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ANLISIS FARMACOCINTICO
Y
PARMETROS FARMACOCINTICOS
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI

Introduccin
La farmacocintica es una ciencia joven, ya que el trmino como tal fue empleado por primera vez
en el ao 1953 por Dost.
Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una lgica necesidad. Sin embargo, definir
hoy en da una disciplina es sin lugar a dudas una ardua empresa sobre todo si el fin que se
persigue es proporcionar una idea clara acerca de la misma.
Intentar una definicin exacta de farmacocintica es desde ya una no menos difcil tarea y quiz un
recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho ms que aprendernos de memoria
cualquier definicin.
Farmacocintica proviene de la fusin de dos palabras griegas pharmakon que significa
medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocintica estudia el
movimiento de un frmaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de
absorcin a la circulacin general, como de distribuye en rganos y tejidos y finalmente como se
elimina.
Algunos autores sugieren definir a la farmacocintica como todo aquello que el organismo le hace
al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo va circulacin sangunea y eliminarlo.
Pero quiz la mejor definicin que describe el alcance del trmino farmacocintica la hallamos en
el prefacio que en el ao 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edicin del ya clsico texto
Pharmacokinetics: La farmacocintica es el estudio de las variaciones en las concentraciones de
las drogas y sus metabolitos en funcin del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas del
organismo y de las relaciones matemticas necesarias para desarrollar modelos que permitan
interpretar tales datos.

Objeto de estudio y alcances

Conviene hacernos la idea de que tras la administracin de un medicamento se estn transfiriendo
por unidad de tiempo de un sitio a otro del organismo un determinado nmero de molculas, ya sea
desde el sitio de absorcin a la circulacin general o de la circulacin general a los diferentes
rganos y tejidos o que desaparece de la circulacin general porque ha sufrido procesos de
biotransformacin o eliminacin. Todos esos procesos han sido estudiados en detalle en el captulo
anterior con un enfoque netamente biolgico y bioqumico.
Un frmaco no se comporta igual a otro y hallamos que algunos se absorben casi en su totalidad y
que de otros solo se absorbe una fraccin de la dosis administrada. Algunos se absorben
rpidamente y otros lentamente. Algunos presentan una buena distribucin y otros ni siquiera salen
de la circulacin general. Algunos se eliminan rpidamente y otros lentamente.
Pero decir mucho o poco, rpido o lento son solo apreciaciones subjetivas cuando lo que en
realidad se necesita es disponer de informacin confiable acerca del comportamiento de un
medicamento y que la misma descanse en una base cientfica y racional.
El objeto de la farmacocintica es identificar las variables ms importantes que determinan el
comportamiento de un medicamento y asignarles un valor numrico. Es as como surgen los
parmetros farmacocinticos. Parmetros tales como las constantes de absorcin (k a) o
eliminacin (kel), volumen de distribucin (Vd) y aclaramiento corporal (ClT) entre otros, no son otra
cosa que expresiones numricas de procesos biolgicos y que justamente al tener un valor
numrico podemos evaluarlos, compararlos y establecer diferencias.
Debe entenderse bien que los parmetros farmacocinticos solo tienen importancia si son
interpretados en base al proceso biolgico que representan. No debemos perder de vista que
estamos estudiando el funcionamiento de un delicado y complejo sistema que es organismo-
frmaco y que la comprensin de este sistema se aborda a partir de la interpretacin de cada uno
de los parmetros farmacocinticos; en forma individual primero y en forma conjunta al final.
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En lo que respecta al alcance y los logros de la farmacocintica, estos son tan diversos como las
disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias
clnicas, particularmente la farmacologa clnica, el metabolismo de drogas y la toxicologa entre
otras. Para algunos el gran logro de la farmacocintica es el estudio cuantitativo de los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y/o excrecin, los cuales son los pilares indiscutibles en los
que hay que basarse para mejorar la comprensin de los procesos bioqumicos y fisiolgicos
involucrados en dichos procesos. Y para otros, la farmacocintica ofrece una herramienta
indiscutible y eficaz para lograr mejorar y optimizar el manejo teraputico de los pacientes en forma
individual.

Orden de los procesos farmacocinticos

Como ya fue mencionado, uno de los objetivos de la farmacocintica consiste en caracterizar los
procesos de transferencia de molculas de un frmaco de un sitio a otro del organismo y
estimar la velocidad a la que se llevan a cabo los mismos.
Respecto del concepto de velocidad conviene explayarse un poco ya que deben comprenderse
bien el concepto y la forma de expresarla.
Hablamos de velocidad cuando expresamos la transferencia de un determinado nmero de
molculas (x) por intervalo de tiempo (t) tal como se expresa en la siguiente relacin:

x
Velocidad
t

La velocidad de transferencia de un frmaco puede clasificarse de tres maneras que se conocen

como rdenes de los procesos farmacocinticos.

PROCESOS DE ORDEN UNO

En este tipo de procesos se transfiere o elimina una fraccin constante de molculas de un
frmaco durante un intervalo de tiempo. Pero esta definicin es un poco compleja de comprender si
no echamos mano a algn ejemplo.
Consideremos que en un sitio determinado del organismo hay 100 molculas y que el intervalo de
tiempo considerado es la hora. Fijmonos ahora en la Figura 1A, en ella a tiempo cero tenemos en
el sitio de transferencia la totalidad de las molculas. Transcurrido el intervalo de una hora, la
cantidad de molculas presentes se ha reducido en un 50%. Transcurrido un segundo intervalo de
una hora, la cantidad de molculas remanentes son la mitad de lo observado en la primera hora.
Es evidente que la cantidad eliminada o transferida disminuye a medida que transcurre el tiempo.

Figura 1. Representacin grfica de un proceso cintico de orden uno.

100 100
A B
N de molculas
N de molculas

80 80

60 60
40 40

20 20

0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
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Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminacin o
transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con la funcin exponencial como se
muestra a continuacin:

Xt = X0 e -k t
donde Xt es el nmero de molculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo
determinado, X0 es el nmero de molculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la
base de los logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo.
Entonces si necesitaramos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podramos decir
que la velocidad de transferencia (cantidad de molculas transferidas por intervalo de tiempo)
disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de frmaco presente en el
sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida.
Este proceso es el caso ms corriente de velocidad de transferencia de frmacos y salvo en
situaciones en las cuales hay saturacin de los sistemas de eliminacin o transporte de molculas,
se asume que todos los procesos farmacocinticos son de orden uno.

PROCESOS DE ORDEN CERO

Este tipo de procesos se presenta cuando los mecanismos de eliminacin o transferencia se hallan
saturados y por esa razn es que se presentan con mayor frecuencia en toxicologa donde los
accidentes involucran cantidades tan grandes de molculas de agentes txicos que su
concentracin molar supera la capacidad de los sistemas enzimticos de detoxificacin, por lo que
de manera independiente de la cantidad inicial solo se eliminar o transferir una cantidad
constante de frmaco por intervalo de tiempo transcurrido. Tambin se presentan con frecuencia en
los procesos de absorcin en el caso de preparados de depsito o de lenta liberacin para
administracin parenteral. Para comprender mejor este proceso fijmonos en la Figura 2A, a
tiempo cero tenemos 100 molculas, transcurrido el intervalo de una hora quedan 90 molculas,
transcurrido el intervalo de 2 horas quedan 80 molculas y as sucesivamente. Es decir que por
cada intervalo de una hora se eliminan o transfieren 10 molculas.

Figura 2. Representacin grfica de un proceso cintico de orden cero.

100 A 100 B
N de molculas

N de molculas

80 80

60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas

La representacin de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figura 2B) con que,
valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuacin de la recta que se presenta a
continuacin:

X t = X 0 k0 t
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donde Xt es la cantidad de molculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo

determinado, X0 es el punto de interseccin que se corresponde con el total de molculas
presentes a tiempo cero, -k0 es una constante de velocidad de orden cero y t es el tiempo.
Aqu conviene prestar atencin a la interpretacin de la constante de orden cero o k 0, ya que su
valor es exactamente 10, es decir en un proceso de orden cero, el valor de la constante indica la
cantidad de molculas transferidas por unidad de tiempo.

PROCESOS DE ORDEN MIXTO

Este proceso es la coexistencia de los dos procesos anteriores, porque en general todo proceso
de orden cero termina siendo de orden uno. Esto es as porque si los sistemas de transferencia o
detoxificacin se hallan saturados, se eliminar una cantidad constante de frmaco hasta que las
cantidades lleguen a ser lo suficientemente pequeas como para que los sistemas dejen de estar
saturados. Entonces las molculas pasan a ser eliminadas ya no a una cantidad constante, sino a
una fraccin constante (Figura 3A). La simulacin de los datos experimentales se halla
representada en la Figura 3B.

Figura 3. Representacin grfica de un proceso cintico de orden mixto.

100 A 100 B
N de molculas

N de molculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas

ANLISIS FARMACOCINTICO
Cuando se administra un medicamento y tomamos muestras de sangre, orina o tejidos a intervalos
de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presentes en los mismos y los
representamos en un grfico de coordenadas cartesianas asignando en el eje de la abscisa (x) los
valores del tiempo y en el eje de las ordenadas (y) las concentraciones medidas, obtendremos las
llamadas curvas de concentracin-tiempo. En general, las ms comunes son las curvas de
concentracin plasmtica. A partir de las mismas, mediante procedimientos matemticos el
farmacocinetista calcular diversos parmetros cuya interpretacin le aportar informacin acerca
de la magnitud de los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin.
Para abordar la realidad compleja de la interaccin frmaco-organismo se utlizan los modelos
farmacocinticos. Pero; qu es un modelo farmacocintico? Un modelo farmacocintico es un
conjunto de ecuaciones matemticas en donde la interrelacin de los diferentes parmetros
permite describir, explicar y predecir el comportamiento de un frmaco en el organismo. En otras
palabras, la herramienta matemtica es usada para abordar los aspectos ms sobresalientes del
sistema frmaco-organismo, y un modelo farmacocintico es en definitiva una representacin
simplificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptivo y mecnico la
interaccin de los fenmenos biolgicos involucrados en la disposicin de un frmaco.
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Modelo de un compartimiento
En los principios de esta ciencia se intent representar al organismo como si este fuese una
especie de recipiente conteniendo un volumen de lquidos determinado y donde las molculas de
un frmaco una vez ingresadas se distribuan de manera instantnea logrando concentraciones
uniformes en cualquier sitio del mismo.
Este concepto dio origen a la hiptesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier
regin del organismo deban ser idnticas a las que se observaban en plasma. Hoy este modelo es
considerado un absurdo porque cualquier frmaco presenta en mayor o menor medida cierto grado
de distribucin a los tejidos y rganos, y las concentraciones que se pueden medir en estos pueden
ser mayores o menores a las plasmticas pero raramente sern idnticas. No obstante, este
modelo es por su simplicidad una herramienta didctica poderosa para calcular y comprender el
significado de los parmetros farmacocinticos, por lo que los principales parmetros sern
calculados en base a este modelo.

Administracin intravenosa
Si consideramos al organismo como si este fuese un nico compartimiento y administramos una
dosis de medicamento por la va intravascular, entonces las concentraciones plasmticas
describirn una curva como la que se presenta en la Figura 4. En ella tenemos representado un
modelo de un compartimiento al cual por va intravascular una ingresa dosis de medicamento (D).
El organismo se halla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se halla la cantidad de
medicamento (X). Del cuadrado emerge una flecha que indica la salida del medicamento y la
velocidad de eliminacin se halla representada por k el que es una constante de eliminacin de
orden uno.

Figura 4. Representacin grfica de un modelo de un compartimiento con administracin

intravascular
Concentracin plasmtica

D 100 C0
80

60
40
X 20

0
kel 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo

Si observamos con atencin las concentraciones a tiempo cero (C 0) estas ya presentan un

determinado valor. Esto es as porque de un momento a otro la totalidad de la dosis ingres al
torrente sanguneo. Prestamos especial inters a la administracin intravenosa porque es la nica
va de administracin que nos permite estimar todos los parmetros farmacocinticos, pues como
veremos posteriormente los perfiles plasmticos obtenidos tras una administracin extravascular
solo permiten estimar el nico proceso que est ausente en una va intravenosa que es el de
absorcin.
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Volumen de distribucin
Si por ejemplo administramos un frmaco a una dosis de 1000 mg/kg, notaremos que las
molculas se han dispersado en forma casi instantnea en un determinado volumen (Vd) y lo que
observamos en plasma es una determinada cantidad de frmaco disuelto por unidad de volumen
considerada, es decir una concentracin. Decimos entonces que ha ocurrido un fenmeno que se
conoce como distribucin.
Si la concentracin a tiempo cero (C 0) es de 1 mg/ml, entonces el volumen terico en el que el
frmaco se ha distribuido se calcula por la relacin entre la dosis o cantidad de medicamento
administrado (D) y C0 tal como se presenta en la siguiente ecuacin.

D 1000 mg/kg
Vd 1000 ml/kg
C0 1 mg/ml

Al volumen de distribucin podemos definirlo como el factor de proporcionalidad entre la cantidad

de medicamento presente en el organismo y la concentracin plasmtica observada. Una
propiedad importante del Vd es que para cada frmaco en condiciones biolgicas definidas (salud,
preez, patologa, edad) el valor del Vd es constante y por lo tanto en cada una de esas
condiciones las concentraciones plasmticas son proporcionales a la cantidad administrada. Lo
expresado se halla representado en la Figura 5 en donde se muestra la relacin lineal entre la
cantidad presente en el organismo y concentracin plasmtica. Este fenmeno dio origen al
concepto de sistemas farmacocinticos lineales.

Figura 5. Representacin grfica de la relacin lineal entre dosis de medicamento administrado y

concentracin plasmtica obtenida.

10 mg 50 mg 100 mg Relacin
Dosis-Concentracin plasmtica
12
10
8
mg/ml

6
VD VD VD
10 ml 10 ml 10 ml 4
2
0
0 50 100 150
1 mg/ml 5 mg/ml 10 mg/ml Dosis (mg)

La principal utilidad del Vd reside en el clculo de una dosis en funcin de la concentracin

plasmtica que quiera obtenerse segn la relacin: D = Cp x Vd.

rea bajo la curva de concentracin plasmtica

Vimos como la representacin grfica de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
dan origen a una curva de disposicin plasmtica y que estas son directamente proporcionales a la
cantidad presente en cada tiempo observado. El rea bajo la curva de concentracin plasmtica o
ABC se define como la integral de las concentraciones plasmticas. Qu significa eso? Integrar
sera algo as como la sumatoria de todas las posibles infinitas concentraciones plasmticas que
pudieran existir.
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Sin embargo en un experimento solo podemos disponer de un nmero limitado de concentraciones

medidas en las muestras biolgicas. Un procedimiento empleado para estimar el ABC es el mtodo
trapezoidal. Este consiste en asumir que las concentraciones experimentales se hallan unidas por
rectas y estas rectas estaran formadas por infinitas concentraciones estimadas. La proyeccin
imaginaria de una recta desde cada concentracin experimental a la abscisa (tiempo) divide el rea
que se halla por debajo de la curva en una sumatoria de trapecios que equivalen a las ABC
parciales (Figura 6). El procedimiento algebraico para integrar las concentraciones estimadas es
equivalente al clculo de un rea de superficie (ABC parcial), y la suma de las ABC parciales da
lugar al ABC total.

Figura 6. rea bajo la curva de concentracin plasmtica total; la misma es la sumatoria de las
ABC parciales que se estiman entre cada intervalo de muestreo.

100
Concentracin plasmtica

80

60

40

20

0
0 50 100 150 200
Tiempo

En un sistema farmacocintico lineal, el valor del AUC es directamente proporcional a la cantidad

de medicamento que ingres al organismo. Consideremos lo siguiente: si una concentracin
plasmtica es proporcional a la cantidad de medicamento presente en el organismo a un tiempo
determinado, entonces la integral de las concentraciones plasmticas tambin lo ser tal como
puede verse en la Tabla 1.

Tabla 1. Relacin lineal entre dosis administrada y valor del ABC en un sistema farmacocintico
lineal.

Dosis (mg) ABC g/ml/h

A 10 6000
B 5 3000
C 2.5 1500

La principal utilidad del ABC es la estimacin absoluta o relativa de la cantidad de medicamento

ingresado al organismo tras una administracin extravascular, tema que trataremos con ms
detalle en el siguiente captulo dedicado a biodisponibilidad y bioequivalencia.
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Aclaramiento corporal: significado fisiolgico del mismo

El concepto de aclaramiento corporal se basa en el hecho de que cuando un medicamento ingresa
al organismo se ponen de inmediato en marcha una serie de procesos para eliminarlo o
biotransformarlo. Lgicamente, el organismo no discrimina si la molcula ha ingresado para
ayudarlo o no, para este simplemente es una molcula ms que debe ser eliminada.
Aunque el principal rgano donde se produce la biotransformacin de los frmacos es el hgado,
todos los tejidos tienen en mayor o menor medida, cierta capacidad para la biotransformacin de
frmacos.
De la misma manera aunque el rin es el rgano encargado de la eliminacin y excrecin de
molculas va orina, esta eliminacin puede realizarse por otras vas como leche, lgrimas, saliva y
sudor entre otras.
El punto crtico reside en que los frmacos llegan a estos sitios va la circulacin sangunea arterial,
por lo que una vez que los tejidos han sido irrigados parte del medicamento ha sido
biotransformado o eliminado. De manera que la concentracin del frmaco en la sangre venosa es
menor a la concentracin que se hallaba en la sangre arterial al ingresar a los tejidos.
En resumen; hay un volumen de sangre o plasma que por unidad de tiempo fue depurado de
medicamento. El aclaramiento o clearance total (Cl T) es ese volumen. El Cl T se calcula como la
relacin entre la dosis administrada por va intravascular (D iv) y el ABC resultante (ABCiv) segn la
siguiente relacin:

D iv
Cl T
ABCiv

El aclaramiento corporal total (Cl T) se expresa como volumen de sangre o plasma que es depurado
del frmaco por unidad de tiempo por kg de peso vivo (volumen / tiempo x peso). El Cl T es la suma
de todos los aclaramientos parciales llevados a cabo en los diferentes rganos y tejidos tal como
se presenta en la siguiente ecuacin:

ClT = ClH + ClR + Clotros

donde ClH es el aclaramiento heptico, Cl R es el aclaramiento renal y Cl otros es el aclaramiento
levado a cabo en otros tejidos y rganos.
La importancia de ClT consiste en que permite estimar la capacidad de un organismo para depurar
un medicamento, pero quiz su utilidad ms relevante consiste en la estimacin de dosis
teraputicas y el diseo de esquemas teraputicos mediante procedimientos matemticos que se
realizan en la fase de desarrollo de un frmaco y que no sern tratados aqu por la complejidad de
los mismos y porque estn fuera del objetivo de este texto.

Constante de eliminacin y semivida de eliminacin

Vimos que en la mayora de las situaciones, la transferencia o eliminacin de un frmaco se llevan
a cabo por procesos de orden uno. En el caso del modelo de un compartimiento, el proceso de
eliminacin comienza al momento en que el medicamento ingresa a la circulacin general. De all
que las concentraciones plasmticas decrezcan paulatinamente y que la curva resultante pueda
ser explicada por una funcin exponencial.
La interpretacin de la constante de eliminacin de orden uno (k el) en trminos de velocidad es
difcil de entender, por esa razn para evaluar la velocidad de eliminacin utilizamos el concepto de
semivida o vida media de eliminacin (t1/2el).
Se entiende por semivida de eliminacin al tiempo en el cual las concentraciones iniciales del
frmaco han disminuido a la mitad y se calcula dividiendo el logaritmo natural de 2 (0.693) por el
valor de kel tal como se presenta a continuacin:

ln2 0.693
t 1/2el
k el k el
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Por ejemplo, si el valor estimado de k el fuera 0.693, entonces el valor de t1/2el sera 1, que en este
caso correspondera a la unidad de tiempo considerada (minutos, horas, das).
Pero vimos al principio que por unidad de tiempo transcurrido se elimina una fraccin constante de
medicamento, por lo tanto si luego de haber transcurrido una hora la concentracin plasmtica ha
disminuido a la mitad, entonces debemos esperar un lapso de otra hora para que la cantidad
remanente se reduzca a la mitad. Esto se halla representado en la Tabla 2 en donde vemos que si
a tiempo cero tenemos 100 molculas y la semivida de eliminacin es una hora, necesitamos que
transcurran 10 semividas para que se elimine el 99.99% del frmaco que se hallaba presente a
tiempo cero.

Tabla 2. Relacin entre semividas de eliminacin transcurridas, cantidad de frmaco eliminado y

cantidad de frmaco remanente.

Semividas Cantidad %
transcurridas eliminada (ug) eliminado
0 100 0
1 50 50.0
2 25 75.0
3 12.5 87.5
4 6.25 93.8
5 3.13 96.9
6 1.56 98.4
7 0.78 99.2
8 0.391 99.6
9 0.195 99.8
10 0.098 99.9

El concepto de semivida es muy til porque nos permite tener una idea concreta de la magnitud de
la velocidad con que el medicamento es eliminado del organismo. Otra utilidad reside en su
utilizacin para estimar los intervalos entre administraciones o los tiempos de espera para la
desaparicin de residuos en carnes o en leche.

Administracin extravascular
Tras la administracin de un frmaco por va extravascular este abandona el sitio de absorcin e
ingresa a la circulacin general mediante procesos que son muy complejos pero que se asimilan en
la mayora de los casos a cinticas de orden uno u orden cero. Es decir, que coexisten tres
fenmenos: la desaparicin de frmaco en el sitio de absorcin, el ingreso del mismo al
compartimiento central, desde donde se distribuye a los diferentes rganos y tejidos, para
posteriormente reingresar a la circulacin general, donde en forma simultnea es eliminado por un
proceso de orden uno, cero o mixto.

Absorcin mediante un proceso de orden uno

Salvo en los casos en que se demuestre lo contrario, por regla general se acepta que el pasaje de
un frmaco desde el sitio de absorcin hacia la circulacin sistmica se produce mediante un
proceso de orden uno. En la Figura 7, se halla representado un modelo en donde la dosis del
frmaco (D) se encuentra en el sitio de absorcin desde donde ingresa al organismo por un
proceso de orden uno representado por la constante de absorcin (k a). El organismo de halla
representado por un nico compartimiento desde donde la cantidad de frmaco presente (X) es
eliminada por un proceso de orden uno representado por la constante de eliminacin (k el). En forma
paralela se observa la curva de concentraciones plasmticas resultante.
 10

Figura 7. Representacin esquemtica de un modelo de un compartimiento en donde el frmaco

es administrado por va extravascular donde los procesos de absorcin y eliminacin son de orden
uno y la curva de concentracin plasmtica resultante.

Concentracin plasmtica
100
D
80
ka
60

40
X 20

0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo

Puede observarse que a partir del tiempo cero las concentraciones plasmticas se incrementan a
causa del predominio del proceso de absorcin. Seguidamente, cuando las cantidades del frmaco
ingresado y eliminado se igualan se produce un pico de concentracin plasmtica que es seguido
por una fase decreciente de las mismas que se corresponden con el predominio del proceso de
eliminacin. Al igual que con la eliminacin, la velocidad del proceso de absorcin tambin puede
ser evaluada a partir de su semivida de absorcin o t 1/2abs (0.693/ka) cuya interpretacin es similar a
la explicada para t1/2el.

Absorcin mediante un proceso de orden cero

En la actualidad son muchas las formulaciones para uso parenteral que liberan hacia la circulacin
general una cantidad ms o menos constante de frmaco por unidad de tiempo en un proceso que
puede asimilarse al de orden cero. En este caso, tal como se muestra en la Figura 8, las
concentraciones plasmticas resultantes tienen un perfil particular que es muy diferente al que se
present anteriormente. Aqu el modelo farmacocintico es similar al anterior, pero el ingreso del
frmaco hacia la circulacin general se produce por un proceso de orden cero representa con la
constante k0.

Figura 8. Representacin esquemtica de un modelo de un compartimiento en donde el frmaco

es administrado por va extravascular donde el proceso de absorciones de orden cero y el de
eliminacin es de orden uno y la curva de concentracin plasmtica resultante.
Concentracin plasmtica

100
D
80
k0
60

40
X
20

0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo
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A medida que el tiempo transcurre, las concentraciones plasmticas se van incrementando, pero
esta vez describiendo una parbola hasta llegar a un estado de meseta o concentracin en
equilibrio estacionario (Css) que se alcanza cuando la cantidad de medicamento ingresado al
organismo es igual al eliminado. Una vez que el ingreso cesa, predomina la eliminacin y la cada
de las concentraciones plasmticas describen una curva similar a la observada tras la
administracin intravascular. Conociendo el valor de k 0 y ClT, el valor de Css se puede estimar de
antemano segn la siguiente ecuacin.
k0
C ss
Cl T

Por ejemplo si el valor de k 0 fuera de 10 mg.kg/h y el valor del Cl T fuese de 50 ml/hora.kg, entonces
el valor estimado de Css sera de 0.2 mg/ml.

Mxima concentracin plasmtica

Este parmetro representado por el smbolo C max permite evaluar en forma subjetiva tanto la
cantidad como la velocidad de frmaco absorbido.
En cuanto a la cantidad absorbida, esto es porque el valor de C max ser proporcional a la cantidad
de frmaco ingresado a ala circulacin general. Por otro lado cuando ms lenta sea la velocidad de
absorcin el perfil de concentraciones plasmticas ser ms chato, el valor de la C max disminuir y
esta aparecer ms tardamente. La interpretacin de la C max para le evaluacin de la cantidad y la
velocidad de absorcin se explicarn en detalle en el captulo dedicado a bioequivalencia y
biodisponibilidad.

Tiempo estimado en el que se alcanza la mxima concentracin

Este parmetro representado por el smbolo Tmax es un indicador de la velocidad del proceso de
absorcin tanto si esta es de orden uno como orden cero. En el primer caso, cuando el
medicamento se absorbe rpidamente, el valor de Tmax es muy pequeo, mientras que si la
velocidad de absorcin es muy lenta el tiempo al cual se produce C max es muy tardo. En el caso de
un proceso de absorcin de orden cero, Tmax indica el momento en el que el ingreso de
medicamento al organismo ha finalizado y coincide con el comienzo de la fase de eliminacin.

Figura 9. Representacin grfica de la estimacin de los valores de T max y Cmax por inspeccin
visual de las curvas de concentracin plasmtica.

Tmax Tmax
Concentracin plasmtica

Concentracin plasmtica

100 100
Cmax Cmax
80 80

60 60

40 40

20 20

0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo

La implicancia de Tmax en la estimacin de la velocidad de absorcin de frmacos ser explicada en

detalle en el captulo dedicado a bioequivalencia y biodisponibilidad.
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MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS

Como fuera mencionado al principio del captulo, un organismo viviente es demasiado complejo
para poder representarlo como un nico compartimiento. Cuando se trat el Vd, se explic que las
concentraciones plasmticas de un frmaco son la mayora de las veces diferentes a las halladas
en los distintos rganos y tejidos. Por ejemplo; los frmacos que son muy hidrosolubles se
concentrarn en plasma y lquidos extracelulares mientras que las concentraciones halladas en los
tejidos sern escasas o nulas. Por el contrario, los frmacos con alto coeficiente de particin
lpido/agua quiz presenten bajos valores de concentracin plasmtica pero sus niveles en tejido
graso sern 10 o 100 veces mayor a lo observado en plasma. No obstante lo anterior, el supuesto
bsico con el cual nos manejamos es que existe siempre una relacin entre concentracin
plasmtica y concentracin en tejidos o sitio de accin.
Saber exactamente cual es la relacin entre concentracin plasmtica y tisular por ejemplo 1:1,
10:1 o 1:100 es algo que requiere cuantificar el frmaco en cada tejido y rgano. No obstante
podemos estar seguros que cualquiera sea la concentracin que se halle en plasma, si esta
aumenta tambin lo harn las concentraciones del frmaco en los diferentes rganos y tejidos.
Esta dicotoma entre concentraciones plasmticas y concentraciones tisulares ha hecho caducar al
modelo de un compartimiento dando lugar a los modelos formados por dos o ms compartimientos.
De hecho, cuando se considera a un organismo se piensa en la existencia de por lo menos dos
compartimientos: el central conformado por sangre o plasma y los tejidos ms irrigados y el
perifrico constituido por los restantes tejidos y rganos.

Administracin intravenosa
Cuando se considera un modelo de dos compartimientos, el perfil de concentraciones plasmtico
que resulta luego de una administracin intravenosa presenta ciertas caractersticas que
detallaremos a continuacin. Prestemos atencin al esquema que se presenta en la Figura 10.

Figura 10. Representacin esquemtica de un modelo de dos compartimientos abierto con

administracin intravascular.
D

k12
X1 X2
k21
kel

En el compartimiento central se halla una cantidad de frmaco a un tiempo determinado (X 1) el que

es trasferido hacia el compartimiento perifrico donde se halla la cantidad de frmaco trasferido
(X2). La transferencia del frmaco presente en el compartimiento central hacia el compartimiento
perifrico se realiza por procesos de orden uno representados por la constante de transferencia
desde X1 a X2 tambin llamada constante de distribucin o k 12 y por la constante de transferencia
desde X2 a X1 tambin llamada constante de redistribucin o k21. Ahora si nos fijamos en la Figura
11, veremos que las concentraciones plasmticas en escala original no aportan mayor informacin
que la de una cada exponencial de las concentraciones plasmticas. Sin embargo la misma
grfica en escala semilogartmica muestra que la curva puede descomponerse en dos rectas. En la
primera llamada fase alfa () predomina el proceso de distribucin, mientras que en la segunda
llamada fase beta () predomina el proceso de eliminacin.
 13

Figura 11. Curvas de concentracin plasmtica resultantes de una administracin intravascular

explicadas por un modelo de dos compartimientos. Las grficas se presentan en escala aritmtica
y semilogartmica.

Concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
100 1000

80 100
60 10
40 1

20 0.1

0 0.01
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo

Parmetros hbridos, alfa y beta

Como lo mencionamos anteriormente, los procesos de distribucin, redistribucin y eliminacin se
producen simultneamente desde el primer instante en que el medicamento ha ingresado al
organismo. El carcter diferencial del modelo de dos compartimientos es que en la fase alfa el
proceso que predomina es el de distribucin y la constante estimada a partir de la recta inicial se la
denomina alfa o constante de distribucin aparente (). Se la llama distribucin aparente porque el
valor de la misma depende de las constantes de disposicin de orden uno; k 12, k21 y de eliminacin
de orden uno; kel y por lo tanto una modificacin en el valor de una de ellas producir una
modificacin en el valor de alfa y beta, por lo que a estas constantes se la conoce como
parmetros hbridos.

Semividas de distribucin y eliminacin

De la misma manera que en el modelo de un compartimiento, aqu podemos estimar la semivida
aparente de distribucin y eliminacin segn las siguientes relaciones:

0.693 0.693
t 1/2 t 1/2

Volmenes de distribucin
Sabemos que en un modelo de dos compartimientos tras una administracin intravenosa en los
primeros momentos predomina el proceso de distribucin hasta que alcanzado un equilibrio entre
los compartimientos comienza a predominar la eliminacin. Esto da lugar a que puedan estimarse
al menos tres tipos de volmenes de distribucin: el volumen central (V c), el volumen al estado de
equilibrio estacionario (Vss) y el volumen de rea o de la fase terminal (V area).

Volumen central
El volumen central o Vc es estimado mediante el cociente entre la dosis administrada (D) y la
concentracin plasmtica a tiempo cero (C0) tal como se presenta a continuacin:

D
Vc
C0
 14

El valor de este volumen vara entre el volumen sanguneo y el volumen sanguneo mas el de los
lquidos extracelulares y su utilidad reside fundamentalmente en el clculo de otros parmetros
farmacocinticos.

Volumen de distribucin al estado de equilibrio

Este volumen cuyo smbolo es V ss es el que ms se asemeja al volumen fisiolgico y representa el
volumen terico en el que se hallara el frmaco luego de alcanzarse un equilibrio entre X 1 y X2 si
las concentraciones en el compartimiento perifrico fueran igual a las observadas en plasma
(Figura 12). Para su clculo se necesitan otros parmetros estimados mediante anlisis
farmacocintico compartimental tal como se observa en la siguiente ecuacin:

k
Vss Vc . 1 12
k 21

El Vss se utiliza entre otras cosas durante la fase de desarrollo para disear esquemas teraputicos
y ajustar las dosis cuando se quieren obtener concentraciones plasmticas determinadas.

Volumen de distribucin de rea

Este volumen que se representa como Varea es el que se estima durante la fase terminal de la curva
de disposicin plasmtica y corresponde a un volumen sobredimensionado, ya que es estimado
por las concentraciones plasmticas que se hallan en el compartimiento central son menores a las
presentes en el compartimiento perifrico por el hecho de predominar el fenmeno de eliminacin.
Su clculo tambin hecha mano de otros parmetros farmacocinticos como puede verse a
continuacin:

Cl T
Varea

Dadas las condiciones descriptas anteriormente los Vd en un modelo de dos compartimientos no

son equivalentes de manera que: Vc < Vss < Varea.

Figura 12. Curva de concentracin plasmtica resultante de una administracin intravascular

explicada por un modelo de dos compartimientos y representacin esquemtica de los diferentes
volmenes de distribucin que pueden estimarse a partir de la misma.

100
C oncentracin plasmtica

D
Vc
10 C0

1 k12
Vss Vc . 1
k21
0.1
Cl
Varea
0.01

0 50 100 150 200
Tiempo
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Los Vd no son volmenes fisiolgicos, pero sus valores pueden ser interpretados desde un punto
de vista biolgico. En la Tabla 3 se presenta la interpretacin de diferentes valores del volumen de
distribucin considerando como punto de referencia el V ss.

Interpretacin del volumen de distribucin

Tabla 3. Interpretacin de los posibles valores de volumen de distribucin que pueden estimarse a
partir de una administracin extravascular. La interpretacin se refiere al Vss que es el que
presenta una significacin mas precisa del fenmeno de distribucin.

Interpretacin de los valores del volumen de distribucin (V ss)

Frmaco fuertemente unido 0.06 litros/kg

a protenas del plasma v. plasma/kg

Frmacos que atraviesan 0.2 litros/kg

el endotelio capilar v. plasma + v. liquido extracelular/kg

Frmacos que difunden 0.6 litros/kg

atravs v. plasma + v. extracelular + v. intracelular
de membranas celulares = agua total del organismo

Frmacos que se fijan + de 1 litro/kg

a ciertos tejidos concepto puramente matemtico

Utilizacin del volumen de distribucin

Administracin extravascular
La administracin extravascular en los modelos de dos compartimientos incluye al proceso de
absorcin, al esquema y los parmetros farmacocinticos descriptos para la administracin
intravascular. En lneas generales el orden de los procesos de absorcin son los mismos que los
descriptos para el modelo de un compartimiento, es decir el proceso de orden uno con una
constante de absorcin o ka y el proceso de orden cero con una constante de absorcin k 0. La
representacin de los modelos de dos compartimientos con absorcin de orden uno y cero se
presentan en la Figura 13.

Figura 13. Representacin esquemtica de un modelo de dos compartimientos con absorcin y

eliminacin de orden uno (A) y otro con absorcin de orden cero y eliminacin de orden uno (B).

B A
D D
ka k0

k12 k12
X1 X2 X1 X2
k21 k21
kel kel
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MODELOS DE TRES COMPARTIMIENTOS

Tambin se pueden utilizar modelos de tres compartimientos para explicar la disposicin de ciertos
frmacos. En la Figura 14, se presenta el ejemplo de un frmaco con una gran solubilidad en
lpidos y cuya administracin intravascular da como resultado un perfil de concentraciones
plasmticas cuya representacin semilogartmica permite descomponerlo en tres segmentos bien
definidos. El primero o fase alfa () se asocia al predominio de la difusin del frmaco hacia un
compartimiento perifrico superficial constituido por tejidos con irrigacin moderada. Una fase beta
() que se asocia a la difusin del frmaco a un compartimiento perifrico profundo constituido por
tejidos con menor irrigacin hacia los cuales el frmaco tiene mucha afinidad como ser piel o tejido
graso. Por ltimo observamos una fase gamma () asociada al proceso de eliminacin aparente.

Figura 14. Representacin esquemtica de un modelo de tres compartimientos con administracin

intravascular y grfica semilogartmica de las concentraciones plasmticas resultantes.

Concentracin plasmtica
1000
D
100

10
k31 k21
1
X3 X1 X2
0.1
k13 k12
k10 0.01
0 50 100 150 200
Tiempo

Como conclusin, recordemos que el anlisis farmacocintico busca mediante el desarrollo de

modelos facilitar la comprensin de los procesos biolgicos implicados en la disposicin plasmtica
y tisular de un frmaco.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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