Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
El Estrés PDF
El Estrés PDF
metabolismo y el aprendizaje
Patricia Joseph-Bravo y Patricia de Gortari
Entre los muchos aspectos de la funcin del postul al cerebro como controlador de la pi-
sistema nervioso se encuentra el control del tuitaria, a travs de secreciones provenientes
sistema endocrino. El conocimiento del siste- de neuronas del hipotlamo. La validacin de
ma endocrino surge en el siglo XIX cuando se esta hiptesis tard ms de 30 aos hasta la
sientan las bases de la fisiologa moderna. Los caracterizacin, en 1969, del primer factor libe-
experimentos de Claude Bernard (1813-1878) rador hipotalmico: el TRH. Para los 80, fueron
comprueban que la vida del animal depende identificados la mayora de los factores libera-
65
del medio interno, el cual provee todas las dores del hipotlamo, responsables del funcio-
condiciones fisicoqumicas para el funciona- namiento de los distintos ejes endocrinos y, con
adecuado de las clulas. La remocin la aparicin de las tcnicas de ingeniera gen-
ehj[pW\hedjWb miento
de una glndula causa alteraciones fisiolgicas tica, los precursores protenicos de los cuales se
que son restituidas con la inyeccin de extrac- derivan, as como los genes que los codifican.
tos de ese tejido. La aplicacin de extractos de A las neuronas hipotalmicas que liberan los
la glndula adrenal aumenta, por ejemplo, la pptidos que controlan la funcin pituitaria se
presin sangunea; a la sustancia responsable les identifica como neuronas hipofisiotrpicas.
se le denomin adrenalina. El reconocimiento La respuesta del organismo ante una situa-
de sustancias que se acarrean de un rgano a cin amenazante constituye un claro ejemplo
otro sobre el cual ejercen su efecto dio origen a de integracin neuroendocrina, ya que se des-
Wc]ZWbWla Endocrinologa (endo = dentro; krins = secre- encadenan una serie de reacciones que pre-
to). Walter Canon (1871-1945) utiliz el trmino paran al organismo a la respuesta de huida,
homeostasis para describir la constancia interna miedo o enfrentamiento. Incluso un evento
y Ernest H. Starling (1905) llam hormonas (r- como tocar accidentalmente una placa calien-
man = excitar) a los mensajeros qumicos. te y retirar inmediatamente la mano involucra,
^_fej|bWce
Para 1930 se caracterizaron varias hor- adems deld$hWf^
f_jk_jWh_W ^_feYWcfe beYkiYe[hkb[ki
acto reflejo, una serie de estmulos
monas (esteroides y protenas) y se reconoci sensoriales que se integran a nivel del sistema
el papel integrador de la pituitaria anterior o nervioso central (SNC) y activan los msculos
adenohipfisis como el director de la orques- flexores apropiados. La respuesta no termi-
tra endcrina. Sin embargo, poco despus se na en la contraccin muscular; el estmulo se
Yehj[pW\hedjWb
Wc]ZWbW
Figura 1.
Estructuras lmbicas del cerebro humano. En lneas azu-
les algunas aferencias de las neuronas del locus coeruleus
que sintetizan noradrenalina, y en anaranjadas del ncleo
raph que sintetizan serotonina e inervan distintas estruc-
turas, incluyendo diversos ncleos del hipotlamo.
este pptido en el cerebro reproduce los mis- como un mecanismo adaptativo cuya funcin
mos efectos de miedo y ansiedad. Una multi- es neutralizar los factores que alteran el esta-
tud de estresores psicolgicos incrementan la do de homeostasis del organismo. Desafortu-
sntesis y liberacin de CRH especficamente nadamente, el estrs puede ser causado por
en la amgdala, por lo que se le ha considerado problemas psicolgicos que desencadenan las
como el mediador de estos tipos de estrs. En mismas respuestas. Mientras el organismo res-
contraste con el efecto inhibitorio de los gluco- ponda para recuperar la homeostasis, la inte-
corticoides en la sntesis de CRH del NPV, en la gridad del cuerpo y el estado de normalidad se
amgdala tienen un efecto estimulador, sensi- recupera. Esto se dificulta cuando el estrs es
bilizndola a estresores subsecuentes. crnico y el organismo se ve afectado en con-
El hipotlamo es considerado como el sitio diciones de conflicto y adversidad por tiempos
de la regulacin homeosttica ya que decodifi- prolongados, generando un estado continuo
ca seales neuronales originadas de otros sitios de activacin que se transforma en ansiedad
cerebrales y seales hormonales provenientes y puede generar patologas a distintos niveles:
de la periferia. Las neuronas hipotalmicas no debilitamiento muscular, enfermedades como
slo secretan su producto hacia la sangre por- la lcera, colitis, impotencia, amenorrea, enve-
tal, sino que tambin tienen eferentes hacia jecimiento prematuro, obesidad, bulimia, ano-
otras regiones cerebrales o hacia ncleos lo- rexia, afectaciones al sistema inmune e incluso
calizados en la mdula espinal (como el ncleo embolias.
del tracto solitario) y controlan el funciona-
miento del sistema nervioso autnomo (SNA,
compuesto por el sistema simptico y el para- Regulacin del metabolismo
simptico). La respuesta coordinada al estrs La homeostasis energtica es un proceso que
incluye la liberacin de adrenalina o epinefrina comprende diferentes mecanismos de control
de la mdula adrenal en respuesta a la estimu- que permiten el buen ajuste para una mxima
lacin del sistema autnomo; esta hormona eficiencia y as responder adecuadamente a las
causa un estado de excitacin o de alerta en el demandas internas y externas. Depende de la
organismo permitindole responder al desafo. coordinacin entre la ingesta, determinada
La accin combinada de las hormonas (cortisol por el comportamiento alimentario, y el gasto
y adrenalina) y el SNA permite una serie de ac- energtico. Esta regulacin debe garantizar el
tividades vegetativas concerniendo varios apa- influjo energtico a los procesos metablicos
ratos (cardiovascular, digestivo) y la activacin que permitan al individuo contender con el
de diversas vas metablicas para proveer las metabolismo basal y con las necesidades cam-
demandas inmediatas del sistema motor, etc. biantes del da, con el clima, crecimiento, en-
En el humano, la respuesta al estrs se fil- fermedad, embarazo y lactancia, ejercicio, etc.
tra a nivel del conocimiento expresndose bajo El gasto energtico del organismo representa
diversas conductas y movimientos que condi- la conversin de oxgeno y comida (o energa
cionan la experiencia psquica de cada indivi- almacenada en forma de grasa, glucgeno o
duo, tales como enojo, depresin o ansiedad. protenas) a dixido de carbono, agua, calor y
Esto, gracias a la adquisicin filogentica de trabajo. El dixido de carbono y el agua son los
la neocorteza que permite el conocimiento y productos finales de la oxidacin de carbohi-
racionalizacin del medio externo y elabora la dratos y cidos grasos en ATP, la molcula ms
respuesta, primero al nivel del razonamiento importante en almacenar y transferir la energa
(respuestas cognitivas y de comportamiento) y a clulas vivas. Estados de balance energtico
luego a nivel de las emociones (sistemas lm- negativo, como ocurre durante el ayuno, la des-
bico, neuroendocrino y neurovegetativo). Con- nutricin, dietas de restriccin de alimentos,
tendemos con el estrs como algo cotidiano, enfermedades o lactancia, inducen una serie
^Xjkf
Zfejldf
c[jWXeb_iceXWiWb
h[i[hlWi0
7JF!9E(!>(E j[hce]d[i_i
]b_Y][de WYj_l_ZWZ
j[`_ZeWZ_feie
fhej[dW
Zfik`jfc _fidfeXjk`if`[\Xj
Z[]hWZWY_dZ[]b_Y][de" K+#K*
cel_b_pWY_dZ[Wc_de|Y_Zei (+]Wije;XWiWb"WYj_l_ZWZ[i
WciYkbe"b_fb_i_i" [dp_c|j_YWiZ[c[jWXeb_ice X[i\eXc`eX
]bkYeiW[diWd]h[ Z[YWhXe^_ZhWjeiofhej[dWi"
]b_Yb_i_i[dciYkbe"
b_fb_i_i"fheY[ieien_ZWj_lei"
cel_b_pWY_dZ[|Y_Zei
h[]kbWY_dZ[K9F
]hWieiZ[j[`_ZeWZ_feie
Figura 2.
Regulacin del metabolismo.
Wc]ZWbW ^_feYWcfe
+ -
D;
+
9H> FLD
- JH> B9
\he
:C>
LCD
7H9
99A
- ]^h[b_dW
f_jk_jWh_W
JI>
79J>
b[fj_dW
D;
J*J)
Yehj_ieb
Figura 3.
Principales interrelaciones neuroendocrinas.
1
De Gortari, P. et al., en Nutritional Neuroscience 3, pp. 255-265, 2000.
2
Uribe, R. M. et al., en Neuroendocrinology 58, pp. 140-145, 1993
3
Snchez, E. et al., en Neuroendocrinology 74, pp. 407-422, 2001.
4
Snchez, E., et al., en Brain Res. 1132, pp. 120-128 (2007).
5
Prez-Martnez, L. et al., en Neuroendocrinology 68, pp. 345-354, 1998.
6
Uribe, R. M. et al., en Neurosci. Letters. 201, pp. 41-44, 1995.
7
Cote-Vlez, A. et al., en J. Mol. Endoc. 34, pp. 177-197, 2005.
8
Joseph-Bravo, P., A. Cote-Vlez y L. Prez-Martnez, Integration of neuroendocrine signals that regulate the activity
of hypophysiotropic peptides, en Molecular Endocrinology (ed. Patricia Joseph-Bravo), Kerala, India, 2006
unido a luciferasa. Identificamos el sitio del bos modelos causan la inmediata liberacin de
promotor del gen de TRH (vase figura 2 del corticosterona y, slo por inmovilizacin, un au-
captulo anterior), que es el responsable de la mento en la expresin de CRH en el NPV y en la
unin del factor de transcripcin que se mo- amgdala. La inmovilizacin deprime al eje HPT
dula por AMPc (CREB) y al sitio donde se une en forma ms dramtica cuando el evento dura
el receptor de glucocorticoides (GR), que tiene dos semanas,9 de manera similar a lo que ocurre
las caractersticas de un sitio GRE compuesto en enfermedades que causan hipercorticolismo.
(GREc).7 El GREc es similar al caracterizado para En cambio, al inducir ansiedad, se observ un
el promotor de CRH y presenta, en la cadena incremento en la expresin de TRH del NPV sin
complementaria de ADN, dos secuencias con- afectar la liberacin de TSH, pese al fuerte incre-
senso al elemento AP-1 que responde tambin mento en corticosterona,10 lo que sugiere una
a la activacin neuronal. GR y CREB, al ser acti- regulacin sinptica de las neuronas TRHrgicas
vados, interfieren uno con el otro en la unin a posiblemente involucradas en la modulacin de
las secuencias CRE-2 o GREc del promotor. Esta la respuesta autnoma y la inmediata demanda
interferencia tiene exigencias temporales suti- energtica por el movimiento.
les, ya que no se observa cuando se preincuba La integracin neuroendocrina responsable
por 10 minutos con glucocorticoides y luego se de mantener la homeostasis energtica pue-
aade noradrenalina (NA); pero, al invertir el or- de ser alterada drsticamente en condiciones
den (10 minutos con NA seguida por la adicin como la anorexia. sta es una enfermedad que
de corticosterona), el efecto estimulador dis- empieza a ser un problema de salud pblica
minuye significativamente.8 La dinmica de la principalmente en jovencitas que, por una si-
interaccin entre distintas vas intracelulares, tuacin de estrs crnico y problemas psicol-
activadas por diferentes efectores neuronales gicos, dejan de comer, alcanzando en ocasiones
u hormonales, resulta relevante para explicar la muerte. Recientemente demostramos en un
la naturaleza transitoria de los cambios en la modelo animal de anorexia que el eje HPT no
biosntesis y liberacin de TRH en condiciones muestra la adaptacin observada bajo una res-
in vivo. Estos hallazgos apoyan una regulacin triccin alimenticia equivalente (disminucin
muy fina en la cintica de la respuesta cuan- en la tasa metablica), y hay una prdida ma-
do se activan los factores de transcripcin, los yor de peso aun cuando los cambios de varias
cules deben encontrarse en forma precisa en hormonas son similares, como el aumento en
el espacio y el tiempo, explicando as cmo el corticosterona e importante decremento en
estrs puede afectar la respuesta metablica. leptina circulantes. La expresin de TRH y la li-
En un intento de definir si el estrs psicolgi- beracin de TSH y de T4 estn incrementadas, lo
co afecta al eje HPT, utilizamos modelos anima- que pudiera explicar el aumento en gasto ener-
les como la inmovilizacin (introduciendo a la gtico.11 Tanto el TRH como el CRH inyectados
rata en un tubo transparente durante 30 minu- en cerebro causan efectos anorxicos, y los ani-
tos) o la induccin de ansiedad (donde la rata se males anorxicos muestran un aumento en la
coloca por 15 minutos en una jaula conteniendo expresin del CRH en el hipotlamo lateral cu-
un electrodo en una de sus paredes; al tocarlo, yas neuronas proyectan al NPV. Consideramos
recibe una ligera descarga elctrica que provo- la posibilidad de que CRH afectara las neuronas
ca una conducta de enterramiento del objeto TRHrgicas, por lo que incubamos clulas hipo-
nocivo -electrodo-, con el aserrn presente). Am- talmicas con CRH y observamos un incremen-
9
Arlene I. Garca Vzquez, tesis de maestra ciencias bioqumicas, UNAM, 2006.
10
Mariana Gutirrez Mariscal, tesis doctorado ciencias bioqumicas, UNAM, 2007.
11
Lorraine Jaimes-Hoy, et al., en Horm. Behav., en prensa.
12
Karen Mancera Alarcn, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UNAM, en proceso.
13
De Gortari, P. et al., en Neurochem Int. 37, pp. 483-496, 2000
14
De Gortari, P., M. Cisneros y P. Joseph-Bravo, en Regulatory Peptides 127, pp. 141-150, 2005.
15
Lakshmi Charl Joseph, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UNAM, 2005
16
Elena lvarez Salas, tesis licenciatura nutricin, EDN-ISSTE, 2006.
17
Emila Horjales Araujo, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UNAM, 2007.
18
De Gortari, P. et al., en Neurochem. Int. 41, pp. 237-279, 2002.
res y la de glucocorticoides (GR) en hipocampo, inhiben mientras que se activan las de CRH; sin
amgdala e hipotlamo, as como la respuesta embargo, tareas como el aprendizaje espacial,
endocrina (contenido de corticosterona y de que tambin causa estrs, estimulan las neu-
TSH). Los resultados mostraron una respuesta ronas TRHrgicas de amgdala y se inhiben las
concertada de las tres regiones: los ejes HPA de CRH lo que sugiere la participacin del TRH
y HPT se activaron en los primeros das mos- amigdalino en inhibir procesos ansiognicos.
trando habituacin al final del entrenamiento. La respuesta, en ocasiones opuesta, de las
A pesar del aumento de glucocorticoides, la neuronas de CRH y TRH en amgdala e hipo-
expresin de CRH se inhibi en amgdala en tlamo permite extender el papel homeost-
forma paralela a la activacin de las neuronas tico de estos pptidos, no slo en su funcin
TRHrgicas. Estos cambios ocurrieron tanto en neuroendocrina (hipotalmica), sino como
el grupo de animales que aprendieron a encon- mensajeros importantes en el circuito de es-
trar la plataforma, como en los controles de trs y aprendizaje.
nado, sugiriendo una respuesta no especfica al
aprendizaje espacial sino de contexto, y al es-
trs de la prueba. En el hipocampo, increment Agradecimientos
la expresin de TRH y sus receptores exclusi- La obtencin de resultados novedosos y las hip-
vamente en los animales que aprendieron, y la tesis que de ellos se generan no sera posible sin la
intensidad del cambio correlacion con el nivel entusiasta participacin de investigadores, estu-
de aprendizaje. Estos datos sugieren un papel diantes y tcnicos asociados al grupo. Su trabajo
diferencial de las neuronas TRHrgicas del hi- queda plasmado en las referencias. El laboratorio
pocampo en el proceso de aprendizaje espacial, no podra funcionar sin el apoyo cotidiano de Ma-
apoyando el efecto farmacolgico antes des- nuel Villa, Elena Martel, Isabel Amaya y Miguel
crito. El contenido de ARNm de CRH tambin ngel Olvera, as como de las unidades (bioterio,
se increment en el hipocampo, pero en los cmputo, administracin). Gracias al apoyo eco-
dos grupos experimentales, coincidente con el nmico de Conacyt y DGAPA.
efecto estimulador de CRH del estado de aler-
ta.19, 20 En contraste con estos resultados, los
animales sometidos a los paradigmas de estrs Bibliografa
psicolgico9, 10 muestran una inhibicin en la Bear, M. F., B. W. Connors y M. A. Paradiso (eds.), Neuroscien-
ce, exploring the brain, Lipincott & Williams, 2001.
expresin de TRH en amgdala, mientras que la
Joseph-Bravo, P., Hypophysiotropic TRH neurons as trans-
de CRH se encuentra activada y no se observan
ducers of energy homeostasis, en Endocrinology 145,
efectos en hipocampo. Cuando administramos pp. 4813-4815, 2004.
intracerebralmente TRH a ratas sometidas a la Larsen, P. R. et al. (eds.), Williams text book of Endocrinolo-
prueba de enterramiento defensivo, disminuye gy, Sanders, 2003.
el comportamiento que refleja el estado de an- Payne, J. D. y L. Nadel, Sleep, dreams and memory conso-
lidation: the role of the stress hormone cortisol, en
siedad.10 Estos hallazgos sugieren un papel an-
Learn Mem. 11, pp. 671-8, 2004.
sioltico de las neuronas TRHrgicas de la amg-
dala. Es decir, situaciones muy estresantes las
19
Aguilar-Valles, A. et al., en Neuroendocrinology 82, pp. 306-319, 2005.
20
Aguilar-Valles, A. et al., en Neurochem. Int. 50, pp. 404-417, 2007.