Rev Chil Pediatr 2008; 79 Supl (1): 92-95
Diagnstico de errores innatos del metabolismo
ERNA RAIMANN B.1
1. Pediatra, Prof. Asociado, INTA-Universidad de Chile, Director Mdico CEDINTA, Universidad de Chile.
Palabras clave: Metabolismo, errores, tras-
torno, neonato, enzima
Los errores innatos del metabolismo son
enfermedades monognicas, de herencia
autosmica recesiva en su mayora. La altera-
cin en un gen produce un defecto enzimtico,
que conduce a las alteraciones bioqumicas ca-
ractersticas de cada enfermedad metablica y
son responsables de los fenotipos desadaptativos
propios de cada patologa.
La mayora de los errores innatos del meta-
bolismo se manifiesta en la edad peditrica,
desde las primeras horas de vida y hasta la
adolescencia, con sntomas y signos similares a
otras patologas, no reconocerlas conduce a
sequelas importantes siendo las ms frecuen-
tes: desnutricin, convulsiones y retardo men-
tal. La prevencin de estas secuelas con un
diagnstico oportuno es el enorme desafo al
que se enfrentan los pediatras. Con este objeti-
vo es necesario que los clnicos estn familiari-
zados con los sntomas y signos ms comunes
en los errores innatos del metabolismo, para
poder iniciar oportunamente el tratamiento.
La aparicin de la sintomatologa puede ser
muy aguda en el perodo neonatal ocasionando
una emergencia clnica. En etapas posteriores
de la vida, en cambio, la presentacin suele ser
menos aguda. Esto no significa, sin embargo,
que las secuelas neurolgicas y nutricionales
sean menores.
Se puede dividir la presentacin clnica de
Correspondencia a:
Erna Raimann B.
E-mail: eraimann@inta.cl
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los errores innatos del metabolismo en 4 gran-
des grupos:
Sntomas agudos en el perodo neonatal
El recin nacido tiene un repertorio limitado
de respuestas frente a enfermedades graves y
los sntomas inespecficos iniciales incluyen re-
chazo de la alimentacin, vmitos explosivos,
progresivo compromiso de conciencia, que co-
mienza con letargia y somnolencia y termina en
coma profundo, convulsiones, compromiso
hemodinmico y muerte. Se puede encontrar
tambin edema cerebral e incluso hemorragia
intracraneana. Si bien un nio con sepsis pre-
senta sntomas similares, debemos destacar que
los pacientes con errores innatos del metabolis-
mo tambin tienen un mayor riesgo de presen-
tar una infeccin; por lo tanto esta sepsis puede
enmascarar un error innato del metabolismo
impidiendo un diagnstico oportuno. Recomen-
damos por lo tanto siempre tomar muestras de
sangre, orina y en tarjeta de papel filtro cuando
exista la sospecha de un error innato del meta-
bolismo.
Cuando el rechazo alimentario es menos
evidente el nio puede debutar con apnea o con
distress respiratorio. Las apneas en este caso
son de origen central. La taquipnea, en cambio,
puede ser reflejo de una acidosis metablica
como ocurre en las acidurias orgnicas. Los
nios con defectos del ciclo de la urea, en el
desarrollo inicial de un coma hiperamonmico,
presentan hiperventilacin debida al edema ce-
Revista Chilena de Pediatra - Noviembre 2008

rebral y conduce a una alcalosis respiratoria,
pues no se acumulan metabolitos que disminu-
yen el pH.
Los vmitos son muy frecuentes en los erro-
res innatos del metabolismo de las protenas,
aunque son ms frecuentes en nios mayores
que en recin nacidos.
Los sntomas son el resultado de los efectos
txicos de los metabolitos que se acumulan en
el sistema nervioso central. Estas sustancias
durante el embarazo, cruzan la placenta y son
eliminadas por la madre, por lo tanto el nio es
sano al nacer. Las enfermedades que se mani-
fiestan con mayor frecuencia de este modo en
nuestra experiencia son: enfermedad de la ori-
na olor a jarabe de arce, acidurias orgnicas,
alteraciones del ciclo de la urea y galactosemia.
El pediatra debe tener presente qu exmenes
de laboratorio son fundamentales para esclare-
cer el diagnstico, puesto que entre todas las
enfermedades descritas los signos y sntomas
tienen muy pequeas variaciones (tabla 1).
El diagnstico se puede confirmar cuantifi-
cando aminocidos, cidos orgnicos, cido
ortico, midiendo carnitina total y libre o
acilcarnitinas por Espectrometra de Masas en
Tandem, exmenes que deben ser referidos
rpidamente al laboratorio especializado.
Sntomas agudos y recurrentes de inicio
ms tardo
Aproximadamente un tercio de los pacien-
tes con enfermedades metablicas tienen una
presentacin ms tarda. El perodo libre de
sntomas suele ser de 6 meses, al suspender la
lactancia materna; despus del 1 ao o exten-
derse hasta etapas posteriores, incluyendo ado-
lescentes o adultos jvenes. Cada episodio pue-
de derivar en mejora espontnea o en muerte
inexplicada. Durante el perodo entre las crisis
el paciente parece normal. El inicio agudo se
desencadena por una enfermedad infecciosa,
fiebre, constipacin o ingestas excesivas de
protenas. El catabolismo proteico tambin po-
dra precipitar una descompensacin. Las en-
fermedades son las mismas de presentacin
neonatal aguda, debiendo agregar aqu los de-
fectos de oxidacin de cidos grasos.
En todo nio que presenta compromiso de
conciencia se debe descartar una enfermedad
Volumen 79 - Suplemento Nmero 1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Tabla 1. Estudios de laboratorio en nios con
sospecha de un error innato del metabolismo
Hemograma con recuento de plaquetas
Orina Completa
Gases venosos
Electrolitos plasmticos
Glicemia
Amonio
Sustancias reductoras en orina
Cetnuria si hay acidosis o hipoglicemia
Cuantificacin aminocidos en sangre y orina
Acidos orgnicos
cido lctico
metablica. Frente a diagnsticos como ence-
falitis, jaqueca o intoxicacin se debe plantear
un error innato del metabolismo, especialmente
cuando el paciente presenta quetoacidosis,
hiperamonemia o aumento del cido lctico. En
la presentacin clnica predomina el coma con
acidosis metablica, con preponderancia de
hiperamonemia o de hipoglicemia. Se acompa-
a de un amplio espectro de signos hepticos,
digestivos, neurolgicos o psiquitricos.
La hipoglicemia se presenta en enfermeda-
des con intolerancia a las protenas, pero es
ms frecuente en las alteraciones del metabo-
lismo de los hidratos de carbono o de los cidos
grasos. Las glicogenosis cursan con hipoglicemia
debida al bloqueo en la liberacion de glucosa
desde glicgeno y es mayor en el ayuno. Los
sntomas y signos son hipoglicemia, hepatome-
galia y acidosis lctica.
La hipoglicemia puede ser muy importante
en galactosemia y en intolerancia hereditaria a
la fructosa, aunque los sntomas slo aparecen
despus de ingerir estos azcares.
Los defectos de oxidacin de cidos grasos
tambin presentan hipoglicemia sin cuerpos
cetnicos. Por lo tanto, esta hipoglicemia es
hipo o no cetsica. La hipoglicemia puede ir
acompaada de otras alteraciones bioqumicas
como hiperamonemia, acidosis metablica o
aumento de las transaminasas simulando un
sndrome de Reye.
En algunos pacientes con homocistinuria
errneamente se diagnostica primero un acci-
dente vascular enceflico o un tumor cerebral.
Se ha encontrado hemorragia cerebelosa en
acidemia propinica, metilmalnica o isovalrica.
La aciduria glutrica tipo I presenta episodios
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de encefalopata con gran descompensacin
metablica y signos extrapiramidales en rela-
cin a infecciones virales o gastrointestinales y
en un nio que presenta macrocefalia.
Enfermedades como los defectos del ciclo
de la urea, las acidurias orgnicas o los defec-
tos de cadena respiratoria puede tener primero
anorexia persistente, vmitos recurrentes o epi-
sodios de ataxia, retardo progresivo del desa-
rrollo o mal incremento ponderal. Las acidurias
orgnicas tambin presentan algunas veces epi-
sodios de deshidratacin inexplicada o altera-
ciones hematolgicas con anemia, trombopenia
e infecciones intercurrentes. Episodios recu-
rrentes de quetoacidosis pueden ocurrir en la
enfermedad de la orina olor a jarabe de arce o
en acidosis lctica ocasionada por el dficit de
piruvato carboxilasa, en defecto de enzimas de
la gluconeognesis o en diabetes mellitus. Es
fundamental medir glicemia, amonio y cido
lctico para poder hacer una aproximacin
diagnstica.
Sntomas crnicos y progresivos
Las enfermedades metablicas que tienen
aparicin tarda muchas veces presentan snto-
mas previos a esta crisis, que pueden pasar
inadvertidos. Los sntomas son digestivos,
neurolgicos y musculares.
Los sntomas digestivos bsicamente son
anorexia, vmitos y retardo del crecimiento e
infecciones frecuentes. Los defectos de la mu-
cosa intestinal pueden ser indistinguibles de
acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la
urea, enfermedades mitocondriales o la intole-
rancia a la protena lisinrica.
Los sntomas neurolgicos incluyen retardo
del desarrollo psicomotor, convulsiones y alte-
raciones neurolgicas centrales o perifricas.
La ms frecuente en este grupo es la fenil-
quetonuria. Sin embargo, en pases que realizan
la deteccin neonatal de esta enfermedad des-
de hace varias dcadas ha desaparecido como
causa de retardo mental. No es el caso an en
vastas regiones del mundo que cuentan con
estos programas desde hace unos pocos aos.
En Chile, existe un programa nacional desde
1992, por lo tanto est desapareciendo como
causa de retardo mental. Se deben descartar
tambin las acidurias orgnicas, defectos del
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ciclo de la urea, especialmente citrulinemia,
acidosis lctica como defecto de piruvato
deshidrogenasa o enfermedades del ciclo de
Krebs, enfermedades de la neoglucognesis
como dficit de fructosa difosfatasa o dficit de
glucosa-6-fosfatasa. Estas patologas pueden
ocasionar grave hipoglicemia que deja secuelas
neurolgicas. La determinacin de la relacin
lctico/pirvico y la de cuerpos cetnicos es
muy importante en el diagnstico diferencial de
las acidosis lcticas. La hepatomegalia tambin
es un signo importante para el diagnstico dife-
rencial de estas enfermedades.
Sntomas musculares como hipotona, debili-
dad muscular o disminucin de la masa muscu-
lar son frecuentes en las acidurias orgnicas,
defectos del ciclo de la urea y en las enferme-
dades de la cadena respiratoria.
Sntomas especficos y permanentes carac-
tersticos de un error innato del metabolis-
mo, como cardiomiopata, hepatomegalia,
luxacin del cristalino, dismorfias
Cardiomiopata se puede encontrar en de-
fectos de oxidacin de cidos grasos, enferme-
dad de Pompe y en las acidurias orgnicas. En
la tirosinemia ocurre hiperqueratosis. La
tricorrexis nodosa se puede encontrar en la
aciduria argininosuccnica, argininemia, intole-
rancia a la protena lisinrica y en la enferme-
dad de Menkes.
Las enfermedades de depsito lisosomal
pueden presentar visceromegalia en los prime-
ros meses y aos de vida, como gangliosidosis
GM1, enfermedad de Gaucher, enfermedad de
Niemann Pick y enfermedad de Wolman. Los
nios con mucopolisacaridosis rara vez presen-
tan visceromegalia en los primeros meses de
vida. Recin nacidos con hepatoesplenomegalia,
facies tosca, hernias y alteraciones esquelticas
e incluso hidrops fetal pueden corresponder a
gangliosidosis GM1, mucolipidosis o sialidosis.
En estos casos se debe determinar mucopoli-
sacridos y oligosacridos en la orina.
Por mucho tiempo se consider que los erro-
res innatos del metabolismo no presentaban
dismorfias. Sin embargo, hoy se sabe que hay
algunas de estas enfermedades que presentan
un patrn tpico de dismorfias, lo que sugiere
que la alteracin metablica podra afectar en
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Tabla 2. Muestra crtica
Muestra
Plasma 2-3 ml
GSPF (gotas de sangre papel filtro) 4-6
Orina 20-30 ml
LCR 1 ml
Post mortem: biopsia de hgado y msculo
el tero el desarrollo fetal. A este grupo corres-
ponden las enfermedades peroxisomales, por
ejemplo la enfermedad de Zellweger o la
adrenoleucodistrofia neonatal. En ellas se en-
cuentra hipotona, epicanto, fontanela amplia,
lneas simianas y quistes renales. En la aciduria
glutrica tipo II se encuentra una frente amplia,
hipertelorismo, orejas de implantacin baja, de-
fectos de la pared abdominal, riones grandes,
hipospadias. En el sndrome de Smith-Lemli-
Opitz, de herencia autosmica recesiva y debi-
do a un defecto en la sntesis de colesterol que
produce gran aumento de 7-dehidrocolesterol,
las dismorfias encontradas son paladar hendi-
do, cardiopata congnita, hipospadias, polidactilia
y sindactilia.
La hiperglicinemia no cettica presenta age-
nesia del cuerpo calloso y alteraciones de mi-
gracin neuronal. El dficit de PDH tambin
presenta agenesia del cuerpo calloso.
La presencia de un olor anormal en la orina
o en el cuerpo puede ser el hallazgo ms espe-
cfico en el examen del paciente con error
innato del metabolismo. En el nio agudamente
enfermo encontraremos olor a azcar quemada
en la enfermedad de la orina olor a jarabe de
arce, o a pie sudado en la acidemia isovalrica
y en la aciduria glutrica tipo II.
La introduccin masiva de la Pesquisa
Neonatal Ampliada a 30 patologas metablicas
hace ms importante el manejo rpido, pues el
pronstico de estos pacientes depende en gran
Volumen 79 - Suplemento Nmero 1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Conservacin
Congelar a -20C
Secar a T ambiente, guardar en bolsa plstica y congelar a -20C
Congelar a -20C
Congelar a -20C
Congelar a -70C
medida de lo que ocurra en estas primeras
horas. Otro aspecto interesante es el hecho que
al detectar un nio por Pesquisa Neonatal, mu-
chas veces se encuentra hermanos o parientes
con la misma enfermedad, pero que han cursa-
do la historia natural de ella.
Finalmente debemos pensar en la eventuali-
dad de una muerte inminente; se deben tomar
las muestras detalladas en la tabla 2. Estas
muestras permitirn confirmar un diagnstico
para poder entregar consejo gentico a la fami-
lia, aunque el nio muera (tabla 2).
Referencias
1.- Saudubray JM, Sedel F, Walter JH: Clinical approach
to treatable inborn metabolic diseases: introduction.
en Journal of Inherited Metabolic Disease 2006; 29
(2-3): 261-74.
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management of inborn errors of metabolism presenting
around the time of birth. en Acta Pediatrica 2006; 95
(1): 6-14.
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diagnosis, en Pediatrics 1998; 102: 1-9.
4.- Raghuveer T, Garg U, Graf W: Inborn Errors of
metabolism in Infancy and Early Childhood: an Update.
en American Family Physicians 2006; 73: 1981-90.
5.- Raimann E, Cornejo V, Jimnez M: Aproximacin al
diagnstico y tratamiento de los errores innatos del
metabolismo. En: Errores innatos en el metabolismo
del nio, Captulo 2. Editoras Colombo M., Cornejo
V., Raimann E. Editorial Universitaria, 2003, pg 47-
69.
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