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Manual BPM PDF
Manual BPM PDF
MINISTERIO DE SALUD
INSUMOS Y DROGAS
DIGEMID
MANUAL DE
PRODUCTOS FARMACUTICOS
1999
MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACUTICOS
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RESOLUCIN MINISTERIAL
N 055-99.SA/DM
CONSIDERANDO:
SE RESUELVE:
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CONTENIDO
INTRODUCCIN
CONSIDERACIONES GENERALES
GLOSARIO
TITULO PRIMERO
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TTULO SEGUNDO
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TTULO TERCERO
- Generalidades.-
- Fabricacin de Preparaciones Estriles.-
- Personal.-
- Instalaciones.-
- Equipos.-
- Saneamiento.-
- Proceso.-
- Validacin.-
- Esterilizacin.-
- Esterilizacin Trmica.-
- Esterilizacin con Calor Hmedo.-
- Esterilizacin con Calor Seco.-
- Esterilizacin por Radiacin.-
- Esterilizacin por Oxido de Etileno.-
- Filtracin de Productos Farmacuticos que no pueden
esterilizarse en su recipiente final.-
- Acabado de Productos Estriles.-
- Control de Calidad.-
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INTRODUCCIN
Las sustancias farmacuticas son biolgicamente activas y pueden causar tambin, en grado
variable, efectos indeseables. El riesgo de reacciones graves y de fracaso teraputico se
acenta cuando los productos son de calidad inferior o se administran incorrectamente. Para
evitar ello, la elaboracin, envasado y comercializacin de productos debe sujetarse a las
normas aceptadas internacionalmente, comnmente conocidas como Buenas Prcticas de
Manufacturas, (BPM).
La aplicacin de las Buenas Prcticas de Manufactura por parte de los fabricantes, asegura
que todos los lotes de los productos farmacuticos sean elaborados con materias primas de
calidad adecuada, que cumplen con las especificaciones de la farmacopea tomada como
referencia, que se han envasado y rotulado en forma correcta, son estables y tienen la
adecuada biodisponibilidad durante su vida til si se mantienen en las condiciones
especificadas en las normas de almacenamiento e indicaciones en el rotulado.
El uso oficial de estas normas estndar por parte de las Autoridades de Salud, permitir
establecer una base tcnica indispensable para el reconocimiento y aceptacin los
resultados y decisiones por parte de la propia autoridad, como por los fabricantes de
productos farmacuticos .
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CONSIDERACIONES GENERALES
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Cuando una empresa encarga a otra, alguna de las etapas de fabricacin como son el
empacado final, la rotulacin u otras, stas tambin deben ser sometidas al cumplimiento
de las Buenas Prcticas de Manufactura.
Las prcticas descritas en este manual tambin pueden aplicarse para otros proceso de
manufactura a gran escala como los empleados en hospitales y en la preparacin de
materiales para ensayos clnicos.
Las sustancias farmacuticas que cuenten con denominaciones comunes designadas por la
Organizacin Mundial de la Salud, debern utilizarse con tales denominaciones.
GLOSARIO
Area Estril.-
Area que cuenta con un control definido del medio ambiente con respecto a la
contaminacin por partculas o microbios. Dispone de instalaciones construidas y utilizadas
de tal manera que se reduzca la introduccin, generacin y retencin de contaminantes
dentro del rea.
Registro Sanitario.-
Instrumento legal otorgado por la DIGEMID, que autoriza la fabricacin, importacin y
comercializacin de los productos farmacuticos y afines, en el cual se recoge la
composicin y formulacin detalladas del producto y las especificaciones de la farmacopea
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Calibracin.-
Conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especficas, la relacin entre los
valores indicados por un instrumento o sistema de medicin (especialmente pesada),
registro y control, o los valores representados por una medicin del material, y los
correspondientes valores conocidos de un patrn de referencia. Es preciso establecer los
lmites de aceptacin de los resultados de las mediciones.
Certificado de Anlisis.-
Conciliacin.-
Comparacin, con un margen de tolerancia por las variaciones normales, entre la cantidad
del producto o materiales tericamente producidos o empleados, y la cantidad realmente
producida o empleada.
Consignacin (o envo).-
Contaminacin Cruzada.-
Contaminacin de materia prima producto intermedio, o producto terminado, con otra
materia prima o producto durante la produccin.
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Control de Calidad.-
Controles en Proceso.-
Cuarentena.-
Empacado.-
Todas las operaciones, incluyendo las de llenado y etiquetado a las que tiene que ser
sometido un producto a granel para que se convierta en un producto terminado. El llenado
estril no es parte del empacado, ya que se entiende por producto a granel estril el envase
primario lleno, pero que an no ha sido sometido al empaque final.
Esclusa de Aire.-
Un lugar cerrado, con dos o ms puertas que se interpone entre dos o ms salas que sean,
por ejemplo de diferentes grados de limpieza, que tiene por objeto controlar el flujo de aire
entre dichas salas cuando se precisa ingresar a ellas. Una esclusa de aire est destinada a ser
utilizada por personas o materiales.
Especificaciones.-
Documento que describe detalladamente las condiciones que deben reunir los productos o
materiales usados u obtenidos durante la fabricacin, hasta obtener el producto terminado.
Las especificaciones sirven de base para la evaluacin de la calidad.
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Fabricacin.-
Frmula Maestra.-
Documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas con sus
cantidades y materiales de empaque y que incluyen una descripcin de los procedimientos
y precauciones que deben tomarse para producir una cantidad especfica de un producto
terminado, como tambin las instrucciones para el proceso y el control durante le proceso.
Garanta de la Calidad.-
Es el conjunto de medidas que se adoptan para asegurar que los productos farmacuticos
sean de la calidad requerida para el uso al que estn destinados.
Lote.-
Materia Prima.-
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Material de Empaque.-
Nmero de Lote.-
Es una combinacin definida de nmeros y letra que responde a una codificacin que
permite identificar el lote, mes y ao de fabricacin y nmero de serie.
Persona Autorizada.-
Persona responsable de autorizar la liberacin de los lotes del producto terminado para su
venta.
La documentacin de un lote del producto terminado debe ser firmada por una persona
responsable del departamento de produccin.
Los resultados de los controles deben ser firmados por una persona responsable del
departamento de control de calidad, para que pueda autorizarse la liberacin del lote.
Proceso Crtico.-
Proceso expuesto a mayor riesgo que puede causar variacin en la calidad del producto
farmacutico.
Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que
no necesariamente son especficas para un producto o material determinado, sino de
naturaleza ms general (por ejemplo: manejo, mantenimiento y limpieza de equipos;
limpieza de instalaciones y control ambiental; muestreo e inspeccin). Algunos
procedimientos de esta naturaleza pueden utilizarse como complemento de la
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Produccin.-
Producto Farmacutico.-
Producto en Granel.-
Todo producto que ha completado todas las etapas de produccin, pero sin incluir el
envasado y empaque final.
Producto Intermedio.-
Material parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la fabricacin antes
de que se convierta en producto en granel.
Producto Terminado.-
Producto que ha sido sometido a todas las etapas de produccin, incluyendo el empacado
en su envase final y el etiquetado.
Protocolo Analtico.-
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Recuperacin.-
Registro de Lotes.-
Registro Maestro.-
Documento o conjunto de documentos que sirven como base para la documentacin del
lote (registro de cada lote en blanco).
Reproceso.-
Sistema.-
Patrn regulado de actividades y tcnicas de accin recproca, que se unen para formar un
todo organizado.
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Validacin.-
Accin que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo, material, actividad
o sistema conduce a los resultados previstos.
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TTULO PRIMERO
DE LA ADMINISTRACIN DE LA CALIDAD
EN LA INDUSTRIA
FARMACUTICA: FUNDAMENTOS Y
ELEMENTOS ESENCIALES
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CAPITULO I
Garanta de la Calidad
Artculo 1.- Garanta de la Calidad es el conjunto de medidas que deben adoptarse con
el fin de asegurar que los productos farmacuticos sean de la calidad requerida para el uso
al que estn destinados. Por tanto, Garanta de Calidad incorpora las BPM y otros
conceptos, incluyendo aquellos que van ms all del alcance de estos lineamientos, tales
como el diseo y el desarrollo del producto.
a) Que los productos farmacuticos estn diseados y elaborados de tal forma que se
tengan en cuenta los requisitos de las BPM y otros cdigos relacionados, tales como la
Buena Prctica de Laboratorio (BPL) y la Buena Prctica Clnica (BPC), incluyendo el
diseo y el desarrollo del producto.
b) Que las operaciones de produccin y control estn claramente especificadas por escrito,
y que se adapten a los requisitos de las BPM;
d) Que se tomen las medidas necesarias para la fabricacin, suministro y uso de materias
primas y materiales de empaque adecuados;
e) Que se efecten todos los controles necesarios de las materias primas, productos
intermedios, productos a granel y otros controles, calibraciones y comprobaciones
durante el proceso;
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g) Que los productos farmacuticos no sean vendidos ni suministrados antes de que las
personas autorizadas hubieren certificado que cada lote de produccin ha sido fabricado
h) Que se hubieren tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que los
productos farmacuticos sean almacenados, distribuidos y manejados de tal forma que
la calidad se mantenga durante todo el perodo de validez de dichos productos; y
CAPTULO II
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Artculo 4.- Dentro del concepto de garanta de la calidad, las Buenas Prcticas de
Manufactura constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma
uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se
pretende dar a los productos, y conforme a los requerimientos del Registro Sanitario . Este
manual instructivo tiene por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda
produccin farmacutica que no pueden prevenirse completamente mediante el control
definitivo de los productos. Esencialmente, tales riesgos son de dos tipos: contaminacin
cruzada (en particular, por contaminantes imprevistos) y confusin (causada por la
colocacin de etiquetas equivocadas en los envases). Las BPM exigen:
a.) Que todos los proceso de fabricacin estn claramente definidos, se revisen
sistemticamente a la luz de la experiencia y que demuestren que pueden fabricar
productos farmacuticos que tengan la calidad requerida para cumplir con las
especificaciones;
b.) Que se comprueben las etapas crticas de los proceso de fabricacin y todo cambio
significativo que se haya introducido en dichos procesos;
c.) Que se disponga de todos los medios necesarios incluyendo los siguientes:
e.) Que los operadores estn capacitados para efectuar correctamente los procedimientos;
f.) Que se mantengan registros (en forma manual o por medio de instrumentos de registro)
durante la fabricacin, para demostrar que todas las operaciones exigidas por los
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g.) Que los registros referentes a la fabricacin y distribucin, los cuales permiten
averiguar la historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos
y accesibles;
h.) Que el almacenamiento y distribucin de los productos sean adecuados para reducir al
mnimo cualquier riesgo de la calidad;
i.) Que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la
etapa de distribucin o de venta; y
j.) Que se estudie toda queja contra un producto ya comercializado, como tambin que se
investiguen las causas de los defectos de calidad y se adopten medidas apropiadas con
respecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan.
CAPITULO III
Control de Calidad
Artculo 6.- Toda empresa fabricante debe contar con un Departamento de Control de
Calidad. El departamento de control de calidad debe ser independiente de la produccin y
de otros departamentos, y estar bajo la autoridad de una persona calificada y
experimentada. Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos
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de control de calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad. Los requisitos bsicos
de control de calidad son los siguientes:
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Artculo 8.- La evaluacin del producto terminado debe abarcar todos los factores
pertinentes, incluyendo las condiciones de produccin, los resultados de los ensayos
realizados durante el proceso de produccin y una revisin de la documentacin de
fabricacin, el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado y el examen
del empaque final.
Artculo 9.- El personal encargado del control de calidad debe tener acceso a las reas de
produccin para llevar a cabo los trabajos de muestreo e investigacin, cumpliendo con las
exigencias establecidas para el ingreso a cada una de ellas.
CAPITULO IV
Saneamiento e Higiene
Artculo 10.- Cada uno de los aspectos de la fabricacin de productos farmacuticos debe
tener un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal,
instalaciones, equipos y aparatos, materiales y recipientes par la produccin, productos de
limpieza y desinfeccin y todo aquello que puede ser fuente de contaminacin del producto.
Todas las posibles fuentes de contaminacin deben ser eliminadas mediante un programa
integral de saneamiento e higiene.
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CAPITULO V
Validacin
Artculo 11.- Los estudios de validacin constituyen una parte esencial de las BPM deben
efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse un
reporte escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Deben establecerse
procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validacin. Los cuales se sometan
peridicamente a una revalidacin para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo
los resultados deseados. Se debe prestar especial atencin a la validacin de los
procedimientos de proceso, limpieza y de los mtodos analticos.
Artculo 13.-. Siempre que se adopte una nueva frmula o mtodo de preparacin, se
deben tomar medidas para demostrar que son adecuados para el proceso habitualmente
empleado. Debe demostrarse que el proceso definido, utilizando los materiales y equipos
especificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidad exigida.
Artculo 14.- Se debe validar toda modificacin importante del proceso de fabricacin,
incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del
producto y/o la reproducibilidad del proceso.
CAPTULO VI
Quejas
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Artculo 16.- Se debe designar una persona que se responsabilice de atender todas las
quejas y de decidir que medidas deben adoptarse, juntamente con personal suficiente para
asistirle en esta tarea. Si la designacin recae en una persona que no sea la persona
autorizada, entonces sta debe ser informada acerca de toda queja, averiguacin o retiro de
productos.
Artculo 17.- Se debe contar con procedimientos escritos que describan las medidas que
deben adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en caso de queja
referente a posibles defectos del mismo.
Artculo 18.- Toda queja acerca de un defecto en un producto debe ser registrada,
incluyendo todos los detalles originales e investigada a fondo. La persona responsable del
control de calidad debe participar permanentemente en el estudio de estos problemas.
Artculo 20.- Debe efectuarse un seguimiento que podra incluir el retiro del producto,
luego de la investigacin y evaluacin de la queja.
Artculo 21.- Se debe tomar nota de todas las decisiones y medidas adoptadas como
resultado de una queja y referidas a los registros del lote correspondiente.
Artculo 22.- Los registros de quejas deben ser revisados peridicamente par ver si existe
algn indicio de que se repite algn problema especifico que deba recibir atencin especial,
y que tal vez justifique que el producto sea retirado del mercado.
CAPITULO VII
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Retiro de un Producto
Artculo 24.- Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma rpida y efectiva
un producto cuando ste tenga un defecto o exista sospecha de ello.
Artculo 28.- Para que el retiro del producto sea efectivo, la persona responsable del retiro
debe tener a su disposicin los registros de distribucin, los cuales deben contener
informacin suficiente sobre los clientes mayoristas y los destinatarios de la distribucin
directa, incluyendo en el caso de los productos exportados, los destinatarios que han
recibido muestras para ensayos clnicos y muestras mdicas.
Artculo 29.- Debe registrarse el desarrollo del proceso de retiro y redactarse un informe
sobre el mismo, como tambin conciliarse los datos relacionados con las cantidades de
productos distribuidos y retirados.
Artculo 31.- Deben darse instrucciones en el sentido de que los productos sujetos a retiro
se almacenen en un lugar seguro y separado, hasta que se resuelva su destino final.
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CAPITULO VIII
Artculo 32.- La produccin y el anlisis por contrato deben ser correctamente definidos,
mutuamente acordados y controlados, con el fin de evitar controversias que puedan dar
como resultado que un producto, trabajo o anlisis sean de calidad insuficiente. Debe existir
un contrato escrito que estipule claramente las obligaciones de cada una de las partes. En el
contrato debe establecerse claramente la forma en que la persona encargada de autorizar la
liberacin de cada lote de productos destinados a la venta o de expedir el protocolo de
anlisis, debe ejercer plenamente su responsabilidad.
Generalidades.-
Artculo 35.- El contrato debe permitir que el contratante someta a auditora las
instalaciones del contratista.
Artculo 36.- En el caso del anlisis por contrato, la persona autorizada es la responsable
de dar la aprobacin final antes de que se autorice la liberacin del producto.
l Contratante.-
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Artculo 39.- El contratante debe asegurarse que todos los productos procesados y los
materiales entregados por el contratista cumplan con las especificaciones correspondientes
y que el producto haya sido liberado por la(s) persona(s) autorizada(s).
l Contratista.-
Artculo 41.- l contratista no podr ceder a un tercero en todo o en parte el trabajo que se
le ha asignado por contrato, sin la previa evaluacin y aprobacin del contratante y de la
Autoridad de Salud. En todo acuerdo entre el contratista y un tercero, se deber asegurar
que ste tenga acceso a la misma informacin proporcionada por el contratante, en lo que
respecta a la fabricacin o anlisis de productos.
Artculo 42.- El contratista debe abstenerse de llevar a cabo cualquier actividad que pueda
disminuir la calidad del producto fabricado o analizado para el contratante.
El Contrato.-
Artculo 43.- l contrato debe especificar las responsabilidades del contratante y del
contratista con relacin a la fabricacin y control del producto. Las partes del contrato que
se refieran a aspectos tcnicos del mismo, deben ser redactadas por personas competentes
que tengan conocimientos suficientes en tecnologa farmacutica, anlisis y en las BPM.
Las partes contratantes deben manifestar su mutua conformidad con todas las
disposiciones relacionadas con la produccin y el anlisis, las cuales deben estar de acuerdo
con lo autorizado en el Registro Sanitario.
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Artculo 45.- En el contrato se debe estipular claramente quien o quienes son las personas
responsables de la adquisicin, ensayo y liberacin de los materiales, de la produccin y
control de calidad, incluyendo el control durante el proceso, del muestreo y anlisis. En lo
que respecta al anlisis, debe establecerse en el contrato si el contratista deber tomar
muestras dentro de las instalaciones del fabricante.
Artculo 46.- Los registros relacionados con la fabricacin, anlisis y distribucin, como
tambin las muestras de referencia, deben permanecer en manos del contratante o bien estar
a su disposicin. Todo registro que guarde relacin con la evaluacin de la calidad del
producto, debe estar disponible en caso que se reciban quejas o exista sospecha de que
existen defectos en el producto, y esto debe ser especificado en los procedimientos
defecto/retiro del contratante.
CAPITULO IX
Autoinspeccin.-
Artculo 48.- La autoinspeccin tiene por objeto evaluar el cumplimiento de las BPM por
parte del fabricante, en todo los aspectos de la produccin y del control de calidad. El
programa de autoinspeccin debe disearse de tal forma que sirva para detectar cualquier
deficiencia en el cumplimiento de las BPM y recomendar las medidas correctivas
necesarias. La autoinspeccin debe efectuarse en forma regular, pudiendo realizarse
tambin en ocasiones especiales como en el caso que un producto sea retirado del mercado
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o sea rechazado repetidas veces, o bien cuando las autoridades oficiales de salud han
anunciado una inspeccin. En el grupo encargado de la autoinspeccin deben incluirse
personas que puedan evaluar el cumplimiento de las BPM en forma objetiva . Todas las
recomendaciones referentes a medidas correctivas deben ponerse en prctica.
El procedimiento de autoinspeccin debe documentarse y debe instituirse un programa
efectivo de seguimiento.
Puntos de la Autoinspeccin.-
a.) Personal;
e.) Equipos;
h.) Documentacin;
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Frecuencia de la Autoinspeccin.-
Informe de la Autoinspeccin.-
Artculo 52.- Una vez terminada la autoinspeccin debe prepararse un informe sobre la
misma, el cual incluir:
a) Resultados de la autoinspeccin;
b) Evaluacin y conclusiones; y
Seguimiento.-
Auditora de la Calidad.-
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Artculo 56.- Antes que un proveedor sea aprobado e incluido en las especificaciones,
debe ser evaluado. En esta evaluacin se deben tener en cuenta los antecedentes del
proveedor y la naturaleza de los materiales requeridos. Si es necesaria una auditora, en
ella debe determinarse la capacidad del proveedor de cumplir con las normas de las BPM
con respecto a los ingredientes farmacuticos activos.
CAPTULO X
Personal
Generalidades.-
Artculo 58.- Los empleados deben poseer la experiencia y las calificaciones adecuadas.
Las responsabilidades asignadas a cada persona no deben ser excesivas, a fin de no poner
en riesgo la calidad.
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Artculo 60.- Todo el personal debe conocer los principios que rigen las BPM con
relacin a sus reas, y debe recibir entrenamiento inicial y continuo para satisfacer sus
necesidades laborales, incluyendo capacitacin en cuestiones relacionadas con la higiene.
Se debe motivar al personal para que se esfuerce en establecer y mantener normas de
calidad adecuadas.
Artculo 61.- Deben adoptarse las medidas necesarias para impedir el ingreso de personas
no autorizadas a las reas de produccin, almacenamiento y control de calidad. El personal
que no trabaja en dicha rea no debe utilizarlas como pasillos para ir a otras reas.
Personal Clave.-
Artculo 62.- El personal clave incluye al jefe de produccin, al jefe de control de calidad
y la(s) persona(s) autorizada(s). Normalmente, los cargos claves deben llenarse con
personal a tiempo completo . el jefe de produccin debe ser independiente del de control de
calidad. En las grandes empresas puede delegarse algunas de las funciones, pero la
responsabilidad no puede ser delegada.
Artculo 64.- Los jefes de los Departamentos de Produccin y Control de Calidad, pueden
compartir algunas responsabilidades relacionadas con la calidad como son:
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c) Higiene de la planta;
Artculo 65.- El jefe del Departamento de Produccin tiene entre otras las siguientes
responsabilidades:
c) Asegurar que los registros de produccin sean evaluados y firmados por la persona
designada, antes de que se pongan a disposicin del departamento de control de
calidad;
e) Asegurar que se lleven a cabo las debidas comprobaciones del proceso y las
calibraciones de los equipos de control, as como stas se registren y que los informes
estn disponibles ; y
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Artculo 66.- El jefe del Departamento de Control de Calidad tiene entre otras las
siguientes responsabilidades:
h) Asegurar que se realice la capacitacin inicial y continua del personal y que dicha
capacitacin se adapte a las necesidades.
Capacitacin.-
Artculo 67.- l fabricante debe llevar a cabo la capacitacin del personal sobre la base
de un programa preparado para todos los empleados cuyas labores tienen lugar en las reas
de produccin o los laboratorios de control (incluyendo el personal tcnico, de
mantenimiento y de limpieza), y tambin para todos aquellos cuyas actividades puedan
influir en la calidad del producto.
Artculo 68.- Adems de la capacitacin bsica sobre la teora y prctica de las BPM, el
personal nuevo debe recibir capacitacin adecuada a las responsabilidades que se le asigna.
La capacitacin debe ser continua y debe evaluarse su efectividad peridicamente. Los
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programas de capacitacin deben estar al alcance de todo el personal y deben ser aprobados
por el jefe de produccin o el de control de calidad, segn corresponda. Asimismo, se debe
llevar un registro de dichos programas.
Artculo 69.- Deben ofrecerse programas especiales de capacitacin para el personal que
trabaja en reas donde existe riesgo de contaminacin, como por ejemplo en las reas
estriles y en aquellas donde se manipulan materiales altamente activos, txicos y
sensibilizantes.
Artculo 73.- Todo el personal debe recibir adiestramiento en las prcticas de higiene
personal. Todas las personas involucradas en los procesos de fabricacin deben observar un
alto nivel de higiene personal. En especial, se debe instruir al personal a que se laven las
manos antes de ingresar a las reas de produccin. Se deben colocar carteles alusivos a esa
obligacin y cumplir las instrucciones.
Artculo 74.- Si una persona muestra sntomas de enfermedad o tiene lesiones abiertas, de
tal manera que puede verse afectada la calidad de los productos, no debe permitrsele
manipular materias primas, materiales de empaque o de proceso, o bien productos
farmacuticos, hasta que se considere que la afeccin ha desaparecido.
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Artculo 75.- Se debe instruir y recomendar a todos los empleados para que informen a su
supervisor inmediato, acerca de instalaciones, equipos o personal que consideren que
puedan influir negativamente en la calidad de los productos.
Artculo 76.- Se debe evitar el contacto de las manos del operario con materias primas,
materiales primarios de envasado y productos intermedios o a granel.
Artculo 78.- Debe prohibirse el fumar, comer, beber o masticar, como tambin el
mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos de fumar y medicamentos personales en
las reas de produccin, laboratorio, almacn y en cualquier otra rea donde esas
actividades puedan influir negativamente en la calidad de los productos.
Artculo 79.- Los procedimientos relacionados con la higiene del personal incluyendo el
uso de ropas protectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las reas de
produccin, se trate, ya sea de empleados temporales o permanentes o no empleados, como
por ejemplo empleados de contratistas, visitantes, gerentes o inspectores.
CAPITULO XI
Instalaciones
Artculo 80.- Las instalaciones deben ser ubicadas, diseadas, construidas, adaptadas y
mantenidas de tal forma que sean apropiadas para las operaciones que se realizarn en ellas.
Es necesario que en su planificacin y diseo se trate de reducir al mnimo el riesgo de
error, y de permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a fin de evitar la
contaminacin cruzada, el polvo y la suciedad, y en general toda condicin que pueda
influir negativamente en la calidad de los productos.
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Generalidades.-
Artculo 81.- Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal, que considerada
en conjunto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de fabricacin. Ofrezcan
el mnimo riesgo de contaminar materiales o productos,
Artculo 85.- Las instalaciones deben ser diseadas y equipadas de tal forma que ofrezcan
la mxima proteccin contra el ingreso de insectos y animales.
Areas Auxiliares.-
Artculo 86.- Las reas destinadas a descansos y refrigerio deben estar separadas de las
dems.
Artculo 88.- Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las reas de
produccin. Si las herramientas y repuestos se guardan dentro del rea de produccin, stas
deben guardarse en cuartos separados o en armarios destinados exclusivamente para tal
efecto.
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Artculo 89.- Los lugares destinados a los animales de ensayo deben permanecer aislados
de las dems reas, con entradas separadas (acceso par animales exclusivamente) y contar
con aparatos de control del aire.
Areas de Almacenamiento.-
Artculo 90.- Las reas de almacenaje deben poseer la capacidad suficiente para el
almacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas categoras; es decir,
materias primas y materiales de empaque; productos intermedios, a granel y productos
terminados en cuarentena, liberados, devueltos o retirados del mercado.
Artculo 91.- Las reas de almacenaje deben disearse o adaptarse para asegurar las
buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas y
mantenidas a temperaturas aceptables. En los casos en que se requieren condiciones
especiales de almacenamiento (determinada temperatura y humedad por ejemplo) stas
deben establecerse, controlarse y registrarse.
Artculo 92.- En los lugares de recepcin y despacho, los productos y materiales deben
estar protegidos de las condiciones del clima. Las reas de recepcin deben disearse y
equiparse de tal forma que los contenedores de materiales que ingresan, deben limpiarse si
fuere necesario antes de su almacenamiento.
Artculo 93.- Las reas separadas donde se almacenan los productos sometidos a
cuarentena deben estar claramente sealadas, el acceso debe limitarse al personal
autorizado. Todo sistema destinado a sustituir a la cuarentena debe ofrecer condiciones
equivalentes de seguridad.
Artculo 94.- Debe existir un rea de muestreo para las materias primas, que este separada
de las dems. Si el muestreo se efecta en el rea de almacenamiento, debe hacerse de tal
forma que se impida todo tipo de contaminacin.
Artculo 96.- Los materiales sumamente activos, narcticos, otros frmacos peligrosos y
las sustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido, incendio o explosin,
deben almacenarse en lugares seguros y bien protegidos.
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Artculo 97.- Los materiales de empaque impresos son considerados de riesgo con
respecto a la concordancia de los medicamentos con sus respectivas etiqueta, por lo que
debe presentarse especial atencin a su almacenamiento seguro.
Areas de Pesada.-
Artculo 98.- l rea de pesada puede ser parte del rea de almacenamiento o del rea de
produccin.
Artculo 99.- El pesaje de las materias primas, debe realizarse en reas separadas
destinadas para este fin, con dispositivos especiales para controlar el polvo, evitar la
contaminacin cruzada y facilitar la limpieza.
Areas de Produccin.-
Artculo 100.- Con el objeto de reducir al mnimo el riesgo de peligro mdico serio
causado por la contaminacin cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y
exclusivas para la fabricacin de ciertos productos farmacuticos, tales como los materiales
altamente sensibilizantes (la penicilina p.ej.) o preparaciones biolgicas (microorganismos
vivos, p.ej.). La fabricacin de algunos productos, tales como algunos antibiticos,
hormonas, sustancias citotxicas, productos farmacuticos sumamente activos y productos
no farmacuticos, no debe efectuarse en las mismas instalaciones. En casos excepcionales,
puede permitirse el principio de trabajo en campaa, es decir, con intervalos de tiempos y
una limpieza adecuada entre una y otra produccin, siempre que se tomen. precauciones
especiales y se efecten las comprobaciones necesarias. Asimismo , la fabricacin de
pesticidas y herbicidas, no debe efectuarse en instalaciones empleadas para la fabricacin
de productos farmacuticos.
Artculo 101.- Las instalaciones estarn ubicadas de tal forma que la produccin se lleve a
cabo en un orden lgico y concordante con la secuencia de las operaciones de produccin
asimismo, deben reunir las condiciones exigidas de limpieza.
Artculo 102.- Las reas de trabajo y almacenamiento durante el proceso deben permitir la
lgica ubicacin de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al mnimo el
riesgo de omisin o aplicacin errnea de cualquiera de las operaciones de fabricacin o
control.
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Artculo 103.- Cuando las materias primas, materiales de empaque primario y los
productos a granel o intermedios estn expuestos al ambiente, las superficies interiores
(paredes, pisos y techos), deben ser lisas y estar libres de grietas y aberturas, y no despedir
partculas. Adems, deben ser fciles de limpiar adecuadamente y si es necesario, de
desinfectar.
Artculo 105.- Los drenajes deben ser de tamao adecuado y tener trampas para evitar la
contracorriente. Se debe tratar de evitar la instalacin de canales abiertos, pero si esto es
inevitable, ellos deben ser de poca profundidad para facilitar la limpieza y la desinfeccin.
Artculo 106.- Las rea de produccin deben tener una ventilacin efectiva, con
instalaciones de control de aire (incluyendo el control de temperatura y donde sea
necesario, de la humedad y de las filtraciones) adecuadas a los productos que en ellas se
manipulan, a las operaciones realizadas y al ambiente exterior.
Dichas reas deben ser controladas regularmente durante los procesos de produccin y
fuera de ellos, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de diseo.
Artculo 107.- Las instalaciones para el empacado de productos farmacuticos deben estar
diseadas y planificadas de tal forma que se eviten confusiones y contaminacin cruzada.
Artculo 108.- Las reas de produccin deben estar bien iluminadas, especialmente donde
se efectan controles en lneas
Artculo 109.- Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las reas de
produccin. A su vez, las reas donde se emplean mtodos de ensayos biolgicos,
microbiolgicos o por radioistopos, deben estar separadas entre s.
Artculo 110.- Los laboratorios de control deben estar diseados de conformidad con las
operaciones que en ellos se habrn de efectuar y deber contar con el espacio suficiente
para evitar confusiones. Deber existir un adecuado espacio para el almacenamiento de
muestras, patrones de referencia (si fuera necesario con refrigeracin) y registros.
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Artculo 111.- En el diseo del laboratorio debe tenerse en cuenta el empleo de materiales
de construccin adecuados. Adems se debe prever una adecuada ventilacin y prevenir la
formacin de vapores nocivos. Los laboratorios biolgicos, microbiolgicos y de
radioistopos deben contar con instalaciones independientes, entre ellas las de control de
aire.
Artculo 112.- Se debe contar con una sala separada para los instrumentos, a fin de
protegerlos de las interferencias elctricas, las vibraciones, la humedad excesiva y otros
factores externos o bien para el caso de que sea necesario aislarlos.
CAPITULO XII
Equipos
Artculo 113.- Los equipos deben adaptarse, ubicarse y mantenerse de conformidad a las
operaciones que se habrn de realizar. La ubicacin de los equipos deben ser tales que se
reduzca al mnimo el riesgo de que se cometan errores y que se pueda efectuar
eficientemente la limpieza y mantenimiento de los mismo, con el fin de evitar la
contaminacin cruzada, el polvo, las suciedad y en general todo aquello que pueda influir
negativamente en la calidad de los productos.
Artculo 114.- La instalacin de los equipos se debe hacer de tal manera que el rieso de
error y contaminacin sea mnimo.
Artculo 115.- Las tuberas fijas deben tener carteles que indiquen su contenido; y si es
posible, la direccin del flujo.
Artculo 116.- Todas las tuberas y otros artefactos de servicios deben marcarse
adecuadamente y cuando se trate de gases y lquidos, debe prestarse especial atencin a que
se empleen conexiones o adaptadores que no sean intercambiables entre s.
Artculo 117.- Para llevar a cabo la operaciones de produccin y control se debe contar
con balanzas y otros equipos de medicin dotados del rango y precisin adecuados, los
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Artculo 118.- Los equipos de produccin deben ser diseados, mantenidos y ubicados de
tal forma que puedan usarse para los fines previstos.
Artculo 119.- El diseo de los equipos de produccin debe ser tal que permita la limpieza
fcil y completa sobre la base de un cronograma fijo.
Artculo 120.- Los equipos e instrumentos del laboratorio de control deben ser adecuados
a los procedimientos de anlisis previstos.
Artculo 122.- Los equipos de produccin no deben presentar riesgos para los productos.
Las partes de los equipos de produccin que entran en contacto con el producto no deben
ser reactivos, aditivos ni absorbentes, por que pueden influir en la calidad del producto.
Artculo 123.- Los equipos defectuosos deben ser retirados de las reas de produccin y
control de calidad, o al menos, identificados claramente como tales.
CAPITULO XIII
Materiales
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Generalidades.-
Artculo 125.- Todos los materiales y productos que ingresan a los almacenes deben ser
sometidos a cuarentena inmediatamente despus de su recepcin o proceso, hasta que sea
autorizado su uso o distribucin.
Materias Primas.-
Artculo 127.- La adquisicin de las materias primas es una operacin importante que
debe involucrar al personal que posea conocimientos acerca de los productos y sus
proveedores.
Artculo 128.- Las materias primas deben adquirirse solamente de los proveedores que
figuran en la especificacin respectiva y siempre que sea posible, directamente del
productor. Se recomienda que el tema de las especificaciones establecidas por el
fabricante para las materias primas sean discutidas por ste con los proveedores. Es
conveniente que el fabricante y los proveedores acuerden todos los aspectos de la
produccin y del control de las materias primas, incluyendo la manipulacin, etiquetado,
requisitos de envasado, como tambin los procedimientos que deben observarse en caso de
queja o rechazo.
Artculo 129.- En cada envi se deben revisar los contenedores para comprobar que el
envase y el sello no hayan sido alterados y que haya concordancia entre el pedido, la gua
de remisin y las etiquetas del proveedor.
Artculo 130.- Se deben revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el envo
corresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuera necesario y deben
incluirse los datos correspondientes en las etiquetas.
Artculo 131.- Cualquier dao en los contenedores u otro problema que pueda influir
negativamente en la calidad de un producto debe registrarse y comunicarse al departamento
de control de calidad para su debida investigacin.
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Artculo 132.- Si un envo de materiales est compuesto de diversos lotes cada lote debe
considerarse independientemente para el muestreo, ensayo y liberacin.
Artculo 133.- Las materias primas en el rea de almacenamiento deben ser etiquetadas
adecuadamente. Las etiquetas deben contener la siguiente informacin como mnimo:
a.) El nombre con que ha sido designado el producto y cuando sea aplicable, el cdigo de
referencia;
b.) l(los) nmero(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor, y si lo(s) hubiera, el)los)
nmero(s) de lote(s) asignado(s) por el fabricante al recibirlo(s);
c.) Siempre se debe indicar, la condicin en que se encuentra el material (en cuarentena, en
anlisis, liberados, rechazados, devueltos o retirados); y
Artculo 136.- Las materias primas deben ser dispensadas solamente por las personas
designadas, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los
materiales respectivos sean correctamente pesados o medidos en envase limpios y
adecuadamente etiquetados.
Artculo 137.- El peso y volumen de cada material dispensado debe ser controlado y esta
operacin debe registrarse.
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Artculo 138.- Los materiales dispensados para cada lote del producto final deben
mantenerse juntos y deben ser visiblemente etiquetados.
Materiales de Empaque.-
Artculo 140.- Se debe prestar especial atencin a los materiales impresos. Deben
almacenarse en condiciones seguras, a fin de impedir que personas no autorizadas tengan
acceso a ellos. Para evitar confusin, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben
almacenarse y transportase en contenedores cerrados e independientes. Los materiales de
empaque deben expedirse solamente a las personas designadas, conforme a un
procedimiento aprobado y documentado.
Artculo 141.- A cada envo o lote de material de empaque se le debe asignar un nmero
especial de referencia o de identificacin.
Artculo 142.- Todo material de empaque desactualizado u obsoleto debe ser destruido, y
debe registrarse el destino que se le asigna.
Artculo 143.- Todos los productos y materiales de empaque deben ser examinados antes
de su envo al departamento de empacado, en lo que respecta a su cantidad, identidad y
conformidad con las respectivas instrucciones de empacado.
Artculo 144.- Los productos intermedios y a granel deben ser mantenidos en condiciones
apropiadas.
Artculo 145.- Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel adquiridos como
tales, deben ser manejados como si fueran materias primas.
Productos Terminados.-
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Artculo 150.- Para poder introducir total o parcialmente lotes que renan las condiciones
de calidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una etapa determinada de la
fabricacin, es necesaria la aprobacin previa de la persona autorizada. Asimismo, para
recuperar un lote por ese medio, debe hacerse de conformidad con un procedimiento
determinado, una vez que se hayan evaluado los riesgos, inclusive la posibilidad de que la
operacin influya en el tiempo de vida del producto. La recuperacin del lote debe
registrarse.
Productos Retirados.-
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Productos Devueltos.-
Artculo 153.- Los productos provenientes del mercado que hayan sido devueltos deben
ser eliminados, las acciones efectuadas deben registrarse debidamente.
Artculo 154.- Todos los reactivos y medios de cultivo deben registrarse al recibirse o al
prepararse.
Artculo 156.- Se deben aplicar tanto controles positivos como negativos, a fin de
verificar si los medios de cultivo son sensibles. El tamao del inculo utilizado en los
controles positivos debe ser apropiado para la sensibilidad requerida.
Patrones de Referencia.-
Artculo 157.- Todo laboratorio debe contar con patrones de referencia de los productos
que fabrica, sean estos oficiales o secundarios. Los patrones de referencia deben
almacenarse y emplearse de tal forma que no se vea afectada su calidad.
Artculo 159.- Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de patrones
de referencia oficiales. Los patrones de referencia preparados por el fabricante deben ser
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Artculo 160.- Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse slo para el propsito
descrito en la monografa correspondiente.
Materiales Desechados.-
Artculo 161.- Debe adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado y
seguro de los materiales desechados que deben ser eliminados. Las sustancias txicas y los
materiales inflamables deben almacenarse en contenedores de adecuado diseo, separados
y cerrados.
Materiales Diversos
CAPITULO XIV
Documentacin
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Generalidades.-
Artculo 165.- Todos los documentos deben ser diseados, revisados y distribuidos
cuidadosamente. Deben cumplir con las exigencias enunciadas en las autorizaciones de
fabricacin y del Registro Sanitario.
Artculo 166.- Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las
personas autorizadas. Ningn documento debe modificarse sin autorizacin.
Artculo 167.- l contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambiguas,
indicar claramente el ttulo, la naturaleza y el propsito. Deben redactarse en forma
ordenada y ser fciles de verificar, las copias de los mismos deben ser clara y legible. Los
documentos de trabajo reproducidos no deben contener errores originados en el proceso de
reproduccin
Artculo 171.- Los registros deben ser efectuados o completados al mismo tiempo que se
desarrollan las operaciones, de tal manera que todas las actividades significativas
relacionadas con la manufactura de productos farmacuticos puedan tener un seguimiento.
Todos los registros incluyendo los referentes a los procedimientos estndar de operacin,
se deben mantener por un ao como mnimo, despus de la fecha de caducidad del producto
terminado.
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Artculo 172.- Esta permitido registrar datos por medio de sistemas electrnicos de
procesamiento de datos o bien por sistemas fotogrficos y otros medios confiables . Las
frmulas maestras y los procedimientos estndar de operacin detallados que se refieran al
sistema en uso, deben estar disponibles y verificarse la exactitud de los registros. Si la
documentacin se maneja a travs de mtodos de procesamiento de datos, slo las personas
autorizadas podrn ingresar nuevos datos a la computadora o modificar los existentes y se
mantendr un registro de las modificaciones y supresiones; para el acceso a l sistema se
establecern contraseas u otro medio de restringirlo y el ingreso de datos importantes,
debe verificarse independientemente. Los registros de lotes archivados electrnicamente se
protegern mediante una grabacin de reserva en cinta magntica, microfilm, impresos u
otros medios. Es importante que durante el perodo de retencin, pueda disponerse
fcilmente de los datos pertinentes.
Documentos Exigidos.-
Etiquetas.-
Artculo 173.- Las etiquetas colocadas en los recipientes, equipos o instalaciones deben
ser claras, precisas e inequvocas y preparadas de conformidad con el formato establecido
por la compaa. Es conveniente que en las etiquetas se usen colores, adems de palabras,
para indicar la condicin en que se encuentra el producto ( en cuarentena, aceptado,
rechazado, limpio, etc.).
Artculo 174.- Todos los productos farmacuticos terminados deben ser identificados
mediante la etiqueta, de la forma establecida por el Reglamento para el Registro, Control Y
Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacuticos y Afines aprobado por Decreto Supremo
N 010-97-SA.
Artculo 175.- Para los patrones de referencia, la etiqueta o documento adjunto debe
indicar la concentracin, fecha de fabricacin, fecha de caducidad, fecha en que el envase
se abre por primera vez y condiciones de almacenamiento, en los casos necesarios.
Artculo 176.- Los procedimientos de ensayos descritos en los documentos deben ser
validados en el contexto de las instalaciones disponibles, antes de que sean adoptados para
las pruebas correspondientes.
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Artculo 179.- Se debe efectuar revisiones peridicas de las especificaciones para estar de
acuerdo con las nuevas ediciones de las farmacopeas, suplementos y dems Textos
oficiales de referencia que rigen en el pas.
Artculo 181.- Las especificaciones para las materias primas y para los materiales de
empaque deben contener cuando sea aplicable, una descripcin de los materiales,
incluyendo:
Artculo 182.- Segn las prcticas de la empresa, pueden agregarse otros datos a las
especificaciones, tales como:
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c.) Instrucciones para el muestreo y las pruebas o una referencia a los procedimientos;
Artculo 183.- En los documentos que describen los procedimientos de ensayo se debe
indicar la frecuencia exigida para la revaloracin de cada una de las materias primas, segn
lo determine la estabilidad.
Artculo 184.- Se debe contar con especificaciones para los productos intermedios y a
granel en caso de que stos sean adquiridos o despachados o si los datos obtenidos de los
productos intermedios se utilizan en la evaluacin del producto final. Dichas
especificaciones deben ser similares a las especificaciones para las materias primas o para
los productos terminados, segn corresponda.
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h) Perodo de validez.
Frmula Maestra.-
Artculo 186.- La frmula maestra autorizada debe existir para cada producto y tamao
de lote que vaya a ser fabricado.
a) Nombre completo del producto, cdigo de referencia del producto relacionado con las
especificaciones indicadas;
c) Relacin de todos los materiales a ser utilizados, incluyendo los ingredientes que
desaparecen en el proceso (con nombre genrico cuando sea aplicable) y la cantidad de
cada uno. Si la sustancia es exclusiva, indicar el nombre y la referencia;
d) Los rendimientos esperados para el producto final, con los lmites de aceptacin, y los
de los productos intermedios relevantes, cuando sea necesario;
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h) Las instrucciones para los controles en proceso, con sus respectivas especificaciones;
Instrucciones de Empaque.-
Artculo 188.- Se debe contar con instrucciones de empaque autorizadas oficialmente para
cada producto, tamao de empaque y tipo de producto, las que deben incluir:
c) l tamao del empaque, en lo que respecta a su nmero, peso o volumen del producto
en el recipiente final.
d) Una lista completa de todos los materiales de empaque exigidos para un lote de tamao
normal, incluyendo cantidades, tamaos y tipos, con el cdigo o nmero de referencia
relacionados con las especificaciones para cada material de empaque;
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Artculo 189.- Debe mantenerse un registro para cada lote procesado. Dicho registro debe
basarse en lo relacionado a la frmula maestra aprobada que este en vigencia y a las
instrucciones del proceso. El mtodo de preparacin de tales registros debe disearse de tal
forma que se eviten los errores de trascripcin.
Artculo 191.- Durante el proceso y en el momento que se lleva a cabo cada accin, deben
registrarse los datos indicados:
c) Fechas y horas de inicio de las etapas intermedias importantes, y del trmino de ellas;
f) l nmero del lote y nmero de anlisis de control y las cantidades de cada una de las
materias primas que se hayan pesado (incluyendo el nmero del lote y la cantidad de
cualquier material recuperado o reprocesado que se haya agregado);
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h) Los controles efectuados durante el proceso y las iniciales de la o las personas que los
hayan efectuado, como tambin los resultados obtenidos;
Una vez terminado el proceso, dicho registro debe ser firmado y fechado por la persona
responsable de las operaciones del proceso.
Artculo 192.- Debe mantenerse un registro del empacado de lotes para cada uno de los
lotes o partes de lotes procesados. Dicho registro debe basarse en las partes importantes de
las instrucciones de empacado y el sistema de preparacin del mismo que debe tener por
objeto evitar los errores de trascripcin.
Artculo 193.- Antes de comenzar una operacin de empacado, debe verificarse que los
equipos y el lugar de trabajo estn libres de productos anteriores, documentos y materiales
que no se requieren para el proceso que est por iniciarse, y que los equipos estn limpios y
preparados para el uso. Dicha verificacin debe registrarse.
a) El nombre del producto, el nmero del lote y la cantidad de material a granel a ser
envasado, como tambin el nmero de lote y la cantidad de producto terminado que se
espera obtener y la cantidad real obtenida y la conciliacin.
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e) Los controles efectuados con el fin de verificar la identidad y conformidad con las
instrucciones de empacado, incluyendo los resultados de los controles durante el
proceso;
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c) Precauciones que deben tomarse para evitar la contaminacin del material o el deterioro
de su calidad;
f) l tipo de recipiente a usarse para las muestras, y si son recipientes aptos para el
muestreo asptico y para el muestreo normal; y
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Artculo 201.- Debe establecerse un procedimiento de operacin estndar que incluya los
detalles del sistema de numeracin de lotes, con el objeto de asegurar que cada lote de
producto intermedio, a granel o terminado se identifique con el nmero de lote especfico.
Artculo 205.- Deben establecerse por escrito los procedimientos para los anlisis que se
efectan a materiales y productos en las distintas etapas de la fabricacin, describiendo los
mtodos y equipos empleados. Deben registrarse las pruebas efectuadas.
Artculo 206.- Los registros de los anlisis deben incluir, como mnimo los siguientes
datos:
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g) Las iniciales de las personas que verificaron los anlisis y los clculos cuando
correspondan; y
g) Quejas;
i) Devoluciones.
Artculo 210.- Deben mantenerse libros diarios de operaciones con los equipos
importantes e indispensables y en ellos deben registrarse las validaciones, calibraciones,
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Artculo 211.- Deben registrarse debidamente y en orden cronolgico, el uso dado a los
equipos importantes y crticos y a las reas en que han sido procesados los productos.
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TTULO SEGUNDO
CAPTULO XV
Generalidades.-
Artculo 214.- Todas las operaciones de manejo de materiales y productos, tales como
cuarentena,. muestreo, almacenamiento, etiquetado, despacho, proceso, empaque y
distribucin, deben efectuarse de conformidad con procedimientos o instrucciones escritas,
y cuando sea necesario, se deben registrar.
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Artculo 217.- No deben llevarse a cabo operaciones con diferentes productos simultnea
o consecutivamente, en la misma sala a menos que no haya riesgo de confusin o
contaminacin cruzada.
Artculo 218.- Durante el proceso, todos los materiales, recipientes con granel, equipos
principales y cuando sea necesario, las salas utilizadas, deben ser identificadas con carteles
o de otra forma, con indicacin del producto o material que se est procesando, su actividad
(si corresponde), y el nmero de lote. Si fuera necesario dicha indicacin debe tambin
mencionar la etapa en que se encuentra la produccin.
Artculo 221.- Los controles durante el proceso se realizan mayormente dentro del rea de
produccin, stos no deben presentar riesgo alguno para la calidad del producto.
Artculo 223.- Se debe evitar la contaminacin de una materia prima o de un producto por
otra materia prima o producto. Este riesgo de contaminacin cruzada accidentada surge de
la generacin incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles u organismos provenientes
de materiales y productos durante las operaciones de proceso como tambin de residuos
que quedan en los equipos, de insectos que se introducen en el lugar y de contaminantes
provenientes de las ropas y de la piel de los operarios, etc. La importancia de dicho riesgo
vara segn el tipo de contaminante y el producto que se contamine. Entre los
contaminantes ms peligrosos se encuentran los materiales altamente sensibilizantes, las
preparaciones biolgicas, tales como organismos vivos, cierta hormonas, sustancias
citotxicas y otros materiales sumamente activos. Los productos en los cuales la
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a) Que la produccin se lleve a cabo en reas separadas para productos tales como:
penicilinas, vacunas vivas, preparaciones bacterianas vivas, ciertas sustancias
biolgicas, etc.;
d) Que se utilice vestimenta apropiada en las reas donde se procesan los productos que
corren un riesgo especial de contaminacin.
Artculo 226.- Las reas donde se procesan productos susceptibles, deben ser sometidas
peridicamente a operaciones de control microbiolgico.
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Artculo 227.- Antes de iniciar una operacin de proceso, deben adoptarse las medidas
necesarias para asegurar que el rea de trabajo y los equipos estn limpios y libres de
materias primas, productos, residuos de productos, etiquetas o documentos que no sean
necesarios para la nueva operacin.
Artculo 228.- Se deben llevar a cabo y registrarse todos los controles durante el proceso,
as como controles ambientales;
Artculo 229.- Deben adoptarse medidas destinadas a indicar la existencia de fallas en los
equipos o servicios ( la provisin de agua y gas para los equipos, por ej.). Los equipos
defectuosos deben retirarse del uso hasta que el defecto haya sido corregido. Los equipos
de produccin deben limpiarse de conformidad con procedimientos detallados por escrito y
guardarse limpios y secos.
Artculo 230.- Los recipientes a ser llenados deben limpiarse antes del llenado. Se debe
prestar especial atencin a la eliminacin de contaminantes, tales como fragmentos de
vidrio y partculas metlicas.
Artculo 231.- Cualquier desviacin significativa del rendimiento esperado debe ser
registrada e investigada.
Artculo 232.- Debe revisarse y comprobarse que las tuberas y otros equipos destinados
al transporte de productos de un rea a otra estn conectados correctamente.
Artculo 233.- Las tuberas usadas para agua destilada o desionizada, y cuando sea
necesario, otras tuberas de agua deben ser desinfectadas de conformidad con
procedimientos escritos que detallen los lmites de la contaminacin microbiolgica y las
medidas que deben adoptarse.
Artculo 234.- Los equipos e instrumentos de medicin, pesada, registro y control, deben
someterse a servicios de mantenimiento y calibracin a intervalos preestablecidos, y debe
mantenerse un registro de estas operaciones. Para asegurar el funcionamiento satisfactorio
de los instrumentos, stos deben ser controlados diariamente o antes de su empleo en
anlisis. Debe indicarse claramente las fechas en que se efectan los trabajos de
mantenimiento y calibracin y las fechas en que debe efectuarse una recalibracin.
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Operaciones de Empacado.-
Artculo 237.- Antes de iniciar las operaciones de empaque, deben adoptarse medidas
para asegurar que el rea de trabajo, las lneas de envasado, las mquinas impresoras y
otros equipos estn limpios y libres de productos, materiales o documentos previamente
usados que no son necesarios para la nueva operacin. Mediante un listado de control
apropiado debe verificarse que dichas lneas estn listas, y registrarse esta operacin.
Artculo 238..- El nombre y el nmero del lote del producto que se est procesando, deben
ser exhibidos en cada estacin o lnea de empaque.
Artculo 241.- Se debe prestar especial atencin cuando se utilizan etiquetas sueltas y
cuando se efecta una sobreimpresin fuera de la lnea de empaque, y en operaciones
manuales. Normalmente y para evitar confusiones, es preferible utilizar las etiquetas
dispensadas en rollos, antes que las sueltas. Si bien la verificacin por medios automticos
electrnicos de todas las etiquetas en la lnea puede ser til par evitar errores, se debe
controlar este sistema, cerciorndose que los instrumentos de lectura electrnica de
cdigos, los contadores de etiquetas u otros aparatos similares estn funcionando
correctamente.
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Artculo 243.- l control de los productos en la lnea de empaque debe incluir como
mnimo la verificacin de lo siguiente:
f) Las muestras tomadas de la lnea de empaque para efectos de control no deben ser
devueltas, si se realiza con ellas pruebas destructivas.
Artculo 246.- Una vez completada la operacin de empaque, todos los materiales que
tengan el nmero del lote impreso, deben ser destruidos y este hecho debe registrarse. Si los
materiales impresos no codificados son devueltos al inventario, se debe seguir un
procedimiento escrito.
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CAPTULO XVI
Artculo 248.- En todas las pruebas debe seguirse las instrucciones dadas en el
procedimiento escrito para cada material o producto. El resultado debe ser registrado y
verificado por el supervisor antes que el material o producto sea liberado o rechazado.
Artculo 249.- Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de los
cuales han sido tomadas, de conformidad con el procedimiento escrito aprobado.
Artculo 250.- El muestreo se debe llevar a cabo de tal forma que evite la contaminacin
u otros problemas que puedan influir negativamente en la calidad del producto.
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Artculo 252.- Los equipos empleados en el muestreo deben limpiarse y si fuera necesario,
esterilizarse antes y despus de cada uso, y deben almacenarse en forma separada de los
dems equipos de laboratorio.
Artculo 253.- Cada contenedor de muestra debe tener una etiqueta que indique:
Artculo 255.- Una muestra proveniente de cada contenedor de materia prima debe
someterse a prueba de identidad.
Artculo 256.- Cada lote de materiales de empaque impresos debe ser examinado
inmediatamente despus de su recepcin.
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Artculo 258.- Deben mantenerse registros de los controles efectuados durante el proceso,
los cuales formarn parte de los registros de los lotes.
Productos Terminados.-
Artculo 260.- Los registros de produccin y control deben ser examinados, y si un lote no
cumple con las especificaciones establecidas, debe someterse a una investigacin completa.
Esta investigacin debe, si es preciso, extenderse a otros lotes del mismo producto y de
otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculacin con el defecto o la
discrepancia. La investigacin efectuada debe registrarse por escrito, incluyendo las
conclusiones de la misma y su seguimiento.
Artculo 261.- Las muestras tomadas de cada lote de producto terminado, deben ser
retenidas por un mnimo de un ao despus de la fecha de vencimiento. Los productos
terminados deben mantenerse en su envase final y almacenados en las condiciones
recomendadas. Si se producen envases excepcionalmente grandes, podrn guardarse
muestras ms pequeas en recipientes apropiados. Las muestras de materias primas activas
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deben retenerse hasta su fecha de expiracin. Siempre que su estabilidad lo permita, otras
materias primas (salvo los disolventes, gases y agua) deben retenerse por un mnimo de dos
aos. La cantidad de las muestras de materiales y productos retenidos debe ser suficiente
para que stos puedan ser sometidos a dos nuevos exmenes completos como mnimo.
Estudios de Estabilidad.-
Artculo 264.- Debe prepararse por escrito y ponerse en prctica un programa permanente
de determinacin de la estabilidad , que incluya elementos tales como los siguientes:
b) Los parmetros y mtodos completos de pruebas que describan todas las pruebas de
actividad, pureza y caractersticas fsicas, como tambin evidencias documentadas que
esas pruebas indican estabilidad.
g) Resumen de todos los datos obtenidos, incluyendo las evaluaciones y conclusiones del
estudio.
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TITULO TERCERO
CAPITULO XVII
Artculo 266.- Si bien estas normas no reemplazan a ninguno de los Captulos de los
Ttulos Primero y Segundo, destacan algunos puntos especficos para la fabricacin de
preparaciones estriles, a fin de reducir al mnimo los riesgos de la contaminacin
microbiolgica, por partculas y pirognica.
Generalidades.-
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Cuadro 1
a) Los sistemas de flujo de aire laminar deben suministrar una velocidad de aire
homognea de aproximadamente 0.30 m/s para el flujo vertical y de aproximadamente
0,45 m/s para el flujo horizontal, pero la precisin de la velocidad del aire depender
del tipo de equipo empleado;
b) Para alcanzar los grados de aire B, C y D el nmero de cambios de aire debe ser
generalmente ms alto que 20 por hora en una habitacin con un buen patrn de
corriente de aire y filtros de aire de alta eficacia (HEPA);
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c) Los valores bajos para los contaminantes son confiables solamente cuando se recoge
un elevado nmero de muestras de aire; y
Artculo 270.- Cada operacin de fabricacin requiere un nivel apropiado de limpieza del
aire, para reducir al mnimo los riesgos de la contaminacin con partculas o microbiana del
producto o de los materiales que se estn manipulando. Cuando el producto se expone al
ambiente , las condiciones de partculas y microbianas indicadas en el Cuadro 1 deben
mantenerse en la zona inmediatamente vecina al producto. Estas condiciones deben
mantenerse tambin en todo el entorno del producto si el personal no est presente en el
rea de procesamiento y si las condiciones se deterioran por cualquier razn, debe ser
posible volver a las condiciones recomendadas despus de transcurrido un breve perodo de
limpieza. El empleo de tecnologa de proteccin absoluta y de sistema automatizados
para reducir al mnimo la intervencin humana en las reas de procesamiento puede
facilitar considerablemente el mantenimiento de la esterilidad de los productos fabricados.
Cuando se emplean dichas tcnicas tambin tienen vigencia las recomendaciones
contenidas en estas normas complementarias, en especial las que se refieren a la calidad del
aire y su control, con una interpretacin apropiada de los trminos sitio de trabajo y
ambiente.
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Artculo 272.- Las soluciones deben prepararse en un ambiente de grado C, con el objeto
de obtener conteos microbianos y de partculas bajos, aptos para la filtracin y
esterilizacin inmediatas. Las soluciones pueden prepararse en ambientes de grado D,
siempre que se tomen medidas adicionales para reducir al mnimo la contaminacin, como
por ej. , el uso de recipientes cerrados. Cuando se trata de preparaciones parenterales, el
llenado debe efectuarse en la estacin de trabajo bajo corriente de aire laminar (grado A),.
La preparacin y llenado de otros productos estriles, como por ej. Ungentos, cremas,
suspensiones y emulsiones, generalmente debe hacerse en ambiente de grado C antes de la
esterilizacin terminal.
Artculo 274.- La manipulacin de materia prima y todo proceso posterior debe efectuarse
en un rea de grado A, en un ambiente de grado B.
Personal.-
Artculo 275.- Slo el nmero mnimo necesario de personal debe estar presente en las
reas limpias; esto es especialmente importante durante los procesos aspticos. De ser
posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde afuera de las reas
respectivas.
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Artculo 279.- A las reas limpias no deben ingresar personas que visten ropa de calle, y
el personal que ingresa a los vestuarios debe vestir ropa protectoras de uso en el laboratorio.
Con respecto al cambio de ropa y al aseo personal, se deben seguir procedimientos escritos.
Artculo 281.- Las personas que ingresan a las reas limpias no deben usar reloj pulsera,
ni joyas, ni tampoco cosmticos de los cuales puedan desprenderse partculas.
Artculo 282.- Las vestimenta de las personas en el lugar de trabajo debe ser acorde al
grado del aire del rea respectiva. La ropa exigida para cada grado de aire es:
a) Grado D:
El cabello y la barba deben cubrirse. Se debe usar ropa de proteccin y zapatos
adecuados o cubrezapatos. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la
contaminacin proveniente de fuera del rea limpia;
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b) Grado C:
El cabello y la barba deben cubrirse. Se debe usar pantaln enterizo o conjunto de dos
piezas, cerrado en las muecas y con cuello alto y zapatos adecuados o cubrezapatos.
De la vestimenta empleada no debe desprenderse fibras ni partculas; y
c) Grado A y B:
Un cobertor de cabeza debe cubrir totalmente el cabello, y cuando corresponda, la
barba. Los bordes inferiores de dicho cobertor deben meterse dentro del cuello del traje.
Debe usarse una mscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor. Deben
usarse guantes esterilizados de jebe o material plstico que no estn cubiertos de talco,
como tambin zapatos esterilizados o desinfectados. Las bocamangas de los pantalones
deben meterse dentro de los zapatos y los extremos de las mangas deben meterse
dentro de guantes. De la vestimenta empleada no debe desprenderse fibras ni partculas,
y ella deber retener toda partcula que se desprenda del cuerpo humano.
Artculo 284.- La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en las reas limpias, debe
efectuarse de tal forma que no se les adhieran partculas contaminantes que posteriormente
puedan desprenderse de las mismas. Se debe contar con instalaciones separadas para el
lavado de dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a la limpieza o lavado
inadecuados, puede aumentar el riesgo que de ellas se desprendan partculas. Las
operaciones de lavado y esterilizacin deben efectuarse siguiendo procedimientos
operativos estndar escritos.
Instalaciones.-
Artculo 285.- Las instalaciones deben disearse de tal forma que se evite el ingreso
innecesario de personal de supervisin o control. El diseo de las reas de grado A y B
debe permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior.
Artculo 286.- En las reas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas,
impermeables y sin grietas para reducir al mnimo el desprendimiento o la acumulacin de
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Artculo 287.- Para reducir la acumulacin de polvo y para facilitar la limpieza, no debe
haber lugares que no puedan limpiarse, y solamente se debe contar con un mnimo de
estantes, anaqueles y equipos necesarios. Las puertas deben estar construidas de tal forma
que no tengan rincones que no puedan limpiarse; por esta razn son inconvenientes las
puertas corredizas.
Artculo 288.- En caso de existir falsos techos, stos deben cerrarse hermticamente para
prevenir la contaminacin proveniente del espacio libre.
Artculo 290.- Siempre que sea posible, se debe evitar la instalacin de sumideros y
drenajes, o bien excluirlos de las reas donde se efectan operaciones aspticas. Donde
haya necesidad de instalarlos, deben disearse, ubicarse y mantenerse de tal manera que se
reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin microbiana; deben contar con trampas con
cierres de aire que sean eficientes y fciles de limpiar, con el fin de prevenir el contraflujo.
todo canal ubicado sobre el piso debe ser de tipo abierto y de fcil limpieza, y estar
conectado con drenajes que estn fuera del rea, para impedir el ingreso de contaminantes
microbianos.
Artculo 291.- Las habitaciones destinadas al cambio de vestimenta deben estar diseadas
como esclusas de aire, para separar las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a
reducir al mnimo posible la contaminacin de la ropa de proteccin con microbios y
partculas. Dichas habitaciones deben limpiarse eficientemente con descargas de aire
filtrado. A veces es conveniente contar con vestuarios independientes para la entrada y para
la salida de las reas limpias.
Las instalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadas solamente en las salas
de cambio de vestimenta, nunca en los lugares donde se efectan trabajos aspticos.
Artculo 292.- Las puertas de las esclusas no deben abrirse simultneamente. Se debe
contar con un sistema de cierre interbloqueado o con un sistema de alarma visual o auditivo
para prevenir la apertura de ms de una puerta a la vez.
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Equipos.-
Artculo 293.- Debe mantenerse una presin positiva de aire con relacin a las reas
circundantes en todas las condiciones de operacin, mediante el suministro de suficiente
cantidad de aire filtrado y su limpieza efectiva con descargas del mismo. Adems, se debe
prestar especial atencin a la proteccin de la zona de mayor riesgo, es decir al ambiente
inmediato al cual estn expuestos y con el cual toman contacto los productos y los
componentes limpios. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de
aire y a las diferencias de presin tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario
manipular materiales o productos tales como los patognicos, muy txicos, radioactivos o
materiales biolgicos vivos (virus, bacterias). Para algunas operaciones tal vez sea preciso
contar con instalaciones de descontaminacin y de tratamiento del aire que sale de un rea
limpia.
Artculo 294.- Debe verificarse que los patrones de flujo de aire no presenten riesgo de
contaminacin, as por ej., se debe tener especial cuidado para asegurar que los flujos de
aire no distribuyan partculas provenientes de personas, mquinas u operaciones hacia un
rea de alto riesgo para los productos.
Artculo 295.- Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una
falla en el suministro del aire. Entre una y otra rea donde la diferencia de presin de aire es
importante, debe instalarse un indicador de presin y las diferencias deben registrarse
regularmente.
Artculo 296.- Debe restringirse el acceso innecesario a las reas crticas de llenado,
pudiendo colocarse barreras para el efecto.
Artculo 297.- No debe permitirse que una faja transportadora pase a travs de una
separacin entre un rea de grado B y un rea de proceso de menor grado de pureza de aire,
a menos que dicha faja se someta a esterilizacin continua (por ej., en un tnel de
esterilizacin).
Artculo 298.- Para el proceso de productos estriles, deben escogerse equipos que puedan
ser eficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros mtodos.
Artculo 299.- Siempre que sea posible, el diseo de los equipos y las instalaciones de los
mismos deben ser tales que las operaciones, mantenimiento y reparaciones, puedan
llevarse a cabo fuera del rea estril. Los equipos que necesitan ser desarmados para su
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Artculo 301.- Todos los equipos, incluyendo esterilizadores, sistemas de filtracin de aire
y sistema de tratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidos a un plan de
mantenimiento, validacin y control, debe registrarse la autorizacin de uso otorgada
despus del mantenimiento de los mismos.
Artculo 302.- Las plantas de tratamiento de agua deben ser diseadas, construidas y
mantenidas de tal forma que se asegure la produccin confiable de agua de calidad
apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual
fueron diseadas. En la produccin, almacenamiento y distribucin se debe procurar
impedir el crecimiento microbiano, recurriendo a una circulacin constante a 80C no
ms de 4C.
Saneamiento.-
Artculo 303.- Es obligatorio el saneamiento de las reas limpias. Estas deben limpiarse
en forma completa y con frecuencia, de conformidad con un programa escrito y aprobado
por el departamento de control de calidad. En caso de que se empleen desinfectantes, debe
usarse ms de un tipo, alternndolos regularmente. Deben efectuarse controles peridicos a
fin de detectar cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada eficacia, la luz
ultravioleta no debe usarse en sustitucin de la desinfeccin qumica.
Artculo 304.- Los desinfectantes y detergentes deben controlarse para detectar su posible
contaminacin microbiana; las diluciones deben mantenerse en recipientes limpios y no
deben ser guardadas por mucho tiempo, a no ser que hayan sido esterilizadas. Si un
recipiente est parcialmente vaco, no debe rellenarse.
Artculo 305.- La fumigacin de las reas limpias puede ser til para reducir la
contaminacin microbiolgica en los lugares inaccesibles.
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Artculo 306.- Durante las operaciones, las reas limpias deben controlarse a intervalos
preestablecidos, mediante el conteo microbiano del aire y de las superficies; cuando se
llevan a cabo operaciones aspticas, dicho control debe ser suficientemente frecuente como
para asegurar que el ambiente est dentro de las especificaciones. Debe tenerse en cuenta
los resultados del control en la evaluacin de los lotes para su posterior autorizacin. Se
debe controlar tambin regularmente la calidad del aire con respecto al contenido de
partculas. A veces es conveniente efectuar controles adicionales, an cuando no se
efecten operaciones de produccin, como por ej., despus de la validacin de los
sistemas, limpieza y fumigacin.
Proceso.-
Artculo 307.- Durante todas las etapas del proceso, deben adoptarse precauciones para
reducir al mnimo la contaminacin, incluso durante las etapas anteriores a la esterilizacin.
Validacin.-
b) Debe ser posible que en el (los) medio(s) seleccionado(s) se pueda cultivar un amplio
espectro de microorganismos, incluyendo aquellos que se esperara encontrar en un
ambiente donde se efecta el llenado;
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c) Deben incluir un nmero suficiente de unidades de produccin para que tenga un alto
grado de seguridad de que, de existir, podran ser detectados an los niveles bajos de
contaminacin. Se recomienda la inclusin de un mnimo de 3 000 unidades de
produccin en cada llenado de caldo;
Artculo 310.- Se debe cuidar de que las validaciones no pongan en riesgo los procesos.
Artculo 311.- Deben controlarse regularmente las fuentes de suministros de agua, los
equipos de tratamiento de agua y el agua tratada, para verificar si existe sustancia qumica,
contaminacin biolgica o endotoxinas, con el fin de asegurar que el agua cumple con las
especificaciones correspondientes al uso de que se le quiere dar. Deben mantenerse
registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.
Artculo 312.- Las actividades efectuadas en reas estriles deben reducirse al mnimo,
especialmente cuando se estn efectuando operaciones aspticas, el movimiento de
personal debe ser metdico y controlado, con el fin de evitar el excesivo desprendimiento
de partculas y organismos por efecto de la actividad demasiado vigorosa. Debido a la
naturaleza de la vestimenta empleada, la temperatura y la humedad del ambiente no deben
ser tan altas que causen incomodidad.
Artculo 313.- La contaminacin microbiolgica de las materias primas debe ser mnima y
la carga biolgica debe ser verificada antes de la esterilizacin. En las especificaciones
se deben incluir requerimientos de calidad microbiolgica, cuando los resultados de las
operaciones de control as lo aconsejan.
Artculo 314.- La presencia de recipientes y materiales que puedan desprender fibras debe
reducirse al mnimo en las reas estriles y evitarse completamente cuando se est
efectuando un trabajo asptico.
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Artculo 315.- Despus del proceso final de esterilizacin, el manejo de los componentes,
recipientes de productos a granel y equipos debe efectuarse de tal forma que no se
contaminen nuevamente. Debe identificarse debidamente la etapa del proceso en que se
encuentran los componentes, recipientes de productos a granel y equipos.
Artculo 318.- Todo gas utilizado para purgar o recubrir un producto debe pasarse a travs
de un filtro esterilizador.
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Esterilizacin.-
Artculo 322.- Se puede efectuar la esterilizacin por medio del calor hmedo o seco, del
xido de etileno (u otro agente esterilizador apropiado), por filtracin y el subsiguiente
llenado asptico de los recipientes finales estriles, o por irradiacin con radiacin
ionizante (pero no con radiacin ultravioleta, a menos que este procedimiento haya sido
totalmente validado). Cada mtodo tiene sus aplicaciones y limitaciones particulares. De
ser posible y conveniente, el mtodo de eleccin debe ser la esterilizacin trmica.
Artculo 323.- Todos los procedimientos de esterilizacin deben ser validados. Se debe
prestar especial atencin cuando el mtodo de esterilizacin adoptado no se conforma a las
normas de las Farmacopeas oficiales de referencia o bien cuando se emplea con una
preparacin que no sea una simple solucin acuosa o aceitosa. En todo caso, el proceso de
esterilizacin debe estar de acuerdo a las autorizaciones de fabricacin y comercializacin.
Artculo 325.- Los indicadores biolgicos deben ser considerados solamente como
factores adicionales para el control de la esterilizacin. En caso de que se utilicen, deben
tomarse precauciones estrictas para evitar que sean causa de contaminacin microbiana.
Artculo 326.- Se debe contar con un medio inequvoco de distinguir los productos que
han sido esterilizados de los que no lo han sido. Cada canastilla, bandeja u otro tipo de
transportador debe ser claramente etiquetado con el nombre del material, el nmero del lote
y una indicacin de si ha sido o no esterilizado. Pueden usarse indicadores tales como cinta
de autoclave, cuando sea necesario para indicar si un lote (o sublote) ha sido sometido o no
a un proceso de esterilizacin, pero este sistema no proporciona una indicacin confiable de
que un lote es en realidad, estril.
Esterilizacin Trmica.-
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Artculo 327.- Cada ciclo de esterilizacin trmica debe ser registrado mediante equipos
apropiados y con la debida precisin como por ej. en una grfica de tiempo/temperatura con
una escala de tamao adecuado. La temperatura debe registrarse mediante una termocupla
colocada en el punto ms fro de la carga o de la cmara cargada, habindose determinado
este punto durante la validacin, preferiblemente la temperatura debe ser verificada,
comparndola con la temperatura tomada mediante otra termocupla independiente colocada
en la misma posicin. La mencionada grfica de tiempo/temperatura, o bien una fotocopia
de la misma, debe formar parte del registro del lote. Pueden emplearse tambin indicadores
qumicos o biolgicos, pero stos no deben reemplazar a los controles fsicos.
Artculo 328.- Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la
temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilizacin. Para cada tipo
de carga debe determinarse dicho tiempo.
Artculo 330.- La esterilizacin con calor hmedo es apropiada solamente para materiales
que pueden mojarse con agua y para soluciones acuosas. Para controlar este proceso debe
tenerse en cuenta tanto la temperatura como la presin. Normalmente el instrumento que
registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el control, y se debe
utilizar un indicador de temperatura tambin independiente, cuya lectura debe comparase
regularmente con el registrador de la grfica durante el perodo de esterilizacin. Si se trata
de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cmara, tal vez sea necesario
registrar tambin la temperatura de esta posicin, durante todo el perodo de esterilizacin.
Cuando forma parte del ciclo, una fase al vaco, entonces deben efectuarse controles
regulares para verificar si la cmara pierde vaco.
Artculo 331.- Los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipientes
hermticamente cerrados, deben envolverse en un material que permita la eliminacin del
aire y la penetracin de vapor, pero que impida la recontaminacin despus de la
esterilizacin. Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o el vapor
saturado a la temperatura y tiempo requeridos.
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Artculo 333.- Cuando se emplea el proceso de esterilizacin con calor seco, el aire debe
circular dentro de la cmara, mantenindose una presin positiva para impedir la entrada de
aire no estril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga
microorganismos. Si el proceso de esterilizacin con calor seco tiene por objeto tambin la
eliminacin de pirgenos, como parte de la validacin, debern efectuarse pruebas de su
eficacia empleando endotoxinas.
Artculo 336.- La dosis de radiacin debe ser medida durante el proceso de radiacin. Con
este fin, se deben emplear dosmetros que sean independientes de la proporcin de
radiacin, que indiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto
mismo. Los dosmetros deben insertarse en la carga en nmero adecuado y suficientemente
cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosmetro en la cmara en todo momento.
Cuando se trata de dosmetros plsticos, deben emplearse dentro del tiempo lmite de su
calibracin. Deben verificarse las absorbancias del dosmetro poco despus de su
exposicin a la radiacin. Los indicadores biolgicos pueden emplearse solamente como un
control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiacin, pueden usarse para
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distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiacin y aquellos que no; dichos
discos no son indicadores de una esterilizacin exitosa. La informacin obtenida debe
formar parte del registro del lote.
Artculo 338.- Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confusin
entre los materiales que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con
un sensor de radiacin que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiacin.
Artculo 341.-Es esencial el contacto entre el gas y las clulas microbianas; deben tomarse
precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan esta envueltos en
materiales tales como cristales o protena seca. La naturaleza y cantidad de los materiales
de empaque pueden influir significativamente en el proceso.
Artculo 342.- Antes de su exposicin al gas, debe establecerse un equilibrio entre los
materiales con la humedad y temperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en
esta operacin debe considerarse en relacin con la necesidad de reducir al mnimo posible
el tiempo transcurrido antes de la esterilizacin.
Artculo 343.- Cada ciclo de esterilizacin debe ser controlado mediante indicadores
biolgicos, utilizando un nmero adecuado de piezas de prueba distribuidas en toda la
carga. La informacin obtenida por este medio debe integrar el registro del lote.
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Artculo 345.- Para cada ciclo de esterilizacin deben mantenerse registros del tiempo
empleado para completar el ciclo de la presin, de la temperatura y de la humedad dentro
de la cmara durante el proceso, como tambin de la concentracin de gas. La presin y la
temperatura deben registrarse en una grfica durante todo el ciclo. Estos datos deben formar
parte del registro del lote.
Artculo 347.- Es recomendable que los productos sean esterilizados en el recipiente final,
preferiblemente por esterilizacin trmica. Ciertas soluciones y lquidos que no pueden ser
esterilizados en el recipiente final, pueden ser filtrados a travs de un filtro estril con poros
de tamao nominal 0.22 um (o menos), o de uno que tenga caractersticas equivalentes de
retencin de microorganismos y montados en recipientes previamente esterilizados.
Mediante tales filtros pueden eliminarse bacterias y mohos, pero no todos los virus y
micoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de completar el proceso de filtracin
con algn grado de tratamiento trmico.
Artculo 348.- Debido a los potenciales riesgos adicionales que podra significar el
empleo del mtodo de filtracin, a diferencia de otros mtodos de esterilizacin, se debe
emplear un filtro de doble capa de filtracin o efectuar una segunda filtracin con otro filtro
retenedor de microorganismo, inmediatamente antes del llenado. La filtracin final estril
debe llevarse a cabo lo ms cerca posible al punto de llenado.
Artculo 349.- No deben emplearse filtros que desprendan fibras. El uso de filtros que
contienen asbestos debe descartarse totalmente.
Artculo 350.- Se debe controlar la integridad del filtro empleando un mtodo apropiado,
tal como la prueba de punto de burbuja inmediatamente despus de cada uso (tambin sera
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conveniente verificar el filtro de esta manera antes del uso). El tiempo requerido para filtrar
un volumen conocido de solucin a granel y la diferencia de presin a ser empleada a lo
largo de la filtracin deben determinarse durante la validacin y cualquier diferencia
significativa de stas, deber anotarse e investigarse. Los resultados de estos controles
forman parte del registro del lote.
Artculo 352.- El filtro debe ser de naturaleza tal que no afecte al producto eliminando
alguno de los ingredientes o agregndole sustancias.
Artculo 353.- Los recipientes deben ser cerrados mediante mtodos debidamente
validados. Se debe verificar la integridad de las muestras, empleando procedimientos
adecuados.
Control de Calidad.-
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a) En el caso de productos que han sido llenados aspticamente, entre las muestras se
deben incluir las provenientes de recipientes llenados al inicio y al final del lote y luego
de alguna interrupcin importante del trabajo; y
b) Si se trata de productos que han sido esterilizados en sus recipientes finales, deben
obtenerse muestras de la parte que potencialmente sea la ms fra de la carga.
Artculo 357.- La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado, debe ser
considerada como la ltima de una serie de medidas de control, mediante las cuales se
asegura la esterilidad, y slo puede interpretarse como parte de un conjunto que incluya los
registros de las condiciones ambientales y el proceso de lotes.
Artculo 358.- Los lotes que no pasan la prueba inicial de esterilidad no pueden ser
aprobados sobre la base de una segunda prueba, a menos que se lleve a cabo una
investigacin del tipo de organismo encontrado, y de los registros sobre las condiciones
ambientales y el proceso de los lotes, y como resultado de la misma, se demuestra que la
prueba original no era vlida.
Artculo 359.- Cuando se trata de productos inyectable, se debe considerar el control del
agua, de los productos intermedios y terminados para verificar si no contienen
endotoxinas, empleando un mtodo bien establecido de la farmacopea, y que haya sido
validado para cada tipo de producto. Para las soluciones de infusin de gran volumen, el
control del agua o de los productos intermedios debe efectuarse en todos los casos, adems
de las pruebas exigidas para obtener la autorizacin para la liberacin del producto
terminado. Cuando una muestra no pasa la prueba, debe investigarse la causa y adoptarse
las medidas correctivas necesarias.
CAPTULO XVIII
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Generalidades.-
Personal.-
Artculo 363.- La empresa debe contratar personal que posea las calificaciones y aptitudes
apropiadas para la produccin y control de calidad de los ingredientes farmacuticos
activos. Se debe contar con el nmero adecuado de empleados que posean la educacin, los
conocimientos tcnicos y la experiencia prctica para llevar a cabo la tarea que se les
encomiende.
Artculo 364.- Cada empresa debe tener una organizacin bien definida, plasmada en un
organigrama estructural y funcional. Las responsabilidades de cada empleado deben
describirse por escrito para asegurar que no existan vacos ni sustituciones sin aparente
explicacin. Las responsabilidades asignadas a una sola persona no deben ser tan
recargadas para poner en peligro la calidad del producto.
Artculo 365.- El personal de todos los niveles debe estar adecuadamente capacitado para
llevar a cabo las tareas y responsabilidades que se le asigna.
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Artculo 366.- Debe adoptarse medidas para asegurar que ninguna persona afectada por
una enfermedad contagiosa o que tenga lesiones abiertas en las partes expuestas del cuerpo
est involucrada en alguna etapa de la produccin en la que est en contacto directo con
ingredientes farmacuticos activos.
Instalaciones.-
Artculo 367.- Todas las instalaciones, incluyendo las reas que contengan tanques
abiertos, deben estar construidas apropiadamente. As mismo, deben ofrecer un ambiente
adecuado para efectuar las operaciones de produccin, y ser suficientemente amplias y
aptas para el uso a que estn destinadas. Las instalaciones no deben constituir factores que
contribuyan a la confusin o contaminacin real o potencial de los ingredientes
farmacuticos activos. Adems deben estar planificadas de tal forma que permitan un
ordenamiento lgico de las operaciones.
Artculo 368.- Para fines especiales, tales como la fabricacin de productos estriles y de
ciertos antibiticos, hormonas y sustancias citostticas, la empresa debe contar con reas
separadas, cerradas y dotadas de sistemas de aire independientes, diseadas especialmente
para este propsito.
Equipos.-
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Artculo 372.- Debe comprobarse previamente que los equipos destinados a la produccin
y a la realizacin de pruebas son aptos para estos fines.
Artculo 373.- se debe contar con equipos de control del proceso de produccin. Los
equipos destinados a la medicin, registro y control deben calibrarse y verificarse a
intervalos regulares, empleando mtodos adecuados. Deben mantenerse registros adecuados
de estas operaciones.
Artculo 374.- Los equipos defectuosos deben marcarse inmediatamente con etiquetas
indicando su condicin y repararse o retirarse lo ms pronto posible.
Las operaciones de mantenimiento y reparacin deben documentarse debidamente.
Saneamiento.-
Artculo 375.- Se debe contar con programas escritos de saneamiento. Estos deben incluir
procedimientos validos de limpieza de las instalaciones y equipos, estndares de calidad
para el agua, instrucciones referentes a la higiene en la fabricacin y manipulacin de
productos, e instrucciones relacionadas con la salud, prcticas higinicas, ropa del personal,
procedimientos sobre colocacin conveniente de los materiales desechados y residuos no
utilizables.
Artculo 376.- Dichos programas deben ser puestos en prctica, y en conocimiento del
personal involucrado, destacando su importancia en las charlas de capacitacin permanente.
Artculo 377.- Las personas deben usar ropas de proteccin y otros artculos de proteccin
apropiados para las operaciones respectivas.
Artculo 378.- En las reas donde se efectan las operaciones de produccin, no se debe
permitir comer, beber, fumar ni desarrollar actividades antihiginicas.
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Documentacin.-
Frmulas Maestras.-
Artculo 379.- Es necesario contar con instrucciones escritas acerca de cada una de las
etapas de la fabricacin, almacenamiento y control de la calidad de los productos. Dichas
instrucciones deben ser actualizadas en la medida de lo necesario.
Artculo 380.- Se debe preparar una frmula maestra, con instrucciones escritas
relacionadas con las materias primas y los materiales de empaque (con referencia a la
calidad y a la cantidad), como tambin detalles acerca de los procedimientos de fabricacin
y control de la calidad para cada ingrediente farmacutico activo.
La frmula maestra debe prepararse para los tamaos de lotes estandarizados.
Artculo 382.- Las frmulas maestras desactualizadas deben ser retiradas y guardadas para
referencia. Deben prepararse copias de las frmulas maestras, de tal forma que se elimine la
posibilidad de error en la trascripcin.
Artculo 383.- En algunas circunstancias, como por ej., en los primeros lotes de
produccin, si es necesario modificar la frmula maestra, este hecho debe ser autorizado y
firmado por la(s) persona(S) autorizada(s). el documento modificado debe ser reemplazado
lo antes posible por una nueva frmula maestra.
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i) Todos los registros analticos relacionados con el lote, o una referencia que permita
obtenerlos;
Artculo 385.- en caso que haya sido necesario llevar a cabo la produccin y el control
bajo contrato, debe incluirse esta informacin en el registro del lote.
Artculo 386.- Toda la informacin puede ser registrada por medio de sistemas de
procesamiento de datos o bien por medios fotogrficos u otros medios confiables. Las
frmulas maestras y los procedimientos detallados y estandarizados de operacin,
relacionados con el sistema deben estar disponibles y debe verificarse la exactitud de los
registros. Si la documentacin se maneja por sistemas de procesamientos electrnicos de
datos, solamente las personas autorizadas deben tener la posibilidad de ingresar a modificar
datos computarizados, y se debe llevar un registro de las modificaciones y supresiones, el
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acceso a los datos debe estar protegido por contraseas y otros medios, y el ingreso de
datos importantes debe controlarse independientemente. Los datos referentes a los lotes que
se registran electrnicamente deben estar protegidos por archivos de seguridad grabados en
cinta magntica, microfilm, impresos u otros medios de proteccin. Durante el perodo de
retencin, debe ser fcil el acceso a los datos.
Artculo 387.- Los registros deben mantenerse de tal forma que puedan recuperarse los
datos sobre las actividades relacionadas con la produccin y el control de la calidad de los
ingredientes farmacuticos activos.
Produccin.-
Procedimiento de Fabricacin.-
Artculo 390.- Deben definirse los pasos que son crticos para la calidad de los
ingredientes farmacuticos activos y deben validarse los procedimientos aplicados.
Artculo 391.- El proceso debe ser supervisado y llevado a cabo por personas
competentes.
Artculo 392.- Durante el proceso, los frascos, los recipientes y los equipos importantes,
deben ser etiquetados de forma inequvoca o identificados con el nombre del producto y el
nmero del lote.
Artculo 393.- Adems de la documentacin relacionada con el lote, debe estar disponible
la informacin concerniente a las actividades diarias de cada departamento de procesado.
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Materias Primas.-
Artculo 394.- Una vez recibidas, las materias primas deben ser etiquetadas, sometidas a
cuarentena y muestreo, examinadas para verificar si cumplen las especificaciones
establecidas, liberadas o rechazadas, almacenadas y dispensadas conforme a instrucciones
escritas.
Productos Intermedios.-
Artculo 396.- Siempre que sea necesario, los productos intermedios deben someterse a
prueba de conformidad con las especificaciones correspondientes; adems, deben estar
cuidadosamente etiquetados, identificados y almacenados adecuadamente.
Artculo 397.- Cada lote terminado de ingrediente farmacutico activo, debe cumplir con
las especificaciones establecidas respecto a la calidad, pureza, identidad y potencia,
incluyendo cuando corresponda, las especificaciones de pruebas y lmites de residuos de
disolventes y otros reactantes.
Empaque.-
Artculo 399.- Se debe tener mucho cuidado en la seleccin de los materiales de empaque
para los ingredientes farmacuticos activos. Estos materiales no deben ejercer ninguna
influencia negativa sobre las sustancias y deben protegerlas adecuadamente de los factores
externos y de la contaminacin. Se debe contar con especificaciones apropiadas por escrito.
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Artculo 400.- En todas las etapas de produccin se debe prestar especial atencin a la
prevencin de errores de empaque. Deben establecerse procedimientos validados para
proteger la calidad del producto en la etapa de empaque y para asegurar que se apliquen las
etiquetas correctas a los envases.
Artculo 401.- Los recipientes deben estar marcados claramente con los siguientes datos:
b) Su calidad, si es especfica;
Control de la Calidad.-
Artculo 402.- Cada fabricante debe contar con una unidad independiente de control de
calidad. El jefe de dicha unidad depende directamente de la gerencia de la empresa. Las
principales atribuciones de la unidad de control de calidad son las siguientes:
a) Aprobar:
i) Las especificaciones y mtodos de prueba de las materias primas, productos
intermedios, materiales de empaque y de los ingredientes farmacuticos activos;
ii) Los procedimientos de muestreo;
iii) Las instrucciones referentes al saneamiento y a la higiene;
iv) Los mtodos de reproceso de los lotes rechazados o de los materiales
recuperados; y
v) Otras instrucciones referentes a la calidad de los productos.
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b) Autorizar o rechazar las materias primas, los ingredientes farmacuticos activos, los
materiales de empaque y de ser necesario, a los productos intermedios;
Artculo 403.- Cada fabricante debe tener acceso a un laboratorio de control de calidad.
Este laboratorio debe contar con personal y los equipos necesarios para efectuar todas las
pruebas de control de calidad requeridas, las cuales deben efectuarse de conformidad con
procedimientos escritos validados. Los instrumentos deben calibrarse a intervalos
adecuados y los reactivos deben ser de calidad apropiada.
Artculo 404.- Si las circunstancias exigen el uso de laboratorios externos, este hecho
debe consignarse en los registros de anlisis.
Estudios de Estabilidad.-
Artculo 408.- Con el fin de cumplir estrictamente con las BPM y todos los
procedimientos de manufactura y controles previstos, es recomendable que una empresa
designe a un experto o a un grupo de expertos que efecten regularmente inspecciones
independientes sobre todos los procedimientos de produccin y control. Dichos expertos
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Almacenamiento.-
Quejas.-
Artculo 414.- El fabricante debe establecer un sistema que le permita la revisin de todos
aquellos productos que hayan podido ser objeto de errores o fallas repetidas en los
procedimientos de la empresa.
Materiales Rechazados.-
Artculo 415.- El fabricante debe establecer instrucciones por escrito acerca de la forma
cmo deben manejarse los materiales rechazados, sean estos materias primas, productos
intermedios, materiales de empaque o ingredientes farmacuticos activos. Los materiales
rechazados deben ser claramente identificados como tales y almacenados bajo estricto
control hasta su eliminacin o devolucin al proveedor.
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INDICE
PAGINA
INTRODUCCIN 09
CONSIDERACIONES GENERALES 10
GLOSARIO 11
TITULO PRIMERO
- Generalidades.- 29
- El Contratante.- 30
- El Contratista.- 30
- El Contrato.- 31
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TITULO SEGUNDO
TITULO TERCERO
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- Personal.- 83
- Instalaciones.- 85
- Equipos.- 86
- Saneamiento.- 88
- Proceso.- 88
- Validacin.- 89
- Esterilizacin.- 91
- Esterilizacin Trmica.- 92
- Esterilizacin con Calor Hmedo.- 93
- Esterilizacin con Calor Seco.- 94
- Esterilizacin por Radiacin.- 94
- Esterilizacin por Oxido de Etileno.- 95
- Filtracin de Productos Farmacuticos
que no pueden esterilizarse en su recipiente
final.- 96
- Acabado de Productos Estriles.- 97
- Control de Calidad.- 98
- Generalidades.- 99
- Personal.- 99
- Instalaciones.- 100
- Equipos.- 101
- Saneamiento.- 101
- Documentacin.- 102
- Retencin de Registros y Muestras
de Referencia.- 104
- Produccin.- 105
- Control de Calidad.- 107
- Estudios de Estabilidad.- 108
- Autoinspeccin y Auditorias de
Calidad.- 108
- Almacenamiento.- 108
- Quejas.- 109
- Materiales Rechazados.- 109
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