con accin vasodilatadora: antagonistas
adrenrgicos (fenoxibenzamina y fentolamina) que
antagonizan el efecto 1 vasoconstrictor de las catecola-
minas endgenas; agonistas adrenrgicos (ejemplo,
isoproterenol), que al activar receptores vasculares 2 oca-
sionan vasodilatacin.
La dopamina es un agonista adrenrgico de gran utili-
dad en el tratamiento del shock y algunos autores plantean
que es la amina simpaticomimtica de eleccin en el trata-
miento de esta afeccin. Sus acciones hemodinmicas son
complejas y se explican ms adelante (ver aplicaciones tera-
puticas de agonistas dopaminrgicos).
La dobutamina es otro agonista adrenrgico con ac-
ciones farmacolgicas complejas mediadas por sus
estereoismeros. En los estados de shock est indicada,
principalmente, si el ndice cardaco es bajo en relacin con
el deseado para el aporte de oxgeno (descompensacin
cardaca), como sucede en el shock cardiognico debido al
Vo lu m en s a n g u ne o
A d re nalin a L q u id os in tra ven osos
(s olu cion es ele ctrol tica s,
G a sto c ar d a c o coloid es, s an gre , p lasm a)
D opa m in a
D obu t am ina (2- 5 g/k g/m in)
T e n si n a rt er ia l
A n tagon is tas - ad ren rg icos
L ib e r a c i n de re n in a Va so c o n s tri c c i n
A gon ista s -ad ren rgic os
A c id o si s H ip o x i a h s tic a
D il at a c i n a rte ri ol a r
L ib e r a c i n d e m e d i a d o re s y c a p i la r. A um e n to d e
A d re nalin a la p e rm e a b il id a d .
A lerg eno s E ndo toxinas Q uem aduras
bacte rianas Tra um atismo
infarto del miocardio. La dobutamina aumenta la contractili-
dad miocrdica (accin 1) y por consiguiente el gasto
cardaco, con poco aumento de la frecuencia cardaca. En
los pacientes con shock cardiognico, la asociacin de
dobutamina y dopamina parece dar mejores resultados que
cada uno de los frmacos por separado.
En el tratamiento del shock no parece ser tan importan-
te el agente farmacolgico que se usa, sino su empleo en el
momento oportuno y en la dosis adecuada. La respuesta
del paciente dictar lo que deba hacerse, es decir, el empleo
de los frmacos depender del predominio de los signos
clnicos y de la valoracin de sus ventajas e inconvenientes.
Hipertensin arterial. Los agonistas 2 adrenrgicos
(clonidina, metildopa, etc.) se utilizan en el tratamiento de la
hipertensin arterial debido a que estimulan de manera se-
lectiva receptores 2 possinpticos inhibitorios en el SNC
(ncleo del tracto solitario), esto disminuye la salida de se-
ales adrenrgicas hacia el sistema nervioso simptico
perifrico. La disminucin de las eferencias simpticas pro-
duce vasodilatacin arteriolar y reduccin de la frecuencia
cardaca, as como de la contractilidad miocrdica; estas
acciones explican la disminucin de la presin arterial que
producen estos medicamentos (Fig. 6.25).
Usos en obstetricia. En la mujer embarazada, los
agonistas 2 selectivos (fenoterol, ritodrina, etc.), disminu-
yen el tono y las contracciones uterinas durante el parto
(accin tocoltica) por activacin de receptores 2
adrenrgicos. La accin depresora uterina es de utilidad en
las situaciones siguientes: amenaza de parto pretrmino,
amenaza de aborto, contractilidad uterina excesiva durante
el parto que puede ser perjudicial para la madre y el feto,
sufrimiento fetal por dicha hipercontractilidad o por otras
81
causas en las que la inhibicin de las contracciones y del
tono uterino mejora la circulacin placentaria, hasta que
pueda extraerse el feto mediante la operacin cesrea, ope-
raciones obsttricas e intervenciones quirrgicas durante
el embarazo.
Usos oftalmolgicos. La aplicacin local de aminas
simpaticomimticas (ejemplo, fenilefrina y adrenalina) en las
conjuntivas permite el examen adecuado del fondo del ojo,
debido a la produccin de midriasis (dilatacin de la pupila)
por activacin de receptores 1 adrenrgicos en el msculo
radial del iris; por esta misma razn, pueden tambin utili-
zarse para prevenir la formacin de adherencias (sinequias)
entre el iris y el cristalino en las uvetis (inflamacin de la
vea). Los agonistas adrenrgicos, a diferencia de los
agonistas y antagonistas muscarnicos, tienen la ventaja
de no producir ciclopleja (bloqueo del reflejo de la acomo-
dacin); sin embargo, existe un pequeo riesgo de inducir
un ataque de glaucoma agudo o de ngulo estrecho en
pacientes susceptibles, debido a la produccin de midriasis.
Todo lo contrario sucede en el glaucoma de ngulo abierto,
en el cual estos frmacos pueden ser de utilidad al reducir la
presin intraocular (ver aplicaciones teraputicas de los
agonistas colinrgicos muscarnicos en glaucoma).
Antagonistas adrenrgicos
Hipertensin arterial. Una aplicacin importante de
los antagonistas adrenrgicos es el tratamiento de la
hipertensin arterial. Los antagonistas adrenrgicos no
selectivos (ejemplo, fentolamina), al bloquear receptores
vasculares (1 y 2 possinpticos) producen vasodilatacin
arteriolar, disminucin de la resistencia vascular perifrica y
descenso de la tensin arterial. A este efecto, con frecuen-
cia se le desarrolla tolerancia porque estos frmacos blo-
quean tambin receptores 2 presinpticos inhibitorios en
las terminaciones posganglionares simpticas. El bloqueo
de estos receptores incrementa la liberacin de noradre-
nalina, la cual estimula receptores 1 cardacos (incremento
de la frecuencia cardaca) y receptores 1 renales (aumento
de la secrecin de renina), ambos mecanismos tienden a
elevar las cifras tensionales y explican la aparicin de tole-
rancia al efecto antihipertensivo.
Como efecto colateral la fentolamina puede producir
diarreas, que se explican porque al quedar bloqueados los
receptores 2 presinpticos, inhibidores de la liberacin de
acetilcolina en las terminaciones posganglionares parasim-
pticas, se producir un aumento en la liberacin de este
neurotransmisor, el que ser responsable del incremento
del tono y la motilidad intestinal.
Los antagonistas adrenrgicos selectivos, como la
prazosina, permiten obtener el efecto antihipertensivo con
menor desarrollo de tolerancia y menos efectos indesea-
bles. La prazosina es un antagonista muy potente y selecti-
vo de receptores 1 adrenrgicos, y su efecto antihiper-
tensivo se debe al bloqueo de estos receptores en arterias y
venas, lo que ocasiona disminucin de la resistencia
vascular perifrica y del retorno venoso. Como la prazosina
82
tiene poco o ningn efecto de bloqueo en los receptores 2,
no promueve la liberacin de noradrenalina desde las ter-
minaciones simpticas en el corazn y rin, por lo que se
desarrolla menos tolerancia a su efecto antihipertensivo. La
selectividad del antagonismo tambin explica que no apa-
rezcan efectos adversos colaterales por bloqueo de recep-
tores 2 presinpticos en las terminaciones posganglionares
parasimpticas.
Los antagonistas adrenrgicos ( bloqueadores) son
frmacos muy eficaces en el tratamiento de la hipertensin
arterial. El efecto antihipertensivo de estos medicamentos
se produce por un mecanismo complejo que incluye: reduc-
cin del gasto cardaco (por bloqueo de receptores 1 car-
dacos), reduccin de la secrecin de renina por las clulas
yuxtaglomerulares (por bloqueo de receptores 1 ), reduc-
cin de la liberacin de noradrenalina desde las terminacio-
nes nerviosas adrenrgicas (por bloqueo de receptores 2
presinpticos facilitadores) y reduccin de la actividad sim-
ptica por accin sobre el SNC. Los bloqueadores no
selectivos (ejemplo, propranolol) estn contraindicados en
pacientes hipertensos con asma bronquial o enfermedad
pulmonar obstructiva crnica debido a que, al ser antago-
nistas inespecficos, bloquean receptores 2 bronquiales e
impiden el efecto broncodilatador mediado por estos; como
consecuencia predominan anormalmente los efectos
broncoconstrictores mediados por otros receptores (
adrenrgicos, muscarnicos, histaminrgicos H1, etc.), que
pueden ser los responsables de desencadenar o agravar un
broncospasmo en estos pacientes. Aunque los bloquea-
dores selectivos 1 (ejemplo, atenolol) presentan la venta-
ja terica de que no aumentan (debido a su mayor selectivi-
dad) la resistencia de las vas areas, las dosis utilizadas en
la hipertensin arterial pueden producir broncospasmo; por
ello, no se recomienda su uso en pacientes con antece-
dentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva cr-
nica.
Los bloqueadores no selectivos tambin estn
contraindicados en pacientes hipertensos con diabetes
mellitus insulinodependiente, ya que retardan la recupera-
cin de la hipoglicemia en estos pacientes por bloqueo de
receptores 2 hepticos mediadores de la glucogenlisis.
En estos casos, se debe utilizar con precaucin un antago-
nista 1 selectivo, puesto que estos frmacos tienden me-
nos a retardar la recuperacin de la hipoglicemia. Todos los
bloqueadores enmascaran la taquicardia (bloqueo de re-
ceptores 1) que se observa tpicamente con la hipoglicemia,
lo cual niega al paciente un importante signo de adverten-
cia. Aunque los agonistas adrenrgicos potencian la se-
crecin de insulina, el bloqueo de receptores 2 solo afecta
rara vez la liberacin de esta hormona.
Angina de pecho. Los antagonistas adrenrgicos
son eficaces para reducir la gravedad y frecuencia de los
ataques de angina de pecho inducida por el esfuerzo. El
efecto beneficioso de estos frmacos se atribuye principal-
mente a la disminucin del consumo de oxgeno por el mio-
cardio, como consecuencia de la reduccin de la frecuencia
cardaca, de la contractilidad miocrdica y de la tensin
arterial, debido al bloqueo de receptores 1 cardacos.
 Hiperplasia prosttica benigna. Los antagonistas
adrenrgicos 1 selectivos (doxazosina, terazosina, etc.)
tienen utilidad en el tratamiento de la hiperplasia prosttica
benigna, ya que reducen la resistencia al flujo de orina ha-
cia el exterior, lo cual mejora el vaciamiento vesical alterado
por la obstruccin prosttica; este efecto se produce por la
relajacin del msculo liso del trgono de la vejiga, de la
cpsula prosttica y de la uretra prosttica, debido al blo-
queo de receptores 1 localizados en estas estructuras.
Glaucoma de ngulo abierto. Los bloqueadores dis-
minuyen la presin intraocular en pacientes con glaucoma
de ngulo abierto (ver aplicaciones teraputicas de los
agonistas colinrgicos muscarnicos en glaucoma).
Receptores dopaminrgicos
La dopamina, adems de ser la precursora de la
noradrenalina, se comporta como un neurotransmisor inde-
pendiente en diversos sitios del sistema nervioso, tanto
central como perifrico, y sus efectos son mediados por
una familia de protenas denominadas receptores
dopaminrgicos.
Dos tipos de receptores de dopamina fueron inicial-
mente identificados mediante tcnicas farmacolgicas y
bioqumicas: receptores D1, asociados con la activacin de
la enzima adenilciclasa y receptores D2, asociados con la
inhibicin de dicha enzima. La aplicacin reciente de la
gentica molecular al estudio de estos receptores ha revela-
do subtipos adicionales (D1, D2, D3, D4 y D5) que pueden ser
agrupados, sobre la base de sus propiedades farmacolgicas
y estructurales, en 2 familias diferentes (D1 y D 2) (Fig. 6.28).
La familia D1 incluye los subtipos D1 y D5; mientras que la
familia D2 comprende los subtipos D2, D3 y D 4, todos ellos
pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana
acoplados a protenas G (tipo 2 o metabotrpicos).
Receptores dopaminrgicos en el SNC
Salvo excepciones, en general, los receptores D1 pre-
dominan sobre los D2 en todo el cerebro; ambos subtipos
F a m i li a d e F a m i li a d e
re c ep to re s D 1 re c ep to re s D 2
D1 D5 D2 D3
E str ia d o H i po c a m po E st ria d o T u b rc u l o
N e o c o rt e z a H i po tla m o S u sta n c ia o lfa to ri o
n e g ra N . accum bens
H ip fi sis H ip o tl a m o
se localizan en reas que reciben abundante inervacin
dopaminrgica (cuerpo estriado, sistema lmbico y tlamo).
En la hipfisis anterior solo existen receptores D2. El recep-
tor D3 se localiza preferentemente en estructuras lmbicas
(ncleo accumbens y tubrculo olfatorio), pero su nmero
es escaso en el cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen).
Los receptores D 4 y D5 son en gran medida extraestriatales,
se localizan principalmente en diversas reas corticales que
reciben abundante inervacin dopaminrgica, y en el siste-
ma lmbico. Los receptores D4 presentan un gran polimorfis-
mo en humanos y son de gran inters por su posible parti-
cipacin en la fisiopatologa de la esquizofrenia y en la pro-
duccin de farmacodependencia.
Desde el punto de vista funcional y farmacolgico, el
receptor D2 parece tener mayor importancia en el SNC, pues
interviene en diversos procesos fisiolgicos y fisiopa-
tolgicos:
1. Secrecin de prolactina (Fig. 6.29). A diferencia de otras
hormonas hipofisarias, el control hipotalmico de la se-
crecin de prolactina es predominantemente negativo.
El hipotlamo secreta un factor inhibidor de la liberacin
de prolactina (FILP) que es transportado por el sistema
portal hipotlamo-hipofisario hasta la adenohipfisis,
donde inhibe la liberacin de prolactina. Actualmente
se sabe que el FILP es la dopamina, la cual inhibe la
sntesis y liberacin de prolactina al activar receptores
D2 inhibitorios, localizados en la membrana de las clu-
las lactotrofas de la adenohipfisis. Durante la lactan-
cia, un tipo diferente de seal del hipotlamo (factor
liberador de prolactina-FLP-) incrementa la secrecin de
esta hormona.
2. Secrecin de hormona del crecimiento (Fig. 6.30). El
control de la secrecin de la hormona del crecimiento
(GH) por el SNC est mediado por 2 factores hipotal-
micos: la hormona liberadora de GH (HLGH) y la hormo-
na inhibidora de la liberacin de GH (somatostatina).
Diversos neurotransmisores y frmacos alteran la se-
crecin de GH al afectar la liberacin de estos 2 factores
mediante acciones sobre el hipotlamo, entre ellos se
encuentran la dopamina, la serotonina y los agonistas
adrenrgicos, los cuales estimulan la liberacin de la
D4
C o rt e z a
fr o n ta l
B u lb o Fig. 6.28. Distribucin de los receptores de dopamina
M e s e n c fa l o
en el SNC.
83
 H I PO T ` L A M O
3. Fisiologa de los ganglios basales. La funcin normal
de los ganglios basales (inhibicin del tono muscular e
integracin y regulacin de la actividad motora) requie-
FLP F IL P
(dopam ina) re un equilibrio funcional entre la accin excitadora de la
acetilcolina y la accin inhibidora de la dopamina; esta
ltima es el resultado de la activacin de los receptores
H I P F IS IS A N TE R IO R D 2 localizados en neuronas del cuerpo estriado
C lu la s lact otrofas
(rec eptores D 2 )
(interneuronas estriatales colinrgicas). Con el bloqueo
de estos receptores el cuerpo estriado (ncleo caudado
y putamen) queda liberado de la influencia inhibidora de
P rolactin a
la dopamina, lo que origina movimientos involuntarios
(discinesias), aumento del tono muscular (rigidez) y tras-
tornos de la postura. Por su parte, la accin excitadora
G nad as G ln d u las O t ro s de la acetilcolina sobre el putamen y el ncleo caudado
m am arias tej id os est mediada por receptores colinrgicos muscarnicos.
F L P: F a c t o r li b e ra d o r Se han identificado 5 subtipos de receptores
E st im u la c i n
d e p ro la c t in a muscarnicos, de los cuales 4 se localizan en el cuerpo
F IL P : F a ct o r i n hi b i do r d e la
li b e ra ci n d e p ro l a c t in a In h i b ic i n estriado, cada uno con una distribucin diferente. No se
precisa an el subtipo de receptor muscarnico que me-
Fig. 6.29. Secrecin de prolactina. dia la respuesta a la acelticolina liberada por las
interneuronas estriatales colinrgicas. En condiciones
normales, la accin excitadora de la acetilcolina es con-
H I PO T` L A M O trarrestada por la dopamina; se cree que la dopamina
DA
NA liberada por la va nigroestriada inhibe, por activacin
de receptores D 2, las interneuronas estriatales colinr-
5-H T
gicas que liberan acetilcolina para frenar la actividad de
este neurotransmisor (Fig. 6.31). Se supone que el dfi-
H LG H S o m a t o sta tin a cit de secrecin de dopamina en el ncleo caudado y
putamen produzca una actividad excesiva de estas
interneuronas (predominio de la influencia colinrgica
H I P F IS IS A N TE R IO R excitatoria sobre el cuerpo estriado), lo que origina los
(C lu las som at otrofas )
trastornos extrapiramidales antes sealados (trastornos
de los movimientos, del tono muscular y de la postura).
H o rm on a d el
crecim ie nto ( G H ) 4. Vmito. A ambos lados del suelo del 4to. ventrculo,
cerca del rea postrema, existe una pequea zona qui-
miorreceptora cuya activacin por sustancias de natu-
T EJID O S raleza qumica muy diversa provoca vmito; por esta
P E R IF R IC O S
razn se le denomina zona quimiorreceptora "gatillo"
H L G H : H o r m o n a l ib e ra d o ra d e G H 5-H T: 5 -h i d ro x it ri p ta m in a (ZQG) (figura 6.32). Como la barrera hematoenceflica
D A: D opam ina E sti m u l a c i n
N A : N o ra d re n a li n a In h i b ic i n est muy poco desarrollada en el rea postrema, la ZQG
es fcilmente accesible a sustancias emticas y antie-
Fig. 6.30. Secrecin de hormona del crecimiento. mticas que se encuentran en la circulacin y que no
pueden difundir a travs de barreras lipdicas (Fig. 6.32).
Diferentes sustancias transmisoras, en especial
hormona del crecimiento al inhibir la secrecin
dopamina y serotonina, actan como mediadores de las
hipotalmica de somatostatina. Por este motivo, en condi-
seales emticas al interactuar con receptores especfi-
ciones normales, los agonistas dopaminrgicos incre-
cos en estructuras que participan en la produccin del
mentan la secrecin de GH por las clulas somatotrofas
vmito (ZQG, ncleo del tracto solitario, etctera).
de la adenohipfisis; sin embargo, en pacientes con tu-
La dopamina, al activar receptores D 2 en la ZQG y en
mores hipofisarios que producen acromegalia, los
el ncleo del tracto solitario, acta como un impor-
agonistas dopaminrgicos reducen la secrecin de la
tante mediador de seales emticas. La activacin
hormona del crecimiento; este efecto aparentemente
de los receptores D 2 localizados en la ZQG desenca-
paradjico se debe a que las propias clulas tumorales
dena la estimulacin de la va que conecta esta re-
poseen receptores D2 inhibitorios que, al ser activados,
producen inhibicin de la liberacin de GH (ver aplica- gin con el centro del vmito, el cual integra la serie
ciones teraputicas de los agonistas dopaminrgicos completa de movimientos que constituyen la emesis
en acromegalia). (Fig. 6.32).

84
 F` R M A CO S F` R M A CO S
P R O D O PA M IN R G IC O S A N T IC O L IN R G I C O S
L e v o d o p a ( d o p a m in a ) . T ri h e x i fe n i d ilo
A m a n t a d in a . B e n z tr o p in a
A g on ist a s d o p a m in rg i c o s
( b ro m o c rip t in a ). Fig. 6.31. Organizacin simplificada del sistema
C u e rp o e st ri a d o motor extrapiramidal y mecanismo de accin de
(n c l e o c a u d a d o C o rte z a
c e r e b ra l los frmacos empleados en el tratamiento de la
y p u t am e n )
enfermedad de Parkinson. La dopamina (DA) li-
D2 M berada desde las terminaciones nerviosas de la va
nigroestriada inhibe -, por activacin de recepto-
DA AC res D2, las interneuronas estriatales colinrgicas
IE C
(IEC) que liberan acetilcolina, lo que disminuye la
accin excitadora + de este neurotransmisor en el
cuerpo estriado. La deficiencia de dopamina en el
E nferm edad ncleo caudado y putamen, debido a la degenera-
de
cin (~) de la va nigroestriada (enfermedad de
Parkinson
M d u l a Parkinson), conduce al incremento de la activi-
e sp i n a l dad colinrgica excitatoria, lo que origina trastor-
nos del tono muscular, de los movimientos y de la
V a postura. Los frmacos prodopaminrgicos aumen-
n igroest riad a tan la actividad dopaminrgica inhibitoria por es-
tmulo +, directo o indirecto, de los receptores D2
possinpticos localizados en las IEC. Por su par-
te, los frmacos anticolinrgicos disminuyen la
S u sta n c ia n e gr a actividad colinrgica excitatoria mediante el blo-
M sc u lo s queo - de los receptores colinrgicos muscarnicos
(t o n o m u sc u la r
M presentes en el cuerpo estriado.
y m o v im ie n to s)

a) b)
V M IT O
S u sta n c ia s (e m tic a s y
a n t ie m t i c a s) t ra n s po rt ad a s
p o r l a sa n g re
(b u lb o
raq u de o)
C EN T R O
D EL
V M IT O N cle o de l
Z o n a q u im i orr e c e p to ra tr act o solit ar io
g a t il lo ( rec ep tore s D 2 ) (5 -H T 3 , D 2 , M ,
H1)

C e n tr o d e l v m it o SN C (rea pos trem a )

B arre ra
hema toence flica
P E R I FE R I A
B u lb o r a qu d e o
ZON A
Q U IM I O R R EC E P TO R A
G ATI L LO
(5 -H T 3 , D 2 , M 1 )
A feren t es
vagales y
E mticos tran sporta dos por sim p ticos
la sangre:
A p om o r fi na
L e v o d o p a ( d o p a m in a )
B ro m o c ri pt i n a
O p io i d e s
G lu c si d o s c a rd a c o s E st m ago
F rm a c o s a nt i n e o p lsic o s In t es t in o d elg ad o
P a ra s i m p a ti c o m im tic o s
E m e t i na ( ip e c a c u a n a )

Fig. 6.32. Mecanismo del vmito y centros respectivos. a) Localizacin del centro del vmito y de la zona quimiorreceptora gatillo en el bulbo
raqudeo. b) Modo de accin de los frmacos que producen vmito. Algunos medicamentos producen vmito no solo por accin directa sobre la
ZQG, sino indirectamente por irritacin + de la mucosa gastrointestinal, que por va refleja (aferentes vagales y simpticos) ocasiona la
estimulacin del centro del vmito. Los frmacos emticos estimulan la ZQG mediante la activiacin + de receptores especficos (D 2, M1,
5-HT3 ).

85
 Entre los frmacos que inducen vmito por activacin
de receptores D2 en la ZQG se destacan los agonistas
dopaminrgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse
en dopamina), bromocriptina y dems derivados
ergticos. La ZQG tambin puede ser estimulada por
otros medicamentos (opioides, digitlicos, teofilina,
salicilatos, ipecacuana y antineoplsicos) mediante la
activacin de receptores apropiados (D 2, seroto-
ninrgicos 5HT3, muscarnicos M1). Algunos de estos
medicamentos estimulan la ZQG, no solo de manera di-
recta, sino tambin indirectamente, al activar en la mu-
cosa gastrointestinal la liberacin de sustancias
endgenas (pptidos opioides y serotonina) que pue-
den llegar al rea postrema por va sangunea (Fig. 6.32).
5. Fisiopatologa de los trastornos psicticos. An se
admite la posibilidad de que la hiperactividad dopa-
minrgica en ciertas estructuras del SNC (sistema
mesolmbico) sea la responsable de algunas manifesta-
ciones clnicas (alucinaciones, delirios e hiperactividad)
de los pacientes con enfermedades psicticas (Fig. 6.33).
Esta hiptesis dopaminrgica se basa en que los
frmacos activadores de receptores dopaminrgicos D2
localizados en estructuras lmbicas (amgdala, ncleo
accumbens, ncleo septal lateral, tubrculo olfatorio)
agravan reacciones psicticas; mientras que los
frmacos que bloquean dichos receptores mejoran las
manifestaciones clnicas de la enfermedad psictica; sin
embargo, tambin se admite que la hiperactividad
dopaminrgica no parece tener carcter absoluto, sino
ms bien relativo, ya que en los pacientes psicticos no
se ha podido demostrar de forma constante un aumento
en la concentracin o velocidad de recambio de la
dopamina cerebral ni un aumento claro y mantenido de
los receptores dopaminrgicos.
Receptores dopaminrgicos perifricos
En la periferia existen tambin receptores dopa-
minrgicos, su presencia fue reconocida al estudiar las ac-
ciones perifricas de la dopamina (vasodilatacin de la arte-
ria renal) que no eran inducidas ni bloqueadas por frmacos
adrenrgicos, en cambio eran antagonizadas por frmacos
que se comportaban como antagonistas de receptores
dopaminrgicos en el SNC.
Los efectos perifricos de la dopamina estn media-
dos, principalmente, por receptores D1 (possinpticos), los
que se localizan en la fibra muscular lisa de algunos vasos
sanguneos (renales, mesentricos y coronarios), y su acti-
vacin produce vasodilatacin.
Los receptores D2 (presinpticos) tambin median las
acciones de la dopamina en la periferia, se localizan en gran
medida en las terminaciones simpticas posganglionares
de algunos rganos: aparato cardiovascular (fibras simp-
ticas del corazn, vasos renales y mesentricos), conducto
deferente y bazo. La activacin de estos receptores
presinpticos (heterorreceptores) produce inhibicin de la
liberacin de noradrenalina (Fig. 6.11) y por tanto reduc-
cin indirecta de la actividad simptica. Este efecto ha sido
ampliamente estudiado con fines teraputicos, para contro-
lar la hipertensin arterial o aliviar la insuficiencia cardaca
congestiva.
En los ganglios autnomos existen receptores dopami-
nrgicos que al ser estimulados producen hiperpolarizacin
de la neurona posganglionar (generacin del potencial

b)
a)

H ip e ra c ti v id a d d o p a m in rg ic a
V a m e so l m bi c a e n l a v a m e so l m b i c a

S n t o m a s p o sit iv o s
d e l a s p si c o sis
D o pa m in a
R e c e p t or d o p a m i n rg i co D 2 p o ssi n p ti c o

Fuente: Modificado del Psychopharmacology of antipsychotics. Stephenol M., 1999.

Fig. 6. 33. Hiperactividad dopaminrgica en las enfermedades psicticas. a) Sistema dopaminrgico mesolmbico. La va mesolmbica nace en
el mesencfalo y se distribuye por reas del sistema lmbico (ncleo accumbens, ncleo central de la amgdala, tubrculo olfatorio y ncleo septal
lateral). b) Hiptesis dopaminrgica de las psicosis. La hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico da origen a los
sntomas positivos de las psicosis (alucinaciones, delirios, agitacin, agresividad e ideacin paranoide).

86
possinptico inhibitorio) y, por lo tanto, deprimen la trans-
misin a travs del ganglio. La activacin de estos recepto-
res constituye una va moduladora de la neurotransmisin
ganglionar (Fig. 6.34).
N e u ro n a
p re ga n gl io na r M2
AC
M1
AC P P ET
Nn
P P EI
N n R e c e p to r n ic o t n i c o N n
M 1 R e c e p to r m u s ca r n i c o M 1
M 2 R e c e p to r m u s ca r n i c o M 2
C R e c e p to r p a ra c a t e c o la m in as
A C : A c e ti lc o li n a
C : C a te c o l a m i n a s (n or a d re n a l in a o do p am in a )
Fig. 6.34. Neurotransmisin ganglionar. El impulso nervioso en la
neurona preganglionar provoca liberacin de acetilcolina, este
neurotransmisor estimula receptores nicotnicos Nn (va principal
de la neurotransmisin) y receptores muscarnicos M 1 (va secunda-
ria de la transmisin), localizados en la membrana de la neurona
posganglionar. La activacin de los receptores Nn da lugar a la gene-
racin del potencial possinptico excitatorio inicial (PPEI) y la
activacin de los receptores M 1 a la generacin del potencial
possinptico excitatorio tardo (PPET). La AC liberada en la termi-
nacin preganglionar puede tambin activar receptores muscarnicos
M 2, localizados en interneuronas que contienen catecolaminas, lo
cual estimula la liberacin de noradrenalina o dopamina. La
catecolamina liberada por la interneurona produce hiperpolarizacin
(potencial possinptico inhibidor-PPI-) de la neurona posganglionar
al interactuar con receptores para catecolaminas, y deprime la trans-
misin ganglionar (va moduladora de la neurotransmisin).
Los receptores dopaminrgicos del estmago, al pare-
cer, median la inhibicin de la motilidad gstrica que se pro-
duce durante la nusea y el vmito, adems pueden consti-
tuir un sitio de accin de los antagonistas antiemticos del
receptor de dopamina. Estos receptores participan tambin
en los reflejos que culminan en la relajacin de la porcin
superior del estmago y retraso del vaciamiento gstrico
por efecto de la distensin gstrica causada por los alimen-
tos, lo cual constituye la base para el empleo de antagonis-
tas de la dopamina como agentes procinticos (ver trata-
miento de la hipomotilidad gstrica).
Agonistas y antagonistas dopaminrgicos
En la prctica no se encuentran agonistas plenamente
selectivos de un tipo u otro de receptor dopaminrgico, no
obstante, la propia dopamina, la apomorfina y los deriva-
dos del ergot (ergotamina, bromocriptina, etc.) presentan
mayor potencia agonista sobre la familia de receptores D2
(tabla 6.4).
Los principales antagonistas dopaminrgicos pertene-
cen a los grupos de frmacos denominados en conjunto
antipsicticos:
In t e rn e u r o na
1. Fenotiazinas: clorpromazina, trifluoperazina, tioridazina.
2. Butirofenonas: haloperidol, droperidol, espiperona.
3. Tioxantenos: tiotixeno.
4. Dibenzepinas: clozapina.
C 5. Benzamidas: sulpirida.
C El grupo de las benzamidas incluye tambin a la
P PI metoclopramida, un antagonista dopaminrgico que no pre-
senta efectos antipsicticos, pero tiene gran utilidad clnica
como frmaco antiemtico y procintico. La selectividad
del antagonismo de algunos de estos frmacos se muestra
N e u ro n a
p o sg a n g l io n a r en la tabla 6.4.
APLICACIONES TERAPUTICAS
Agonistas dopaminrgicos
Shock e insuficiencia cardaca. La dopamina es de
gran utilidad en el tratamiento del shock y la insuficiencia
cardaca congestiva grave, sus acciones hemodinmicas
son complejas y se encuentran mediadas por varios tipos
de receptores. Este frmaco se administra en infusin
endovenosa continua y sus efectos dependen de la dosis
utilizada (Fig. 6.27).
En dosis bajas (0,2-2 g/kg/min), la dopamina estimula
principalmente receptores dopaminrgicos D1 vasculares y
produce vasodilatacin renal, mesentrica y coronaria; la
vasodilatacin renal aumenta el flujo sanguneo renal, la
filtracin glomerular y la excrecin de sodio. Estas dosis
son las que se utilizan para inducir la diuresis (por ejemplo,
en los estados de bajo gasto cardaco asociados con dete-
rioro de la funcin renal, como en el shock cardiognico y el
shock hipovolmico).
En dosis intermedia (2-5 g/kg/min), la dopamina ejer-
ce un efecto inotrpico positivo sobre el miocardio, al esti-
mular los receptores 1 cardacos; el resultado es un au-
mento de la contractilidad y del gasto cardaco. Estas dosis
son utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca.
En dosis altas (>10 g/kg/min), la dopamina activa tam-
bin los receptores vasculares 1 adrenrgicos, y produce
vasoconstriccin; el resultado es un aumento de la resis-
tencia vascular perifrica y de la presin arterial. Estas do-
sis son las que se utilizan en pacientes con hipotensin y
shock que amenaza la vida, pero en estos casos la adminis-
tracin de dopamina ir siempre precedida de una reposi-
cin adecuada de la volemia, de lo contrario el gasto carda-
co y el flujo renal no aumentan, y pudiera producirse una
vasoconstriccin excesiva y necrosis hstica.
87
Tabla 6.4. Receptores dopaminrgicos en el sistema nervioso central

Familia D1 Familia D 2
Distribucin Funciones D1 D5 D2 D3 D4

Corteza cerebral Reaccin de atencin ++ - ++ - -

y de vigilia (reaccin de
despertar)
Sistema lmbico Control de la conducta +++ - +++ + +
y de las manifestaciones
afectivas (emociones)
Ganglios basales Control motor ++ + +++ + +
Hipotlamo Control endocrino y ++ + - - -
autonmico
Hipfisis anterior Control endocrino - - +++ - -

Efectos Principalmente Inhibicin pre y possinptica

inhibicin Estimulacin / Inhibicin de la libera-
possinptica cin de hormonas

Familia de receptores Receptores acoplados a protenas G (metabotrpicos)

Agonistas Dopamina + (potencia baja) + (potencia alta)

Ergotamina + (potencia baja) + (potencia alta)
Apomorfina AP (potencia baja) + (potencia alta)
Bromocriptina AP (potencia baja) + (potencia alta)

Antagonistas Clorpromazina + + +++ +++ +

Haloperidol ++ + +++ +++ +++
Espiperona - - +++ +++ +++
Sulpirida - - +++ ++ -
Clozapina + + + + ++

Leyenda: AP: agonista parcial.

Sndrome de Parkinson. Entre las enfermedades del
sistema extrapiramidal, la ms frecuente es el sndrome de
Parkinson (parkinsonismo), caracterizado por lentitud y
pobreza de los movimientos intencionales, temblor al repo-
so, rigidez muscular e inestabilidad postural. Este cuadro
puede ser producido por mltiples causas (frmacos, infec-
ciones, txicos, accidentes cerebrovasculares, traumatis-
mos, tumores cerebrales, etc.); pero en la mayora de los
casos se desconoce su causa (parkinsonismo idioptico o
enfermedad de Parkinson). En todas las formas de parkinso-
nismo, independientemente de la causa, el denominador
comn es el dficit dopaminrgico en el cuerpo estriado.
En el cuerpo estriado, en condiciones normales, existe
un equilibrio funcional (Fig. 6.35) entre los efectos
excitatorios de la acetilcolina (mediados por receptores
muscarnicos) y los efectos inhibitorios de la dopamina (me-
diados por receptores D2). La enfermedad de Parkinson,
forma ms comn de parkinsonismo, es producida por una
degeneracin de las neuronas dopaminrgicas, que van
desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado (va
nigroestriada), lo que explica la reduccin de los niveles de
dopamina en este ltimo (Fig. 6.31). Como consecuencia se
produce un predominio colinrgico excitatorio y se altera el
equilibrio fisiolgico entre ambos neurotransmisores (esta-
do hipodopaminrgico-hipercolinrgico) (Fig.6.35); por lo
tanto, el objetivo del tratamiento farmacolgico de esta en-
fermedad ser restablecer el equilibrio hacia la normalidad
mediante frmacos que incrementan la actividad
dopaminrgica (agonistas dopaminrgicos, levodopa) o por
medio de frmacos que reduzcan la actividad colinrgica
(agentes anticolinrgicos) (Fig. 6.35).
En el orden prctico se le confiere tambin gran impor-
tancia al parkinsonismo producido por medicamentos, por
la gran frecuencia conque este cuadro se observa en pa-
cientes que llevan tratamiento con frmacos que agotan las
reservas presinpticas de dopamina (reserpina), o con
frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos D2
(antipsicticos y antiemticos). Estos frmacos pueden cau-
sar un sndrome parkinsoniano no diferenciable clnicamente
de la enfermedad de Parkinson y su tratamiento, de forma
general, se basa en el empleo de frmacos anticolinrgicos.
Acromegalia. Ms del 90 % de los casos de acromega-
lia son causados por tumores de clulas somatotrofas de la
adenohipfisis (Fig. 6.36); se caracteriza principalmente por
desarrollo exagerado de las porciones terminales del esque-
leto, desarrollo excesivo de las vsceras (esplacnomegalia)
y trastornos metablicos. El tratamiento de eleccin es la

88

DA
AC DA
AC
a b
A n tic o lin rg ic o s
DA
DA AC DA
AC
c d
Fig. 6.35. Fisiopatologa del sndrome de Parkinson y modo general
de accin de los frmacos antiparkinsonianos. a) Condiciones fisio-
lgicas. Equilibrio funcional entre los efectos excitadores de la
acetilcolina y los efectos inhibidores de la dopamina. b) Sndrome de
Parkinson. La disminucin de los niveles de dopamina ocasiona un
predominio colinrgico excitatorio (estado hipodopaminrgico-
hipercolinrgico). c) y d) Reestablecimiento del equilibrio funcional.
Este se logra mediante frmacos que reducen la actividad colinrgica
(agentes anticolinrgicos) o de frmacos que incrementan la activi-
dad dopaminrgica (agentes prodopaminrgicos).
H I PO T` L A M O
NA
5-H T
A g on ist a s
d o p a m in rg i c o s
H LG H ( B R O M O C R IPT IN A )
H I P F IS IS A N T E R I O R
Tu m or h ip ofisario
(rec ep tore s D 2 )
H ip e r se c re c i n d e h o rm o n a
d e l c re c i m ie n to (G H )
A C R O M E G A L IA
H L G H : H o rm o na l ib er a d o ra d e G H 5-H T: 5 -h i d ro x it r ip ta m in a
D A : D o p a m in a E st im u la c i n
N A : N o ra d re n a li n a In h ib ic i n
Fig. 6.36. Agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la acrome-
galia. La bromocriptina, al activar receptores D 2 en las clulas
tumorales de la adenohipfisis, disminuye - la secrecin de GH y
mejora las manifestaciones clnicas que caracterizan a esta enferme-
dad (reduccin del espesor de las partes blandas en las manos y los
pies, mejora de los rasgos faciales acromeglicos, etc.).
radioterapia o la ciruga (extirpacin del tumor hipofisiario),
pero en los casos en que la ciruga falla o no est indicada,
la secrecin de la hormona del crecimiento puede suprimirse
con agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina. Este
efecto es paradjico, ya que los agonistas dopaminrgicos
incrementan la secrecin de GH en individuos normales, y
quizs se deba al posible origen de las clulas tumorales a
partir de clulas troncales del propio tumor que, al igual que
las clulas lactotrofas, expresan la regulacin dopaminrgica
inhibitoria de la secrecin de GH.
Hiperprolactinemia. Una de las causas ms frecuen-
tes de hipersecrecin de prolactina son los tumores de la
adenohipfisis, secretores de esta hormona (prolactinomas).
A menudo evolucionan con galactorrea e hipogonadismo,
P ro d o p a m in rg i c o s acompaados de alteraciones menstruales, infertilidad mas-
culina y femenina, impotencia y reduccin de la libido. Los
agonistas dopaminrgicos (bromocriptina) son los frmacos
de eleccin en el tratamiento de los microprolactinomas. En
los macroprolactinomas estos frmacos sirven como tera-
putica coadyuvante a la ciruga, ya que pueden transfor-
mar un tumor invasivo en un tumor con mayor acceso qui-
rrgico.
La administracin de bromocriptina en estos pacientes
produce, al activar receptores D2 en la adenohipfisis, un
rpido descenso del nivel de prolactina en el plasma san-
guneo (Fig. 6.37) con desaparicin de la galactorrea y nor-
malizacin de la funcin gonadal.
H I PO T` L A M O
DA A g on ist a s
d o p a m in rg i c o s
( B R O M O C R IPT IN A )
A n ta g o n i sta s
FLP F IL P
d o p a m in rg i c o s ( dopam ina )
( A N T IP S IC T IC O S )
S o m a to st a tin a
H I P F IS IS A N T E R I O R
Tu m or h ip ofisario
(rec ep tore s D 2 )
H ip e r se c re c i n
d e p r ol a c ti n a
H I PE R P R O LA C T I N E M IA
A n ta g o n is m o F L P: F a c to r l ib e r ad o r d e p ro l a c t in a
E st im u l a c i n F IL P : F a c t o r in h ib i d o r d e l a li b e ra c i n
In h i b ic i n d e p r o la c t in a
Fig. 6.37. Agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la
hiperprolactinemia. La bromocriptina, al activar receptores D 2 en
las clulas tumorales de la adenohipfisis, disminuye - la secrecin de
prolactina y mejora las manifestaciones clnicas que caracterizan a
estos tumores (prolactinomas). Los frmacos antipsicticos, al blo-
quear los receptores D2 en la adenohipfisis, incrementan la secre-
cin de prolactina (hiperprolactinemia funcional) y antagonizan el
efecto teraputico de la bromocriptina en la hiperprolactinemia de
origen tumoral.
Antagonistas dopaminrgicos
Tratamiento del vmito. Es probable que el papel de la
dopamina en la funcin de la ZQG y como mediadora de
reflejos motores en el estmago sea la base para explicar el
89
hecho de que los frmacos con propiedades antagonistas
dopaminrgicas prominentes sean tiles en el tratamiento
del vmito (tabla 6.5). Todos estos frmacos tienen la pro-
piedad comn de bloquear receptores D2 localizados en las
neuronas de la ZQG que estn implicadas en la proyeccin
de los impulsos emetizantes hacia el centro del vmito; de
este modo inhiben la emesis inducida por agonistas
dopaminrgicos (opioides, bromocriptina, ergotamina,
apomorfina, etc.).
Tabla 6.5. Antagonistas dopaminrgicos empleados
en el tratamiento del vmito
Antagonistas D2 Antagonistas D2/5-HT3
Fenotiazinas Benzamidas sustituidas
Clorpromazina Metoclopramida
Prometazina Trimetobenzamida
Perfenazina
Proclorperazina
Trietilperazina
Trifluopromazina
Butirofenonas
Haloperidol
Droperidol
Derivados del benzimidazol
Domperidona
Las fenotiazinas pueden actuar como frmacos
antiemticos en dosis relativamente bajas. El compuesto
prototpico es la clorpromazina, cuya accin antiemtica
potente y selectiva es til para controlar el vmito que ca-
racteriza a diversas enfermedades (gastroenteritis, uremia,
carcinomatosis), a las radiaciones y a la quimioterapia
antineoplsica moderadamente emetgena. Aunque los efec-
tos antiemticos de las fenotiazinas se incrementan con la
dosis, limitan su actividad efectos adversos como la
hipotensin, la sedacin y las reacciones extrapiramidales
(sndrome parkinsoniano, movimientos discinticos, etc-
tera) debidas al bloqueo de receptores D2 en los ganglios
basales.
Existe una tendencia generalizada a emplear las
benzamidas (metoclopramida) y la domperidona en el tra-
tamiento de los vmitos, ya que ejercen menos efectos se-
cundarios sobre el SNC y suprimen la inhibicin de la
motilidad gstrica (mediada por receptores D2) que se pro-
duce durante la nusea y el vmito, promoviendo la normal
contraccin antergrada. Esto explica la actividad
antiemtica que muestran frente a vmitos inducidos por
estmulos que actan sobre el tubo digestivo (vmitos de
causa digestiva). Tambin son de utilidad en el tratamiento
de los vmitos producidos por frmacos (opioides,
digitlicos, anestsicos, antineoplsicos, etctera). En los
vmitos por levodopa y bromocriptina es preferible emplear
90
domperidona pues, al no atravesar la barrera hematoen-
ceflica, su accin bloqueadora de receptores D2 en la ZQG
o en el tubo digestivo no compromete la actividad de di-
chos frmacos en los ganglios basales y, por tanto, no in-
terfiere en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Tratamiento de la hipomotilidad gstrica (gastro-
paresia). La hipomotilidad gstrica con vaciamiento retra-
sado del contenido lquido, slido o de ambos tipos es un
componente de diversos trastornos gastrointestinales. Los
sntomas de estas alteraciones pueden incluir nuseas, v-
mitos, pirosis, distensin abdominal, plenitud posprandial
y reflujo gastroesofgico. Por lo general, la atencin mdica
de los pacientes con hipomotilidad gstrica incluye la admi-
nistracin de frmacos que aceleran el vaciamiento gstrico
(agentes procinticos); los antagonistas dopaminrgicos
(metoclopramida y domperidona) pueden ser empleados con
esta finalidad. Estos frmacos producen un aumento sus-
tancial del peristaltismo gstrico que implica rpida evacua-
cin gstrica, y contraen el esfnter esofgico inferior con
desaparicin del reflujo gastroesofgico. Los efectos bene-
ficiosos de estos medicamentos se atribuyen al antagonis-
mo del receptor D2; aunque en el caso de la metoclopramida
su mecanismo de accin como agente procintico no se ha
dilucidado por completo. Se plantea que su accin
gastrocintica puede deberse al aumento de la liberacin de
acetilcolina desde las neuronas posganglionares del plexo
mientrico.
Tratamiento de las psicosis (Fig. 6.38). El efecto bene-
ficioso de los antipsicticos tpicos o clsicos (fenotiazinas,
butirofenonas, tioxantenos, etc.) en el tratamiento de las
enfermedades psicticas se debe al bloqueo de los recepto-
res dopaminrgicos D2 en el sistema mesolmbico (ver papel
de los receptores D2 en la fisiopatologa de los trastornos
psicticos). Estos frmacos no son especficos para el tra-
tamiento de un determinado tipo de psicosis. Tienen clara
eficacia en la psicosis aguda de causa desconocida, como
mana, psicosis idioptica aguda y exacerbaciones agudas
de la esquizofrenia, pero tambin se utilizan de manera em-
prica en muchos trastornos idiopticos u orgnicos, en los
que predominan los sntomas psicticos y la agitacin
grave.
Se considera que un tratamiento exitoso con antipsic-
ticos tpicos casi siempre implica algn trastorno extrapi-
ramidal (distona aguda, parkinsonismo, acatisia y discinesia
tarda), estos efectos neurolgicos colaterales se deben al
bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 en los ganglios
basales, y en general aparecen con dosis elevadas y conti-
nuadas, pero tambin con las dosis usuales.
Los antipsicticos tpicos tambin incrementan la se-
crecin de prolactina (hiperprolactinemia funcional) debido
al bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 localizados en
las clulas lactotrofas de la adenohipfisis (Fig. 6.37).
Algunos frmacos antipsicticos, por ejemplo clozapi-
na, no presentan una incidencia tan elevada de reacciones
extrapiramidales y elevan poco o nada los niveles de
b)
B lo q u e o d o p a m in rg i c o
e n l a v a n i g ro e s tri a d a
V a n i g ro e st r ia d a
D o pa m in a
R e c e p t or d o p a m in rg i c o D 2 p o s sin p t ic o
A n tip s ic t ic o t p i c o
prolactina. A estos frmacos se les denominan atpicos;
con ello se elimina el concepto de que accin antipsictica,
extrapiramidalismo y aumento de prolactina son propieda-
des inherentes y necesarias de todos los antipsicticos. La
clozapina muestra mayor selectividad por la va mesolmbica
y mesocortical que por la va nigroestriada, presenta baja
afinidad por los receptores D2 y alta afinidad por los D4;
adems, bloquea receptores 1 adrenrgicos, muscar-
nicos, 5-HT2 e histaminrgicos H1. Estas propiedades pue-
den explicar la actividad atpica de este frmaco.
Sistema receptor colinrgico
Los receptores colinrgicos son complejos moleculares
que en las clulas del organismo reciben selectivamente la
seal de la acetilcolina y de otros agentes relacionados
con ella, y responden transformndola en una respuesta
celular especfica. Se clasifican en 2 tipos: muscarnicos y
nicotnicos. Inicialmente esta distincin se realiz sobre la
91
Fig. 6.38. Mecanismo de accin y efectos
colaterales indeseables de los frmacos
antipsicticos. a) Mecanismo de accin de los
frmacos antipsicticos. Los antipsicticos
tpicos o clsicos (fenotiazinas, butirofenonas
tioxantenos, etc.), al bloquear los receptores
dopaminrgicos D2 possinpticos en el sistema
mesolmbico, reducen o suprimen los sntomas
positivos de las psicosis. b) Efectos colaterales
indeseables de los frmacos antipsicticos.
T ra sto r n o s Estos frmacos ocasionan trastornos
e x t ra p i ra m i d a le s extrapiramidales (ejemplo, parkinsonismo)
debido al bloqueo de receptores dopaminrgicos
D2 possinpticos en la va nigroestriada, la
que nace en la sustancia negra mesenceflica y
proyecta sus fibras hasta el ncleo caudado y
putamen.
base de las respuestas de rganos efectores a frmacos
agonistas y antagonistas; de esta forma se observ que la
acetilcolina produca, cuando se inyectaba, una variedad
de respuestas que podan ser reproducidas total o parcial-
mente por algunas sustancias relacionadas qumicamente,
por ejemplo, los efectos de la acetilcolina en la unin
neuroefectora colinrgica, producidos por excitacin de fi-
bras posganglionares parasimpticas, eran reproducidos
por la administracin de muscarina y bloqueados
selectivamente por la atropina; en cambio, los efectos de la
acetilcolina sobre los ganglios autnomos y la unin
neuromuscular eran imitados por la inyeccin de nicotina y
bloqueados selectivamente por la tubocurarina; a los re-
ceptores responsables del primer tipo de efectos se les de-
nomin muscarnicos, y a los del segundo tipo, nicotnicos.
La biologa molecular ha confirmado la existencia de
estos 2 tipos de receptores cuya estructura, naturaleza, lo-
calizacin y funciones son completamente diferentes.
Los receptores muscarnicos pertenecen a la familia de
receptores acoplados a protenas G (metabotrpicos),
Tabla 6.6. Receptores colinrgicos

Agonistas Antagonistas
Receptor Localizacin Respuestas No selectivos Selectivos No selectivos Selectivos

Nicotnico
Nm (muscular) Unin neuromuscular Transmisin Acetilcolina Succinilcolina d-tubocurarina Atracurio
neuromuscular Decametonio Propantelina Pancuronio
Vecuronio
Nn (neuronal) Ganglios autonmicos Transmisin Acetilcolina Nicotina d-tubocurarina Trimetafn
ganglionar Propantelina Mecamilamina
(va primaria)
Mdula suprarrenal Secrecin de
catecolaminas
SNC No definidas

Muscarnico
M1 (neuronal) Ganglios autonmicos1 Transmisin gan- Pirenzepina
glionar (va secun- Telenzepina
daria)

M2 (cardaco) SNC No definidas

Corazn
Nodo SA Disminucin de la
frecuencia cardaca
Aurcula Disminucin de la
fuerza contrctil
Nodo AV Disminucin de la Acetilcolina3 Atropina 3
velocidad de conduc- Muscarina 3 Metilbromuro
cin Betanecol 3 de homatropina3
Pilocarpina3 Propantelina3
Ventrculo Disminucin leve de Ipratropio 3
la fuerza contrctil Trihexifenidilo3
Terminacin nerviosa
Noradrenrgica Reduccin de la libe-
racin de noradre-
nalina
Colinrgica Reduccin de la libe-
racin de acetilcolina

M3 (glandular/ Msculo liso Contraccin2

msculo liso) Glndulas exocrinas Incremento de
la secrecin
1
La activacin de receptores M 1 localizados en neuronas posganglionares del plexo mientrico de la pared gstrica produce aumento de la
secrecin gstrica cida por estimulacin de las clulas parietales.
2
La activacin de receptores M 3 produce relajacin del msculo liso vascular (vasodilatacin) y de los esfnteres de las vas urinarias y
digestivas.
3
Frmacos (agonistas y antagonistas) que interactan de manera inespecfica con los receptores M 1, M2 y M3.

mientras que los nicotnicos forman parte de la familia de
receptores acoplados a canales inicos (ionotrpicos). En
la tabla 6.6. se resumen las principales caractersticas
(subtipos, localizacin y efectos) de los receptores
colinrgicos.
Receptores muscarnicos
Los receptores muscarnicos son elementos esencia-
les en la transmisin colinrgica de diversos procesos fisio-
92
lgicos: transmisin interneuronal en el SNC, ganglios au-
tonmicos y plexos nerviosos (ejemplo, gastrointestinales),
gnesis y conduccin de estmulos cardacos, contrac-
cin del msculo liso y secrecin de glndulas exocrinas.
Hasta hace pocos aos se consideraba que los recep-
tores muscarnicos eran de una sola especie, pero la apari-
cin del antagonista selectivo pirenzepina inici un proce-
so de diferenciacin de estos receptores que ha seguido 2
lneas: la farmacolgica, que ha permitido caracterizar 3
subtipos de receptores muscarnicos (M1, M2 y M3), y la
molecular, que ha culminado en el clonaje de 5 subtipos
(m1, m2, m3, m4 y m5). Esta doble va de clasificacin ha
creado cierto grado de confusin en la nomenclatura. Afor-
tunadamente, los subtipos M1, M2 y M3 se corresponden
bien con los subtipos m1, m2, m3 y cubren de manera sufi-
ciente las peculiaridades de accin muscarnica en todo el
organismo, por lo que para evitar confusiones, la exposi-
cin siguiente se limitar a describir los subtipos M1, M 2 y
M3. Existe poca informacin sobre la naturaleza y localiza-
cin celular de los receptores m4 y m5.
Los 3 subtipos de receptores muscarnicos se encuen-
tran ampliamente distribuidos, aunque de forma irregular,
en neuronas del SNC.
Los receptores M1 (subtipo neuronal) se localizan
preferentemente en neuronas del SNC (ganglios basales y
ncleo del tracto solitario) y en las neuronas ganglionares
del sistema vegetativo (ganglios autonmicos), incluidas
las de los plexos mientricos de la pared gstrica. La activa-
cin de los receptores M1 produce efectos excitatorios:
1. Ganglios autnomos: despolarizacin de neuronas
posganglionares (generacin del potencial possinptico
excitatorio tardo). La activacin de receptores M1
ganglionares constituye una va secundaria de la trans-
misin ganglionar (Fig. 6.34).
2. Plexo mientrico: aumento de la actividad de las neuronas
del plexo mientrico. La activacin de receptores M1, en
las neuronas del plexo mientrico de la pared gstrica,
produce aumento de la secrecin gstrica cida por
estimulacin de las clulas parietales (Fig. 6.39).
Los receptores M2 (subtipo cardaco) predominan en
el corazn (nodos sinoauricular y auriculoventricular,
msculo auricular) y en las terminaciones presinpticas de
neuronas centrales y perifricas. La activacin de estos re-
ceptores produce efectos inhibitorios:
1. Terminaciones nerviosas colinrgicas: reduccin de la
liberacin de acetilcolina; este efecto se debe a la acti-
vacin de receptores M2 presinpticos que se compor-
tan como autorreceptores.
2. Terminaciones nerviosas adrenrgicas: reduccin de la
liberacin de noradrenalina debido a la activacin de

C lu l a T E C
+ +
K K
H I ST H I STA M IN A
H2
- -
Cl Cl

M?
K+

N e u ro n a AC +
H ,K
+

p o sg a n g li o n a r M 2/ 3 AT P asa
d e l p le x o H+
m ie n tric o C lu l a p a rie ta l
A n tagonis tas
m u sca r n icos
n o selectivo s
N
M1

AC P iren zep ina

M?
N e rv io v a go R e c e p t or e s
H I ST: H ist a m i na
M1 c o l in rg i c os
R e c e p t or m u sc a r ni c o s
A c tiv a c i n R e c e p t or
H2 N c o l in rg i c o M 2/3
In h i b ic i n o b lo q u e o h is ta m in rg i c o H 2 n ic ot n ic o (N n )

Fig. 6.39. Receptores colinrgicos que participan en la regulacin de la secrecin gstrica cida y antagonistas muscarnicos empleados en el
tratamiento de la lcera pptica. La histamina responsable de la estimulacin de la secrecin cida es secretada por clulas paracrinas de tipo
enterocromafn (TEC), presentes en la mucosa gstrica; estas clulas expresan receptores muscarnicos que al ser estimulados aumentan la
secrecin de histamina. No se ha definido an el subtipo de receptor muscarnico (M?) localizado en las clulas paracrinas. La histamina, al
activar receptores H2 en las clulas parietales, transmite y facilita la estimulacin de la secrecin cida por la acetilcolina, liberada por las
neuronas posganglionares del plexo mientrico. Los agonistas muscarnicos pueden ejercer tambin poderosos efectos estimuladores de la
secrecin cida mediante la interaccin con receptores muscarnicos localizados en las clulas parietales; no se ha establecido con firmeza el
subtipo de receptor que media esta respuesta (M2/3). El aumento de la secrecin de histamina y de cido gstrico, por estimulacin del nervio vago,
puede ser suprimido por la pirenzepina debido al bloqueo selectivo de receptores M1 localizados en las neuronas posganglionares del plexo
mientrico de la pared gstrica; el poderoso efecto bloqueador de la secrecin cida producida por este frmaco no est totalmente explicado,
debido a que an no se ha definidio el subtipo de receptor muscarnico presente en las clulas paracrinas y por no estar claro cmo se efecta la
transmisin desde el vago a las neuronas posganglionares del plexo mientrico. Los antagonistas muscarnicos no selectivos (ejemplo, propantelina)
bloquean de manera inespecfica receptores muscarnicos localizados en las clulas parietales, en las clulas paracrinas y en las neuronas
posganglionares del plexo mientrico.

93
 receptores M2 presinpticos que en este caso se com-
portan como heterorreceptores.
3. Corazn: reduccin de la frecuencia cardaca (efecto
cronotrpico negativo), enlentecimiento de la velocidad
de conduccin en los nodos sinoauricular y
auriculoventricular (efecto dromotrpico negativo) y re-
duccin de la fuerza de contraccin cardaca (efecto
mayor en el msculo auricular que sobre el ventricular).
Todos estos efectos se deben principalmente a la acti-
vacin de receptores M2 possinpticos, aunque pue-
den ser tambin producidos por reduccin de la libera-
cin de noradrenalina desde fibras adrenrgicas carda-
cas, como resultado de la activacin de receptores M2
presinpticos (heterorreceptores).
Los receptores M3 (subtipo glandular/msculo liso)
se localizan en mayor medida en clulas secretoras y clu-
las musculares lisas. La activacin de estos receptores pro-
duce principalmente efectos excitatorios:
1. Glndulas exocrinas: aumento de las secreciones
lagrimal, nasofarngea, salival, traqueobronquial, diges-
tiva, pancretica y sudorpara.
2. Msculo liso: contraccin de casi todos los tipos de
msculo liso (traqueobronquial, gastrointestinal,
detrusor vesical, esfnter pupilar y msculo ciliar).
3. Hgado: aumento de la sntesis de glucgeno heptico
(glucogenognesis).
4. rganos sexuales: ereccin masculina.
La activacin de receptores M3 puede tambin produ-
cir efectos inhibitorios: relajacin de algunos tipos de
msculo liso (vascular, esfnteres del tracto gastrointestinal,
trgono y esfnter vesical).
Agonistas y antagonistas de los receptores
colinrgicos muscarnicos
Los agonistas muscarnicos inducen respuestas simi-
lares a las obtenidas por estimulacin de fibras posgan-
glionares colinrgicas como resultado de la activacin de
receptores muscarnicos en las clulas efectoras autonmi-
cas; a estos agonistas tambin se les conoce como agentes
parasimpaticomimticos, por su capacidad de imitar los
efectos producidos por la estimulacin de nervios
posganglionares parasimpticos.
A pesar de existir serios intentos por obtener frmacos
agonistas muscarnicos selectivos, todava no ha sido po-
sible hacer una clasificacin que tenga en cuenta la especi-
ficidad de estos agentes por los diferentes subtipos de re-
ceptores muscarnicos, por tanto, se hace necesario mante-
ner la clasificacin siguiente:
1. steres de la colina: acetilcolina, metacolina, carbacol y
betanecol.
94
2. Alcaloides naturales y sus derivados sintticos:
pilocarpina, muscarina, arecolina y su derivado sintti-
co aceclidina.
En la actualidad, los principales agonistas muscarnicos
con aplicaciones teraputicas son la pilocarpina y el
betanecol.
Los antagonistas muscarnicos se oponen a los efec-
tos producidos por la estimulacin de las fibras
posganglionares colinrgicas al bloquear los receptores
muscarnicos de las clulas efectoras autonmicas, por esta
razn se les denomina bloqueadores colinrgicos, frmacos
antimuscarnicos o simplemente anticolinrgicos.
La mayora de los antagonistas muscarnicos disponi-
bles para uso clnico son no selectivos, solo la pirenzepina
y la telenzepina presentan afinidad distintiva por el recep-
tor M1. Los adelantos recientes en la comprensin de la
estructura molecular de los receptores muscarnicos quizs
permitan el desarrollo futuro de otros antagonistas selecti-
vos.
En la tabla 6.7 se muestra la clasificacin de los anta-
gonistas colinrgicos muscarnico.
APLICACIONES TERAPUTICAS
Agonistas muscarnicos
Glaucoma. Es una afeccin del ojo caracterizada por
aumento de la presin intraocular; esta presin depende
principalmente de la hidrodinmica del humor acuoso, el
cual se forma en los procesos ciliares (cuerpo ciliar) y se
reabsorbe por el sistema trabecular del ngulo iridocorneal
y el canal de Schlemm hacia las venas (Fig. 6.40). El aumen-
to de la presin intraocular se debe a un exceso de produc-
cin de humor acuoso o a un trastorno de su reabsorcin.
El incremento de presin se transmite a todo el ojo a travs
del cristalino y del humor vtreo, y ocasiona dolor, compre-
sin de los vasos oculares (incluidos los de la retina), le-
sin de las fibras del nervio ptico, atrofia ptica y ceguera
consecutiva.
Existen 3 tipos de glaucoma (primario, secundario y
congnito). El primario es el ms comn y se subdivide,
segn la configuracin del ngulo iridocorneal, en glauco-
ma de ngulo estrecho (congestivo agudo) y glaucoma de
ngulo abierto (crnico simple).
El glaucoma de ngulo estrecho puede precipitarse,
debido a la estrechez del ngulo iridocorneal (Fig. 6.41), por
cualquier factor que provoque midriasis o ingurgitacin de
los vasos intraoculares (uso indebido de un agente
midritico, emociones intensas o dolor intenso). La midriasis
hace que aumente el volumen del iris frente al trabculo, lo
que obstaculiza el drenaje de humor acuoso a travs de este
en pacientes con ngulo iridocorneal estrecho; como con-
secuencia se produce hipertensin ocular, ya que el humor
acuoso se sigue produciendo pero no puede salir de la
Tabla 6.7. Clasificacin de los antagonistas colinrgicos muscarnicos

Antagonistas muscarnicos no selectivos

Atropina o hiosciamina (amina terciaria)

Naturales (alcaloides de la belladona)
Escopolamina o hioscina (amina terciaria)

Trihexifenidilo
Benztropina
Aminas terciarias Ciclopentolato
Tropicamida
Oxifenciclimina
Semisintticos y sintticos
Metilbromuro de
Compuestos de amonio cuaternario homatropina
Ipratropio
Propantelina
Metantelina

Antagonistas muscarnicos selectivos (M1): pirenzepina y telenzepina

C rn e a
Ir is C irculaci n de
C anal d e humor acu oso
S c h le m m ` n gu lo
ir id o c o r n e a l

C ri sta l in o

M sc u lo
c i li ar P ro c e so s a) b)
c i li ar e s
L ig a m e n t o
su s pe n so ri o

` n g u lo c e r ra d o
Fig. 6. 40. Circulacin de humor acuoso. El humor acuoso es producido
por los procesos ciliares, pasa por la pupila y sale del ojo por el
ngulo de la cmara anterior (ngulo iridocorneal) a travs del
trabculo, el canal de Schlemm y las venas acuosas.

cmara anterior por estar bloqueada mecnicamente la zona
trabecular (Fig. 6.41). En el glaucoma de ngulo abierto, el
ngulo iridocorneal es normal o prcticamente normal
(Fig. 6.41) y la deficiencia radica en el sistema de drenaje del
ojo, o sea, del trabculo en adelante.
En sentido general, el tratamiento farmacolgico del
glaucoma incluye diferentes tipos de medicamentos:
agonistas muscarnicos (pilocarpina), frmacos anticolines-
tersicos (fisostigmina, ecotiofato), agonistas adrenrgicos
(adrenalina, fenilefrina), antagonistas adrenrgicos
(timolol, betaxolol, levobunolol), inhibidores de la anhidrasa
carbnica (acetazolamida) y agentes osmticos (manitol,
glicerina).
95
c)
Fuente: Glaucoma. Garca Moreno D., 1998.
Fig. 6.41. ngulo iridocorneal. a) Abierto. b) Estrecho. c) Cerrado
por la midriasis (glaucoma congestivo agudo).
La pilocarpina disminuye la presin intraocular en
ambos tipo de glaucoma al reducir la resistencia al drenaje
del humor acuoso. Este frmaco, al estimular receptores
muscarnicos M3, produce contraccin del esfnter de la
pupila (miosis) y de los msculos ciliares (bloqueo del refle-
jo de la acomodacin); la primera accin se utiliza en el
tratamiento de los 2 tipos de glaucoma, mientras que la
segunda se emplea en el tratamiento del glaucoma de ngu-
lo abierto.
En el glaucoma de ngulo estrecho, la pilocarpina fa-
cilita el drenaje acuoso al liberar la entrada de la zona
trabecular del bloqueo por el iris, como resultado de la con-
traccin del msculo esfnter pupilar.
En el glaucoma de ngulo abierto no existe ninguna
obstruccin fsica a la entrada de las trabculas, en su lugar
las trabculas (red de poros de pequeo dimetro) pierden
su permeabilidad. En esta circunstancia la pilocarpina, por
contraccin del msculo esfnter del iris y del msculo ciliar,
aumenta el tono y la alineacin de la red trabecular, y mejora
de este modo la reabsorcin y el drenaje del humor acuoso
a travs de la red hasta el canal de Schlemm.
Las diferencias entre ambos tipos de glaucoma prima-
rios son de gran importancia para el tratamiento. El glauco-
ma de ngulo estrecho es casi siempre una emergencia m-
dica en la que los frmacos son esenciales para controlar el
ataque agudo; pero el tratamiento a largo plazo muchas
veces es quirrgico. El tratamiento incluye la administra-
cin intravenosa de un inhibidor de la anhidrasa carbnica,
como acetazolamida, para reducir la produccin de humor
acuoso; la administracin de un agente osmtico, como
manitol (intravenoso) o glicerina (por va oral) para inducir
deshidratacin ocular, y la produccin de miosis, la que se
logra con la aplicacin tpica de pilocarpina.
El glaucoma de ngulo abierto tiene un inicio gradual e
insidioso y generalmente no mejora con la ciruga; en este
caso, el control de la presin intraocular depende casi siem-
pre del tratamiento medicamentoso permanente, y la selec-
cin del frmaco o de la combinacin de frmacos que se
debe emplear requiere una cuidadosa evaluacin de las ne-
cesidades individuales de cada paciente. Las elecciones
disponibles para el tratamiento farmacolgico del glaucoma
de ngulo abierto son las siguientes:
1. Agonistas muscarnicos (pilocarpina).
2. Agentes anticolinestersicos de accin corta (fisostig-
mina) o de accin prolongada (ecotiofato) (captulo 7).
3. Agentes adrenrgicos (adrenalina, fenilefrina, dipive-
frina, apraclonidina). Estos frmacos reducen la presin
intraocular al disminuir la produccin de humor acuoso
e impiden la ingurgitacin de los pequeos vasos san-
guneos (por estimulacin de receptores adrenrgicos).
4. Antagonistas beta adrenrgicos (timolol, betaxolol, levo-
bunolol). Estos frmacos no afectan directamente la aper-
tura pupilar, pero reducen la produccin de humor acuo-
so por bloqueo de receptores 2 del epitelio ciliar (cuer-
po ciliar).
Los agonistas colinrgicos y los frmacos
anticolinestersicos producen bloqueo del reflejo de la
acomodacin (ciclopleja) con enfoque resultante para la
visin cercana, es decir, producen trastornos transitorios
en la visin lejana. Este efecto indeseable se debe a la
contraccin del msculo ciliar por activacin de receptores
muscarnicos M 3. Los agonistas adrenrgicos y los
bloqueadores adrenrgicos carecen de este efecto, pero
96
pueden ocasionar efectos sistmicos que limitan su uso en
algunos trastornos respiratorios y cardiovasculares.
leo paraltico y atona vesical. En el tratamiento de
estos trastornos, siempre que no exista obstruccin mec-
nica, se pueden emplear agonistas muscarnicos (ejemplo,
betanecol) con la finalidad de estimular la contraccin del
msculo liso del tubo digestivo y de la vejiga; esta accin
estimulante se produce por la activacin de receptores
muscarnicos M1, localizados en las neuronas posganglio-
nares del plexo mientrico, y de receptores M3, localizados
en la propia fibra muscular.
El betanecol, al aumentar el peristaltismo intestinal y
relajar los esfnteres del tubo digestivo, facilita el transpor-
te y la expulsin del contenido intestinal, lo que resulta til
en los casos de parlisis y atona del intestino, con disten-
sin abdominal, que aparecen principalmente en el pos-
operatorio y en los procesos infecciosos agudos. Este fr-
maco tambin favorece la miccin, al estimular el msculo
detrusor vesical y relajar el trgono y el esfnter de la vejiga,
por tanto permite combatir la disuria y la retencin urinaria
que pueden presentarse en el posoperatorio y posparto.
Xerostoma. Los agonistas muscarnicos (pilocarpina
y betanecol) se utilizan como sialagogos (estimulantes de
la salivacin) en el tratamiento de la xerostoma (disminu-
cin o supresin de la secrecin salival), trastorno muy
molesto que puede ser de origen primario u ocasionado por
la administracin de frmacos anticolinrgicos en altas do-
sis. El incremento de la secrecin salival se debe a la
estimulacin de receptores muscarnicos M3 localizados en
las glndulas salivales.
Antagonistas muscarnicos
lcera pptica. Los antagonistas muscarnicos no
selectivos (propantelina, metantelina, etctera) fueron muy
utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Estos
frmacos, por bloqueo de receptores muscarnicos, redu-
cen la motilidad gstrica y la secrecin de cido por el
estmago (Fig. 6.39), pero debido a la no selectividad del
antagonismo, las dosis antisecretoras producen habitual-
mente efectos colaterales indeseables (sequedad de la boca,
taquicardia, dificultad para orinar, constipacin, visin bo-
rrosa, etc.); como consecuencia, el paciente frecuentemen-
te incumple el tratamiento. Los antagonistas muscarnicos
selectivos (pirenzepina, telenzepina) son tan eficaces como
la atropina y otros antimuscarnicos no selectivos, pero es
menos probable que tengan los efectos adversos caracte-
rsticos del bloqueo colinrgico; esta clara ventaja se debe
al bloqueo selectivo de los receptores muscarnicos M1 lo-
calizados en las neuronas posganglionares del plexo
mientrico (Fig. 6.39).
Asma bronquial. Los antagonistas muscarnicos fue-
ron muy utilizados en el tratamiento del asma bronquial, por
su capacidad de producir broncodilatacin al bloquear re-
ceptores muscarnicos M3 en el msculo liso bronquial; sin
embargo, con la introduccin de los agonistas adre-
nrgicos inhalados, casi se extingui el empleo de los
anticolinrgicos en el tratamiento del asma, debido a sus
efectos colaterales indeseables (reacciones adversas ca-
ractersticas del bloqueo colinrgico). Adems, la mayora
de los frmacos antimuscarnicos producen espesamiento
de las secreciones bronquiales (bloqueo de receptores M3
en glndulas bronquiales) y reduccin de la depuracin
mucociliar, lo cual favorece la obstruccin bronquial y la
aparicin de infecciones.
La renovacin del inters en los anticolinrgicos para
el tratamiento del asma se debe a la observacin ms recien-
te de que las vas parasimpticas son importantes en el
broncospasmo de algunos asmticos y tambin a la posibi-
lidad de contar con el bromuro de ipratropio, un agente
antimuscarnico con mejores propiedades farmacolgicas
que la de los restantes anticolinrgicos. Este frmaco, a
diferencia de la atropina y otros antagonistas muscarnicos,
no produce efectos adversos en la depuracin mucociliar
(por razones an inexplicadas) y presenta escasa absorcin
por va inhalatoria, por lo que se produce la broncodilatacin
con poco o ningn efecto colateral anticolinrgico sistmico.
Sndrome de Parkinson. Ver aplicaciones teraputicas
de los agonistas dopaminrgicos. Para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson se utiliza el trihexifenidilo y la
benztropina (Fig. 6.31). Estos frmacos producen los efec-
tos colaterales sistmicos propios del bloqueo colinrgico
debido a la no selectividad del antagonismo.
Usos oftalmolgicos. Los frmacos anticolinrgicos
administrados localmente en el ojo se utilizan para producir
midriasis (dilatacin de la pupila) y ciclopleja (bloqueo del
reflejo de la acomodacin). La midriasis, producida por blo-
queo de receptores M3 en el msculo esfnter pupilar, con
frecuencia se necesita para realizar un examen detallado de
la retina y el disco ptico, as como para el tratamiento de
las uvetis (inflamacin de la vea) y de la queratitis (infla-
macin de la crnea). La atropina puede alternarse con
miticos (ejemplo pilocarpina) para romper o prevenir el
desarrollo de adherencias (sinequias) entre el iris y el crista-
lino. La ciclopleja, producida por el bloqueo de receptores
M3 en los msculos ciliares, se necesita para el tratamiento
de las uvetis y para la medicin exacta de los errores de
refraccin, especialmente en nios y en adultos menores de
40 aos. Los antagonistas muscarnicos bloquean el refle-
jo de la acomodacin con enfoque resultante para la visin
lejana (a diferencia de los agonitas muscarnicos), es decir,
producen trastornos transitorios en la visin cercana. Este
efecto se produce por la relajacin del msculo ciliar debido
al bloqueo de los receptores M3.
Receptores nicotnicos
Los receptores nicotnicos se encuentran en la unin
neuromuscular, en las neuronas posganglionares simpti-
cas y parasimpticas y en diversas localizaciones del SNC.
Los estudios farmacolgicos iniciales mostraban ciertas
diferencias entre los receptores de la unin neuromuscular
y los de las clulas nerviosas, debido a que la afinidad y
especificidad por agonistas y antagonistas eran algo dife-
97
rentes. Estas diferencias se han confirmado por clonacin
molecular, y actualmente se acepta la existencia de 2 sub-
tipos de receptores nicotnicos: el Nm (subtipo muscular) y
el Nn (subtipo neuronal).
El subtipo Nm se localiza en la membrana de la placa
motora terminal (unin neuromuscular) y su activacin
desencadena el proceso de transmisin neuromuscular
(despolarizacin de la placa terminal y generacin del po-
tencial de accin muscular), que conduce a la contraccin
del msculo estriado esqueltico (Fig. 6.42).
Ter m in aci n
n erviosa
AC
B loq u ead ores B loq u ead ores
AC
n eu rom u scu lare s n eu rom u scu lare s
d esp olar izan t es N a+ n o d esp ola rizan te s
( succinilc olin a ) ( pancuronio )
M em b ra n a po ssin p t ica R eceptor
d e la placa ter m in al nic ot nico (N m)
K+
P o te n c ia l d e p la c a te rm in a l
P O T E N C IA L D E A C C I N
2+ F ib ra
L ib e r a c i n de C a m u sc u lar
C O N TR A C C I N
A x n m otor
Placa term inal m oto ra F ib ra m us cu lar
Fig. 6.42. Representacin simplificada de los eventos desencadena-
dos por la activacin del receptor colinrgico nicotnico en la unin
neuromuscular y mecanismo de accin de los frmacos bloqueadores
neuromusculares. La acetilcolina liberada por la terminacin nervio-
sa, al activar los receptores nicotnicos N m en la membrana
possinptica de la placa terminal, ocasiona la despolarizacin de
dicha membrana (potencial de placa terminal). Cuando esta
despolarizacin alcanza un nivel crtico, acta sobre la membrana
muscular adyacente a la placa motora terminal, lo cual provoca su
despolarizacin y la aparicin de un potencial de accin muscular.
Este potencial se difunde a lo largo de la fibra muscular y hacia su
interior donde ocasiona la liberacin de iones de calcio, que a su vez
inician los acontecimientos qumicos del proceso contrctil. Los
bloqueadores despolarizantes, al interactuar con los receptores Nm
producen una despolarizacin persistente que lleva a la inexcitabilidad
de la membrana muscular contigua a la placa motora, y por tanto a un
fracaso de la transmisin neuromuscular. Los bloqueadores no
despolarizantes bloquean de manera competitiva la accin transmi-
sora de la acetilcolina e impiden de este modo la despolarizacin de la
placa motora terminal.
 El subtipo Nn se localiza en diferentes sitios:
Ganglios autnomos. La activacin de los receptores
Nn localizados en la membrana de las neuronas posgan-
glionares desencadena el primer acontecimiento de la
neurotransmisin ganglionar (despolarizacin rpida de los
sitios possinpticos y generacin del potencial possinptico
excitatorio inicial). El estmulo de estos receptores constitu-
ye la va primaria de la neurotransmisin en los ganglios del
sistema vegetativo. (Fig. 6.34).
Mdula suprarrenal. La activacin de los receptores
Nn localizados en la membrana de las clulas cromafines
(neuronas posganglionares modificadas que secretan
adrenalina y noradrenalina al torrente sanguneo) produce
aumento de la secrecin de catecolaminas.
Neuronas del SNC. No estn claramente definidos los
efectos producidos por la activacin de receptores Nn en
estas neuronas.
Agonistas y antagonistas de los receptores
colinrgicos nicotnicos. Aplicaciones
teraputicas
Diversos frmacos tienen por accin principal imitar o
interrumpir la transmisin del impulso nervioso en la unin
neuromuscular esqueltica, los ganglios autonmicos o en
ambos sitios. Estos frmacos se pueden clasificar en un
solo grupo, ya que todos interactan con un grupo comn
de receptores, los colinrgicos nicotnicos.
La mayora de los agonistas de los receptores nicotnicos
estimulan de manera no selectiva a ambos subtipos de re-
ceptores (Nm y Nn), pero algunos muestran cierta selectivi-
dad.
La nicotina y la lobelina activan preferentemente a los
receptores Nn, pero estas sustancias no son empleadas en
teraputica y solo presentan utilidad para la experimenta-
cin farmacolgica. La nicotina presenta, adems, impor-
tancia mdica considerable por su toxicidad, su presencia
en el tabaco y su tendencia a producir dependencia en quie-
nes consumen este ltimo. En el captulo 8 se exponen los
efectos de la nicotina y los efectos indeseables del uso
crnico del tabaco.
La succinilcolina (suxametonio) y el decametonio son
agonistas selectivos de los receptores Nm. Estos frmacos,
al interactuar con los receptores Nm de la unin neuromus-
cular, producen inicialmente la despolarizacin de la mem-
brana de la placa motora terminal; sin embargo, dado que
persisten en la unin neuromuscular, la despolarizacin tie-
ne mayor duracin y provoca un breve perodo de excita-
cin repetitiva que puede manifestarse por fasciculaciones
musculares transitorias. Esta fase es seguida por bloqueo
de la transmisin neuromuscular y parlisis flccida (blo-
queo neuromuscular por despolarizacin persistente). A
estos frmacos se les denomina bloqueadores neuromus-
culares despolarizantes (Fig. 6.42), y algunos autores lo
consideran como antagonistas nicotnicos (Nm).
98
Entre los antagonistas selectivos del receptor Nm se
encuentran el pancuronio, el vecuronio, el atracurio y el
mivacurio; estos frmacos son bloqueadores neuromus-
culares no despolarizantes, competitivos o estabilizantes,
ya que al interactuar con los receptores Nm de la membrana
possinptica, bloquean de manera competitiva la accin
transmisora de la acetilcolina (Fig. 6.42) e impiden de este
modo la despolarizacin de la membrana de la placa motora
terminal (bloqueo de la transmisin neuromuscular).
La d-tubocurarina es un antagonista no selectivo que
bloquea tanto a los receptores nicotnicos de la unin
neuromuscular (bloqueo de la transmisin neuromuscular)
como a los receptores nicotnicos de las neuronas
posganglionares (bloqueo de la transmisin ganglionar).
Los bloqueadores neuromusculares tienen su princi-
pal aplicacin clnica como coadyuvantes de la anestesia
quirrgica para lograr relajacin del msculo estriado es-
queltico, sobre todo en la pared abdominal, de modo que
se faciliten las manipulaciones quirrgicas. Con el uso de
estos agentes, la relajacin muscular ya no depende de la
profundidad de la anestesia, lo que permite emplear menos
dosis del anestsico general. Esta situacin es una ventaja
evidente porque se minimiza el riesgo de depresin respira-
toria y cardiovascular, adems se acorta el perodo de recu-
peracin de la anestesia; esto ltimo posibilita que el
posoperatorio sea menos molesto para el paciente. La rela-
jacin muscular tambin es til en varios procedimientos
ortopdicos, como la correccin de luxaciones y la alinea-
cin de fracturas. Los bloqueadores neuromusculares de
corta duracin (ejemplo, succinilcolina) se utilizan muchas
veces para facilitar la intubacin endotraqueal, la
laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia, en com-
binacin con un anestsico general.
Entre los antagonistas selectivos del receptor Nn se
encuentran el hexametonio, el pentolinio, la mecamilamina y
el trimetafn; estos frmacos interrumpen la transmisin
ganglionar (bloqueadores ganglionares) al competir con
la acetilcolina por los receptores Nn localizados en la mem-
brana de las neuronas posganglionares simpticas y
parasimpticas, de manera anloga al mecanismo de accin
de los bloqueadores neuromusculares estabilizantes o com-
petitivos en la unin neuromuscular.
De los bloqueadores ganglionares conocidos, en la
actualidad solo se emplean con fines teraputicos el
trimetafn y la mecamilamina; estos frmacos son agentes
antihipertensivos eficaces, pero su aplicacin se limita al
tratamiento a corto plazo de la hipertensin asociada con
el aneurisma disecante de la aorta y a la produccin de
hipotensin controlada durante una ciruga.
El trimetafn y la mecamilamina, al bloquear los recep-
tores Nn en los ganglios simpticos, interrumpen la trans-
misin adrenrgica con reduccin de la liberacin de
noradrenalina desde la terminacin nerviosa de la neurona
posganglionar, por lo que disminuye la estimulacin de los
receptores adrenrgicos vasculares. De este modo se pro-
duce vasodilatacin arteriolar, reduccin de la resistencia
vascular perifrica y descenso de la presin arterial (efecto
 N eur on a N eur on a
p regang lion ar p osgan glion ar

E fecto
S IM P ` T I C A E fecto d es ead o antihipertensivo
Nn

. D ifi c u lt a d p a ra

E fectos .. o ri n a r
C o n sti p a c i n
PA R A S I M P ` T IC A
Nn
E fecto s colat erales in d eseab les anticolinrgic os
. V isi n b o rro sa
S equedad de
l a bo c a

A c e ti lc o l in a
R e c e p t or c o li n rg ic o n i c o t n ic o ( su b t ip o N n )
T ri m et a fn

Fig. 6.43. Mecanismo de accin antihipertensivo y efectos colaterales indeseables de los bloqueadores ganglionares (trimetafn).

deseado) (Fig. 6.43). Un inconveniente de estos frmacos
es que bloquean tambin los receptores Nn de los ganglios
parasimpticos (bloqueo ganglionar generalizado), lo que
provoca que su efecto antihipertensivo se acompae de
efectos colaterales indeseables (Fig. 6.43) como dificultad
para orinar, constipacin, sequedad de la boca, visin bo-
rrosa, etc.
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99
 Principios de la neurotransmisin en el sistema nervioso
Numerosos cientficos, aun desde pocas tan tempra-
nas como el siglo XIX, enfocaron su atencin en el estudio de
la fisiologa y anatoma del sistema nervioso, tanto en nive-
les central como perifrico, y en particular del sistema ner-
vioso autnomo (SNA) o neurovegetativo. Mediante nume-
rosas investigaciones realizadas en ese perodo y en las
primeras dcadas del siglo XX se consigui ir describiendo la
fisiologa y anatoma del sistema nervioso, estudios que aun
en la actualidad no han sido concluidos, ya que cada da se
producen nuevos descubrimientos y surgen nuevas teoras
sobre el funcionamiento de dicho sistema.
Estas investigaciones determinaron la existencia de toda
una gama de sustancias qumicas, las cuales eran las encar-
gadas de transmitir una cadena de seales qumicas por los
niveles del sistema nervioso. A estas sustancias qumicas,
liberadas por las diferentes neuronas y capaces de modular
y transmitir una informacin determinada, se les denomin
neurotransmisores.
Los neurotransmisores actan sobre gran variedad de
receptores relacionados estrechamente con ellos y de esta
forma proveen numerosos blancos para la accin de los
frmacos, tanto en el SNC, como en el sistema nervioso pe-
rifrico (SNP).
El SNP, a su vez, consta de los elementos fundamenta-
les siguientes:
1. SNA.
2. Sistema somtico eferente (inerva msculo esqueltico).
3. Sistema somtico y visceral aferente.
El SNA ser nuestro centro de atencin en el presente
captulo y ocup durante largo tiempo el lugar cimero en la
farmacologa de la transmisin qumica. Desde el punto de
vista farmacolgico, presenta gran inters el sector eferente
de SNA, porque los frmacos que modifican sus funciones
actan sobre este. Numerosas funciones viscerales son con-
troladas por el SNA, por ejemplo, tono del msculo liso
(visceral y vascular), secreciones exocrinas y algunas
endocrinas, frecuencia y fuerza contrctil cardaca, ciertos
100
DR. LUIS ENRIQUE SALAZAR DOMNGUEZ
procesos metablicos (ejemplo, la utilizacin de glucosa) y
la funcin sexual.
El SNA posee 3 divisiones anatmicas fundamentales:
1. Sistema nervioso simptico.
2. Sistema nervioso parasimptico.
3. Sistema nervioso entrico: consiste en los plexos intrn-
secos del tracto gastrointestinal, los que estn estre-
chamente interconectados con el sistema simptico y
parasimptico y, adems, posee la suficiente capacidad
integradora que le permite funcionar independientemente
del SNC, a diferencia del sistema nervioso simptico y
parasimptico, los que son esencialmente agentes del
SNC y no pueden funcionar sin l.
El SNA transmite todos los impulsos nerviosos desde
el SNC hacia el resto del organismo, excepto al msculo
esqueltico, el que es inervado por el sistema somtico
eferente; a diferencia de este, el SNA se encuentra fuera del
control voluntario, por lo que controla y regula una serie de
funciones fisiolgicas vitales para la vida como son todos
los fenmenos de contraccin y relajacin del msculo liso
en cualquiera de sus localizaciones, ya sea vascular, en el
rbol respiratorio o el tracto gastrointestinal; tambin regu-
la todas las secreciones exocrinas, por ejemplo: las
sudorparas, las salivales y otras ms, as como la frecuen-
cia cardaca, la fuerza cardaca y la velocidad de conduc-
cin del impulso nervioso en el msculo cardaco. As mis-
mo, el SNA es capaz de regular ciertos pasos del metabolis-
mo intermediario, por ejemplo, el de los lpidos y los
carbohidratos.
Hay algunas diferencias entre los sistemas somtico y
autnomo, adems de la expresada sobre el control volun-
tario o no. El sistema somtico posee 2 tipos de motoneu-
ronas conectadas en serie, ambas ubicadas dentro del SNC;
las primeras estn localizadas en estructuras cerebrales y
las segundas, que conectan el SNC con las fibras
esquelticas, se encuentran en la mdula espinal, de mane-
ra que quedan localizadas todas las sinapsis somticas den-
tro del eje cerebroespinal. Adems, todas las fibras nervio-
sas motoras son mielinizadas.
El SNA posee tambin 2 tipos de neuronas, conocidas
como preganglionar y posganglionar; las primeras se en-
cuentran en la mdula espinal, pero los cuerpos neuronales
de las segundas estn en los ganglios autnomos. Estos se
localizan por fuera del SNC, por lo que las sinapsis ocurri-
rn fuera de este.
Las fibras autonmicas preganglionares estn
mielinizadas, pero las posganglionares son desmielinizadas,
a diferencia de los nervios motores.
El sistema nervioso simptico tiene los cuerpos celula-
res de las neuronas preganglionares ubicadas en las astas
laterales de los segmentos torcicos y lumbares de la mdu-
la espinal (desde T1 hasta L3); sus fibras abandonan esta
por las races anteriores, conjuntamente con las fibras
somticas a travs de los nervios espinales. Despus de un
corto trayecto juntas, se separan del nervio espinal y origi-
nan as las races simpticas toracolumbares. Estas fibras
se dirigen en busca de la neurona posganglionar ubicada
en el ganglio correspondiente de la cadena ganglionar
paravertebral (22 pares de ganglios), donde realizan las
sinapsis correspondientes y dan lugar a las fibras
posganglionares, que se encaminan hacia los diferentes si-
tios donde acta el sistema simptico (Fig. 7.1).
Otras fibras simpticas preganglionares, que estn des-
tinadas a inervar vsceras abdominales y plvicas, van en
busca de los ganglios autnomos de la cadena prevertebral,
los que son impares; terminan en la pelvis y el abdomen,
cerca de la superficie ventral de los cuerpos vertebrales.
Son fundamentalmente los ganglios: celaco, mesentrico
superior, artico-renal y mesentrico inferior. Tambin las
fibras simpticas preganglionares pueden hacer sinapsis
con ganglios terminales, que se encuentran en pequea
cantidad y se localizan cerca de los rganos inervados;
estos incluyen los ganglios conectados con la vejiga urina-
ria, el recto y los ganglios cervicales (Fig. 7.1).
En general, las fibras preganglionares simpticas son
cortas, mientras que las fibras posganglionares poseen
mayor extensin.
Las clulas de la mdula adrenal son consideradas como
neuronas simpticas posganglionares modificadas, estn
inervadas por fibras preganglionares y al estimularlas libe-
ran catecolaminas. Por lo anterior, debemos considerar a la
glndula suprarrenal como un ganglio simptico, cuyas c-
lulas posganglionares han perdido sus axones, y se han
especializado en secretar adrenalina y noradrenalina direc-
tamente a la sangre.
El sistema nervioso parasimptico contiene fibras
preganglionares que tienen su origen en 2 reas del SNC y
sus conexiones posganglionares. Las regiones de origen
son, en primer lugar, las races craneales, que estn consti-
tuidas por fibras preganglionares de ciertos pares de ner-
vios craneales, como son: el nervio oculomotor (III par),
cuyas fibras preganglionares se originan en el ncleo de
Edinger-Westphal y hacen sinapsis con el ganglio ciliar en
101
la rbita (Fig. 7.1); el nervio facial (VII par) y el glosofarngeo
(IX par), cuyas fibras inervan las glndulas lagrimales,
salivales, la nasofaringe y hacen sinapsis con los ganglios
submaxilar, sublingual y esfenopalatino (VII par), as como
con el ganglio tico (IX par), y el nervio vago (X par), que
contiene fibras preganglionares muchas de las cuales no
hacen sinapsis hasta alcanzar ganglios localizados muy
cerca de las estructuras que inervan en el trax y abdomen
como el corazn, el estmago y el intestino (Fig. 7.1).
Las otras fibras preganglionares que conforman el sis-
tema parasimptico son las que tienen su origen en las ra-
ces sacras, sus axones emergen de la mdula a partir del
segundo, tercero y cuarto segmentos sacros y forman los
nervios plvicos, conocidos tambin por el nombre de ner-
vios erigentes. Las fibras de estos ltimos hacen sinapsis
con ganglios terminales localizados cerca de los rganos
pelvianos que inervan la vejiga, el recto y los rganos sexua-
les (Fig. 7.1).
En general, las fibras preganglionares parasimpticas
son largas y culminan haciendo sinapsis en los ganglios
cerca de los rganos inervados, mientras que las fibras
posganglionares son mucho ms cortas; esta constituye
una diferencia anatmica importante con el sistema
simptico.
En algunos sitios, como en el corazn, los bronquios y
tracto gastrointestinal, los sistemas simptico y
parasimptico producen efectos fisiolgicamente opuestos,
pero en otros rganos solo uno de los 2 sistemas opera.
Por ejemplo, las glndulas sudorparas y la mayora de los
vasos sanguneos tienen solamente inervacin simptica,
mientras que el msculo ciliar del ojo y las glndulas
lagrimales tienen solo inervacin parasimptica. En estos
casos los efectos opuestos se consiguen lograr mediante
otras vas.
Es errnea la creencia de que estos sistemas son ver-
daderos antagonistas fisiolgicos, ya que se requiere un
determinado nivel de actividad de ellos para regular el fun-
cionamiento de los diferentes rganos que inervan, y este
nivel de actividad de cada uno depender del rgano en
cuestin; en estado basal predomina uno de los 2 sistemas.
Lo anterior est sometido a diversos y complejos mecanis-
mos de control. Adems, no en todos los casos las accio-
nes son totalmente antagnicas, tenemos ejemplos en los
que son complementarias como en los rganos sexuales
masculinos, donde el sistema parasimptico media la erec-
cin y el sistema simptico la eyaculacin, y en glndulas
salivales y pncreas, donde ambos estimulan la secrecin.
Las seales nerviosas tambin son transmitidas me-
diante diversas sustancias qumicas que son liberadas por
las neuronas autonmicas ante diferentes estmulos y di-
chas sustancias reciben el nombre de neurotransmisores.
El SNA no constituye una excepcin, por lo que realiza sus
diversas funciones mediante la liberacin de estos
neurotransmisores, con la acetilcolina y la noradrenalina
como mediadores qumicos fundamentales, que operan en
 S istem a n ervios o sim p tico S istem a n ervios o p arasim p tico

Ganglio ciliar
Ojo
Ganglio
III esfenopalatino
Glndula
Cuerda lagrimal
timpnica Ganglio
sublingual Glndula
VII
Ganglio sublingual
IX
X submaxilar
Estructura Ganglios Glndula
de la cabeza cervicales: submaxilar
Ganglio
y cuello: Superior tico
ojos, vasos C
Medio Glndula
sanguneos, partida
glndulas Inferior
salivales, etc 1
Ganglio estelar 2 Corazn
Corazn 3
4
5 Aparato
Pulmn 6T respiratorio
7
8 Tracto
9 gastrointestinal
Mdula suprarrenal superior
10
11
12
Ganglios 1
Vescula biliar, prevertebrales 2
hgado, rin, 3
estmago, 4 Nervios plvicos
intestino delgado, Ganglio 5 o erigentes
colon proximal celiaco
S1 Tracto
Colon distal 2 gastrointestinal
Ganglio 3
mesentrico inferior
4
superior 5
Recto, vejiga, Cadena Vejiga
genitales externos Ganglio simptica
mesentrico paravertebral Genitales
inferior externos
Vasos sanguneos,
glndulas sudorparas
y folculos pilosos de
los miembros inferiores

Fig. 7.1 Representacin anatmica del sistema nervioso autnomo.

el SNA para los cuales se pueden aplicar algunas reglas
generales:
1. Todas las fibras motoras que abandonan el SNC liberan
acetilcolina, la cual interacta con receptores nicotnicos
localizados en la placa neuromuscular.
2. Todas las fibras autnomas preganglionares liberan
acetilcolina, la cual interacta con receptores nicotnicos
ganglionares.
3. Todas las fibras parasimpticas posganglionares liberan
acetilcolina, la que interacta con receptores
muscarnicos localizados en los rganos efectores.
4. Todas las fibras simpticas posganglionares liberan
noradrenalina, la cual interacta con receptores
adrenrgicos y localizados en los rganos efectores.
Existe una excepcin importante, donde la transmisin
posganglionar es debida a la acetilcolina, la que
interacta sobre receptores muscarnicos: esto ocurre
en las glndulas sudorparas (Fig. 7.2).

102
 Sistema
nervioso
central

Msculo Sistema
Acetil-
esqueltico somtico
colina eferente

Acetil- Vasos sanguneos,

Noradrenalina
colina corazn, etc.

Acetil- Acetil- Glndulas Sistema

colina colina sudorparas simptico

Acetil- Mdula
colina suprarrenal

Acetil- Glndulas salivales, Sistema

colina genitales, etc. parasimptico

Fig. 7.2. Principales sitios de accin

de los neurotransmisores autonmi-
cos.

La acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina y la circunstancias, de cambiar el tipo de neurotransmisores,

adrenalina son los principales neurotransmisores auton-
micos y su estudio es vital para comprender la farmacologa
del SNA; sin embargo, existen otros mediadores qumicos
que tambin son liberados por las neuronas autonmicas y
sus funciones se van esclareciendo poco a poco.
Neurotransmisin autonmica
En la medida que se fueron desarrollando las investi-
gaciones sobre el sistema nervioso, se dilucidaban algunos
enigmas relacionados con la neurotransmisin qumica y
fueron dndose a conocer diferentes teoras que trataban
de explicar algunos principios de la neurotransmisin, las
cuales se aplicaban tambin en el caso de la neurotrans-
misin autonmica.
Una de las primeras teoras fue la postulada por Dale,
quien afirmaba en el ao 1934: una neurona madura libera
el mismo neurotransmisor o los mismos transmisores en
todas sus sinapsis. Segn lo planteado por l, resultaba
poco probable que una neurona pudiera almacenar y liberar
diferentes transmisores en igual nmero de terminaciones
nerviosas. Este punto de vista lo sustent con diferentes
evidencias fisiolgicas y neuroqumicas, como el hecho de
que en las neuronas motoras el neurotransmisor almacena-
do y liberado es la acetilcolina. Sin embargo, no tuvo en
cuenta que existen neuronas capaces, ante determinadas
103
como es el caso de las neuronas simpticas, hecho que fue
corroborado posteriormente con otras investigaciones rea-
lizadas.
Otra teora fue la conocida como supersensibilidad por
denervacin, demostrada a partir de los trabajos de Cannon
en el sistema nervioso simptico, quien observ que cuan-
do se produca una degeneracin de las fibras nerviosas
posganglionares provocada por cualquier causa, se origi-
naba un fenmeno en los rganos efectores que eran
inervados por aquellas fibras que haban degenerado, el
cual consista en una supersensibilidad en la respuesta de
dichos rganos al ser estimulados por sus neurotransmisores
fisiolgicos cuando eran administrados por otras vas. Es-
tudios posteriores arrojaron evidencias acerca de que en
otras fibras nerviosas del SNC ocurra el mismo fenmeno.
Para explicarlo se han propuesto numerosos mecanismos,
cuyo tipo e importancia variarn en dependencia del rga-
no implicado en la respuesta. Dichos mecanismos son:
1. Proliferacin de receptores. Es particularmente importante
en el msculo esqueltico, donde se ha observado que
el nmero de receptores de acetilcolina se incrementa
aproximadamente en 20 veces o ms despus que ocu-
rre la denervacin.
2. Prdida de los mecanismos de degradacin del
neurotransmisor. Se ha demostrado que en las sinapsis
noradrenrgicas la disminucin de la recaptacin
 neuronal (recaptacin 1) de noradrenalina contribuye
sustancialmente a la supersensibilidad posterior a la
denervacin. A su vez, en las sinapsis colinrgicas, la
acetilcolinesterasa (enzima encargada de metabolizar la
acetilcolina) pierde parcialmente su actividad.
3. Incremento de las respuestas possinpticas. En otras
ocasiones las clulas possinpticas se tornan supersen-
sibles sin que se compruebe un incremento correspon-
diente en el nmero de receptores. Se ha demostrado
que las clulas del msculo liso, despus de la degene-
racin de las terminales nerviosas, se despolarizan par-
cialmente, disminuye el umbral del potencial de accin y
se vuelven as hiperexcitables.
La supersensibilidad tambin puede ocurrir, pero me-
nos marcadamente, cuando la transmision es interrumpida
sin deberse a una seccin nerviosa, sino por otra causa. Por
ejemplo, si mantenemos bloqueada la transmisin ganglionar
con un frmaco durante un perodo determinado (das), se
observar cierto grado de supersensibilidad en los rganos
diana (captulo 6).
El fenmeno de la supersensibilidad tiene particular
importancia en el SNC, donde puede producir efectos de
rebote cuando algunos medicamentos que actan sobre
el SNC son administrados durante algn tiempo y luego
son dejados de administrar abruptamente; el tratamiento
con ciertos frmacos antihipertensivos de accin central,
como la clonidina, al ser interrumpido bruscamente puede
originar crisis hipertensivas serias en los pacientes.
Interacciones presinpticas. Otras investigaciones
realizadas en el SNA demostraron que en las terminaciones
nerviosas presinpticas podan existir otras interacciones
Interaccin
heterotrpica Interaccin
homotrpica
Sistema simptico NA
NA
AC
NA
AC
AC AC
Sistema parasimptico
Interaccin
Interaccin
homotrpica
heterotrpica
104
con diferentes neurotransmisores u otras sustancias que
podan ser sintetizadas localmente en los tejidos. Estas
interacciones, conocidas como interacciones presinpticas,
por lo general provocan efectos inhibitorios sobre dichas
terminaciones nerviosas, lo que trae como consecuencia la
inhibicin de la liberacin del neurotransmisor sintetizado
en ellas, aunque en algunas ocasiones se puede estimular
la liberacin del neurotransmisor (ver regulacin
presinptica noradrenrgica y colinrgica).
Las fibras nerviosas simpticas y parasimpticas en el
plexo nervioso mientrico (sistema nervioso entrico), con
frecuencia terminan cerca unas de otras, y los efectos opues-
tos de ambos sistemas no solo resultan de la accin anta-
gnica de los 2 neurotransmisores sobre los receptores
possinpticos del msculo liso, sino por la accin inhibitoria
de la liberacin de acetilcolina que puede ejercer la
noradrenalina sobre las terminales nerviosas parasimpticas.
Una situacin similar existe en el corazn, donde ha sido
demostrada una inhibicin presinptica mutua: la
noradrenalina inhibe la liberacin de acetilcolina; al igual
que en el plexo mientrico y la acetilcolina puede inhibir a
su vez la liberacin de noradrenalina de las terminales ner-
viosas simpticas. Este tipo de interaccin, donde uno de
los neurotransmisores afecta la liberacin del otro al
interactuar sobre receptores presinpticos, es conocida por
el nombre de interaccin heterotrpica (Fig. 7.3).
Las interacciones homotrpicas tambin estn des-
critas y son conocidas al igual que las anteriores; se mani-
fiestan cuando el neurotransmisor se une a receptores
presinpticos en las terminales nerviosas desde las cuales
el mediador es liberado, e inhiben de esta forma su propia
liberacin. Estos receptores presinpticos a los cuales se
Pg
Msculo liso
Vasos sanguneos
Glndula
salivales
Clulas Leyenda: AC: acetilcolina. NA: nora-
endoteliales drenalina. ON: xido ntrico. Pg: pros-
taglandinas.
ON Fig. 7.3. Regulacin presinptica de
la liberacin de los neurotransmisores
autnomos.
une en estos casos el neurotransmisor son conocidos con
el nombre de autorreceptores. Este fenmeno de feed-back
autoinhibitorio funciona de forma muy significativa en las
terminales nerviosas simpticas; se ha sugerido que la libe-
racin de noradrenalina en las fibras simpticas puede ser
inhibida hasta en el 90 % por la activacin de estos Terminacin
autorreceptores inhibitorios presinpticos. colinrgica
Un hecho similar al descrito en las terminaciones ner-
viosas simpticas, se plantea que ocurre tambin en los
nervios del sistema parasimptico. En ambos sistemas, Acetil- Pptido intestinal
parasimptico y simptico, los autorreceptores presinpticos colina cido vasoactivo
pueden ser distinguidos farmacolgicamente de los recep- ntrico
tores possinpticos. Como se ve en el captulo 6, existen Respuesta Respuesta Respuesta rgano
frmacos que pueden actuar especficamente como agonis- rpida intermedia lenta efector
tas o antagonistas sobre dichos receptores (pre y Noradre
possinpticos). nalina
ATP Neuropptido Y
Cotransmisin. Las terminaciones nerviosas colinr-
gicas y adrenrgicas no liberan solamente acetilcolina y
noradrenalina, ni responden solo a la accin de estas sus-
tancias sobre sus receptores. Ha sido demostrado tambin Terminacin
que en estas fibras son liberadas otras sustancias que ac- adrenrgica
tan como cotransmisores, como el ATP y el neuropptido
Y (NPY), los que son liberados en algunas ocasiones con-
juntamente con la noradrenalina, as como el xido ntrico
(ON) y el pptido intestinal vasoactivo (PIV), liberados con-
juntamente con la acetil colina desde las terminaciones
colinrgicas. Tambin se han detectado otras sustancias
que pueden actuar como cotransmisores, las que son libe- Fig. 7.4. Principales cotransmisores del sistema nervioso autnomo.
radas desde otras fuentes distintas a las terminaciones ner-
viosas autonmicas, por ejemplo: xido ntrico,
prostaglandinas, adenosina, dopamina, serotonina, cido
gammaaminobutrico, pptidos opioides endgenos y otras Pasos involucrados en la neurotransmisin
sustancias, que pueden ser sintetizadas y liberadas desde
el endotelio vascular, el msculo liso de diferentes rga- autonmica
nos, etc.
An no ha podido ser totalmente aclarado el papel fi- Durante muchos aos de investigaciones, se ha ido
siolgico y la significacin farmacolgica de la avanzando en el conocimiento de la neurotransmisin au-
cotransmisin, aunque a la luz de las investigaciones reali- tonmica hasta alcanzar a comprender en la actualidad to-
zadas se han establecido una serie de hiptesis acerca de dos los pasos involucrados en la transmisin autonmica y
cules son las ventajas de la cotransmisin sobre la trans- sus eventos moleculares, que comienzan con la sntesis del
misin nica; se argumenta que estas pudieran ser: neurotransmisor, hasta su liberacin e interaccin con re-
ceptores localizados en los rganos blancos de su accin,
1. Uno de los constituyentes de la cotransmisin, el que mediarn a su vez determinados efectos biolgicos.
neurotransmisor peptdico, puede ser inactivado ms En general, tanto para el sistema simptico como para
lentamente que el otro neurotransmisor, monoamina, lo el parasimptico, los pasos involucrados en la
que permitir mayor tiempo de duracin del efecto, aun neurotransmisn son los mismos, lo que vara son los
cuando el componente monoamnico de la transmisin neurotransmisores involucrados (Fig. 7.5). Estos pasos son
haya sido inactivado. los siguientes:
2. El balance en la liberacin del neurotransmisor puede
variar ante diferentes circunstancias y liberarse uno u 1. Sntesis del neurotransmisor.
otro mediador qumico en dependencia del patrn del 2. Almacenamiento del neurotransmisor.
impulso nervioso; por ejemplo, en las terminaciones ner- 3. Liberacin del neurotransmisor.
viosas simpticas, la noradrenalina y el NPY son alma- 4. Inactivacin del neurotransmisor.
cenados en vesculas separadas, y la liberacin del NPY
ocurre preferencialmente cuando se producen estmu- La figura 7.5 resume los procesos ms relevantes que
los de alta frecuencia (Fig. 7.4). ocurren en las sinapsis del SNA.
105
 Terminacin
adrenrgica

PA
Tirosina
4 2

Fig. 7.5. Principales procesos de la neurotransmisin

Vescula sinptica
Ca++ adrenrgica. 1. Transporte activo del precursor (tirosina)
NA al interior de la terminacin adrenrgica. 2. Sntesis del
Ca++ 3 neurotransmisor. 3. Almacenamiento en la vescula sinp-
MAO ATP
CGA tica del neurotransmisor (noradrenalina: NA). Formacin
11 del complejo noradrenalina-ATP-cromogranina A (CGA).
4. Generacin de un potencial de accin (PA) en la termi-
NA 5 nacin nerviosa, que provoca un incremento de la concen-
1 tracin de calcio dentro de la terminacin. 5. Liberacin
R presinptico del neurotransmisor de la vescula sinptica mediante
( 2) exocitosis calcio (Ca ++) dependiente. 6. Interaccin del
neurotransmisor con receptores possinpticos (, )
Tirosina localizados en el tejido efector. 7. Interaccin del neuro-
10 7
(precursor) transmisor con autorreceptores inhibitorios que reducen
ATP CGA su propia liberacin. 8. Recaptacin hacia el tejido efector
NA del neurotransmisor (recaptacin 2). 9. Degradacin de la
8 noradrenalina por la COMT para formar normetaadrenalina
6 6 (NMA). 10. Recaptacin neuronal (recaptacin 1) del
COMT neurotransmisor. 11. Vas que sigue el neurotransmisor al
R 9 R recaptarse en el interior de la terminacin nerviosa: degra-
NMA dacin por la MAO, captacin y almacenamiento en el
Tejido efector interior.

Neurotransmisin adrenrgica adrenrgicos (captulo 6), sino en cualquiera de los pasos

Las primeras evidencias de la neurotransmisin
adrenrgica fueron postuladas por Oliver y Schafer en el
ao 1896, quienes demostraron que la administracin de
extractos de glndulas suprarrenales provocaba un incre-
mento de la tensin arterial. Posteriormente, en el ao 1913,
Dale logr aislar la adrenalina y plante que esta sustancia
era el principio activo que provocaba la accin antes des-
crita. Trabajos farmacolgicos posteriores, comenzados por
Ahlquist en el ao 1948, demostraron claramente la existen-
cia de diferentes clases de receptores adrenrgicos y dife-
rentes sustancias que podan actuar imitando o
antagonizando la accin de ellos con diferente grado de po-
tencia en sus acciones (captulo 6).
De esta forma se demostr que las neuronas
adrenrgicas constituyen un "blanco" muy importante de
la accin de muchos frmacos, no solo sobre los receptores
bsicos que conforman la neurotransmisin adrenrgica.
Muchas sustancias que pueden afectar de una u otra forma
algunos de los procesos de la neurotransmisin adrenrgica
tienen aplicaciones clnicas importantes.
Sntesis del neurotransmisor. El metabolito precursor
de la noradrenalina es la L-tirosina, un aminocido aromti-
co presente en los fluidos corporales, el que es captado por
las neuronas adrenrgicas por medio del mecanismo de
recaptacin neuronal o recaptacin 1. La enzima tirosina
hidroxilasa es la que cataliza la conversin de la tirosina a
dihidroxifenilalanina (DOPA) y se encuentra localizada ni-
camente en las clulas que contienen catecolaminas, pro-
bablemente libre en el citosol. Dicha enzima es bastante
selectiva, a diferencia de otras que participan en la sntesis
de catecolaminas, y no acepta otros sustratos como los
derivados indlicos, por lo que no participa en el metabolis-
mo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT). Este es el primer paso

106
involucrado en la sntesis de noradrenalina y constituye
el paso limitante de la va de sntesis Esta enzima puede
ser inhibida por el producto final de esta va biosinttica,
la noradrenalina, que provee el mecanismo de retroali-
mentacin negativa para regular la velocidad de la reac-
cin de acuerdo con las concentraciones existentes de
ella misma.
El siguiente paso es la conversin de DOPA a dopamina,
reaccin que es catalizada por la enzima DOPA
descarboxilasa, que se encuentra localizada, al igual que la
tirosina hidroxilasa, en el citoplasma de las neuronas
adrenrgicas, y a diferencia de esta ltima es una enzima
bastante inespecfica que puede catalizar la descarboxilacin
de otros aminocidos L-aromticos, como la L-histidina y el
L-triptfano, los cuales son los precursores en la sntesis
de la histamina y la 5-HT respectivamente.
La dopamina hidroxilasa (DBH) es tambin una enzi-
ma inespecfica, pero su distribucin en el organismo se
limita nicamente a las clulas que sintetizan catecolaminas
y su localizacin, a diferencia de las enzimas anteriores, es
en el interior de las vesculas sinpticas, probablemente
unida a sus membranas, donde cataliza la conversin de
dopamina a noradrenalina. Se afirma que pequeas cantida-
des de esta enzima son liberadas desde las terminaciones
nerviosas adrenrgicas en compaa de la noradrenalina, a
la llegada de un impulso nervioso a estas y, a diferencia de
la noradrenalina liberada que es rpidamente recaptada y
degradada hacia la terminacin nerviosa o el rgano efector,
la DBH no est sujeta a una rpida degradacin, por lo que
resulta factible medir sus concentraciones plasmticas, lo
cual es muy til como medida de la actividad nerviosa sim-
ptica global.
Finalmente, la enzima feniletanolamina N-metiltrans-
ferasa (FNMT) cataliza la N-metilacin de la noradrenalina
hacia adrenalina. La principal localizacin de esta enzima es
en la mdula de las glndulas suprarrenales, las que contie-
nen una importante poblacin de clulas liberadoras de
adrenalina (clulas A) y una pequea proporcin de clulas
liberadoras de noradrenalina (clulas N). En la figura 7.6 se
resumen los pasos involucrados en la sntesis del
neurotransmisor adrenrgico.
Almacenamiento del neurotransmisor. Casi la totali-
dad de la noradrenalina contenida en las terminales nervio-
sas simpticas se encuentra en el interior de las vesculas
sinpticas; ocurre algo similar con la acetilcolina en el caso
de la neurotransmisin colinrgica y con otros
neurotransmisores como algunas sustancias peptdicas,
aminocidos y las purinas. nicamente, una muy pequea
proporcin de la noradrenalina se encuentra libre en el cito-
plasma de la neurona adrenrgica en circunstancias norma-
les. Es posible vencer el gradiente de concentracin y lo-
grar de esta forma alcanzar concentraciones tan altas del
neurotransmisor en el interior de la vescula, gracias a un
mecanismo de transporte activo (que guarda cierta simili-
107
Tirosina
Tirosina hidroxilasa
Tetrahidrobiopterina
DOPA
Dopa descarboxilasa
Fosfato de piridoxal
Dopamina
Dopamina
hidroxilasa
cido ascrbico
Noradrenalina
Feniletanolamina
N-metiltransferasa
S-adenosilmetionina
Adrenalina
Fig. 7.6 Pasos de la sntesis del neurotransmisor adrenrgico.
tud con el de la recaptacin de la noradrenalina en la termi-
nal nerviosa) realizado a travs de protenas transportado-
ras; pero en este caso el mediador qumico es arrastrado
hacia el interior de la vescula por el gradiente protnico
transvesicular.
Adems de la noradrenalina, estas vesculas contie-
nen otros 2 constituyentes, que son liberados conjunta-
mente con la noradrenalina y desempean tambin un im-
portante papel en la neurotransmisin adrenrgica. El pri-
mero es el ATP, que ya lo mencionamos cuando hablamos
de la cotransmisin en el SNA, y la segunda sustancia es
una protena llamada cromogranina A. Se plantea que estas
sustancias forman un complejo reversible con la
noradrenalina, fundamentalmente a travs de interacciones
de carga entre esta ltima y el ATP. Estos complejos son
muy tiles porque, en primer lugar, reducen la osmolaridad
en el interior de las vesculas y tambin porque disminuyen
el escape de la noradrenalina del interior de las vesculas
sinpticas hacia el citoplasma de la terminacin nerviosa
adrenrgica.
Liberacin de noradrenalina. El mecanismo fundamen-
tal por medio del cual los neurotransmisores son liberados,
tanto en el SNC como en el SNP, es la exocitosis; el
neurotransmisor en cuestin es almacenado en el interior
de vesculas sinpticas, las cuales, en respuesta al incre-
mento de las concentraciones intracelulares de calcio, se
fusionan temporalmente con la membrana celular de la ter-
minacin nerviosa y descargan su contenido. Este fenme-
no es muy similar para los neurotransmisores adrenrgicos,
colinrgicos, as como para los neurotransmisores de natu-
raleza peptdica, aminocidos y purinas.
El proceso es iniciado con la llegada de un potencial de
accin, lo que provoca una despolarizacin de la membrana
celular, que trae como consecuencia la apertura de los cana-
les de calcio voltaje sensibles, al aumentar de manera con-
siderable las concentraciones intracelulares de este ion, lo
que provoca la fusin de la vescula con la membrana celu-
lar de la terminacin nerviosa y la consiguiente liberacin,
por exocitosis, del neurotransmisor al espacio sinptico.
En el caso de la noradrenalina, son liberados conjuntamen-
te los otros 2 componentes almacenados que forman el com-
plejo antes descrito: ATP y cromogranina A.
Una vez ocurrida la exocitosis, la vescula vaca es
recapturada por endocitosis y retorna nuevamente al inte-
rior de la terminacin nerviosa, donde es reutilizada poste-
riormente.
La liberacin de noradrenalina puede ser afectada por
diferentes frmacos, muchos de los cuales son empleados
habitualmente en la terapetica de diferentes problemas de
salud.
Inactivacin del neurotransmisor. La neurotransmisin
autonmica incluye mecanismos para deshacerse rpida-
mente del neurotransmisor liberado y garantiza as que su
accin sea breve, precisa y localizada.
Existen marcadas diferencias en las vas a travs de las
cuales finalizan la accin -una vez liberadas de la termina-
cin nerviosa- la acetilcolina y la noradrenalina. Esta ltima
no es degradada rpidamente por ninguna enzima que se
encuentre localizada en la unin neuroefectora, a diferencia
de la acetilcolina. En cambio, la noradrenalina sufre un pro-
ceso de recaptacin por las terminaciones nerviosas
noradrenrgicas y por otras clulas, el cual constituye el
mecanismo fundamental para deshacerse del neu-
rotransmisor liberado. La noradrenalina y la adrenalina cir-
culante son degradadas por mecanismos enzimticos, pero
la velocidad a la que ocurre este proceso es mucho menor
que en el caso de la acetilcolina. Se han descrito 2 enzimas,
que son las que principalmente intervienen en este proceso
de inactivacin de la noradrenalina, y ambas se encuentran
localizadas intracelularmente, por lo que es indispensable
que primero ocurra la recaptacin de esta hacia el interior
celular, para que despus sea degradada metablicamente;
as que ambos mecanismos (recaptacin e inactivacin
enzimtica) son complementarios y nunca resultan
excluyentes.
Recaptacin de catecolaminas. Las primeras eviden-
cias de que los nervios simpticos podan captar aminas de
la circulacin y liberarlas nuevamente como neurotransmisor
surgieron de los trabajos de Burn en 1932. Sin embargo, fue
Iversen, al estudiar la recaptacin de noradrenalina en cora-
zones aislados de ratas, quien identific los 2 mecanismos
de recaptacin diferentes que se aceptan en la actualidad,
los cuales tienen las propiedades de constituir un sistema
108
de transporte activo saturable, con la capacidad de acumu-
lar catecolaminas en contra de un gradiente de concentra-
cin, situacin similar a la descrita en el caso del almacena-
miento del neurotransmisor en el interior de la vescula
sinptica. Estos 2 mecanismos fueron denominados
recaptacin 1 y recaptacin 2, que corresponden a la
recaptacin neuronal y extraneuronal, respectivamente.
Existen algunas diferencias importantes entre ambos
mecanismos, la recaptacin 1 es un sistema de alta afinidad,
velocidad mxima de recaptacin baja y una selectividad
relativa por la noradrenalina; mientras que la recaptacin
es un sistema de baja afinidad, con una velocidad mxima
de recaptacin mucho mayor, es capaz de captar tambin
adrenalina e isoprenalina.
La protena transportadora de la recaptacin 1 pertene-
ce a una familia de protenas transportadoras de neu-
rotransmisores, la que acta como cotransportador de Na+
y Cl-, adems de la noradrenalina. Esto lo realiza aprove-
chando el gradiente electromecnico como fuerza de arras-
tre. Los cambios en dicho gradiente pueden alterar, e inclu-
so revertir, el proceso de recaptacin 1, lo que puede provo-
car marcados cambios en la disponibilidad del neurotrans-
misor en los receptores possinpticos.
Los efectos de muchos frmacos, que ejercen su ac-
cin en la neurona adrenrgica y que han sido de utilidad
en la teraputica de la depresin y la hipertensin arterial,
dependen de la capacidad de inhibir la recaptacin 1 o de
entrar al interior de la terminacin nerviosa adrenrgica por
medio de este mecanismo (tabla 7.1).
Degradacin metablica de las catecolaminas. Las
catecolaminas endgenas y exgenas son metabolizadas
fundamentalmente por 2 enzimas: la MAO y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT).
El neurotransmisor, que se encuentra libre en el interior
de la terminacin nerviosa o el tejido efector, es metabolizado
por la MAO y la COMT, particularmente en el hgado, rga-
no que desempea un importante papel en el metabolismo
de las catecolaminas circulantes ya sean de fuentes
endgenas o exgenas.
La MAO es una enzima de localizacin intracelular y
est unida a la superficie de la membrana mitocondrial, se
encuentra abundantemente en las terminaciones nerviosas
simpticas, aunque tambin se localiza en el SNC y en otros
tejidos como el epitelio intestinal y el hgado fundamental-
mente. Se han descrito 2 isoenzimas de la MAO (MAO A y
MAO B), las cuales se encuentran distribuidas en diferen-
tes proporciones, tanto en el SNC como en los tejidos
perifricos. As mismo, hay inhibidores selectivos y no se-
lectivos de la MAO, cuya significacin clnica discutiremos
ms adelante en el presente captulo.
La MAO convierte, mediante una reaccin de oxida-
cin, a las catecolaminas en sus correspondientes aldehdos,
que en la periferia son rpidamente metabolizados por la
enzima aldehdo deshidrogenasa al correspondiente cido
carboxlico. En el caso de la noradrenalina, el producto final
de estas reacciones metablicas ser el cido dihi-
Tabla 7.1. Principales caractersticas de los mecanismos de captacin de noradrenalina
Caractersticas Recaptacin 1
Transporte de noradrenalina:
Velocidad mx (nmol/g / min) 1,2
Especificidad de sustratos NA>A>ISOP
Otros sustratos Metilnoradrenalina
Dopamina
5-HT
Tiramina
Bloqueadores de la neurona
adrenrgica (ejemplo,
guanetidina)
Localizacin Membrana neuronal
Inhibidores Cocana
Antidepresivos tricclicos
(imipramina)
Anfetamina
Leyenda: NA: noradrenalina; A: adrenalina; ISOP: isoproterenol.
droximandlico (ADOM), que puede sufrir una reaccin de
metilacin por la COMT a cido vanililmandlico. La MAO
puede oxidar tambin otras monoaminas, como la dopamina
y la 5-hidroxitriptamina.
La otra va metablica fundamental que siguen las
catecolaminas es la inactivacin por la COMT, que se halla
localizada fundamentalmente en el citoplasma celular y est
ampliamente distribuida en todo el organismo, en especial
en el SNC. En la periferia, se encuentran grandes cantida-
des en el hgado y en el rin, sin embargo, no se encuentra
o aparece en muy pequeas cantidades en las terminacio-
nes nerviosas noradrenrgicas, por lo que se plantea que
esta enzima desempea un papel importante en la
metabolizacin del neurotransmisor que es captado por el
mecanismo extraneuronal o recaptacin 2, mientras que la
MAO metaboliza fundamentalmente el neurotransmisor que
es captado por la recaptacin neuronal (recaptacin 1).
La COMT provoca la metilacin de uno de los grupos
catecol del neurotransmisor adrenrgico, y se obtiene un
metoxiderivado. El metabolito final de la inactivacin de la
adrenalina y la noradrenalina por la COMT es el cido
3-metoxi , 4 hidroximandlico (cido vanililmandlico
[AVM]). Esto tiene una gran importancia en pacientes con
tumores de clulas cromafines (ejemplo, feocromocitoma),
ya que la excrecin urinaria del AVM est muy incrementada
en estos casos, lo que puede ser usado como un mtodo
diagnstico.
Existen algunas diferencias en cuanto al curso que si-
gue el metabolismo de las catecolaminas en el SNC, con
respecto a la periferia, lo que se resume en la figura 7.7.
109
Recaptacin 2
100
A>NA>ISOP
Dopamina
5-HT
Histamina
Membrana de las clulas no neuronales.
(ejemplo: msculo liso, msculo cardaco,
endotelio vascular, etc.)
Normetanefrina
Glucocorticoides (prednisona)
En la periferia predomina la rama oxidativa del metabo-
lismo, catalizada por la enzima aldehdo deshidrogenasa, y
se obtiene el AVM como principal metabolito urinario. En el
SNC predomina a su vez la rama reductiva, catalizada por la
enzima aldehdo reductasa, la que da origen como producto
final al 3-metoxi, 4 hidroxifenilglicol (MOPEG), el que se
conjuga con sulfato para ser finalmente eliminado por la
orina.
Frmacos que afectan los procesos
bsicos de la neurotransmisin
simptica
A continuacin abordaremos el estudio de aquellos
frmacos que de una forma u otra afectan cualquiera de los
pasos bsicos de la neurotransmisin adrenrgica, la reper-
cusin fisiolgica y la significacin clnica que esto implica,
as como la utilidad teraputica que poseen estas sustan-
cias gracias a sus acciones sobre las neuronas adrenrgicas.
Sustancias que afectan la sntesis de noradrenalina.
No son muy numerosos los ejemplos de sustancias que
afectan de manera significativa la sntesis del neu-
rotransmisor adrenrgico en cualquiera de sus etapas, y
menos las que tienen una verdadera repercusin clnica que
permita su empleo en el arsenal teraputico actual.
Un importante inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa
(adems de la noradrenalina) es la -metiltirosina, la que al
ser administrada bloquea la sntesis de noradrenalina; por
 Noradrenalina
Noradrenalina Adrenalina
aldehdo (DOPGAL)

MAO MAO

Aldehdo Aldehdo
reductasa deshidrogenasa
COMT (SNC) (periferia) COMT

DOPEG ADOM

Normetaadrenalina Metaadrenalina
COMT
MOPEG Orina
Sulfato

MOPEG AVM
Orina Sulfato
Aldehdo Aldehdo
reductasa deshidrogenasa
MAO (SNC) (periferia) MAO

Normetaadrenalina
aldehdo (MOPGAL)

Leyenda: DOPGAL: 3,4-dihidroxifenilglicol aldehdo. DOPEG: 3,4-dihidroxifenilglicol. MOPGAL: 3-metoxi, 4-hidroxifenilglicol.

Fig. 7.7. Principales vas metablicas de la noradrenalina en el SNC y en el perifrico.

este motivo, se ha usado en la clnica para tratar pacientes
que presentan feocromocitomas (tumor que se localiza en la
mdula de la glndula suprarrenal, el cual provoca un incre-
mento en la sntesis y excrecin de noradrenalina y
adrenalina, que ocasiona hipertensin arterial [HTA] seve-
ra), y que no pueden ser sometidos a tratamiento quirrgico.
La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina en
la va de la sntesis de catecolaminas y constituye la base
fundamental del tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
la que se manifiesta por la aparicin de movimientos
involuntarios y trastornos del tono muscular (hipertona).
Se ha demostrado que en esta enfermedad existe un dficit
de dopamina (neurotransmisor en el SNC) en las vas
nigroestriatales, lo que provoca las manifestaciones clni-
cas de la enfermedad. Sin embargo, no ha sido posible em-
plear con fines teraputicos en esta afeccin la dopamina,
ya que no puede atravezar la barrera hematoenceflica y
alcanzar concentraciones teraputicas en las reas del SNC
que controlan las funciones antes mencionadas; por lo que
fue necesario emplear la L-dopa que si es capaz de atravezar
dicha barrera, y por la accin de la enzima dopa descarboxila-
sa, localizada en el SNC, es convertida a dopamina; de esta
forma ejerce su accin y mejora las manifestaciones de los
pacientes que padecen esta enfermedad.
No obstante, era necesario administrar dosis elevadas
de L-dopa para lograr alcanzar concentraciones suficientes
de dopamina en el SNC y controlar las manifestaciones de
la enfermedad, ya que parte de la L-dopa administrada es
convertida a dopamina en la periferia, por la accin de la
dopa descarboxilasa perifrica, lo que en muchos casos tam-
bin ocasionaba algunos efectos indeseables. Entonces se
lograron desarrollar frmacos que fueran capaces de inhibir
la dopa descarboxilasa perifrica y evitar de esta forma que
la L-dopa fuera convertida a dopamina en la periferia. En la
actualidad existen preparados comerciales que combinan la
L-dopa con estos medicamentos. Los inhibidores de la dopa
descarboxilasa perifrica que existen actualmente en la tera-
putica de la enfermedad de Parkinson son la carbidopa y la
bencerazida.
Tambin la metildopa, considerada el antihipertensivo
de eleccin para tratar la HTA gestacional en la actualidad,
puede ser captada por las neuronas adrenrgicas, donde
constituir un sustrato para la enzima dopa descarboxilasa.
Como planteamos anteriormente es inespecfica y podra
actuar sobre diferentes sustratos, es convertida en me-
tildopamina y posteriormente, por la accin de la dopamina
hidroxilasa, en metilnoradrenalina, que acta como un
agonista de receptores 2 possinpticos inhibitorios de la
liberacin de noradrenalina en el SNC (captulo 6).
Los agentes quelantes de cobre y frmacos como el
disulfiram, el cual se emplea para el tratamiento del alcoho-
lismo (por sus efectos sobre el metabolismo del etanol), son

110
inhibidores de la enzima dopamina hidroxilasa y pueden
provocar deplecin parcial de los almacenes de
noradrenalina en la terminacin nerviosa y de esta manera
interferir con la neurotransmisin adrenrgica.
Sustancias que afectan el almacenamiento del
neurotransmisor. En este caso, tambin existen pocas sus-
tancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor
con relevancia clnica, (guanetidina y reserpina). De estos,
la reserpina (un alcaloide de origen natural, extrado de la
planta Rauwolfia serpentina), cuyos extractos fueron usa-
dos en la India para el tratamiento de las enfermedades psi-
quitricas y en la dcada de los aos 50 se descubrieron
sus propiedades antihipertensivas, se ha utilizado amplia-
mente en la clnica con este propsito durante muchos aos.
Ejerce su accin inhibiendo el almacenamiento de
noradrenalina, por el bloqueo que provoca sobre el trans-
porte de esta y otras aminas hacia el interior de las vescu-
las sinpticas, al competir con estas por la unin a la prote-
na transportadora del neurotransmisor hacia el interior de la
vescula. La reserpina se une fuertemente a las vesculas
sinpticas y las convierte en disfuncionales, por lo que pier-
den la capacidad de almacenar el neurotransmisor, lo cual
produce un incremento de las concentraciones de este en el
citoplasma y favorece su inactivacin por la MAO. La recu-
peracin de la funcin simptica requiere la sntesis de nue-
vas vesculas y puede tardar das y hasta semanas despus
de la suspensin del medicamento. Esta accin la realiza
este medicamento tanto en el SNC, como en la periferia;
puede causar la deplecin de otros neurotransmisores im-
portantes en el SNC, como son la 5-HT y la dopamina, lo
que determina importantes efectos adversos, por ejemplo la
depresin marcada que se le ha reportado. Esta constituye
uno de los factores que ha contribuido a la disminucin del
uso de este frmaco en la teraputica antihipertensiva, ya
que existen otros medicamentos que lo superan en cuanto a
la relacin riesgo-beneficio.
Sustancias que afectan la liberacin del neurotrans-
misor. En la actualidad se han descrito numerosos frmacos
que pueden afectar la liberacin del neurotransmisor sim-
ptico, por medio de diferentes mecanismos, los cuales son:
1. Inhibir el mecanismo de exocitosis. Ejemplo: bloquea-
dores de la neurona adrenrgica (reserpina y guane-
tidina).
2. Provocar la liberacin de noradrenalina de la terminacin
nerviosa en ausencia de despolarizacin. Ejemplo:
aminas simpaticomimticas de accin indirecta.
3. Interactuar con receptores presinpticos, ya sean
excitatorios o inhibitorios, de la liberacin de noradrena-
lina al incrementar o disminuir respectivamente su libe-
racin. Ejemplos: antagonistas adrenrgicos no selec-
tivos, angiotensina II, dopamina, prostaglandinas, etc.
Bloqueadores de la neurona adrenrgica. El ejemplo
clsico de este grupo es la guanetidina, la que constituy
uno de los primeros frmacos, junto con la reserpina, dispo-
111
nible en la teraputica antihipertensiva. Fue descubierta a
mediados de la dcada del 50 y durante estos aos ha sido
muy utilizada en la teraputica antihipertensiva.
Su principal mecanismo de accin es el resultado de
inhibir la liberacin de la noradrenalina de las terminaciones
nerviosas simpticas, pero solo en la periferia; no acta en
el SNC a diferencia de la reserpina, ya que no cruza la barre-
ra hematoenceflica, as como tampoco afecta la liberacin
de otras sustancias como la 5-HT y la dopamina.
Se plantea que la guanetidina penetra al interior de la
terminacin nerviosa noradrenrgica, mediante el mecanis-
mo de recaptacin 1, compite de esta forma con la noradre-
nalina por la molcula transportadora de esta recaptacin y
produce cierto grado de bloqueo de esta. Se ha sugerido
que su accin inicial depende del dao que causa en la
conduccin del impulso nervioso en la terminacin
noradrenrgica, debido a su acumulacin en ella. Posterior-
mente, logra penetrar y acumularse en el interior de las ves-
culas sinpticas mediante el mismo mecanismo transporta-
dor que la noradrenalina para concentrarse en dichas
vesculas, desplaza a estas de las vesculas, lo que trae
como consecuencia el incremento de las concentracio-
nes de noradrenalina en el citoplasma de la terminacin ner-
viosa, facilita as su posterior inactivacin por la MAO. Todo
esto trae una disminucin de la liberacin de noradrenalina,
con la consiguiente disminucin de su disponibilidad en el
espacio sinptico, se reduce de esta forma la actividad simp-
tica, lo que en el msculo liso vascular se traduce como una
relajacin de este, y disminuye la tensin arterial.
Los frmacos que bloquean la recaptacin 1 como la
anfetamina y los antidepresivos tricclicos inhiben su ac-
cin, ya que utilizan la misma molcula transportadora para
penetrar en el interior de la terminacin nerviosa y de esta
manera bloquean la captacin de noradrenalina y de
guanetidina. Es por eso que si esta ltima es administrada a
pacientes hipertensos que consumen antidepresivos
tricclicos puede fracasar la teraputica antihipertensiva, ya
que se pierde el efecto farmacolgico de la guanetidina por
el mecanismo antes explicado.
Otro frmaco que se sabe que afecta la liberacin de la
noradrenalina, aunque an en la actualidad no est total-
mente dilucidado el mecanismo por medio del cual lo realiza,
es el bretilio. Este es utilizado para el tratamiento de algu-
nos tipos de arritmias ventriculares que son refractarias a
otros frmacos antiarrtmicos.
Aminas simpaticomimticas de accin indirecta. Las
sustancias ms importantes de esta categora descritas hasta
el momento son: anfetamina, efedrina y tiramina. Las 2 pri-
meras han sido utilizadas en la teraputica, aunque
limitadamente.
La anfetamina es usada por su accin estimulante del
SNC y puede ser administrada como antdoto en caso de
intoxicaciones severas por frmacos depresores del SNC,
como las benzodiacepinas. Sus acciones sobre el rendimien-
to fsico y el estado de nimo han provocado su abuso en
numerosas circunstancias.
 La efedrina ha sido utilizada en la teraputica del asma
bronquial, por su accin broncodilatadora, aunque no se
aconseja como frmaco de eleccin en esta enfermedad, ya
que existen otras alternativas disponibles que exhiben una
mejor relacin riesgo-beneficio. Tambin ha sido utilizada
durante el acto quirrgico, cuando se necesita lograr cierto
efecto presor, por sus acciones vasoconstrictoras.
Ambas incrementan la frecuencia cardaca, la fuerza
contrctil y ocasionan elevacin de la tensin arterial, lo
que puede provocar efectos adversos importantes. Estas
acciones, la tolerancia y la dependencia (esta ltima con las
anfetaminas) que provocan, han limitado su empleo en la
teraputica actual.
Estas sustancias tienen una dbil accin agonista so-
bre los receptores adrenrgicos, pero su estructura qumica
es lo suficientemente similar a la noradrenalina, como para
permitirles ser captadas hacia el interior de la terminacin
nerviosa simptica mediante el mecanismo de recaptacin
neuronal (recaptacin 1).
Una vez que se encuentran en el interior de la termina-
cin, estas sustancias entran en la vescula sinptica me-
diante el mismo transportador que la noradrenalina, se pro-
duce entonces un intercambio con esta, la que escapa hacia
el citoplasma. Una parte es metabolizada por la MAO, pero
esta enzima no puede inactivar toda la noradrenalina que se
encuentra libre en el citoplasma, escapa as de la termina-
cin nerviosa por medio del propio mecanismo de
recaptacin 1, el que permite que se intercambie con la pro-
pia amina de accin indirecta que va a incorporarse a la
terminacin. Este proceso es independiente de la exocitosis,
por lo que no requiere del potencial de accin, ni del calcio
para que ocurra.
Estas sustancias, adems de la accin antes descrita
(accin indirecta), actan tambin mimetizando la activi-
dad simptica, en parte, por su accin directa, aunque d-
bil, sobre los receptores adrenrgicos; por otra parte, son
inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, lo que con-
tribuye a incrementar sus concentraciones en el espacio
sinptico y tambin porque ellas mismas constituyen un
sustrato de la MAO (sobre todo la tiramina), as que en
concentraciones altas, inhiben la inactivacin de la
noradrenalina por la MAO.
Los efectos de estos frmacos son fuertemente
influenciados por otros que pueden modificar la transmi-
sin adrenrgica, como la reserpina que provoca la aboli-
cin del efecto de las aminas de accin indirecta, al producir
deplecin de noradrenalina de las vesculas sinpticas en el
interior de las terminaciones nerviosas.
Sustancias que actan sobre receptores presinpticos
y regulan la liberacin del neurotransmisor simptico. La
noradrenalina es capaz de regular su propia liberacin de
las terminaciones nerviosas a travs de interacciones
homotrpicas mediadas por autorreceptores. Estas
interacciones ocurren cuando el propio neurotransmisor
adrenrgico, al interactuar con receptores 2 y 2
presinpticos localizados en la terminacin nerviosa, pue-
de inhibir o incrementar su propia liberacin por medio de
un mecanismo de retroalimentacin.
112
Existen numerosos frmacos que son capaces de ac-
tuar sobre los receptores presinpticos adrenrgicos, ya
sea inhibitorios (2) o excitatorios (2), que afectan de esta
forma la liberacin de noradrenalina. En el caso de los re-
ceptores 2 presinpticos inhibitorios, el bloqueo de estos
por parte de antagonistas adrenrgicos inespecficos
(ejemplo, fentolamina) constituye el mecanismo invocado
para explicar la tolerancia al efecto antihipertensivo de este
medicamento, ya que de esta forma se incrementar la libe-
racin de noradrenalina en las terminaciones nerviosas sim-
pticas y estimular a su vez receptores 1 cardacos, lo
que traer como consecuencia, un incremento del gasto
cardaco, y por supuesto de la tensin arterial.
Por otra parte, la accin de antagonistas inespecficos
de receptores (propranolol) sobre receptores 2 presinpti-
cos excitatorios es un mecanismo que contribuye a lograr el
efecto antihipertensivo de estos frmacos, ya que al blo-
quear dichos receptores disminuye la liberacin del
neurotransmisor adrenrgico de las terminaciones nervio-
sas simpticas, lo que traer como consecuencia una menor
disponibilidad de noradrenalina en los receptores 1 carda-
cos, y permitir finalmente una disminucin de la tensin
arterial.
La angiotensina puede estimular la liberacin de
noradrenalina en las terminaciones adrenrgicas mediante
acciones excitatorias sobre receptores de angiotensina que
se encuentran localizados en dichas terminaciones, por lo
que los frmacos que inhiben su sntesis (inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina) y los antagonistas
de receptores de angiotensina (lozartn) pueden en parte,
por este mecanismo, explicar su uso en el tratamiento de la
hipertensin arterial y sus acciones beneficiosas, lo cual
evita el remodelamiento ventricular (que puede provocar
manifestaciones de insuficiencia cardaca) en pacientes que
han sufrido un infarto agudo del miocardio.
Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina. Tanto
el mecanismo de recaptacin 1 como el de recaptacin 2
pueden ser bloqueados por diferentes agentes, pero el de
mayor relevancia y significacin clnica es el bloqueo de la
recaptacin 1, ya que numerosos frmacos son capaces de
inhibir este transporte y de esta forma incrementar los efec-
tos de la actividad nerviosa simptica, as como los de las
catecolaminas exgenas.
Inhibidores de la recaptacin 1. Los frmacos cuyo
mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la
recaptacin 1 son los antidepresivos tricclicos. Estos han
sido ampliamente utilizados en la prctica clnica habitual
por sus acciones muy eficaces sobre los trastornos depre-
sivos de diferentes causas. La accin fundamental, por la
que son empleados estos frmacos, ocurre en el SNC, don-
de no solo inhiben la recaptacin de noradrenalina, sino
tambin las de 5-HT y dopamina, lo que est estrechamente
relacionado con su accin antidepresiva. Sin embargo, en
la periferia, pueden provocar como efectos colaterales:
taquicardia y arritmias cardacas por sus acciones sobre la
transmisin simptica perifrica, ya que incrementan esta al
bloquear la recaptacin 1 de la noradrenalina. Ejemplos de
antidepresivos tricclicos son: la amitriptilina, imipramina,
desipramina, etc. Estos frmacos constituyen los medica-
mentos de eleccin para tratar la mayor parte de los trastor-
nos depresivos que se suelen presentar en la prctica clni-
ca habitual.
La cocana, sustancia que es conocida por el abuso de
que es objeto por toxicmanos de todas las latitudes y por
su actividad anestsica local, tambin puede incrementar
notablemente la actividad simptica por bloqueo de la
recaptacin 1, y provocar taquicardia e incremento de la
tensin arterial, as como importantes efectos en el SNC,
como euforia y excitacin.
Algunos frmacos que actan fundamentalmente so-
bre otros pasos de la neurotransmisin simptica, pueden
tambin inhibir la recaptacin 1, quizs porque la molcula
transportadora guarda una similitud estrica con otros si-
tios de reconocimiento, tales como receptores y enzimas
degradativas. Ejemplos de estos agentes son: la anfetamina,
la fenoxibenzamina y la guanetidina.
Inhibidores de la recaptacin 2. Este mecanismo de
recaptacin desempea un importante papel en la elimina-
cin de noradrenalina y adrenalina provenientes del torren-
te circulatorio y no es afectado por muchas sustancias, a
diferencia de la recaptacin 1, por lo que su significacin
clnica es mucho menor.
Este mecanismo es bloqueado por la fenoxibenzamina,
aunque es importante sealar que grupos corticoides como
la hidrocortisona y broncodilatadores como la teofilina, tam-
bin bloquean este mecanismo, lo que puede provocar un
incremento de noradrenalina en los receptores 2 localiza-
dos en el msculo liso bronquial, lo cual puede contribuir al
efecto antiasmtico de estos medicamentos.
Tambin la progesterona bloquea la recaptacin 2, lo
que ha sido invocado por algunos investigadores, que pu-
diera este mecanismo estar involucrado en la mejora clnica
que evidencian algunas mujeres embarazadas que padecen
de asma bronquial.
Inhibidores de la degradacin enzimtica de la
noradrenalina. Inhibidores de la MAO. Esta desempea
un papel esencial en la regulacin de la degradacin
metablica de las catecolaminas y la serotonina en las ter-
minaciones nerviosas o en los rganos blancos de la ac-
cin de estos. La MAO heptica es crucial en la inactivacin
de las monoaminas circulantes, como la tiramina, la que es
absorbida del intestino a partir de los alimentos ingeridos
hacia la circulacin portal.
La capacidad de los frmacos inhibidores de la MAO,
de actuar como agentes antidepresivos (uso clnico), est
relacionada con el incremento que producen debido a su
accin inhibitoria sobre esta enzima, de algunas monoaminas
(noradrenalina, serotonina, dopamina, etc.), que actan como
neurotransmisores en el SNC y que estn implicadas en la
fisiopatologa del sndrome depresivo. Como se explic, los
antidepresivos tricclicos logran como accin final algo si-
milar, pero mediante un mecanismo diferente.
Como habamos expresado anteriormente se han en-
contrado 2 isoenzimas de la MAO: MAO A y MAO B. La
primera est presente en las terminaciones adrenrgicas, la
mucosa intestinal y el hgado y como sustratos a los que
113
inactiva preferentemente se encuentra la noradrenalina, la
adrenalina y la 5-HT o serotonina. La MAO B se encuentra
fundamentalmente en el cerebro, las plaquetas y en menor
grado en el hgado y el tracto gastrointestinal, sus sustratos
fundamentales lo constituyen la tiramina, dopamina y
feniletilamina.
Se han sintetizado inhibidores selectivos de ambas
MAO. En el caso de la MAO A, es inhibida por la clorgilina.
En cuanto a la MAO B, su actividad es inhibida por la
selegilina, que provoca de esta forma un incremento de las
concentraciones de dopamina en el SNC, que administrada
conjuntamente con la L-dopa, puede lograr una mejora no-
table de las manifestaciones clnicas en los pacientes que
sufren la enfermedad de Parkinson.
Por otra parte los inhibidores no selectivos de la MAO
(ejemplo, nialamida e isocarboxacida) han sido utilizados en
la teraputica de la depresin, pero en la actualidad son
menos usados debido a una interaccin importante que po-
seen con las aminas simpaticomimticas de accin indirec-
ta, fundamentalmente con la tiramina contenida en algunos
alimentos (ejemplo, quesos, hgado de pollo, vinos, yogurt
y cerveza). Estos alimentos al ser ingeridos por los pacien-
tes que se les est administrando un inhibidor no selectivo
de la MAO, pueden desencadenar elevaciones bruscas y
peligrosas de la tensin arterial, debido a la accin de la
tiramina contenida en estos alimentos, que al no poder ser
metabolizada por la MAO, penetra a la terminacin adrenr-
gica e incrementa la liberacin de noradrenalina de esta, lo
cual aumentan as la actividad simptica y la tensin arterial.
Inhibidores de la COMT. Se conocen y se han descri-
to pocas sustancias con esta propiedad. Las que tienen
esta accin se plantea que solo producen muy pocos incre-
mentos en las acciones de las catecolaminas por un ligero
aumento en la disponibilidad de estas, lo cual no tiene sig-
nificacin ni aplicacin clnica alguna. La tropolona es un
ejemplo de inhibidor de la COMT utilizada experimental-
mente (Fig. 7.8).
Neurotransmisin colinrgica
Ha sido ampliamente estudiada y presenta los mismos
pasos bsicos que la adrenrgica, aunque existen diferen-
cias importantes en algunos de ellos, como la sntesis y la
inactivacin del neurotransmisor colinrgico, la acetilcolina,
etc. La fisiologa de la transmisin colinrgica fue descrita
detalladamente por Ginsborg y Jenkinson en 1976.
Sntesis del neurotransmisor. La acetilcolina es sinte-
tizada en el interior de la terminacin nerviosa colinrgica a
partir de la colina, la cual es captada hacia la terminacin
mediante un sistema de transporte activo, similar al que
opera en la recaptacin intraneuronal para neurotrans-
misores como la noradrenalina. La diferencia importante con
respecto a la neurotransmisin simptica, es que en este
caso lo captado es el propio neurotransmisor (noradrenalina),
por lo que este mecanismo desempea un papel importante
en la terminacin de la accin de este, como estudiamos
anteriormente. En la neurotransmisin colinrgica, lo que
 R = Receptor Terminacin
adrenrgica

Tirosina

Tirosina
hidroxilasa

metil tirosina DOPA metildopa

Dopa
descarboxilasa

Dopamina metildopamina
Carbidopa
Benserazina

Reserpina =
MAO
Dopamina (almacenada
metilnoradrenalina
en la vescula(
hidroxilasa
NA
=
=

NA Guanetidina =
IMAO
2 R presinpticos
inhibitorios

Recaptacin 1
Clonidina
=

Antidepresivos Metilnoradrenalina
Leyenda: NA: noradrenalina. NM:
NA
tricclicos (imipramina) normetaadrenalina. IMAO: inhibido-
=
=

Antagonistas res de la monoaminooxidasa. : re-

Antagonistas
ceptores , : monoaminooxi-
Recaptacin 2
dasa. COMT: catecol o metiltransfe-
rasa. : receptores .
R NA R Fig. 7.8. Principales sitios de accin
de los frmacos en la neurotransmi-
COMT NM Tejido efector sin adrenrgica.

es captado por la neurona es el precursor (colina), por lo
que el mecanismo de captacin en este caso no desempe-
ar ningn papel en la terminacin de la accin del
neurotransmisor (acetilcolina). Parte de la colina (50 %) ob-
tenida a partir de la hidrlisis enzimtica de la acetilcolina
(ver degradacin) es recapturada y reutilizada por la termi-
nacin nerviosa. La acetil-CoA (acetilcoenzima A) es el otro
precursor de la acetilcolina, y el encargado de donar el gru-
po acetilo, el cual es transferido a la colina para formar
finalmente la acetilcolina. Esta reaccin es catalizada por la
enzima colina acetiltransferasa, la cual se encuentra locali-
zada en el citoplasma de la terminacin nerviosa colinrgica.
El paso limitante de la velocidad de la reaccin de la
sntesis de acetilcolina, radica en el transporte activo de la
colina por el mecanismo de captacin antes descrito hacia
el interior de la terminacin colinrgica, el cual es regulado
de acuerdo con la velocidad de liberacin del
neurotransmisor.
Almacenamiento y liberacin del neurotransmisor. La
mayor parte de la acetilcolina sintetizada es transportada y
almacenada en las vesculas sinpticas (donde alcanza muy
altas concentraciones) en contra del gradiente de concen-
tracin. La acumulacin de acetilcolina en las vesculas se
114
realiza mediante un sistema de transporte activo, mediado
por una protena transportadora especfica, que pertenece
a una familia de protenas transportadoras de aminas, las
cuales son responsables de la acumulacin de los transmi-
sores aminrgicos, tanto en la membrana plasmtica de la
terminacin nerviosa, como a travs de la membrana de la
vescula sinptica, lo que hace que este mecanismo sea
muy similar al que ocurre con el neurotransmisor
adrenrgico. Este transporte, y por lo tanto el almacena-
miento de la acetilcolina, puede ser afectado experimental-
mente por algunas sustancias (ver ms adelante).
La liberacin del neurotransmisor colinrgico de la ve-
scula sinptica ocurre por exocitosis (al igual que en la
neurotransmisin adrenrgica), desencadenada por la en-
trada de calcio al interior de la terminacin nerviosa, debido
a la llegada del potencial de accin.
Degradacin metablica de la acetilcolina. La termina-
cin de la accin de la acetilcolina no ocurre de manera
similar a la noradrenalina.
El neurotransmisor colinrgico no requiere ser captado
hacia el interior de la terminacin nerviosa para su posterior
inactivacin enzimtica, ya que la enzima que se encarga de
metabolizarlo: la acetilcolinesterasa, se encuentra localiza-
da en el exterior de la clula (en el espacio sinptico, unida
a la membrana entre el rgano efector y la terminacin ner-
viosa). Esta localizacin en el espacio sinptico permite que
la acetilcolina liberada sea muy rpidamente degradada
mediante hidrlisis, por lo que la accin del neurotransmisor
ser muy breve, aunque la duracin de esta puede variar en
dependencia del sitio de accin.
En estudios experimentales se ha detectado que exis-
ten pequeas concentraciones de una forma soluble de la
enzima en el interior de la terminacin nerviosa, cuya fun-
cin es hidrolizar la acetilcolina libre en el citoplasma. Si la
enzima es inhibida, como puede ocurrir en determinadas
circunstancias que estudiaremos ms adelante, esta
acetilcolina libre en el citoplasma puede salir al espacio
sinptico, mediante el mismo mecanismo de transporte de
la colina, pero a la inversa, lo que contribuye a incremen-
tar an ms las concentraciones del neurotransmisor en
dicho espacio y de esta forma estimular la actividad
colinrgica (Fig. 7.9).
Existen 2 tipos de colinesterasas: la acetilcolinesterasa,
ya mencionada, y la butirilcolinesterasa o pseudocolines-
terasa, las que guardan una estrecha similitud estructural,
pero difieren notablemente en cuanto a su distribucin, es-
pecificidad de sustratos y funciones.
La localizacin de la acetilcolinesterasa ya fue descrita
anteriormente, tanto la unida a la membrana, como la que se
encuentra en el citoplasma de la terminacin, pero puede
encontrarse tambin unida a la membrana eritrocitaria, donde
su funcin es desconocida. Es una enzima bastante especfi-
ca para hidrolizar la acetilcolina, se obtiene como producto la
colina, la cual, como mencionamos, hasta en el 50 % es
recaptada nuevamente al interior de la terminacin colinrgica,
aunque tambin puede hidrolizar otros steres estrechamen-
te relacionados con la acetilcolina, como la metacolina y al-
gunos neuropptidos como la sustancia P; se desconoce la
significacin fisiolgica de este hecho.
La butirilcolinesterasa presenta una amplia distribucin
en diferentes tejidos, como el hgado, la piel, el cerebro, el

R = Receptor Terminacin
colinrgica

PA

Colina Acetil CoA

Colina
acetil
(sntesis)
transferasa
Acetilcolina CoA

= Vesamicol

(almacenamiento)
Ca++
Ca++ Acetil-
colina

Toxina =
botulnica
(exocitosis)
(Captacin M2 R presinpticos
del precursor) inhibitorios
= Agentes
Hemicolinio anticolinestersicos (Neostigmina)
Acetilcolinesterasa
Colina Acetilcolina
Leyenda: M: receptores musca-rnicos. N:
+ Antagonistas = = Antagonistas
Acetato muscarnicos nicotnicos
receptores nicotnicos. PA: potencial de ac-
cin. Ca: calcio.
Fig. 7.9. Pasos bsicos de la neu-rotransmisin M R N R
colinrgica y sitios de accin de los frmacos
que la afectan. Tejido efector

115
msculo liso gastrointestinal y tambin en forma soluble forma una molcula de la enzima acetilada y una molcula
en el plasma. Esta enzima no est asociada de manera signi- de colina. Posteriormente, la hidrlisis espontnea del gru-
ficativa a las sinapsis colinrgicas y presenta menor especi- po acetilo de la serina ocurre rpidamente.
ficidad de sustrato, que puede inactivar, adems de la
acetilcolina, muchos de sus steres, por ejemplo la
butirilcolina (es hidrolizada ms rpido que la acetilcolina), Sustancias que afectan la neurotransmisin
la procana (anestsico local), la succinilcolina (relajante
muscular) y algunos agentes anestsicos de corta dura-
colinrgica
cin. Su funcin no es totalmente conocida, pero se sabe
Numerosas sustancias son capaces de afectar la
que la butirilcolinesterasa plasmtica desempea un impor-
neurotransmisin colinrgica en cualquiera de sus pasos,
tante papel en la inactivacin de los frmacos antes men-
aunque la mayor significacin y aplicacin clnica la tienen
cionados. Se han descrito diferentes variantes genticas de
aquellas que afectan la degradacin del neurotransmisor, al
esta enzima, lo que puede influir en la duracin de la accin
actuar sobre la acetilcolinesterasa, y bloquear la inactivacin
de los frmacos que son sustratos de ella, fundamental-
de la acetilcolina.
mente aquellos que son utilizados como relajantes muscu-
Sustancias que afectan la sntesis del neurotrans-
lares como la succinilcolina.
misor. El hemicolinio y la trietilcolina son 2 agentes que
La corta duracin de la acetilcolina administrada
pueden inhibir la sntesis de la acetilcolina, por bloqueo del
parenteralmente resulta de la accin de esta enzima
paso limitante de la velocidad de esta reaccin, que es el
plasmtica, la que unida a la acetilcolinesterasa mantienen
sus niveles prcticamente indetectables lo que hace de esta transporte de la colina (ya mencionado) hacia el interior de
un neurotransmisor y no una hormona. la terminacin nerviosa. El primero es un inhibidor competi-
En la figura 7.10 se puede apreciar el mecanismo qumi- tivo del mecanismo de captacin de colina, pero a su vez
co mediante el cual la acetilcolina es hidrolizada por la muy poca cantidad de l entra al interior de la terminacin
acetilcolinesterasa, al transferir un grupo acetilo a la posi- colinrgica, y el segundo s es captado por este mecanismo
cin del grupo hidroxilo (OH) de la serina, y liberar de esta y es acetilado en el interior de la terminacin para formar

Acetilcolinesterasa Enzima acetilada

His Ser His Ser

HN N H -O HN N O
C-CH3

-
O-C-CH3 +
-
+ O
(CH3)3N-CH2-CH2 O
-
-

+
(CH3)3N-CH2-CH2 -OH

Acetilcolina

Enzima acetilada Enzima activa

His Ser His Ser

HN N O HN N H -O
- -

H C- CH3 +
-

O O HO-C-CH3
--
-

H O

Agua cido actico

Fig. 7.10. Inactivacin de la acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa.

116
acetiltrietilcolina, la que se almacena y libera como un falso
neurotransmisor. Estas sustancias no tienen ninguna apli-
cacin teraputica y solo han sido empleadas experimental-
mente.
Sustancias que afectan el almacenamiento del
neurotransmisor. El almacenamiento de la acetilcolina en el
interior de la vescula sinptica mediante el mecanismo de la
protena transportadora especfica puede ser bloqueado
selectivamente, lo que provoca el desarrollo muy lento de
un bloqueo neuromuscular. La sustancia que presenta este
efecto es el vesanicol y solo ha sido utilizada de forma expe-
rimental. Se puede lograr bloquear la neurotransmisin
colinrgica en la placa neuromuscular y los ganglios aut-
nomos por medio de la administracin de frmacos que ac-
ten sobre receptores nicotnicos localizados en estas es-
tructuras (captulo 6).
Sustancias que afectan la liberacin del neurotrans-
misor. Como hemos explicado, el fenmeno conocido como
exocitosis, por el cual es liberado el neurotransmisor de la
vescula sinptica, depende de la entrada de calcio a la ter-
minacin nerviosa, por lo que aquellos agentes que inhiben
la entrada de calcio a la clula pueden, eventualmente, inhi-
bir la liberacin de acetilcolina, al bloquear la exocitosis y
producir cierto grado de parlisis muscular, porque debili-
tan la transmisin colinrgica en la placa neuromuscular
cuando son administrados; esta puede ser marcada y tener
importante repercusin clnica en pacientes que presenten
alguna enfermedad de base que tenga afectada la transmi-
sin nerviosa en la placa neuromuscular, por ejemplo, la
miastenia gravis o en pacientes a los que por algn motivo
se les est administrando algn frmaco que produzca blo-
queo de la placa neuromuscular (captulo 6), como ocurre
en el acto quirrgico, donde para lograr cierta relajacin
muscular son administrados bloqueadores neuromusculares
como la succinilcolina. Si a esto se suma que el paciente
est recibiendo alguno de los frmacos antes descritos que
inhiben la liberacin mediante exocitosis del neurotransmisor,
como los antimicrobianos del grupo de los aminoglucsidos,
pudiera traer consecuencias graves para el paciente. Otro
agente capaz de inhibir la liberacin de la acetilcolina por el
mecanismo antes descrito es el ion magnesio.
Los bloqueadores de los canales de calcio, como la
nifedipina, que bloquean la entrada de calcio en las clulas
del msculo liso vascular, presentan solo muy discretos
efectos (no relevantes clnicamente) sobre la liberacin de
acetilcolina, ya que los canales de calcio involucrados en la
neurotransmisin colinrgica no son iguales que los res-
ponsables de la entrada de ese ion en las clulas del mscu-
lo liso vascular.
Existen tambin 2 potentes neurotoxinas que pueden
inhibir muy significativamente y con gran repercusin clni-
ca la liberacin de la acetilcolina. La primera es la toxina
botulnica, la cual es una protena producida por un bacilo
anaerobio, el Clostridium botulinum, que puede multipli-
carse en los alimentos enlatados, y producir un cuadro cl-
nico conocido como botulismo, que constituye muy grave
117
causa de intoxicacin alimentaria. La potencia de la toxina
botulnica es extraordinaria, puede llegar a ser letal en un
gran nmero de casos afectados y pertenece a un grupo de
potentes exotoxinas bacterianas, que incluye el ttano y la
difteria. La toxina botulnica contiene una serie de
peptidasas, que degradan varias protenas especficas que
intervienen en la exocitosis (ejemplo, sinaptobrevina,
sintaxina, etc.) y provocar as un bloqueo de larga duracin
de la funcin sinptica colinrgica.
El botulismo ocasiona una parlisis parasimptica y
neuromuscular progresiva, caracterizada por boca seca, vi-
sin borrosa y taquicardia, seguida de parlisis respiratoria
progresiva. La mortalidad de este cuadro es alta y la recupe-
racin puede tomar varias semanas.
Esta toxina ha sido utilizada en inyecciones para tratar
algunos tipos de espasmos musculares locales (ejemplo,
blefarospasmo, espasticidad, etc.).
La otra neurotoxina con una accin sobre la liberacin
del neurotransmisor colinrgico (muy similar a la toxina
botulnica, aunque a diferencia de esta el componente activo
es una fosfolipasa y no una peptidasa) es la -bungarotoxina,
la cual es una protena contenida en el veneno de varias
serpientes pertenecientes a la familia de la cobra.
La liberacin de la acetilcolina de la terminacin ner-
viosa tambin puede ser afectada a travs de la regulacin
presinptica (al igual que en el sistema nervioso simptico),
por medio de interacciones homotrpicas, o sea la
acetilcolina regula su propia liberacin mediante su
interaccin con receptores colinrgicos presinpticos
inhibitorios (m2), o mediante interacciones heterotrpicas,
a travs de otros mediadores como la noradrenalina (ver las
interacciones presinpticas en este captulo).
Sustancias que afectan la degradacin metablica del
neurotransmisor. Los agentes que afectan la degradacin
metablica del neurotransmisor ejercen su accin a partir
de la enzima que inactiva la acetilcolina, o sea la
acetilcolinesterasa, y son conocidos por agentes
anticolinestersicos. La mayor parte de estas sustancias
acta tanto sobre la acetilcolinesterasa, como sobre la
pseudocolinesterasa.
Estas sustancias pueden ser clasificadas por sus ca-
ractersticas estructurales, las que establecern la naturale-
za de su interaccin con el sitio activo de la enzima, para
determinar as la duracin de su accin; segn esta se
clasifican en: corta, intermedia y larga duracin.
La enzima posee 2 sitios de unin sobre los cuales
actan los diferentes agentes anticolinestersicos: un sitio
aninico y uno estrico. La unin al sitio aninico se efec-
ta mediante enlaces inicos y puede romperse ms fcil-
mente y reactivarse la enzima en un perodo ms corto. Sin
embargo, la unin de los anticolinestersicos al sitio estrico
de la enzima se efecta mediante enlaces covalentes y en la
mayora de las ocasiones no se logra la regeneracin es-
pontnea de la enzima, por lo que dicha unin es irreversi-
ble. Esto es lo que ocurre en el caso de los agentes
organofosforados.
 Los agentes anticolinestersicos de accin corta e in-
termedia son semejantes estructuralmente, ya que son deri-
vados amonio terciarios y cuaternarios.
El edrofonio (derivado amonio cuaternario) es el nico
anticolinestersico de accin corta de importancia clnica
(tabla 7.2), ya que es utilizado en el diagnstico de la
miastenia gravis. Este frmaco solo se une mediante un
enlace inico de corta duracin al sitio aninico de la
enzima.
Los anticolinestersicos de accin intermedia (tabla 7.2)
son el grupo ms utilizado de estos agentes en la teraputica
actual, casi todos sus componentes son derivados amonio
cuaternarios, con excepcin de la fisostigmina, que es un
derivado amonio terciario. Los derivados amonio cuaterna-
rios no poseen actividad sobre el SNC, ya que no atraviezan
la barrera hematoenceflica.
Estos frmacos se unen tambin, al igual que el edrofonio,
mediante enlaces inicos al sitio aninico de la enzima, pero
adems transfieren un grupo carbamilo al grupo hidroxilo de
la serina del sitio estrico de la colinesterasa (Fig. 7.11). La
enzima carbamilada es inactiva y su recuperacin espont-
nea es mucho ms lenta que cuando es inactivada por el
edrofonio.
Como mencionamos, estos agentes han encontrado
numerosas aplicaciones teraputicas en la actualidad, para
las que han demostrado ser eficaces, al mejorar los signos,
sntomas y en ocasiones incrementar la supervivencia de
los problemas de salud para los que son empleados. Su uso
Tabla 7.2. Principales usos de algunos agentes anticolinestersicos
Agente anticolinestersico Uso clnico
Neostigmina Revierte la accin de los frmacos
bloqueadores neuromusculares
empleados en anestesia
Tratamiento de la miastenia gravis
Tratamiento del leo paraltico y de la
atona vesical
Piridostigmina Tratamiento de la miastenia gravis
Edrofonio Diagnstico de la miastenia gravis
ser usado en teraputica
Ecotiopato (colirio) Tratamiento del glaucoma
Paratin Utilizado como insecticida en la
agricultura
118
teraputico ha sido establecido en los siguientes problemas
de salud:
1. leo paraltico. La neostigmina ha sido y es muy utilizada
en la actualidad para mejorar la distensin abdominal,
provocada por la atona intestinal de diversa causa, ya
sea clnica o quirrgica. Al inhibir la colinesterasa, se
incrementarn las concentraciones de acetilcolina en las
sinapsis muscarnicas del msculo liso intestinal, lo que
provocar un incremento de la actividad peristltica in-
testinal y un alivio de la distensin abdominal.
2. Atona del msculo detrusor de la vejiga. Mediante un
mecanismo similar al descrito se logra incrementar las
concentraciones de acetilcolina disponibles para
interactuar con los receptores muscarnicos del msculo
detrusor vesical y de esta forma aumentar su tono.
3. Glaucoma. Esta es una enfermedad que se caracteriza
por el incremento de la tensin intraocular. Los
anticolinestersicos han sido eficaces, logran reducir la
presin intraocular, mejoran los sntomas y evitan las
complicaciones de esta enfermedad.
4. Tratamiento y diagnstico de la miastenia gravis. Es
una afeccin neuromuscular, caracterizada por un tras-
torno autoinmune que provoca un defecto importante en
la transmisin sinptica de la unin neuromuscular; se
manifiesta por debilidad muscular marcada y fatigabilidad
de los msculos esquelticos. El defecto de la transmi-
sin en la placa neuromuscular es corregido con la
Observaciones
Tiene menores efectos centrales que
otros anticolinestersicos
No debe administrarse si hay oclusin intestinal
o retencin urinaria
Se usa preferiblemente en la miastenia gravis por
poseer un mayor tiempo de vida media
Su uso excesivo puede provocar crisis colinr-
gicas
Posee un tiempo de vida media muy corto para
Pueden ocurrir efectos colaterales sistmicos y
disminuir la actividad de la colinesterasa plasm-
tica
Derivado extremadamente potente de la colina
Causa grave de intoxicacin en el ser humano
Posee una elevada liposolubilidad
 a)

Acetilcolinesterasa Carbamilenzima

His Ser His Ser

Lento

HN N H -O HN N O
CH3

-
CH3 C -N

-
O -C -N

-
+
(CH3)3N- CH3

--
-
CH3 + O
-
--
-
O
+ OH
(CH3) 3N-

-
Neostigmina
3 - Hidroxifeniltrimetilamonio

Carbamilenzima Enzima regenerada (activa)

His Ser His Ser

Muy lento
HN N O
CH3 HN N H -O
- --

C -N
-

H +
CH3 CH3
-

HO-C-N

-
O O
CH3
-

--
-
H
O
Agua cido dimetilcarbmico

b)
(Acetilcolinesterasa) (Enzima fosforilada)

His Ser His Ser

Lento

HN N H -O HN N O
OR
--
OR P
X -P OR
--
-

-
OR O
--

O + HX
(rgano fosforado)

(Enzima activa)

Extraordinariamente
His Ser His Ser
lento (semanas)

HN N H -O HN N O
OR
- ---

H P
-

OR OR
-

+ HO- P O
-

O
OR
---

O H

119
 c)
(Enzima fosforilada)

His Ser His Ser

HN N O HN N H O
OR

- ---

- -
--
P OR

-
H OR HO - N - P
O OR

-
- -

-
HO-N H O
H
(Hidroxilamina) (Ataque nucleoflico)

(Enzima regenerada)

His Ser His Ser

HN N H -O HN N H -O

- -
- --
OR
HO - N - P

-
OR
+ HO - N - P OR
-

OR H O
---
-

H O

Fig. 7.11. Accin de los frmacos anticolinestersicos. a) Inactivacin de la acetilcolinesterasa por la neostigmina. b) Inactivacin de la acetilco-
linesterasa por los rganos fosforados. c) Reactivacin de la acetilcolinesterasa por la hidroxilamina.

administracin de los agentes anticolinestersicos, por-
que estos aumentan de forma significativa las concen-
traciones del neurotransmisor colinrgico, se estimula
as la transmisin sinptica, y se produce una mejora
significativa en los sntomas de la enfermedad.
5. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es la causa
ms frecuente de demencia, fundamentalmente en per-
sonas de la tercera edad. Se ha observado una deficien-
cia en la transmisin en neuronas colinrgicas
estructuralmente intactas, particularmente en reas
subcorticales. Durante algn tiempo se ha investigado
con frmacos que aumentan las concentraciones de la
acetilcolina en el SNC, como algunos agentes anticoli-
nestersicos que logran atravezar la barrera hematoen-
ceflica. Ejemplos de estos frmacos son: la tacrina y el
metrifonato, los que han sido empleados en la teraputi-
ca de las formas ligeras y moderadas de la enfermedad.
Los agentes organofosforados constituyen el ejemplo
clsico de anticolinestersicos de accin prolongada y es-
tn constituidos por compuestos fosforados pentavalentes,
que contienen grupos lbiles como flor o grupos orgni-
cos. Estos grupos lbiles son liberados, dejan el residuo de
la molcula enlazado covalentemente, por medio de tomos
de fsforo, al grupo hidroxilo del aminocido serina del sitio
estrico de la enzima (sitio de accin de la acetilcolina).
Ellos solo interactan con el sitio estrico de la enzima y no
con el aninico, pero la enzima fosforilada que se forma es
mucho ms estable que la enzima carbamilada constituida
por la accin de un anticolinestersico de accin intermedia
(ejemplo, neostigmina). Se plantea que una vez fosforilada
la enzima, este fenmeno se hace irreversible de forma es-
pontnea (Fig. 7.11).
Muchos de estos compuestos (tabla 7.2) fueron desa-
rrollados como armas qumicas mortferas durante la I Gue-
rra Mundial y algunos son aplicados actualmente en la agri-
cultura como insecticidas, por ejemplo, el paratin, que es
una sustancia voltil, de naturaleza apolar y muy elevada
liposolubilidad, por lo que es rpidamente absorbida por
las membranas mucosas e incluso por la piel, lo que provo-
ca un cuadro serio de intoxicacin que puede producir has-
ta la muerte; los trabajadores agrcolas que usan este pro-
ducto deben cumplir las medidas de proteccin, y no aca-
tarlas es causa frecuente de intoxicacin.
Los efectos fundamentales de los anticolinestersicos
se observan en todos los sitios de la transmisin colinrgica
en las sinapsis del SNA, la placa neuromuscular y el SNC,
que originan cada una de las aplicaciones teraputicas que
ya mencionamos.

120
 Como habamos explicado, ocurre la regeneracin es-
pontnea mediante hidrlisis de la enzima carbamilada por
un anticolinestersico de accin intermedia, por lo que son
inhibidores reversibles de la enzima. Sin embargo, plante-
bamos que la enzima fosforilada era muy estable y que su
inhibicin por los agentes organofosforados era irreversi-
ble, ya que la regeneracin espontnea del sitio estrico
fosforilado de la enzima iba a ser extremadamente lenta (se-
manas).
No obstante, gracias a numerosas investigaciones rea-
lizadas en este sentido, se han logrado aislar sustancias
que pueden reactivar la colinesterasa fosforilada mucho ms
rpido.
Estas sustancias son poderosos agentes nucleoflicos
que logran desfosforilar el sitio estrico de la enzima y
reactivarla (Fig. 7.11). Ejemplos de estos compuestos son:
la hidroxilamina (NH2OH), el cido hidroxmico (RCONH-
OH) y las oximas (RCH=NOH). Las oximas son los agentes
reactivadores de la colinesterasa ms potentes conocidos
hasta el momento. Se plantea que pueden reactivar la enzi-
ma hasta un milln de veces ms rpido que la hidroxilamina.
Han sido sintetizadas numerosas oximas, como la
pralidoxima y la obidoxima, que fueron empleadas con gran
eficacia para el tratamiento de la intoxicacin por
organosfosforados.
El mecanismo de accin de los agentes anticolines-
tersicos y los reactivadores de la colinesterasa se exponen
en la figura 7.11 y sus aplicaciones clnicas se resumen en la
tabla 7.2.
Neurotransmisin en el sistema
nervioso central
Los principales neurotransmisores a los que inicialmen-
te se les atribuy un papel fundamental en el SNC, fueron la
acetilcolina y la noradrenalina, debido principalmente al papel
protagnico que desempeaban ambos en la neurotrans-
misin en el SNA y el sistema motor somtico. Al abordar
su estudio en el SNA, hicimos algunos comentarios sobre
las funciones que desempean en el SNC.
En la dcada de los aos 60, datos obtenidos a partir de
investigaciones bioqumicas y farmacolgicas confirmaron
las hiptesis de que otras catecolaminas y aminas desem-
pean un papel determinante como neurotransmisores en
el SNC, como la dopamina, la adrenalina y la 5-HT.
A su vez, en los aos 70, con el surgimiento de poten-
tes antagonistas del GABA, glicina y glutamato, todos co-
nocidos aminocidos que se encontraban abundantemente
distribuidos en el SNC, se arrib a la conclusin de que eran
neurotransmisores que ejercan funciones importantes en
el SNC.
Por otra parte, la bsqueda de factores hipotalamohipo-
fisarios condujo al desarrollo de tecnologas que permitie-
ron aislar, purificar, secuenciar y replicar sintticamente una
121
familia de neuropptidos, sobre los cuales se plante tam-
bin que podan desempearse como neurotransmisores
en el SNC.
La adaptacin de tecnologas de bioensayo a estudios
de secreciones pituitarias hacia otros rganos efectores,
sent las bases para el descubrimiento de pptidos
endgenos relacionados con receptores para opioides.
Como se puede apreciar, son numerosas las sustancias
a las cuales se les ha postulado que desempean algn
papel en la neurotransmisin en el SNC, y de muy diversa
composicin qumica, por lo que de hecho existirn diferen-
cias importantes en los pasos bsicos implicados en la
neurotransmisin de cada uno de estos mediadores qumi-
cos, as como en los frmacos que pueden afectarla, al
antagonizar su efecto o actuar como agonistas. En la tabla
7.3 resumimos los principales neurotransmisores del SNC,
as como algunos aspectos bsicos relacionados con cada
uno de ellos.
Es aceptado que en muchas de las sinapsis del SNC se
libera ms de un neurotransmisor, hecho que hace an ms
complejo este tema. La hiptesis planteada por Dale, en
1934, que afirmaba que una neurona liberaba la misma sus-
tancia neurotransmisora en cada una de sus terminaciones
nerviosas sinpticas (ver principio de Dale) ha sido modifi-
cada a la luz de ciertas observaciones de neuronas que
pueden liberar ms de un neurotransmisor, por el plantea-
miento de que una neurona secreta la misma serie de
neurotransmisores en todas sus terminaciones nerviosas.
Como mencionamos, tenemos diferentes clases qumi-
cas de sustancias que desempean un papel central en la
neurotransmisin del SNC y fundamentalmente son: las
aminas, los aminocidos, los neuropptidos y la acetilcolina.
Aminas. Dentro de estas se distinguen las catecola-
minas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada una con-
forma un sistema anatmico independiente, pero tienen simila-
res funciones fisiolgicas como neurotransmisores en el SNC
y su distribucin es muy amplia.
La 5-HT es otra amina (no catecolamina) que realiza
una funcin muy importante en la neurotransmisin, en el
SNC; se encuentra ampliamente distribuida en este y des-
empea importantes funciones.
Numerosos frmacos han sido utilizados para tratar en-
fermedades del SNC (ejemplo, sndrome depresivo) cuyo me-
canismo de accin lo ejercen alterando la neurotransmisin
aminrgica en el SNC (captulo 6).
Aminocidos. El SNC contiene nicamente altas con-
centraciones de ciertos aminocidos, fundamentalmente el
glutamato y el GABA, los que se caracterizan por ser extre-
madamente potentes en su capacidad de alterar la descarga
neuronal. Esta alteracin se refleja fundamentalmente en la
capacidad de algunos neurotransmisores aminoacdicos de
inhibir la funcin neuronal y de otros para producir accio-
nes excitatorias. Los aminocidos inhibitorios son los
monocarboxlicos, como el GABA y la glicina, y los
excitatorios, los dicarboxlicos como el glutamato y el
aspartato.
Tabla 7.3. Principales neurotransmisores en el sistema nervioso central

Neurotransmisor Bloqueador del transporte o

la recaptacin Agonistas Antagonistas Observaciones

Noradrenalina Cocana, antidepresivos Clonidina ( 2) Prazosina (1) Elevadas concentracio-

tricclicos (ejemplo,
amitriptilina, imipramina, etc.)
Dopamina Cocana, antidepresivos
tricclicos, etc.
Yohimbina (2) nes en algunas regiones
Propranolol () del SNC, como sistema
lmbico e hipocampo. Sus
acciones biolgicas en el
SNC son complejas (en
general son acciones es-
timulantes) y estn media-
das por ambos subtipos
de receptores ( y )
Bromocriptina Fenotiacinas Es uno de los neurotrans-
(agonista parcial) (ejemplo, misores fundamentales del
clorpromazina, SNC. Est involucrado en la
trifluoperazina) fisiopatologa de la esqui-
Butirofenonas zofrenia y la enfermedad
(ejemplo, de Parkinson. Sus antago-
haloperidol) nistas farmacolgicos son
usados en el tratamiento de
la esquizofrenia y sus
agonistas en la teraputica
de la enfermedad de
Parkinson.

Acetilcolina ___ Tacrina (inhibe Benzotropina, Participa en el control de

la acetilcolineste- trihexifenidil los movimientos volunta-
rasa y favorece rios. Sus antagonistas far-
la accin de la macolgicos han sido tiles
acetilcolina) en el tratamiento de la en-
fermedad de Parkinson. De-
sempea un papel impor-
tante en la fisiopatologa de
la enfermedad de Alzheimer.

5-HT Fluoxetina, Dihidroergotamina Metisergida Variadas y complejas

paroxetina, (5-HT1 sumatriptn) Ketanserina acciones biolgicas en el
antidepresivos SNC. Papel relevante en
tricclicos, etc. la fisiopatologa del sn-
drome depresivo. Los
frmacos que inhiben su
recaptacin son usados
en la teraputica. Involu-
crado tambin en la fisio-
patologa de la migraa

Neuropptidos
(pptidos opioides Morfina, mepe- Numerosos neurotrans-
endgenos) ridina y fentanil misores peptdicos en el
SNC. Uno de los ms im-
portantes son los pptidos
opioides endgenos. Inhi-
ben vasalgognicas en el
SNC.

122
Tabla 7.3. Continuacin

Neurotransmisor Bloqueador del trans-

porte o la recaptacin Agonistas Antagonistas Observaciones

GABA Guvacina Muscimol, Picrotoxina y Incrementa el umbral del

baclofn saclofn potencial de membrana en
reposo. Los frmacos que
mimetizan sus acciones son
tiles para tratar la epilepsia,
ejemplo: benzodiacepinas

Glutamato ___ Quisqualato ___ La exposicin de las neuro-

nas a altas concentraciones
de glutamato puede provocar
muerte neuronal. Estos
eventos son muy similares
a la neurotoxicidad que
ocurre posterior a la is-
quemia y la hipoglicemia
en el SNC

Aspartato ___ ___ -Me-4 El incremento de la accin

carboxifenilglicina de este neurotransmisor
puede desencadenar convul-
siones. Los antagonistas
pueden tener un conside-
rable potencial teraputico
como neuroprotectores y
anticonvulsivos

Se han desarrollado y aplicado clnicamente frmacos
que interactan con receptores gabargicos, y aumentan
su accin, los cuales han sido utilizados con xito para tra-
tar trastornos como la ansiedad y algunas formas clnicas
de epilepsia. Ejemplo de estos frmacos desarrollados son
las benzodiacepinas (diazepam, clonazepam, etc.).
Neuropptidos. Los descubrimientos durante los aos
1970 y 1980 de numerosos pptidos en el SNC, cada uno de
los cuales era capaz de regular funciones neuronales espe-
cficas, provocaron un considerable y revolucionario efec-
to en las investigaciones sobre la neurotransmisin en el
SNC.
Los pptidos opioides endgenos son uno de los ms
importantes neurotransmisores peptdicos aislados hasta
el momento. Se distribuyen en reas del cerebro cuya
estimulacin elctrica promueve la liberacin de estos y
producen alivio del dolor, por lo que estn involucrados en
la inhibicin de los mecanismos algognicos y se han rela-
cionado con el mecanismo de accin de la acupuntura y
otros procederes tradicionales afines.
Los hipnoanalgsicos opioides, como la morfina, son
frmacos que mimetizan la accin de estos neurotransmi-
sores y actan sobre receptores para opioides, lo que pro-
voca un alivio del dolor en el paciente. Son utilizados en
mltiples situaciones clnicas, sobre todo para aliviar el dolor
123
de los pacientes que presentan una neoplasia en estadio
terminal.
Acetilcolina. Despus de su descubrimiento como
neurotransmisor en las uniones neuroefectoras parasimp-
ticas y neuromusculares, recibi una considerable atencin
como neurotransmisor potencial del SNC. Sus acciones fue-
ron tratadas fundamentalmente al abordar el estudio del
SNA.
Existen otras sustancias que participan en mayor o
menor medida en la neurotransmisin central, las que inclu-
yen: las purinas (adenosina y ATP), la histamina, el xido
ntrico y los derivados del cido araquidnico como las
prostaglandinas.
Bibliografa
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Otero G et al. Fisiologa I. Folleto Complementario, 1987.
 Reacciones adversas a los medicamentos y adiccin a otras
sustancias
Asociado al desarrollo de la industria farmacutica tam-
bin ha ido aumentando el consumo de medicamentos y, por
ende, la probabilidad de aparicin de efectos no deseados o
reacciones adversas.
La accin farmacolgica de los frmacos con fines tera-
puticos est unida al riesgo de aparicin de efectos inde-
seables, y todos los frmacos, aun utilizados correctamente,
pueden causar efectos no deseados. Sin embargo, deben
evitarse estas reacciones cuando son debidas al uso inade-
cuado de la medicacin y preverlas para reducir en lo posi-
ble sus consecuencias en los pacientes cuando se hace in-
evitable el uso de frmacos para tratar a un enfermo.
La mayora de los efectos indeseables por la administra-
cin de medicamentos presentan cuadros que no se diferen-
cian clnicamente de enfermedades, por ejemplo: la lcera
gastroduodenal, por antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
el asma, por bloqueadores beta-adrenrgicos; la angina o el
infarto del miocardio provocado por nifedipina, ergotamina,
sumatriptn y cocana; la ansiedad e insomnio que se obser-
van con teofilina, agonistas 2 adrenrgicos, fluroqui-
nolonas, antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina como la fluoxetina; el agravamiento
del glaucoma de ngulo estrecho por antidepresivos
tricclicos o medicamentos con efecto atropnico, y el cncer
de endometrio por estrgenos.
Los efectos indeseables pueden provocar sntomas (aci-
dez, somnolencia, nusea, cefalea) o signos (diarrea, seque-
dad de la boca, taquicardia, fiebre) aparentemente banales
que pueden aparecer en una persona sin tomar ningn medi-
camento. Sin embargo, pueden ser la causa de algunas en-
fermedades graves en las que el frmaco es una de entre
muchas posibles causas (aplasia medular, lupus eritematoso
sistmico, arritmias cardacas).
Hay diversas circunstancias que tienden a dificultar el
diagnstico del efecto adverso de un medicamento y a me-
nudo pueden pasar inadvertidas si no son consideradas y
estudiadas desde una perspectiva farmacoepidemiolgica,
teniendo en cuenta que aproximadamente el 5 % de los in-
gresos en urgencias hospitalarias se deben a efectos no
deseados de los medicamentos.
124
DR. BRBARO G. PREZ HERNNDEZ
Concepto
Se entiende por reaccin adversa cualquier respuesta
nociva, indeseable, que se presenta con las dosis normal-
mente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o
diagnstico de una enfermedad.
Las causas de las reacciones adversas pueden ser muy
diversas: de origen idioptico (esencial) o alrgico, bizarras
en carcter y esencialmente impredecibles.
Algunas son consecuencias de las acciones citotxicas
del frmaco o sus metabolitos. Otras tienen orgenes ms
imprecisos u obedecen a trastornos de naturaleza gentica.
Debe tenerse presente siempre que algunas reacciones
adversas pueden derivar de los efectos inducidos por los
excipientes de las formas farmacuticas, que por diversas
razones son parte del medicamento administrado como la
depresin cardaca por administracin endovenosa rpida
de fenitona o diazepam, que tienen como disolvente
propilenglicol, y que en estos casos resulta el agente causal.
El abuso de drogas, los efectos inducidos por consu-
mo accidental o con propsitos suicidas, no es considera-
do, en cuanto a sus consecuencias, como reaccin adversa.
Se consideran reacciones adversas aquellas derivadas de
los frmacos prescriptos o dispensados de manera
inapropiada o innecesaria. Este aspecto debe ser profunda-
mente considerado, en especial frente a la numerosa oferta
de nuevos frmacos. Finalmente, no debe pensarse que cada
evento que acompaa el empleo de un frmaco y que escapa
en mayor o menor grado al efecto primario que persigue la
terapia constituye por s mismo una reaccin adversa; algu-
nos efectos que no son los principales de un frmaco po-
dran ser beneficiosos. Por ejemplo, la euforia que sienten
los pacientes tratados con analgsicos opiceos podra
adicionarse al valor teraputico intrnseco que estas sus-
tancias poseen. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
ese mismo efecto euforizante contribuye al potencial adictivo
de los opiceos en otras circunstancias.
 El riesgo aceptable para utilizar un medicamento de-
pende de la gravedad de la enfermedad que motiva el trata-
miento, de la eficacia de este y de la existencia de otras
alternativas teraputicas igualmente eficaces, pero ms se-
guras. As, para el tratamiento de enfermedades severas,
puede ser apropiado administrar frmacos con riesgos de
reacciones adversas graves; sin embargo, para el tratamiento
de padecimientos banales, la administracin de un frmaco
con riesgo de aparicin de un efecto adverso grave, aun
cuando la frecuencia de aparicin sea baja, no se considera
adecuada.
Las reacciones adversas son ms frecuentes en los
nios, ancianos y en las mujeres, y las manifestaciones cl-
nicas pueden ser similares a las producidas por otras cau-
sas, por lo que pueden pasar inadvertidas y no asociarse
con el tratamiento.
Sin embargo, solo el reconocimiento de que la causa es
medicamentosa permitir tomar las medidas para su des-
aparicin (reducir las dosis o suspender el tratamiento) y la
prevencin en el futuro (evitar de nuevo la administracin).
Para establecer que los sntomas aparecidos tienen
relacin con un medicamento (relacin causal) se tienen en
cuenta los siguientes criterios: la secuencia temporal de
aparicin del efecto adverso en relacin con la administra-
cin del o de los frmacos y la evolucin clnica relacionada
estrechamente con la retirada o la continuacin del trata-
miento, que debe ser apropiada.
Tambin se tiene en cuenta si el mecanismo de accin
del frmaco puede explicar la aparicin de ese efecto y, por
ltimo, que las causas no farmacolgicas no sean suficien-
tes para explicar el efecto presentado. Las consecuencias
de la reexposicin al frmaco, de forma intencional o no,
pueden contribuir a rechazar o atribuir el efecto al frmaco
(captulo 9).
La frecuencia de aparicin de reacciones adversas se
incrementa con la polifarmacia. Adems, la administracin
conjunta de varios frmacos puede dar lugar a reacciones
adversas por interacciones en las fases farmacocinticas o
farmacodinmicas entre ellos.
Actualmente las reacciones adversas pueden clasifi-
carse en 4 grandes grupos: las de tipo A, B, C y D.
Reacciones adversas de tipo A
Son aquellas originadas por exageracin del efecto de
un frmaco, son predecibles, o al menos esperables. La in-
tensidad se relaciona con la dosis administrada y su trata-
miento requiere ajuste de dosis. Pueden deberse a la forma
farmacutica del medicamento, que puede condicionar su
absorcin; tambin puede producirse por alteraciones
farmacocinticas o por causas farmacodinmicas, o sea, por
efecto del frmaco sobre el organismo.
125
Reacciones adversas de tipo B
Son no predecibles a priori por el efecto farmacolgico.
No hay relacin entre la dosis y la intensidad de la respues-
ta, son reacciones del tipo todo o nada. Suelen ser ms
graves y de aparicin ms rara que las del tipo A. El meca-
nismo de su produccin no se conoce generalmente y se
incluyen las reacciones de hipersensibilidad y las
idiosincrticas con una posible base farmacogentica ca-
racterstica de los distintos individuos, en estas ltimas se
incluyen el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
(hemlisis por frmacos oxidantes), las porfirias y la hiper-
termia maligna con anestsicos. Las reacciones de hiper-
sensibilidad responden a un mecanismo inmunolgico.
Reacciones adversas de tipo C
Son los efectos indeseables asociados con tratamien-
tos prolongados (por ejemplo, nefropatas o insuficiencia
renal por uso prolongado de analgsicos tipo aspirina).
Reacciones adversas de tipo D
Son las retardadas, es decir, las que aparecen meses o
aos despus de retirado el frmaco, como por ejemplo la
carcinognesis y la teratognesis.
Clasificacin
Con fines didcticos consideramos de mucha utilidad
la siguiente clasificacin de reacciones adversas:
1. Hipersensibilidad.
2. Idiosincrasia.
3. Efecto colateral.
4. Efecto txico.
5. Efecto teratognico.
6. Efecto paradjico.
7. Fenmeno de rebote.
8. Taquifilaxia.
9. Tolerancia.
10. Dependencia o farmacodependencia.
11. Resistencia o inmunidad medicamentosa.
12. Intolerancia.
13. Reacciones de Herxheimer.
14. Reaccin por la interaccin frmaco-infeccin viral.
Reaccin de hipersensibilidad
Es la aparicin de una respuesta inusual tras la admi-
nistracin de un medicamento despus de que el paciente
se ha puesto en contacto con concentraciones normales de
este en una o ms ocasiones anteriores (contacto sensibi-
lizante y desencadenante).
Tiene una base inmunolgica, ya que se produce por
una reaccin antgeno anticuerpo. La mayor parte de los
medicamentos son sustancias de bajo peso molecular, que
actan como haptenos y se combinan con macromolculas
endgenas (protenas principalmente), provocando este
tipo de reaccin. Otras veces no es el medicamento el que
se une a las macromolculas para dar lugar a la reaccin,
sino sus metabolitos o las impurezas que contiene.
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser de di-
ferentes tipos:
1. Tipo I, anafilctica o hipersensibilidad inmediata.
2. Tipo II o citotxica.
3. Tipo III o por complejo antgeno anticuerpo (enferme-
dad por complejos inmunes).
4. Tipo IV, celular o hipersensibilidad tarda.
Reaccin tipo I. Es la consecuencia de reaccionar un
antgeno con un anticuerpo reagnico (IgE fundamental-
mente; IgG o IgM ocasionalmente).
La unin de la droga a 2 molculas del anticuerpo con-
duce a la liberacin de mediadores qumicos intracelulares
(histamina, bradiquinina, serotonina, prostaglandinas,
leucotrienos, etc.). Son reacciones de este tipo el shock
anafilctico, el edema angioneurtico, la urticaria y el
broncospasmo (asma); la primera es la ms grave.
Los frmacos que la producen con mayor frecuencia
son: penicilinas, cefalosporinas, contrastes yodados,
estreptomicina, anestsicos locales, cido acetilsaliclico y
herona (Fig. 8.1)
Reaccin tipo II. En estas, el anticuerpo (IgG, IgM e
IgA) reacciona con el antgeno (frmaco) unido a las super-
ficies de ciertas clulas (clulas sanguneas) y provoca la
destruccin celular por medio del sistema de complemento;
y las manifestaciones clnicas pueden ser: anemia hemoltica
autoinmune, prpura trombocitopnica, leucopenia y
agranulocitosis, las que pueden ocurrir a los pocos minu-
tos u horas despus de administrar el frmaco.
Numerosos medicamentos pueden causar esta reac-
cin, entre ellos: penicilina, fenacetina, quinina, dipirona,
rifampicina, meprobamato, clorotiazida, barbitricos,
cloranfenicol, aminopirina, fenotiacinas, sulfamidas,
tolbutamida, anticonvulsivantes y cido paraamino
saliclico (PAS).
Reaccin tipo III. Se trata de la reaccin tipo Arthus
que ocurre cuando el medicamento permanece en la circula-
cin durante largo tiempo.
El antgeno est constituido por el medicamento, y el
anticuerpo es una IgG o IgM, y se forman los complejos
inmune antgeno-anticuerpo. El sndrome clnico depende
de la localizacin del complejo: ejemplo, las glomerulonefritis
Fig. 8.1. Reaccin exantemtica provocada por un mecanismo de
respuesta inmunolgica tipo I.
y vasculitis alrgicas por cloranfenicol, tiazidas, salicilatos,
digitlicos, griseofulvina y otros. La enfermedad del suero
puede ser causada tambin por penicilinas, sulfonamidas,
contrastes yodados y fenitona.
Reaccin tipo IV. Depende de la inmunidad celular y
no se asocia con anticuerpos circulantes. Los linfocitos T
son sensibilizados con el material antignico, se infiltran en
los tejidos y cuando el linfocito entra en contacto con el
antgeno desencadena una reaccin inflamatoria hstica;
ejemplos tpicos de este tipo de reaccin son la dermatitis
de contacto alrgica o dermatitis atpica producidas por
cloranfenicol, anestsicos locales, sulfonamidas, neomicina
y estreptomicina, fenobarbital, tetraciclinas, etc.
Debemos sealar que algunas reacciones tipo alrgicas
no pueden clasificarse en los grupos anteriores y en otras se
reconoce ms de un tipo de reaccin de hipersensibilidad.
Idiosincrasia
Es una respuesta atpica a una droga, utilizada en dosis
apropiada, bien tolerada por la mayora de los que la reciben,
que ocurre cuando el medicamento se administra por prime-
ra vez a un paciente. Est genticamente determinada y muy
relacionada con deficiencias enzimticas. Ejemplos: las cri-
sis hemolticas por primaquina, ASA, cloranfenicol y
probenecid en pacientes con dficit de G-6-P-deshidro-
genasa; la apnea por succinilcolina (bloqueador neuro-
muscular) en personas con actividad de pseudocolinesterasa
baja, es decir, esta enzima no metaboliza rpidamente a la
succinilcolina, por lo cual su accin paralizante se prolonga
con peligro de muerte; la metahemoglobinemia hereditaria
por la administracin de nitritos, sulfonamidas, etc. en pa-
cientes con dficit de la enzima NADH-meta-Hb-reductasa;
la neuropata perifrica por isoniacida en acetiladores len-
tos y la hepatotoxicidad en acetiladores rpidos por la mis-
ma droga.

126
Efecto colateral
Es una reaccin que depende del mecanismo de accin
del medicamento, aparece casi siempre cuando es adminis-
trado y la intensidad es dependiente de la dosis, en general
no son peligrosas para la vida del paciente.
Existen numerosos ejemplos: las aminas simpatico-
mimticas, ejemplo, la adrenalina utilizada como antiasmtico
puede producir hipertensin arterial por estmulo de recep-
tores alfa, taquicardia por estmulo de receptores 1; los
anticolinrgicos como la atropina y sus congneres causan
sequedad de la boca, constipacin, etc., por bloqueo
muscarnico; las fenotiacinas provocan la aparicin de efec-
tos extrapiramidales al bloquear los receptores dopaminr-
gicos; algunos diurticos causan hipopotasemia y la nitro-
glicerina puede producir cefalea intensa por el efecto
vasodilatador sobre las arterias menngeas.
Efecto txico
Puede aparecer en todos los sujetos si la dosis es sufi-
cientemente alta, por efecto txico directo del medicamento
o de sus metabolitos; depende de la dosificacin, tiempo de
exposicin, de ciertos estados patolgicos y de la suscep-
tibilidad del enfermo, y existe la posibilidad de comprome-
ter la vida del paciente. Ejemplos: ototoxicidad y ne-
frotoxicidad por aminoglucsidos; cardiotoxicidad por
emetina y adriamicina; hepatotoxicidad por rifampicina y
pirazinamida; gingivitis hipertrfica o hiperplsica por
fenitona; intoxicacin digitlica e hipoglicemia por insulina.
Tambin puede verse cuando el frmaco se administra en
las dosis habituales, pero sus concentraciones llegan a ni-
veles txicos por causas farmacocinticas, es la llamada
sobredosis relativa. Ejemplo, hay mayor incidencia de sor-
dera en pacientes con insuficiencia renal tratados con
antimicrobianos del grupo de los aminoglucsidos, en com-
paracin con pacientes con una funcin renal normal.
Efecto paradjico
El frmaco provoca un efecto opuesto al esperado o
habitual, que clnicamente es igual o parecido al cuadro
patolgico para el que se utiliz el propio medicamento.
Tiene el peligro de que puede inducir al clnico a pensar que
se trata de un proceso rebelde a la medicacin o que la
dosis es insuficiente, y por consecuencia que se incremente
esta, lo que agravara la situacin. Ejemplos: broncodi-
latadores en aerosol pueden provocar broncospasmo; los
antiarrtmicos pueden causar extrasstoles, taquicardia
ventricular, y algunos antimicrobianos pueden inducir fie-
bre por hipersensibilidad.
127
Efecto teratognico
Son las malformaciones o anomalas de carcter anat-
mico o funcional provocadas en el feto por la administra-
cin de medicamentos a la madre durante la gestacin. A
veces, la alteracin se hace manifiesta muchos aos des-
pus del nacimiento. En el perodo de desarrollo embriona-
rio, el riesgo es mayor que en perodos ms avanzados de la
gestacin (segundo y tercer trimestres), los efectos adver-
sos de los medicamentos pueden afectar al feto cuando el
frmaco es capaz de atravesar la barrera placentaria. Ade-
ms, los frmacos pueden provocar alteraciones durante la
gestacin y causar trastornos funcionales durante el parto.
El recin nacido tambin est expuesto a los efectos
indeseables de los medicamentos que se eliminan por la
leche materna; se observa una sensibilidad particular a la
accin de los medicamentos en esta etapa, la cual est rela-
cionada con diversos factores farmacocinticos que son:
1. Aumento de la permeabilidad de la mucosa gstrica a
ciertos frmacos, que incluyen macromolculas.
2. Inmadurez de la barrera hematoenceflica.
3. Capacidad metablica reducida por inmadurez de los sis-
temas enzimticos.
4. Excrecin urinaria limitada.
Es importante hacer un anlisis entre los beneficios del
tratamiento y el riesgo potencial para el feto y recin nacido
cuando se presentan afecciones en la gestante o en la mujer
que lacta.
En general, los medicamentos pueden agruparse en 5
categoras de uso en el embarazo segn la FDA. La letra
que lo identifica significa nivel de riesgo para el feto:
Categora A: los estudios controlados en mujeres no
han mostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre,
y la posibilidad del dao fetal es remota. Ejemplo: digoxina,
cido flico.
Categora B: los estudios realizados en animales no
indican riesgos para el feto y no hay estudios controlados
en seres humanos que muestren efectos adversos sobre el
feto. Tambin se aplica a los medicamentos en que sus
estudios en animales s muestran efectos adversos sobre
feto, pero los estudios controlados en seres humanos no
han demostrado dao para el feto. Ejemplo: ciproheptadina,
dimenhidrinato.
Categora C: las investigaciones en animales han de-
mostrado que el medicamento ejerce efectos teratognicos
o es txico para los embriones, pero no hay estudios con-
trolados en mujeres o no hay estudios disponibles en ani-
males o en seres humanos. Ejemplo: ciclosporina, difen-
hidramina.
Categora D: existe evidencia de riesgo para los fetos
de seres humanos, pero los beneficios bajo ciertas situacio-
nes, por ejemplo, enfermedades graves o que ponen en riesgo
la vida y para las cuales no existen otra alternativa teraputica,
pueden hacer que el uso durante el embarazo est justifica-
do a pesar de su peligro. Ejemplo: citarabina, doxiciclina, etc.
Categora X: los estudios en animales o seres huma-
nos han demostrado que el medicamento causa alteracio-
nes fetales o hay evidencias de aumentos en el riesgo para
el feto sobre la base de la experiencia en seres humanos o
ambos. El riesgo supera claramente cualquier posible bene-
ficio. Ejemplo: dienestrol, dihidroergotamina, etc.
En un estudio del National Institute of Health (NIH)
de los EE.UU. se demostr que las mujeres gestantes toman
900 medicamentos diferentes, con un promedio de 4 por
cada una. Solamente el 20 % de las grvidas no usa ninguna
droga durante el perodo de la gestacin.
Sin embargo, ha sido identificada accin teratgena en
solo unas pocas de las numerosas drogas que se utilizan
durante el embarazo. Por ejemplo: la talidomida (antiemtico
e hipntico) que en 1961 provoc en Alemania un aumento
brusco de la frecuencia de amelia y meromelia (falta total o
parcial de las extremidades).
Otro frmaco peligroso es la aminopterina, pues pro-
voca anencefalia, meningocele, hidrocefalia, labio leporino
y fisura del paladar.
La fenitona, el cido valproico y la trimetadiona pro-
vocan anomala cardaca, hendiduras faciales y microcefalias.
Especficamente la fenitona produce defectos cra-
neofaciales, hipoplasias ungueal y digital, anomala del cre-
cimiento y deficiencia mental. Estos efectos forman el cua-
dro definido de dismorfogenesia al que se le ha dado el
nombre de sndrome de la hidantona fetal.
El cido valproico provoca defectos del tubo neural;
anomalas cardaca, craneofacial y de los miembros.
La trimetadiona produce malformaciones de las orejas,
fisuras del paladar, defectos cardacos y anomala del apa-
rato urogenital y del esqueleto, lo cual en conjunto se de-
nomina sndrome de la trimetadiona. Esta droga tambin
produce retraso mental y fsico.
Los efectos teratgenos de las fenotiacinas son con-
tradictorios, pero para el litio s estn mejor documentados.
En cualquier caso, todo indica alto riesgo con el empleo de
estas drogas durante el embarazo.
En estudios prospectivos con meprobamato aparecie-
ron anomalas en el 12 % y con clorodiazepxido el 11 %.
Un estudio retrospectivo encontr que el diazepam
aument hasta 4 veces la aparicin de labios leporino con
fisuras del paladar.
La teratogenicidad de la warfarina se manifiesta por la
hipoplasia del cartlago nasal, condrodisplasia, defectos del
SNC, retraso mental y atrofia del nervio ptico. En contras-
te la heparina no es teratgena.
Los IECA producen retardo del crecimiento, disfuncin
renal, muerte fetal y oligohidramnios.
Hay otras drogas que se deben usar con prudencia
como el propiltiouracilo y el yoduro de potasio que provo-
can bocio y retardo mental; la estreptomicina, sordera; las
128
sulfonamidas, kernicterus; la imipramina, deformaciones de
los miembros; las tetraciclinas, anomalas de los huesos y
los dientes; las anfetaminas, fisura de la cavidad bucal y
anomalas cardiovasculares; la aspirina es potencialmente
perjudicial en elevadas dosis; la quinina, sordera; la coca-
na induce aborto espontneo, retardo del crecimiento,
microcefalia, problemas neuroconductuales, anomalas
urogenitales y gastroquisis; el alcohol provoca anomalas
craneofaciales, deformaciones en los miembros y defectos
cardiovasculares, estas anomalas junto con el retardo men-
tal conforman el sndrome alcohlico fetal; la vitamina A y
su anlogo, isotretinona, producen embriopata, desarrollo
reducido anormal de la oreja, puente nasal aplanado,
hipoplasia mandibular, fisura del paladar, hidrocefalia, de-
fectos del tubo neural y anomalas cardacas. Progestgenos,
como la etisterona y noretisterona, ambos con apreciable
actividad andrognica, provocan masculinizacin de em-
briones del sexo femenino, aumentan el volumen del cltoris
con fusin en grado variable de los pliegues labioescrotales.
El dietilestilbestrol est contraindicado desde 1971,
porque en esta fecha se comprob un incremento del cn-
cer vaginal y del cuello de tero en mujeres de 16 a 22 aos
que haban estado expuestas a estas drogas en etapas
intrauterinas de su vida. Adems, presentaron disfuncin
del mecanismo de reproduccin, malformaciones congni-
tas del tero, de las trompas y de la porcin superior de la
vagina. Tambin esta droga produce malformaciones
testiculares.
Fenmeno de rebote
Ocurre por la supresin brusca del medicamento, y
muestra una inversin rpida y notable del efecto terapu-
tico inicial. Se manifiesta con sntomas ms intensos que
los presentados por el paciente, previa administracin del
medicamento. Ejemplos: los hipotensores (propranolol),
provocan hipertensin grave; los anticonvulsivos inducen
estado de mal epilptico; los descongestionantes nasales
ocasionan aumento de la congestin nasal, y con la
cimetidina aparecen lceras ppticas mltiples y
sangramiento.
Taquifilaxia
Es la disminucin rpida de la respuesta a una droga
cuando se administra repetidamente. Es una tolerancia a
corto plazo. Ejemplo: cuando se administra efedrina como
broncodilatador.
Tolerancia
Ocurre una disminucin gradual de la respuesta a una
droga cuando esta se administra durante un tiempo prolon-
gado. Se puede adquirir tolerancia a los efectos de muchas
drogas que incluyen los indeseables. Puede desarrollarse
tolerancia cruzada. Ejemplos: barbitricos, diazepam,
hipotensores (propranolol, hidralacina) y otros.
Dependencia o farmacodependencia
Es uno de los inconvenientes en el uso de las drogas
que alteran el estado de nimo, la afectividad, porque ac-
tan en el SNC y el paciente se habita, no puede dejar de
usarla y su supresin puede provocarle trastornos fsicos o
psquicos.
Hace varias dcadas, los expertos de la OMS aconse-
jaron la introduccin del concepto nico de farmacodepen-
dencia, que hara referencia a un nico comportamiento
que se presentara en distintos grados y con diversas ca-
ractersticas.
La farmacodependencia o simplemente dependencia es
un trastorno conductual en el cual, como resultado de los
efectos biolgicos de una determinada sustancia, una per-
sona tiene disminuido el control sobre el consumo de esta
sustancia.
Los efectos biolgicos solo no son suficientes para ge-
nerar dependencia, ya que en su establecimiento intervienen
tambin las caractersticas de la persona y del entorno en que
se realiza el consumo. Lo que caracteriza a toda dependencia
es la existencia de una compulsin (sensacin subjetiva que
se puede objetivar relativamente) a seguir consumiendo la
sustancia de forma peridica o continuada.
En la medida que se instaura la dependencia, el consumo
se torna regular y el individuo fracasa en el intento reiterado
de cesar o reducir el consumo; la conducta de autoadminis-
tracin se mantiene a pesar de los efectos adversos y de la
disminucin de los efectos placenteros, que se buscaban en
las primeras etapas del uso.
La dependencia se presenta con una gran variabilidad
interindividual: hay personas capaces de consumir sustan-
cias adictivas con moderacin o de forma ocasional o social,
mientras que otras, tras un breve o largo perodo de consumo
se convierten en consumidores compulsivos de una o varias
de ellas y presentan grandes dificultades para abandonar su
consumo. As mismo ocurre con la compulsin para con-
sumir o necesidad de hacerlo, pues esta vara entre los suje-
tos y a lo largo de la historia personal de cada uno de ellos.
Una dependencia es un sndrome y, por tanto, presenta
diversos grados, por lo que no es siempre fcil delimitar la
frontera entre consumo peridico, regular o frecuente y una
dependencia.
La dependencia no es siempre el nico problema que
pueden ocasionar las sustancias adictivas y, en ocasiones,
ni tan siquiera el ms importante. En este aspecto, tenemos
los accidentes de trnsito en el caso del alcohol y las secue-
las del tabaquismo, principalmente las cardiovasculares,
entre otras.
129
Mecanismo general de la dependencia
Los efectos reforzadores, responsables de la actividad
de gran parte de las sustancias adictivas, estn relaciona-
dos con sistemas dopaminrgicos que se originan en el
rea tegmental ventral y se conectan con el ncleo
accumbens, directa o indirectamente con la corteza lmbica,
el plido ventral y la corteza prefrontal, lo que constituye el
haz proenceflico medial.
Ninguna sustancia acta exclusivamente en este siste-
ma mesocrtico-lmbico; diferentes grupos de frmacos ac-
tivan el sistema dopaminrgico por distintos mecanismos.
Adems, se requiere el concurso de otros sistemas de
neurotransmisin como los GABArgicos, serotoninr-
gicos y opioides, cada uno de ellos parece que desempea
un papel diferente en las acciones de cada sustancia.
Cabe destacar que en la base de toda farmacodepen-
dencia, coinciden siempre 3 constantes:
1. La existencia de un producto o compuesto psicoactivo
cuyos efectos son considerados merecedores de ser
reexperimentados. Una sustancia es psicoactiva si alte-
ra alguna funcin del SNC, si produce cambios percep-
tibles en el humor, en la cognicin o en la conducta; no
es necesario que altere la conciencia o que embriague.
2. La instauracin de un condicionamiento de tipo operan-
te en que el frmaco acta como elemento reforzador.
3. La existencia de diversos estmulos que se presentan
simultneamente en la administracin de la sustancia y
que pueden quedar asociados a ella o a sus efectos.
Estos estmulos pueden ser internos (tristeza, estrs) o
externos (encuentros con amigos, etc.).
Principales farmacodependencias
Consideramos de utilidad, dentro de este captulo, que
se revisen las caractersticas de algunas farmacodepen-
dencias a algunas sustancias especficas como son: etanol
(alcohol etlico), cannabis (marihuana), cocana, nicotina y
cafena.
Etanol o alcohol etlico. Es una de las sustancias psico-
activas ms consumidas en el mundo. A dosis moderadas
se comporta como un sedante (ansioltico) socialmente acep-
tado; si la dosis es excesiva se producen distintos grados
de embriaguez con el predominio de las alteraciones del
rendimiento psicomotor. A pesar de tener ms baja mortali-
dad que el tabaco, su morbilidad es significativa y provoca
un gran nmero de problemas familiares, laborales y socia-
les, adems de ser una de las primeras causas de acciden-
tes. Las estadsticas demuestran que es en muchos pases
uno de los principales problemas de salud pblica.
Se invocan como posibles factores predisponentes al
alcoholismo la disponibilidad de alcohol, su consumo exce-
sivo ante la existencia de conflictos personales y factores
genticos en algunos casos.
 Acciones farmacolgicas. El etanol afecta la transmi- corporal, atraviesa las barreras placentaria y hematoen-
sin nerviosa en el SNC. Inicialmente deprime sistemas ceflica.
inhibidores de la formacin reticular que controlan la acti- Se metaboliza en el hgado, donde es oxidado a
vidad cortical asociativa; por lo que el efecto inicial se ma- acetaldehdo, despus a cido actico que forma acetil-CoA,
nifiesta en forma de aparente estimulacin: la conducta se que produce CO2 y H2O.
hace ms espontnea y menos autocontrolada; la ideacin
y la expresin verbal pueden aparecer ms fluidas, pero Alcohol-deshidro-
disminuye la habilidad psicomotora ms fina. Cuando se genasa (citoplasmtica) Aldehdo-deshidrogenasa
afecta el sistema reticular activador se disminuye la capaci- Etanol Acetaldehdo cido actico
dad de atender y procesar la informacin sensorial que lle- Oxidacin microsomal
ga simultneamente desde diversas fuentes. Por ello, las heptica
funciones complejas y las decisiones rpidas se afectan
ms que otras en las cuales el tiempo no apremia. La enzima alcohol deshidrogenasa citoplasmtica
Relacionado con el aumento de la alcoholemia, la de- metaboliza el 90 % del etanol y el otro 10 % lo biotransforma
presin central se generaliza y se hace ms manifiesta tanto el sistema de oxidacin microsomal heptico.
desde el punto de vista psicolgico como psicomotor. Se
La enzima aldehdodeshidrogenasa est ubicada en el
afectan de forma creciente la capacidad ideativa y asociativa,
citoplasma y las mitocondrias.
aparece una torpeza expresiva y motora (disartria y ataxia)
Toxicidad crnica. Hay una amplia variedad de efectos
con prdidas de reflejos, sopor y sueo. Si siguen aumen-
tando las concentraciones se producen coma, depresin dosis-dependientes en el hgado desde acumulacin inicial
bulbar y muerte (tabla 8.1). de depsitos grasos, hasta hepatitis alcohlica y cirrosis
heptica. Adems, puede ocurrir pancreatitis aguda o cr-
nica, sndrome de malabsorcin, alteraciones en el metabo-
Tabla 8.1. Relacin entre concentracin hemtica de
lismo de la glucosa y en su regulacin, sndrome de
alcohol y sus acciones en el SNC
feminizacin en el varn (impotencia, atrofia testicular y
ginecomastia).
Concentracin de etanol
El alto contenido calrico del etanol induce reduccin
en sangre
de la ingesta y provoca: malnutricin, dficit vitamnico (com-
(mg/100 mL) Acciones en el SNC
plejo B sobre todo) y de aminocidos esenciales, anemia,
20 - 30 Sntomas iniciales en el estado de
glositis, estomatitis, pelagra, etc.
nimo, ligera incoordinacin mo- En el sistema nervioso, el dficit de tiamina provoca
tora polineuropatas perifricas, encefalopata de Wernicke, parte
50 Primeras pruebas cerebelosas de los sntomas del sndrome de Korsakoff, otras formas de
positivas demencias no carenciales y varios cuadros degenerativos
Capacidad de percepcin dismi- cerebelosos.
nuida Pequeas dosis de etanol (10 g/da) estn correlacio-
75 Tiempo de reaccin prolongado nadas con menor incidencia de enfermedad coronaria, pero
Disfuncin cerebelosa y vestibu- su uso crnico produce diversas alteraciones miocrdicas
lar evidente
irreversibles.
150 Deterioro psicomotor notable
En el msculo estriado ocasiona miopata crnica, con
Lmite de reaccin coordinada
170 - 300 Confusin similitud relativa a la cardaca. Los alcohlicos presentan
250 - 350 Estupor mayor incidencia de hipertensin y enfermedad cerebrovas-
300 - 450 Coma cular. Diversos cnceres como los de faringe, mama, hgado
> 400 Muerte y esfago se ven ms frecuentemente en estos pacientes.
Se ha descrito el sndrome alcohlico fetal caracteriza-
do por fisuras parpebrales cortas, hipoplasia maxilar y
Mecanismo de accin. Se invocan como posibles mecanis- mandibular, microcefalia, retraso en el crecimiento y otras
mos, la sensibilidad particular al etanol de algunos canales malformaciones mayores y menores. Se asocia a deficien-
inicos ligados al receptor GABA a y al glutamatrgico cia mental y a otros trastornos de la conducta como
NMDA. En el primero, el etanol favorece el flujo de cloruro; hiperactividad y dificultades en el aprendizaje. Este sndro-
en el receptor NMDA el etanol se comporta como inhibidor me slo se ha descrito en grandes bebedoras, pero parte de
quizs por interferir la accin de la glicina sobre dicho re- los sntomas se observa con mayor frecuencia no solo en
ceptor. El etanol modifica la homeostasia del Ca 2+ cuando las grandes consumidoras.
se consume crnicamente. Sndrome de abstinencia alcohlica. La interrupcin
Farmacocintica. El etanol se absorbe por difusin sim- brusca de la ingesta de etanol en bebedores crnicos o la
ple en el estmago y sobre todo en el intestino, atraviesa aparicin de una enfermedad intercurrente provoca un sn-
bien las membranas biolgicas y se distribuye en el agua drome de abstinencia potencialmente mortal. Este sndrome
130
contribuye al mantenimiento de la dependencia. Se obser-
van alteraciones del receptor GABA-benzodiazepina
(BZD)-cloro y del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal, ade-
ms de hiperactividad noradrenrgica central. Se presentan
signos y sntomas que son en parte rebote de los efectos
del etanol. Su intensidad depende del grado y la duracin
del consumo de alcohol y de la velocidad con que este es
metabolizado.
Cuando el consumo es moderado, aparecen sntomas
menores pasadas 6-8 h despus de la ltima ingesta y se ve
temblor distal matutino, insomnio, agitacin, irritabilidad,
nuseas, vmitos, anorexia, taquicardia e hipertensin leve.
Puede evolucionar hacia la remisin en 3 o 5 das o dar
paso (1 o 2 das despus de la supresin) a las alucinacio-
nes alcohlicas o a convulsiones tonicoclnicas tipo gran
mal. Si en este momento no es tratado, puede llegar a delirium
tremens, urgencia mdica con 10-15 % de mortalidad, que
aparece con alucinaciones visuales muy vivas, agitacin,
confusin, desorientacin, fiebre y un cuadro de
hiperactividad autonmica (con sudacin, taquicardia,
midriasis, piloereccin e hipertensin) muy llamativo. La
existencia de fiebre, malnutricin y alteraciones hidroelec-
trolticas puede complicar la morbilidad de la abstinencia
alcohlica.
Los signos ligeros de abstinencia pueden tratarse con
medidas generales de apoyo. No obstante, para prevenir
complicaciones como el delirium tremens, se requiere
farmacoterapia.
Tratamiento de la dependencia alcohlica. El alcoho-
lismo es una enfermedad compleja y pluricausal, el modelo
de tratamiento deber ajustarse a las caractersticas del pa-
ciente.
El objetivo del tratamiento es conseguir un cambio de
conducta, para lo cual algn tipo de terapia cognitivocon-
ductual (informativa, motivadora, de estrategias de enfren-
tamientos, etc.) suele ser la base del tratamiento.
Algunos frmacos pueden ayudar, aunque su papel es
secundario. Se han empleado clsicamente los frmacos que
inducen aversin como el disulfiram o la ciamida clcica
(inhibidores de la aldehdo deshidrogenasa) que originan
un sndrome muy molesto y alarmante al acumularse el
acetaldehdo (vasodilatacin, rubor facial, sudacin, sed,
cefalea pulstil intensa, disnea, nuseas y vmitos, debili-
dad, desasosiego, vrtigo, visin borrosa, sncope y con-
fusin mental).
En la actualidad, hay especial inters por los inhibidores
de la recaptacin de serotonina (citalopram, fluoxetina,
zimelidina), por la naltrexona (agonista opioide) y el
acamprosato (inhibidor de la hiperexcitabilidad neuronal por
antagonismo de aminocidos excitatorios).
Dependencia de la Cannabis. El consumo de los deri-
vados de la planta Cannabis sativa, como sustancias
embriagantes, se remonta a la antigedad, en culturas del
oriente medio y norte de frica. De los productos sintetiza-
dos por esta planta, el tetrahidrocannabinol (9 THC) y sus
derivados son los responsables de la mayora de los efec-
131
tos psicoactivos. La marihuana, nombre popular, es una
preparacin triturada y seca de las flores, hojas y pequeos
tallos de la planta, que se fuma directamente en forma de
cigarrillos.
Mecanismo de accin y farmacocintica. El 9 THC y
los diversos cannabinoides actan mediante receptores
especficos, hasta el momento se han descrito 2 tipos: el
CB1 y CB 2.
El primero se encuentra en diversas reas cerebrales y
est acoplado a las protenas G, este es el receptor que
media las acciones centrales. El CB 2 es un receptor perif-
rico que difiere en su estructura del cerebral. Se ha aislado
un derivado etanolamida del cido araquidnico (ananda-
mida) que se fija al receptor cannabinoide y comparte algu-
nas propiedades del 9 THC. Se desconoce an qu papel
fisiolgico ejercen estos compuestos.
Tras inhalar el humo de un cigarrillo de marihuana, los
efectos son inmediatos, se alcanza el mximo a los 20-30 min
y pueden durar 2-3 h. Por va oral, los efectos son ms
lentos ms prolongados y menos intensos (en parte por un
gran efecto del primer paso) y resultan cualitativamente dis-
tintos.
Los cannabinoides desaparecen con rapidez del plas-
ma y del cerebro, pero, al ser muy liposolubles, tienden a
acumularse en el tejido adiposo, por lo que se eliminan
lentamente del organismo. Por ello, se detectan metabolitos
en orina varias semanas despus del consumo. El 9 THC
se metaboliza en el sistema microsomal heptico y sus
metabolitos son el 11 hidroxitetrahidrocannabinol, con acti-
vidad semejante al precursor, y el 9 carboxitetrahi-
drocannabinol que es eliminado por la orina y se utiliza para
verificar el consumo de cannabinoides. La mayora de los
metabolitos se eliminan por va fecal.
Caractersticas del cuadro txico. Los efectos del con-
sumo de la Cannabis no dependen slo de las dosis o la va
de administracin, pues la personalidad, las expectativas y
la experiencia de quien la consume, as como las condicio-
nes ambientales en que se consume, influyen notablemen-
te en la intensidad y calidad de los efectos que se perciben.
En general, una dosis produce un cuadro que, compa-
rativamente, est entre los efectos del alcohol (a dosis ba-
jas y moderadas) y los de una sustancia alucingena.
La Cannabis produce relajacin y bienestar eufrico.
Cuando se consume estando solo predominan los efectos
depresores como la apata y la somnolencia, pero en un
ambiente social apropiado el efecto eufrico puede mani-
festarse como logorrea, gregarismo y aparente hilaridad.
Tambin se producen cambios en la percepcin subje-
tiva del tiempo, que parece transcurrir lentamente, y en la
esfera visual. Existe una sobreestimacin sensorial. En oca-
siones produce alucinaciones auditivas, visuales o tctiles
en las que el juicio de la realidad se mantiene sin cambios.
Se pierde la capacidad para realizar pequeas tareas, apare-
cen trastornos en la capacidad de concentracin y en la
memoria inmediata. Los efectos agudos se diferencian de
los de la borrachera alcohlica en los cambios que aparecen
sobre la percepcin, pero al final la intoxicacin termina con
sedacin, letargia y somnolencia.
Tpicamente los cannabinoides aumentan el apetito y
alteran la coordinacin motora. Tambin producen taquicar-
dia y dilatacin de los vasos conjuntivales y esclerales, lo
que produce la inyeccin conjuntival caractersticas de la
marihuana. A veces se observa ptosis palpebral, sequedad
bucal e inhibicin de la sudacin.
Usos teraputicos. La nica indicacin de los canna-
binoides, clnicamente favorable, es como antiemtico de
segunda lnea para el tratamiento de los vmitos que pro-
duce la quimioterapia antineoplsica. Se usan el dronabinol
(forma sinttica del 9 THC) o la nabilona (anlogo de los
cannabinoides). Por el aumento del apetito y por la dismi-
nucin de las nuseas se recomienda a veces en el sndro-
me caquectizante asociado al SIDA. Hay otras acciones
con posible utilidad teraputica como la analgesia, la
estimulacin del apetito, la broncodilatacin y la disminu-
cin de la presin intraocular. La aparicin de efectos
neurolgicos y centrales (vrtigo, adormecimiento, confu-
sin, euforia) limita la actividad normal del individuo; se
est intentando evitar estos efectos indeseables mediante
el desarrollo de parches de liberacin retardada y mediante
la sntesis de agonistas y antagonistas ms selectivos.
Efectos crnicos e interacciones. La Cannabis, en sus
preparaciones, tiene un ndice teraputico (margen de se-
guridad) muy superior al de otras sustancias de abuso. No
se han descrito muertes atribuibles a sobredosis. Pero como
produce incoordinacin motora y sedacin, su consumo
puede alterar la conduccin de vehculos; esto ocurre ms
al asociarlo con depresores centrales como el alcohol, ya
que as se aumenta la sensacin de intoxicacin de ambas
sustancias.
El consumo de Cannabis puede desencadenar, inclu-
so sin trastornos psicolgicos previos, ataques de pnico.
Hay estudios que indican que el 50 % de los consumi-
dores de marihuana han sufrido una experiencia de ansie-
dad, la que se ve ms frecuente por va oral y en personas
no experimentadas en su consumo. Se han descrito psico-
sis agudas txicas provocadas por la Cannabis, caracteri-
zadas por alucinaciones paranoides con juicio de realidad
conservado, que desaparece al cabo de unos das de cesar
el consumo. En los esquizofrnicos los derivados de la
Cannabis pueden favorecer recadas.
Adems de los efectos txicos crnicos en la esfera
psquica de la Cannabis, la principal toxicidad crnica es la
respiratoria, hay mayor frecuencia de bronquitis, asma y
enfisema. A la toxicidad del humo de la Cannabis se adicio-
na la del tabaco. El consumo durante el embarazo aumenta
el riesgo de dar a luz nios de bajo peso, quizs tambin
aumente el riesgo de prematuridad.
Tolerancia y dependencia. A la mayor parte de los
efectos cardiovasculares y psicolgicos de los cannabinoi-
des se desarrolla tolerancia.
No obstante, un consumidor experimentado puede per-
cibir efectos con bajas dosis, pues las expectativas de tipo
132
cognitivo contribuyen en gran medida a los efectos subje-
tivos. Adems, es capaz de ejercer un alto grado de control
de la intoxicacin; aunque pueda sufrir reacciones ansio-
sas, en general prevalecen los efectos depresores, como
sedacin y aturdimiento.
La tolerancia cannabinoide es de tipo cruzada, en parte
con el alcohol y otros depresores centrales, pero no con
la LSD.
La retirada de cannabinoides rara vez produce snto-
mas; cuando aparecen, estos son poco intensos e inespe-
cficos: irritabilidad, alteraciones del sueo y temblor, que
recuerdan en cierta forma la abstinencia benzodiazepnica.
Tambin se puede presentar nistagmo, anorexia y prdida
de peso.
La aparicin de sntomas de abstinencia ms serios e
imprecisos puede ser debido a un uso mantenido durante
largos perodos.
Debido a que el consumo diario de derivados cannbi-
cos puede provocar dependencia, en general los consumi-
dores de dosis moderadas, exclusivamente de Cannabis,
pueden abandonar el hbito con facilidad y son raros los
casos que demandan ayuda mdica por problemas relati-
vos a su uso. El consumo es motivo de preocupacin social
cuando se asocia a determinados estilos de vida, o cuando
es un ingrediente ms del arsenal de los policonsumidores.
Dependencia de la cocana. La cocana es un alcaloide
extrado de la planta de coca (Erythroxylon coca), arbusto
cultivado en regiones tropicales de los Andes y consumido
desde hace miles de aos por civilizaciones preincaicas. En
el momento actual mascar coca es an una costumbre entre
los campesinos y mineros de las zonas rurales de las regio-
nes andinas. En Europa no se populariz hasta el siglo XIX;
en 1860 se aisl la cocana y aproximadamente 20 aos ms
tarde se descubrieron sus propiedades anestesicolocales
en ciruga oftalmolgica.
La cocana se presenta en forma de alcaloide (base li-
bre, crack) adecuada para fumar y en forma de clorhidrato
para la administracin nasal o endovenosa.
Los efectos de la cocana intranasal se empiezan a perci-
bir al cabo de 3-5 min y alcanzan su mximo entre los
10-20 min; fumada o por va endovenosa, los efectos se
producen en unos 10 s (tabla 8.2).
La rapidez de inicio y trmino de los efectos dota a
estas vas de gran capacidad reforzadora, correlacionado
esto tambin con su eficacia para bloquear al transporta-
dor de dopamina, lo que aumenta la estimulacin
dopaminrgica central en zonas de importancia crucial.
Sin embargo, la cocana bloquea tambin la recaptacin
de noradrenalina y serotonina, y el consumo crnico pro-
duce cambios en estos sistemas neurotransmisores, aten-
diendo a las reducciones en los metabolitos de estos
MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol) y 5-HIIA (ci-
do 5-hidroxiindolactico).
La cocana (metilster de benzoilecgonina) es
hidrolizada en el plasma y tambin es biotransformada en el
hgado, segn se puede ver en el diagrama siguiente:
 E ti lc o c a n a

P re se n c ia d e a lc o h o l E c g o n in a m e ti lste r

C oca na E c g o n in a

B e n z o il e c g o n i na

N o rc o c a n a

Tabla 8.2. Formas de uso de la cocana

Velocidad Concen-
Va de de apari- tracin Duracin
Tipo de Concentracin adminis- % en cin de mxima efectos Progresin Desarrollo
sustancia de cocana tracin plasma efectos plasma (min) consumo dependencia

Hojas de coca 0,5-1,5 Mascado,

infusin oral 20-30 Lenta 60 min 30-60 No No
Clorhidrato 12-75 Tpica: ocular,
cocana genital, intranasal 20-30 Relativa- 5-10 min 30-60 S, meses S, largo
mente r- plazo
pida
Clorhidrato 12-75 Parenteral: e.v., s.c. 100 Rpida 30-45 s 10-20 S, das, S, corto
cocana e i.m. semanas plazo
Pasta de coca 40-85 Fumada 70-80 Muy rpida 8-10 s 5-10 S, das, S, corto
(sulfato semanas plazo
de cocana)
Cocana base 30-80 Inhalada 70-80 Muy rpida 8-10 s 5-10 S, das, S, corto
(crack) (alcaloide semanas plazo
cocana)

En presencia de alcohol se forma etilcocana, producto
con actividad farmacolgica parecida a la cocana. El tiem-
po de vida media de eliminacin es de 1 h aproximadamente,
pero los consumidores de la forma inhalable (crack) desean
tpicamente ms cocana despus de 10 a 30 min. Las admi-
nistraciones nasal e intravenosa inducen tambin una eu-
foria ms breve que lo que cabra esperar por las concentra-
ciones plasmticas de la sustancia, lo cual sugiere que la
terminacin del estado eufrico y la reanudacin de la bs-
queda de cocana se relaciona con la concentracin
plasmtica decreciente de esta.
Mecanismo de accin. La cocana inhibe la recaptacin
de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) y serotonina,
adems, aumenta la actividad de las vas dopaminrgicas,
133
mesolmbicas y mesocorticales. Se invoca que esto es el
resultado de la interaccin simultnea de las vas serotoni-
nrgicas y catecolaminrgicas. Adicionalmente, la cocana
ocasiona supersensibilidad de los receptores D-2 possi-
npticos en consumidores crnicos.
Acciones farmacolgicas. Este alcaloide produce una
elevacin del humor, un aumento de la energa y del estado
de alerta que se acompaan de una disminucin del apetito
y de la sensacin subjetiva de cansancio. Tambin dismi-
nuye el sueo, sobre todo en su fase REM. Provoca un
aumento general de la actividad psicomotora y mejora la
realizacin de tareas simples y repetitivas.
Se experimenta, en resumen, un incremento subjetivo
de las capacidades y habilidades. En la medida que la eufo-
ria desaparece, se tiene una sensacin de disforia y decai-
miento que guarda relacin cuanto ms rpidos e intensos
han sido los efectos, tambin se presenta anhedonia. Este
cuadro disfrico se acompaa de deseo de volver a experi-
mentar los efectos.
En el SNC la cocana tambin puede producir nervio-
sismo, agitacin, temblor, fiebre, insomnio, confusin y, en
algunos casos, ideas delirantes y pnico; no es infrecuente
la aparicin de elementos paranoides. En la periferia puede
producir efectos adrenrgicos y como: taquicardia,
hipertensin sistlica y diastlica, vasoconstriccin,
midriasis, aumento de la glicemia y de la temperatura, cons-
triccin de esfnteres y enlentecimiento de la actividad di-
gestiva.
La cocana prolonga la euforia del alcohol y aumenta
alguno de sus efectos depresores; no obstante, potencia
sus acciones cardacas y empeora el rendimiento psicomotor.
Tiene adems, propiedades anestsicas locales.
Caractersticas de la dependencia. La mayora de los
individuos que consumen estos productos lo hacen de for-
ma ocasional e incluso de forma regular sin problemas, pero
ocurre que algunos consumidores pierden el control sobre
este consumo y desarrollan graves problemas.
El cuadro clnico de la prdida de control son episo-
dios de consumo exagerados. Entre los factores que predis-
ponen al consumo excesivo se destacan las pautas de con-
sumo y la disponibilidad del psicoestimulante en cuestin,
sin excluir las condiciones psicosociales.
Desde el punto de vista conductual, el tratamiento de
las personas dependientes de psicoestimulantes es, en l-
neas generales, similar al que se realiza en otras dependencias.
Es necesario tratar adecuadamente los sntomas psi-
quitricos asociados, sobre todo los de carcter depresivo.
Para ello se utilizan antidepresivos tricclicos del tipo
imipramina o antimanaco como el litio. El fundamento de
este tratamiento parece que consiste en la hiposensibilidad
que produce en los autorreceptores dopaminrgicos y que
contrarresta la hipersensibilidad de los receptores D-2 ori-
ginada por la administracin crnica del psicoestimulante.
Toxicidad aguda y crnica. Las dosis altas de cocana
(psicoestimulante) provocan signos tpicos de hiperesti-
mulacin simptica como sequedad de la boca, sudacin,
midriasis, tensin muscular e hiperreflexia, nuseas y vmi-
tos, palpitaciones, hipertensin, cefalea, dolor torxico, ataxia
y movimientos anormales de la mandbula (bruxismo). En
los estados extremos de excitacin y activacin psicomotora
puede observarse lenguaje prolijo o confuso, ansiedad y
comportamientos estereotipados y repetitivos; tambin
pueden presentarse ideas delirantes pasajeras.
Los cambios durante la intoxicacin recuerdan los cua-
dros de mana, con impulsividad, grandiosidad, generosi-
dad atpica o crisis de hipersexualidad. Durante la intoxica-
cin se pueden cometer acciones irreflexivas con conse-
cuencias econmicas y psicosociales graves.
En la medida que la dosis y la duracin de la adminis-
tracin del psicoestimulante aumentan, la euforia puede
134
convertirse en disforia; pueden presentarse crisis de ansie-
dad (como un ataque de pnico) y en las intoxicaciones
graves pueden aparecer cuadros de psicosis txicas, cua-
dros delirantes con alucinaciones a predominio tctil que
semejan los brotes agudos de esquizofrenia paranoide. En
casos extremos, principalmente en consumidores de crack,
se puede generar violencia con comportamiento agresivo,
los cuales ceden generalmente con haloperidol.
La toxicidad ms frecuente con los psicoestimulantes
es la cardiovascular; la aparicin de formas fumables de
psicoestimulantes ha aumentado el riesgo de complicacio-
nes ms graves como infarto cardaco, muerte sbita por
paro respiratorio o cardaco y accidentes vasculares cere-
brales. (Fig. 8.2). La aspiracin nasal (esnifar) de cocana se
asocia con mayor frecuencia con sinusitis, irritacin y he-
morragia de la mucosa nasal. La va parenteral implica un
riesgo elevado de hepatitis y SIDA. Adems, el consumo
de cocana durante el embarazo se ha asociado con irregu-
laridades placentarias, placenta previa y nacimiento de ni-
os con bajo peso.
Dependencia de la nicotina. La nicotina es el principal
ingrediente psicoactivo que buscan los consumidores de
tabaco; los cigarrillos y los dems preparados tabquicos
los podemos considerar como formas para la administra-
cin de nicotina.
El humo de tabaco, adems de la nicotina, contiene
varios miles de productos, algunos de los cuales son alta-
mente txicos. La composicin del humo depende no solo
del tipo de tabaco, sino de varios factores como son la
profundidad de la inhalacin, la temperatura de combus-
tin, la longitud del cigarrillo, la porosidad del papel, y la
existencia de aditivos y filtros.
La adiccin al tabaco y la enfermedad cardiovascular
derivadas de su consumo se deben a la nicotina; la mayora
Fuente: Instituto de Medicina Legal de la Repblica de Cuba.
Fig. 8.2. Cpsulas artesanales de cocana en el estmago de un
fallecido que las transportaba (mula).
de las enfermedades orgnicas no cardiovasculares se de-
ben al monxido de carbono y al alquitrn (residuo slido
que queda al eliminar la nicotina y la humedad). En el humo
de tabaco se distingue una corriente principal, que es el
humo respirado por el fumador y una corriente secundaria o
lateral, que es el humo producido entre las diversas aspi-
raciones; al variar la temperatura de combustin, sus compo-
nentes no son los mismos y difieren tambin en su toxicidad.
Acciones centrales. La primera vez que se fuma, la ex-
periencia puede ser desagradable, pueden aparecer lipoti-
mia, nuseas y vmitos. La presin del grupo y otros
condicionamientos favorecen la continuacin del consumo
y se desarrolla rpidamente tolerancia a estos efectos inde-
seables.
La nicotina en el sistema nervioso central es estimulan-
te: produce un patrn de alerta en el EEG, mejora las prue-
bas de ejecucin motora y sensorial, facilita la memoria y
disminuye la irritabilidad. Muchos de los efectos que perci-
ben los fumadores (relajacin, ayuda a encontrarse y a des-
pejarse, mejora de la atencin y del tiempo de reaccin) se
deben, en gran parte, a la remisin de la abstinencia
nicotnica, detectable sobre todo al levantarse por la maa-
na tras el perodo nocturno de privacin o abstinencia.
En el sistema cardiovascular, la nicotina produce
taquicardia por liberar catecolaminas adrenales; adems,
aumenta la presin arterial, la contractilidad cardaca y el
consumo miocrdico de oxgeno, y provoca vasoconstric-
cin perifrica.
Dependencia. Poco despus de intentar reducir o eli-
minar el consumo de tabaco, la mayora de los fumadores
vuelven a caer en sus niveles habituales de consumo; quie-
nes buscan tratamiento por su adiccin a la herona, coca-
na o alcohol refieren que dejar de fumar les resulta al menos
tan difcil como abandonar estas sustancias.
La nicotina aumenta la dopamina extracelular en el n-
cleo accumbens (circuitos cerebrales de recompensa), di-
versos efectos como facilitar la memoria o la atencin, la
disminucin de la irritabilidad o del estrs, la modulacin
del estado anmico, y la capacidad de alterar el apetito y de
suprimir el aumento de peso pueden actuar como reforza-
dores. No obstante, estos efectos pueden ser incidentales
a la accin reforzadora primaria.
Fumar produce un alivio inmediato de los sntomas de
abstinencia nicotnica, sean estos sutiles o floridos, lo cual
puede ejercer tambin una notable influencia reforzadora
en algunas personas.
Farmacocintica. La nicotina es un alcaloide lquido
de carcter bsico (pKa = 8,5). Su absorcin depende del
pH de la formulacin: en los cigarros puros o habanos (ta-
bacos en nuestro medio) y pipas, que son de carcter
alcalino, la nicotina est menos ionizada y se absorbe ms
por la mucosa orofarngea sin necesidad de que el humo
sea aspirado; en cambio, en los cigarrillos, el humo -ms
cido- tiene que ser inhalado, y se absorbe la nicotina en el
pulmn. La absorcin pulmonar y su llegada al cerebro es
135
muy rpida, lo que contribuye a sus acciones reforzadoras.
En las preparaciones alcalinas, la accin irritante de la nico-
tina es tambin mayor, por lo que los niveles sanguneos de
nicotina son menores en los fumadores de estas preparacio-
nes; lo que explica que en ellos el tabaco produzca ms toxici-
dad local y menos toxicidad general que en los fumadores de
cigarrillos.
La nicotina sufre un gran efecto del primer paso hep-
tico, pasa la barrera placentaria y llega a la leche materna. Se
metaboliza en el pulmn (en parte) y el 90 % en el hgado. Su
tiempo de vida media es de 1-2 h. Su principal metabolito, la
cotinina, tiene una vida media de 16-20 h y se elimina por la
orina; este es su marcador de exposicin tanto directo como
indirecto.
Toxicidad crnica. La tasa general de mortalidad de
los fumadores de un paquete diario es el 70 % ms alto que
la de los no fumadores; en los fumadores de 2 o ms cajeti-
llas de cigarrillos diarias, la tasa llega a ser el doble. Este
exceso de mortalidad est correlacionado con el nmero de
cigarrillos, los aos de consumo y la profundidad de la
aspiracin. Dejar de fumar disminuye este riesgo; esta dis-
minucin se observa ya desde el primer ao; 10 aos des-
pus del cese, la tasa de mortalidad de exfumadores y de no
fumadores es similar.
Los fumadores presentan un riesgo mucho ms eleva-
do de padecer cncer de pulmn, que es el cncer ms fre-
cuente en los pases industrializados. Tambin es mayor su
riesgo de sufrir cncer larngeo, oral, esofgico, pancretico
y vesical. Fumar es la principal causa de enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (bronquitis crnica y enfise-
ma), con la morbilidad y la mortalidad que implican, y uno
de los principales factores de riesgo de enfermedad coronaria
e infarto del miocardio, de accidente cerebrovascular, y agra-
va la isquemia perifrica. La prevalencia de lcera gstrica y
duodenal es mayor en fumadores.
El consumo de tabaco durante el embarazo reduce
significativamente el peso de la descendencia al nacer; el
feto recibe menos oxgeno por la vasoconstriccin (induci-
da por nicotina) de los vasos placentarios y por la mayor
cantidad de monxido de carbono presente en la sangre
materna. Tambin es mayor el riesgo de aborto espontneo,
de mortalidad perinatal y muerte sbita del lactante.
Un fumador pasivo tiene mayor riesgo de padecer pro-
cesos respiratorios agudos, sntomas respiratorios crni-
cos y quizs cncer de pulmn. Esto es particularmente
evidente en nios.
Sndrome de abstinencia nicotnica. Al dejar de fu-
mar, la mayor parte de los fumadores presentan sntomas de
abstinencia. Estos sntomas aparecen desde el primer da,
alcanzan su mayor intensidad el segundo o tercer da y el
40 % de los fumadores continan presentando sntomas al
cabo de un mes. Algunos sntomas, como los deseos de
fumar y el aumento del apetito, pueden durar meses. La
intensidad del sndrome de abstinencia es muy variable entre
las diversas personas y casi todos sus sntomas se deben a
la falta de nicotina, lo que se comprueba al aplicarla por vas
alternativas (chicles o parches).
Adems del deseo de fumar tras el cese del consumo,
se aprecia ansiedad, irritabilidad, impaciencia, inquietud y
dificultad en la concentracin. Tambin son comunes el
aumento del apetito y el insomnio. A veces hay cefaleas o
trastornos intestinales. Se detectan cambios en el EEG, dis-
minucin en el rendimiento de pruebas de vigilia o en tareas
que exigen coordinacin psicomotora, y aumento en la hos-
tilidad. Ocurre bradicardia, disminucin de la presin arterial
y de las concentraciones plasmticas de adrenalina y cortisol.
Tratamiento de la dependencia. Requiere el cese brusco
del hbito de fumar, la mayora de los que han dejado de
fumar lo han logrado sin ayuda especial.
Otros, en cambio, requieren ayuda especial, sobre todo
durante las primeras 8-12 semanas de abstinencia que son
las ms crticas para evitar la recada.
Los programas ms eficaces son los que utilizan una
tcnica conductual junto con terapia sustitutiva con nicoti-
na (parches o chicles). Aun as, recae el 70 % de los que
utilizan estos programas.
Aunque este campo evoluciona continuamente en la
actualidad, se recomienda hacer los primeros intentos de
abandono sin terapia sustitutiva y si hay recadas entonces
recurrir a ella. En las personas que han fallado los chicles y
parches pueden emplearse inhaladores nasales de nicotina.
Los chicles contienen de 2 a 4 mg de nicotina. Los
mejores resultados se obtienen con 2 mg/h (4 mg/h, en fu-
madores muy dependientes) al menos durante 3 meses. El
mximo de concentracin plasmtica se alcanza a los 30 min
y los niveles en sangre venosa son aproximadamente la
mitad de los que se obtienen tras fumar un cigarrillo; en
sangre arterial los niveles son de 5-10 veces menores; la
absorcin de nicotina de los chicles disminuye en medio
cido (caf, jugos, etc.). Las reacciones adversas ms fre-
cuentes son dolor mandibular, sensacin de quemazn e
irritacin farngea.
Los parches drmicos se usan durante 16 h (con 15 mg
de nicotina) o ms frecuentemente durante 24 h (21-22 mg)
y se aplican al levantarse. Las nicotinemias alcanzan la mi-
tad de las que se obtienen en los fumadores de cigarrillo.
Los tratamientos duran de 6 a 12 semanas y en las ltimas
semanas se usan dosis ms bajas en ocasiones; el cese
brusco no ocasiona sntoma de abstinencia significativa.
Las reacciones adversas suelen ser menores y pueden ser
irritacin drmica (disminuye rotando el sitio de aplicacin),
insomnio, sueos vividos (podran ser debido a la absti-
nencia) y nuseas.
Cafena. Este estimulante leve y poco adictivo es la
sustancia psicoactiva que ms se consume en el mundo.
Se encuentra en bebidas no alcohlicas (cola), caf, t,
cocoa, chocolate y gran variedad de frmacos de prescrip-
cin y de venta directa. Aumenta la secrecin de
noradrenalina y estimula la actividad neuronal en mltiples
regiones del cerebro; adems, tiene acciones diurticas,
136
inotropa y cronotropa positiva, broncodilatadora y de au-
mento de la secrecin gstrica. La cafena se absorbe por el
tubo digestivo y alcanza concentraciones mximas entre 30
y 45 min; se distribuye con rapidez por todos los tejidos,
atraviesa con facilidad la barrera placentaria. Su tiempo de
vida media de eliminacin, t, es de 3 h, el metabolismo es
heptico en el 90 %.
Se invoca que muchos de los efectos de la cafena se
deben a un antagonismo competitivo en los receptores de
la adenosina (neuromodulador que influye en diversas fun-
ciones del SNC) o a su contenido en anandamida, el ligando
endgeno del receptor cannabinoides.
Existen notables diferencias en la sensibilidad a las ac-
ciones de la cafena, pues algunas personas son muy toleran-
tes, pero otras en cambio son muy sensibles a sus efectos.
La tolerancia a los efectos estimulantes centrales de la
cafena se desarrolla rpidamente. En estudios controlados
se ha encontrado un sndrome de supresin leve al inte-
rrumpir bruscamente el hbito de beber a lo sumo 1 o 2 tazas
de caf al da. Los sntomas consisten en fatiga y sedacin.
Cuando las dosis son mayores, se han descrito cefalea y
nuseas durante la abstinencia, es raro el vmito. Aunque
se puede mostrar un sndrome de supresin, pocos consu-
midores de cafena refieren perder el control de su consu-
mo o hallar dificultades importantes para reducir o detener
el consumo de caf, si lo desean. Por esa razn, la American
Psychiatric Association, desde 1994, no incluye la cafena
en la categora de los estimulantes que producen adiccin.
Resistencia o inmunidad medicamentosa
Es la prdida total de la respuesta teraputica primaria,
incluso las dosis muy elevadas se toleran sin manifestacio-
nes de toxicidad. Puede ser congnita o adquirida y puede
producirse a pesar de haber alcanzado las concentraciones
teraputicas mximas. Un ejemplo son los citostticos.
Intolerancia
Tambin conocida como hipersusceptibilidad, es una
respuesta indeseable muy exagerada que ocurre con dosis
muy pequeas del frmaco. No es alrgica y algunos plan-
tean que tiene origen gentico, como ejemplos tenemos la
intolerancia al yodo y los analgsicos.
Reaccin de Herxheimer
Se presenta al usar antimicrobianos que provocan la
muerte de gran cantidad de microorganismos, estos pue-
den liberar toxinas que causan efectos txicos. Se ha obser-
vado en el tratamiento de la fiebre tifoidea con cloranfenicol
y de la meningitis tuberculosa avanzada.
Reaccin causada por la interaccin
frmaco-infeccin viral
La experiencia en enfermos con SIDA, con una inci-
dencia de reacciones adversas por medicamentos superior
a la de otros grupos de poblacin, ha sido el detonante que
ha hecho explorar y plantear este nuevo mecanismo
patognico, que ya era conocido en el caso de reacciones
adversas, como las erupciones cutneas por ampicilina en
pacientes con mononucleosis infecciosa.
El sndrome de Reye, segn los estudios de casos y
controles, aparece en nios con infeccin por virus varice-
la-zster o el de influenza tipo B tratados con cido
acetilsaliclico. La incidencia del sndrome ha descendido al
disminuir la utilizacin del cido acetilsaliclico como antipi-
rtico en nios y adolescentes.
Determinantes de las reacciones
adversas inherentes
al paciente
Dentro de este grupo se incluyen: edad, peso corporal,
sexo, equilibrio cido-bsico, superficie corporal, raza, h-
bito alimentario y otros.
Edad. Puede alterar la farmacocintica y las propieda-
des de las drogas en forma importante; los nios y los
ancianos son los ms susceptibles en relacin con el adulto
joven. Puede deberse, en los ancianos, a alteraciones en la
absorcin, distribucin, funcin renal disminuida, capacidad
metabolizante disminuida, etc. En nios sucede por inmadu-
rez de sistemas enzimticos, rganos de eliminacin y otras.
Estado nutricional. Los compuestos polares se distri-
buyen menos en el tejido adiposo que los no polares y
viceversa.
Sexo. La mujer embarazada puede responder ms in-
tensamente a las drogas simpaticomimticas porque las
hormonas sexuales inhiben su captacin extraneuronal.
Adems, debe tenerse en cuenta el efecto teratgeno de
ciertas drogas.
Equilibrio cido-bsico. Algunas drogas para ser eli-
minadas adecuadamente dependen del pH urinario. Ejem-
plo, la alcalizacin de la orina facilita la excrecin de los
barbitricos.
Predisposicin gentica. Algunos individuos presen-
tan dficits enzimticos que implican la aparicin de reac-
ciones adversas. Ejemplo: anemia hemoltica en pacientes
con dficits de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
al recibir medicamentos oxidantes.
Inherentes al frmaco
Comprende diversos factores como: caractersticas
fisicoqumicas, farmacocinticas y farmacodinmicas, for-
137
mulacin (formas farmacuticas), dosis, vas y esquemas de
administracin de los medicamentos.
Enfermedades intercurrentes
1. Enfermedades que afectan primariamente la farmacocin-
tica de la droga. Ejemplos: nefropatas, hepatopatas,
hipoalbuminemia, alteraciones de la flora intestinal y
anemia perniciosa.
2. Enfermedades que requieren una teraputica mltiple;
aparecen las reacciones medicamentosas por interaccin
entre las drogas. Ejemplos: trastornos psiquitricos, in-
fecciones severas e insuficiencia cardaca.
3. Enfermedades concomitantes. Ejemplos: depresin ps-
quica e hipertensin, enfermedades alrgicas o del teji-
do conectivo en pacientes diabticos o hipertensos.
Profilaxis de las reacciones adversas
Deben tenerse presente varios principios para preve-
nir la aparicin de reacciones adversas a los medicamentos,
entre ellos podemos citar:
1. No prescribir medicamentos para complacer a enfermos
y familiares.
2. Emplear medicamentos conocidos o buscar toda la in-
formacin posible antes de utilizar los nuevos.
3. Elegir el frmaco con menor potencial txico entre aque-
llos con eficacia similar.
4. Utilizar el menor nmero posible de medicamentos y evitar
siempre que sea innecesario el uso de preparaciones
combinadas.
5. Tener cuidado especial con los enfermos que tienen al-
gn factor de riesgo (ancianos, nios, embarazadas pa-
cientes con insuficiencia renal y otros).
6. Seguir atentamente a los pacientes tratados con frmacos
muy txicos.
Estas recomendaciones, a primera vista, pueden pare-
cer elementales, pero en la prctica clnica con mucha fre-
cuencia se olvidan.
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 Farmacovigilancia
DRA. ALICIA ZAPATA MARTNEZ

Concepto y antecedentes

Farmacovigilancia es el conjunto de las actividades

destinadas a identificar y valorar los efectos del uso agudo
y crnico de los tratamientos farmacolgicos en poblacio-
nes o en subgrupos de estas. Por consiguiente, compren-
de el estudio de todos los efectos, deseables o indesea-
bles, pero en la prctica se tiende a fijar la atencin en los
indeseables porque desde la antigedad se conoce que
todo frmaco es potencialmente un txico.
En estudios realizados en pases desarrollados, las en-
fermedades causadas por medicamentos son una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad que
incrementan los costos de los sistemas sanitarios. Consti-
tuyen la cuarta causa de ingresos en los servicios de ur-
gencias y de muerte, precedida por la cardiopata isqumica,
el cncer y los accidentes cerebrovasculares. Se ha repor-
tado que una de cada 2 500 muertes se debe a efectos
adversos de los medicamentos.
La farmacovigilancia surge como resultado de situa-
ciones relacionadas con respuestas no deseadas al uso de
medicamentos, entre estas podemos citar: en los finales
del XIX fueron descritas y analizadas las muertes que se
produjeron con la introduccin del cloroformo como anes-
tsico general y la aparicin de ictericia con la administra-
cin de arsenicales para el tratamiento de la sfilis. En la
dcada del 30, del siglo pasado, en los Estados Unidos de Fig. 9.1. Focomelia producida por el uso de la talidomida.
Amrica ocurrieron ms de 100 muertes en nios debido a
la administracin de un jarabe de sulfanilamida que conte-
mercado. Ms de 4 000 nacimientos de malformados ya
na dietilenglicol como disolvente. haban ocurrido en Europa en el momento de retirarla.
El suceso, que puede ser considerado como definito-
rio, es conocido como "desastre de la talidomida", ocurri-
do a comienzos de los aos 60 del siglo XX. Con posteridad Reacciones adversas y nuevos
a la introduccin en el mercado de este medicamento, se medicamentos
apreci un marcado incremento de malformaciones cong-
nitas como la focomelia (Fig. 9.1), y se identific a la talido- La aprobacin de un frmaco para su comercializacin
mida como la responsable, lo que decidi su retirada del no significa que su administracin est exenta de riesgos y

139
al introducir un medicamento en el mercado poco se cono-
ce de l por varias razones:
1. Al inicio de la comercializacin un nmero reducido de
personas, cuando ms pocos miles, han estado en con-
tacto con el producto, por lo que los efectos adversos
de baja frecuencia de aparicin pueden no haberse ma-
nifestado y, por tanto, no conocerse.
2. La duracin de los ensayos clnicos (EC), que se reali-
zan previos al registro, es relativamente corta, si se com-
para con el tiempo que los pacientes recibirn dichos
frmacos durante los tratamientos. En la literatura exis-
ten mltiples ejemplos, el propranolol para el tratamien-
to de la hipertensin arterial o los anticonceptivos hor-
monales son medicamentos de uso prolongado (aos).
Este desbalance entre la duracin de los EC y el tiempo
de exposicin a los frmacos, es la razn por la cual los
efectos adversos relacionados con exposiciones pro-
longadas pueden no conocerse hasta haber transcurri-
do aos de iniciada la comercializacin.
3. Durante la realizacin de los EC hay grupos poblacio-
nales como las gestantes, los nios y los ancianos que
deben ser excluidos por problemas ticos; estos indivi-
duos posteriormente pueden recibir dicho frmaco. En
el caso de las mujeres, no es raro que ocurra, ya que
pueden consumir un frmaco en las primeras semanas
de gestacin cuando todava no conocen que estn em-
barazadas.
4. Por ser un mtodo de experimentacin clnica, los EC se
realizan en condiciones de control riguroso, se acos-
tumbra evitar la administracin simultnea de otros
frmacos y se seleccionan los pacientes de forma tal
que no padezcan de otras enfermedades; en la prctica
mdica habitual no ocurre as.
El EC controlado es la "Regla de Oro"de la investiga-
cin clnica, sin embargo, no pocos frmacos han tenido
que ser retirados del mercado despus de su
comercializacin porque fueron detectados nuevos efec-
tos adversos, inaceptables desde el punto de vista de la
relacin beneficio/riesgo.
Estudios posteriores
a la comercializacin de medicamentos
El objetivo principal de un EC no puede ser detectar o
comprobar efectos no deseados porque los principios de
la tica mdica no lo permiten. Para conocer los efectos
que producen los frmacos en las condiciones reales de
uso, es necesario realizar otros tipos de investigaciones,
entre las que encontramos: estudios de utilizacin de me-
dicamentos y estudios de farmacovigilancia.
140
Los EUM centran su atencin en la prescripcin (me-
dicamentos indicados y/o consumidos) y miden las conse-
cuencias mdicas, sociales y econmicas del uso de los
frmacos.
Para la farmacovigilancia, el centro de observacin son
los efectos de los medicamentos y su relacin con el tiem-
po e intensidad de la exposicin.
Los principales objetivos de la farmacovigilancia son
definir, identificar, cuantificar y prevenir las reacciones ad-
versas a los medicamentos para poder alertar, informar e
implementar medidas que protejan a la poblacin de des-
gracias como las sealadas.
Es conveniente recordar que llamamos reaccin ad-
versa (RA) a la respuesta nociva, no intencionada, a un
medicamento, que aparece en dosis normalmente utiliza-
das en el hombre para la profilaxis, diagnstico, tratamien-
to de una enfermedad o modificacin de una funcin
biolgica.
Mtodos de la farmacovigilancia
Entre los procedimientos empleados en farmacovigi-
lancia se encuentran:
1. Reportes de casos en revistas mdicas.
2. Reportes espontneos de sospecha de reacciones ad-
versas (RERA).
3. Estudios de caso-control.
4. Estudios de cohorte.
5. Registros de morbilidad-mortalidad.
6. Supervisin intensiva de pacientes hospitalizados.
7. Ensayos clnicos.
Es bueno volver a aclarar que, aunque durante los EC
se hace farmacovigilancia, y por ello se mencionan entre los
mtodos, no se disea un EC con este objetivo principal
por las razones ticas ya expuestas.
Reportes espontneos de sospecha
de reacciones adversas
Los reportes de casos en revistas mdicas son los an-
tecedentes de los RERA y fueron el primer mtodo emplea-
do en farmacovigilancia. En ambos, la sospecha de que existe
una relacin entre la administracin de un medicamento y la
aparicin de una RA va a depender fundamentalmente del
mdico. En los RERA, la reaccin adversa se refleja en un
modelo o documento impreso (Fig. 9.2) que recoge los da-
tos bsicos referidos al paciente, al frmaco y a la posible
RA; ese reporte se enva a los centros de farmacovigilancia.
All, la informacin se analiza, organiza y almacena por
medicamentos, grupo de medicamentos afines y por RA
producida, de forma que la informacin pueda recuperarse.
 Mo de lo 33-36-1
Min iste rio de Sa lu d Pblica
Farm acia
N O T IF IC A C I N D E S O S P E C H A D E R E A C C I N A D V ER S A A M ED IC A M EN TO

Unidad que reporta: Pro vinc ia Mu nicip io

PA C IE N T E

Nom bres y a pellid os

E da d Sexo Color de la piel
F M B N A M

Nom bre d el que re porta Mdi co L ic . F arm ac ia T c. Farm acia L ic . E nferm er a

E nferm era E stom at logo Otro
T RATAM IE NTO
Me di cam entos tom ados hasta 3 m eses a ntes de V a de Dosis In i c io
L ot e F in a l Mo tivo de p rescrip ci n
la R AM . M arcar c on una cruz los sosp echosos adm inistraci n diaria
D a Me s Ao D a Me s Ao

P a t ol o g a q u e pr e se n t a e l pa c ie n t e

Fue b aja
Req uiri Req uiri
laboral o
ingreso o Atenc i n reposo P uso en
Rea ccione s. Enum rese p or sepad o escolar
Fecha de Fecha de prolong de por m s peligro su
inicio su estad a urgen cia por 3 d as vida
trm ino de 3 d as
o m s
D a Me s Ao D a Me s Ao S No S No S No S No S No

S No
Se ha suspe ndido la m edicaci n?
Ha m ejorado al su spenderla?
Se adm inistr nue va m ente e ste m e dicam ento?
Si se a dmi nistr nuevam ente , hu bo recurrencia de s ntoma s?

DE SE NL ACE
Rec uperado
No re cupera do
Rec uperado con se cuela
Mo rtal

Observa ciones adicionale s

Fecha de no tificac i n

D a Me s Ao

Fig. 9.2. Modelo de notificacin de sospecha de reaccin adversa a los medicamentos.

141
 Las ventajas son su sencillez y bajo costo. Permite
detectar RA raras, de baja incidencia de aparicin y las pro-
ducidas por medicamentos que no se emplean frecuente-
mente; es capaz de monitorizar un gran nmero de frmacos
y constituye un mtodo generador de hiptesis, de alerta o
de alarma.
Las principales desventajas de este mtodo radican en:
1. Las RA que ocurren rpidamente despus de la admi-
nistracin del frmaco son las ms reportadas.
2. Se quedan sin reportar, o se reportan menos, aquellas
RA que ocurren despus de estar administrando por
mucho tiempo el medicamento, o las que aparecen tiem-
po despus de haberse retirado este.
3. Es un mtodo selectivo y restringido, pues los mdicos
acostumbran a reportar con mayor frecuencia aquel even-
to que asocian con una posible RA (lo conocido).
4. Hay siempre un subregistro, pues no todos los mdicos
reportan o notifican slo una parte de lo que detectan.
La OMS tiene desde hace aos en Uppssala, Suecia,
un centro donde los pases miembros deben reportar por
medio de sus centros de farmacovigilancia nacionales:
1. Las RA de baja frecuencia de aparicin y/o graves de
cualquier medicamento.
2. Todas las reacciones a los medicamentos nuevos o de
reciente comercializacin.
El trmino grave incluye aquellas RA en que el pacien-
te necesit de cuidados intensivos, de tratamiento de por
vida, le caus hospitalizacin prolongada, le dej secuelas
permanentes o le provoc la muerte.
En Cuba est orientado por las autoridades sanitarias,
notificar tambin todas las RA que se sospechen debidas
al uso de productos naturales y de la medicina tradicional.
Situacin en Cuba. Desde 1977 comenz a desarro-
llarse esta actividad, en 1994 pasa a ser miembro del Pro-
grama Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, y su
base jurdica se encuentra en la Ley de Salud Pblica vi-
gente. Es de particular inters para nuestro sistema sanita-
rio desarrollar la farmacovigilancia en la atencin primaria
de salud (APS) porque en este nivel del sistema se consu-
me la mayor cantidad de medicamentos y tambin ocurre el
mayor nmero de RA. No por esto debe olvidarse la
farmacovigilancia en el mbito de la atencin hospitalaria,
ya que se conoce que aproximadamente el 15 % de los
pacientes hospitalizados presentan una RA.
En 1977, ao de fundacin del Centro Nacional de
Farmacovigilancia en Cuba, se realizaron 33 notificacio-
nes; en 1987 algo ms de 500; en los 10 primeros meses de
1995, 494; casi el 90 % de ellas se efectuaron en los hospi-
tales; la participacin de los mdicos y del resto del equipo
de salud en APS era muy reducida. A partir de 1996, con el
trabajo previo de un grupo de especialistas en Ciudad de
La Habana, de la creacin de la Red Nacional de Frmaco-
142
epidemiologa y posteriormente de la Unidad Coordinado-
ra Nacional de Farmacovigilancia, se incrementa el nmero
de notificaciones y la participacin del nivel primario de
salud en estas. En 1999 y durante el ao 2000, el nmero
de notificaciones de sospecha de RA fue del orden de las
20 000. En el tercer trimestre del ao 2000 la tasa de notifica-
ciones fue de 843/1 000 000 de habitantes. Es notable el
grado de motivacin alcanzada en algunas provincias y
sectores de los trabajadores de la salud, si tenemos en
cuenta que en los pases ms desarrollados en esta mate-
ria, la tasa de notificaciones es de 300 por milln de habi-
tantes, por ao.
El sistema de farmacovigilancia en Cuba est en pleno
desarrollo; se trabaja en la simplificacin y eficacia en el
diseo del modelo de recogida de la informacin, fluidez en
su envo y retroalimentacin a los notificadores, con el
propsito de mejorar la informacin y que se revierta en
una mejora de la calidad de la atencin sanitaria. Tambin
se trabaja por la participacin de todos los especialistas
que forman parte de la cadena del medicamento como los
mdicos, estomatlogos, enfermeras y farmacuticos.
Elementos para establecer la causalidad en los RERA.
Es bueno destacar el hecho de que 2 variables (medica-
mento y RA), aunque estn asociadas estadsticamente,
no obliga a que exista una relacin causal, para ello es
necesario el anlisis de otros elementos:
1. Adecuada secuencia temporal, es decir que el medica-
mento haya sido administrado antes de que aparezca la
RA.
2. La coherencia que pueda existir entre los fenmenos
biolgicos estudiados. Por ejemplo, es difcil aceptar
que la cimetidina sea la responsable de un cncer gs-
trico, si fue administrada 2 semanas antes del diagns-
tico de dicha neoplasia.
3. La presencia de otras situaciones biolgicas como el
desarrollo natural de la enfermedad y la ingestin de
otros medicamentos que tericamente puedan justifi-
car esa RA.
4. El hecho de que otros investigadores hayan llegado a
conclusiones similares por otras vas.
Como ya se dijo, los RERA generan seales de alerta.
Recientemente se ha estado sealando la posible asocia-
cin del uso de la fenilpropanolamina, estimulante adre-
nrgico que se emplea como descongestionante nasal por
va oral, con acciones parecidas a la efedrina y presente en
numerosos preparados antigripales, con un incremento de
las hemorragias cerebrales. Como consecuencia de esto,
algunos pases han decidido retirar la venta de todos los
productos que lo contengan, otros han alertado que evi-
ten su consumo hasta que concluyan estudios definitorios
de la conducta que se deba seguir con dicho frmaco, pues
el mtodo de RERA necesita apoyarse en otros para poder
establecer las relaciones de causalidad y los ms emplea-
dos son los estudios de caso-control y de cohorte.
Estudios de caso-control
Son los ms tiles en farmacovigilancia, por ser ms
factibles de realizar y econmicos. Permiten estudiar RA
raras que aparezcan con medicamentos que se usen con
relativa frecuencia (antiinflamatorios no esteroideos,
anticonceptivos orales).
A diferencia del mtodo de RERA se pueden identifi-
car las RA tardas. El principal inconveniente est en los
problemas de memoria que pueden enfrentarse al interro-
gar a los pacientes sobre medicamentos consumidos, ya
que son retrospectivos.
En estos estudios se identifican pacientes, casos, que
han sufrido una enfermedad o posible RA, por ejemplo, un
sangramiento digestivo (Fig. 9.3) o el nacimiento de un
nio con un defecto del cierre del tubo neural, y se compa-
ran en cuanto al uso previo de medicamentos, con un gru-
po que no presente dicha enfermedad (RA), pero que coin-
cida en los dems aspectos: edad, sexo, tiempo de la gesta-
cin y lugar de nacimiento, que constituyen los controles
del estudio.
E st ud i o c a so -c o n tro l
R e a c c i n a d v e rsa
P re se n te
E x p u e sto a b
F rm a co
N o e x p u e sto c d
Fig. 9.3. Esquema de los estudios de caso-control para determinar
reacciones adversas.
Para medir el grado de asociacin entre las variables
medicamento y RA se emplea la razn de ventajas, conoci-
da como Odd Ratio (OR) en ingls, que se calcula a partir
de una tabla 2 2. Por ejemplo:
Sangramiento digestivo
S No
S a
Consumo de ASA
No c d
Probabilidad de que ocurra la RA
ad <
OR = = =1
Probabilidad de que no ocurra la RA b c >
Cuando el OR es igual o menor que 1 ndica no asocia-
cin. A mayor OR, ms fuerte es la asociacin, es decir, es
ms probable que el frmaco sea responsable de la RA im-
putada.
Estudios de cohorte
En estos estudios (Fig. 9.4) se sigue un grupo grande
de personas expuestas a un frmaco especfico y se compa-
ra paralelamente en el tiempo con un grupo que no est
expuesto al frmaco. Se recoge informacin en ambos gru-
pos sobre la aparicin de efectos no deseados. Estas inves-
tigaciones son generalmente prospectivas, las personas se
estudian segn transcurre el tiempo, a diferencia de las in-
vestigaciones caso-control que son retrospectivas. En el
cohorte la memoria del paciente no representa un problema,
como lo es para los caso-control.
R e a c c i n a d v e rsa
P re se n te A u se n te
E s tu d io d e c oh o rte
a b
E x p u e sto s
F rm a c o
c d
N o e x p u e st o s
Fig. 9.4. Representacin esquemtica de los estudios de cohorte para
la identificacin de reacciones adversas
A u se n t e
En los estudios de cohorte, el grado de asociacin se
mide de forma similar a los caso-control, aqu se conoce
como riesgo relativo (RR) y para calcularlo es necesario
conocer la incidencia (Ic) de la enfermedad o RA que se va
a estudiar.
La Ic no es ms que el nmero de casos que ocurren en
un tiempo determinado (fijo) entre la poblacin estudiada.
Las desventajas principales de estos estudios radican en
que suelen ser mucho ms caros y que estn sujetos a pr-
didas durante el seguimiento. La tabla presenta una compa-
racin entre las principales caractersticas de los estudios
caso-control y cohorte.
El RR se calcula tambin a partir de una tabla 2 2 como
la sealada.
Ic expuestos ad <
b RR = = = 1
Ic no expuestos bc >
La interpretacin es igual a la del OR.
Estudios de morbilidad y mortalidad
Los estudios de cambios en la morbilidad-mortalidad
de enfermedades (cambios en los patrones de comporta-
miento habitual) y del consumo de medicamentos permiten
encontrar o sugerir la posible relacin entre ambos y
143
Tabla. Comparacin entre estudio caso - control y de cohorte
Caso-control
Generalmente de duracin limitada, relativamente
econmico y fcil de realizar
Puede ser el nico mtodo para estudiar una
enfermedad rara
Permite recoger informacin especfica
y detallada sobre cada sujeto en estudio
Por definicin se refiere a una sola enfermedad
Est especialmente sujeto a sesgos en la
seleccin de los casos y controles
No permite estudiar las variables susceptibles de
ser alteradas por la propia enfermedad de estudio
(ejemplo, el estado hormonal en tumores de mama)
Puede presentar problemas (y sesgos) de la memoria
en el momento de estudiar la exposicin
Fuente: Tomado de Laporte JR y Tognoni G. Epidemiologa del medicamento. 2da, ed., 1993.
responsabilizar a los medicamentos en dichos cambios. Por
ejemplo, en Inglaterra en los aos 60 del siglo anterior, se
detect un incremento de la mortalidad por asma y fue corre-
lacionada con el aumento de las ventas de aerosoles
-agonistas que haban comenzado a venderse sin receta
mdica en ese mismo perodo. Los investigadores sugirie-
ron que el exceso de consumo de -agonistas por los pa-
cientes, retardaba la asistencia a los cuerpos de guardia,
llegaban en malas condiciones y fallecan.
En Japn, durante los aos 1956 a 1970, ocurri un
incremento de la incidencia de la neuropata perifrica y
de la atrofia mielptica. Mediante los cambios en los re-
gistros de morbilidad y de venta de medicamentos, as
como de un estudio caso-control, se encontr la responsabi-
lidad de una hidroxiquinolena (iodoclorhi-droxiquina),
empleada en el tratamiento de diarreas inespecficas, en la
causa de dicha epidemia. En los 2 aos posteriores a la
decisin del gobierno japons de retirar del mercado
todas las hidroxi-quinolenas halogenadas, en septiembre
de 1970, hubo un descenso marcado de la incidencia de
dicha enfermedad en la poblacin, y se regres a los valo-
res habituales.
As mismo, se relacion a los anticonceptivos orales
de alto contenido de estrgenos con el incremento de la
mortalidad por tromboembolismo pulmonar. Los investiga-
dores pudieron probar que el aumento de la mortalidad era
en mujeres en edad frtil que consuman estos anticoncep-
tivos, mientras que en los hombres y en mujeres de otros
grupos etreos no haba cambiado el comportamiento de
esta causa de muerte. Posteriormente, demostraron por un
estudio caso-control que exista una relacin entre la muer-
te por tromboembolismo pulmonar y el consumo de
anticonceptivos orales. Estos estudios llevaron a proponer
la reduccin del contenido de estrgenos de estos prepara-
Cohorte
Generalmente de larga duracin y de organizacin compleja
tiles en enfermedades relativamente frecuentes
El tamao de la muestra en estudio impide recoger datos detalla-
dos sobre cada sujeto
Permite estudiar al mismo tiempo diferentes enfermedades
Menos sujeto a sesgos
S se pueden estudiar todas las variables
No presenta problemas de la memoria
dos y se observ que la mortalidad volvi a comportarse
de la forma habitual. Aqu, la farmacovigilancia sirvi para
realizar un ajuste de dosis en un medicamento.
Los ejemplos anteriores demuestran la importancia
de la farmacovigilancia y cmo es necesario combinar
diferentes mtodos para arribar a conclusiones.
Supervisin intensiva de pacientes
hospitalizados
Este mtodo permite detectar RA agudas y subagudas
por medio de la revisin de historias clnicas y de entrevis-
tas estructuradas a pacientes y mdicos.
Pueden centrarse en un servicio para tener informa-
cin de cmo se comportan las RA y el uso de medicamen-
tos. De esta forma se pueden comparar servicios de un
mismo hospital, o con uno afn de otro hospital, y detectar
problemas en la prescripcin. Tambin puede centrarse en
un frmaco o en grupos de estos. Por ejemplo, evaluar los
ltimos IECA para determinar si aquellos de reciente intro-
duccin producen ms hipoglicemia en diabticos, que la
reportada para los anteriormente comercializados.
Farmacovigilancia en la atencin
primaria de salud
Entre los mtodos empleados en farmacovigilancia es
indiscutible que el RERA, a pesar de ser el ms antiguo,
sigue siendo el mejor para detectar RA de baja frecuencia, y
como ya se explic generar seales de alerta, hiptesis de
trabajo y establecer las relaciones de causalidad. Es tam-
bin aquel en el que el mdico y la enfermera de APS pue-
den participar ms activamente.
144
 Para lograr un incremento en el nmero y calidad de los
RERA, es necesario que el mdico de asistencia y en general
todo el personal de salud conozca los aspectos que se de-
ben evaluar en cada notificacin y la importancia de la in-
formacin por l brindada en el modelo establecido para el
reporte (Fig. 9.2).
Para evaluar la causalidad de las notificaciones existen
diferentes algoritmos, uno de los ms empleados es el de
Karsh y Lasagna, aunque casi todos tienen en cuenta los
siguientes aspectos:
1. Secuencia cronolgica o temporal, entre la administra-
cin del medicamento y la aparicin de la RA. En el
modelo se recoge la fecha de inicio y terminacin de la
RA y de la administracin de los diferentes medicamen-
tos considerados como sospechosos.
2. Plausibilidad biolgica del acontecimiento (posible RA)
descrito. Se debe tener informacin de las caractersti-
cas farmacolgicas del medicamento, o medicamentos
involucrados en la posible RA, en cuanto al mecanismo
de accin, interacciones, dosis, rganos involucrados
en el metabolismo y excrecin, otras RA conocidas que
produce el medicamento u otros de caractersticas simi-
lares. Por ello es que en el modelo se pide informacin
de otros tratamientos farmacolgicos que est reci-
biendo o haya recibido el paciente en las ltimas se-
manas.
3. Efecto de la retirada del frmaco sospechoso. Qu su-
cedi con la RA al retirar el medicamento? mejor? con-
tinu igual? o no se retir el medicamento? Esta infor-
macin puede ser muy valiosa y se debe resaltar en el
acpite correspondiente.
4. Efecto de la reexposicin al medicamento sospechoso.
Tambin se recoge en el modelo de RERA. Es muy signi-
ficativo que ante una nueva exposicin ocurra la misma
RA. Este aspecto siempre no es posible evaluarlo, las
RA graves e irreversibles como la muerte es evidente
que no permiten reexposicin.
5. Existencia de una causa alternativa. Se debe evaluar la
evolucin de la enfermedad que motiv la indicacin del
medicamento y de otras enfermedades que tenga el pa-
ciente. Pudiera ser que el acontecimiento en estudio (RA)
sea una complicacin de la enfermedad de base del pa-
ciente.
6. La informacin en cuanto al motivo de la prescripcin, y
en observaciones adicionales otras enfermedades que
tenga el paciente, son de gran valor en el momento de
analizar la notificacin.
Teniendo en cuenta estos aspectos, se pueden
clasificar en definitivas, donde la probabilidad de res-
ponsabilidad del medicamento es mxima. Sin embargo,
ninguna reaccin fatal (muerte) puede ser catalogada en
esta categora, pues es obvia la imposibilidad de reexposi-
cin. Tampoco es posible para aquellas en las cuales el
paciente no fallezca, pero haya estado en peligro su vida.
Le siguen en orden de fuerza de asociacin las proba-
bles, que si la informacin brindada por los notificadores es
145
de calidad, acostumbra a ser la ms frecuente. Otras son:
posible, condicional y no relacionada. Estas ltimas cate-
goras, aunque de primera intencin pueda parecer que ca-
rece de valor el almacenaje de esta informacin, pueden ser
interesantes cuando se repiten para un mismo medicamen-
to con el tiempo. Un ejemplo es la cinepacida, vasodilatador
cerebral de dudosa utilidad que apareci vinculado en va-
rias notificaciones a la produccin de agranulocitosis en
Europa hace algunos aos; pero como en los reportes apa-
recan asociados otros medicamentos, para los que esta
reaccin era conocida, no se relacionaba. Posteriormente,
gracias a la existencia de estas bases de datos (almacenaje
de los RERA) en varios pases europeos, a la cooperacin
internacional y a investigadores preocupados, se pudo cul-
par a este frmaco de su responsabilidad en esta RA grave
y se retir del mercado en pases que lo comercializaban.
Por supuesto, este no es el nico ejemplo en la literatura.
Otras formas de motivar al personal de salud en la
actividad de la farmacovigilancia es mostrando la utilidad
de la informacin brindada por l mediante publicaciones
peridicas que las analizan. Podemos citar como ejemplos:
el Boletn de la Tarjeta Amarilla en Catalua (Espaa), el
Boletn del Departamento de Farmacovigilancia de Argenti-
na y el Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de
Farmacovigilancia de Cuba, entre otros. En los boletines
podemos encontrar anlisis sobre el nmero de notificacio-
nes recibidas, medicamentos involucrados, reacciones ms
frecuentes y gravedad de estas, grupos etreos y sexo pre-
dominantes. Tambin se publica informacin sobre casos o
series de casos reportados relevantes y recomendaciones
o informaciones de inters para el personal de salud relacio-
nadas con los tratamientos medicamentosos y las RA.
En Cuba, segn ha aparecido recientemente en nuestro
boletn sobre farmacovigilancia, los antimicrobianos, los
analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios, antihipertensivos
y antiasmticos son los grupos de medicamentos que con
mayor frecuencia aparecen involucrados en los RERA
(Fig. 9.5). En el anlisis trimestral que se presenta hubo
14 reacciones fatales (Fig. 9.6).
14 %
14 %
14 %
34 %
14 %
24 %
A n ti m i c ro b ia no s A n ti a sm t ic o s
A n a l gsic o s, an ti p i rt ic o s A n ti h ip e rt e n si v o s
y a n t i in f la m a t o ri o s O tro s
Fuente: Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacolovi-
gilancia.
Fig. 9.5. Medicamentos implicados en ms de 100 reacciones adver-
sas notificadas en Cuba (tercer trimestre del ao 2000).
 F a t al e s
14
S e v e ra s
236
G r av e da d
M oderas
1949
L eves
1025
Fuente: Boletn de la Unidad Coordinadora Nacional de Farma-
covigilancia
Fig. 9.6. Distribucin de las notificaciones de reacciones adversas
segn la gravedad en Cuba (tercer trimestre del ao 2000).
Est claro que la identificacin de problemas en la pres-
cripcin permite dirigir programas para mejorarla.
La participacin activa de los mdicos en la farmacovi-
gilancia ofrece una posibilidad de educacin continuada.
Por medio de los RERA, se contribuye a desarrollar el
pensamiento mdico en cuanto a la posibilidad diagnstica
de enfermedad por medicamentos, ayuda a establecer la
relacin beneficio/riesgo de estos y retirarlos del mercado,
si fuese necesario, o a realizar ajustes de dosis si se cree
conveniente. Tambin puede generar consultas teraputi-
cas multidisciplinarias, en las que ganan el mdico, en in-
146
formacin, y el paciente, en calidad de la asistencia recibi-
da. El pensar en el medicamento como posible responsable
de la aparicin de enfermedades (RA) indudablemente con-
tribuye a un uso ms racional de los medicamentos.
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Farm 1996;30(2): 106-13.

Existen diversas sustancias que participan en procesos
fisiolgicos y fisiopatolgicos en nuestro organismo y que
tienen importancia debido a la existencia de frmacos de
inters clnico o la posibilidad de lograr nuevos principios
teraputicos que acten modificando el metabolismo o los
receptores a travs de los que esos mediadores pueden ejer-
cer sus efectos.
Los autacoides comprenden un grupo numeroso de
sustancias endgenas con estructura qumica y efectos
farmacolgicos diversos. Etimolgicamente la palabra
autacoide deriva del griego autos (mismo) y akos (remedio),
o sea, autorremedio.
El trmino autacoide, hormona local o secrecin
paracrina, se puede situar en una categora intermedia entre
aquellas que actan predominantemente como neurotrans-
misores, la acetilcolina, y las que actan a manera de hormo-
nas, como los esteroides sexuales. Son sustancias que se
liberan en pequeas cantidades y actan muy brevemente
sobre clulas adyacentes o sobre las mismas clulas que las
secretan.
Es indiscutible el papel que desempean los autacoides
en numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos del orga-
nismo, por lo tanto, el estudio de su participacin en tales
procesos ofrece numerosas posibilidades de intervencin
teraputica mediante el empleo de frmacos, que por analo-
ga estructural imitan sus acciones, o tienen efecto agonista
o antagonista en sus receptores, o modifican sus concentra-
ciones en el sitio de accin, ya sea porque interfieren en su
sntesis, metabolismo o recaptacin. La consideracin de
cules sustancias pueden ser clasificadas como autacoides
resulta un poco arbitraria en la actualidad y por eso es pre-
ferible emplear un trmino ms general como el de mediado-
res qumicos.
Principales mediadores qumicos
1. Histamina.
2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos.
3. Serotonina.
147
Mediadores qumicos
DRA. ROXANA BORROTO REGALADO
4. Polipptidos endgenos:
a)Vasoconstrictores:
- Angiotensina II.
- Vasopresina.
- Endotelina.
b) Vasodilatadores:
- Bradiquinina y otras quininas.
- Pptido natriurtico auricular.
- Pptido intestinal vasoactivo.
- Neuropptidos (sustancia P, neurotensina, pptido
relacionado con el gen de la calcitonina).
5. Factor de activacin plaquetaria.
6. Citoquinas:
a) Interleukina-1.
b) Interferones.
c) Factor de crecimiento nervioso.
7. xido ntrico.
Histamina
La histamina se sintetiza a partir del aminocido histidina
mediante una reaccin de descarboxilacin (Fig. 10.1).
Se encuentra en casi todos los tejidos, de ah su nombre, el
cual proviene del griego histos (tejido). Se almacena asocia-
da a la heparina, en grnulos, en el interior de mastocitos y
basfilos, especialmente en los pulmones, la piel y el tracto
gastrointestinal. Tambin hay histamina en clulas no
mastocitos llamadas histaminocitos en el estmago y en
neuronas histaminrgicas del cerebro. Entre sus acciones se
encuentran la contraccin de muchos msculos lisos como
los bronquiales e intestinales, y la relajacin de otros como
los de los vasos sanguneos. En los seres humanos partici-
pa en la estimulacin cardaca, es un mediador importante en
las reacciones alrgicas e inflamatorias inmediatas y tiene
una importante funcin en la secrecin gstrica. De acuerdo
con pruebas recientes tambin tiene funciones como
neurotransmisor en algunas reas del cerebro, especialmente
en aquellas relacionadas con la temperatura.
Algunos tumores como la mastocitosis sistmica, la
leucemia mielgena, la urticaria pigmentosa y el tumor

Histidina
H istid in a D ecarb oxilasa
Hista mina
Hista mina
Hepa rina
Fig.10.1 Sntesis de la histamina.
carcinoide gstrico se relacionan con altas cifras de basfilos
y niveles anormalmente elevados de histamina en sangre,
as como con la excrecin aumentada de sus metabolitos en
la orina.
Importancia clnica de la histamina
Las aplicaciones clnicas de la histamina se dividieron
en 2 vertientes: la primera como agente diagnstico y la
segunda como agente teraputico, cuyos usos son restrin-
gidos y discutidos en la actualidad. Los usos diagnsticos
son:
1. Pruebas funcionales respiratorias: en ocasiones se em-
plea en aerosol, en los laboratorios de pruebas de fun-
cin respiratoria para inducir hiperreactividad bronquial.
2. Pruebas de sensibilidad cutnea: se aplica por escarifi-
cacin de la piel para estudiar el grado de sensibilidad
a la histamina que tiene el individuo.
Entre otros usos que tena como agente diagnstico,
que son de poco valor actualmente por carecer de seguri-
dad en comparacin con otros mtodos ms recientes, po-
demos citar el anlisis de la capacidad secretora de cido
del estmago y el diagnstico del feocromocitoma.
Entre los usos teraputicos se utilizaron inyecciones
de histamina para desensibilizar al paciente con enfermeda-
des en las que se sospechaba su participacin en la
patogenia de la afeccin, como en las alergias, cefaleas
vasculares y enfermedad de Menire, pero este procedi-
miento ya no se recomienda debido a la pobre relacin be-
neficio-riesgo que presenta.
Antagonistas de la histamina
Existen 3 clases de antagonistas de la histamina: los
que actan sobre los receptores histaminrgicos H-1, H-2 y
H3. El primer grupo surgi a partir de los trabajos de Bovet
y asociados en la dcada de 1930, antes de haberse estable-
cido una clasificacin de los receptores para la histamina, la
cual fue posible gracias al desarrollo de la segunda genera-
cin de antihistamnicos.
Est probada convincentemente la utilidad teraputica
de los antagonistas de la histamina sobre los receptores
H-1, llamados tambin antihistamnicos clsicos. Tambin
la de los antagonistas de la histamina sobre los receptores
H-2, o sea, la segunda generacin de antihistamnicos sur-
gidos en la dcada de 1970. Hasta el presente, los agentes
que actan estimulando o bloqueando los receptores H-3,
R-metilhistamina y tioperamida respectivamente son usa-
dos solo con fines experimentales.
Antihistamnicos H-1. Muchas de las acciones
farmacolgicas de los antihistamnicos H-1 derivan del blo-
queo de las acciones de la histamina sobre los msculos
lisos y la permeabilidad vascular. Otras acciones de estos
frmacos pudieran deberse a bloqueo de otros receptores
como los serotoninrgicos, los adrenrgicos 1 y los
muscarnicos, tanto en el sistema nervioso perifrico como
en el central.
Algunos antihistamnicos H-1 tienen efectos marca-
dos sobre el SNC, los cuales usualmente se consideran efec-
tos adversos, pero tales efectos pueden ser clnicamente
ms tiles que las acciones antihistamnicas perifricas, lo
cual debe reconocerse. Por ejemplo, algunos antihista-
mnicos H-1 son sedantes fuertes y pueden usarse con este
fin, tal es el caso de la prometazina, un compuesto del grupo
de las fenotiacinas (tabla 10.1). Otros son antiemticos y se
usan para evitar el mareo por movimiento (cinetosis).
Muchos antihistamnicos H-1 como la difenhidramina
tambin muestran significativos efectos antimuscarnicos,
por lo que son tiles como frmacos coadyuvantes en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson en la que existe
una hiperactividad del sistema colinrgico con respecto al
dopaminrgico. Sin embargo, la afinidad de estos medica-
mentos por los receptores muscarnicos es inferior a la que
presentan por los receptores histaminrgicos.
Para circunstancias en las que se desea una accin
antihistamnica H-1 libre de efectos sobre el SNC, se han
desarrollado nuevos frmacos, como el astemizol, la
mequitazina y la terfenadina (tabla 10.1). Estos antihista-
mnicos no sedantes, la terfenadina en particular, pueden
provocar arritmias cardacas potencialmente fatales. El ries-
go es extremadamente bajo (solo cerca de 0,25 reacciones
adversas reportadas por milln de dosis vendidas por da),
pero pueden incrementarse si se ingiere el medicamen-
to con jugo de toronja o con frmacos que inhiben el
citocromo P-450. Se encuentra recientemente disponible un
metabolito de la terfenadina farmacolgicamente activo y
no txico en este sentido: la fexofenadina.
Otros frmacos nuevos que carecen de accin sedante
son la loratadina y la cetirizina; ellos presentan una eficacia
similar a la de los antihistamnicos clsicos, su ventaja es su
148
Tabla 10.1. Antagonistas de los receptores histaminrgicos H-1 usados en clnica

Grupo qumico Frmaco Dosis usual Comentarios

Etanolaminas Carbinoxamina 4-8 mg Sedacin ligera a moderada

Difenhidramina 25-50 mg Sedacin notable. til en la cinetosis
Dimenhidrinato 50 mg c/4-6 h Sedacin notable. til en al cinetosis
Doxilamina 1,25-25 mg Disponible en somnferos

Etilendiaminas Antazolina 1-2 gotas Componente de soluciones oftlmicas

Pirilamina 25-50 mg Sedacin moderada. Disponible en
somnferos
Tripelenamina 25-50 mg Sedacin moderada

Piperacinas Ciclicina 25-50 mg Sedacin ligera. til en la cinetosis

Meclicina 25-50 mg Sedacin ligera. til en la cinetosis
Cetirizina 5-10 mg Poca sedacin. Se excreta por la leche

Alquilaminas Bromofeniramina 4-8 mg c/4-6 h Sedacin ligera

Clorfeniramina 4-8 mg c/4-6 h Componente comn de medicamentos
para el resfriado
Dexclorfeniramina 2-4 mg c/4-6 h Sedacin ligera

Fenotiacinas Prometazina 10-25 mg Sedacin notable. Antiemtico.

Antimuscarnico

Piperidinas Astemizol 10 mg /da Poca o ninguna sedacin. Posibles arritmias

cardacas
Terfenadina 60 mg/da Poca o ninguna sedacin. Posibles arritmias
cardacas
Fexofenadina 60 mg c/12 h Predispone a infecciones virales. Nuseas
Loratadina 10 mg /da Sedacin ligera. Cefalea. Accin ms
prolongada

Diversos Ciproheptadina 4 mg c/4-6 h Sedacin moderada.Anti-5HT

Fenindiamina 25 mg Estimulacin

accin ms prolongada, lo que permite su administracin
una vez al da y su desventaja es su costo mucho ms ele-
vado.
Los usos clnicos de los antihistamnicos H-1 se resu-
men a continuacin:
1. Prevencin y tratamiento de las reacciones alrgicas:
rinitis, urticaria, picaduras de insectos, dermatitis, hiper-
sensibilidad a medicamentos. Son ineficaces en afec-
ciones en que participan otros mediadores adems de la
histamina, entre ellas el asma bronquial (leucotrienos) y
el angioedema (bradiquinina). En los casos en que exis-
te prurito intenso como en la urticaria y en la dermatitis
se prefiere difenhidramina, debido a sus efectos colate-
rales sedantes. En otros casos se prefieren los agentes
ms recientes con poca accin sedante, como la
fexofenadina o la cetirizina. En el tratamiento de la anafi-
laxia son tiles la difenhidramina, la prometazina y la
ciproheptadina.
2. Vmitos y prevencin del mareo por movimiento u otras
causas de nuseas, sobre todo aquellas asociadas con
vrtigos como los trastornos labernticos: las acciones
anticolinrgicas de algunos antihistamnicos (difenhi-
dramina, dimenhidrinato), probablemente contribuyen a
la eficacia, pero tambin provocan efectos colaterales.
Las piperacinas como la ciclicina y meclicina tambin
son importantes en la prevencin del mareo por movi-
miento y producen menos sedacin.
3. Enfermedad de Parkinson: en todas las formas clnicas y
etapas de esta enfermedad son tiles los antihistam-
nicos H-1 como la difenhidramina, debido a sus accio-
nes antimuscarnicas, las cuales mejoran algunos snto-
mas de estos pacientes como la sialorrea.
4. Cuando se desea obtener un efecto sedante fuerte como
en la premedicacin anestsica: son tiles los
antihistamnicos H-1 que presentan esta accin como la
difenhidramina y la prometazina.

149
 Efectos adversos. Los ms frecuentes son la sedacin,
la accin anticolinrgica, la fatiga y sntomas relacionados
con el odo medio (vrtigos y zumbido de odos). La seda-
cin se considera un efecto indeseado cuando el frmaco
se usa para producir acciones puramente perifricas, no as
cuando se desea conseguir un efecto sedante o antiemtico.
Las acciones anticolinrgicas perifricas son siempre efec-
tos indeseables; las ms usuales son la sequedad bucal, la
visin borrosa, la constipacin y la retencin urinaria. Me-
nos frecuentemente la administracin de dosis excesivas
puede producir excitacin y convulsiones en nios.
Pueden aparecer respuestas alrgicas luego de la ad-
ministracin tpica de antihistamnicos H-1. La ciclicina, la
meclicina y la doxilamina producen efecto teratognico.
Antihistamnicos H-2. Se ha hecho nfasis en el po-
tencial teraputico de los antihistamnicos H-2, debido a la
alta frecuencia con que se presentan la lcera pptica y la
dispepsia. Los frmacos ms usados son cimetidina,
ranitidina, famotidina y nizatidina. No existen diferencias de
eficacia entre ellos, difieren solo en seguridad.
Los usos clnicos de los antihistamnicos H-2 se expo-
nen a continuacin:
1. lcera pptica gastroduodenal: antes de la era de los
bloqueadores histaminrgicos H-2, el tratamiento mdi-
co para disminuir la acidez gastroduodenal se basaba en
el uso de anticidos y anticolinrgicos, lo cual ocasio-
naba inconvenientes por la frecuencia con que apare-
can los efectos colaterales de los anticolinrgicos en
dosis necesarias para reducir la secrecin cida y por la
frecuencia con que se deban administrar los anticidos
para lograr efectividad del tratamiento. Estos 2 hechos
atentaban contra el cumplimiento de este, excepto du-
rante la fase sintomtica aguda.
Los antihistamnicos H-2 reducen la acidez gstrica al
bloquear las acciones de la histamina endgena sobre
los receptores H-2, presentes en abundancia en la mu-
cosa gastroduodenal. Esta accin la realizan con pocos
efectos adversos agudos, por lo que controlan eficaz-
mente los sntomas durante los episodios agudos. El
uso de bajas dosis luego de la cicatrizacin ayuda a
prevenir las recurrencias en muchos pacientes. Adems,
entre las combinaciones de medicamentos sugeridas en
la actualidad para el tratamiento erradicador del
Helycobacter pilori como principal agente causal de la
lcera recidivante se encuentran los antihistamnicos
H-2 que contribuyen a la curacin al reducir los niveles
de cido y pepsina, agresores de la mucosa.
Pueden combinarse con otros medicamentos como los
inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y el
citoprotector, sucralfato.
2. Sndrome de Zollinger-Ellison: en este padecimiento
usualmente mortal hay hipersecrecin de cido a partir
de un tumor secretor de gastrina. Los antihistamnicos
H-2 controlan eficazmente los sntomas en muchos pa-
cientes. Pueden usarse antes de la ciruga o como trata-
miento primario cuando esta no est indicada.
3. Otros padecimientos: mastocitosis sistmica o leucemia
basoflica con altas concentraciones sanguneas de
histamina: los sntomas mediados por los receptores H-2
se controlan adecuadamente con antihistamnicos H-2.
Para otras afecciones como la esofagitis por reflujo, la
hernia hiatal, la lcera por estrs, las lceras yatrgenas,
etc., el beneficio de estos medicamentos no se ha documen-
tado con claridad.
Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y
tromboxanos
Los eicosanoides, a diferencia de la histamina, no se
encuentran preformados en los tejidos, sino que son gene-
rados de novo a partir de los fosfolpidos (Fig. 10.2). La
enzima responsable de dicha sntesis es la endoperxido
sintetasa, tambin conocida como ciclooxigenasa, de la cual
se han identificado, desde 1991, 2 tipos diferentes con dis-
tintas caractersticas estructurales y secuenciales que ha-
cen de ellas 2 enzimas con diferentes vas de activacin y
regulacin, localizacin intracelular y selectividad por el
sustrato (Fig. 10. 3).
La COX-1 es una enzima constitutiva, responsable de
la generacin de tromboxano A2 (TXA2), prostaciclina y
prostaglandina E2 (Pg E 2), reguladoras de procesos fisiol-
gicos bsicos, como la citoproteccin gastrointestinal, la
resistencia vascular perifrica, el flujo sanguneo renal, la
excrecin renal de sodio y renina y la agregacin plaquetaria.
La COX-2 acta como constitutiva en algunos pocos teji-
dos y como enzima inducible en las clulas inflamatorias,
desempea un papel importante tambin en funciones fi-
siolgicas como la ovulacin y el nacimiento. La COX-2 es
una enzima constitutiva del cerebro y de la mdula espinal y
est relacionada con la transmisin nerviosa del dolor y de
la fiebre. Esta enzima aparece rpidamente cuando es esti-
mulada por citoquinas proinflamatorias, como la interleukina-
1, el factor de necrosis tumoral , las endotoxinas y otros
factores de la inflamacin, por lo cual se hace responsable a
esta enzima de eventos relacionados con el proceso infla-
matorio y el control del crecimiento celular, as como de la
generacin de sustancias sensibilizadoras al dolor. Los agen-
tes con mayor potencia inhibitoria sobre la COX-2 y una
mejor relacin COX-2/COX-1 tienen una poderosa accin
antiinflamatoria con menos efectos secundarios
gastrointestinales y renales.
Como se ha sealado, las prostaglandinas estn impli-
cadas en el control de muchos procesos fisiolgicos, entre
ellos (el transporte y la implantacin) del vulo fecundado,
la facilitacin del trabajo de parto, la permeabilidad del con-
ducto arterioso fetal, la proteccin de la mucosa gstrica, el
mantenimiento del flujo sanguneo renal y la diuresis, la
agregacin plaquetaria y el efecto antiagregante plaquetario,
150
 F o sfo l p i d o s
(- ) G lu c o c o rt i co i d e s
F o sfo l ip a s a A 2 (i n d u c e n li p o c o rt in a )

` c id o a r a qu id n ic o L is o- g li c e ri lfo sfo ri lc o l in a

1 2 -l ip o x ig e n a sa 1 5 -l ip o x ig e n a sa c i c lo o x ig e n a sa A IN E 5 -l ip o x i ge n a sa

E n d o p e r x i do s Inhibidores 5 -H P E T E ANTA G O NISTAS

Glucocorticoides PA F DEL PAF
c c lic o s de la T XA 2
(inh ib en su sintetasa (v a so d ila t a d o r
inducci n) d a zo x ib en in c re m en t a (- )
p e r m e a b il i da d
Inhibidores de la v a sc u l a r
12. HE T E L ip o x i n a s PgI 2 T XA2 5-li po xige nasa:
(q u i m i o ta x i na ) AyB (vasodilatad or b ro n c o co n stri c to r
(trom b tico zileu tin LT A 4
hiperalgsic o vasoc onstrictor)
antiagregante
plaquetario) (- ) A N TA G O N I S TA S
DEL TXA2 LT B 4 (q u im io t a x in a )

PgD 2 PgD 2 LT C 4 (b ro n c oc o ns tr ic to re s,
PgE 2
(bronco constrictor, (vasodilatad or
(vasodilatad or, A n ta g o n is ta s
A N TA G O N I S TA S contracci n m io met rial) inhibe a greg aci n LT D 4 a u m e n t a n p e rm e a b il id a d
plaquetaria) hiperalgsic o) (- ) d e LT
D E L A S Pg
LT E 4 v a sc u l a r)

Fig. 10.2. Diagrama resumen de los mediadores derivados de los fosfolpidos, sus acciones y sitios de accin de los frmacos antiinflamatorios.

F o sfo l pi d o s d e m e m b ra n a

F o sfo l i pa s a A 2 - C o rt ic o i d e s

` c id o a r a qu id n ic o
- A IN E

COX

+ E st m u l o fi sio l g ic o + N ox a in fl a m a c i n

C O X -2 s el e c ti v o s

C O X -1 c o n s tit u ti va C O X -2 i nd u c ib l e

P g I2 TXA2 PgE 2 P g -s O tro s m e d ia d or e s i nf l a m a t or io s

E st m a g o P la qu e ta s In s te st in o - ri n M a c r fa g o s F ib r o b la st o s C lu l a s e n d o te l i a le s
S in o v i o c it o s
C o n d ro c it o s a rt i c ul a re s

Fuente: Update dexibuprofeno. Actualiza-

cin. Forum Farma 1998;85:5.
Fig. 10.3. Sntesis de las prostaglandinas.
E fe c t o s c o la te ra le s A IN E E fe c t o s a n ti i nf la m a to ri o s A IN E
Funcin de la ciclooxigenasa.

151
el aumento de la temperatura corporal, el aumento del tono
bronquial en los asmticos; adems, se encuentran entre
los mediadores y moduladores ms importantes de la infla-
macin.
Importancia clnica de los eicosanoides
y sus antagonistas
La importancia clnica de los eicosanoides y sus anta-
gonistas es la siguiente:
1. Sistema reproductor y neonatologa:
a) Dismenorrea: muchos de los sntomas de la
dismenorrea (dolores abdominales, cefalea, etc.) se
han atribuido a efectos de las prostaglandinas so-
bre el tero y el intestino, ya que durante la mens-
truacin se produce un aumento de la sntesis
endometrial de PgE2, PgF2, las cuales provocan con-
tracciones del tero y consecuentemente dolor
isqumico. El tratamiento con inhibidores de la sn-
tesis de prostaglandinas como los AINE: indometa-
cina, ibuprofeno, naproxeno, etc., alivian estos sn-
tomas.
b)Aborto: se conoce bien la accin oxitcica de la PgE2
(dinoprostona) y de la PgF2 (carboprost), sin em-
bargo, a pesar de que ellos inducen el parto en cual-
quier fase del embarazo, su utilidad para inducir el
aborto est limitada al segundo trimestre. Las vas
de administracin habituales incluyen la inyeccin
de PgF 2 en el saco amnitico, la inyeccin
endovenosa de 15 metil-PgF 2 , la instilacin
extraamnitica de PgE2 (dinoprostona) por medio de
un catter entre la pared uterina y las membranas
fetales, y por va rectal con supositorios de
dinoprostona, o por va vaginal mediante un pesario
que libera gemeprost (PgE1).
c) Facilitacin del trabajo de parto: la PgF2 est presen-
te en el lquido amnitico, su concentracin plasm-
tica va aumentando durante el embarazo y alcanza
valores elevados inmediatamente antes del parto. La
PgE2, y en menor grado la PgF2, tambin son esen-
ciales para el borramiento del cuello y la dilatacin
cervical. Por lo tanto, la administracin de inhibidores
de la sntesis de las prostaglandinas al trmino del
embarazo retrasa el inicio del parto. Por el contrario,
cuando se administran de manera exgena prepara-
dos de prostaglandinas, inician y estimulan eficaz-
mente el trabajo de parto a trmino o postrmino. Las
vas de administracin ms usadas para este fin son
la oral, endovenosa, intraamnitica, intravaginal y
rectal. La mayor efectividad se ha obtenido con la
instilacin de 0,5-2,5 mg de un gel de PgE2 en la
vagina, o preferentemente en la cara vaginal del cue-
llo uterino. Esto provoca maduracin del cuello y dila-
tacin, y favorece que se desencadene el parto, ya
sea espontneamente o con ayuda de la oxitocina. El
carboprost se ha usado para el tratamiento de la he-
morragia posparto que no responde a la oxitocina.
En mujeres con preeclampsia o enfermedades car-
dacas es ms ventajoso el uso de PgE2 y de PgF2
que de oxitocina. En caso de muerte fetal intrauterina,
las prosta-glandinas, junto con la oxitocina suelen
causar un parto eficaz. La combinacin de bajas do-
sis de prostaglandinas, como el misoprostol con el
antago-nista de la progesterona mifepristona, que sen-
sibiliza el tero a las prostaglandinas, puede usarse
tambin para interrumpir el embarazo con lo que dis-
minuye la incidencia y severidad de los efectos ad-
versos. Tras la instilacin vaginal o intracervical de
PgE2 raras veces aparecen nuseas, vmitos y
diarreas, que son los efectos adversos ms frecuen-
tes por otras vas (50 % de los casos tratados). La
PGF2 es broncoconstrictora, por lo que debe usarse
con precaucin en asmticas. Aunque atraviesan la
barrera placentaria no es comn la toxicidad fetal.
d)Efectos sobre el feto y el recin nacido: la PgE2 y la
PgI2 sintetizadas en el conducto arterioso desempe-
an un papel esencial en el mantenimiento de su
permeabilidad durante el embarazo. Tras el parto, la
presin arterial pulmonar del recin nacido disminu-
ye, con lo que se asegura el cierre del conducto
arterioso. Esto se asocia con una reduccin de la
sntesis local de PgE2. El tratamiento de enfermeda-
des sistmicas con AINE durante la ltima fase del
embarazo puede producir neonatos posmaduros con
una elevada incidencia de cierre prematuro del con-
ducto arterioso y la consiguiente hipertensin arterial
pulmonar seguida de la hipertrofia ventricular izquier-
da, lo cual contraindica el uso de AINE durante la
fase final del embarazo. Por otra parte, para mantener
la permeabilidad del conducto en algunas
cardiopatas congnitas antes de la ciruga (transpo-
sicin de grandes vasos, atresia pulmonar, esteno-
sis arterial pulmonar) se administra, en infusin,
alprostadil (PgE1) que es un vasodilatador e inhibidor
de la agregacin plaquetaria. No hay ninguna con-
traindicacin para el uso de este medicamento, pero
no se recomienda en el sndrome de insuficiencia
respiratoria. En recin nacidos con conducto
arterioso persistente se emplean inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas, fundamentalmente
indometacina, lo cual evita la necesidad de cierre
quirrgico de este conducto.
2. Aparato respiratorio: en un principio se pens que la
PgF2 y el TXA2 eran los principales mediadores del
asma. Sin embargo, la identificacin de los leucotrienos
(LT) C4, D4 y E4 como las sustancias de reaccin lenta de
la anafilaxia (SRS-A) confirm la supremaca de los LT
sobre las Pg en la causa del asma. Ellos tienen un poder
152
 broncoconstrictor entre 200 y 20 000 veces superior al de
la histamina, adems de aumentar la secrecin mucosa.
Son parcialmente responsables del sndrome de insufi-
ciencia respiratoria en los adultos.
Otros mediadores, como el factor de activacin plaque-
taria (PAF), tambin pueden liberar PgF2, tromboxanos
y leucotrienos, adems de producir broncoconstriccin
directa.
En determinados individuos predispuestos (el 10 % de la
poblacin adulta asmtica) los AINE provocan o agra-
van la crisis asmtica, lo que sugiere que hay una inhibi-
cin de la sntesis de PgE2 pulmonar broncodilatadora,
con lo que se reduce el cociente PgE2/ PgF 2. Adems,
recientemente se ha planteado que a lo anterior se une la
sntesis ininterrumpida de leucotrienos, ya que la va de
la 5-lipoxigenasa (leucotrieno sintetasa) permanece
inalterada con el uso de AINE, por lo tanto se produce
un desequilibrio entre las Pg broncodilatadoras y los LT
broncoconstrictores.
El desarrollo de inhibidores de la sntesis de LT, como el
zileutin, y de antagonistas de los receptores para LT,
como el zafilukast y el montelukast, resulta un promete-
dor avance en el tratamiento del asma crnica. Estos
frmacos no se recomiendan en el tratamiento primario
del asma aguda. Ms informacin sobre ellos se encon-
trar en el tema correspondiente a tratamiento del asma
bronquial.
3. Sistema cardiovascular y renal:
a) Hipertensin arterial: las prostaglandinas disminu-
yen la resistencia coronaria y perifrica. Se han em-
pleado en el tratamiento de la hipertensin arterial
pulmonar primaria y secundaria. Al parecer las PgA 1 y
A2 actan como antihipertensivos ideales, no obs-
tante hasta el momento no se han realizado ensayos
clnicos con prostaglandinas orales para tratar la
hipertensin arterial sistmica. El tratamiento con
AINE disminuye la eficacia de medicamentos
antihipertensivos como los diurticos del ASA, que
al parecer aumentan el flujo sanguneo renal por au-
mento de la liberacin de prostaglandinas.
b)Insuficiencia cardaca congestiva (ICC): en condicio-
nes de deplecin del volumen intravascular, como
ocurre en la insuficiencia cardaca y enfermedades
que se desarrollan con edemas, el flujo sanguneo
renal depende de las prostaglandinas. Por este moti-
vo, el uso de AINE en estos estados debe hacerse
con cautela, ya que ellos suprimen el filtrado
glomerular al inhibir la sntesis de Pg renales y esto
permite que sustancias vasoconstrictoras como la
angiotensina II acten sin ser contrarrestadas, lo
cual puede conducir a una insuficiencia renal irre-
versible.
c) Sndrome de Bartter: este estado se caracteriza por
hiperreninemia, hiperaldosteronismo y alcalosis
hipopotasmica. Todos estos sntomas se pueden
153
revertir temporalmente con la inhibicin de la snte-
sis de prostaglandinas con aspirina o indometacina.
d)Nefrosis: la inhibicin de la sntesis de Pg con
indometacina y otros AINE reduce la proteinuria pre-
sente en el sndrome nefrtico al suprimir el filtrado
glomerular, pero este proceder debe hacerse con cau-
tela por lo que ya se explic en el acpite b.
e) Diabetes inspida: debido a que la PgE1 inhibe la
reabsorcin de agua dependiente de ADH (vasopre-
sina) en el tubo colector, la administracin de AINE
produce el efecto contrario, o sea, la estimulacin de
la reabsorcin de agua inducida por ADH, por lo
tanto, el empleo de ASA, indometacina y otros
inhibidores de la cicloxigenasa puede ser beneficio-
so en pacientes con diabetes inspida.
4. Sistema gastrointestinal:
a) Secrecin gstrica y absorcin intestinal: la PgE1,
PgE2, PgA1 y anlogos inhiben la secrecin de HCl
gstrico estimulado por histamina, pentagastrina o
alimentos. Tanto la PgE1 como la toxina colrica pro-
ducen un aumento de la adenilciclasa y del AMPc de
la mucosa capaz de inhibir el transporte de agua y
sodio intestinales. Es posible que la diarrea causada
por la toxina del clera se deba a este aumento de la
liberacin de Pg intestinales.
b)Citoproteccin: las Pg ejercen un efecto protector de
la mucosa gastrointestinal que es independiente de
su actividad antisecretora, ya que la citoproteccin
se manifiesta en dosis muy inferiores a las necesa-
rias para reducir la secrecin cida.
Los efectos ulcerognicos de los AINE son el resultado
de la inhibicin inespecfica de la cicloxigenasa (COX-1
y COX-2), por lo que se afecta la generacin de Pg en la
mucosa gstrica (COX-1) . Recientemente ha surgido un
nuevo grupo de AINE con un efecto inhibidor ms se-
lectivo sobre la COX-2, que tiene un potencial
ulcerognico y agresor de la mucosa gstrica menor que
los compuestos ms antiguos. Entre los frmacos se-
lectivos se encuentran la nimesulida, el celecoxib y el
rofecoxib.
Se ha aprobado el uso clnico del misoprostol (un anlo-
go sinttico metilado de la PgE1) para la profilaxis y el
tratamiento de las lceras inducidas por AINE. La dosis
recomendada es de 100 a 200 mg por va oral cada 6 h.
Los efectos indeseables ms notables son las nuseas,
el dolor abdominal y la diarrea. La complejidad de los
factores involucrados en la lcera pptica impide extraer
conclusiones sobre la superioridad de las Pg en el trata-
miento de esta afeccin.
5. Efectos hematolgicos: a pesar de que las plaquetas con-
tienen PgE2 que se libera en la coagulacin, los principa-
les compuestos involucrados en el proceso de la
hemostasia son la PgI2 (prostaciclina) y el TXA2
(tromboxn A2). La PgI2 se sintetiza en todas las paredes
 vasculares a partir del cido araquidnico derivado de
dichas paredes y de las plaquetas, es el ms potente
inhibidor de la agregacin plaquetaria y tiene accin
vasodilatadora. Por el contrario, el TXA 2 es un potente
agregante plaquetario, vasoconstrictor, sintetizado fun-
damentalmente en las plaquetas. Cuando se produce una
lesin arterial, las plaquetas se adhieren al tejido
conectivo subendotelial, liberando catecolaminas,
serotonina, ADP y TXA2 para promover la agregacin
plaquetaria por medio de la reduccin de la formacin de
AMPc en la plaqueta.
El efecto neto del cido acetil saliclico es de tipo
antiagregante plaquetario, dado que la inhibicin de la
sntesis de TXA 2 se produce durante toda la vida de la
plaqueta y sus efectos sobre la sntesis de PgI2 vascular
son ms cortos. Este hecho probablemente explica los
efectos beneficiosos de la aspirina en los procesos
trombticos, como la prolongacin del tiempo de san-
grado. La administracin diaria de bajas dosis de aspiri-
na, entre 75 y 325 mg, es ampliamente utilizada en el tra-
tamiento preventivo de los pacientes con angina, infarto
del miocardio o accidentes vasculares cerebrales y en
aquellos con riesgo incipiente de padecer estas enferme-
dades (concentracin anormal de coagulantes
plasmticos, fumadores, historia familiar positiva, etc.).
De hecho se ha demostrado, mediante ensayos clnicos
controlados, la eficacia de la profilaxis secundaria con
bajas dosis de aspirina para reducir la mortalidad por
infarto del miocardio recurrente o angina de pecho, as
como por accidente vascular cerebral trombtico. Por
otra parte, el tratamiento con aspirina debera evitarse en
pacientes con hipoprotrombinemia, con ditesis
hemorrgica o tratados con anticoagulantes, y en la
hipertensin arterial no controlada.
6. Respuesta inflamatoria: en las zonas inflamadas se pro-
duce un aumento de la concentracin local de Pg, las
cuales tambin desempean un papel en las reacciones
inflamatorias sistmicas. En la fiebre inducida por
pirgenos se produce un aumento de la sntesis de PgE 2 y
PgF2 en el tercer ventrculo cerebral, lo cual parece ser la
causa del aumento de la temperatura, ya que esto puede
evitarse con la administracin previa de un inhibidor de
la Pg-sintetasa, como la aspirina o la indometacina.
En la artritis reumatoidea, las cantidades elevadas de Pg
y LT en el lquido sinovial pueden contribuir a la inflama-
cin y desmineralizacin del hueso periarticular median-
te su efecto sobre la reabsorcin de calcio.
Los inhibidores de la cicloxigenasa per se no tienen efec-
tos sobre los procesos que contribuyen al dao hstico
en condiciones inflamatorias crnicas como la artritis
reumatoidea, la vasculitis y la nefritis. De hecho, algunas
prostaglandinas como la PgE2 y la PgI2 disminuyen la
liberacin de enzimas lisosomales, reducen la genera-
cin de radicales libres del oxgeno e inhiben la activa-
cin linfocitaria, por lo que el tratamiento con AINE
pudiera en realidad exacerbar el dao hstico a largo pla-
zo. En un estudio con 105 pacientes con osteoartritis se
demostr que el dao progres ms rpidamente en aque-
llos tratados con un potente inhibidor de la cicloxigenasa,
como la indometacina, que en los tratados con azapropa-
zona, un inhibidor dbil.
Actualmente los LT se consideran los principales media-
dores de la respuesta inflamatoria, puesto que son mu-
cho ms potentes que las Pg en cuanto al aumento de la
permeabilidad vascular, la adhesin de los leucocitos al
endotelio y la produccin de edema. Esto pudiera expli-
carse por la mayor eficacia de los corticosteroides en
relacin con los AINE en el tratamiento de la artritis
reumatoidea, ya que los primeros s inhiben la formacin
de leucotrienos, lo que no hacen los AINE.
7. Efectos oculares: los antagonistas de las Pg pueden te-
ner utilidad clnica en determinadas formas de glaucoma
de ngulo abierto. Hoy da se considera que la inhibicin
de la sntesis de las Pg con indometacina, en pacientes
que van a ser sometidos a un transplante de cristalino o
de crnea, es un mtodo eficaz para reducir la incidencia
de edema ocular posoperatorio. De manera similar se han
empleado los AINE en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias oculares como la uvetis. En la tabla 10.2 se
resumen las aplicaciones teraputicas de las
prostaglandinas y los inhibidores de su sntesis.
Serotonina
As fue nombrada hace ms de un siglo a una sustan-
cia vasoconstrictora que se hallaba en el suero una vez que
se coagulaba la sangre. Fue identificada qumicamente como
5-hidroxitriptamina (5-HT) en 1948, cuando se sugiri que
dicha sustancia provena de las plaquetas. Ms tarde se
encon tr un estimulante del msculo liso intestinal al que
se llam enteramina. La sntesis de la 5-HT en 1951 permiti
la identificacin de la serotonina y la enteramina como el
mismo metabolito del 5-hidroxitriptfano, aminocido que
es transportado al interior de las clulas, donde es atacado
por la enzima triptfano hidroxilasa (TRIP OH), la cual lo trans-
forma en 5 hidroxitriptfano (5 OH TRIP). Este, por accin
de la enzima decarboxilasa de aminocidos aromticos
(AAADC), se transforma en serotonina (5-HT) (Fig. 10. 4).
Seguidamente se descubri la presencia de serotonina
en el cerebro, donde se sugiri que actuaba como
neurotransmisor.
Hoy se conoce que ms del 90 % de la serotonina se
encuentra en las clulas enterocromafines del tracto diges-
tivo y existe cierta cantidad en las clulas nerviosas del
plexo mientrico, donde acta como neurotransmisor
excitatorio.
En la sangre, la 5-HT est presente en altas concentra-
ciones en las plaquetas, donde se acumula por un sistema
de transporte activo y de donde es liberada cuando se pro-
duce la agregacin plaquetaria en sitios de dao hstico. En
154
Tabla 10.2. Aplicaciones teraputicas de las prostaglandinas e inhibidores de su sntesis

Prostaglandinas Inhibidores de la sntesis de Pg

Actuales:
Aborto en el segundo trimestre Dismenorrea
Induccin del parto Artritis reumatoidea
Conducto arterioso permeable (mantener) Fiebre y cefalea
Profilaxis de las lesiones gstricas por AINE Sndrome de Bartter
Conducto arterioso permeable
Asma bronquial (LT)
Enfermedad coronaria
Enfermedad vascular cerebral
Potenciales:
Enfermedad vascular perifrica Inflamacin periodontal
Hipertensin Clera y algunas diarreas
Insuficiencia cardaca Quemaduras
Infertilidad Lupus eritematoso
Trombosis coronaria profunda Migraa
Hiperacidez gstrica Preeclampsia
Asma bronquial (PgE)

T ra n sp o rt a d o r
d e t rip t fa n o
S n t e si s d e C o rte z a
se r o to n in a fr o n ta l
a

A m in o c id o s
a ro m t ic o s
d e sc a rb o x il a sa RAFE b
d G a n g li os
b a sa l e s
c
e
5 O H tr ip t fa n o
T ri p t f a n o -O H H ip o c a m p o
T ri p t f a n o

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics.

Zeneca, 1999.
Fig. 10.5. Vas serotoninrgicas cerebrales.
5 -H T (se r o to n i n a )

trol microvascular. En el SNC interviene en el control del

Fuente: Stepthen M. Stahl. Psychopharmacology of antipsychotics.
Zeneca, 1999.
Fig. 10.4. Sntesis de la serotonina.
el SNC existe como neurotransmisor y se encuentra en altas
concentraciones en el tallo cerebral, donde se localizan los
cuerpos de las neuronas serotoninrgicas que la sintetizan,
almacenan y liberan como neurotransmisor (Fig. 10.5).
En periferia, la serotonina participa en la peristalsis, el
vmito, la agregacin plaquetaria; es un mediador de la in-
flamacin, sensibiliza los nociceptores y participa en el con-
155
apetito, el sueo, el estado de nimo, la temperatura corpo-
ral, las alucinaciones, el comportamiento estereotipado, la
percepcin del dolor y el vmito. Estas acciones se produ-
cen al interactuar la 5-HT con receptores especficos locali-
zados en estructuras del SNC: 5-HT 1A, 5-HT1B, 5-HT 1D,
5-HT2 y 5-HT3. Existen 4 receptores ms para la 5-HT: 5-HT4,
5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
Las condiciones clnicas que se asocian con trastor-
nos de la serotonina incluyen la migraa, el sndrome car-
cinoide, la depresin, la ansiedad y el sndrome serotonnico.
La administracin de 5-HT provoca, por sus acciones
sobre receptores serotoninrgicos a mltiples niveles del
organismo, una serie de efectos adversos que la hacen in- Alcaloides del ergot (ergotamina).
viable en la prctica clnica, no obstante, a pesar de que la Agonistas serotoninrgicos: sumatriptn.
5-HT no tiene aplicaciones clnicas como medicamento, al- Otros: analgsicos tipo aspirina (AINE).
gunas sustancias anlogas a ella, que actan como b) Para la profilaxis (en casos con ms de un ataque
agonistas o como antagonistas de sus receptores, o que severo al mes):
modifican sus concentraciones en el sitio de accin, como Antagonistas serotoninrgicos:
hacen los inhibidores selectivos de su recaptacin, han mos- Metisergida.
trado su eficacia en el tratamiento de diversas afecciones. Pizotifeno.
En la tabla 10.3 se indican algunos agonistas y antago- Ciproheptadina.
nistas selectivos para los diferentes tipos de receptores Antagonistas -adrenrgicos:
serotoninrgicos, los sitios de accin de estos, as como su Propranolol.
utilidad teraputica. Metoprolol.
A continuacin se analizarn 4 situaciones en las que Antagonistas del calcio:
se hace necesario modificar las acciones de la 5-HT median- Verapamilo.
te el uso de medicamentos: la migraa, el sndrome Agonistas 2 adrenrgicos:
carcinoide, la depresin y el sndrome serotonnico: Clonidina (eficacia dudosa).

1. Migraa: esta es una condicin comn y debilitante que
afecta del 10 al 15 % de las personas, cuya causa an no
est bien aclarada. El patrn clsico de eventos en un
ataque de migraa consta de un trastorno visual inicial
(aura), en el cual se pierde un rea del campo visual.
Esto es seguido, 30 min ms tarde, de una severa cefalea
que comienza unilateralmente, acompaada con frecuen-
cia de fotofobia, nuseas, vmitos y postracin, cuadro
incapacitante que dura varias horas.
Entre las mltiples hiptesis que tratan de explicar la
fisiopatologa de la migraa existe una coincidencia en
todas ellas en que la serotonina participa en la gnesis
del cuadro, ya que se ha comprobado un agudo incre-
mento de la excrecin urinaria de su principal metabolito,
el cido 5-hidroxiindolactico durante el ataque, as como
una disminucin de la concentracin de la 5-HT en san-
gre con deplecin plaquetaria de dicha sustancia. Los
principales frmacos utilizados en el tratamiento de la
migraa:
a) Para el ataque agudo
Antagonistas serotoninrgicos:
Los sitios de accin de estos frmacos se muestran en la
figura 10. 6.
2. Sndrome carcinoide: se trata de otra situacin clnica en
la que se hace necesario modificar las acciones de la
serotonina endgena. Constituye un trastorno raro, aso-
ciado con tumores malignos de clulas enterocromafines
que surgen usualmente en el intestino delgado y hacen
metstasis al hgado.
Estos tumores secretan diversas sustancias, entre ellas
5-HT (la ms importante), neuropptidos como la sus-
tancia P y otros mediadores como Pgs y bradiquinina. La
liberacin de estas sustancias al torrente sanguneo pro-
duce diversos sntomas indeseados, como enrojecimien-
to, diarreas, broncoconstriccin e hipotensin, la cual
puede causar vrtigos y sncope. Tambin puede ocurrir
estenosis de las vlvulas cardacas que puede resultar
en insuficiencia cardaca. An no se comprende la rela-
cin de este cuadro con la secrecin hormonal.
El diagnstico positivo de este sndrome se hace midien-
do la excrecin urinaria de cido 5-hidroxiindolactico,
cuyo nivel puede incrementarse 20 veces por encima del

Tabla 10.3. Frmacos con acciones sobre los receptores serotoninrgicos

Frmaco Sitio de accin Receptores 5-HT Utilidad teraputica

Agonista Antagonista

Ergotamina SNC 5-HT1A,B,D Migraa

Dihidroergotamina SNC 5-HT1A,B,D Migraa
Metisergida SNC 5-HT2 Sndrome carcinoide
Profilaxis de la migraa (ocasional)
Ciproheptadina SNC 5-HT2 Profilaxis de la migraa (ocasional)
Ketanserina SNC 5-HT2 Hipertensin arterial
Sumatriptn SNC (vasos) 5-HT1D Migraa
Ondansetrn SNA (neuronas nociceptivas) 5-HT3 Nuseas y vmitos por citostticos
Buspirona SNC 5-HT1A Ansioltico
Metoclopramida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinticos: esofagitis por reflujo
Cisaprida SNC, SNA (TGI) 5-HT4 Procinticos: esofagitis por reflujo

156
 D e sc a rg a n e u r o na l a n o rm a l A u ra

A c tiv a c i n d e n e u r on a s
A c tiv a c i n d e n e u r on a s se r o to n in rg ic a s
a d r en rg ic a s A n ta g o n is ta s 5 - H T 2
(m e ti se rg i da , pi z o ti fe no )
In f la m a c i n
Va so c o n st ri cc i n p e r iv a sc u l a r
c e r e b ra l A sp iri n a ,A I N E Va so c o n st ri ct o re s
(- ) (- ) (e rg o ta m in a )
T ra sto r n o v isu a l
(- ) S u m a t ri pt n
L ib e r a c i n L ib e r a c i n d e
de Pgs Va so d i la ta c i n
q u i ni n a s

L ib e r a c i n d e
n e u ro p p t i do s S e n si b ili z a c i n
(s u sta n c i a P, d e te rm i n a le s
n e r vi o sa s
p p ti d o i nt e st in a l
n o c ic e p tiv a s
v a so a c tiv o , e t c )
S u m a t ri pt n
(- ) (- )
Fig. 10.6. Fisiopatologa de la migraa y E x c it a c i n D o lo r
sitios de accin de los frmacos d e te rm i n a le s n e rv i os a s
serotoninrgicos. n o c ic e p tiv a s

normal y se encuentra elevado aun en perodos en que el
tumor es asintomtico.
Los antagonistas de los receptores serotoninrgicos
como la ciproheptadina son efectivos para controlar al-
gunos de los sntomas del sndrome carcinoide. Tambin
la metisergida puede utilizarse, pero puede producir
fibrosis retroperitoneal o mediastinal, efecto adverso po-
tencialmente grave.
Un enfoque teraputico complementario es usar el an-
logo de la somatostatina nombrado octreotida, que su-
prime la secrecin hormonal en diversas clulas
neuroendocrinas, incluyendo las clulas carcinoides.
3. Depresin: est comprobado que tanto la 5-HT como la
noradrenalina participan en los cambios del estado de
nimo y las emociones. Debido a esto han surgido
frmacos antidepresivos cuya principal accin es inhi-
bir la recaptacin de ambos neurotransmisores, ejem-
plo, los antidepresivos tricclicos (ADT) y ms reciente-
mente, los inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-
HT (ISRS). Entre estos ltimos se encuentran la
fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina.
La fluoxetina es en la actualidad el antidepresivo ms
prescrito. A diferencia de los ADT, los ISRS producen
menos efectos anticolinrgicos y son menos peligrosos
en sobredosis. Son tan efectivos como los ADT y los
IMAO en el tratamiento de la depresin moderada, pero
probablemente menos efectivos que los ADT en la de-
presin severa. Hay evidencias de que los pacientes con
157
baja disponibilidad de triptfano en plasma responden
preferentemente a los ISRS. Su efecto teraputico se
obtiene al cabo de 2 a 4 semanas de tratamiento y su
accin dura de 1 a 3 das. Los efectos adversos ms
comunes incluyen nuseas, diarreas, ansiedad, insom-
nio y disfuncin sexual. Otras caractersticas de estos
frmacos podrn revisarse en el captulo correspondien-
te al tratamiento de trastornos psiquitricos y alteracio-
nes del estado de nimo.
4. Sndrome serotonnico: este sndrome se ha descrito en
la literatura como un cuadro potencialmente grave aso-
ciado con el uso de frmacos y caracterizado por nume-
rosos trastornos mentales, autonmicos y neuromuscu-
lares. Los receptores asociados con la aparicin de este
sndrome son el 5-HT1A y el 5-HT2.
Este cuadro fue descrito por primera vez en la dcada de
1950 en modelos experimentales en los cuales se refiri
como comportamiento serotonnico o sndrome de
hiperactividad, pero su frecuencia comenz a aumentar a
partir de los aos 60, sobre todo en personas que toma-
ban IMAO y en pacientes que tomaban triptfano, un
precursor de la serotonina.
Actualmente se presenta en personas que toman 2 o ms
frmacos que aumentan los niveles de serotonina en el
SNC. Las combinaciones medicamentosas ms comn-
mente asociadas con el sndrome incluyen IMAO, ISRS
y antidepresivos tricclicos. Debido al dramtico incre-
mento en el uso de ISRS, los servicios de emergencia
debern estar preparados para diagnosticar este sndro-
me con mucha mayor frecuencia que en el pasado.
Sntomas asociados con el sndrome serotonnico. Los
sntomas asociados con el sndrome serotonnico son:
a) Cambios en el estado mental: confusin, agitacin,
hipomana, ansiedad y coma.
b) Sntomas cardiovasculares: taquicardia sinusal,
hipertensin e hipotensin.
c) Sntomas gastrointestinales: nuseas, diarreas, do-
lor abdominal y salivacin.
d) Anormalidades motoras: mioclona, hiperreflexia, ri-
gidez muscular, temblor, ataxia, nistagmo y vrtigos.
e) Otros: sudacin, pupila arreflxica, taquipnea y
fiebre.
Factores de riesgo para la aparicin del sndrome
serotonnico. Se ha sugerido que la enfermedad vascular
perifrica y la aterosclerosis pueden conducir a
vasospasmo severo e hipertensin cuando estn eleva-
dos los niveles de serotonina. Esto parece paradjico,
pues la serotonina usualmente produce vasodilatacin
perifrica. Sin embargo, en pacientes con enfermedad
vascular lo que se produce es una intensa vasoconstric-
cin. Por lo tanto, en estas personas deben usarse con
precaucin las medicaciones serotoninrgicas, que in-
cluyen algunas combinaciones a dosis fijas para el cata-
rro comn que contienen pseudoefedrina, fenilpropano-
lamina o dextrometorfano. A continuacin presentamos
una relacin de frmacos que pueden afectar los niveles
de serotonina:
a) Aumenta la sntesis de serotonina: L-triptfano.
b) Disminuyen el metabolismo de la serotonina: isocar-
boxazida, fenelzina, selegilina, tranilcipromina.
c) Aumentan la liberacin: anfetaminas, cocana,
reserpina.
d) Inhiben la recaptacin: ADT, ISRS (fluoxetina,
paroxetina, fluvoxamina, sertralina, trazodona,
nefazodona), anfetaminas, cocana, dextrometorfano,
meperidina.
e) Agonistas serotonnicos directos: buspirona,
sumatriptn, dietilamida del cido lisrgico (LSD).
f) Aumento inespecfico en la actividad serotonnica:
litio.
g) Agonistas dopaminrgicos: amantadina, bromocrip-
tina, levodopa, pergolida, bupropin.
Es necesario sealar que el sndrome serotonnico
se ha presentado aun en pacientes a los que se les haba
suspendido el tratamiento con IMAO, 2 semanas antes
de iniciar el tratamiento con ISRS, de ah la importancia
de implementar un perodo de lavado despus de des-
continuar un frmaco serotoninrgico y antes de iniciar
la teraputica con otro.
Tratamiento del sndrome serotonnico. Se debe suspen-
der la administracin del frmaco sospechoso, que in-
cluyen las combinaciones en dosis fijas que menciona-
mos anteriormente. El tratamiento inicial consta de medi-
das de apoyo encaminadas a reducir la hipertensin
arterial, la taquicardia y el distress respiratorio. El diazepam
y el lorazepam son efectivos para tratar las mioclonas y
en los casos leves son usualmente el nico tratamiento
necesario. Los casos severos que no responden a las
benzodiazepinas pueden responder al dantroleno, el cual
puede resultar efectivo para tratar la rigidez muscular y la
hipertermia. Tambin en casos severos se pueden admi-
nistrar agentes antiserotonnicos como la ciproheptadina,
la metisergida y el propranolol.
Describiremos a continuacin algunas caractersticas
de los frmacos serotoninrgicos ms recientes con proba-
da eficacia teraputica.
Sumatriptn. Es un agonista selectivo de los recepto-
res 5-HT1D, carece de actividad adrenrgica, por lo que ha
llegado a sustituir a los alcaloides del ergot en el tratamien-
to de la migraa. Acta selectivamente en las arterias durales,
sin afectar el flujo sanguneo en el parnquima (cerebral,
cardaco, renal). Adems impide la liberacin de
neuropptidos y consecuentemente la inflamacin
perivascular (Fig. 10.6).
Ondansetrn. Es un antagonista selectivo de los re-
ceptores 5-HT3 (rea postrema, nervios sensoriales). Est
aprobado para la prevencin de las nuseas y los vmitos
inducidos por la quimioterapia o la radioterapia, ya sea en la
irradiacin corporal total, en una dosis nica elevada o en
aplicaciones diarias al abdomen. Tambin se emplea en la
prevencin de las nuseas y vmitos posoperatorios. Otras
caractersticas se describen en el captulo correspondiente.
Angiotensina II
El sistema renina angiotensina (SRA) es uno de los
principales reguladores de la presin sangunea y de la
homeostasia hidroelectroltica. En la actualidad est total-
mente demostrada la existencia del SRA en diversos tejidos
(corazn, cerebro, pulmn) y se le atribuye una importante
funcin en el control cardiovascular. La sobreactividad de
este sistema puede provocar hipertensin arterial, insufi-
ciencia cardaca y trastornos de la homeostasia hidroelec-
troltica (Fig. 10. 7).
Bloqueo farmacolgico del sistema renina
angiotensina. Aplicaciones clnicas. A pesar de disponer
de frmacos que permiten bloquear el SRA a varios niveles
(renina, enzima conversora de angiotensina I en angioten-
sina II o en los receptores de la angiotensina II) hasta ahora
los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I
en angiotensina II (IECA) han sido los que han demostrado
mayor utilidad clnica. Entre estos frmacos podemos citar
al captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril,
fosinopril y perindopril. Su eficacia teraputica se ha de-
mostrado en el tratamiento de la hipertensin arterial
(Fig. 10. 8) y de la insuficiencia cardaca (figura 10.9), en el
posinfarto agudo del miocardio, en la hipertrofia cardaca y
para detener la progresin de la insuficiencia renal crnica
(Fig. 10.10). Las caractersticas farmacolgicas de estos me-
dicamentos podrn revisarse en los temas correspondien-
tes al tratamiento farmacolgico de estas afecciones.
La ECA no es una enzima especfica y tambin se com-
porta como una quinasa II que degrada e inactiva a la
158

Fig. 10.7. Sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
L os IE C A in flu ye n e n la
r e m od e la ci n a r t ir iola r y
v e n t r icu l a r iz q u ie r d a , l o q u e
se con sid e r a im p or t a n t e e n
la p a t ogn e s is d e la
h ip e r t e n s i n a r t e r ia l
Fig. 10.8. Acciones farmacolgicas de los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina en la hipertensin arterial.
E n e l fa ll o ca r d a co con g es t iv o
M e jor a d e la fu n ci n d e b om ba
d e l cor a z n
A u m e n t o d e l v olu m e n d e e x p u lsi n
y d e l ga s t o ca r d a co
R e d u c ci n d e la p r e c a r ga y la
p osc a r ga
M e jor a la su p e r v ive n cia e n
p a cie n t e s con in s u ficie n cia ca r d a ca
Fig. 10.9. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina en la insuficiencia cardaca.
159
ECA
A d icion a lm e n t e :
A u m e n t a n e n e l flu jo
p la s m t ico r en a l
p or d ism in u ci n d e su
r e s is t e n cia v a scu la r , sin
in cr e m e n t a r l a
fi lt r a c i n g lom e r u la r
M od ific a la e v olu ci n d e la
n e fr op a t a d ia b t ica e n
h ip e r t e n so s
Fig. 10.10. Acciones de los inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina en la progresin de la nefropata.
bradiquinina (Fig. 10.11), por ello los IECA inducen un au-
mento de los niveles plasmticos de bradiquinina, potente
vasodilatador que puede, por tanto, contribuir a los efectos
antihipertensivos de la inhibicin del SRA. La bradiquinina
tambin es un potente proinflamatorio y puede estar impli-
cada en algunos de los efectos secundarios de los IECA,
como la tos, las erupciones cutneas y el angioedema.
La ECA no es la nica enzima proteoltica capaz de
sintetizar angiotensina II, ya que esta ltima puede
sintetizarse a partir de las acciones de enzimas no ECA so-
bre el angiotensingeno (Fig. 10.11). Por esta razn los
IECA pueden no proporcionar un bloqueo completo del
SRA.
En la actualidad la forma ms especfica de bloqueo
del SRA es a nivel de los receptores de angiotensina II para
inhibir la actividad biolgica de esta, independientemente
de su ruta metablica de formacin (Fig. 10.12).
Entre los antagonistas de los receptores de angioten-
sina II de uso clnico y eficacia demostrada se encuentran la
 losartn es nefroprotector, ya que disminuye la proteinuria
A n gi o t en s in g e n o
en pacientes con enfermedad renal no diabtica y puede
No ECA
R e n in a prevenir eficazmente el desarrollo de la nefropata diabti-
Q u in a sa
B ra d iq ui n in a ca. En el tratamiento de la ICC, tanto los IECA como los
A n gi o t en s in a I IE C A antagonistas del receptor de la angiotensina II, provocan
(- )
cambios hemodinmicos que facilitan la excrecin renal de
C a te p s in a G ECA
(q u i n a sa II ) sodio, retrasan el inicio o reaparicin de ICC y aumentan la
supervivencia de estos pacientes.
A n gi o t en s in a II M e t a b o lit o s La ventaja que representa el uso del losartn en rela-
n o a c t iv o s
cin con los IECA consiste en la menor frecuencia con que
se presentan efectos adversos, por lo que resultan una al-
L osartn ternativa de tratamiento para los pacientes en los que el uso
S arala sin a S arala sin a
de IECA est contraindicado. Adems, el bloqueo comple-
AT1 A T2 to sobre el efecto final de la angiotensina II puede permitir
una inhibicin ms completa del SRA, especialmente en
R e c e p t or R e c e p t or
situaciones como la lesin vascular por angioplastia o en la
A c c io n e s c o n oc id a s A c c io n e s disfuncin ventricular izquierda. En estas situaciones los
d e a n g io te n si n a II d e sc o n oc i d a s
antagonistas del receptor de angiotensina II resultan supe-
riores a los IECA.
Fig. 10.11. Esquema sobre las enzimas implicadas en la sntesis de
angiotensina II. Receptores para la angiotensina II y sitios de accin
de los antagonistas del sistema renina-angiotensina.
Bradiquinina

La bradiquinina produce vasodilatacin y aumento de

A n gi o t en sin a I
la permeabilidad vascular. Su accin vasodilatadora se debe
A N G II - A N G I II parcialmente a la generacin de PgI2 y a la liberacin de
A N G (1 -7 ) A N G IV ( 3 -8 )
xido ntrico. Es un potente agente algognico, efecto que
es potenciado por las Pg. Es espasmognica para varios
AT (1 -7 ) AT 1 AT 2 AT ? AT 4 tipos de msculo liso, incluyendo el intestinal y el uterino.
T ir o si n o La contraccin es lenta y sostenida en comparacin con la
fo s fa ta sa
AT 1A AT 1 C producida por la histamina.
AT 1B GMP ? GMP ? ?
La funcin fisiopatolgica de la bradiquinina es an un
. Va sodilatac i n . Va soco nstric ci n tema de conjetura. La liberacin de bradiquinina por la
. Na triuresis . S ntesis de aldosterona
. Otro s efe ctos . Efec to s n orad re nrgicos calicrena hstica puede ser de importancia en las secreciones
antag nico s AT 1 . Hipertrofia vascu lar
. Efec to s c entrales
de diversas glndulas exocrinas.
La excesiva produccin de bradiquinina es un factor
que probablemente provoca diarreas en muchos trastornos
Fuente: Esper Ricardo J. y Velario Jorge O. Arteriosclerosis. Nuevos
Conceptos. Laboratorios Bag. Serie 1, 2000:5.
gastrointestinales y estimula la secrecin nasofarngea en
Fig. 10.12. Diferentes receptores de la angiotensina. la rinitis alrgica. Tambin desempea un papel en la
pancreatitis.
Existen 2 tipos de receptores para la bradiquinina: B1 y
B 2. Los primeros estn implicados en la hiperalgesia
saralasina y el losartn.
inflamatoria persistente y los segundos son todos los que
La saralasina debe administrarse por va endovenosa,
median las dems acciones de la bradiquinina.
lo que restringe mucho su uso como antihipertensivo. Sin
Se han desarrollado antagonistas selectivos para re-
embargo, se ha usado para el diagnstico de la hipertensin
arterial dependiente de renina y otros estados ceptores B2, como el icatibant, que ha probado su eficacia
hiperreninmicos. Es menos eficaz que los IECA para redu- en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo,
cir la tensin arterial. algunas condiciones alrgicas, en el sndrome carcinoide,
El losartn presenta cualidades teraputicas similares en diversos trastornos gastrointestinales y posiblemente
a los IECA: la reduccin mxima de la tensin arterial es tambin en la pancreatitis aguda, en la cual las quininas
muy similar en ambos casos, lo cual sugiere que la liberadas por la calicrena pancretica contribuyen al do-
bradiquinina tiene escaso poder antihipertensivo en la ac- lor severo y a la exudacin de lquido en la cavidad
cin hipotensora de los IECA; al igual que los IECA, el peritoneal.

160
Neuropptidos
Se liberan de neuronas sensoriales y contribuyen a las
reacciones inflamatorias, lo que constituye la inflamacin
neurognica. Los principales pptidos involucrados son la
sustancia P, la neurotensina y el pptido relacionado con el
gen de la calcitonina. Los 2 primeros son miembros de la
familia de las taquiquininas y actan sobre los mastocitos,
liberan histamina y otros mediadores y producen contrac-
cin muscular y secrecin mucosa. El tercero es un potente
vasodilatador. La inflamacin neurognica est implicada
en la gnesis de diversas condiciones inflamatorias, e in-
cluye la fase tarda del asma, la rinitis alrgica, la enferme-
dad inflamatoria del intestino y algunos tipos de artritis.
Factor de activacin plaquetaria
El factor de activacin plaquetaria (PAF) se libera indi-
rectamente de muchas clulas inflamatorias estimuladas:
neutrfilos, partculas opsonizadas, eosinfilos, macrfagos,
mastocitos, basfilos y plaquetas estimuladas con trombina.
Entre sus acciones estn la vasodilatacin; aumenta la per-
meabilidad vascular; es quimiotctico para leucocitos, espe-
cialmente eosinfilos; activa leucocitos y plaquetas, y es
espasmognico del msculo liso. Es un mediador de muchos
tipos de inflamacin y est implicado en la hiperreactividad
bronquial y en la fase tarda del asma.
Las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides
se deben, al menos en parte a la inhibicin de la sntesis de
PAF en virtud del efecto inhibitorio de la lipocortina sobre
la fosfolipasa 2.
El antagonismo competitivo de las acciones del PAF
pudiera ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, entre ellas el asma bronquial.
Citoquinas
Las citoquinas son protenas solubles producidas por
una amplia variedad de clulas; son esenciales tanto para
las respuestas inmunes innatas como para las adaptativas,
y su expresin puede estar alterada en la mayora de las
enfermedades infecciosas, inflamatorias e inmunes. Ellas
estn involucradas en la regulacin del crecimiento, desa-
rrollo y activacin de las clulas del sistema inmune y me-
dian la respuesta inflamatoria.
Las acciones de las citoquinas pueden ser: a) autocrina,
cuando actan sobre las mismas clulas que las secre-
tan; b) paracrina, cuando actan sobre clulas vecinas, y
c) endocrina, cuando las citoquinas son secretadas en la
circulacin y actan en sitios distantes.
Se han propuesto diversas clasificaciones para agru-
parlas segn sus funciones, entre ellas, una clasificacin
emprica las divide en los siguientes grupos:
1. Citoquinas involucradas en la activacin, crecimiento y
diferenciacin de linfocitos y monocitos, ejemplo:
161
interleukina 2 (IL2), IL4, IL 10, interferones (INF) y factor
de crecimiento nervioso.
2. Citoquinas producidas predominantemente por los
fagocitos mononucleares en respuesta a agentes infec-
ciosos, ejemplo: IL1, factor de necrosis tumoral (TNF) e
IL6 y la familia quimioquinas de citoquinas inflamatorias
en la cual se incluyen la IL8, la protena quimiotctica de
monocitos: MCP 1, MCP 2, MCP 3 y la protena de
macrfagos inflamatorios: MIP1.
3. Citoquinas que regulan el crecimiento y diferenciacin
de leucocitos inmaduros, ejemplo: IL3 e IL7.
Importancia clnica. La IL1 es un agente proinflama-
torio importante en las respuestas sistmicas de la inflama-
cin (ejemplo, la fiebre). Est implicada en la patognesis
de la artritis reumatoidea, la enfermedad inflamatoria del in-
testino, el shock sptico y diversas enfermedades autoin-
munes. Tambin el TNF se encuentra aumentado en el sue-
ro y en las clulas del intestino en pacientes con enferme-
dad de Crohn.
Los interferones son un grupo de citoquinas
inducibles sintetizados en respuesta a estmulos virales
y de otro tipo. Hay 3 clases de interferones: INF , INF e
INF . Todos los interferones tienen actividad antiviral,
todos pueden inducir fiebre y todos poseen efectos
antitumorales in vitro.
El factor de crecimiento nervioso adems de ser un
factor trfico en las neuronas, es un importante mediador
de la inflamacin; es sintetizado y liberado por los mastocitos
y clulas T y tiene acciones autocrinas en estas clulas; su
sntesis es fuertemente inducida por citoquinas pro-
inflamatorias como la IL1 y el factor de necrosis tumoral
(TNF ). Este factor estimula la proliferacin de clulas T y
B y es quimiotctico de neutrfilos. Adems, mantiene la
sensibilidad de las neuronas nociceptivas que liberan
neuropptidos inflamatorios y desempea un papel en la
hiperalgesia que acompaa a la inflamacin.
Debido a que las citoquinas son pptidos, se dificulta
su utilizacin en la teraputica, no obstante, se estn explo-
rando diversas posibilidades para su empleo.
Usos clnicos. Los interferones se han usado en la te-
rapia del cncer y en el tratamiento de las infecciones virales.
El INF est siendo probado para el tratamiento de la hepa-
titis, la leishmaniasis y la lepra lepromatosa, donde tambin
se ha empleado la IL2. El INF se est probando en el tra-
tamiento de la remitencia-recurrencia de la esclerosis mltiple.
Los anticuerpos contra una porcin del receptor para
la IL2 son perspectivas prometedoras en la teraputica de
leucemias y linfomas que se expresan a travs de este
receptor.
Un antagonista para el receptor de la IL1 se est eva-
luando en el tratamiento de condiciones, en las cuales la
IL 1 est implicada en el dao hstico. Los inhibidores de la
sntesis y liberacin de IL1 han mostrado su eficacia en Esta especie reactiva del oxgeno, identificada como
modelos experimentales de inflamacin. xido ntrico por los grupos de Moncada y de Ignarro en
El etanercept y el infliximab son anticuerpos forma independiente en 1988, realz en gran medida el papel
monoclonales que se han empleado con cierto xito para del endotelio vascular. En la actualidad muchos investiga-
contrarrestar la respuesta proinflamatoria del TNF en la ar- dores coinciden en que el ON acta como un mecanismo
tritis reumatoidea y en la enfermedad de Crohn, respectiva- clave en las funciones del sistema cardiovascular, del siste-
mente. ma nervioso, as como en la defensa frente a agentes
patgenos y clulas tumorales.
xido ntrico En la sntesis del ON participan 3 isoformas enzimticas:

En 1980, Furchgott y Zawadzki descubrieron el factor
relajante derivado del endotelio (FRDE), el cual est estre-
chamente relacionado con el xido ntrico, un radical libre*
que es producido en la atmsfera durante las tormentas
elctricas y tambin en los mamferos y algunas especies
primitivas mediante una reaccin entre el oxgeno molecular
y la L-arginina, cuando la concentracin de calcio endotelial
es elevada (Fig. 10. 13).
1. Una forma inducible: ON sintetasa inducible (ONs)i que
se expresa en los macrfagos, fibroblastos, neutrfilos,
clulas de Kupffer, clulas del msculo liso vascular y
clulas endoteliales, en respuesta a estmulos patolgi-
cos como las infecciones bacterianas.
2. Dos formas constitutivas presentes en condiciones fi-
siolgicas en las neuronas: ON sintetasa neuronal
(ONs)n y en el endotelio: ON sintetasa endotelial (Ons)e.
Esta ltima tambin se encuentra en msculo cardaco,
clulas mesangiales renales, clulas seas y plaquetas.

R e c e p t or e s M e c a n ism o s La actividad de las isoformas constitutivas es contro-

n o re ce p to re s
(a c et il c o li n a ,
(e s trs m e c ni c o ,
lada por el sistema calcio-calmodulina, lo cual no ocurre
b ra di q u in i n a y
io n s fo ro d e l C a con la forma inducible que es activada por lipopolisacridos
su s ta n c ia P)
y p o l ic a t io n e s) (LPS) bacterianos y/o citoquinas sintetizadas en respuesta
a LPS aun en condiciones de baja concentracin de calcio.
Tambin el interfern es capaz de activar la (ONs)i, meca-
[C a + + ]i nismo por el cual se explica su accin antiviral.
La (ONs)i es inhibida por los glucocorticoides y por
(+ )
algunas citoquinas, no as las isoformas constitutivas.
C a lm o d u lin a C a - C a lm o d u lin a
(+ )
Los principales estmulos que controlan la sntesis de
C lu la ONS
(A C T I VA )
ONS ON endotelial en los vasos de resistencia en condiciones
(IN A C T IVA )
en d o telial fisiolgicas pueden ser de 3 tipos:
(+ )
C itr u lin a + O N A rg in in a
1. Sin participacin de receptores: flujo sanguneo puls-
(+ ) G u an ilato
til, ionsforo del calcio y policationes.
G u an ilato
ciclasa ciclasa 2. Mediados por receptores: acetilcolina, sustancia P,
(b asal) (ac tivad a)
(+ )
bradiquinina, las que interactan con sus receptores
C lu la GMPc G TP localizados en la pared endotelial.
m u scu lar R elaja ci n 3. Por mecanismo an desconocido: frmacos como el
lisa
propofol (agente anestsico intravenoso) y el nebivolol
(agonista de receptores ) (Fig. 10. 13).

La vasodilatacin resultante puede contribuir a sus

Fig. 10.13. Biosntesis endotelial del ON y su relacin con el sistema efectos teraputicos o indeseables.
de la guanilatociclasa. Principales estmulos que controlan la A diferencia de la mayora de los mediadores, que son
biosntesis del ON. almacenados en vesculas presinpticas y liberados por

_
* Se considera como radical libre aquellas molculas que en su estructura atmica tienen uno o varios electrones sin parear en sus orbitales
externos, que le dan una configuracin espacial que genera alta inestabilidad y efmera vida media. Entre ellos se encuentran las siguientes
especies reactivas del oxgeno: anin superxido (O-2), perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH ), oxgeno singlete (O2) y xido
ntrico.

162
exocitosis, el ON, al igual que las Pg, es sintetizado segn la
demanda y liberado por difusin al aumentar la concentra-
cin de calcio intracelular.
Las acciones del ON son:
1. En la clula: el ON producido puede activar la guanilato
ciclasa en las mismas clulas en que se sintetiza (efecto
autocrino). Sin embargo, acta ms frecuentemente en
clulas vecinas luego de difundir de su sitio de sntesis
(efecto paracrino). El aumento resultante de la produc-
cin de GMPc afecta las protenas quinasas, la
fosfodiesterasa de nucletidos cclicos, los canales
inicos y posiblemente otras protenas. Esto disminu-
ye la reactividad frente a agentes vasoconstrictores y
proagregantes en el msculo liso vascular y plaquetas,
respectivamente. El ON activa adems los canales de
potasio, y produce hiperpolarizacin del msculo liso
vascular.
2. Accin antiaterognica: el ON induce la produccin de
GMPc vascular, el cual inhibe la adhesin y agregacin
plaquetaria, la adhesin de monocitos y neutrfilos y la
proliferacin de clulas del msculo liso y de
fibroblastos. Estas acciones desempean un importan-
te papel protector contra la aterognesis y la formacin
de trombos.
3. SNC y SNP: en el cerebro, el ON acta como neuro-
transmisor, participa en el desarrollo neuronal y la plas-
ticidad sinptica, afecta la funcin neuronal al aumentar
la formacin de GMPc, puede producir tanto efectos
excitatorios como inhibitorios. Cuando se produce en
grandes cantidades, como resultado de la induccin de
la Ons, se forma perxido de nitrito, el cual contribuye a
la neurotoxicidad y a la citotoxicidad.
En el sistema nervioso perifrico acta como neurotrans-
misor no adrenrgico, no colinrgico, provocando erec-
cin por accin sobre los nervios plvicos y vaciamien-
to gstrico por efecto sobre los nervios gstricos.
4. Inflamacin: el ON tiene fundamentalmente acciones
proinflamatorias, es un potente vasodilatador, aumenta
la permeabilidad vascular y la produccin de Pg
proinflamatorias. La (ONs)i se expresa en todas las clu-
las inflamatorias en respuesta a la estimulacin por
citoquinas. La ON sintetasa se encuentra tambin en el
epitelio bronquial de los asmticos, en la mucosa del
colon en pacientes con colitis ulcerativa y en los
sinoviocitos en la enfermedad articular inflamatoria. No
obstante, algunas de sus acciones son antiinflamatorias,
como ya se expres, el ON liberado de las clulas
endoteliales inhibe la adhesin de los neutrfilos y
plaquetas, as como la agregacin plaquetaria.
5. Defensa inmunolgica: los efectos citotxicos y
citostticos del ON estn implicados en los mecanismos
163
de defensa no especficos contra numerosos grmenes
patgenos, como bacterias, hongos, protozoos y par-
sitos, as como contra clulas tumorales. En las infeccio-
nes, la produccin temprana de ON aumenta los meca-
nismos de defensa local, y contribuye as a la elimina-
cin de los microorganismos patgenos, pero la pro-
duccin subsecuente excesiva de este mediador duran-
te la enfermedad provoca hipotensin perjudicial que
acompaa a la sepsis generalizada.
Participacin del xido ntrico en la fisiopatologa de
algunas enfermedades. El dficit o exceso en la sntesis del
ON puede contribuir a los procesos de diversas enferme-
dades.
Se ha comprobado una disminucin en la sntesis de
ON neuronal en lactantes con estenosis hipertrfica del
ploro; esta hipertrofia del esfnter pilrico obstruye el va-
ciamiento gstrico hacia el duodeno y puede ser fatal si no
se corrige quirrgicamente durante la infancia.
Una disminucin de la biosntesis endgena de ON
subyace en la preeclampsia (trastorno hipertensivo del em-
barazo), que resulta una causa importante de muerte mater-
na en pases en desarrollo.
Tambin la produccin endotelial de ON se encuentra
reducida en pacientes con hipercolesterolemia y otros fac-
tores de riesgo que predisponen a la aterosclerosis, como el
hbito de fumar y la diabetes mellitus.
La produccin excesiva de ON se considera de impor-
tancia en enfermedades degenerativas, en el shock sptico
y en la cirrosis heptica con endotoxemia crnica. Se ha
tratado de modificar esta alteracin, especficamente para
tratar la hipotensin severa que acompaa al fallo
multirganos. Para ello se ha utilizado el compuesto N-
monometil-L-arginina (L-NMMA), el cual inhibe la sntesis
de ON y pudiera resultar teraputicamente til en esta afec-
cin. No obstante, debe tenerse un cuidado extremo al cal-
cular la dosis que se debe emplear para no abolir totalmente
los efectos beneficiosos del ON, como el mantenimiento del
flujo esplcnico y renal, as como la accin antibacteriana.
En la tabla 10.4 se resume el papel del ON en procesos
fisiolgicos y patolgicos.
Usos clnicos del ON y de sustancias donadoras de
ON. La inhalacin de ON produce vasodilatacin pulmonar,
por lo que se espera que este gas inhalado pueda ser
teraputicamente til en trastornos como el sndrome de
distress respiratorio del adulto, condicin que producen
una alta mortalidad y es provocada por diversas causas,
entre ellas la infeccin. En esta afeccin se produce
hipoxemia arterial e hipertensin arterial pulmonar. El ON
inhalado ocasiona vasodilatacin, fundamentalmente en
alvolos ventilados, por lo que se reduce la hipoxemia,
pero los resultados a largo plazo sobre la supervivencia de
estos pacientes no se conocen.
Las sustancias donadoras de ON, como los nitratos
orgnicos, se han utilizado en la teraputica antianginosa
por ms de un siglo y hoy se sabe que su mecanismo de
Tabla 10.4. Funciones fisiolgicas y patolgicas del xido ntrico endgeno

Funciones patolgicas
Sistema Fisiolgicas Produccin en exceso Produccin o accin inadecuada

Cardiovascular:
endotelio, msculo liso vascular Control del flujo sanguneo Hipotensin (shock sptico) Aterognesis, trombosis, vasospas
regional, control de la mo ejemplo en hipercolesteromia?
presin sangunea Diabetes mellitus?
Hipertensin arterial esencial
Limitacin de la adhesin/
agregacin (?)
Plaquetas

Defensa inmunolgica: Defensa contra virus, bacte-

macrfagos, neutrfilos, rias, hongos, protozoos, par-
leucocitos sitos, clulas cancerosas
Sistema nervioso: Neurotransmisin, plastici- Excitotoxicidad (ejemplo, isquemia
Central dad sinptica (memoria, cerebral, enfermedad de Huntington,
control del apetito, nocicep- demencia, Parkinson)
cin)
Perifrico Neurotransmisin (ejemplo
vaciamiento gstrico, ereccin) Estenosis hipertrfica del ploro,
impotencia en la diabetes mellitus.

accin consiste en su transformacin metablica a ON, el
cual estimula la formacin de GMPc y afecta tanto a las
protenas contrctiles como a la regulacin del calcio en la
clula vascular.
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164
 Elementos para la prescripcin racional de los medicamentos
Adems del conocimiento de las caractersticas
farmacolgicas de cada medicamento, el mdico necesita
incorporar habilidades para una correcta prescripcin, y
evitar as indicar tratamientos inefectivos, inseguros, dai-
nos al paciente y costosos. Unos buenos hbitos de pres-
cripcin permiten hacer un uso racional de los medicamen-
tos; modificar los malos hbitos de prescripcin es muy
difcil, de ah que sea necesaria una buena formacin antes
de que el mdico o el estomatlogo tengan facultad para
indicar frmacos. Sin embargo, el mtodo ms empleado
hasta ahora en las facultades de medicina se basa en acu-
mular informacin sobre medicamentos, en lugar de pro-
mover cmo buscar y comprender esa informacin; ense-
arles estrategias de trabajo y de aprendizaje que les sir-
van para toda la vida, har de los estudiantes prescriptores
competentes durante su carrera.
Uso racional de medicamentos.
Medicamentos esenciales
Muchos mdicos encuentran difcil efectuar una elec-
cin racional entre el alto nmero de medicamentos que se
hallan en el mercado. El uso racional implica obtener mejor
efecto con el menor nmero posible de frmacos, durante el
perodo ms corto posible y a un costo razonable.
Tanto en los pases desarrollados como en desarrollo,
el tratamiento ineficaz o innecesario es frecuente, y causa a
veces graves efectos secundarios e incluso provoca in-
gresos en el hospital. Pero mientras que la prescripcin irra-
cional es una "enfermedad" difcil de tratar, la prevencin
es posible. Por este motivo, la OMS desarroll el Programa
de Medicamentos Esenciales, que entre sus actividades est
la destinada a mejorar la enseanza de la farmacoterapia a
los estudiantes de medicina.
DRA. MARA AIDA CRUZ BARRIOS
Los medicamentos esenciales son los que sirven para
satisfacer las necesidades de atencin de salud de la mayor
parte de la poblacin, sobre la base del perfil epidemio-
lgico de las enfermedades prevalentes; son considerados
los de mxima importancia, bsicos, indispensables e im-
prescindibles y deben ser asequibles en todo momento, en
cantidades apropiadas, a toda la sociedad; su disponibili-
dad en el mercado farmacutico permite poner en marcha
una estrategia global que asegure un uso racional de los
medicamentos.
Pero la prctica irracional o inadecuada de medicamen-
tos es frecuente y entre los factores que contribuyen a ello
estn:
1. Formacin inadecuada en Farmacologa Clnica.
2. Falta de educacin continuada, de supervisin, de revi-
sin crtica de los hbitos prescriptivos. De esta mane-
ra los efectos adversos de un nuevo producto y sus
interacciones con otros medicamentos o con alimen-
tos, pueden ser motivo de la atencin del mdico slo
despus de un retraso considerable.
3. La presin que ejercen los pacientes sobre el mdico
para que les receten medicamentos para tratar cada sn-
toma. Se sabe que la educacin del paciente consume
tiempo y muchos mdicos escogen el camino ms fcil
y satisfacen al enfermo con "recetas de complacencia".
4. Dudas con el diagnstico. Esto lleva a tratar de cubrir
todas las posibilidades diagnsticas recetando mlti-
ples medicamentos simultneamente.
5. No considerar las evidencias cientficas y limitarse a su
experiencia profesional. Esta actitud con frecuencia se
relaciona con incapacidades del profesional para inter-
pretar la literatura cientfica.
6. Interpretacin personal de las fuentes de informacin
de medicamentos.
165
 7. Consulta muy numerosa, al utilizar la prescripcin como
acto final de la atencin a un paciente, muchas veces
con cantidades inadecuadas de medicamento para evi-
tar que regrese pronto.
Todo esto trae como consecuencia mala atencin clni-
ca del paciente, exposicin innecesaria a efectos adversos
inducidos por medicamentos y excesivo gasto que afecta
el presupuesto del enfermo y de la salud pblica.
As, la prescripcin irracional puede ser:
1. Incorrecta: cuando se prescribe al paciente el medica-
mento inadecuado como el uso de frmacos no relacio-
nados con el diagnstico, por ejemplo, antimicrobianos
en infecciones virales.
2. Excesiva: administracin de dosis altas innecesarias o
prescripcin por largos perodos, como ocurre con el
uso de ansiolticos.
3. Submedicacin: dosis subteraputicas o no prescribir
los frmacos necesarios; los pacientes con demasiada
frecuencia sufren dolor por no-prescripcin de analg-
sicos o por administrarlos en subdosis.
4. Mltiple: empleo innecesario de combinaciones en do-
sis fijas. Las combinaciones en dosis fijas solo son acep-
tables cuando la dosis de cada ingrediente cubre las
necesidades de una poblacin determinada y cuando
tiene ventajas demostradas sobre cada uno de los fr-
macos que la componen, administrados por separado.
Proceso de prescripcin
El proceso de prescripcin tiene una dinmica parecida
a la que se sigue para hacer un diagnstico diferencial o
para interpretar una prueba de laboratorio (Fig. 11. 1). No
debe ser un acto reflejo ni una receta de cocina, sino un
proceso lgico deductivo, basado en informacin global y
objetiva. Durante este proceso, hay que tomar decisiones,
hacer consideraciones y emprender acciones.
Decisiones. Para iniciar un tratamiento es importante
establecer el diagnstico correcto. Se debe tener en cuenta
que el paciente puede acudir al mdico por otras causas
ajenas a una enfermedad, por ejemplo, a recibir informacin
o consejos sobre un tratamiento no farmacolgico. Algu-
nos pacientes son difciles de convencer de que su enfer-
medad no necesita medicamentos y en otros es difcil sus-
pender el tratamiento debido a la farmacodependencia. Tam-
bin se debe tener en cuenta la expectativa del paciente: si
el mdico no le receta un medicamento es un mal mdico.
Una adecuada relacin mdico-paciente es el nico medio
de tratar las demandas de los pacientes por un medicamen-
to que no necesitan.
Fuente: Modificado de Principios de epidemiologa del medicamen-
to. Laporte JR, Tognoni G. 2da. ed., 1993.
Fig. 11.1. Proceso de la prescripcin.
A continuacin se debe especificar el objetivo tera-
putico que persigue. Qu se quiere lograr con el trata-
miento? A veces es muy claro: cmo tratar una infeccin
urinaria?, por ejemplo, pero puede serlo menos. Esto le ayu-
dar al facultativo a evitar el uso de frmacos innecesarios,
pues se concentra en tratar el problema real que presenta el
paciente. Si se requiere de un frmaco vamos al siguiente
paso.
Consideraciones. La eleccin del frmaco que se debe
prescribir se basa en 4 criterios fundamentales: eficacia,
seguridad, conveniencia y costo.
La eficacia de un frmaco se define como su capacidad
para modificar favorablemente un sntoma, el pronstico o
la evolucin clnica de una enfermedad, y se mide en ensa-
yos clnicos controlados. Tambin es importante conside-
rar que no siempre los resultados de los ensayos clnicos se
pueden extrapolar a las condiciones de la prctica mdica,
ya que las condiciones en que estos se desarrollan no son
las mismas; as por ejemplo, en los ensayos clnicos se ob-
serv que la nifedipina produca vasodilatacin coronaria
y, por tanto, se recomend para el tratamiento de la angina
de pecho, pero los estudios farmacoepidemiolgicos han
demostrado que la nifedipina aumenta la incidencia de IMA
y su mortalidad.
Hay que tener en cuenta que el medicamento ms no-
vedoso no siempre es el mejor. En principio, un frmaco
nuevo es un frmaco mal conocido, sobre todo en cuanto a
su seguridad. Algunas preguntas que deben hacerse antes
de prescribir un frmaco nuevo son:
1. Qu medicamento es?, es algo novedoso o es simple-
mente un frmaco ms? Muchos medicamentos son de
166
 la categora denominada "yo tambin", frmacos simi-
lares a otros ya existentes que no aportan ventajas.
Actualmente son pocos los frmacos que constituyen
novedades teraputicas.
2. Cul es su indicacin principal?, es de primera elec-
cin o lnea?, hay restricciones para su indicacin?
Las indicaciones de un frmaco slo describen las en-
fermedades en las que, legalmente, puede emplearse.
3. Es efectivo?, hay buenas pruebas de su eficacia?, se
ha comparado con otros frmacos o con placebo?, en
qu pacientes se experiment? Estas cuestiones rela-
cionadas con la extrapolacin de los resultados de los
ensayos clnicos a la prctica mdica se abordan en el
captulo correspondiente. A menudo se compara la po-
tencia de un frmaco con su eficacia, se cree que el ms
potente es el ms eficaz, pero no necesariamente es as;
la potencia solo se refiere a la dosis capaz de producir el
efecto, por lo que la potencia no determina el uso de un
frmaco sino su eficacia y seguridad comparada con
otras intervenciones teraputicas.
4. Es seguro?, hay datos publicados sobre su seguri-
dad?, es ampliamente usado en el mundo?, tiene
interacciones medicamentosas clnicamente importan-
tes? Los problemas de seguridad casi siempre surgen
cuando han transcurrido aos despus de su
comercializacin.
5. Contraindicaciones? Los ensayos clnicos seleccionan
los pacientes que recibirn el frmaco, por lo que pue-
den aparecer situaciones en las que tambin resulta per-
judicial su administracin, y esto solo se conoce cuan-
do lo consuma todo tipo de enfermos.
6. Qu alternativas existen?
7. Dnde obtuve la informacin? La diferencia puede ser
notable si procede del prospecto o de revistas comer-
ciales que patrocinan los productores del frmaco, en
relacin con la de revistas mdicas independientes de
los laboratorios o en actividades de posgrado.
8. Es ms barato que otros ya disponibles? El costo del
tratamiento es un criterio importante, constituye la rela-
cin costo/beneficio. Puede resultar que el frmaco ele-
gido por su eficacia y seguridad sea el ms caro, si el
paciente no puede adquirirlo debe entonces seleccio-
nar otro de menor costo.
9. Cul es su lugar en teraputica? Ventajas en relacin
con frmacos similares, relacin beneficio-riesgos, se
favorece algn paciente en particular. La respuesta a
esta pregunta tarda, pues por lo general esto solo se
conoce cuando el frmaco lleva tiempo prescribindose
y se recogen, analizan y publican estos datos.
Todos los frmacos tienen efectos indeseables y para
muchos de ellos se pueden identificar pacientes con riesgo
elevado de padecerlos (ver prescripcin en situaciones es-
peciales). La mayora dependen del mecanismo de accin
del frmaco y, por lo tanto, guardan relacin con la dosis.
Son excepciones las reacciones alrgicas y otras menos
frecuentes como las de idiosincrasia.
Las interacciones entre medicamentos provocan reac-
ciones adversas as como fallo teraputico. A mayor nme-
ro de medicamentos indicados, ms probabilidades de
iatrogenia medicamentosa y de incumplimiento de los trata-
mientos mdicos. Por estos motivos, la polifarmacia lleva
implcita una alta probabilidad de dao potencial al enfer-
mo. Tambin pueden producirse interacciones con alimen-
tos o con bebidas, sobre todo alcohlicas. Afortunadamen-
te, en la prctica solo unas pocas interacciones son
clnicamente relevantes.
Las contraindicaciones vienen determinadas por el
mecanismo de accin y las caractersticas del paciente, por
lo general los frmacos de un mismo grupo tienen las mis-
mas contraindicaciones; la presencia de una enfermedad
asociada tambin se debe considerar como un factor
predisponente.
La pauta de dosificacin tiene que ser conveniente:
cuanto ms compleja, menos conveniente resulta. As por
ejemplo, 2 tabletas una vez al da resulta mucho ms conve-
niente que media tableta 4 veces al da. Las pautas de dosi-
ficacin complejas disminuyen la adhesin del paciente al
tratamiento y por lo tanto disminuye la efectividad del me-
dicamento.
Acciones. Prescribir un tratamiento. La receta que el
mdico extiende al paciente una vez diagnosticada su en-
fermedad es el reflejo de su actitud y expectativa en relacin
con el desarrollo de la enfermedad y con el papel que los
frmacos tienen en el tratamiento; es decir, resume, en un
papel la capacidad diagnstica y la experiencia teraputica
del mdico. Sin embargo, la receta mejor concebida puede
ser teraputicamente intil si no instruye al paciente sobre
cmo tomar el medicamento recetado (Fig. 11.2).
Los aspectos que se deben reflejar en la receta mdi-
ca son :
1. Nombre del frmaco: si escribe una marca comercial debe
indicar el nombre genrico o DCI.
2. Presentacin: indicar los miligramos de frmaco que
debe contener cada tableta o mililitros de lquido. Usar
las abreviaturas internacionalmente aceptadas: gramo
(g) y mililitro (mL). Trate de evitar los decimales, pues
pueden provocar errores. Sin embargo, los medicamen-
tos indicados con cuidado por el mdico en miligramos
o mililitros son medidos por el paciente generalmente
con utensilios de cocina, por lo que se pueden presen-
tar imprecisiones con las dosis pues no todas las
cucharaditas tienen 5 mL ni las cucharadas 15 mL. Se
han desarrollado dispositivos para medir y administrar
medicamentos lquidos, pero no siempre estn disponi-
bles. Una jeringuilla puede ser un medidor exacto y de
ms fcil acceso para todos.
167
 a)
Fig. 11.2. Ejemplos de prescripciones. a) incorrecta, b) correcta.
3. Forma farmacutica y cantidad total necesaria para cum-
plimentar el tratamiento. La cantidad total est determi-
nada por la estabilidad del producto, el costo y el posi-
ble cambio de tratamiento, tambin hay que tener en
cuenta el estado mental del paciente y la toxicidad po-
tencial del frmaco; si el paciente est deprimido o es
un suicida en potencia no deben prescribirse las canti-
dades totales de un frmaco que son mortales si se
toman de una vez. Utilice las abreviaturas comunes que
sean conocidas por el farmacutico.
Junto a la receta debemos entregar el mtodo que
consta de:
1. Instrucciones y advertencias: incluye dosis, duracin
del tratamiento, va de administracin del frmaco y
otros aspectos que el paciente deba recordar para ga-
168
b)
rantizar el xito del tratamiento. Incluir frases como para
aliviar el dolor puede ser til. Si es importante tomar el
medicamento cada 8 h, se le debe explicar al paciente
por qu, para ayudar al cumplimiento del tratamiento.
Es buena prctica simplificar los horarios e intervalos
para obtener un mejor cumplimiento. Para asegurar que
el paciente utilice la va de administracin adecuada se
recomienda recordarla en las instrucciones con pala-
bras como tomar para la administracin oral, aplicar
para el empleo de medicamentos de uso externo, inser-
tar para el empleo de supositorios, colocar para instilar
gotas en las mucosas.
2. Nombre del mdico y datos para su localizacin: insti-
tucin de salud, la especialidad del que prescribe, su
nmero en el registro de profesionales y el cuo de la
unidad asistencial, ya que si el farmacutico tiene algu-
na duda tendr la posibilidad de contactar con el
mdico.
 3. Fecha: hay pases en los que la validez de la receta no
tiene lmite de tiempo, pero en otros, el farmacutico no
dispensa el medicamento si esta tiene lmites, lo cual
est normado en cada territorio.
4. Firma del prescriptor: la receta es un documento mdi-
co-legal.
5. Nombre del paciente y datos para su localizacin, que
en nuestro medio viene dado por el nmero de su histo-
ria clnica. Se recomienda incluir la edad del paciente,
esto asegura vigilar la dosis por el farmacutico, as
como el diagnstico que origina la prescripcin.
La receta mdica (modelo 53-05-1) es un documento
mdico legal que debe escribirse con tinta y con letra legi-
ble. En ella aparece el smbolo R/, abreviatura del latn recipe
que significa tmese.
La prescripcin de estupefacientes y sustancias
psicotrpicas se realiza en una receta doble especial y los
profesionales autorizados a recetarlos tienen registrada su
firma en el Departamento de Legalizacin de Firmas Nacio-
nal (Captulo V de la Resolucin Ministerial No. 58/67 y
Captulo VII de la Resolucin Ministerial No. 72/90.)
La redaccin de la receta mdica es un paso importan-
te, pero no es el ltimo en el proceso de la prescripcin, el
paciente necesita informacin para poder cumplir el trata-
miento. Muchos medicamentos se acompaan de un pros-
pecto informativo que va dirigido al paciente, pero a
menudo es de difcil comprensin para l y el mdico debe
examinarlo para saber si debe insistir en algunos de sus
elementos informativos o si debe matizar algunas de sus
afirmaciones. Se le debe informar acerca de:
1. La enfermedad: debe asegurarse que el paciente conoz-
ca la naturaleza y el pronstico de su enfermedad. Esta
informacin debe darse en un lenguaje claro y a veces
es til que repita con sus propias palabras lo ms im-
portante para asegurarse de que ha entendido bien lo
que se le ha explicado; la pregunta me ha entendido
bien? ayudar a confirmarlo.
2. Las medidas no medicamentosas como reposo y carac-
tersticas de la dieta tambin deben ser mencionadas.
3. Los efectos del tratamiento: cundo debe iniciarse su
efecto, qu puede suceder si lo deja de cumplir y qu
sntomas son los que desaparecern.
4. Los efectos adversos: cules pueden presentarse, qu
hacer si aparecen, si son o no graves, cunto durarn,
cules identifican una sobredosis.
5. Instrucciones de cmo tomar el medicamento: algunas
instrucciones pueden haberse escrito en el mtodo,
pero el paciente puede no entenderlas y es necesario
explicarle cmo, cundo y durante qu tiempo debe to-
mar el medicamento, cundo no debe tomarlo y expli-
carle la importancia de la adhesin a l; esto es impres-
cindible si el paciente padece una enfermedad crnica,
es un anciano o vive solo; en el caso de los nios la
impresin materna sobre la gravedad de la enfermedad
influye en el cumplimiento. Si se indica un antimicro-
biano, explicar la importancia de cumplir el tratamiento
para evitar la aparicin de resistencia microbiana. Debe
preguntarse sobre hbitos de alimentacin, enfermeda-
des asociadas, hbitos txicos, sueo y tipo de trabajo
del paciente para, por ejemplo, no administrar 3 veces al
da con las comidas un frmaco a un paciente que solo
come 2 veces al da. Tener en cuenta tambin factores
educacionales y de personalidad. Una efectiva relacin
mdico-paciente disminuye el porcentaje de errores en
el cumplimiento de un tratamiento.
6. Prxima consulta: cundo debe volver o no, cundo
debe volver antes de lo previsto, debe detener el trata-
miento? Este ltimo aspecto, el seguimiento, tiene como
objetivo comprobar si el tratamiento impuesto ha sido
efectivo o no.
Puede parecer que no tenemos tiempo suficiente para
informarle a cada paciente cada uno de estos aspectos, sin
embargo asegurarse de que este ha entendido el tratamien-
to es uno de los factores que influyen en su cumplimiento.
Se pueden entregar hojas de informacin elaboradas
por el mdico o la enfermera para reforzar la orientacin
sobre el tratamiento indicado.
El farmacutico, generalmente es el ltimo profesional
que est en contacto con el paciente antes de comenzar el
tratamiento, puede cooperar para educarlo y asesorar a este
sobre cmo tomar el medicamento indicado por el mdico.
Automedicacin
Otro aspecto importante que se debe considerar para
alcanzar un uso racional es la automedicacin, hecho co-
mn en la mayor parte de la poblacin. La automedicacin,
que no es ms que el consumo de medicamentos, produc-
tos naturales u otros remedios por iniciativa del propio pa-
ciente, sin consultar a un mdico, ha sido la forma ms
empleada durante aos para el tratamiento de las enferme-
dades. Esta prctica, por lo general lleva a que se produz-
can efectos no deseados, interacciones entre varios medi-
camentos que se consuman, prdida de eficacia, como en el
caso del uso de antibiticos por la aparicin de resistencia
microbiana, entre otros perjuicios. Pero por otra parte, mu-
chos sntomas y pequeos problemas de salud los puede
solucionar en su casa un paciente bien informado por su
mdico en relacin con el uso de tcnicas y medicamentos
tiles y seguros; esto complementa y no se opone a la labor
del mdico porque as se evitan viajes al hospital, prdida
169
de tiempo y otros inconvenientes cuando asistimos a la
consulta, muchas veces congestionada. En el caso del m-
dico, este tendr ms tiempo para estudiar o tratar a otros
pacientes con enfermedades que s requieren una atencin
ms especializada.
A pesar de que siempre ha predominado una actitud
autoritaria del mdico hacia el paciente cuando se trata de
imponer un tratamiento y hemos divulgado que el consumo
de medicamentos debe ser siempre bajo prescripcin mdi-
ca, hoy da, este autocuidado sigue siendo necesario para
el manejo de enfermedades agudas y frecuentes, pero no
graves, como es el caso de la cefalea migraosa, y tambin
para prevenir, con hbitos de vida saludables, enfermeda-
des frecuentes.
Por eso, si en la informacin que le damos al paciente
cuando le prescribimos un medicamento le explicamos tam-
bin qu puede hacer si le surge un problema similar, qu
otros frmacos puede o no tomar, ante qu sntomas debe
acudir al mdico, entre otros, estamos desarrollando en l
una actitud favorable hacia la autobservacin, lo cual nos
llevar a una mejor colaboracin y comunicacin con l.
Prescripcin de medicamentos
en situaciones especiales
Uso de medicamentos en los nios. Los primeros aos
de vida son un perodo de desarrollo y crecimiento, y este
proceso se acompaa de importantes diferencias en la
biodisponibilidad de los frmacos, sensibilidad de los dife-
rentes rganos diana o de los receptores especficos a los
medicamentos, por lo que se necesitan pautas de trata-
miento muy distintas a las utilizadas en el adulto. Si a esto
sumamos que los nios, por razones ticas, participan muy
limitadamente y son excluidos generalmente en los estu-
dios clnicos que prueban la farmacocintica, seguridad y
eficacia de un frmaco, estamos obligados a utilizar los me-
dicamentos atendiendo a criterios muy conservadores en
esta poblacin. Por tanto, resulta necesario una especial
precaucin a la hora de prescribir un tratamiento
farmacolgico a un nio enfermo, sobre todo si son trata-
mientos prolongados, capaces de afectar al proceso de
maduracin y crecimiento, o cuando se utilicen frmacos
nuevos. La absorcin de algunos medicamentos por va
oral es ms rpida en la infancia temprana que en neonatos
y adultos, mientras que la absorcin percutnea es ms
rpida en los recin nacidos; es poco recomendado el uso
de frmacos por la va intramuscular, por la posibilidad de
crear lesiones de tipo local debido a la inoculacin de sus-
tancias irritantes; solo se aconseja en aquellas situaciones
en que no se puede emplear la va oral.
La distribucin de frmacos en el organismo de los
nios puede verse afectada por la diferente composicin
corporal, el desarrollo progresivo de las barreras fisiolgi-
cas y la diferente composicin proteica de los fluidos cor-
porales, entre otros; el agua corporal total representa un
porcentaje superior en relacin con el adulto, por lo que los
frmacos hidrosolubles se disuelven ms y son necesarias
dosis relativamente superiores a las del adulto (ejemplo,
penicilinas, aminoglucsidos); debe tenerse en cuenta en
pediatra, donde es fcil encontrar una situacin de deshi-
dratacin y al dar dosis mayores en esta situacin se pue-
den provocar efectos indeseables, lo contrario pasa con
los liposolubles que requieren menor dosis. Los recin na-
cidos tienden a presentar una concentracin muy aumenta-
da de frmaco libre en plasma por alteraciones en la capaci-
dad de fijacin a las protenas del plasma, esta situacin
puede ser peligrosa para aquellos frmacos con margen te-
raputico estrecho o una elevada tendencia a unirse a las
protenas plasmticas como la fenitona.
Tambin se conocen alteraciones del metabolismo: in-
madurez de los sistemas enzimticos inactivadores de
frmacos (ejemplo, cloranfenicol) y existencia de rutas al-
ternativas del metabolismo (ejemplo, paracetamol). Hay si-
tuaciones paradjicas en las que los frmacos se metabo-
lizan ms rpido en el nio que en el adulto, como la teofilina.
La eliminacin de frmacos tambin puede verse afec-
tada por la inmadurez renal transitoria que caracteriza esta
etapa, por lo que se deben hacer ajustes de dosis cuando se
emplean frmacos cuya nica va de excrecin es el rin
(ejemplo, ampicilina, kanamicina, etc.).
No existen reglas fijas para el clculo de la dosis ptima
de un determinado medicamento para su utilizacin en ni-
os; la edad del nio como gua para el ajuste de dosis
puede provocar errores graves al no tener en cuenta las
amplias variaciones en el peso de los nios de un mismo
grupo de edad; tampoco el ajuste de dosis basado exclusi-
vamente en el peso parece una aproximacin adecuada por-
que es frecuente que se obtengan dosis inferiores; la apli-
cacin del clculo de dosis segn la superficie corporal
parece proporcionar una mejor estimacin y se basa en la
relacin entre la superficie corporal y parmetros fisiolgi-
cos como el gasto cardaco, funcin respiratoria, filtracin
glomerular y otros que tienen relacin con el metabolismo y
la excrecin de frmacos. Teniendo en cuenta que la super-
ficie corporal es proporcionalmente mayor que el peso, mien-
tras menor tamao tenga el nio, las dosis calculadas me-
diante este mtodo sern proporcionalmente mayores que
las calculadas nicamente en funcin del peso corporal. Sin
embargo, el ajuste de la dosis por este mtodo en los prema-
turos y recin nacidos no es adecuado.
Dosis = superficie corporal (m2 / 1,8) dosis adulto
170
 La superficie corporal puede obtenerse de nomogramas
que utilizan para el clculo, el peso y la talla del nio.
Uso de medicamentos en los ancianos. Este grupo
poblacional tiene cada vez una proporcin mayor en rela-
cin con la poblacin general como consecuencia del au-
mento de la esperanza de vida, por tanto podemos conside-
rar que se va produciendo un aumento de personas consu-
midoras de frmacos con una situacin fisiolgica especial,
ya que segn se envejece se van produciendo cambios en
la cintica y en el efecto de los medicamentos, con lo cual
aumenta todava ms la variabilidad interindividual de las
dosis necesarias para lograr un efecto farmacolgico. Esto
trae como consecuencia problemas econmicos (los ancia-
nos utilizan ms los servicios mdicos y la mayora de las
consultas terminan con una prescripcin, por lo que es un
grupo generalmente polimedicado, y el gasto en medica-
mentos es mayor), y problemas con la toma del medicamen-
to (error en la dosis, confusin con la pauta de administra-
cin y no cumplimiento del tratamiento, lo cual aumenta
con la toma de ms de 2 medicamentos).
Por las caractersticas propias del envejecimiento, au-
menta la probabilidad en este grupo de que aparezcan efec-
tos indeseables a los medicamentos, es decir, la poblacin
anciana por el solo hecho de ser anciana tiene un factor de
riesgo adicional de sufrirlos. Adems, el perfil de los medi-
camentos que ms se usan es cualitativamente diferente al
resto de la poblacin (frmacos cardiovasculares, AINE,
psicofrmacos) y las reacciones adversas de los medica-
mentos son ms graves.
Las principales modificaciones, fisiolgicas y patol-
gicas, de la farmacocintica y la farmacodinamia en el ancia-
no son las que aparecen en la tabla 11.1.
Farmacocintica. La absorcin de frmacos se ve al-
terada por disminucin de la produccin de cido gstrico,
del vaciamiento gstrico, de la motilidad gastrointestinal,
del flujo sanguneo gastrointestinal y del rea de absor-
cin.
La distribucin se afecta por disminucin de la masa
corporal (a expensas principalmente de la masa muscular),
un aumento de la proporcin de grasa y disminucin de la
de agua, disminucin de la albmina plasmtica y modifi-
caciones de la perfusin hstica; la albmina plasmtica
transporta principalmente frmacos cidos como los AINE
y como consecuencia puede haber un aumento de la frac-
cin libre de estos frmacos y un aumento de su toxicidad.
La disminucin del flujo sanguneo heptico y la capa-
cidad metablica del hgado afecta la inactivacin de
frmacos, sobre todo se afectan las reacciones de oxida-
cin, reduccin e hidrlisis, as puede verse afectado el
metabolismo del propranolol y el diazepam.
La excrecin se ve afectada por la disminucin de la
secrecin tubular y la disminucin del filtrado glomerular,
por lo tanto los frmacos que ms se afectan son aquellos
que se eliminan de forma inalterada por la orina como la
digoxina, los aminoglucsidos, la cimetidina y los IECA.
Farmacodinamia. Aumento de la permeabilidad de la
barrera hematoenceflica, por lo que ms cantidad de
frmacos llegan al SNC y por ello ms efectos a este nivel;
distribucin desigual del flujo sanguneo, pues va disminu-
yendo probablemente debido a la arteriosclerosis, aunque
hay rganos que se mantienen ms perfundidos; modifica-
ciones de los receptores en cuanto a nmero o aumento de
su sensibilidad, por ejemplo aumento de la sensibilidad del
receptor ATPasa Na-K dependiente sobre el que acta la
digoxina, lo cual puede explicar el mayor riesgo de intoxica-
cin que presentan los ancianos con este frmaco; dismi-
nucin de los niveles de neurotransmisores y alteraciones
de la homeostasia. Esta poblacin tiene una disminucin de

Tabla 11.1. Ejemplos de medicamentos con cambios en la farmacocintica y

farmacodinamia cuando se administran en ancianos

Medicamentos Alteraciones en el anciano

Atenolol, digoxina, omeprazol, levodopa Aumento de su biodisponibilidad

Propranolol, teofilina, fentanil, diltiazem Disminucin de su metabolismo
Warfarina, verapamilo, diazepam, morfina, Mayor sensibilidad a su accin
halotano, etc.

Agonistas y antagonistas betaadrenrgicos Menor sensibilidad a su accin

Clortalidona, verapamilo, disopiramida, digo-
xina, ticlopidina, cefalosporinas, penicilinas,
insulina, diazepam, meperidina, imipramina, etc.

Aminoglucsidos, amantadina, cimetidina, Aumento del tiempo de vida media

alopurinol, litio Disminucin de su excrecin renal

171
la sensibilidad de los barorreceptores, de manera que son
ms susceptibles de padecer hipotensin ortosttica.
Debido a estas modificaciones y al amplio uso de los
medicamentos, en estos pacientes se han definido algunos
criterios bsicos de prescripcin como son:
1. Es necesario un tratamiento con frmacos? Porque mu-
chas enfermedades o sntomas que sufre el anciano no
necesitan el uso de medicamentos y se pueden confun-
dir situaciones propias del envejecimiento con snto-
mas de diferentes enfermedades; sin embargo, no se
deben dejar de administrar medicamentos o poner un
tratamiento por miedo a la edad del paciente, sobre todo
cuando este puede mejorar la calidad de vida del pa-
ciente.
2. Cul es el producto ms adecuado? Porque la proba-
bilidad de que se presenten efectos indeseables es ma-
yor en este tipo de paciente. As, en los ancianos se
observa mayor incidencia de confusin por AINE,
antihistamnicos H-2 y anticolinrgicos, de depresin
por betabloqueadores, diurticos y benzodiazepinas,
y cadas por hipotensin con el uso de psicofrmacos y
antihipertensivos.
3. Prescribir el menor nmero posible de ellos, porque ade-
ms de aumentar el riesgo de interacciones
medicamentosas, tambin aumenta el de cometer erro-
res con la administracin de los medicamentos.
4. Qu tipo de forma farmacutica se debe utilizar? Por-
que mientras ms diferentes son estas, cuando se rece-
ta ms de un medicamento, ms fcil y seguro es em-
plearlas.
5. Debe darse la dosis habitual o cambiarse la pauta de
administracin? Por lo general, el anciano necesita una
dosis menor que el adulto joven, y las pautas de dosifi-
cacin deben ser lo ms sencillas posibles, la adminis-
tracin una vez al da debe utilizarse siempre que sea
posible.
6. Es necesario un tratamiento continuo? Las pautas de
tratamiento deben ser revisadas de forma regular, de
manera que se pueda suspender la administracin de
los frmacos que ya no se necesitan, adems los ancia-
nos tienden a almacenar medicamentos, por lo que se
debe ser muy cuidadoso con la cantidad total de
frmacos que se prescriben y de su necesidad.
Uso de medicamentos en el embarazo. Al prescribir
frmacos a la embarazada debemos tener presente 3 aspec-
tos:
1. Los riesgos para el feto.
2. Las modificaciones producidas en el embarazo que al-
teran la respuesta de la madre a los frmacos.
3. El riesgo de alteraciones en la dinmica del parto.
Riesgos para el feto. Los riesgos a los que se expone el
feto cuando se administran frmacos a la madre son efec-
tos teratognicos, que se producen principalmente en el
primer trimestre del embarazo, efectos sobre el desarrollo
que pueden producirse durante todo el embarazo y efectos
secundarios que se producen sobre todo en el tercer tri-
mestre.
Existen pocos frmacos teratgenos para los que se ha
demostrado una asociacin causa-efecto (tabla 11.2), en
muchos casos es difcil separar la influencia del frmaco
sospechoso de la de otros frmacos o de factores ambien-
tales, genticos u otros desconocidos.
Los medicamentos, por s solos, no parecen provocar
anomalas congnitas: mltiples factores parecen influir

Tabla 11.2. Ejemplos de frmacos con efectos perjudiciales durante el embarazo.

Frmacos Comentarios

Alcohol Su ingesta diaria es teratgena. Retraso crecimiento fetal

Aminoglucsidos Dao en el nervio estatoacstico
Anticoagulantes orales Teratgenos. Hemorragias fetales
Barbitricos Malformaciones congnitas. Depresin neonatal
Cotrimoxazol Riesgo teratgeno. Kerncterus
Carbamazepina Malformaciones craneofaciales y de las manos
Fenitona Malformaciones congnitas. Retardo mental
IECA Problemas esquelticos. Oligohidramnios
Ketoconazol Teratgeno
Fluorquinolonas Daan los cartlagos en animales jvenes
Salbutamol Dosis elevadas alteran la dinmica del parto
Tetraciclinas Trastornos dentales en el feto. Hepatoxicidad materna
Tiacidas Trombocitopenia

172
(carencias nutricionales, predisposicin gentica, enferme-
dades maternas, factores ambientales, estrs). Algunos cri-
terios epidemiolgicos que pueden ayudar a diagnosticar
el efecto teratognico por frmacos son un aumento brus-
co de la incidencia de una anomala congnita, el aumento
del consumo de un medicamento, la asociacin entre el uso
del frmaco al inicio del embarazo y el efecto teratognico,
as como la ausencia de otros factores comunes que pue-
den explicar el efecto teratgeno.
Modificaciones en la madre. Durante el embarazo se
producen cambios fisiolgicos que alteran la respuesta a
los frmacos, sin embargo su influencia sobre las caracte-
rsticas farmacocinticas o farmacodinmicas no es bien
conocida, ya que a las embarazadas tambin se les excluye
de los ensayos clnicos. Los cambios se producen de mane-
ra gradual, se acentan en el tercer trimestre y vuelven a los
valores normales unas semanas despus del parto. Los cam-
bios farmacocinticos consisten en:
1. Absorcin. Una disminucin de la secrecin gstrica y
aumento de la secrecin de moco que elevan el pH gs-
trico, y aumento del flujo sanguneo intestinal. La ac-
cin de frmacos inhalados, como el salbutamol u otros
2 adrenrgicos, est aumentada por el aumento del
volumen-minuto y del flujo sanguneo pulmonar.
2. Distribucin. En el ltimo trimestre aumenta la volemia,
el gasto cardaco y el flujo sanguneo renal, pulmonar y
uterino, as como reduccin de la albmina plasmtica,
por lo que la distribucin de frmacos que se unen en
un alto porcentaje a las protenas del plasma disminuye
(fenobarbital, fenitona, diazepam, etc.).
3. Metabolismo. Aumento del metabolismo de frmacos
que dependen de la capacidad metablica heptica
(carbamazepina, teofilina, fenitona, fenobarbital) que
se atribuye a la accin inductora de la progesterona,
pero no vara el flujo sanguneo heptico, por lo que no
se afecta el aclaramiento de frmacos con alta fraccin
de extraccin (labetalol, propranolol). Tambin se ha
reportado una disminucin del metabolismo del
diazepam y la cafena por los estrgenos.
4. Excrecin. Aumento del filtrado glomerular y del flujo
renal que suelen normalizarse en el tercer trimestre, el
aumento del filtrado glomerular se acompaa de un in-
cremento en el aclaramiento de creatinina y de frmacos
que se excretan por el rin (-lactmicos,
aminoglucsidos, digoxina).
Los cambios farmacodinmicos son menos conocidos,
se ha descrito que la accin de la heparina disminuye, por lo
que se requieren dosis ms elevadas, as como hay una
mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetra-
ciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad tambin a la
accin de la insulina.
Riesgo de alteraciones en la dinmica del parto. Por
ejemplo, el uso moderado de AINE en el tratamiento del
dolor y la inflamacin parece relativamente seguro cuando
se utilizan en tratamientos cortos, de forma puntual y en
bajas dosis; sin embargo, la inhibicin de las
prostaglandinas en las ltimas semanas de la gestacin
puede disminuir las contracciones uterinas, lo cual prolon-
ga la gestacin y la duracin del parto, y provocar cierre
prematuro del ductus arterioso e hipertensin arterial
pulmonar en el recin nacido. Por este motivo, prcticamen-
te todos los AINE se clasifican como categora D de la FDA
durante este perodo; de ser necesario emplearlos, se reco-
mienda usarlos en bajas dosis, en tratamientos cortos o de
forma ocasional, y evitarlos durante el tercer trimestre y a
trmino, as como utilizar preferiblemente los AINE de vida
media ms corta para minimizar la acumulacin en el feto.
Pautas generales para el uso de frmacos en el emba-
razo. Se debe tener en cuenta que el mayor riesgo de
embriotoxicidad se produce antes de que la mujer nota que
est embarazada y acude al mdico, ya que son importantes
las medidas preventivas, pero tampoco se debe impedir el
tratamiento con frmacos en la gestante, por lo que deben
valorarse los beneficios y los riesgos conjuntamente. Ante
esto, algunas pautas especficas del uso de frmacos en la
gestante son:
1. Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en
edad frtil que acude a la consulta y es tributaria de un
tratamiento farmacolgico.
2. No considerar inocuo ningn frmaco.
3. Evitar el uso de frmacos nuevos.
4. Usar las menores dosis eficaces posibles.
5. Tener en cuenta las modificaciones ya descritas que se
producen durante el embarazo.
Uso de medicamentos durante la lactancia. El epitelio
de la glndula mamaria se comporta como una barrera de
carcter lipdico que separa el plasma de la leche. Las sus-
tancias de pequeo peso molecular, no electrlitos
hidrosolubles, pueden pasar a la leche por difusin simple
y se establece as un rpido equilibrio entre las concentra-
ciones en la leche y las concentraciones plasmticas. Para
algunos frmacos parecen existir mecanismos de transpor-
te activo selectivos. Sin embargo, la mayor parte de ellos
son cidos o bases dbiles que pasan a la leche cuando se
encuentran en forma no ionizada y no unidos a protenas
plasmticas. Su concentracin final en la leche depender
de la diferencia de pH entre esta y el plasma, del grado de
ionizacin del frmaco al pH fisiolgico (determinado por
su pKa), de su capacidad de fijacin a las protenas
plasmticas y de su liposolubilidad. Al ser el pH del plasma
superior al de la leche, esta acta como una trampa inica
para los frmacos que son bases dbiles. Lo contrario ocu-
rrir con los cidos dbiles (Fig. 11. 3) .
173
 L e c h e m a te r na (p H 7)
Io n i z a d o
N o io n iz a d o
N o io n iz a d o
Fuente: Bada A, Salv M. Reacciones
Io n i z a d o
adversas de los medicamentos y enfermeda-
des iatrgenas, 1980:789.
Fig. 11.3. Paso de los frmacos a la leche
segn sus caractersticas fisicoqumicas.
Una buena parte de los medicamentos administrados a
la mujer pueden pasar a la leche. Las concentraciones al-
canzadas suelen ser muy pequeas y dependen principal-
mente de la cantidad presente en plasma y de su
liposolubilidad. No obstante, teniendo en cuenta que un
lactante consume diariamente entre 600 y 1 000 mL de leche,
la medicacin de la madre puede traer la aparicin de efec-
tos farmacolgicos y/o txicos en el recin nacido.
Si bien, como regla general, es aconsejable que duran-
te el perodo de lactancia se evite la administracin de medi-
camentos a la madre, puede no ser conveniente privar a
esta del tratamiento en determinadas afecciones. Si consi-
deramos las ventajas de la lactancia materna respecto a otros
mtodos de alimentacin, atenerse a esta regla es muy dif-
cil. Ante la disyuntiva de proseguir la lactancia o de inte-
rrumpirla, debemos considerar que hay:
1. Frmacos que alcanzan altas concentraciones en la se-
crecin lctea y, como consecuencia, pueden causar
toxicidad en el nio, ese es el caso del meprobamato,
indometacina, atenolol, cimetidina, aminoglucsidos y
ranitidina.
2. Frmacos que, pese a no alcanzar altas concentracio-
nes, poseen una potente actividad txica sobre el lac-
tante o pueden dar lugar a fenmenos de hipersensibi-
lidad (anticoagulantes orales, aspirina, fenobarbital,
cloranfenicol, tetraciclinas, antineoplsicos, marcado-
res radiactivos).
3. Frmacos que pueden inhibir la secrecin de leche
(tiazidas, bromocriptina, contraceptivos orales, L-dopa,
IMAO, altas dosis de vitamina B6).
4. Frmacos que por sus caractersticas fisicoqumicas por
ejemplo de carcter bsico se acumulan en la leche con
ms facilidad que los frmacos de carcter cido, este
es el caso de los antihistamnicos.
5. Frmacos que no pasan a la leche o pasan en cantidades
mnimas (anticidos, cloroquina, bisacodilo, colestirami-
174
P la sm a ( pH 7 ,4 )
Io n i z a d o
B a se s d bi le s: a l se r l a l ec h e m s c id a ,
ti e n d e a re te n e r lo s frm a c os
q u e so n b a se s d b il e s
N o io n iz a d o
N o io n iz a d o
` c id o s d b i l es : c o m o e l p l a sm a es m s
a l c a li n o , lo s frm a c o s q u e so n c id o s d b i le s
se e n cu e n tra n m e n o s c o nc e n tra d os e n la l e c h e
Io n i z a d o
na, furosemida, heparina, cefalosporinas, propranolol,
verapamilo, etc.).
Deben evitarse siempre los frmacos innecesarios y
aquellos sobre los que no hay informacin, tambin la
automedicacin que incluye sustancias aplicadas en el pe-
cho, el hbito de fumar, el caf y el alcohol.
Las caractersticas farmacocinticas del frmaco, en la
madre y en el nio, tambin se deben tener en cuenta:
1. En la madre, aumentos de las concentraciones plasmti-
cas del frmaco (por interacciones medicamentosas, in-
suficiencia renal o heptica), aumentan las concentra-
ciones en la leche materna.
2. En el nio, la absorcin de los frmacos puede estar
aumentada al tener este un intestino inmaduro y vara
en cortos perodos, al igual que la capacidad metablica
y excretora.
Interacciones medicamentosas
La administracin de varios frmacos es ms a menudo
la regla que la excepcin. As, cuando 2 frmacos se admi-
nistran simultneamente a un paciente pueden provocarse
fenmenos de sinergismo o antagonismo, o pueden produ-
cirse modificaciones en su farmacocintica que llevan a un
aumento o a una disminucin de sus efectos. Si tenemos en
cuenta que los excipientes que contienen los medicamen-
tos, adems del principio activo, tambin pueden tener su
papel, las interacciones entre medicamentos pueden resul-
tar ilimitadas; pero la trascendencia clnica de estas
interacciones es escasa: segn las publicaciones solo el
10 % de las interacciones reportadas en la literatura se ha-
cen clnicamente identificables. Esta discrepancia se ha atri-
buido a la carencia de estudios sistemticos al respecto,
por lo que el riesgo real de sufrir una interaccin medicamen-
tosa es difcil de establecer y no significa que su estudio y
control deban descuidarse.
La mayora de las interacciones pueden predecirse si
se conocen los efectos farmacodinmicos, las caractersti-
cas farmacocinticas y el mecanismo de accin de los
frmacos que interactan. Las de mayor importancia se ob-
servan con frmacos que tienen efectos txicos graves y
bajo ndice teraputico, de modo que cambios muy peque-
os en las concentraciones plasmticas provocan conse-
cuencias graves y las ms comunes se observan con
frmacos que actan sobre el SNC como benzodiazepinas,
antidepresivos, barbitricos, antihistamnicos, alcohol,
anticonvulsivos, etc.
El resultado de una interaccin no siempre es nocivo,
existen sinergismos convenientes en teraputica como es
el uso de antimicrobianos -lactmicos con aminoglucsidos
o inhibidores de las -lactamasas, el uso de betabloquedores
con diurticos en el tratamiento de la hipertensin arterial, etc.
Existen factores que pueden favorecer la aparicin de
interacciones entre medicamentos: factores dependientes
del frmaco ( la polifarmacia, uso de frmacos con alta afini-
dad por las protenas del plasma, uso de frmacos que au-
mentan o disminuyen el metabolismo de otros, frmacos
con estrecho margen teraputico o con una elevada pen-
diente de la curva dosis respuesta) y factores dependientes
del paciente (automedicacin, ancianos, presencia de en-
fermedades que afecten la farmacocintica o farma-
codinamia del medicamento). Los efectos debidos al des-
plazamiento de algunos frmacos de sus puntos de fijacin
a las protenas plasmticas pueden ser ms marcados en
pacientes con hipoalbuminemia e insuficiencia renal o insu-
ficiencia heptica grave.
Variabilidad individual. Las interacciones entre medi-
camentos pueden presentarse en unos individuos y no en
Tabla 11.3. Ejemplos de interacciones por aumento del metabolismo
Agente inductor
Barbitricos
Carbamazepina
Fenitona
Griseofulvina
Rifampicina
Tabaco
Teofilina
otros, debido, sobre todo, a diferencias interindividuales
en las velocidades iniciales de metabolizacin y en la sensi-
bilidad a los inductores enzimticos, aunque tambin pue-
den estar sometidas a un control gentico. As por ejemplo
el efecto inhibidor de la isoniacida sobre el metabolismo de
la fenitona suele tener importancia clnica solo entre los
acetiladores lentos de la isoniacida.
Clasificacin de las interacciones. Segn el mecanis-
mo farmacolgico responsable pueden ser:
1. De carcter farmacocintico. Un frmaco desencade-
nante provoca cambios en la absorcin, la distribucin,
el metabolismo o la excrecin del frmaco objeto.
2. De carcter farmacodinmico. Como la interaccin en-
tre agonistas y antagonistas en los receptores o siste-
mas fisiolgicos.
3. De carcter mixto. Se producen alteraciones en la
farmacocintica y en la farmacodinamia.
4. De carcter fisicoqumico. Cuando los frmacos se mez-
clan para ser administrados pueden inactivarse o preci-
pitar, aunque tambin pueden ocurrir interacciones den-
tro del organismo, algunos ejemplos son la inactivacin
de la carbenicilina por la gentamicina, reacciones entre
penicilinas y fenitona, y entre hidrocortisona y heparina,
fenitona con dextrosa 5 % en infusin, entre otros. Se
han demostrado muchas incompatibilidades y por regla
general los frmacos no deben mezclarse a menos que
se haya demostrado bien que no existen interacciones
entre ellos.
Interacciones farmacocinticas
Absorcin. Las interacciones por alteraciones de la
absorcin gastrointestinal pueden deberse a diferentes
causas como cambios en el pH o en la motilidad (los anticoli-
Frmacos cuya actividad disminuye
Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides,
digitoxina, dipirona, fenitona, griseofulvina,
metronidazol, warfarina, doxiciclina, etc.
Anticonceptivos, warfarina, doxiciclina, etc.
Anticonceptivos, esteroides, meperidina,
teofilina, metadona, etc.
Anticonceptivos, warfarina, etc.
Cloranfenicol, anticonceptivos, esteroides,
verapamilo, hipoglicemiantes orales,
warfarina, antivirales (indivanir, ritonavir),
ibuprofeno, etc.
Teofilina, clomipramina, cafena, etc.
Fenitona
175
 Tabla 11.4. Ejemplos de interacciones por inhibicin del metabolismo
Agente inhibidor
Amiodarona
Cloranfenicol
Cimetidina
Ciclosporina
Ciprofloxacino
Disulfiram
Eritromicina
Fenilbutazona
Fluoxetina
IMAO
Ketoconazol
Metronidazol
Propranolol
Verapamilo
Zafirlukast
nrgicos reducen la absorcin de paracetamol por retardo
del vaciamiento gstrico mientras que la metoclopramida lo
acelera y aumenta la absorcin de este analgsico), forma-
cin de complejos insolubles (anticidos con tetraciclinas),
interaccin con los alimentos (los alimentos disminuyen la
absorcin del captopril y aumentan la de griseofulvina),
trastornos en el metabolismo intestinal (la vitamina C au-
menta el nivel plasmtico de etinilestradiol por interferir en
su sulfatacin intestinal), etc.
Distribucin. Los frmacos que se fijan en un alto por-
centaje a las protenas plasmticas (warfarina, fenitona,
tolbutamida, sulfamidas, salicilatos, valproato) pueden
interaccionar entre s y ser desplazados de sus sitios de
unin ocasionando un aumento de la fraccin libre (activa).
Sin embargo, a menos que la administracin sea en forma de
bolo por va intravenosa, este desplazamiento no tiene tras-
cendencia clnica, ya que el aumento de los niveles libres
determina un aumento en la fraccin de excrecin y reduce
la concentracin total del frmaco desplazado. De este modo,
aunque la fraccin libre, como consecuencia de la interaccin,
sea mayor, en trminos absolutos resulta casi igual a la exis-
tente antes de la interaccin. Recordar que la excrecin de-
pende, en parte, de la extraccin metablica heptica, por lo
que el mecanismo compensatorio sealado ser eficaz mien-
tras la biodegradacin del frmaco est preservada. Cuando
esto ltimo no ocurre, se producen desajustes en las dosis y
constituye un ejemplo de interaccin de carcter mixto (afec-
tacin de la distribucin y el metabolismo), ejemplos: warfarina
y fenilbutazona, valproato y fenitona.
Frmacos cuya actividad aumenta
Warfarina
Dicumarol, fenitona, paracetamol,
tolbutamina
Alcohol, benzodiazepinas, carbamazepina,
lidocana meperidina, propranolol, teofilina,
warfarina
Prednisolona
Teofilina
Fenitona, warfarina
Carbamazepina, warfarina, teofilina, estatinas
Antidepresivos tricclicos, warfarina
Betabloqueadores, codena, tioridacina
Insulina, sulfonilureas
Macrlidos, anticlcicos, ciclosporina A,
esteroides, tamoxifeno, fentanil, estatinas,
sildenafil
Warfarina
Lidocana
Carbamazepina
Ibuprofeno, piroxicam, losartn, warfarina,
diclofenac
Metabolismo. La biotransformacin de los frmacos
est sujeta a control gentico, por lo que las interacciones
dependientes de alteraciones en tales mecanismos mues-
tran una amplia variabilidad individual, lo que dificulta su
prediccin. Por otra parte, se conocen frmacos inductores
o inhibidores del metabolismo heptico (tablas 11.3 y 11.4).
Muchos frmacos aceleran o inhiben su propio metabolis-
mo y el metabolismo de otros por induccin de las enzimas
microsomales hepticas y de la mucosa gastrointestinal. El
fumar tambin causa induccin del metabolismo de frmacos
como la teofilina, el propranolol, los antidepresivos tricclicos
y las heparina. La inhibicin del metabolismo por frmacos
puede provocar respuestas exageradas y aumentar el ries-
go de toxicidad, el principal mecanismo es la competencia
reversible por el sitio de unin a la enzima.
Excrecin. Muchos frmacos y metabolitos de frma-
cos de naturaleza cida comparten el mismo sistema de trans-
porte activo en el tbulo proximal y pueden competir entre
s por la secrecin renal; un frmaco puede, por tanto, inter-
ferir con la excrecin renal de otro y dar lugar a una acumu-
lacin y toxicidad del primero, algunos ejemplos de frmacos
que pueden presentar este tipo de interaccin entre s son
las sulfamidas, la acetazolamida, las tiacidas, la clorpro-
macina, la indometacina, los salicilatos, el probenecid, las
penicilinas, el dicumarol y el metotrexato entre otros. Algu-
nas de estas interacciones tienen ventajas en teraputica,
por ejemplo cuando se aade probenecid al tratamiento con
penicilinas para elevar la concentracin plstica de estas
ltimas.
176
 La interferencia con la excrecin renal producida por
cambios en el pH urinario no tiene significacin clnica por-
que la mayor parte de los frmacos son eliminados de forma
inactiva por el rin.
Interacciones farmacodinmicas. Estas interacciones
se deben a acciones al nivel de los receptores o de sistemas
fisiolgicos: administrar a la misma vez agonistas y antago-
nistas sobre un mismo tipo de receptor (salbutamol y
propranolol, por ejemplo); tambin surgen cuando se admi-
nistran frmacos con acciones aditivas sobre el mismo sis-
tema y su administracin conjunta expone al paciente a ries-
gos: la administracin de un betabloqueador y verapamilo
provocara una severa depresin de la contractilidad
miocrdica. Se han descrito tambin interacciones cuando
un frmaco modifica la sensibilidad hstica en otro: aumen-
to de la toxicidad de los digitlicos en pacientes que toman
diurticos ahorradores de potasio.
Para minimizar la ocurrencia de interacciones entre me-
dicamentos es conveniente:
1. Preguntar al paciente qu otros frmacos toma cuando
prescribimos uno nuevo, incluyendo plantas medicina-
les u otros remedios que el paciente puede considerar
que no son medicamentos y que adems entienda, por
ejemplo, qu toma para el dolor.
2. Evitar la polifarmacia siempre que sea posible o limitar
el nmero de frmacos que se prescriben.
3. Si se requiere el uso de varios frmacos en un paciente,
evitar los que se sabe pueden provocar interacciones
clnicamente importantes o de difcil control.
4. Realizar pocos cambios en el tratamiento, pues de exis-
tir muchos hay que prever cambios de dosis de algunos
frmacos.
5. Vigilar estrechamente a los pacientes tratados con
frmacos como anticoagulantes orales, anticonvulsivos,
citostticos, digoxina, psicofrmacos.
6. Instruir al paciente de los riesgos que tendra si hace
cambios en el tratamiento o consume otros medicamen-
tos sin prescripcin mdica.
Informacin sobre medicamentos
Los conocimientos sobre los medicamentos cambian
constantemente: se introducen nuevos frmacos en el mer-
cado y los que estaban disponibles se conocen ms o se
retiran. Las fuentes de informacin se vuelven rpidamente
obsoletas o errneas, los libros de texto pierden actualidad
con rapidez, por lo que se hace difcil mantenerse al da en
relacin con los medicamentos.
La informacin sobre medicamentos procede, en la
mayor parte, de los propios fabricantes, por tanto es una
fuente de informacin objetivamente sesgada, a veces ms
comercial que cientfica.
La industria farmacutica gasta del 15 al 20 % de su
presupuesto anual en promocin, fenmeno mucho mayor
en los pases subdesarrollados; donde las inversiones en
investigacin y desarrollo son menores que en los pases
de origen de las compaas multinacionales. Lejos de tener
algn valor educativo, la mayora de estos materiales infor-
mativos tienden a exagerar los beneficios y a minimizar los
riesgos de su uso.
Los mdicos tienen que saber que esa comercializacin
nunca les proporciona toda la informacin comparativa ne-
cesaria para prescribir de modo racional y eficaz respecto al
costo; por ello, tiene importancia decisiva que los estudian-
tes de medicina y los mdicos jvenes conozcan al comien-
zo de su carrera el modo de evaluar el material producido
comercialmente y de obtener fuentes de informacin que
les permitan ser buenos profesionales.
Hay que saber identificar, leer crticamente, e interpre-
tar la informacin de las publicaciones cientficas disponi-
bles. Estas actividades requieren la aplicacin de criterios
clnicos y epidemiolgicos rigurosos para evaluar la perti-
nencia, la metodologa del diseo y las conclusiones plan-
teadas. Pero esta actividad es difcil y consume tiempo, del
que muchas veces no se dispone, de ah la importancia de
elaborar guas y protocolos de tratamiento con informa-
cin procesada.
A la predileccin de los pacientes, y por desgracia de
los mdicos, por los frmacos nuevos contribuye tambin
la divulgacin en los medios masivos como peridicos, re-
vistas, Internet, a veces ms preocupados por la noticia
que por lo cientfico, que generalmente no es su objetivo,
divulgan los supuestos beneficios e "inocentemente" favo-
recen el uso irracional.
Para resolver este problema se recomienda consultar
distintos tipos de informacin, comparar sus ventajas e in-
convenientes y elegir las que consideremos ms conve-
nientes.
Se dispone de muchas fuentes de informacin sobre
medicamentos. Algunas de ellas con sus principales carac-
tersticas presentamos en este texto:
1. Libros de referencia. Un aspecto importante para ele-
girlos es la frecuencia de sus nuevas ediciones.
2. Catlogos comerciales. Generalmente no incluyen va-
loraciones comparativas entre medicamentos anlogos.
3. Formularios. Ms orientados a los frmacos que a las
enfermedades, incluyen los medicamentos que se usan
en el pas, pero sin compararlos entre ellos.
4. Boletines sobre medicamentos. Los independientes de
los laboratorios farmacuticos, no financiados por es-
tos, dan recomendaciones prcticas basadas en las com-
177
 paraciones entre las diferentes alternativas teraputi-
cas. Ejemplos: Drug and Therapeutics Bulletin y
Medical Letter. En nuestro pas se edita, para la aten-
cin primaria de salud, el Boletn de Informacin Tera-
putica por el Centro de Desarrollo de la Farmaco-
epidemiologa.
5. Revistas mdicas. Las ms confiables son las que sus
artculos son revisados por expertos antes de su publi-
cacin, esto se menciona en sus normas para publicar.
Algunas no son independientes: se caracterizan por
presentar ms anuncios que texto, son gratuitas, pre-
sentan la informacin en un formato aceptable y son
deficientes en la publicacin de editoriales crticos. Los
suplementos de revistas a menudo son financiados por
los laboratorios.
6. Educacin de posgrado. Esta es otra forma de mantener-
se al da y poner en prctica los conocimientos adquiri-
dos.
7. Centros de informacin de medicamentos. En estos cen-
tros se puede obtener informacin sobre medicamen-
tos, intoxicaciones, etc. Por lo general, tienen acceso a
grandes cantidades de datos y ayudan al profesional a
resolver problemas ms o menos urgentes de la aten-
cin mdica.
8. Informacin electrnica. Estos sistemas almacenan todo
tipo de informacin sobre frmacos, pero se necesitan
recursos para acceder a ella.
Se recomienda emplear, al menos, un ejemplar de cada
una de estas fuentes de informacin: revistas mdicas, bo-
letines de informacin de medicamentos, manuales de refe-
rencia y cursos de posgrado. Las limitaciones de las fuen-
tes de informacin comerciales ya se han descrito, no se
deben emplear de forma aislada sin consultar estas.
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178
 Generalidades de la quimioterapia antimicrobiana

DRA. MARA DE LOS NGELES PEA MACHADO

En la historia de la medicina el descubrimiento, desa- patgenos, pero en general son muy txicos. Los antispti-
rrollo y aplicacin clnica de los antimicrobianos se consi- cos solo se aplican tpicamente en los tejidos vivos como
deran unos de los mayores avances en el campo de la tera- la piel y las mucosas intactas, por ejemplo, antes de operar
putica, ya que permitieron un cambio radical en la o inyectar, mientras que los desinfectantes se utilizan en
morbilidad y mortalidad de las enfermedades infecciosas, objetos inanimados, como equipos o instrumentos quirr-
aunque la utilizacin indiscriminada de estos ha provocado gicos. Algunos antispticos, en concentraciones elevadas,
nuevos problemas. se comportan como desinfectantes. En la tabla 12.1 se mues-
Los antimicrobianos constituyen un grupo de numero- tran ejemplos de estos agentes agrupados por su estructu-
sos frmacos; antes de estudiar individualmente los que ra qumica.
resultan esenciales para la atencin de las afecciones ms
frecuentes, es necesario abordar aspectos generales donde
se integran muchos de los contenidos de los captulos pre- Tabla 12.1. Antispticos y desinfectantes
cedentes de este libro, que son principios bsicos para
lograr que el medicamento seleccionado sea efectivo y se- Grupos qumicos Ejemplos
guro para el paciente y se administre correctamente, tarea
difcil si tenemos en cuenta que existe gran cantidad de Fenoles, cresoles y resorcinoles Fenol
microorganismos capaces de producir enfermedades infec- Alcoholes Etanol
ciosas que pueden provocar alteraciones locales y Aldehdos Formaldehdo
sistmicas, algunas muy graves y potencialmente irreversi- cidos cido actico
bles, como el shock sptico y la falla mltiple de rganos. Halgenos Iodo e iodoforos
Cloro y cloroforos
El trmino antimicrobiano incluye a los medicamentos
Agentes oxidantes Perxido de hidrgeno
utilizados en la prevencin y el tratamiento de las enferme- Metales pesados
dades infecciosas, ya sean de origen natural o biosinttico Mercuriales orgnicos Merbromina, timerosal
(antibiticos) como los de origen sinttico puro Compuestos de plata Nitrato de plata
(quimioterpicos). Genricamente, cuando nos referimos a Sales de zinc Oxido de zinc
los antimicrobianos tambin incluimos los antivirales y los Compuestos amonio cuaternarios Cloruro de benzalconio
antimicticos, mientras que se consideran antiparasitarios Otros Clorhexidina
a los antiprotozooarios y los antihelmnticos.
En materia de infecciones hay trminos que parecen
sinnimos, pero no lo son; infeccin implica la implanta-
cin, desarrollo y accin morbosa de agentes patgenos en El xito del tratamiento en las enfermedades infeccio-
el organismo; sepsis es una respuesta generalizada y grave sas es el resultado de un proceso complejo que depende de
a una infeccin; antimicrobianos, antispticos y desinfec- la interaccin de numerosos factores relacionados (Fig.
tantes, como veremos a continuacin, tambin se relacio- 12.1) :
nan, pero son diferentes.
La toxicidad selectiva que poseen los antimicrobianos 1. Microorganismo o agente causal:
permite su administracin por va sistmica. Los antispti- a) Tipo de microorganismo.
cos y los desinfectantes tambin se emplean para prevenir b) Sensibilidad a los antimicrobianos.
y tratar infecciones superficiales porque son sustancias c) Resistencia microbiana.
que inhiben el crecimiento o destruyen los microorganismos d) Cintica del crecimiento.

179
Fig. 12.1. Factores que se deben te-
ner en cuenta para lograr el xito en
el tratamiento de las infecciones.
2. Antimicrobiano:
a) Familia o grupo farmacolgico.
b) Espectro antimicrobiano.
c) Farmacocintica.
d) Dosificacin.
e) Duracin del tratamiento.
f) Farmacodinamia.
g) Eficacia /seguridad/costo.
h) Asociaciones.
3. Husped o paciente:
a) Localizacin de la infeccin.
b) Condiciones del foco.
c) Problemas teraputicos especiales:
Fisiolgicos (edad, gestacin, lactancia).
Patolgicos (traumatismos o procedimientos
invasivos que alteran los sistemas protectores o
barreras naturales, inmunodepresin, insuficien-
cia renal, insuficiencia heptica, gravedad de la in-
feccin, etc.).
Microorganismo o agente causal
Es importante recordar que la vida en nuestro planeta
no sera posible sin la presencia de los microorganismos,
que no todos son perjudiciales y que algunos, adems, son
beneficiosos. Todas las superficies del cuerpo humano
poseen una flora bacteriana propia que lo protege de las
infecciones por diversos mecanismos. Tambin es cierto
que al utilizar un antimicrobiano, los microorganismos que
la componen sufren alteraciones, pueden proliferar y cau-
sar suprainfecciones.
En medicina, el trmino microorganismo patgeno se
reserva para aquel que es capaz de producir enfermedad.
Actualmente, el nmero y la diseminacin de estos agentes
se han incrementado como consecuencia de muchos facto-
res entre los que podramos mencionar la destruccin del
equilibrio ecolgico natural, los avances tecnolgicos, el
aumento de la poblacin, el incremento de las migraciones,
etctera.
Tipo de microorganismo. Los agentes causales en el
terreno de las infecciones son abundantes; se habla de mi-
crobios cuando se incluyen bacterias, virus y hongos; para
los protozoos y los helmintos se utiliza el trmino de parsi-
tos. Se considera que las bacterias, adems de ser un grupo
heterogneo, causan ms infecciones que el resto de los
microorganismos.
Segn la capacidad de retener o no un colorante bsi-
co, las bacterias se agrupan en grampositivas o gramne-
gativas, respectivamente, pero existen otras diferencias es-
tructurales y funcionales que tienen implicaciones sobre el
efecto de los antimicrobianos y de su toxicidad selectiva.
Los microorganismos aerobios necesitan oxgeno para
desarrollarse, los anaerobios no. La mayor parte de las
infecciones por anaerobios derivan de la extensin de la
flora endgena a lugares adyacentes como consecuencia
de traumatismos o intervenciones quirrgicas.
Sensibilidad. Resulta indispensable recoger muestras
de sangre, orina, esputo, etc., en dependencia del sitio de la
infeccin para realizar el diagnstico microbiolgico, es decir,
identificar el agente causal y conocer su sensibilidad in
vitro por medio del antibiograma, lo cual permite conocer la
idoneidad de uno o varios antimicrobianos para el trata-
miento de una infeccin particular (Fig. 12. 2).
El anlisis de las muestras por medio de microscopia,
tincin de Gram u otros mtodos puede proporcionar infor-
macin confiable en una hora o ms acerca del agente pat-
geno microbiano. La bacteriologa anaerobia es ms com-
pleja, por lo que los resultados pueden demorar.
A estas muestras, adems, se les realizan pruebas
cualitativas (mtodo por difusin en disco de Kirby-Bauer)
y cuantitativas que incluyen la determinacin de la
180

Fig. 12.2. La toma de muestra es muy importante para realizar el
diagnstico microbiolgico.
concentracin inhibitoria mnima (CIM), capaz de inhibir
la proliferacin o el crecimiento de la cepa estudiada y la
concentracin bactericida mnima (CBM), que provoca la
muerte del microorganismo. Alcanzar o superar la CIM es
suficiente para tratar la mayora de las infecciones y la CBM
es necesaria en caso de endocarditis, meningoencefalitis,
osteomielitis u otras infecciones en pacientes
inmunodeprimidos.
La respuesta del tratamiento in vivo a veces no se co-
rresponde con lo esperado por los resultados de las prue-
bas de sensibilidad in vitro, ya que este medio tiene limita-
ciones como veremos en la tabla 12.2. Adems, in vivo in-
fluyen otros factores relacionados con las propiedades
famacocinticas del medicamento. As, la Salmonella tiphy
es sensible in vitro a varios antimicrobianos, entre ellos los
aminoglucsidos. Este microorganismo se disemina por va
linftica y se desarrolla intracelularmente en el husped.
Los aminoglucsidos no pueden acceder a esos sitios, mien-
tras que otros antimicrobianos como el cloranfenicol,
cotrimoxazol y ampicilina s llegan y alcanzan excelentes
concentraciones.
Tabla 12. 2. Condiciones que influyen en el desarrollo
de los microorganismos
In vitro In vivo
Cantidad del microor- Constante Variable
ganismo inoculado
Concentracin del an- Constante Variable
timicrobiano
Tiempo de incubacin Constante Variable
Sistema inmunitario del No participa S participa
husped
Tambin existe la posibilidad de informes falsos nega-
tivos o falsos positivos debidos a:
1. Una tcnica deficiente de obtencin de la muestra.
2. Muestras tomadas despus de iniciado el tratamiento
antimicrobiano.
3. Sobrecrecimiento de agentes patgenos por la flora nor-
mal.
4. Infecciones debidas a microorganismos no cultivables
que requieren otro tipo de estudio como Rickettsia,
Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis y mu-
chos tipos de virus, entre otros.
5. Contaminacin en los medios bacteriolgicos por agen-
tes que colonizan al husped, pero que no le causan
infeccin.
Para descartar estos errores deben repetirse los estu-
dios, siempre que sea factible.
Frecuentemente en la prctica clnica, en el momento
de comenzar el tratamiento, se ignora el agente o microorga-
nismo patgeno, ya sea porque no es posible hacer el estu-
dio o no se tienen los resultados, y existe un riesgo impor-
tante de morbilidad grave si se permite que la infeccin
contine sin tratarse, lo cual justifica iniciar el tratamiento
emprico basado, en parte, en la experiencia clnica y la si-
tuacin epidemiolgica.
Resistencia. El empleo masivo de los antimicrobianos
en medicina, veterinaria y agricultura, ha contribuido de
forma importante a la aparicin, el incremento y la disemina-
cin de la resistencia microbiana. Es un problema global
que disminuye las opciones teraputicas, se presenta tanto
en infecciones hospitalarias como comunitarias y al au-
mentar las posibilidades de fracaso no solo aumenta la mor-
talidad, sino que tambin incrementa los costos de los tra-
tamientos, ya que muchos microorganismos son resisten-
tes a mltiples antimicrobianos, entre ellos podemos mencio-
nar al Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Neisseria
gonorroeae y Mycobacterium tuberculosis.
Cuando un agente patgeno puede multiplicarse en
presencia de un antimicrobiano al que fue sensible anterior-
mente es porque ha sufrido alguna modificacin o ha ad-
quirido nuevas propiedades que le permiten resistir a su
accin. No es igual resistencia que insensibilidad; un mi-
croorganismo se considera insensible porque no posee el
sitio diana o sitio de accin que permite la accin de ese
antimicrobiano, por ejemplo, el Mycobacterium tuberculo-
sis siempre fue insensible a las penicilinas; con los hongos
y los virus ocurre lo mismo.
Este fenmeno no es ms que la expresin de la histo-
ria evolutiva de los organismos vivos en su intento de adap-
tarse a un medio que le es hostil y est presente tambin en
los parsitos multicelulares y en las clulas malignas. La
resistencia puede ser especfica cuando se presenta para
un antimicrobiano determinado, cruzada si incluyen otros
qumicamente afines, mltiple cuando alcanza varios
antimicrobianos, aunque no estn relacionados qumica-
mente.
Cuando un nuevo antimicrobiano amenaza la supervi-
vencia de un microorganismo, este desarrolla complejos
mecanismos de resistencia para sobrevivir, y como general-
181
mente el frmaco se sigue utilizando, los grmenes sensi-
bles mueren, pero los resistentes se siguen multiplicando.
Se produce una seleccin de cepas resistentes y su pobla-
cin se incrementa hasta que aparece un nuevo medica-
mento capaz de destruirlo. Los patgenos resistentes no
son ms virulentos que los sensibles, pero resultan ms
difciles de eliminar.
Si analizamos la historia de la resistencia del
Staphylococcus aureus, podemos entender lo rpido que
se disemina este mecanismo de defensa en los mi-
croorganismos:
1928. Sir Arthur Fleming descubre la penicilina.
1941. Aplicacin clnica de este antimicrobiano.
1944. Aparecen las primeras cepas de Staphylococcus
aureus resistentes a la penicilina.
1948. Entre el 60 y 65 % de este microorganismo es
resistente en los hospitales.
1956. Comienza a utilizarse espordicamente la van-
comicina.
1959. Se introduce la meticilina.
1961. Aparecen las primeras cepas de Staphylococcus
aureus hospitalario, resistente a la meticilina.
1979. Entre el 60 y 80 % de este microorganismo en la
comunidad es resistente a la penicilina.
1986. El 8 % del Staphylococcus aureus hospitalario es
resistente a la meticilina (SARM).
1992. La resistencia a la meticilina se incrementa al 40 %
en los hospitales. Aumenta el uso de vancomicina como
primera eleccin.
1997. Se detectan cepas de SARM hospitalario resisten-
te a la vancomicina (SARV).
Debemos destacar que la resistencia aparece primero
en los hospitales, debido a mltiples condiciones que lo
favorecen. En estos centros se calcula que entre el 30 y 50
% de los pacientes ingresados reciben tratamiento con
antimicrobianos, a esto se aaden malas prcticas de uso
como administrar dosis subteraputicas, tratamientos inne-
cesariamente largos, utilizar compuestos de amplio es-
pectro cuando un espectro reducido puede ser efectivo,
entre otros.
El abuso de antispticos y desinfectantes en la fabrica-
cin de jabones, detergentes y otros artculos, las aplica-
ciones no mdicas como mezclar antimicrobianos con el
pienso de animales o en forma de aerosoles para proteger
los rboles frutales, son factores que favorecen la aparicin
y diseminacin de la resistencia en la comunidad.
La resistencia en las poblaciones bacterianas se trans-
miten:
1. De persona a persona por la bacteria.
2. De bacteria a bacteria por plsmidos.
3. De plsmido a plsmido (o cromosomas) por transposones.
Como todo organismo vivo, las bacterias poseen una
estabilidad gentica que mantienen las caractersticas de la
especie, pero tambin tienen tendencia a la variabilidad
(fenotpica y genotpica), base de la evolucin de las espe-
cies. Las variaciones genotpicas se transmiten de forma
hereditaria, a diferencia de las fenotpicas.
En los microorganismos, los cambios genotpicos pue-
den producirse al nivel del cromosoma por mutacin o
extracromosmico por plsmidos. La mutacin cromosmica
generalmente se produce de manera espontnea, provo-
cando un cambio en la secuencia de nucletidos de un
locus especfico, no tiene mucha relevancia clnica, pero es
importante en SARM y en el Mycobacterium tuberculosis.
Los plsmidos son molculas de ADN extracro-
mosmico libres en el citoplasma que se replican de forma
independiente; en cada bacteria pueden encontrarse varias
copias de un plsmido o varios tipos de plsmidos. Los que
contienen genes portadores de resistencia a los antibiticos
se denominan plsmidos -R- que son capaces de transmitir-
la de forma verdaderamente epidmica, por lo que son de
gran importancia.
El transposn es un segmento del plsmido que se
integra a un aceptor de ADN y traspasa uno o ms genes
portadores de resistencia de un plsmido a otro, o tambin
de un plsmido a un cromosoma y viceversa. La resistencia
multidroga se disemina de una forma particularmente efi-
ciente y rpida por un nuevo mecanismo al que se le ha
llamado genes cassettes y que contiene, al menos, 3 elemen-
tos bsicos:
1. Gene cassette: consiste en uno o varios genes de resis-
tencia, atados a un sitio de reconocimiento pequeo.
2. Integrn: tambin llamado transposn especializado por
ser una unidad de ADN mvil grande que puede estar
localizado en un transposn.
3. Integrasa o recombinasa: es la enzima que inserta el o
los genes cassettes en sitios nicos sobre el integrn.
La transferencia de la resistencia entre bacterias de la
misma o de diferentes especies ocurre por 3 mecanismos:
conjugacin, transduccin y transformacin.
La conjugacin es el mecanismo ms rpido e impor-
tante de transmisin de resistencia. El paso del ADN re-
quiere del contacto o apareamiento entre la bacteria resis-
tente y la sensible (Fig. 12.3); la resistente o macho posee la
capacidad de sintetizar una estructura denominada puen-
tes o pilis sexuales para establecer contacto con la aceptora
o hembra y pasarle su ADN (cromosmico o extracro-
mosmico) y, adems, puede transmitir la fertilidad o capa-
cidad para sintetizar pilis sexuales; as la bacteria hembra,
sensible y aceptora se convierte en macho, resistente y
donadora. Usualmente ocurre con la misma especie, cuan-
do se presenta en especies diferentes se habla de plsmidos
promiscuos.
La transduccin consiste en el paso del ADN cromo-
smico o extracromosmico desde una bacteria resistente
hasta una sensible de la misma especie por medio de un
bacterifago, tiene importancia para la transmisin entre
especies de Staphylococcus o de Streptococcus.
182
 C ro m o so m a Cintica del crecimiento. Los microoganismos que se
multiplican lentamente son menos sensibles a la accin del
F a c to r R antimicrobiano que los de multiplicacin rpida.
En la tuberculosis, el Mycobacterium tuberculosis se
P ro c e so se x u a l multiplica rpido en las cavernas, intermitente en los focos
caseosos y lento dentro de los macrfagos, por lo tanto la
eficacia del tratamiento va a depender de la actividad de los
medicamentos contra las 3 poblaciones de bacilos, lo cual
no se ha podido lograr con monoterapia.

Antimicrobiano

La primera decisin que debe tomar el mdico es la que

Fig. 12.3. Transmisin de la resistencia por el mecanismo de conju-
gacin.
La transformacin es el paso de ADN cromosmico
libre a una bacteria y su posterior integracin en su
cromosoma carece de importancia en la prctica clnica.
Los mecanismos por los cuales los microorganismos
resisten a la accin de los antimicrobianos son variados
(Fig. 12. 4):
1. Impedir la entrada alterando la permeabilidad.
2. Impedir la entrada por expulsin activa o reflujo.
3. Destruirlo antes que acte mediante la produccin de
enzimas que lo inactivan.
4. Impedir la unin al sitio diana o receptor alterando su
estructura a ese nivel.
5. Desarrollar una va metablica alternativa.
Estos mecanismos se tratarn con ms detalles en otro
captulo.
determina si la administracin del antimicrobiano est indi-
cada o no, de serlo, debe hacer una seleccin adecuada. Su
administracin puede estar justificada en presencia, o in-
cluso en ausencia de signos clnicos y microbiolgicos de
infeccin.
La iniciacin de un tratamiento antimicrobiano puede
ser profilctica cuando el objetivo es prevenir la infeccin.
Se considera teraputica emprica, si en el momento de
comenzar el tratamiento se ignora el agente o microorganis-
mo patgeno, ya sea porque no es posible hacer el estudio
o no se tienen los resultados y el inicio del tratamiento no
puede demorarse. Cuando al elegir el antimicrobiano se ais-
l e identific el agente causal y se conoce su sensibilidad,
el tratamiento es especfico.
Familia o grupo farmacolgico. Los antimicrobianos
se pueden agrupar por su estructura qumica. No es objeti-
vo de este captulo enumerar todos los medicamentos in-
cluidos en esta clasificacin, no obstante en la tabla 12. 3
se muestran algunos ejemplos de cada grupo. Las diferen-
cias en la respuesta clnica dependen ms de una utilizacin
adecuada o no, que de la seleccin de uno u otro frmaco
dentro del mismo grupo o familia. Como ocurre con otros
frmacos "es mejor aprender a utilizar pocos bien, que em-
plearlos todos mal".

A B C

E n d o to x i n a
P o ro
M e d i o e x te rn o
M e m b ra n a c el u l ar
e x t e rn a
P e p ti d o g li c a n o

B e ta l a c ta m a sa
Leyenda: A: impedir la entrada, B: des-
truir el antimicrobiano. C: impedir la E sp a c i o p e ri pl s tic o
unin al sitio receptor. PU P
Fig. 12.4. Principales mecanismos de M e m b ra n a c el u l ar
C it op la sm a b a c t e ri a n o
resistencia. in t e rn a

183
Tabla 12.3. Clasificacin de los antimicrobianos por familia

Aminocicltoles Espectiomicina 5
Aminoglucsidos Estreptomicina, 5 neomicina, kanamicina, gentamicina, 5 tobramicina, amikacina,
dibekacina, netilmicina
Betalactmicos
Penicilinas
Bencilpenicilinas Penicilina G (cristalina, 5 procanica,5 benzatnica, 5) fenoximetilpenicilina5
Aminopenicilinas Ampicilina,5 amoxicilina5
Isoxazoxilpenicilinas 1 Oxacilina, cloxacilina,5 meticilina, nafcilina
Carboxipenicilinas 2 Carbenicilina, ticarcilina, carfenicilina
Ureidopenicilinas 2 Azlocilina, mezlocilina, piperacilina, alpalicilina
Cefalosporinas
1ra. generacin Cefalexina, cefazolina, cefalotina, cefadroxil
2da. generacin Cefamandol, cefonicid, cefoxitin,5 cefuroxime
3ra. generacin Cefotetan, cefotaxime, ceftazidime, 5 ceftriaxona5
4ta. generacin Cefepime, cefpirome
Carbapenmicos Imipenem, 5 meropenem
Monobactmicos Aztreonam, carumonan, tigemonan
Inhibidores de las betalactamasas cido clavulmico,5 sulbactam, tazobactam
Diaminopiridinas Trimetoprima, 5 metioprima, pirimetamina
Estreptograminas Pristinamicina, virginamicina quinopristina/dalfopristina
Fenicoles Cloranfenicol,5 tianfenicol
Fosfomicinas Fosfomicina, fosmidomicina
Fusidanos cido fusdico
Glicopptidos Vancomicina,5 teicloplanina, ramoplanina
Licosamidas Lincomicina, clindamicina5
Imidazoles Miconazol, ketoconazol, fluconazol
Macrlidos Eritromicina,5 oleandomicina, josamicina, roxitromicina, azitromicina, claritromicina
Nitroimidazoles Metronidazol,5 tinidazol, ornidazol, secnidazol
Nitrofuranos Nitrofurantona,5 nitrofurazona, furazolidona
Nucletidos antivirales Aciclovir, 5 vidarabina, citarabina, zidovudina5
Polienos Nistatina,5 anfotericn B5
Polipptidos Polimixina B, colistina, bacitracina
Quinolonas
1ra. generacin cido, nalidxico,5 cido oxolnico, cinoxacina, cido pipemdico
2da. generacin 3 Ciprofloxacina,5 norfloxacina, ofloxacina, enoxacina
3ra. generacin4 Temafloxacina, difloxacino, lomefloxacino
Rifamicinas Rifamicina, rifampicina5, rifaxcimen
Sulfonas Dapsone 5
Sulfonamidas Sulfacetamida, mafenida, sulfasalacina, ftalil sulfatiazol,
sulfadiacina,5 sulfisoxazol, sulfimetoxazol,5 sulfadoxine.
Tetraciclinas Clortetraciclina, tetraciclina, doxiciclina,5 minociclina

Leyenda:
1
Tambin llamadas resistentes a las penicilinasas.
2
Tambin llamadas antipseudomnicas.
3
Tambin llamadas quinolonas monofluoradas o fluoroquinolonas.
4
Tambin llamadas quinolonas bi y trifluoradas.
5
Incluidos en la oncena lista de medicamentos esenciales de la OMS.

Tambin se clasifican en bacteriostticos si disminu-
yen el crecimiento de los microorganismos (macrlidos,
tetraciclinas, sulfamidas, fenicoles, lincosamidas) y en
bactericidas si los destruyen o los eliminan totalmente
(betalactmicos, aminoglucsidos, glicopptidos, quinolo-
nas, cotrimoxazol, fosfomicina, nitrofuranos, rifamicinas).
En la prctica esta divisin es relativa, ya que los
bacteriostticos pueden ser bactericidas a elevadas con-
centraciones, sin embargo, en los pacientes graves o
inmunodeprimidos se deben indicar siempre los bactericidas.
Los antimicrobianos se han clasificado, adems, por
sus mecanismos de accin, es decir, por los sitios potencia-
les de unin y ataque a las clulas de los microorganismos;
este aspecto lo abordaremos detalladamente ms adelante.
Espectro antimicrobiano. Ningn antimicrobiano es
capaz de inhibir todos los microorganismos en dosis

184
clnicamente tolerables. Por su actividad frente a los diver-
sos tipos de microorganismos pueden agruparse en: espec-
tro amplio, intermedio o reducido. Siempre que sea posible
deben utilizarse los de espectro reducido, porque mientras
ms amplio es el espectro mayor es la alteracin en la
microflora normal y se incrementa la posibilidad de
suprainfecciones.
Cuando se sospecha el agente causal, la seleccin pue-
de realizarse de las siguientes agrupaciones:
1. Principalmente contra grampositivos (bencilpenicilinas,
cefalosporinas de 1ra. generacin, glicopptidos,
macrlidos, lincosamidas, rifamicinas, bacitracina, ci-
do fusdico).
2. Principalmente contra gramnegativos (aminoglucsidos,
monobactmicos, polimixinas).
3. Amplio espectro (amino, carboxi y ureidopenicilinas,
cefalosporinas de 2da. 3ra. y 4ta. generacin, carbape-
nmicos, fenicoles, quinolonas, cotrimoxazol y tetra-
ciclinas).
4. Anaerobios (penicilinas, cefoxitina, carbapenmicos,
fenicoles, macrlidos, lincosamidas, metronidazol).
Conviene aclarar que no son categoras tan exactas,
por ejemplo, la Neisseria gonorrhoeae y la N. meningitidis
pueden ser sensibles a la bencilpenicilina, el Staphylococcus
aureus cuando es sensible a la meticilina (SASM) puede
tratarse con aminoglucsidos. Pero adems, influyen otros
factores, por ejemplo, los aminoglucsidos no tienen acti-
vidad frente a los anaerobios, debido a que estos micro-
organismos requieren para desarrollarse de ambientes con
un potencial bajo de xido-reduccin que se logra en con-
diciones de pH bajo, destruccin hstica, etctera, precisa-
mente en este medio los aminoglucsidos son inactivados.
Farmacocintica. Conocer de los procesos de absor-
cin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los
antimicrobianos tiene mucho valor en el xito del tratamiento.
La va de administracin est en dependencia de la
absorcin y de la gravedad de la infeccin. En las infeccio-
nes severas se utiliza la va parenteral: e.v. lenta o en infu-
sin continua para efecto inmediato, i.m. si existen prepara-
ciones disponibles (se debe tener en cuenta que la absor-
cin por esta va disminuye si la irrigacin en el sitio de
administracin est alterada por shock, deshidratacin o
lesin medular). Cuando se observa mejora del cuadro cl-
nico se puede pasar de e.v. a i.m. o directamente a la va oral,
si el medicamento posee una excelente biodisponibilidad
cuando se administra por esta va como ocurre con el cloran-
fenicol.
En infecciones ligeras o moderadas se puede comenzar
con la va oral por su comodidad y si la absorcin de los
medicamentos de eleccin por esta va es ptima, como es
el caso del cloranfenicol, rifampicina, cotrimoxazol, metroni-
dazol, ciprofloxacina. No se debe olvidar que en algunos
casos la administracin con alimentos reduce la
biodisponibilidad oral, por ejemplo, las tetraciclinas.
Tras la administracin se obtienen las concentracio-
nes sricas mximas y posteriormente las hsticas mximas.
En general, se plantea que para obtener concentraciones
efectivas en los tejidos, los niveles sricos deben ser de 4 a
8 veces las CIM para la mayora de las infecciones y de 8
veces la CBM para endocarditis, meningoencefalitis,
osteomielitis, pacientes inmunodeprimidos, etc.
La distribucin hstica de los antimicrobianos depende
de muchos factores como liposolubilidad, tamao molecular,
unin a protenas plasmticas, perfusin del tejido u rga-
no donde est localizada la infeccin. Los antimicrobianos
con escasa unin a protenas plasmticas se distribuyen
ampliamente, incluso en pacientes con compromiso
nutricional importante; sin embargo, hay excepciones, los
aminoglucsidos tienen un bajo por ciento de unin,
pero debido a su tamao molecular se ve reducida su
distribucin.
Para las bacterias capaces de residir y replicarse dentro
de la clula fagoctica como la Salmonella typhi, Legionella
pneumophila, Mycobacterium spp. y Chlamydia spp., el
antimicrobiano debe penetrar y actuar en el interior de las
clulas.
La biotransformacin puede ocurrir en el hgado. El
cloranfenicol, los macrlidos, el metronidazol, las linco-
samidas son metabolizados en este rgano. Otros lo hacen
en el rin o en el intestino; algunos se convierten en
metabolitos activos, mientras que otros se inactivan en este
proceso.
Antimicrobianos como el cloranfenicol, las sulfonami-
das, la nitrofurantona y la vancomicina se eliminan nica-
mente por va renal; los betalactmicos, aminoglucsidos,
quinolonas, tetraciclinas, lincosamidas y rifamicinas utili-
zan la va biliar, adems de la renal. La excrecin biliar resul-
ta provechosa cuando se van a tratar infecciones de estas
vas, pero en caso de obstruccin la eficacia puede re-
ducirse.
La duracin del efecto de una dosis depende de la tasa
de eliminacin. El tiempo de vida media (t ) es un indica-
dor de la tasa de eliminacin y es el parmetro
farmacocintico ms utilizado en la prctica clnica; permite
determinar el intervalo ptimo entre dosis. En algunos
antimicrobianos existe la posibilidad de prolongar el (t) de
diversas formas, por ejemplo: la bencilpenicilina tiene un t
muy corto, sin embargo, en presentaciones que contienen
sustancias que la liberan lentamente en el sitio de adminis-
tracin (penicilina procanica y benzatnica), o al adminis-
trar dosis muy elevadas, o indicarlas asociada con
probenecid, permite su administracin a intervalos menos
frecuentes.
Dosificacin. Los errores ms frecuentes en el trata-
miento con antimicrobianos estn relacionados con las do-
sis, los intervalos entre ellas, adems de realizar cambios
antes que transcurran 48 h de haber comenzado la adminis-
tracin, sin tener justificacin para hacerlo. Como ocurre
con la mayora de los frmacos, la dosificacin no puede
definirse en tminos fijos, por eso se utilizan rangos de
dosis. Es igualmente perjudicial el exceso o el defecto en la
185
dosificacin; si se superan las dosis mximas se producen
efectos indeseables o txicos y por debajo de las mnimas
el tratamiento es ineficaz. Por otra parte, cuando est com-
prometida la excrecin del frmaco hay que hacer ajustes de
dosis para evitar efectos txicos, como ocurre en las eda-
des extremas de la vida o en los pacientes con insufi-
ciencia renal.
Se indican las dosis mximas no txicas en las infec-
ciones graves, tejidos poco accesibles y para microor-
ganismos sensibles con respuesta pobre a dosis mnimas.
Se administran las dosis mnimas en las infecciones leves
provocadas por microorganismos muy sensibles.
Cuando el rgimen de administracin es intermitente,
en cada intervalo de administracin los niveles sricos fluc-
tan entre niveles mximos (pico) y mnimos (valle). A con-
tinuacin le explicaremos qu ocurre cuando se violan la
dosis o los intervalos:
Los sitios diana o receptores donde los antimi-
crobianos ejercen su accin pueden ser estructuras celula-
res o reacciones bioqumicas esenciales para el agente in-
feccioso, blancos que no existen en la clula del mamfero, o
si existen, los del microorganismos son ms vulnerables. En
la figura 12.5 est representada la estructura de una clula
bacteriana: la pared celular le confiere su forma y le garanti-
za proteccin osmtica, ya que impide su ruptura en las
soluciones hipotnicas en que suele existir; en ella se en-
cuentra el pptido glicn, un polmero complejo que no est
presente en la clula eucaritica; su sntesis involucra
numerosas enzimas que pueden ser bloqueadas por diversos
antimicrobianos en varios puntos. En los microorganismos
grampositivos es ms grueso (15-50 nm) y se encuentra
cerca de la superficie celular, en los gramnegativos es ms
fino (2 nm) y est alejado de esta (Fig. 12. 6).

1. Si duplicamos la dosis o aumentamos la frecuencia de

administracin podemos acercarnos a niveles txicos
que resultan peligrosos, si el medicamento tiene un P a re d P o li rr ib o so m a M e m b ra n a
estrecho margen de seguridad. Si administramos la mi- b a c t e ri an a c i to p l a sm t ic a
tad de la dosis o duplicamos los intervalos, el nivel sri-
co medio se aleja de la concentracin mnima efectiva,
lo que puede provocar fracaso del tratamiento y favore-
cer la resistencia bacteriana.
2. Si administramos una dosis inicial mayor no hay retraso
en alcanzar los niveles sricos medios deseados (dosis
saturacin) (dosis sostn). Por ejemplo, en algunos
casos se puede iniciar un tratamiento con dosis eleva-
das no txicas o en intervalos ms frecuentes y a las 24
o 48 h modificarlo a su esquema habitual, esto acorta el 30 S
D NA RNA
tiempo necesario para lograr el comienzo del efecto tera- 50 S P ro t e n a
putico.

Duracin del tratamiento. Adems del factor concen-

tracin, es preciso considerar el factor tiempo o duracin Fig. 12.5. Representacin esquemtica de una clula bacteriana.
del contacto del antimicrobiano con el microorganismo.
Muchas veces las infecciones mucosas superficiales
se curan con una sola dosis de tratamiento, por ejemplo, en
la gonorrea genitourinaria no complicada. Por lo general,
A n tib i ti c o b e ta la c t m i c o
bastan de 3 a 5 das para observar el inicio del efecto bene-
ficioso de un tratamiento antimicrobiano, salvo en endocar-
ditis, procesos tuberculosos que pueden demorar semanas
o infecciones en pacientes inmunodeprimidos, donde debe C u b ie r ta e x t e rn a
mantenerse hasta que los datos clnicos objetivos demues-
tren ausencia de infeccin.
Si al transcurrir el tiempo mnimo no hay una respuesta M e m b ra n a e xt e rn a
adecuada, debe considerarse un cambio de antimicrobiano,
no obstante, previamente deben descartarse las causas P e p ti d o g li c a n o
posibles que entorpecen su accin. Debe tenerse en cuenta C u b ie r ta e x t e rn a
E sp a c i o
P e p ti d o g li c a n o
que el tratamiento excesivamente prolongado incrementa la PU P
p e r ip lm ic o
posibilidad de efectos adversos, la aparicin de resisten- M e m b ra n a
cia bacteriana y los costos. M e m b ra n a
c i to p lsm i c a
c i to p lsm i c a
Farmacodinamia. El principio fundamental de la qui-
mioterapia antimicrobiana es la toxicidad selectiva, lo cual G ra m p osi t iv o G ra m n eg a tiv o
es posible por las diferencias que existen entre las clulas
de los agentes causales de la infeccin y las del husped. Fig. 12.6. Esquema de la pared bacteriana.

186
 La pared celular de los microorganismos gramnegativos
es ms compleja, poseen una membrana externa de
lipopolisacridos que dificulta la penetracin de antimi-
crobianos como penicilina G, meticilina, macrlidos,
rifampicina, vancomicina, bacitracina o cido fusdico. Los
antimicrobianos hidroflicos penetran por canales o poros
llamados porinas, cuyo nmero vara segn el tipo de bac-
teria gramnegativa y que solo permiten el paso de molcu-
las con peso molecular inferior a 600 dalton.
La membrana citoplasmtica, por su parte, es una es-
tructura bastante similar a la de los mamferos y en algunas
bacterias y hongos puede ser alterada fcilmente su per-
meabilidad.
El ribosoma es una nucleoprotena fundamental en la
sntesis de protenas de la clula, cada subunidad ribosomal
tiene un coeficiente de sedimentacin que para las clulas
eucariticas es 60S y 40S y para las procariticas es 50S y
30S. Los 3 tipos de ARN estn involucrados en la sntesis
proteica. El ARN ribosomal es parte integral del ribosoma,
el mensajero lleva la informacin gentica y el de transfe-
rencia transporta los aminocidos.
Para iniciar la sntesis de ADN participan varias enzimas
que son tambin sitios diana de accin de antimicrobianos
como: la topoisomerasa o girasa del ADN. Esta enzima se
encarga del desenrollamiento y superenrollamiento de la
molcula del ADN, la cual es estructuralmente diferente en
los mamferos, en otra parte de la sntesis son puntos vul-
nerables la ADN y la ARN polimerasa.
El cido flico es necesario para la sntesis del ADN
bacteriano y humano, pero las bacterias y algunos protozoos
como el Plasmodium spp. tienen que sintetizarlo, mientras
que las clulas humanas lo obtienen de la dieta. Su sntesis
puede ser inhibida en 2 pasos secuenciales, con un medica-
mento que sea un anlogo estructural de una sustancia
elemental para que esta sntesis ocurra, y bloqueando la
accin de una enzima que est presente en la clula de los
microorganismos y de los humanos, pero ms sensible a
ser inhibida en las bacterias y en protozoos.
En los helmintos los sitios diana pueden ser organelos
intracelulares o fibras musculares, lo cual se explicar con
ms detalles en el captulo correspondiente.
Las estructuras celulares o reacciones bioqumicas
anteriormente sealadas, donde los antimicrobianos ejer-
cen su accin, permiten agruparlos como sigue:
1. Los que inhiben la sntesis de la pared bacteriana: peni-
cilinas, cefalosporinas y otros betalactmicos,
vancomicina y otros glicopptidos, fosfomicina,
cicloserina, bacitracina y antimicticos imidazlicos
(miconazol, ketoconazol, etc.).
2. Los que afectan la permeabilidad de la membrana
citoplasmtica del microorganismo: polimixinas y
antimicticos polinicos (nistatina y anfotericn B).
3. Los que inhiben la sntesis proteica a nivel ribosomal:
aminoglucsidos y tetraciclinas (subunidad 30S),
macrlidos, fenicoles y lincosamidas (subunidad 50S).
4. Los que afectan la sntesis o el metabolismo de los ci-
dos nucleicos: ciprofloxacina y otras quinolonas (girasa
del ADN), rifampicina (ARN polimerasa), aciclovir (ADN
polimerasa), metronidazol y clofazimina.
5. Antimetabolitos que bloquean la sntesis del cido flico:
sulfonamidas, sulfonas, trimetropima y pirimetamina.
Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que el
efecto de la mayor parte de los antimicrobianos sobre los
microorganismos persiste un tiempo despus de su exposi-
cin al mismo, al que se le ha denominado efecto posan-
tibitico (EPA).
El mecanismo por el cual se produce no es bien conoci-
do. En el caso de los antimicrobianos que inhiben la snte-
sis proteica al nivel ribosomal (aminoglucsidos, macr-
lidos, tetraciclinas, cloranfenicol, etc.) podra reflejar el tiem-
po necesario para que el frmaco libere el ribosoma, y en los
betalactmicos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana
puede estar relacionado con el tiempo requerido por la bac-
teria para sintetizar nuevas enzimas transpeptidasas.
La importancia clnica de este fenmeno es que permi-
te administrar estos frmacos con menor frecuencia que la
calculada segn su tiempo de vida media. Esto ha sido til
para los aminoglucsidos; actualmente estos se pueden
administrar hasta una vez al da, sin variar la dosis total, lo
que no afecta su efectividad y al parecer con menos toxi-
cidad.
Eficacia/Seguridad/Costo. La mayor parte de los
antimicrobianos tienen un amplio margen de seguridad y
son bien tolerados, no obstante todos tienen efectos ad-
versos, pero no siempre su aparicin exige suspender el
tratamiento. No se trata de estar predispuestos frente a
antimicrobianos valiosos, por su toxicidad, ni de confiar-
nos y no tenerla en cuenta.
En general, se recomienda que en infecciones severas
se puede aceptar un riesgo mayor de toxicidad si el anti-
microbiano es superior a otros para el microorganismo cau-
sante; en infecciones ligeras o moderadas y tratamientos
profilcticos se debe elegir el menos txico que posea efec-
to comprobado para el agente causal.
La intolerancia gastrointestinal suele ser frecuente con
las tetraciclinas, la eritromicina, el cotrimoxazol, la nitrofu-
rantona y la rifampicina. No debe olvidarse que la adminis-
tracin parenteral puede provocar irritacin local, sobre todo
en tratamientos prolongados. En la tabla 12.4 se resumen
los efectos adversos ms relevantes de antimicrobianos de
uso frecuente.
Los antimicrobianos ms nuevos suelen ser ms caros,
por otra parte, las toxicidades graves o el fracaso del trata-
miento puede incrementar los costos, por ejemplo, cuando
debe dializarse a un paciente con insuficiencia renal aguda
que ha sido causada por aminoglucsidos.
Asociaciones. Lo ideal es usar un solo antimicrobiano,
siempre que sea posible. Salvo contadas excepciones en
pacientes muy graves, las combinaciones de antimi-
crobianos no son ms eficaces que el tratamiento con una
sola droga. Un tratamiento combinado puede indicarse hasta
que se reciban los resultados de los cultivos, entonces el
187
Tabla 12.4. Efectos adversos ms relevantes de algu- 3. Aumento de las bacterias resistentes a los antimicro-
nos antimicrobianos de uso frecuente bianos.
4. Aumento de las reacciones adversas debidas a las inter-
Antimicrobiano Efectos adversos acciones.
5. Aparicin de antagonismos entre antimicrobianos.
Penicilinas Urticaria, broncospasmo, anafilaxia, dia-
rrea, colitis pseudomembranosa, convul- Situaciones clnicas en las que el uso combinado de
siones en dosis elevadas antimicrobianos resulta beneficioso y por lo tanto est jus-
Aminoglucsidos Nefrotoxicidad, ototoxicidad, bloqueo tificado:
neuromuscular
Quinolonas Alteraciones en el SNC, intolerancia 1. Para tratar infecciones bacterianas mixtas (Fig. 12.7) co-
gastrointestinal
nocidas o desconocidas, las cuales no son sensibles a
Sulfonamidas Alteraciones hematolgicas y renales,
eritema multiforme, sndrome de Stevens-
un agente comn, por ejemplo, paciente con sepsis
-Johnson intrabdominal secundaria ocasionada por una perfora-
Cloranfenicol Aplasia medular, sndrome gris del re- cin intestinal que incluye grmenes anaerobios
cin nacido (Bacteroides. fragilis) y bacilos aerobios gramnegativos
Rifampicina Hepatotoxicidad del tracto gastrointestinal.
En forma similar, las infecciones ginecolgicas, las neu-
monas aspirativas, o la sepsis de cabeza o cuello a pun-
to de partida de focos odontgenos son situaciones
tratamiento debe modificarse con un agente menos txico y donde el polimorfismo de los agentes causales no pue-
de espectro ms reducido, que posea eficacia comprobada de ser cubierto por un solo antimicrobiano.
para el microorganismo causal. 2. En infecciones causadas por organismos que hacen r-
La necesidad de un tratamiento combinado se reduce pida resistencia a la monoterapia, por ejemplo, tratamien-
cuando se dispone de medicamentos de amplio espectro to de la tuberculosis, o de la sepsis por Pseudomonas
como los carbapenmicos, cefalosporinas de 3ra. y 4ta. ge- aeruginosa.
neracin, fluoroquinolonas, etc. 3. Para prevenir la inactivacin del agente antimicrobiano,
Debe evitarse el uso frecuente de combinaciones que por ejemplo, muchas cepas de Staphylococcus aureus,
no se hayan validado mediante estudios clnicos o al me- Haemophilus influenzae y otros microorganismos ela-
nos pruebas in vitro o en animales. boran betalactamasas que inactivan a la mayora de las
El uso frecuente de combinaciones o de antimi- penicilinas; actualmente hay drogas capaces de inhibir
crobianos de amplio espectro cubre la imprecisin diag- esas enzimas como es el cido clavulmico, sulbactam y
nstica, ofrece una falsa sensacin de seguridad y tiene las tazobactam.
siguientes desventajas: 4. En infecciones donde el agente pasa por diferentes es-
tadios de evolucin y no existe un medicamento capaz
1. Mayor costo. de actuar con eficacia en todos, por ejemplo, tratamien-
2. Aumento de la tasa de superinfecciones. to del paludismo.

M e t ro n id a z o l
A n aerob ios

C li nd a m ic in a P ip e r a c il in a

Fig. 12.7. Propuesta de tratamiento

G r am p ositivos G r am n egativ os
para infecciones mixtas. Posibilida-
(S A S M ) A m in o gl u c si d os
C e fa l o sp o ri na s des: 1. Asociar uno de un vrtice con
P e n ic i l in a s r e sis te n t e s A stre o n a m
2 d a . y 3 r a. g e ne ra c i o ne s uno del lado opuesto. 2. Asociar uno
a la s b e ta l a c ta m a s a s
Q u in o l on a s de cada vrtice. 3. Monoterapia con
(S A R M )
G li co p pt i do s uno de los medicamentos del centro
del tringulo.

188
5. Para lograr un efecto sinrgico que supere la actividad
individual de cada droga, por ejemplo, sulfametoxazol
(bacteriosttico) + trimetoprima (bacteriosttico) = cotri-
moxazol (bactericida).
6. Para disminuir las reacciones adversas del agente ms efec-
tivo, por ejemplo, anfotericina B y 5 fluorocitosina en las
meningitis por Criptococcus neoformans. La anfotericina
B como monoterapia requiere 10 semanas de tratamiento y
es muy txica, con fluorocitosina sola se produce rpida
resistencia a este frmaco.
Mecanismos bsicos de actividad sinrgica de los
antimicrobianos. En ocasiones, al asociar 2 antimicrobianos
se logra un efecto significativamente mayor que la suma de
los efectos de cada medicamento, esto puede deberse a:
1. Un aumento de la permeabilidad de la pared bacteriana,
provocado por la accin de uno de los antimicrobianos
que facilita el acceso del otro al interior del germen y
acelera la actividad antimicrobiana, por ejemplo,
betalactmicos ms aminoglucsidos.
2. La inhibicin por uno de los antimicrobianos de las
enzimas bacterianas capaces de degradar al otro medi-
camento, por ejemplo, inhibidor de betalactamasas ms
betalactmico.
3. Un bloqueo simultneo de pasos sucesivos en una se-
cuencia metablica del microorganismo por los 2 com-
puestos:
a) Sobre la sntesis de cidos nucleicos: sulfonamidas
ms trimetoprima.
b) Sobre la sntesis proteica: macrlidos ms tetracicli-
nas.
Mecanismos bsicos de actividad antagnica de los
antimicrobianos:
1. Si por definicin las drogas bactericidas requieren del
crecimiento bacteriano para ejercer su accin y las
bacteriostticas lo inhiben, si se asocian se comportan
de forma antagnica, sobre todo cuando ambas se ad-
ministran en dosis mnimas, a veces esto ha ocurrido in
vitro y no in vivo, lo que puede deberse a que el
antimicrobiano bacteriosttico se comporte como
bactericida para el agente causal, adems de la contribu-
cin inmunolgica del enfermo.
2. Cuando se combina un inductor de betalactamasas como
los carbapenmicos o la cefoxitina con un antimicrobiano
lbil a la enzima, se produce una inactivacin rpida in
vitro e in vivo de cefalosporinas de 3ra. generacin si se
utilizan para tratar infecciones por Pseudomonas spp.,
Serratia marcesens, Enterobacter aerogenes y Citro-
bacter spp.
Husped o paciente
Localizacin de la infeccin. Generalmente, en los te-
jidos accesibles y bien perfundidos como pulmn, rin e
hgado se obtienen concentraciones hsticas mayores y en
los que son poco accesibles como ojo, hueso, meninges
(SNC) puede ser necesaria la instilacin local, adems de la
administracin sistmica. La vancomicina, gentamicina y
anfotericina B se utilizan por va intratecal en el tratamiento
de las menigoencefalitis.
No obstante, aun cuando se hayan logrado concentra-
ciones plasmticas efectivas, el deterioro de la circulacin o
la isquemia pueden afectar la llegada del antimicrobiano al
foco, por ejemplo, diabticos, shock, escaras, trastornos
circulatorios, etc.
Como se observa en la tabla 12.5 no todos los antimi-
crobianos alcanzan niveles teraputicos en el sistema ner-
vioso central. La inflamacin menngea puede incrementar
las concentraciones del frmaco a este nivel, incluso para
los aminoglucsidos, pero en este caso los niveles alcanza-
dos son inadecuados para las Pseudomonas y limtrofes
para las enterobacterias. La eficacia no solo depende de la
concentracin en el lquido cefalorraqudeo; las sulfona-
midas alcanzan niveles adecuados, sin embargo, la mayora
de las cepas del meningococo son resistentes a estos
antimicrobianos.
Tabla 12.5. Concentraciones teraputicas de antimicro-
bianos en el lquido cefalorraqudeo
Buena Aciclovir, amoxicilina, ampicilina,
carbapenmicos, carbenicilina, ceftazidima,
ceftriaxona, cefuroxima, ciprofloxacina,
cloranfenicol etambutol, fluconazol,
fluorocistocina, fosfomicina, isoniacida,
metronidazol, penicilina G; piperacilina,
piracinamida, rifampicina, sulfonamidas,
ticarcilina, trimetoprima
Regular Astreonam, cefoxitina, doxiciclina,
meticilina, sulbactam
Escasa o nula Aminoglucsidos, anfotericina B, cido
clavulmico, cefalosporinas de 1ra. y 2da.
generacin, ketoconazol, lincosamidas,
macrlidos, polipptidos, tetraciclinas,
vancomicina.
Condiciones del foco. La presencia de pus, el medio
cido o hipxico puede favorecer la inactivacin del
antimicrobiano como ocurre con los aminoglucsidos y
glicopptidos. Sin embargo, las tetraciclinas y la
nitrofurantona son ms activas en medio cido.
Un cuerpo extrao, ya sea una articulacin artificial o
prtesis en vlvulas cardacas o una sonda uretral perma-
nente, o el paciente con litiasis biliar o renal, puede
189
interferir con la accin antimicrobiana, pues los mi-
croorganismos se acumulan en su superficie y se cubren
de una capa de glicocliz que los protege del antimicrobiano
y de los leucocitos, lo cual ocasionan recadas que solo se
resuelven con la remocin del material extrao.
Problemas teraputicos especiales:
1. Fisiolgicos
a) Edad. En los nios no solo se usan dosis menores
que en el adulto, adems hay antimicrobianos que no
se pueden usar, por ejemplo, las sulfonamidas, res-
ponsables de la aparicin de kernicterus, y el cloran-
fenicol que puede provocar el llamado sndrome gris
en el recin nacido. Las tetraciclinas en menores de
13 aos causan alteraciones en la coloracin de los
dientes. Otros como las quinolonas deben usarse en
situaciones donde el beneficio supere la posibilidad
del riesgo de padecer artropata observada en estu-
dios preclnicos. En los ancianos hay que hacer ajus-
te de dosis porque disminuye el aclaramiento de mu-
chos medicamentos.
b) Gestacin. El riesgo para el feto o el lactante debe ser
cuidadosamente analizado, solo deben indicarse los
que son seguros o inocuos (tabla 12.6).
Tabla 12.6. Seguridad y riesgo de los antimicrobianos
en el embarazo
A Amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cefalexina, cefalo-
tina, cefoxitina, cloranfenicol,1 eriromicina, fenoximetil-
penicilina, isoniacida, penicilina G
B Azitromicina, azlocilina, aztreonam, ciprofloxacina, 2
claritromicina, lincosamidas, metronidazol,3 piperacilina,
ticarcilina, vancomicina
C Aciclovir, amantadina, cotrimoxazol, dapsone, ketoco-
nazol, nitrofurantona, pirimetamina,4 rifampicina, sul-
fonamidas5
D Aminoglucsidos, cloroquina, tetraciclinas
Leyenda: A: Se consideran seguros. B: Aparentemente seguros (usa-
dos en un nmero limitado de gestantes). C: Provocan alteraciones
por sus acciones farmacolgicas sin ser teratgenos. D: Primaria-
mente teratgenos.
1 valos; en este caso el Cls se expresa en por ciento y se
Sndrome gris a trmino.
2
Riesgo de artropata.
3y4
No usar en el 1er. trimestre.
5
Kerncterus a trmino.
2. Patolgicos
a) Ambiente o lugar donde se adquiri la infeccin:
extrahospitalaria o comunitaria e intrahospitalaria o
nosocomial. No es igual adquirir una infeccin en la
comunidad, en un paseo por el campo, en el ascensor
o el mnibus, que en el hospital. El hospital y en espe-
cial los servicios cerrados como las unidades de cui-
dados intensivos pueden ser sitios peligrosos, all
190
no solo abundan los grmenes sino que estos tienen
mayor resistencia a los antimicrobianos (Fig. 12.8).
Adems de que la susceptibilidad del husped est
aumentada porque los mecanismos protectores o ba-
rreras defensivas en la puerta de entrada de piel y
mucosas estn alteradas, ya sea como resultado de
traumatismos, fracturas, quemaduras o de procedimien-
tos diagnsticos o teraputicos invasivos (agujas,
drenajes, suturas, etc.) (Fig. 12. 9).
Por ltimo en las instituciones hospitalarias el medio
de transmisin est garantizado; el ms comn de per-
sona a persona a travs de las manos, el descuido de
las normas de asepsia, ropas, instrumentos, solucio-
nes parenterales, aire contaminado y vectores.
b) Inmunodepresin. Cuando la contribucin inmu-
nolgica humoral y celular del husped est deterio-
rada, el paciente es ms susceptible de infectarse y
adems la evolucin suele ser trpida, por ello, ade-
ms de prevenir la adquisicin de la infeccin y mejo-
rar las defensas del paciente se deben elegir antimi-
crobianos bactericidas de amplio espectro como
ureidopenicilinas, cefalosporinas de 3ra. y 4ta. gene-
racin, monobactmicos, carbapenmicos, quinolo-
nas, vancomicina, antimicticos y antivirales.
c) Insuficiencia renal o heptica. La velocidad de elimi-
nacin de algunos antimicrobianos disminuye en los
ancianos y en pacientes con insuficiencia renal crni-
ca; en esos casos debe hacerse ajuste de dosis, para
ello, primero es necesario calcular el aclaramiento de
creatinina (Cls), ya sea por frmulas o normogramas.
El Cls es el volumen de plasma que es aclarado, en
este caso de la creatinina (Cs) por unidad de tiempo y
es un indicador confiable de la eficiencia del funcio-
namiento renal. En los pacientes con insuficiencia re-
nal, el Cls se reduce mucho ms si la alteracin es
grave:
(140-edad) (peso en kg)
Cls = x (0,85 en la mujer)
72-Cls (mg x100 mL)
Existen tablas que indican cmo incrementar los inter-
valos sin cambiar la dosis basados en el Cls. Otra
posibilidad sera reducir la dosis sin cambiar los inter-
multiplica por la dosis que le corresponde al paciente
si no tuviera insuficiencia renal.
Los frmacos que sufren alteraciones severas de su
excrecin en la insuficiencia renal son los aminoglu-
csidos, cefazolina, colistina, fosfomicina, vanco-
micina, tetraciclinas, etambutol y flucistocina. En es-
tos casos o cuando el antimicrobiano es nefrotxico,
o si tiene un margen estrecho de seguridad, puede
considerarse la posibilidad de un frmaco alternativo.
En la insuficiencia heptica severa deben modificarse
las dosis de cloranfenicol, eritromicina, clindamicina,
vancomicina, cefoperazona, isoniacida, piracinamida
y rifampicina.
 80
70
60

50
40
30
20
10

0
1992 1995 1998
Fuente: Rev Pan Infect 1999:3S1.
Fig. 12.8. Resistencia microbiana por
Haemophilus influenzae en procesos
A m p ic ili n a C lo ra n fe n i co l C o tri m ax o zo l T e tra c ic l in a C e ftr ia xo n a
invasivos.

a) B oca b) T u b o e n d o t ra q u e a l
S o n d a n a so g st r ic a
C o n ju n ti v a

H u e so
fr a c tu r a d o
A p a ra t o
u ro g e n ita l
D re n a j e
A p a ra t o
re s p ira to ri o B a la
lc e ra

C a tt e r A n tib i ti c o
A p a ra t o
d ig es ti v o P ie l
Sonda B ist u r

Va g in a
A no S is te m a s p ro t e c t ore s Q uem adura

Fuente: Factores determinantes de la infeccin. Meakins JL, Puyana JC, 1989.

Fig. 12.9. a) Vas de acceso de los microorganismos al cuerpo humano. b) Alteracin de los sistemas protectores que permiten la invasin
bacteriana.

d) Otras afecciones. El antecedente de hipersensibilidad recursos, ya que la atencin y la rehabilitacin ser

debe explorarse, si la reaccin fue intensa (anafilaxia) ms rpida y menos costosa.
constituye una contraindicacin para el antimicro- Los pacientes con antecedentes de epilepsia pueden
biano que la provoc y todos los que tengan estruc- tener elevada predisposicin a las convulsiones por
tura similar, como suele ocurrir con los betalactmicos. altas dosis de betalactmicos.
Si fue leve, puede valorarse la relacin beneficio-ries-
go y tomar las precauciones necesarias.
Si un paciente tiene uno o varios factores de riesgo
que contribuyen a la toxicidad de un medicamento, Causas comunes de fracaso
deben valorarse cuidadosamente antes de decidir su del tratamiento antimicrobiano
uso, por ejemplo, evitar los aminoglucsidos en pa-
cientes con antecedentes de insuficiencia renal, 1. Del microorganismo:
deshidratados, en shock o que toman diurticos. De a) Desarrollo de resistencia.
esta forma, evitamos producir iatrogenia y ahorramos b) Infeccin dual al principio (detectar y tratar solo una).

191
 c) Superinfeccin.
d) Reporte errneo de la susceptibilidad del microorga-
nismo.
2. Del antimicrobiano:
a) Seleccin inadecuada.
b) Va de administracin y dosis inadecuada.
c) Nivel en sangre y tejido inadecuado (por mala absor-
cin, inactivacin local, etc.).
3. Del paciente:
a) Abcesos de pus no drenado.
b) Cuerpo extrao infectado o retenido.
c) Inmunodeficiencia.
Quimioprofilaxis
Se habla de quimioprofilaxis cuando los antimicrobianos
se indican antes de que se manifieste la enfermedad, para
prevenir la adquisicin y establecimiento de los microor-
ganismos patgenos endgenos o exgenos, es decir, que
forman o no parte de la flora normal. En algunas situaciones
resulta beneficiosa y su eficacia est comprobada en: los
contactos cercanos de pacientes con meningococcia o tu-
berculosis, los contactos sexuales de gonorrea y sfilis, las
personas que viajan a zonas endmicas de paludismo, los
pacientes con riesgo de endocarditis, las exacerbaciones
de bronquitis crnicas, las mujeres con ms de 3 episodios
anuales de infecciones genitourinarias y durante la fase
neutropnica del transplante de mdula sea.
En ciruga se aplica en el perodo perioperatorio para
prevenir las complicaciones posquirrgicas, cuando el ries-
go de infeccin en la incisin bajo condiciones ptimas es
mayor del 5 %, ya sea porque implica seccin de la muco-
sa respiratoria, gastrointestinal o del tracto genitourinario.
Tambin se indica en otras intervenciones consideradas
limpias, como en ciruga cardiovascular u ortopdica,
donde si se produce una infeccin, esta puede ser letal o
severa.
El objetivo de la quimioprofilaxis en ciruga es garanti-
zar niveles hsticos adecuados del medicamento antes de la
posible contaminacin, para prevenir las complicaciones
infecciosas inherentes a la intervencin (Fig. 12.10). Para
lograrlo se indica un antimicrobiano bactericida por el tiem-
po ms breve posible, se recomienda administrar 2 h antes y
repetir la dosis entre 12 y 24 h despus de la intervencin.
Hay evidencias de beneficios mximos con una sola dosis
preoperatoria, aunque esto depende de la duracin de la
intervencin y de la farmacocintica del medicamento usa-
do.
La quimioprofilaxis no est indicada en:
1. Infecciones virales agudas (excepto en epidemias de in-
fluenza).
2. Exacerbaciones del asma bronquial.
3. Pacientes con alteracin de las defensas por diabetes
mellitus.
4. Enfermos con terapia esteroidea.
5. Pacientes comatosos.
6. Pacientes con cateterismo, sonda vesical o instrumenta-
cin en la unidad de cuidados intensivos.
7. Ciruga limpia.
Probiticos
Los efectos benficos de la microbitica intestinal es-
tn demostrados, no solo protegen las enzimas digestivas y
ejercen un efecto trfico sobre esta; adems, impiden la
Fuente: Antimicrobial prophylaxis in
surgery. Geroulanos MD, 1983:113.
Fig. 12.10. Antibioticoterapia perio-
peratoria. El uso perioperatorio, cuan-
do est indicado, puede prevenir las
complicaciones infecciosas, pero pier-
de eficacia si no se cumplen las medi-
das de asepsia y antisepsia o cuando la
tcnica quirrgica es deficiente.
192
multiplicacin de grmenes patgenos, modulan la accin
de las toxinas y ejercen un efecto inmunoestimulante.
El concepto de probiticos es muy antiguo, el uso de la
fermentacin como tratamiento fue descrito desde los tiem-
pos bblicos, se retom a principios del siglo XX y se
revitaliza en la dcada del 90.
Los probiticos se definen como microorganismos que
estimulan las funciones protectoras del tracto digestivo,
que han sido afectadas como consecuencia de la accin de
los antimicrobianos, cambios en la alimentacin o el estrs.
Son importantes aliados en el tratamiento preventivo y te-
raputico de las diarreas aguda y crnica, lo que ha demos-
trado que se pueden emplear microorganismos para luchar
contra microorganismos.
En la actualidad se dispone de preparados en grnulos
o cpsulas. De acuerdo con los trabajos reportados en la
literatura, las bacterias lcticas como el Lactobacillus spp.
y las levaduras Saccharomyces boulardii son los ms pro-
metedores en cuanto a eficacia y seguridad. En infecciones
digestivas el tratamiento con microorganismos y no con
antimicrobianos, no solo es ms lgico sino que puede
ofrecer ms beneficios.
Polticas de antimicrobianos
El uso de los antimicrobianos debe ser cientfico y ra-
cional, es decir responsable, el personal mdico desempea
una funcin importante con sus conocimientos y su expe-
riencia. Sin embargo, su aplicacin no carece de problemas,
se han realizado numerosos estudios de utilizacin de
antimicrobianos que han detectado diferencias en el con-
sumo por pases, regiones e instituciones y deficiencias
relacionadas con su prescripcin como:
1. Utilizacin excesiva.
2. Seleccin inadecuada.
3. Dosis, tiempo y va de administracin incorrectas.
4. Aparicin de efectos adversos evitables.
5. Combinaciones inapropiadas.
6. Desconocimiento de los patrones de resistencia.
7. Escasa o nula utilizacin de procedimientos para con-
trolar su eficacia.
Las tendencias de prescripcin y consumo pueden estar
influidas por muchos factores como las preferencias del
mdico, disponibilidad de medicamentos e incluso propa-
ganda de la industria farmacutica.
En muchos pases se han aplicado polticas farmacu-
ticas nacionales con el objetivo de garantizar la calidad de
la atencin mdica, haciendo un uso ptimo de los recur-
sos, las polticas de antimicrobianos son parte de ellas.
Aunque pueda parecer paradjico, los primeros en preocu-
parse por esta actividad fueron los pases desarrollados
que poseen amplios recursos, de ah que su extensin est
ms que justificada a los que estn en vas de desarrollo.
Conceptualmente el trmino poltica en una de sus acep-
ciones significa arte de conducir un asunto para alcanzar
un fin, desde el punto de vista de los antimicrobianos se
define como el conjunto de actividades o tareas realizadas
por un grupo multidisciplinario de profesionales, con el
objetivo de lograr el uso racional de estos medicamentos en
una institucin y, por lo tanto, contribuir a reducir la resis-
tencia bacteriana
La tarea ms difcil para implantar una poltica de
antimicrobianos es sensibilizar al personal mdico de su
necesidad. La tarea ms importante para comenzarla es ob-
tener los mapas microbiolgicos, se trata de un informe de
los niveles de resistencia de la institucin. Otras activida-
des no menos importantes son la creacin de un grupo
tcnico asesor, la categorizacin de los antimicrobianos en
no controlados, semicontrolados y restringidos o de re-
serva. Se deben elaborar guas internas o de tratamientos
por afecciones (eleccin y alternativas) en cada servicio,
que pueden coincidir o no con los que aparecen en la litera-
tura y que no son estticas porque dependen de la situa-
cin de la resistencia bacteriana de ese lugar y en ese mo-
mento. Por ltimo, es necesario aplicar planes educaciona-
les y realizar el control de su ejecucin.
Los antimicrobianos son un recurso al que se debe
acudir solo cuando son realmente necesarios. La estrategia
presente y futura para enfrentar la inmensa versatilidad de
las bacterias en su afn de sobrevivir, no puede descansar
nicamente en el ingenio de los investigadores para crear
antimicrobianos superiores, tambin se deben usar de ma-
nera correcta y adoptar las medidas que eviten la transmi-
sin de microorganismos multirresistentes.
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194
 Plantas medicinales y medicamentos herbarios
El empleo de plantas medicinales y medicamentos
herbarios ha tenido un marcado y ascendente auge en el
mbito mundial a partir de que la OMS llam a introducir
recursos medicinales tradicionales en los sistemas de salud
en 1977; por esta razn, nos referimos muchas veces en
este captulo a la medicina tradicional (MT), ya que el uso
de las plantas es una de las formas de dicha prctica, aun-
que sin dudas es la ms universal, pues aparece en todas
las culturas.
Nuestro pas ha ido dando pasos en esa direccin, so-
bre todo desde 1991 cuando se constituye un programa
prioritario de gobierno, en el cual el Ministerio de Salud
Pblica tiene la responsabilidad de su coordinacin y eje-
cucin.
Por las razones anteriores, resulta importante que en la
formacin de los profesionales de la salud se introduzca
este amplio tema, que tiene una relevancia especial en
farmacologa, porque esta rama de las ciencias mdicas brin-
da las bases cientficas para que el egresado realice una
teraputica racional, donde incluya las plantas y los fito-
terpicos como una opcin de tratamiento.
Las plantas medicinales y los medicamentos herbarios
constituyen elementos teraputicos actuales y tiles, so-
bre todo en la atencin primaria; por esa razn, el estudian-
te debe aprender los principios de la fitoterapia y adquirir
habilidades en el anlisis crtico de la literatura, para hacer las
prescripciones ms racionales, considerando las relaciones
beneficio/riesgo y beneficio/costo en cada paciente.
Medicina tradicional y Organizacin
Mundial para la Salud
No es posible tratar este tema sin mencionar breve-
mente el papel de este organismo internacional del Sistema
de Naciones Unidas en el impulso a la utilizacin de recur-
sos de la MT en los sistemas de salud.
El primer paso relevante fue la Reunin sobre Promo-
cin y Desarrollo de la Medicina Tradicional que se celebr
DR. FRANCISCO J. MORN RODRGUEZ
en Ginebra, del 28 de noviembre al 2 de diciembre de 1977,
con el auspicio de la OMS. En ella, los participantes desta-
caron el inters que esta medicina tena y de igual forma se
manifest la Trigsima Asamblea Mundial de la Salud, don-
de fue aprobada la resolucin WHA 30,49 sobre este tema
por los representantes de los pases miembros en el propio
ao.
El foro de expertos, que representaban los principales
sistemas de medicinas tradicionales en el mundo, en la men-
cionada reunin, tena como meta presentar un programa
para promoverlas y desarrollarlas en los estados que parti-
cipan en la OMS. Al examinar el tema atendieron a los as-
pectos siguientes:
1. Medicina tradicional y atencin de salud.
2. Razones que justifican la promocin de la MT.
3. Uso de la MT en los sistemas nacionales de salud (SNS).
4. Integracin de la MT y la Medicina Moderna.
5. Formacin de personal en MT.
6. Fomento y desarrollo de las investigaciones sobre MT.
A continuacin presentamos una sntesis de los ante-
riores aspectos considerados esenciales en el Programa de
Medicina Tradicional de la OMS.
Medicina tradicional y atencin de salud
Medicina tradicional es el conjunto de todos los me-
dicamentos y prcticas, sean susceptibles de explicacin o
no, utilizados para prevenir, diagnosticar y eliminar los
desequilibrios fsicos, mentales y sociales, exclusivamente
sobre las bases de las experiencias y las observaciones
prcticas transmitidas sucesivamente de una generacin a
otra, de manera verbal o por escrito. Tambin puede consi-
derarse como una amalgama constituida por una prctica
mdica activa y la experiencia ancestral.
De las 2 definiciones enunciadas podemos percatarnos
fcilmente de lo amplio que resulta el concepto de medicina
tradicional, pero es importante saber distinguir lo que es
195
tradicional de aquello que realmente no lo es y, por tanto,
carece del aval que el uso emprico durante muchas genera-
ciones le otorga.
La reunin antes mencionada, consider a toda medici-
na como moderna (con independencia del tiempo, el lugar y
la cultura en que se practique) en la medida en que est bien
orientada hacia el logro del objetivo comn que es la asis-
tencia sanitaria. En mi opinin, este enfoque conduce a eli-
minar la falsa separacin entre MT y la llamada acadmica,
ortodoxa, aloptica, occidental o moderna, porque es incues-
tionable que esta ltima tiene sus orgenes en la primera (ver
captulo 1); adems, favorece la sntesis de ambas en los
sistemas de salud y esclarece la aparente contradiccin filo-
sfica donde la predecesora y su sucesora se niegan mutua-
mente de manera dialctica.
Las diferencias entre los sistemas de medicinas provie-
nen de las culturas de los pueblos donde se desarrollan y
practican, por eso no es correcto hablar de la MT como si
fuera nica, por el contrario debemos referirnos a medicinas
tradicionales, o mejor a sistemas mdicos tradicionales; por-
que en nuestra medicina acadmica se presentan claros ma-
tices en relacin con cada cultura que analicemos. Lo opuesto
contradira que la medicina es una ciencia biopsicosocial y
caeramos en un enfoque biologicista, muy limitado para
nuestros tiempos, y de la concepcin integrativa de la salud
pblica cubana.
La MT tiende a ser considerada frecuentemente por el
personal profesional de la salud de una manera peyorativa
que est motivada, en buena medida, por el normal rechazo a
lo desconocido.
Tanto los pases en desarrollo como los desarrollados
se han interesado en aprovechar sus recursos tradicionales
para aplicarlos en los programas nacionales de salud. Los
pases en desarrollo hacen uso de estas posibilidades en la
atencin primaria y han comenzado a introducir sistemas y
procederes alternativos de salud en los planes de estudios
en las facultades de ciencias mdicas en los ltimos aos de
los 90 del pasado siglo.
Razones que justifican la promocin
de la medicina tradicional
La MT es un sistema emanado de los pueblos y, por
consiguiente, bien aceptado como parte de sus culturas. La
OMS la consider un medio factible para contribuir al logro,
no alcanzado, del objetivo de tener en el ao 2000 una cober-
tura total de la poblacin mundial con mtodos de atencin
sanitaria aceptables, seguros y econmicamente asequibles.
Muchos estamos convencidos de que este propsito resul-
tar inalcanzable para muchos pases con sus economas
empobrecidas, sometidos a las demandas neoliberales y con
gobiernos que carecen de un programa poltico donde la
salud pblica sea una verdadera prioridad.
Entre los argumentos que favorecen el uso de la MT y
otras alternativas por la poblacin, incluso la de pases de-
sarrollados se indican:
1. Rechazo a tratamientos modernos cuando el pronstico
es desfavorable.
2. Experiencias exitosas previas del paciente, familiares o
amigos con tratamientos tradicionales.
3. Deficiencias de la medicina acadmica (despersona-
lizacin, costo elevado, inaccesibilidad, desinters o in-
competencia mdica).
4. Cultura.
Las 3 ventajas ms reconocidas de la MT son:
1. Resultados efectivos cientficamente comprobados.
2. Poco costo.
3. Coadyuvar en el tratamiento de pacientes con enferme-
dades crnicas o terminales que no responden a la tera-
putica moderna.
Por supuesto, no todo tiene que ser bueno, con la MT
al igual que ocurre con los medicamentos de sntesis y otros
procederes teraputicos actuales, si no se emplea racional-
mente pueden presentarse desventajas como:
1. Retardar el uso de otros procederes ms eficaces para el
tratamiento.
2. Provocar efectos indeseables y otros daos por el em-
pleo inadecuado.
3. Elevar los costos de los tratamientos en algunos casos.
4. Propiciar fraudes.
Los 2 primeros estn muy relacionados con el empleo
inadecuado y es vlido tanto para la MT como para la aca-
dmica. En ambos casos depende, en gran medida, de la
capacitacin del terapeuta y de su aptitud para el desempe-
o profesional.
Los costos de productos naturales y medicamentos
herbarios, en sociedades donde la medicina privada es ejer-
cida, pueden muchas veces superar los precios de los medi-
camentos sintticos, pues constituyen una moda y, por tan-
to, hay una creciente demanda de estos recursos; no debe
excluirse el incremento del costo cuando se hacen indica-
ciones inapropiadas o inefectivas al paciente y se tarda ms
su recuperacin, lo cual es vlido para ambas teraputicas.
El ltimo aspecto tiene estrecha relacin con actitudes
fraudulentas comerciales de diversos tipos (no ser el pro-
ducto declarado, adulteraciones de la calidad, carencia de
efectividad, etc.), as, un estudio del Congreso de los Esta-
dos Unidos de Amrica, en 1984, estimaba que este con-
cepto podra superar los 10 billones de dlares norteameri-
canos. La falta de reglamentos en muchos pases para el
registro, la ausencia de uniformidad de los requisitos para
otorgar esos permisos de comercializacin y el subterfugio
de legalizarlos como no medicamentos en formas de com-
plementos dietticos u otras, para despus ofrecerlo al con-
sumidor con indicaciones teraputicas, dosis y propagan-
das que muestran resultados milagrosos, propician sin du-
das el fraude.
196
Uso de la medicina tradicional en los sistemas
nacionales de salud
Su desarrollo se plantea sobre 3 vas principales que
son: evaluacin, integracin y formacin de personal.
Evaluacin de las prcticas y remedios tradicionales.
La OMS considera esencial separar el mito de la realidad,
que estn estrechamente relacionados en MT, ser capaces
de distinguir las prcticas y remedios vlidos de los inefica-
ces o peligrosos al igual que en la medicina moderna. En
consecuencia, la OMS promueve esta actividad mediante
mtodos adecuados que garanticen los principios de:
seguridad, eficacia y calidad.
Internacionalmente no hay uniformidad de criterio so-
bre los requisitos que deben cumplirse para garantizar esos
3 importantes principios. Existen diversos estudios que
deben cumplimentarse para desarrollar y utilizar en seres
humanos un nuevo medicamento (ver captulo 2), sin du-
das no se puede exigir lo mismo a una nueva molcula sin-
tetizada y que nunca el hombre ha estado expuesta a ella,
con total desconocimiento de sus acciones y efectos ad-
versos, que a la parte de una planta medicinal en su forma
tradicional de administracin por muchos siglos y tal vez
empleada en mltiples pases, como el t de hoja de guaya-
ba para la diarrea en nuestra regin. Lo anterior confiere, sin
dudas, un aval de seguridad y eficacia, si las numerosas
generaciones que la han empleado hubieran observado efec-
tos adversos o carencia de eficacia, sin dudas habran
discontinuado su empleo.
Sin embargo, no podemos limitar a la sabidura popular
la seguridad y la eficacia porque cada parte de una planta
tiene numerosas sustancias con actividad biolgica y ca-
paces potencialmente de producir cualquier efecto inde-
seable, muchos de los cuales pueden pasar inadvertidos
fuera de una investigacin adecuadamente diseada como:
actividad genotxica, cancergena o hepatotoxicidad. La
poblacin podra detectar aquellas que tengan frecuencias
de aparicin altas y de aparicin aguda, muy prximas a la
administracin del remedio tradicional, pero las que se pre-
senten de manera tarda podran pasar inadvertidas al ob-
servador no entrenado. Hay una errnea frase popular que
dice, refirindose a los remedios tradicionales: "si no te hace
bien, no te hace mal"; en realidad debera ser: "si no te hace
bien, te podra hacer dao" (tablas 13. 1 y 13.2).
Integracin de la MT y los sistemas de salud naciona-
les. Este proceso se ha realizado de 2 formas fundamenta-
les segn la OMS:
1. La sntesis de las MT y moderna, por ejemplo en la Rep-
blica Popular China y de Vietnam, que incorporan ele-
mentos tradicionales (acupuntura, moxibustin, masaje,
medicina herbaria) a los planes de estudios.
2. El desarrollo separado, paralelo, de ambas medicinas
como en Birmania, India y Nigeria.
La OMS recomienda en los pases interesados, basa-
dos en la experiencia de la primera forma, a introducir ele-
mentos tradicionales de utilidad comprobada en sus sis-
temas de salud, particularmente en atencin primaria.

Tabla 13.1. Interacciones clnicas de medicamentos herbarios con frmacos

Especie Frmaco Riesgo potencial

Echinacea spp. (administrada Esteroides anablicos Hepatotoxicidad

por ms de 8 semanas) Ketoconazol
Metrotexato
Echinacea spp. (inmunoesti- Inmunosupresores (corticosteroides, Antagonismo
mulante) ciclosporina)
Allium sativum L. (ajo) Warfarina Alteracin del tiempo de sangramiento
Zingiber officinale Roscoe (jengibre) Warfarina Alteracin del tiempo de sangramiento
Panax ginseng C.A. Meyer Warfarina Alteracin del tiempo de sangramiento
Valeriana officinalis L. (valeriana) Barbitricos Aditivo, sedacin
Hypericum perforatum L. Sales de hierro orales Disminucin de absorcin del hierro por el
(hierba de San Juan) cido tnico que contiene la planta
Capsicum frutescens L. (aj picante) IECA Tos
Teofilina Aumento de la biodisponibilidad del frmaco
Momordica charantia L. Clorpropamida Hipoglicemia
(cundeamor)
Tamarindus indica L. Aspirina, cloroquina Aumento de la biodisponibilidad de los
(tamarindo) frmacos
Carica papaya L. (fruta bomba Warfarina Aumenta el tiempo de sangramiento
o papaya)

Nota: La tabla muestra diversos ejemplos de interacciones conocidas entre especies medicinales y frmacos.

197
Tabla 13.2. Plantas con eficacia clnica establecida mediante estudios de metaanlisis
Especie Uso
Hypericum perforatum L. Depresin ligera o moderada
(hierba de San Juan)
Ginko biloba L. Retardo del curso clnico de la demencia
Serenoa repens Hipertrofia benigna de la prstata
(W. Bartram) Small
Aesculus hippocastanum L. Insuficiencia venosa crnica
Nota: El uso de metaanlisis para validar clnicamente la efectividad y seguridad de medicamentos herbarios tiene marcado inters en la actualidad
porque muchos de los ensayos clnicos publicados se han hecho con muestras pequeas y no permiten llegar a conclusiones.
Formacin de personal. La OMS sugiere que para rea-
lizar la capacitacin es necesario:
1. Incorporar en los estudios de los trabajadores habitua-
les de la salud, algunos remedios y prcticas, cuya
inocuidad y efectividad se hayan evaluado y comproba-
do cientficamente.
2. Normalizar las dosis de extractos de plantas utilizadas en
medicina tradicional y en atencin primaria de salud. Esto
incluye la inspeccin de la calidad de los medicamentos
mediante la seleccin de los mejores mtodos para valo-
rar y estandarizar los extractos de plantas medicinales
(cromatografa en capa delgada, gaseosa, lquida o m-
todos biolgicos).
Con lo anterior se mejora la efectividad teraputica y
aumenta la relativa inocuidad de las plantas y sus medica-
mentos herbarios, cuyos agentes farmacolgicamente acti-
vos pueden causar efectos adversos.
Fomento y desarrollo de las investigaciones
La OMS recomienda que las prioridades de las investi-
gaciones para desarrollar la MT deben establecerse en cada
pas y sus objetivos principales deben ser evaluar la segu-
ridad, efectividad y calidad de las preparaciones con plan-
tas medicinales tradicionales y otros procederes como la
acupuntura.
Al evaluarse el Programa de Medicina Tradicional de la
OMS en 1990, los participantes consideraron importantes
los progresos realizados y orientaron la labor futura hacia
las actividades destinadas a desarrollar polticas naciona-
les con una particular indicacin de las plantas medicinales
y la acupuntura.
Situacin internacional
Tanto en los pases en vas de desarrollo como en los
ms industrializados se ha producido un aumento del uso
198
Nmero de ensayos
clnicos publicados Nmero de pacientes
23 1 757
9 1 497
18 2 939
5 1 083
de la Medicina Tradicional y Natural (MTN) que tiende a
denominarse principalmente como medicina complementa-
ria; aunque ha tenido otros nombres como son alternativa,
no-ortodoxa y holstica. Ante este auge, muchas universi-
dades han establecido ctedras u otras formas organizativas
para el estudio de la MTN, y su introduccin en los progra-
mas de las carreras es creciente en los ltimos aos.
Hay estudios que han demostrado que alrededor de la
mitad de la poblacin en las naciones industrializadas usa
regularmente medicina complementaria. Por solo citar un
pas de ejemplo, ofreceremos algunos datos de los EE.UU.
que tiene la mayor economa de nuestro continente:
1. En 1998, se determin que el 40 % de los estadouniden-
ses empleaban estos recursos, principalmente plantas
medicinales, acupuntura y magnetoterapia, lo que repre-
sent un incremento del 50 % en relacin con 1990. El
mercado, gasto de los consumidores de plantas medici-
nales comercializadas como suplementos herbarios, fue
estimado en 4 billones de dlares (USD) anuales. Un
hecho interesante que demuestra que no son las perso-
nas de bajos ingresos o escolaridad las que ms tienden
a usar recursos tradicionales est dado porque en ese
estudio encontraron que el estrato que ms los emplea-
ba estaba formado por mujeres blancas, relativamente
jvenes, universitarias y con ingresos superiores a los
50 000 USD cada ao.
2. El 64 % de las escuelas de medicina en las universidades
de EE.UU. brindaban cursos electivos o regulares sobre
diferentes formas de MTN a sus estudiantes en el curso
1997-1998.
3. En 1999 fue creado en esa nacin el National Center for
Complementary and Alternative Medicine, con un pre-
supuesto inicial de 50 millones USD anuales, para coor-
dinar e impulsar la investigacin-desarrollo en el tema.
Podemos citar ejemplos similares en otras regiones. En
los pases latinoamericanos y en especial los que tienen
costas al Caribe, sean insulares o no, tambin han ido de
manera creciente incorporando procederes de MTN y de
plantas medicinales. Sin embargo, an la aprobacin oficial
de uso no se ha hecho en muchos casos.
Como proyectos internacionales se destacan en las
investigaciones sobre plantas medicinales: el Subprograma
de Qumica-Fina Farmacutica del Programa Iberoamerica-
no de Ciencia y Tecnologa, as como la importante activi-
dad que desarrolla el Programa de Investigacin Aplicada
de Plantas Medicinales Caribeas (TRAMIL) que ha identi-
ficado las especies que significativamente emplea la pobla-
cin en pases de la regin, ha realizado estudios de valida-
cin en su red de expertos, la publicacin de una Farmacopea
Vegetal Caribea y hace una importante labor de difusin
de las especies que se deben recomendar para la solucin
de problemas de salud en el nivel primario en universidades
mdicas y para la poblacin en general. Cuba participa acti-
vamente en ambos grupos y existen muchas plantas comu-
nes, por lo que buena parte de las especies empleadas en el
SNS nuestro se encuentra en sitios tan vecinos como Hait
y Repblica Dominicana o algo ms distantes como Brasil.
Esta cooperacin, sin dudas, permite reforzar los estudios
para validar la seguridad y eficacia de nuestra flora me-
dicinal.
Principales caractersticas
de la medicina tradicional
y de las plantas medicinales
relacionadas con el sistema
de salud en Cuba
Hemos brindado una idea resumida sobre este asunto
en el mbito internacional y es importante precisar algunas
caractersticas sobre nuestro pas:
1. La MT que llega a nuestros das tiene relativamente sus
orgenes bastante recientes. La conquista espaola, en
1492, hace que la poblacin aborigen se reduzca en un
perodo muy breve, se produce una fuerte inmigracin
desde la Metrpolis y de mano de obra esclava africana,
seguida despus por los colonos chinos y yucatecos en
condiciones neoesclavistas.
2. La MT, conformada por esa mezcla cultural, fue el siste-
ma de salud al cual tena acceso fcil la poblacin mayo-
ritaria, de escasos recursos econmicos, durante la eta-
pa colonial y de la Repblica mediatizada que le conti-
nu. El curandero, el yerbero y la comadrona constituan
nuestros mdicos tradicionales, como en la actualidad
permanecen muy vigentes en Amrica Latina.
3. El Triunfo Revolucionario del 1ro. de enero de 1959 y el
desarrollo socialista ulterior permitieron, desde muy tem-
prano, comenzar el desarrollo de un sistema nacional de
salud nico, gratuito y accesible para todos, con carc-
ter eminentemente preventivo. En estos aos, de manera
199
sostenida se ha perfeccionado la calidad y cobertura de
sus servicios asistenciales desde la atencin primaria
hasta la ms especializada:
- Los medicamentos gratuitos para todos los pacientes
ingresados y para los externos, en determinados pro-
gramas de salud, as como los bajos precios subven-
cionados por el estado cubano (tanto los de produc-
cin nacional como los importados) tambin han sido
una caracterstica de estos aos.
- Lo anterior permiti a nuestro pueblo poder acudir
masivamente a los servicios mdicos y cumplir sus
prescripciones; propici una reduccin marcada de la
importancia de yerberos y curanderos, as como llev
a la extincin de la partera como promotores para re-
solver sus problemas de salud.
- El empleo de la MT y de las plantas medicinales, en
particular, quedaron limitados al uso popular y estu-
vieron ausentes en los programas de la educacin
media y superior en ciencias mdicas, y su uso por los
profesionales de la salud fue minimizado, que es una
tendencia similar a la presentada en occidente. La en-
cuesta realizada por los grupos juveniles de investi-
gacin "Juan Toms Roig" en el primer lustro de los
80 demostr que apenas el 1 % de las indicaciones de
plantas medicinales eran hechas por los facultativos
y un porcentaje similar presentaron las farmacias como
sitio de adquisicin de estos recursos.
4. La investigacin de plantas medicinales siempre estuvo
presente en la actividad cientfica nacional, en ella se
destac el Dr. Juan Toms Roig, de quien es muy conoci-
da su obra Plantas Medicinales, Aromticas o Veneno-
sas de Cuba publicada en 1945; no obstante, la labor
cientfica en general y en esta temtica, se increment de
forma sostenida a partir del Triunfo de la Revolucin
como parte de una poltica nacional.
5. Los primeros pasos para desarrollar la MT se comenza-
ron a dar a inicios de los aos 80. Esta etapa est carac-
terizada por el estudio nacional, antes mencionado, para
determinar las plantas medicinales ms usadas por la
poblacin, y en 1987 se organiz un plan de investiga-
ciones destinado principalmente a valorarlas desde el
punto de vista farmacolgico y toxicolgico.
Las facultades de ciencias mdicas se integraron a esta
tarea como una de las lneas de investigaciones prioriza-
das en el MINSAP y la antigua Academia de Ciencias,
hoy Ministerio de Ciencia Tecnologa y Medio Ambien-
te (CITMA).
6. En 1990 comienza un proceso de desarrollo e introduc-
cin acelerada de las plantas medicinales, la acupuntura
y otros recursos naturales con un enfoque que contem-
pla la investigacin, la formacin de recursos humanos,
la produccin y la introduccin de estos procederes en
la atencin mdica. Un ao ms tarde, toda esta activi-
dad constituy un programa priorizado de gobierno para
incorporar la MTN al Sistema Nacional de Salud que ha
sido continuamente perfeccionado en estos aos.
 Podemos citar algunos ejemplos de esta actividad como
son:
- Investigaciones: se establece un Plan Nacional de
Investigaciones en Plantas Medicinales que comien-
za su ejecucin en 1991. Tiene una concepcin inte-
gral y multidisciplinaria (Farmacologa y Toxicologa
preclnicas, Fitotecnia, Qumica Farmacutica y Ensa-
yos Clnicos) para desarrollar principalmente medica-
mentos herbarios destinados al SNS. Desde 1997 existe
un programa ramal del MINSAP para las investigacio-
nes de MTN.
- Se inici la edicin de la serie FITOMED (1991) y de la
Revista Cubana de Plantas Medicinales (1996).
- Docencia: cursos de posgrado que se incrementan a
partir de 1990, se incorpora en la asignatura Farma-
cologa las plantas medicinales en el curso 1992-1993,
comienza una maestra en MTN (1994) y una especia-
lidad en 1995.
- Asistencia mdica y produccin de fitofrmacos: se
elabora una gua para la produccin de formulaciones
dispensariales de plantas y derivados apcolas (1992)
y sus indicaciones para la atencin primaria.
- Fue creada la Direccin Nacional de Medicina Tradi-
cional y Natural en el MINSAP en 1996.
La entrada de la MTN a nuestro sistema de salud fue
acelerada por las condiciones impuestas por el denomina-
do Perodo Especial, pero es oportuno esclarecer que no
fue iniciado por este y es criterio de nuestro Ministerio de
Salud Pblica que no estar restringida al tiempo que dure
la situacin econmica actual del pas. Resulta esencial que
esta concepcin sea conocida por nuestros estudiantes y
los profesionales de las ciencias mdicas.
Para ilustrar lo sealado anteriormente podemos brin-
dar algunos datos de inters. El 94,2 % de los especialistas
en Medicina General Integral, el 95,2 % de los estomat-
logos y el 89,8 % de los mdicos estaban al menos capacita-
dos con el curso bsico de MTN y practicaban esta medi-
cina en todo el pas segn las estadsticas del ao 2000. El
58,5 % de las prescripciones en consultas estomatolgicas
y el 14,7 % de las consultas mdicas en hospitales com-
prendan fitoterpicos, lo que representa el segundo lugar
de los procederes de MTN empleados, solo superado por la
acupuntura. La figura 13.1 muestra el incremento de las
prescripciones de plantas medicinales en la Ciudad de La
Habana.
Principales plantas medicinales y sus
usos en el sistema nacional de salud
Cuando se trata sobre el empleo de plantas medicina-
les, es importante destacar la identificacin de la especie
que vamos a usar, ya sea a partir de una colecta en un patio
o jardn hasta la que nos llega industrialmente. Errores en
este requisito pueden determinar que no se observe el efec-
to deseado, pero tambin que se puedan producir graves
intoxicaciones o muertes.
Popularmente se llaman a las plantas por sus nombres
comunes y los mdicos tendemos a hacer lo mismo porque
es ms fcil; sin embargo, el nombre comn puede repre-
sentar ms de una especie de plantas, cambia segn las
regiones de un pas y ms an de una nacin a otra. Por eso
es estrictamente necesario nombrar las plantas por sus nom-
bres botnicos, que son en latn, pero es la garanta de que
estamos refirindonos en todo momento a una especie de-
finida taxonmicamente.

N o . d e p re sc rip c io n e s

1 600 000

1 400 000

1 200 000

1 000 000

Fuente: Departamento de Medicina Tra- 800 000

dicional y Natural. Direccin Provincial
de Salud. Ciudad de La Habana, 2000. 600 000
Fig. 13.1. Se observa un incremento de
las prescripciones de plantas medicina- 400 000
les en Ciudad de La Habana lo que est en
200 000
relacin con una mayor capacidad de los
mdicos y estomatlogos, as como de 0
la aceptacin por los pacientes. 1995 1996 1997 1998 1999 2000 A os

200
 El nombre botnico o cientfico en latn tiene 3 partes:
1. El gnero a que pertenece la especie y se escribe en
mayscula.
2. La especie que aparece en minscula.
3. Las iniciales o nombre del (o de los) botnico(s) que la
clasificaron. As, Psidium guajava L. denomina a la gua-
yaba y significa que es la especie guajava, del gnero
Psidium y que fue clasificada por Linneo. En cualquier
sitio de nuestro planeta, al nombrarla de esta manera, no
habr duda alguna de la especie a que nos referimos; es
el primer paso para garantizar la calidad de lo que prescri-
bimos.
La biodiversidad de la flora cubana y las plantas
que la poblacin emplea sobrepasa las 400 especies y
las potencialmente medicinales alcanzan un millar. Sin
embargo, el SNS ha seleccionado un grupo de espe-
cies que tiene mayor inters por cumplir con los princi-
pios para su uso y existir disponibilidad suficiente, bien
sea por cultivo o mediante colecta (tabla 13.3 y Figs.13.2-
-13.8).

Tabla 13.3. Principales especies medicinales empleadas en el Sistema Nacional de Salud en Cuba

Nombre cientfico Nombre comn Parte empleada Uso

Capsicum frutescens L. Aj guaguao Fruto Antiinflamatorio (revulsivo)

Capsicum annum L. Aj picante Fruto Idem
Allium sativum L. Ajo Bulbo Antibacteriano, antifngico,
hipocolesterolmico y antitrom-
btico
Ocimum basilicum L. Albahaca Follaje Antiespasmdico
Oriza sativa L. Arroz Semilla Antipruriginoso
Coffea arabica L. Caf Semilla Tnico
Cucurbita moschata Duch. Calabaza Semilla Antihelmntico
Senna fistola L. Caa fstola Fruto Laxante
Cymbopogon citratus (DC.) Staph. Caa santa Hoja Antiespasmdico y antimicro-
biano
Cocos nucifera L. Coco Jugo o agua del fruto Diurtico
Anethum graveolens L. Eneldo Fruto o semilla Antiespasmdico
Eucaliptus sp. Eucalipto Hoja Antisptico y antiinflamatorio
Psidium guajava L. Guayaba Hoja Antidiarreico y antiespasmdico
Foeniculum vulgare Mill. Hinojo Fruto Antiespasmdico y carminativo
Zingiber officinale Rosc. Jengibre Rizoma Antiemtico (mareo por movi-
miento) y tnico
Citrus aurantifolia (Christm.) Limn Hoja y corteza Protector pequeos vasos,
Swing. var mexicana del fruto antiespasmdico, antibacte-
riano y antifngico
Citrus aurantium L. Naranja agria Idem Idem
Citrus sinensis (L.) Osbeck Naranja dulce o de china Idem Idem
Plantago major L. Llantn Hoja Antisptico y antiinflamatorio
Zea mays L. Maz Estilos (pelos) Diurtico
Matricaria recutita L. Manzanilla Captulos florales Antidiarreico y antiespasmdico,
Antimicrobiano y sedante
Ocimum gratissimum L. Organo cimarrn Hoja Antiespasmdico
Passiflora incarnata L. Pasiflora Follaje Sedante
Rosmarinus officinalis L. Romero Follaje Colertico, hepatoprotector y
antiespasmdico
Aloe vera L. Sbila Hoja (mesfilo) Cicatrizante, laxante y antiul-
ceroso
Maranta arundinacea L. Sag Rizoma Antidiarreico
Salvia officinalis L. Salvia de Castilla Hoja Antiinflamatorio y antimicro-
biano
Tamarindus indica L. Tamarindo Fruto Laxante, antisptico urinario y
diurtico

201
Tabla 13.3 (continuacin)
Nombre cientfico
Orthosiphon aristatus Blume
Justicia pectoralis Jacq.
Melissa officinalis L.
Mentha x piperita L.
Catharanthus roseus (L.) G. Don
Manihot sculenta Crantz
Indigofera suffruticosa Mill.
Calendula officinalis L.
Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng.
Beta vulgaris L.
Fuente: FITOMED, MINSAP.
Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de
Antillas y Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.2. Aloe vera L.
Formas de administracin
de las plantas medicinales
Las plantas medicinales, o sus partes, pueden usarse
en su forma fresca como tradicionalmente se emplean por la
poblacin, siempre que existan criterios que permitan ava-
lar la seguridad, eficacia y calidad. Esta manera de adminis-
Nombre comn Parte empleada Uso
T de rin Follaje Diurtico
Tilo Follaje Sedante
Toronjil Follaje Carminativo y antisptico
Toronjil de menta Follaje Antiespasmdico, carminativo y
antisptico
Vicaria Flores (blancas) Antisptico ocular
Yuca Tubrculo Antipruriginoso
Ail cimarrn Pediculicida
Calndula Captulos florales Antibacteriano y antiinflamatorio
Organo francs Hoja Antitusivo y expectorante
Remolacha Rizoma Tnico
tracin no constituye una forma farmacutica definida y,
por lo tanto, no es habitualmente sometida a registro y con-
trol por las autoridades reguladoras de medicamentos de
cada pas. Generalmente se administran en extractos acuo-
sos como decocciones, infusiones o maceraciones, los cua-
les son aplicados tpicamente cuando se pretenden accio-
nes locales o administrados por va oral para lograr efectos
sistmicos.
La decoccin se prepara poniendo la parte de la planta
(5 g), previamente lavada, en agua (250 mL), se coloca al
fuego hasta que alcance la ebullicin y se mantiene durante
5 o 10 min. Se retira del fuego, se deja refrescar, se filtra y se
administra. Esta forma generalmente se emplea para partes
de las plantas que son duras como tallos, cortezas, races,
semillas, pero que no contienen aceites esenciales como
constituyentes activos porque de lo contrario podran eva-
porarse durante la coccin; en ese caso, debe hacerse la
decoccin en un recipiente tapado y no someter al calor por
ms de 3 min.
La infusin es un proceso en el cual se pone a hervir
una cantidad de agua similar y cuando esta ha hervido unos
5 min, se retira del fuego, se le aade el material vegetal
(lavado), se tapa y se deja refrescar; despus se filtra y se
administra. Las partes blandas como flores, follaje y espe-
cialmente las que contienen aceites esenciales son prepara-
das de esta manera.
Para la maceracin, se coloca el material vegetal limpio
y preferentemente en pequeos fragmentos en un recipien-
te y se cubre con agua hervida u otro vehculo con el cual
se pretende realizar la extraccin. Se mantiene por algunas
horas con agitacin cada cierto tiempo, se filtra y administra.
Es importante destacar que las preparaciones acuosas
tienen poca estabilidad de sus principios activos, lo que se
expresa frecuentemente con cambios de color del extracto
al pasar algn tiempo, por esa razn deben de consumirse
tan pronto como son elaboradas.
202
Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L
Robineau. Universidad de Antillas y
Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.3. Catharanthus roseus (L.) G.
Don.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L

Robineau. Universidad de Antillas y
Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.4. Indigofera suffruticosa Mill.

Un medicamento herbario es aquel producto medicinal
acabado y etiquetado cuyos ingredientes activos estn for-
mados por partes de plantas u otro material vegetal, o com-
binaciones de estos, en estado bruto o en forma de prepara-
ciones vegetales. Puede contener excipientes, sustancias
que no tienen una accin farmacolgica, pero que contribu-
yen a la elaboracin de la forma farmacutica, y se utilizan
para la prevencin, diagnstico o tratamiento. Est caracte-
rizado por el conocimiento de la eficacia y de los riesgos de
su uso. Estos medicamentos tienen que cumplir los requisi-
tos de registro que establezca la entidad reguladora de me-
dicamentos que es el CECMED en Cuba.
Hay unas formas farmacuticas propias de los medica-
mentos herbarios, que resulta importante definir, y que pue-
den ser a la vez empleadas como materias primas para la
elaboracin de preparaciones ms complejas de estos; a
continuacin presentamos las ms usuales.
La droga o droga cruda es una planta o parte desecada
y generalmente fragmentada o pulverizada mediante un pro-
ceso controlado y con indicadores de calidad que debe
cumplir.
203
 Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de
Antillas y Guyana/enda-caribe.
Fig. 13.5. Momordica charantia L.

Fuente: Cortesa de L Robineau. Universidad de Antillas y Guyana/

enda-caribe.
Fig. 13.7. Mentha x piperita L.

Fuente: Foto de H Joseph. Cortesa de L Robineau. Universidad de

Antillas y Guyana/enda-caribe. Fig. 13.8. Psidium guajava L.
Fig. 13.6. Orthosiphon aristatus Blume.

204
% d e c ur a d o s
120
100
80
66
60
40
20
14 8 20 %, ensayo clnico, fase II. Se ob-
0 mayor de pacientes curados a las 24,
1 2
T in tu ra a l 2 0 % T in tu ra a l 1 %
El extracto fluido es un producto lquido, obtenido de
una droga, que contiene alcohol (30 a 80 % usualmente)
como disolvente y preservativo; elaborado de tal forma que
cada mililitro contiene los principios activos de 1 g de la
droga.
La tintura tambin es un producto lquido que contie-
ne alcohol, casi siempre ms del 50 % en agua, porque los
principios se extraen fundamentalmente en la fase etanlica.
En su preparacin, tienen usualmente no ms del 20 % de
droga (20 g en 100 mL), ya que los principios poseen una
elevada actividad farmacolgica. Puede ser elaborada a partir
de una droga o de un extracto fluido (Fig. 13.9).
Los medicamentos herbarios pueden fabricarse en di-
versas formas farmacuticas, acordes con las vas de admi-
nistracin para la que se desean, ya sean internas o exter-
nas (captulo 3).
Como fue expuesto, el uso de plantas medicinales y de
medicamentos herbarios puede ser til para solucionar pro-
blemas de salud, pero tambin, como los frmacos de snte-
sis, deben emplearse racionalmente y valorar la relacin en-
tre el beneficio y el riesgo en cada caso. En general, los
medicamentos herbarios no deben ser empleados en muje-
res embarazadas o que estn con intencin de procrear;
tampoco son aconsejables durante la lactancia ni en los
nios, especialmente los usos internos en menores de 5
aos. En estas condiciones especiales se requieren infor-
maciones que habitualmente no estn disponibles ni para
los frmacos con principios activos bien definidos.
92
56
Fig. 13.9. Tintura de Psidium guajava
serva un nmero significativamente
3 D as 48 y 72 h de evolucin de la enferme-
dad diarreica aguda en adultos.
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