PREFORMULACIN

DE
MEDICAMENTOS

Dra. Mireia Oliva i Herrera

ESTUDIOS DE PREFORMULACIN

ensayos realizados sobre un principio activo

concepcin y desarrollo de una nueva

preparacin farmacutica

primer paso en el desarrollo racional de una

forma farmacutica para un principio activo
2
Se define como la investigacin de las propiedades

fsicoqumicas y biofarmacuticas de un principio

activo slo o cuando se combina con excipientes,

con el objetivo de generar informacin til para la

formulacin en el desarrollo de una forma de

dosificacin estable y biodisponible.

biodisponible

3
 PREFORMULACIN

BASES CARACTERSTICAS
BIOFARMACUTICAS FISICOQUMICAS

PARMETROS
DE
FORMULACIN
4
 PRINCIPIO ACTIVO
CONDICIONES
slo y con excipientes DE ESTABILIDAD

PREFORMULACIN

CARACTERSTICAS
FISICOQUMICAS FORMA FARMACUTICA
estable y biodisponible
5
FORMAS DE DOSIFICACIN DE
LIBERACIN INMEDIATA

Preparados en fase lquida homognea

Preparados en fase slida heterognea

Preparados en fase fluida y semi slida

FORMAS DE DOSIFICACIN DE
LIBERACIN MODIFICADA

Preparados en fase slida heterognea

Preparados en fase fluida

6
ESTUDIOS DE PREFORMULACIN

1.- Caractersticas del principio activo

2.- Caractersticas de la forma de dosificacin

3.- Ensayos de compatibilidad

4.- Ensayos de estabilidad

5.- Parmetros de formulacin y directrices para la produccin

6.- Datos Biofarmacuticos y Farmacocinticos

7.- Condiciones de conservacin y acondicionamiento

8.- Salud y prevencin de accidentes

7
 PROPIEDADES DEL FRMACO

VARIABLES BIOFARMACUTICAS

PARMETROS FARMACOTCNICOS

8
 DESARROLLO QUMICO DEL FRMACO

Recopilacin de datos tiles para

el desarrollo de medicamentos

Datos
Parmetros Morfologa
estructurales
analticos

Datos de Estabilidad
pureza
9
 SNTESIS DEL FRMACO

SCREENING BIOLGICO

INICIO DE LA ETAPA
DE PREFORMULACIN

Datos Dosis Cantidad Datos

fisicoqumicos aproximada de frmaco de estabilidad
disponibles prevista disponible disponibles

10
CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS

COLOR OLOR

EFECTO
SABOR
IRRITANTE

TEXTURA CONSISTENCIA

11
 Terminologa para describir los
caracteres organolpticos de los frmacos

Color Olor Sabor

Blanco Fuerte cido
Casi blanco Sulfuroso Amargo
Amarillo cremoso Afrutado Suave
Marrn claro Aromtico Intenso
Brillante Inodoro Dulce
Inspido

12
GRADO DE PUREZA DEL FRMACO

Ajustar Incidencia
impurezas impurezas en la
(<2%) estabilidad

Cuantificacin
Coloracin por
impurezas
impurezas
(HPLC)

13
 Impurezas estructuralmente relacionadas,
presentes en algunos medicamentos

Frmaco Impureza relacionada

Histamina Histidina
Kanamicina Kanamicina B
Isoniacida Hidrazina
Nafazolina Naftilacetilendiamina
Ampicilina Dimetilanilina
Neomicina Neomina, Neomicina C
Clotrimazol Imidazol, difenilmetanol
Tomado de ISBN 84-79-89-010-X 14
15
TAMAO, FORMA Y SUPERFICIE

Distribucin
Morfologa
de tamaos

Superficie Porosidad y
especfica rugosidad
16
Dimetro Superficie
promedio especfica EJEMPLOS
(m) (m2/g)
1000 0.006 Polvos gruesos
100 0.06 Polvos finos
40 0.15 Polvos impalpables
10 0.6
5 1.2 Polvos micronizados
1 6 (lmite industrial)
0.5 12
0.1 60 Humo de tabaco
0.02 300 Slice coloidal
17
 DISMINUCIN DIMETRO

Aumento Superficie Especfica

Aumento de la velocidad de disolucin

NOYES-WHITNEY

dQ/dt=kS(CS-C)
18
NIVELES PLASMTICOS DE ESPIRONOLACTONA

mg/ml

240
micronizada

180

120 pulverizada

60

0
0 2 4 6 8 horas
19
 NIVELES PLASMTICOS DE BENOXAPROFENO

g/ml

67 m
8

6
640 m

0
0 12 24 36 48 60 horas
20
 DISMINUCIN DIMETRO

Aumento Superficie Especfica

Mayor exposicin a la oxidacin

(menor estabilidad)

21
DISMINUCIN DIMETRO

Tamaos muy pequeos

Aumento de interacciones
electroestticas
(agregacin)
22
DISMINUCIN DIMETRO

Aporte de energa

Posibilidad de
transformaciones polimrficas

23
Determinacin del tamao de partcula

Microscopa y
Tamizado anlisis de Sedimentacin
imgen

Espectroscopa Espectroscopa
Coulter
de difraccin de correlacin
counter
laser fotnica

Perfilometra Microscopa de Microtomografa

interferomtrica fuerzas de rayos X

24
 DENSIDAD DE SLIDOS

masa media por unidad de volumen

se expresa en gramos por centmetro cbico (g/cm3)
(S.I. kilogramo por metro cbico )

depende de la ordenacin molecular

vara con la estructura cristalina

y el grado de cristalinidad.
25
 FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD

densidad del cristal, slo incluye la fraccin slida del

material con exclusin de poros intra e inter granulares
densidad verdadera

densidad de la partcula, que tambin incluye el volumen

correspondiente a los poros intraparticulares

densidad del producto a granel, que incluye el volumen

vaco interparticular existente en el conjunto del polvo;
densidad aparente
26
 DENSIDAD DEL CRISTAL

masa media por unidad de volumen, excluyendo todo

volumen vaco que no forme parte del entramado molecular

Es una propiedad intrnseca de la sustancia y por tanto

debe ser independiente del mtodo de determinacin

Densidad del cristal calculada: se determina a partir de

datos cristalogrficos de celda unidad

Densidad del cristal medida: es la relacin masa/volumen

obtenida despus de medir la masa y el volumen de un
monocristal
27
 DENSIDAD DE LA PARTCULA

La densidad de la partcula considera la densidad del

cristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/o
cerrados).
Por tanto, depende del valor del volumen determinado que
a su vez depende del mtodo de medida.

Poro intergranular
Poro intragranular

28
VOLUMEN APARENTE

Volmenes aparentes antes

y despus de sedimentar

Capacidad de sedimentacin
Densidades aparentes de
slidos divididos

29
CAPACIDAD DE FLUJO

Capacidad
de los slidos divididos
para fluir verticalmente

30
 Farmacopea Europea

ndice de compresibilidad o de Carr

ndice de Hausner,
Velocidad de flujo
ngulo de reposo
Clula de corte o cizalla

31
32
33
 Clasificacin de las propiedades de flujo en
funcin de los valores de compresibilidad e
ndice de Hausner

(ndice de Carr)

34
 NGULO DE REPOSO

Los ngulos de reposo se utilizan como mtodos indirectos

para cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relacin
con la cohesin entre las partculas.

Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos

con ngulos de reposo superiores a 50 son malas,
mientras que los ngulos mnimos cercanos a 25
corresponden a propiedades de flujo muy buenas.

35
Aptitud al deslizamiento ngulo de reposo
(grados)

Excelente 25-30

Buena 31-35

Bastante buena 36-40

Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45

Mediocre (precisa agitacin o vibracin) 46-55

Muy mediocre 56-65

Extremadamente mediocre > 66

36
 SOLUBILIDAD

La velocidad de disolucin de los frmacos en los

fluidos gastrointestinales influir en la velocidad y
magnitud de su absorcin.

La solubilidad tendr influencia en la absorcin,

fundamentalmente en los frmacos relativamente
insolubles.

37
 Sin problemas de
Solubilidad
absorcin relacionados con
superior al 1%
la solubilidad

Solubilidad La solubilidad es un factor

inferior al 0,3% limitante de la absorcin

La formulacin determina
Solubilidad si la solubilidad es o no
entre 0,3% y 1% factor limitante de la
absorcin
38
Terminologa utilizada en la Farmacopea Espaola
para describir la solubilidad de una sustancia

39
 Tres etapas en la solucin de un soluto

Extraccin de una molcula de

soluto de la fase slida
1
- La ruptura de los enlaces
soluto-soluto requiere enrga

Creacin de una cavidad en la

fase solvente
2 - La ruptura de los enlaces
solvente-solvente requiere enrga

Insercin del soluto en la cavidad

de la fase solvente
3
- La formacin de enlaces
soluto-solvente libera enrga

El equilibrio termodinmico ente los pasos 1+2 y 3,

determina el equilibrio
40
41
DISOLUCIN

La absorcin de los frmacos slidos administrados por via oral, puede

representarse mediante el esquema:

FRMACO SLIDO

Kd

FRMACO EN SOLUCIN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Ka

FRMACO EN CIRCULACIN SISTMICA

kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolucin y

de absorcin respectivamente

42
 Si la disolucin es el mas lento de los dos procesos
(kd ka),
la absorcin estar limitada por la velocidad de disolucin

Como la disolucin precede a la absorcin

cualquier cambio en el proceso de disolucin tendr
influencia en la absorcin

43
Investigar el comportamiento frente a la disolucin de
los nuevos frmacos, especialmente los que presenten
una solubilidad moderada o baja.

Conocer las velocidades de disolucin de diferentes

formas qumicas (sales, esteres, pro-frmacos, etc...) i
fsicas (polimorfos, solvatos...) del frmaco para
seleccionar la forma ptima para el desarrollo posterior.

44
La velocidad de disolucin puede ser
modificada mediante procedimientos de tipo
fsico.

La velocidad de permeacin de un frmaco

depende fundamentalmente de su
solubilidad relativa en agua y en lpidos as
como de la carga inica de las molculas en
disolucin.

45
Pasos que se producen desde que se administra el frmaco, por va oral,
hasta que alcanza la circulacin sistmica.
46
Coeficiente de particin
Las membranas biolgicas tienen, en general, un carcter
fuertemente lipfilo.
La solubilidad en lpidos de un frmaco es un factor
importante en la determinacin de su absorcin potencial.

Se obtiene una indicacin de la solubilidad relativa en

lpidos mediante la determinacin de la distribucin del
frmaco entre agua y un disolvente orgnico no miscible
como cloroformo, ter, miristato de isopropilo,
tetracloruro de carbono y n-octanol .

47
 Constante de ionizacin

La necesidad de cierta lipofilia en la

molcula implica que la forma ionizada de los
principios activos no podr ser absorbida
por difusin pasiva a travs de la membrana

La proporcin de forma no ionizada ser

funcin del pH del medio.
48
Distribucin de un cido dbil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7
separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.

pH 7 pH 5

Frmaco Frmaco
no ionizado no ionizado
(10) (10)

Frmaco Frmaco
ionizado ionizado
(100) (1)

Frmaco Frmaco
total total
(110) (11)
49
 Influencia del pH:
La aplicacin de la ecuacin de Henderson-
Hasselbach, permite determinar la solubilidad de
cada soluto en agua a un pH determinado, siempre
que se conozca el pKa y la solubilidad de las
especies no ionizadas.
Para cidos dbiles
pH-pKa = log [A-] / [AH]
Para bases dbiles
pH-pKa = log [BOH] / [B+]

50
Para los solutos anfteros, el punto
isoelctrico es aquel pH en que se
produce la mnima solubilidad.
El pH de ptima solubilidad no siempre
coincide con el pH de mxima
estabilidad.

51
FRMACOS DBILMENTE CIDOS

Fraccin molar
aproximada, de Solubilidad aproximada en
pH - pKa
frmacos, en forma H2O
ionizada

< -2 < 0,0099 INSOLUBLE

-1 0,09 INSOLUBLE

SOLUBLE A CONCENT.
0 0,5
BAJAS
SOLUBLE A CONCENT.
1 O,91
MEDIAS

>2 0,99 SOLUBLE

52
FRMACOS DBILMENTE BSICOS
Fraccin molar
aproximada, de Solubilidad aproximada en
pH - pKa
frmacos, en forma H2O
ionizada

< -2 > 0,99 SOLUBLE

SOLUBLE A CONENT.
-1 0,91
MEDIA
SOLUBLE A CONCENT.
0 0,5
BAJAS

1 0,99 INSOLUBLE

>2 < 0,0099 INSOLUBLE

53
cidos dbiles Estn principalmente en
pKa > 2,5 forma no ionizada
Absorcin rpida

Nivel gstrico
Bases dbiles Forma ionizada
pKa < 11,5 Poco absorbidas a nivel
gstrico

cidos Apenas estn ionizados

menos dbiles Se absorben de forma
pKa < 2,5 notable
55
 A nivell de l'ili (leum), el pH lleugerament
bsic (7-8) del medi, afavoreix l'absorci
de les bases febles disminuint la dels cids
febles. Una proporci ms gran de les
primeres est sota forma no ionitzada.
De totes maneres, l'absorci dels cids
febles en els que el pka s superior a 3 s
encara prou significatiu a aquest nivell.
Aix s a causa de la gran superfcie de
l'epiteli de la mucosa intestinal.

56
 Per permetre fcilment els clculs recordem que:
Per a un cid feble:
Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka
Per a una base feble:
Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb

Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases,

considerant el pKa de l'cid conjugat (teoria de Brnsted):
pKa d'una base = 14 pKb

Les fraccions no ionitzades en funci del pH i per tant

absorbibles sn donades per les equacions segents:

Per a un cid feble: 1/(1+10pH-pKa)

Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
57
 Exemple: L'Acid Acetilsaliclic de pKa igual a 3,5.
Al medi gstric, de pH igual a 1,5, la fracci no
ionitzada s de:
1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 1
El principi actiu est llavors prcticament en la
seva totalitat en forma no ionitzada i s molt
absorbible.
Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracci no
ionitzada s de:
1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 0.0001

58
 La fracci directament absorbible s baixa, per
no hem d'oblidar que la superfcie d'absorci s
considerablement ms gran en el medi intestinal
que en el medi gstric.
Les fraccions no ionitzades de tots els principis
actius no seran susceptibles de ser absorbits amb
la mateixa velocitat, ja que aquesta dependr de
la liposolubilitat de la fracci no ionitzada que
ser el factor preponderant.
Per aix nombrosos barbitrics amb el mateix
pKa tenen absorcions d'intensitat variable en
funci de la seva liposolubilitat.
59
 Permeacin a travs de membranas biolgicas
Debe comprobarse si el frmaco atraviesa o no las
membranas y para ello se utilizan diversos mtodos,
entre los que se encuentra el de Doluisio.
Se asla un fragmento de intestino de rata viva y se
conecta a dos jeringas.
Se introduce el frmaco y se van extrayendo muestras
a tiempos programados.
Se trata de evaluar la concentracin de frmaco que
desaparece del lumen i no se degrada en l.
Esta concentracin debe suponerse que se absorbe.
Se construye una grfica en funcin del tiempo y se
calcula la constante de absorcin (Ka).
60
 NIVELES PLASMTICOS DE NOVOBIOCINA

g/ml

amorfa
40

30 sal sdica

20
cristalina
10

0
0 1 2 3 4 5 horas
61
 SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMRFICAS

mg
Forma I
240

Forma II

160
Forma III

80
Forma IV

Fig 8 Domenech

0
0 2 4 6 8 10 minutos
62
 POLIMORFISMO CRISTALINO

ESTRUCTURA MOLECULAR

Solidificacin/Cristalizacin/Precipitacin

FASE SLIDA

Fase cristalina I Fase cristalina N Fase Amorfa

63
 FASES POLIMRFICAS

Hi
FASE i

Barreras de potencial

ESTRUCTURAS
ESTRUCTURAS
METAESTABLES
METAESTABLES

Hn
FASE n

ESTRUCTURA
Fase Estable
ESTABLE
64
Identificacin de fases polimrficas

65
Las seales correspondientes al grupo cetona en una
muestra de cortisona, indican que se trata de una
mezcla de dos formas polimrficas

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
66
En aplicaciones farmacuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras
pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse informacin funcional de
muestras conteniendo un 2% de principio activo

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
67
Difractmetro de RX de monocristal

68
Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In
cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction
occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one
such hydrogen bond occurs.

nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
69
Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina

www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html
70
ESTABILIDAD
Estabilidad en estado slido
Estabilidad en solucin

La estabilidad se refiere tanto a la

estabilidad fsica como a la estabilidad
qumica.
Los estudios de estabilidad que deben
planificarse son los siguientes:
71
Estabilidad a temperatura elevada

Estabilidad en condiciones de
humedad elevada

Estabilidad frente a
las radiaciones luminosas

Estabilidad frente a
la oxidacin

72
 Estudis a temperatura elevada: generalment les
temperatures a qu es duen a terme aquests
assajos sn entre 30 i 60C.
Les mostres emmagatzemades a temperatures
altes han de ser controlades en quan a canvis
fsics o qumics en intervals freqents i els
possibles canvis han de comparar-se enfront d'un
control apropiat, generalment mostres
mantingudes a 5 -20C.
En cas d'apreciar-se algun canvi substancial,
s'examinen les mostres mantingudes a
temperatures ms baixes.
Si no s'observen canvis desprs de 30 dies a
60C, la predicci d'estabilitat s molt bona.
73
 Estabilitat en condicions d'humitat elevada:
En presncia d'humitat, molts frmacs
s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o
s'oxiden.
Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant
el frmac slid a diferents condicions d'humitat
relativa.
Es poden aconseguir humitats relatives
controlades emprant dessecadors de laboratori
contenint solucions saturades de distintes sals.
Els dessecadors tancats sn collocats en una
zona on la temperatura sigui constant.
74
 Estabilitat enfront de la llum: molts productes
perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la
llum.
Normalment l'extensi de la degradaci s petita i
limitada a la superfcie exposada a la llum. No
obstant aix, aix presenta un problema esttic que
ha de ser solucionat emprant un envs opac o topazi
o b incorporant un colorant al producte per
emmascarar el canvi de color.
L'exposici del frmac a la llum dintensitat entre
400 900 footcandles d'illuminaci durant 4 2
setmanes, s adequat per tenir una idea sobre la
seva fotosensibilitat.
75
Estabilitat enfront de l'oxidaci: La
sensibilitat de cada nou frmac enfront
de l'oxigen atmosfric ha de ser
avaluada per establir si el producte final
ha de ser envasament en condicions
d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar
algun antioxidant a la formulaci.
Generalment s'empra aire amb un 40%
d'oxigen per dur a terme aquests
estudis.
76
Compatibilidad de excipientes

Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el

frmaco y los excipientes seleccionados.

Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1

77
 ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE

Elegir los excipientes ms adecuados para la formulacin de una forma

farmacutica de un determinado principio activo desde el punto de vista
de sus compatibilidades fsico-qumicas.

Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes ms

comunes para la forma farmacutica y estudiar la degradacin de estas
mezclas bajo condiciones aceleradas.

Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes tcnicas, las ms

corrientes cromatogrficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetra diferencial
de barrido (DSC).

78
 Tcnicas cromatogrficas

Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas

-Mezclas binarias.
-Diseos factoriales centrados.
-Diseos factoriales de Plackett y Burmann.

Las ventajas del empleo de mtodos cromatogrficos son

variadas:
-La evidencia de degradacin es inequvoca.
-Las manchas o picos correspondientes a productos de
degradacin pueden ser aislados para una posible
identificacin.
-La tcnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinticos
79
 Tcnicas por DSC

Slo puede ser aplicada para estudiar la interaccin en estado slido.

Se reliza el anlisis calorimetrco diferencial de barrido (DSC) o

el anlisis trmico diferncial (DTA) de los componentes solos y
de mezclas principio activo-excipiente.

Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categora

funcional del excipiente:
- Diluyentes: 1:5
- Aglutinantes o disgregantes: 3:1
- Lubricantes: 5:1
- Colorantes: 10:1

80
Se elaboran los siguientes termogramas:

- Principio activo y componentes individualmente.

- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente despus del

mezclado.

- Principio activo y excipientes individualmente despus de 3 semanas a

55 C.

- Mezclas de principio activo y excipientes despus de 3 semanas a 55C.

- Componentes y mezclas despus de 3 semanas a 5 C, slo si difieren

los termogramas de .las mezclas antes y despus de la conservacin a
55C.

81
Se evalan las diferencias en los termoanlisis obtenidos.

Se sospecha una interaccin si existe una diferencia significativa entre el

termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:

- Prdida de algn pico.

- Presencia de un nuevo pico.
- Variacin en la temperatura onset o en la mxima del pico.
- Cambios en la forma del pico.
- Cambios en la altura relativa del pico.

82
 EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD
PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS

La estabilidad fsica y qumica de una mezcla binaria entre un excipiente

y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a
unas determinadas condiciones, suministra informacin acerca de la
compatibilidad entre los<dos componentes.

COMPOSICION DE LAS MEZCLAS

La composicin general de cada mezcla binaria es la siguiente:
Principio activo, fino 0,.5 g
Excipiente 10,.0 g

83
Mezcla Excipiente
1 Manitol.
2 Lactosa EP-D80.
3 PVP 25.
4 Almidn pregelatinizado (Snowflake 12016 K).
5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101).
6 Almidn glicolato sdico (Primojel).
7 Crospovidona (PVP XL).
8 Dixido de silicio coloidal (Aerosil 200).
9 Magnesio estearato.
10 Acido esterico.
11 Talco.
12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68).
13 Dodecilsulfato sdico (Laurilsulfato sdico).
14 Polisorbato 80 (Tween 80).
15 Acido ctrico monohidrato.
16 Trometamol.
17 Polietilenglicol 6000. _
18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603).
19 Gelatina.
20 Dixido de titanio.
21 Agua 5 % (con relacin al principio activo, mezclados con 2 g
de principio activo).
22 (2 g de principio activo). 84
ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLAS
Se preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se
mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.
Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10
ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se
tapan con elastmeros de caucho y cpsula de aluminio. La distribucin es como
sigue:

N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones

2 1 a 20 2g 25 C
2 1 a 20 2g 30 C
2 1 a 20 2g 40 C
2 1 a 20 2g 50 C
4 21 y 22 0,5 g 25 C
4 21 y 22 0,5 g 30 C
4 21 y 22 0,5 g 40 C.
4 21 y 22 0,5 g 50 C

85
-ANALISIS
Transcurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las
estufas. Se procede a su observacin y anlisis.
Si sto no es posible se conservaran en congelador a -20 C. Generalmente se
realiza una cromatografa de capa fina y una cromatografa por HPLC, con el fin
de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles
impurezas y productos de degradacin.

RESULTADOS
Los resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla
donde se relacionan con las mezclas.
La interpretacin de los resultados se realizar comparndolos con los
obtenidos para la mezcla 22, que slo posee principio activo.

86
INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD

mg
3% lauril sulfato sdico
60

50
ssin lubricante
40

30

20 3% estearato magnsico

10 Fig 9 Domenech

0
0 10 20 30 40 50 minutos
87
 SOLUBILIDAD EN FUNCIN DEL DILUYENTE

75 16.6% lactosa (p/p)

43.4% lactosa (p/p)

50

78.8% lactosa (p/p)

25

0
0 5 10 15 20 25 minutos
88