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COMIT DE RADIOFARMACIA
DICIEMBRE 2007
ii
CONTENIDO
Lista de colaboradores.
.....v
Prlogo...vii
iii
iv
LISTA DE COLABORADORES
vi
PRLOGO
vii
viii
99m Tc-colide
de azufre
N
Tc
O
H
Tc-d,l-HM-PAO
OH
H
N
HN
NH
H
N
N
H
O
O
HN
NH2
N
N
NH
NH
HO
HO
N
O
N H
OH
HO
N
H
O
NH
HO
Tc
H N
O
O
OH
ix
Figura 2. Identificacin qumica del radiofrmaco HYNIC-TOC radiomarcado con Tc-99m por
espectroscopa de masas (arriba) y U. V./radio-HPLC (abajo) [2].
Unido/Libre
0.04
0.02
Kd = 0.16 nM
-12
max = 5.836 x 10 M
0.00
1.50E-012
3.00E-012
4.50E-012
6.00E-012
Unin(M)
99m
xi
Y = NSB + SB
1 + X
IC 50
5
99m
Radiofrmaco: Tc-HYNIC-TOC
Competidor: TOC
Membranas: AR42J
Unin no especfica 0.80 0.06
Unin especfica
3.41 0.09
IC50 0.40 0.06
0
1E-3
0.01
0.1
10
100
1000
Concentracin (nM)
99m
Ki =
IC50
D
1+
KD
xii
xiii
DADT),Tyr4]BN de 4.1 nM. Los estudios de biodistribucin para [en ratones normales revelaron
una muy baja acumulacin de radiactividad en hgado e intestinos. Hubo una incorporacin
significativa en pncreas, que expresaba receptores BN/GRP [54].
La disponibilidad de un mtodo de radiomarcado simple y reproducible es esencial en el
99m
desarrollo de radiofrmacos para el uso clnico rutinario, el
Tc-EDDA/HYNIC-[Lys3]-BN,
obtenido a partir de ncleo-equipos liofilizados, ha sido reportado como un radiofrmaco con
alta estabilidad en suero humano, unin especfica a los receptores y rpida internalizacin.
Los datos de biodistribucin en ratones mostraron una rpida depuracin sangunea con
excrecin renal predominante y alta captacin en tejidos positivos para receptores GRP como
el pncreas y tumores PC-3 [55].
2.4.2 RGD y UBI
La angiognesis, o la formacin de nuevos vasos sanguneos, es un proceso controlado
por ciertos productos qumicos producidos por el cuerpo. El producto qumico que hace que
este proceso se detenga se llama inhibidor de la angiognesis. El cncer se disemina por
medio de la formacin de nuevos vasos sanguneos, los cuales suministran oxgeno y
sustancias nutritivas a las clulas cancerosas, ayudando a que las clulas crezcan, invadan los
tejidos cercanos y se diseminen a otras reas del cuerpo (metstasis).
Las integrinas son receptores que median la adhesin celular y regulan la formacin de
complejos de sealizacin. El bloqueo de integrinas utilizando anticuerpos o pptidos que
contienen la secuencia RGD (-Arg-Gly-Asp-) pueden ser utilizados para la inhibir la
angiognesis. En la bsqueda de inhibidores de la diseminacin tumoral, las integrinas y
algunas molculas asociadas a ellas son importantes blancos moleculares farmacolgicos. Con
radiofrmacos del tipo 99mTc-HYNIC/EDDA-ciclo-Lys-D-Phe-RGD y el dmero 99mTc-HYNIC-cRGDfK pueden obtenerse imgenes in vivo de integrinas y detectar procesos de angiognesis,
lo cual permitira diagnosticar de manera especfica una amplia gama de tumores primarios y
sus metstasis [56].
Otra aplicacin no oncolgica que amerita el desarrollo de un radiofrmaco de blancos
moleculares especficos es la deteccin por imagen de procesos infecciosos. Para un paciente
diabtico realizarle una biopsia para confirmar un proceso infeccioso puede ser de muy alto
riesgo. Para un paciente con cncer un radiofrmaco especfico que diferencie una metstasis
de una infeccin por imagen puede resultar muy oportuno en la decisin del tratamiento a
seguir. La ubiquicidina 29-41 (UBI), es un fragmento de un pptido catinico antimicrobiano
localizado en la piel humana. El derivado UBI 29-41 radiomarcado con Tc-99m ha demostrado
una alta utilidad en la deteccin especfica de focos infecciosos [57].
Referencias
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xiv
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xvi
xvii
P-Fosfato de sodio
Sr-Cloruro de estroncio
186
Re-HEDP
188
Re-HEDP
153
Sm-EDTMP
177
Lu-EDTMP
117m
Sn-DTPA
89
T1/2
das
14.3
50.5
3.8
0.7
1.9
6.7
13.6
E Mx
MeV
1.71
1.46
1.07
2.11
0.81
0.50
0.13a
0.15a
E Media
MeV
0.70
0.58
0.35
0.76
0.23
0.13
Rango
mm
3.0
2.4
1.1
3.5
0.6
0.7
0.2
0.3
E MeV
(abundancia)
No presenta
0.910 (0.009%)
0.137 (9%)
0.155 (15%)
0.103 (28%)
0.208 (11%)
0.159 (86%)
Modificado de Kowalski-Falen1
a
Electrones de conversin interna
xviii
32
P-Fosfato de sodio
Fue uno de los primeros agentes empleados en el tratamiento de metstasis seas siendo
efectivo en 60% a 90% para la paliacin del dolor. Presenta el inconveniente de que, al estar
involucrado en muchos procesos metablicos y particularmente en el sistema hematopoytico,
puede afectar los mismos y en especial causar depresin de la mdula sea.
Si se compara su efectividad y su toxicidad con la del 89Sr-Cloruro de estroncio, se observa que
si bien su eficiencia respecto al alivio del dolor es similar, los efectos adversos, tales como
3
32
niveles ms elevados de mielosupresin, son ms importantes . El P-Fosfato de sodio es
una solucin transparente e incolora de pH: 5.0-6.0 que se puede administrar por va parenteral
u oral. La reduccin del dolor aparece entre 5 y 14 das despus de su administracin.
89
89
Este radiofrmaco fue aprobado por la FDA en el ao 1993. Se suministra como solucin
estril inyectable de concentracin 1mCi/mL (37MBq/mL). La dosis recomendada a administrar
es de 40 a 60 uCi/kg (1.48 a 2.22 MBq/kg) por infusin en 1-2 minutos. La dosis puede
repetirse despus de un tiempo no menor a 90 das. El alivio del dolor aparece entre 1 y 3
semanas y tiene una duracin de 4 a 6 meses4
Dado que este radiofrmaco afecta la mdula sea, el conteo de plaquetas inicial del
paciente debe ser mayor a 60.000 y el de leucocitos mayor a 2400. Es recomendable no
administrar 89SrCl2 si el paciente ha recibido quimioterapia recientemente, dada la aditividad del
efecto txico.
El alivio del dolor est en un rango de 60 a 85% y el grado de alivio es independiente de la
actividad (rango de 1 a 10mCi; 37 a 370MBq) por lo que no se evidencia una relacin dosis4
respuesta, segn una revisin realizada por Serafini . En un bajo porcentaje de los pacientes
se produce un incremento del dolor en los primeros das despus del tratamiento que se calma
con analgsicos que no produzcan efectos sobre la coagulacin. No se producen nauseas,
vmitos ni cada del cabello como en la quimioterapia.
El mecanismo de accin es similar al del calcio y se produce en los sitios de actividad
osteognica. Aproximadamente el 70% de la dosis es retenida por el esqueleto. La eliminacin
es por va renal (2/3) y fecal (1/3)
89
Dado que el Sr tiene emisin gamma muy poco abundante (0.009%) su medicin en el
calibrador de dosis est basada en el efecto bremsstrahlung, altamente dependiente de la
geometra, por lo cual debe estandarizarse cuidadosamente la metodologa5.
153
Sm-Etilendiaminotetrametilenfosfonato (153Sm-EDTMP)
Debido a que el emisor beta Sm es tambin emisor gamma (103keV), pueden obtenerse
imgenes que permiten la localizacin de las metstasis y determinar la dosimetra interna. Su
perodo de semidesintegracin de 46.3 hs hace que produzca una dosis de radiacin intensa
durante un tiempo de irradiacin corto, lo cual se postula, puede producir un alivio ms rpido
del dolor y un menor dao a mdula sea. El mecanismo de localizacin en metstasis es
similar al del 99mTc-MDP6, pero se producira una hidrlisis a nivel de superficie del hueso7. Se
elimina en 4-6hs post adiministracin y su permanencia en tejido seo esta directamente
8
asociada a las metastasis . El rgano crtico es la superficie del hueso.
89
La mielotoxicidad es similar a la del SrCl2.
xix
Re-Hidoxietilendisodiofosfonato (186Re-HEDP) y
188
Re-Hidoxietilendisodiofosfonato ( Re-HEDP)
Las similitudes qumicas entre el Renio y el Tecnecio, y la posibilidad de marcar con ellos
diversos fosfonatos hacen que estos radiofrmacos tengan mucha potencialidad.
188
Adems el
Re tiene la ventaja adicional de ser obtenido mediante un sistema generador
basado en el par 188Tungsteno/188Renio que permite la elucin de soluciones de 188Reperrenato en el laboratorio y la preparacin del radiofrmaco a partir de un kit.
11
117
El
Sn se produce por una reaccin de dispersin elstica neutrnica sobre
Sn. El
Sn decae por transicin isomrica (159keV) y produce electrones de conversin interna
(127 a 129 keV y 152 keV). En funcin de esas energas bajas y la conversin interna, se
14
estima que la relacin de dosis entre hueso y mdula sea es de 9 a 1 . Este aspecto es muy
til a fin de minimizar el dao a mdula, aportando simultneamente una alta dosis de radiacin
a las metstasis. El estudio comparativo de 117mSn-DTPA y 32P-Fosfato en estudios en
animales muestra una ventaja teraputica de 8 a 1 a favor del primero15.
117m
Un estudio clnico que incluye cinco grupos de pacientes tratados con un amplio rango de
actividades (71 a 286 uCi/kg; 2.63 a 10.58MBq/kg) muestra un alivio del dolor de 75% en 40
pacientes tratados16. No parece haber una relacin dosis-respuesta si bien se alcanza ms
rpidamente el alivio del dolor con las dosis mayores
xx
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xxi
1. Introduccin
Durante varios aos fue un desafo para los onclogos encontrar un medio potencial o una
herramienta simple para identificar, localizar y tratar neoplasmas en humanos en un estado
inicial de desarrollo. Durante 20 aos los anticuerpos monoclonales se volvieron populares
como una arma mgica para ser utilizados en el cncer, entretanto, esa fascinacin y simple
principio se torn difcil para transportar a la realidad tan deseada, principalmente debido a la
gran masa molecular ( 150 kDa) de los anticuerpos.
En los ltimos aos diversos compuestos o drogas basados en anticuerpos monoclonales o
fragmentos se tornaron comercialmente disponibles para diagnstico y terapia del cncer, en
particular de neoplasias hematolgicas. En la dcada del 80, una alternativa en el marcaje de
anticuerpos surge en la forma de un pequeo (1.5 kDa) pptido radiomarcado, un anlogo de la
somatostatina, el cual conduce a un mejor entendimiento del proceso neoplsico. En base al
conocimiento de que la mayor parte de los tumores neuroendocrinos expresan una alta
densidad de receptores de somatostatina, fue posible desarrollar un mtodo para la
localizacin in vivo de esos tumores y sus metstasis, usando una inyeccin endovenosa de
anlogos de la somatostatina radiomarcada y realizando centellografas de los referidos
receptores.
Los pptidos son compuestos que contienen aminocidos (cidos -amino carboxlicos)
unidos por enlaces peptdico, es decir por la unin del carboxilo terminal de un aminocido y el
amino terminal del siguiente. En contraste con las protenas generalmente no poseen una
estructura tri-dimensional bien definida (terciaria). Diseados por naturaleza para estimular,
regular o inhibir numerosas funciones, actan principalmente como transmisores de
informacin y coordinadores de actividades de varios tejidos en el organismo. Se ha
encontrado que tales sustancias estn presentes en las clulas y fluidos del cuerpo en
cantidades extremadamente pequeas; es por ello que los pptidos se consideran como
agentes ideales para aplicaciones teraputicas. Por otro lado los pptidos son molculas
pequeas y fciles de sintetizar, y se espera que sean rpidamente depurados de la
circulacin.
La somatostatina es un pptido (14 amino cidos) multifuncional, sintetizada en el
hipotlamo y pncreas, acta como neurotransmisor a nivel del SNC y como hormona, en otros
sitios. La somatostatina posee un tiempo de vida media biolgica extremadamente pequeo (23 minutos). Entre los varios efectos se destacan los inhibitorios: suprime la liberacin de
hormona del crecimiento por la glndula pituitaria anterior, as como la liberacin de otras
hormonas a nivel pituitario, pancretico y gastrointestinal; paralelamente, inhibe la proliferacin
de ciertas clulas.
Cuando los tejidos que contienen receptores para la somatostatina llegan a ser
cancergenos, estos receptores estn expresados en las clulas tumorales, Los diversos tipos
de cncer que se derivan de las clulas neuroendocrinas (pituitaria, tiroides y pncreas) y del
sistema nervioso producen niveles elevados de receptores de somatostatina.
xxii
xxiii
Kwekkeboon (2000) y colaboradores iniciaron el uso de Lu-DOTA-Octreotate. El Tyr Octreotate fue sintetizado originalmente como un anlogo del Octreotide con un sitio favorable
para la radioyodacin. El [Tyr3] Octreotate difiere del [Tyr3] Octreotide, en que el carbono
terminal del triptfano (Trp) contiene el cido carboxlico tradicional en lugar del grupo alcohol.
Esto permite una mayor capacidad de internalizacin a las clulas tumorales y una mayor
depuracin sangunea. Sin embargo, la sustitucin del aminocido Phe3 por Tyr3 produjo un
incremento en las caractersticas hidrfilicas del complejo as como una mayor internalizacin
celular y captacin tumoral, por lo que en lugar de su marcado con Yodo se le han acoplado
agentes biquelantes como DOTA para posibilitar el marcaje con Y-90, In-111 o Lu-177. El
123
3
I-[ Tyr ]-Octreotide fue un agente de diagnstico usado con suceso en las centellografas de
tumores neuroendocrinos, entretanto, se observaba una liberacin de Yodo causando
captacin de I-123 en hgado e intestino, que son comnmente sitios de lesiones de origen
neuroendcrino, impidiendo su visualizacin. Otro factor limitante se refiere al costo, por ser
producido en ciclotrn, y al corto t1/2 del radioistopo (13 horas). Las investigaciones que
llevaron a conjugar DTPA al pptido posibilit el marcaje con radioistopo como el In-111. La
principal va de excrecin del 111In-DTPA-Octreotide es la renal en contraste con la del
123
3
I-[ Tyr ]-Octreotide que es la hepatobiliar, debido a la prdida de Yodo y a una degradacin
del producto.
Los pptidos conjugados con DOTA, como los anlogos estables [DOTA0-Tyr3]Octreotate
(DOTA-tate) y DOTATOC (figura 1) pueden ser marcados con radionucleidos emisores de
partculas (Lu-177 o Y-90) de modo de ser utilizados con xito en terapia de receptores
positivo de pptido (PRRT). Dichos compuestos presentan una gran afinidad por receptores de
somatostatina expresados en los tumores de origen neuroendcrino.
111
177
xxiv
xxv
El
Lu es un radioistopo producido en reactor, conforme la reaccin nuclear:
177
Lu (n, y) Lu, con un t1/2 = 6,71 das, disuelto en HCl 0,01 0,1N. En una marcacin es
importante considerar la actividad especfica del radionucledo, conservando siempre la
relacin molar entre el pptido / radioistopo = 2,1. El pptido disuelto en buffer acetato de
sodio 50mM, pH 4,5, contiene acido ascrbico (25Mm final) y gentsico (50Mm final) como
estabilizador de la reaccin y una solucin de DTPA para ligar el Lu-177 libre liberado en la
reaccin.
176
Diversos estudios fueron realizados para determinar las condiciones ptimas de marcacin
de DOTA-TATE y DOTATOC usando e Y-90 y Lu-177. La cintica de la reaccin con Lu-177 e
Y-90 es adecuada en pH = 4 4,5, la que disminuye a mayor pH. Entretanto, el rendimiento de
incorporacin a pH 4,5 no es eficiente, observando un precipitado en el frasco de reaccin. La
cintica de reaccin es tiempo / temperatura dependiente. La reaccin con Y-90 y Lu-177 est
completa despus de 20 minutos a 80 C, con una actividad especfica alta utilizando la
proporcin (mol/mol) DOTA/radionucledo de 2,1, para el Lu-177. El rendimiento de marcacin
es mayor a 98% y la pureza radioqumica mayor a 99% a temperatura ambiente. Cabe resaltar
4
4
que iones Hf y Zn , proveniente del decaimiento del Lu-177 y Y-90, respectivamente, no
interfieren en el marcaje. Entretanto, la adicin de iones de Fe y Cd acta como competidores
en la reaccin. Los pptido-DOTA son disueltos en acido actico 0,01 0,15M con agua MilliQ, para evitar contaminantes en el proceso.
En la conmemoracin de los 100 aos de la Medicina Nuclear, Henry Wagner Jr., apunt al
uso de los pptidos radiomarcados en la oncologa nuclear como un medio preemisor en las
dcadas siguientes y en la necesidad de un mejor conocimiento de sus aplicaciones clnicas,
en particular sobre el papel de los receptores, expresin en los tejidos y el potencial en la
aplicacin clnica en el tratamiento y diagnstico del cncer.
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xxvii
xxviii
aprobados por la FDA para el tratamiento de linfoma No Hodgking, son los primeros que han
alcanzado un tratamiento exitoso probablemente a causa de que en las leucemias y linfomas
los tumores son radiosensitivos y las clulas cancerosas estn relativamente accesibles.
90
3er da
De esta forma se disocia el reconocimiento y la unin del AcMo al tumor, del transporte del
emisor - que es realizado por la biotina, una molcula pequea (PM 244), que permite la
administracin de altas dosis de 90Y (Ai de 3.33 GBq) en forma segura sin producir
radiotoxicidad en mdula sea.
xxix
Dentro de este esquema han sido empleados Y-DOTA-Biotina (NeoRx Corp., USA) junto
con el AcMo BC4-biotinado (antitenascina) para tratamiento locoregional de gliomas con dosis
de 550 a 1110 MBq (30 mCi) por ciclo. (Paganelli et al, 2001).
Un nuevo derivado de biotina conjugado con DOTA llamado r-BHD (reduced
biotinamidohexylamine-DOTA) estable contra la degradacin enzimtica y que retiene una alta
90
177
afinidad por la avidina fue radiomarcado con Y y Lu y evaluado en estudios pre-clnicos y
en un estudio clnico piloto en pacientes con melanoma metasttico.
(
Otra terapia basada en el sistema avidina / biotina radiomarcada iv , que se est ensayando
clnicamente en el tratamiento de cncer de vejiga se denomina BIART (la sigla inicial
proviene de Bladder Intra Arterial Radio Therapy). En la mayora de los casos, este tipo de
cncer se presenta en forma superficial pudiendo ser tratado por administracin intravesical de
avidina y biotina radiomarcada que se acumula selectivamente en el tejido tumoral respecto del
urotelio normal.
En el rea de investigacin varios autores han propuesto el uso potencial de derivados de
188
biotina marcados con Re pero se ha observado en muchos de ellos menor estabilidad in vitro
y una eliminacin hepatobiliar, con lo cual estos productos solo seran aplicables bajo un
esquema de administracin locoregional.
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xxx
xxxi
Para el tratamiento de LNH con mal pronstico se han usado abordajes ms agresivos tales
como altas dosis de quimioterapia con trasplante autlogo de mdula sea y ms
recientemente los trasplantes alognicos no mieloablativos, tambin conocidos como minialo-trasplantes en el cual el esquema de acondicionamiento se basa en el uso de fludarabina
como inmunosupresor para permitir el injerto de clulas de mdula.
Ante todo lo expuesto surge que existe una necesidad clara para el tratamiento teraputico
de los LNH que sea ms especfico para el tumor y menos txico para los tejidos sanos.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra antgenos de superficie especficos del
tumor se han erigido como una alternativa vlida en los ltimos aos y ya ha transformado el
modelo del tratamiento para estos pacientes; la mayora de los anticuerpos se han dirigido
contra el antgeno CD20.
3. Radioinmunoterapia
Implica la administracin de anticuerpos monoclonales radiomarcados que ejercen su accin
en la superficie de las clulas tumorales minimizando, por lo tanto, la toxicidad en las clulas
normales sanas (5, 6). Esta tcnica difiere de la radioterapia convencional en que esta
involucra dosis relativamente altas de radiacin en forma intermitente por periodos cortos de
tiempo, mientras que en la radioinmunoterapia la dosis mxima es relativamente menor pero la
radiacin se administra continuamente con una tasa que disminuye exponencialmente durante
la vida media de radionucleido.
Para esta tcnica el antgeno de diferenciacin CD20 de los linfocitos B representa un factor
diana muy atractivo dado que:
a. se expresa en el 90% de los tumores de clulas B.
b. est presente exclusivamente en clulas B maduras y en la mayora de los linfomas de
clulas B.
c. no se encuentra en clulas madre hematopoyticas, clulas pro-B, clulas plasmticas
normales ni otros tejidos normales no linfoides.
d. no circula como protena libre que pudiera desplazar a los anticuerpos anti-CD20 de su
diana celular.
e. no se desprende de la superficie celular sobre la que se fija el anti-CD20.
f. no se produce internalizacin y subsecuente inhibicin con la fijacin del anti-CD20.
Comnmente se utilizan radioistopos tales como el iodo-131 (131I) el cual posee como
ventajas su disponibilidad, relativo bajo costo y facilidad de conjugacin con los anticuerpos
pero posee inconvenientes tales como la liberacin de radiacin gamma de alta energa, la
metabolizacin del iodo-131 que se une a la tirosina plasmtica y la necesidad de blindajes de
plomo.
El uso de radioistopos emisores de radiacin de alta penetracin en los tejidos y de muy
baja dosimetria necesit el desarrollo qumico de grupos quelantes especficos tales como el
DTPA y el EDTA (7,8) y sus derivados que no comprometan la especificidad del anticuerpo ni
alteraban su metabolismo permitiendo una alta relacin tumor/no tumor.
Entre los derivados del DTPA existe el MX-DTPA o tiuxetan un derivado isotiocianatobenzil
del DTPA que se desarroll con dos premisas bsicas: no alterar el metabolismo de los
anticuerpos ni comprometer su especificidad al ser conjugados con soluciones de cloruro de
itrio (90Y) (9). La comparacin de este agente quelante con el derivado ciclo anhidro del DTPA
90
demostr que el tiuxetan tiene un grado de conjugacin con el ( Y) que permite una mayor
relacin tumor/no-tumor as como un mayor tiempo de retencin in vivo (10, 11).
El desarrollo del ibritumomab, anticuerpo monoclonal derivado de una IgG1 kappa de clulas
ovricas de hmster chino que reconoce especficamente al antgeno CD20 (12), permiti que
90
al unirlo covalentemente al tiuxetan se lograba quelar al ( Y).
90
111
Durante los estudios preclnicos el ibritumomab-tiuxetan fue marcado con ( Y) e ( In) y se
demostr su alta estabilidad radioqumica, superior al 95% durante 8 horas. (13) en una
solucin buffer fosfato con albmina humana.
90
111
El ibritumomab-tiuxetan marcado con ( Y) e ( In), como ya se indic, se dirige
especficamente al antgeno de diferenciacin especfico de linfocitos Bp35 una protena
hidrofbica transmembrana con un peso molecular de, aproximadamente, 35 KD y que se
encuentra localizada en la superficie de los linfocitos B normales y malignos (14, 15). El CD20
xxxii
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xxxiv
xxxv
xxxvi
xxxvii
xxxviii
xxxix
Figura 2: Acumulacin positiva del AcM ior egf-r3 en un paciente que alcanz estabilizacin de la
enfermedad como mejor respuesta en relacin con la correspondiente imagen de RMN que
muestra la lesin tumoral en el lbulo parieto-occipital derecho.
Con un tiempo de seguimiento desde el inicio de la inclusin hasta la fecha de evaluacin de
29 meses (rango 22 a 45 meses), la media y la mediana de sobrevida correspondi a 24.09 y 22.
17 meses, respectivamente para todos los sujetos tratados.
Esta estrategia teraputica conllev a una mediana de sobrevida de 17.47 meses para los
pacientes portadores de glioblastoma multiforme, mientras que la mediana de sobrevida, no se
haba alcanzado para los sujetos con diagnstico de astrocitoma anaplsico.
A pesar del uso de terapias agresivas, el pronstico de los pacientes portadores de tumorales
gliales es muy pobre (Akasaki Y et al, 2005). Estas neoplasias son resistentes a todas las
modalidades teraputicas usadas incluyendo la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia
(Sarissky M et al, 2005). Las estrategias actuales se basan en las terapias dirigidas a blancos
especficos tumorales. La inmunoterapia constituye una de estas estrategias debido a la
identificacin reciente de nuevos antgenos tumorales. El EGFR ha sido uno de los blancos ms
extensamente estudiados.
El anticuerpo nimotuzumab (h-R3) es una nueva molcula humanizada que neutraliza la
unin entre el EGFR y sus ligandos, inhibiendo la activacin tirosina quinasa (Mateo C et al,
1997). El anticuerpo evidenci un efecto sinrgico cuando se combin con la terapia radiante en
el tratamiento de pacientes portadores de tumores avanzados de cabeza y cuello (Crombet T et
al, 2004).
La expresin selectiva del EGFR por los tumores astrocticos unido a la ausencia de expresin
de esta molcula en el tejido cerebral normal sugiere la posibilidad de radiosensibilizacin
efectiva en este escenario.
Este estudio se dise con el objetivo de evaluar la seguridad e inmunogenicidad del h- R3
en combinacin con irradiacin en pacientes portadores de tumores de alto grado de malignidad.
Secundariamente, se evalu la eficacia clnica preliminar del anticuerpo en este esquema
teraputico.
En este ensayo se demostr la seguridad de la combinacin teraputica del monoclonal y la
terapia radiante. La toxicidad de la terapia radiante no se exacerb con la adicin del
monoclonal. Los eventos adversos ms frecuentes se clasificaron como reacciones infusionales.
El monoclonal no provoc reacciones alrgicas que si se haban contactado tras el tratamiento
de pacientes con dosis repetidas de la molcula murina en relacin con la sensibilizacin previa
al monoclonal y la aparicin de respuesta HAMA (Human-Antimouse Antibodies) (Crombet T et
al, 2001). Luego de 6 dosis del AcM humanizado, solamente 1 paciente desarroll respuesta
anti-idiotipca, que no tuvo repercusin en la seguridad ni en la respuesta clnica del paciente.
xl
An cuando se han evidenciado reacciones del tipo rash cutneo en ms del 80 % de todos
los pacientes tratados con molculas antagonistas del EGFR, no se detectaron efectos adversos
en la piel de los sujetos que recibieron el nimotuzumab (h-R3). Nuestra hiptesis para explicar la
ausencia de toxicidad cutnea se asienta en la afinidad intermedia del AcM y presupone que
aquellos anticuerpos con afinidad mediana por el blanco tumoral y que reconocen antgenos
ubicuos, evidenciarn un reconocimiento y acumulacin preferencial en los tejidos tumorales que
sobre-expresan la molcula diana, evitando la aparicin de toxicidad indeseable e incrementando
el ndice teraputico (Crombet T et al, 2004)
Aunque la barrera hemato-enceflica puede bloquear la penetracin de molculas grandes como
los anticuerpos en los tumores cerebrales, agentes como la ciruga, la irradiacin y el tumor
interrumpen su integridad, facilitando la acumulacin en las lesiones tumorales. Previamente,
nuestro grupo haba demostrado la alta sensibilidad, especificidad y exactitud de la
inmunogammagrafa con el anticuerpo murino ior egf/r3 marcado con Tc99 en el diagnstico in
vivo de lesiones malignas intracraneales, lo cual corrobora la acumulacin de este tipo de
molcula en tumores cerebrales (Figura 3) (Ramos-Suzarte M et al, 1999).
xli
Iressa fue de 39.4 semanas, mientras que los eventos adversos fueron discretos o moderados y
consistieron principalmente en reacciones en piel y diarrea (Rich JN et al, 2003). Tras el
tratamiento con el tarceva, solo 2 de los 45 pacientes evidenciaron respuesta parcial y no se
constat incremento de la sobrevida libre de progresin tras 6 meses (Newton HB et al, 2003).
En resumen, la combinacin de nimotuzumab (h-R3) e irradiacin fue segura. La sobrevida
prolongada de nuestro grupo de pacientes es promisoria, pero se debe ejecutar un ensayo
controlado para confirmar este resultado. El incremento de sobrevida y la prolongada duracin
de la respuesta tras el tratamiento durante 6 semanas pudiera estar asociado con el efecto antiangiognico del AcM nimotuzumab (h-R3), dado su rol marcado en la regulacin negativa del
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (Crombet T et al, 2002). Para predecir y
caracterizar mejor la poblacin de pacientes respondedora al nimotuzumab (h-R3) se impone la
realizacin de estudios farmacogenmicos, que incluyan la evaluacin de la amplificacin del
gen del EGFR, as como la caracterizacin de mutaciones en este gen as como en las
molculas relacionadas con la cascada de sealizacin del receptor tales como PTEN, RAS,
fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3K), proteina cinasa activada por mitgenos (MAPK).
Radioinmunoterapia.
A pesar de las intensas investigaciones realizadas en los ltimos aos, el pronstico de los
gliomas de alto grado de malignidad sigue siendo pobre. Estos tumores son altamente
resistentes a las terapias disponibles en la actualidad, por lo tanto existe una imperiosa
necesidad de desarrollar nuevas estrategias ms efectivas. Una de ellas es el uso de
anticuerpos monoclonales (AcMs) asociados a radioistopos. Con esta metodologa,
tericamente, se debe lograr un incremento de la respuesta teraputica antitumoral al combinar
los efectos beneficiosos del AcMs y las radiaciones (Paganelli et al., 2006).
La radioinmunoterapia (RIT) difiere de la radiacin externa convencional en que puede ser
administrada sistmicamente o en forma locorregional.
Por otro lado, la RIT tiene la posibilidad de vencer el problema de la heterogeneidad tumoral
observada en la inmunoterapia con AcMs debido a que las radiaciones pueden matar a las
clulas tumorales antgeno negativas que no tienen el radioinmunoconjugado especficamente
localizado en su superficie al producirse el efecto de fuego cruzado (crossfire effect) desde las
clulas tumorales antgeno positivas (Dixon, 2003). Secundariamente, los radioncleos no
estn sometidos al fenmeno de la resistencia observado en mltiples drogas anticancerosas.
A pesar de las ventajas anteriormente sealadas, los resultados ms alentadores de la RIT,
han sido obtenidos principalmente en el tratamiento de linfomas no-Hodgkin (Postema et al.,
2001). Los resultados observados en pacientes portadores de tumores slidos, slo han sido,
por lo general, modestos (Koppe et el., 2005).
Radionclidos.
El nmero de radioistopos disponibles para la produccin de radioinmunoconjugados est
actualmente en ascenso. A pesar de que se conoce que el mecanismo principal de muerte
celular producido por los radioistopos es el dao del DNA, es necesario hacer importantes
consideraciones para escoger el radioncleo a utilizar, factores tales como las caractersticas
del AcM, la farmacocintica y biodistribucin del radioinmunoconjugado, las caractersticas de
las clulas tumorales y factores prcticos tales como la seguridad radiolgica, deben ser
tomados en consideracin.
La vida media de los radioncleos debe ser lo suficientemente larga para permitir que el
radioinmunoconjugado alcance el tumor antes de decaer, pero lo suficientemente corta para
limitar las radiaciones a los tejidos normales. Es deseable una alta y homognea acumulacin
de la dosis en las clulas tumorales y una rpida eliminacin de los tejidos normales. Un vida
media y una longitud de penetracin (path length) larga se desean para tratar grandes tumores
y viceversa cuando se desean tratar tumores ms pequeos y accesibles (Bethge and
Sandmaier, 2005).
La mayora de los radioncleos usados en RIT son emisores beta aunque tambin pueden
utilizarse emisores alfa y electrn Auger.
Las partculas beta son electrones emitidos desde el ncleo de un tomo inestable. El Yodo131 (131I) y el Ytrium-90 (90Y) son los emisores beta ms usados en RIT. El Renio-186 (186Re),
xlii
188
67
177
Renio-188 ( Re), Cobre-67 ( Cu), y el Lutetium ( Lu) son beta emisores ms recientemente
considerados para la RIT. Estos radioncleos difieren entre ellos con respecto a la vida media
fsica, la emisin o no de rayos gamma, y la energa de las partculas beta (Koppe et al.,
1996). Tabla 1.
Radioncleo
Emax (MeV)
Rango aproximado
en tejido (mm).
131
8 das
0.61
2.3
90
64.1 horas
2.28
11.3
186
Re
3.8 das
1.08
4.8
188
Re
17 horas
2.12
10.4
Cu
61.9 horas
0.58
2.1
6.7 das
0.5
1.8
67
177
Lu
xliii
xliv
Sexo
Edad
(aos)
Diagnstico
Localizacin tumoral
Nivel de
dosis
Mejor
respues
ta
Sobrevida
desde la
RIT(meses)
Temporo-occipital
I
derecha
EE
6.1
2
GBM
Temporo-parietal
M
32
derecha
?
3
GBM
Parieto-occipital
I
derecha
M
20
RC
*50.6
4
AA/GB
Fronto-parietal
I
+
F
25
M
izquierda
RC
38.4
5
AA
Fronto-parietal
II
M
44
izquierda
EP
9.4
6
GBM
Fronto-parietal
II
F
65
izquierda
EP
2.4
7
GBM
Parieto-occipital
II
M
62
derecha
EP
1.2
8
GBM
Parieto-occipital
II
izquierda
M
54
EP
3.8
9
GBM
Parietal posterior
I
M
53
derecha
RC
15.7
10
M
35
AA
Frontal derecha
I
EE
18.7
11
GBM
Temporo-occipital
I
M
51
izquierda
EP
5.9
GBM=Glioblastoma multiforme; AA=Astrocitoma anaplsico.
I=nimotuzumab (h-R3) maracado con 10 mCi de 188Re, II=nimotuzumab (h-R3) marcado con 15 mCi de
188
Re.
?=Al paciente 2 nos fue imposible aplicar la RIT debido a que el crecimiento tumoral obstruy la cmara
de Ommaya.
*=El paciente 3 an permanece con vida.
+
= La paciente 4 era portadora de un AA que evolucion a GBM (ver texto).
RC=Respuesta completa; RP=Respuesta parcial; EE=Enfermedad estable; EP=Enfermedad progresiva.
1
GBM
53
xlv
Figura No. 4
Paciente No. 4
xlvi
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xlviii
xlix
li
1. Modelos empricos.
Aplicando la metodologa de los radiotrazadores, puede obtenerse una serie de medidas de
concentracin del radionclido en los diferentes tejidos y graficarlas en funcin del tiempo postadministracin. Las curvas resultantes de actividad-tiempo pueden ser caracterizadas como un
modelo farmacocintico emprico, puesto que es una descripcin matemtica de la distribucin
del radionclido incorporado cuya informacin deriv de la medicin directa.
Este mtodo tiene su mayor aplicacin en el desarrollo de nuevos radiofrmacos
especficamente durante su evaluacin biolgica en animales de experimentacin como
ratones o ratas. La principal ventaja del modelo farmacocintico emprico es que no se
introducen suposiciones simplificadas respecto a la forma analtica de distribucin del
radionclido.
El rea bajo la curva actividad vs tiempo puede ser evaluada por mtodos de integracin
%
g organo
=
(Kg Peso total del cuerpo)animal
g organo animal
Kg peso total del cuerpo humano organo humano
Por tanto, el mtodo de integracin directa para un compuesto en que se tomaron muestras a
diferentes intervalos de tiempo puede ser calculado de acuerdo al siguiente ejemplo:
Las actividades acumuladas y los tiempos de residencia en todos los rganos estudiados
fueron calculados de los datos biolgicos obtenidos de animales (ratones balb-c).
El clculo de la dosis absorbida, se bas en la metodologa MIRD de acuerdo a las siguientes
consideraciones:
lii
~
D (rk ) = Ah (0, ) S (rk rh )
(1)
~
A
h (0, ) = Ah ( t )dt es la actividad acumulada en el rgano fuente y
0
S ( rk rh ) = i i ( rk rh )
(2)
absorbidas que dependen de las propiedades de la emisin i-tipo y del tamao, composicin,
forma y separacin de los rganos fuentes y blancos.
Especficamente, la actividad acumulada para cada rgano, se obtuvo por integracin entre
cada tiempo en que los animales fueron sacrificados. La integracin de la actividad acumulada,
considera que la concentracin de los radioinmunoconjugados en cada rgano, est
representada por la media aritmtica de los niveles al principio y al final de cada intervalo. La
forma general de integracin para cada rgano fuente fue:
~ = A(0.5)
A
2
0.5 h
A( 0.5) + A(1)
A( 3) + A( 4 )
2
e t dt +
4h
dt +
3h
1h
t
e dt +
0.5 h
A( 4 ) + A( 5 ) 5 h
2
4h
dt +
A(1) + A( 2 )
2
2h
t
e dt +
1h
A( 5 ) + A( 24 )
2
A( 2) + A(3)
24 h
e
5h
dt +
3h
2h
A( 24 ) + A( T + )
2
T+
dt
24 h
Las constantes A(0.5), A(1), A(2), A(3), A(4), A(5) y A(24), son el porciento de la dosis
inyectada en el rgano a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 y 24 h. A(T+) es el porciento de la dosis inyectada
en el rgano ms all de 24 h, y como se muestra arriba, A(T+) se considera que es constante
(48h).
~ / A se obtuvo el
~ se expresa relativa a la actividad administrada, A . Con la relacin A
A
0
0
tiempo de residencia, , el cual tiene dimensiones de tiempo (h). La multiplicacin de por S
proporciona la dosis absorbida por unidad de actividad acumulada.
2. Modelos analticos
Para superar la limitante de los mtodos empricos, en cuanto a extrapolar razonablemente
un dato ms all del ltimo tiempo de lectura, los datos biolgicos obtenidos pueden ajustarse
a una funcin analtica, tambin conocida como funcin de distribucin. En el modelo analtico
queda implcito que la curva actividad vs tiempo puede ser ajustada a una funcin dependiente
del tiempo antes de la primera medicin y despus de la ltima medicin. Como se plante en
un principio, los procesos biolgicos siguen una cintica de primer orden, por lo que las curvas
de actividad vs tiempo pueden ajustarse a una suma de exponenciales, as:
qh (t ) = Ah ( j ) e
h ( j )t
(3)
Donde qh(t) = es la funcin de distribucin de la regin fuente rh, que es la actividad corregida
por decaimiento radiactivo (Bq) en la regin fuente rh al tiempo t post-administracin (h) del
radiofrmaco; Ah(j) es la actividad (Bq) para el j-simo componente exponencial en la regin
fuente rh al tiempo t=0 ; y h(j) es la constante de eliminacin efectiva (h-1) de j-simo
componente exponencial de la curva actividad vs tiempo en la regin fuente, que es la fraccin
liii
Actividad
(KBq)
Ah(1)
m = h(1)
Ah(2)
Tiempo
Matemticamente, esto se puede representar por una funcin de distribucin biexponencial:
q h (t ) = Ah (1)e
h (1) t
+ Ah (2 ) e
h ( 2 ) t
(4)
donde
Ah(1)
y
Ah(2)
son
constantes
relacionadas
a
la
actividad
inicial
[ A0 = A(t =0 ) = Ah (1) + Ah (1) ]; las constantes de decaimiento h(1) y h(2) son indicativas de la
rapidez con la que la curva decae en cada compartimento. Ya que le primer trmino del lado
izquierdo de la ec. (15) es despreciable para tiempos largos, sta se puede aproximar por:
q h (t ) Ah (2 ) e
h ( 2 ) t
(5)
ln[q h (t )] = ln[Ah (2 ) ] h ( 2) t
(6)
Esta es una expresin lineal (y=mx + b), la pendiente puede calcularse considerando
nicamente los puntos para los tiempos grandes, de tal forma que:
m = h(2)
(7)
e b = Ah ( 2)
(8)
z (t ) = q h (t ) Ah ( 2) e
h ( 2 ) t
= Ah (1) e
h ( 1) t
(9)
(10)
m = h(1)
(11)
e = Ah (1)
(12)
Con esto se obtienen los cuatro parmetros requeridos para la funcin analtica, ec. (15).
liv
~ (0, ) = e t q (t )dt
A
h
0
(13)
~ = Ah (1) + Ah ( 2)
A
h (1)
h ( 2)
(14)
Ah ( j )
~
A(0, ) =
(15)
h( j )
Como un ejemplo rpido, supongamos que a un paciente se le tomaron las siguientes muestras
de sangre despus de la administracin de algn radiofrmaco :
Tabla 1. RADIACTIVIDAD EN MUESTRAS DE PLASMA DESPUES DE ADMINISTRAR UN
RADIOFRMACO.
NUMERO DE
MUESTRA
1
2
3
4
5
TIEMPO
(h)
1
2
3
4
24
PLASMA
Radiactividad (KBq/mL)
4438
3268
2404
2062
870
3. Modelos compartimentales
En el modelo compartimental el sistema biolgico es tratado como compartimentos
interconectados como un ensamble de unidades fsicas y qumicas idnticas. Cada ensamble
es una entidad anatmica identificable (ej. un rgano como el hgado), una entidad fisiolgica
identificable (ej. sistema retculo endotelial) o una entidad fsica identificable (ej. agua del
espacio extracelular) (Fig. 2).
lv
Modelo del
Tracto respiratorio
Inhalacin
Modelo del
tracto
Gastrointestinal
Ingestin
Excrecin fecal
Compartimento de transferencia
a1
a2
Compartimento
tejido
1
fu
a3
Compartimento
tejido
2
Compartimento
tejido
3
ai
Compartimento
tejido
i
ff
Sin Vejiga
embargo, referirse a una entidad identificable o un compartimento
Modelo discreto
del tractoes
nicamente
el nmero de
urinariaconceptual. Un modelo compartimental est caracterizado por
Gastrointestinal
compartimentos a por las probabilidades de transicin, o velocidades de intercambio, entre los
compartimentos, lo cual puede ser representado matemticamente como un grupo de
Excrecin urinaria
Excrecin fecal sistmica
ecuaciones
diferenciales ordinarias acopladas (Fig. 3).
A(t ) = C i e ki t
(16)
Bazo
(S)
Spleen
Riones
(K)
Kidneys
2
Hgado (L)
Liver
Bazo:
Hgado:
Compartimento
Transfer
Compartment
de
transferencia
(TC)
5
Urine
Orina
(U)
dAS
= 1 ATC ( 2 + R )AS
dt
dAL
= 6 ATC ( 7 + R )AL
dt
lvi
Riones:
dAK
= 3 ATC ( 4 + 5 + R )AK
dt
dAU
= 5 AK ( R )AU
dt
Orina:
C. Transferencia:
dATC
= ( 1 + 3 + 6 + R )ATC + 2 AS + 4 AK + 7 AL
dt
D=
~ n E
A
i i i
(17)
m
~
.
Donde D = dosis absorbida (Gy); A = es la actividad acumulada (MBq s); ni= nmero
de partculas con energa Ei emitidas por transicin nuclear; Ei= energa por partcula (MeV);
i = fraccin de la energa absorbida en el blanco; m= masa de la regin blanco (Kg).
~ = A (t )dt
A
h
(18)
S=
n E
i
i i
(20)
~
D (rk rh ) = A h S (rk rh )
(21)
lvii
~
Ah
h =
A0
(22)
D (rk rh ) = A0 h S (rk rh )
(23)
~
A ( ) por los apropiados valores de S.
~ / A , la actividad acumulada
A
0
dividida entre la actividad administrada al paciente [A0] y S est dado por la ecuacin (20).
El sistema OLINDA para coincidir con el Comit MIRD, expresa la dosis como:
(25)
D = N DF
Donde N es el nmero de desintegraciones que ocurren en un rgano fuente, y DF (el factor
de dosis) es:
DF = k ni Eii m
i
(26)
DF = k ni Eii wR m
i
(27)
El programa de cmputo SAAM II (SAAM II version 1.2, bajo licencia SAAM Institute, Inc.,
USA), ejecuta rutinas de mnimos cuadrados para optimizar el ajuste de las curvas de actividad
vs. tiempo en cada rgano e iterativamente ajusta los valores de los coeficientes de
transferencia entre compartimentos.
lviii
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lix
lx
1. Introduction
Radiopharmaceuticals are extensively used in diagnostic imaging and have seen a rapid
growth in the last few years in a systemic radionuclide therapy modality. This one is based on
the selective uptake of the radiopharmaceutical by a molecular target - also named molecular
targeted radiotherapy (MTR) - and selective delivery of radiation doses to target tissues. 131I as
32
89
iodide, P in the form of orthophosphate and Sr in chloride form have been the first
radiochemicals to be evaluated for radiotherapy purpose, with the first clinical use dating back
to 1939. This recent revival of interest, it is a consequence of improvements in specific
biomolecules and its potential advantages over external radiotherapy, particularly for patients
with inoperable or multi-site diseases. Since MTR requires the administration of significantly
higher activities than for diagnostic applications, a larger number of exigencies are necessary:
high target binding, uniform target distribution, minimum irradiation of critical organs, effective
biologic dose-response, precise estimation of radiation dosimetry, radiation protection, etc.
Being a radiopharmaceutical constituted by three components: targeting vector, radionuclide
and a molecule linking together, substantial efforts in several research areas are required. The
radiation dose delivered to the cancer cells by a radionuclide, should be intrinsically related to
the radiobiology response in terms of the relative ability of different tissues to recover from
radiation damage, and the absolute ability to control concurrent tumour re-growth. As each
human cancer has its own cellular cytoxicity and cytoprotective response to ionizing radiation, a
certain energy threshold has to be surpassed to achieve the cell death. This means that a
tailored radionuclide should exist that will be able to provide the desired therapeutic effect.
This energy threshold depends on several chemical/biochemical factors (carrier molecule,
target affinity, cell distribution, biokinetics, route of administration, radiation safety, etc.)
although the radionuclide properties play one of the most important roles.
Basic research in molecular biology, have led to an understanding of the fundamental
mechanisms of biological processes associated to diseases at molecular and cellular levels,
and consequently there are hundreds of molecules that could be considered potential targeting
vectors. Molecular targets are often differently expressed, i. e. show significant increased level
of expression in tumours and normal tissues, offering a window of possibilities to study new
targeted biomolecules. The selective uptake of radiopharmaceuticals by a target, using a
molecular vehicle, which either its located on the surface of cells or is preferentially
accumulated within them, could be considered the basis of two main mechanism: (i)
extracellular specific cell surface receptors and (ii) intracellular metabolic process or metabolic
trapping. Extracellular specific cell surface receptor biomolecules are mostly monoclonal
antibodies, their fragments and peptides, and hormones. Selective uptake of
radiopharmaceuticals by metabolic processes are:
131
131
I (as the thyroid requires about 1 mg of iodine per week, it indicates that I is rapidly
131
incorporated), and m-iodobenzylguanidine ( I-MIBG) (a catecholamine analogue which is
taken in catecholamine storage vesicles).
89
Sr in chloride form, which is taken up into the mineral bone matrix and is selectively
concentrated in areas of osteoblastic activity with a biological behaviour resembling that of
calcium, and radiolabelled bisphosphonates which are also taken by the mineral bone
matrix.
- Ligands that map metabolism pathways and associated with uncontrolled metabolism of
18
cells proliferation - sugars, aminoacids and nucleotides being F- labelled deoxyglucose
the paradigm ligand.
Ligands that interact with other pathways of cell metabolism as aminoacids, nucleosides,
nitroimidazoles or caspase inhibitors are being explored for radioimaging, but could be
screened for therapy purposes.
lxi
For identified diseases locals, more effective radiation doses may be deposit by nonsystemic locoregional application of therapeutic radiopharmaceuticals. This approach can be
considered as interventional nuclear medicine. Examples are:
-
lxii
ligand targeting function, and so non-specific uptake my play a greater influence on the overall
biodistribution pattern. Non-specific uptake increases the radiation dose to normal tissues,
limiting the desired therapeutic effect. Recent years have seen an increased effort in the
development of peptide based radiopharmaceuticals for nuclear medicine applications in
therapy, in particular new treatment strategies.
Several nanoscale carriers (nanoparticles, liposomes, water-soluble polymers, micelles and
dendrimers) have shown to be promise for targeted delivery of cancer diagnostic and
therapeutic agents. These carriers can selectively target cancer sites and carry large payloads,
thereby improving cancer detection and therapy effectiveness. Nanocarriers may also used to
deliver therapeutic agents, including radionuclides. The surface of liposomes can be modified
with different functional groups (antibodies, peptides, etc.), enabling radiolabeled liposomes to
be used for molecular imaging and targeted radionuclide therapy. Radiotargeted nanoparticles
are a promising class of new experimental medicines that throughout the enhanced permeability
and retention effect, tend to accumulate within tumors.
Although such strategies are very appealing and shows great potential for application in
humans, there are as yet very few radiopharmaceuticals developed based on these scheme
that have made it into clinical practice. Many different factors contribute to the generation of a
successful radiopharmaceutical. Among these, a thorough and efficient preclinical evaluation
process is necessary to single out those lead compounds that show more promise in clinical
applications. To maximize the efficacy of pre-clinical testing, one must utilize currently available
technology to the best extent possible. Expertise in different areas of drug development is
indispensable for this type of research.
The future of diagnostic and therapeutic nuclear medicine, is focused on the use of
radiolabeled protein fragments, peptide structures and DNA chains. Ribosomes (RNA that acts
as a messenger between DNA and the protein synthesis complexes), offers a highly promising
target for therapeutics. Scientific and technical breakthroughs have significantly advanced, and
several classes of molecules and different approaches have been investigated as RNA
therapeutics, including antisense RNA, ribozymes, RNA decoys, aptamers, small interfering
RNA and microRNA. However, potential applications of RNA drugs in the treatment of human
diseases remain in their infancy. Multiple challenges, such as optimization of selectivity,
stability, delivery and long-term safety, have to be addressed in order for RNA drugs to become
a successful therapeutic category. The advent of gene transfer technology, promises to widen
the scope of MRT by enabling the expression by tumor cells of membrane-bound proteins that
actively accumulate radiopharmaceuticals. Antigene radiopherapy is based on targeting local
damage to specific sites in the genome by using sequence-specific triplex-forming
oligonucleotides to carry Auger electron emitters.
3. Radionuclide selection
For MRT to be successful various physical, physiological and biological parameters
have to be carefully studied in order to optimize the choice of the radionuclide. As uncertainty
risks of internal radiations are often likely to be much greater than for external radiation therapy,
the radionuclide selection is a fundamental key issue. The radionuclide selection is essentially
related to the appropriate radiation absorbed dose which should match the desirable biologic
effect, i.e. deliver a cytotoxic radiation dose and avoid unnecessary radiation dose to
surrounding healthy tissues. Auger electrons, alpha and beta particles differ considerably in
mass, energy and range, and these factors contribute to the different biological effects they
produce and their respective potential for therapeutic use. Auger are very low-energy electrons
with subcellular ranges (nanometers), while alpha particles exhibit high linear energy transfer
(LET) acting directly to disrupt cellular targets, such as DNA, and beta particles with low LET
act indirectly via the generation of free radicals. The radiobiology response to the radiation is
dependent on an essential parameter - the radiation range in tissues. The radiation range in
tissues can vary from 2-500 nm for Auger electrons, to approximately 40-100 m for alpha
particles, and from 0.05-12 mm for beta particles. Three main categories of decay have been
studied for therapeutic applications. These are beta-particle emitters, alpha-particle emitters,
and Auger and Coster-Kronig electron emitters. Gamma-ray emission may or may not
accompany these decay processes and will contribute little to the therapeutic effectiveness;
lxiii
however, if the gamma-ray energy is in the diagnostically useful range, it may be useful for
scintigraphic imaging and for determinations of in vivo localization of the radiopharmaceutical
The biological response will depend of the radiopharmaceutical hall-life and
pharmacokinetics parameters, such as: uptake, circulation, metabolisation, clearance time,
vascular supply, tumour size, cells radiosensibility, etc. Radionuclide selection should include
an analysis of what would be best in terms of radiobiology, despite of being undoubtedly a
relevant discipline to which little attention has been paid. In general antigen expression is
heterogeneous, but it could be minimized by selecting a radionuclide with energy values that
allows effective use of the called crossfire effect, that occurs when ionizing radiation still
reaches a neighboring nonantigen expressing cell. Also, the poor ability of most carriers to
penetrate in sufficient quantities into solid tumors has led to the use of intermediate and highenergy -emitters (most notable 90Y and 131I), with typical ranges spanning several cell
diameters, which are capable of effectively cross-irradiating tumor cell populations that are not
directly targeted by the radiopharmaceutical. Radiochemicals tagged with low energy electron
emitters are preferred in bone metastases palliative therapy, because they are more likely to
deliver a therapeutic dose to the bone and spare the bone marrow. Auger electron emitting
radionuclides, are ideally fit for targeting radionuclides of genes, providing that they can be
positioned near to the genomic DNA, i.e. the emitted energy should be absorbed maximally
within the DNA of the targeted tumor cells. Since differences in radiosensibility between tumor
cell`s types could decide on the success or failure of MTR, the following aspects have to be
considered:
- The appropriate radiation absorbed dose (which should match the biologic desirable effect),
and consequently the properties of the radionuclides emissions (type of radiation, energy
and half-life);
- The biological response i. e. the response of cells to radiation in terms of radiosensitivity,
repair capacity and proliferation rate or repopulation;
- The continuous refinement of nano- and microdosimetry in order to increase the accuracy
and the dose/response correlations.
Related experience in external radiotherapy, in spite of the similarities but also
profound differences of MRT, could support researchers in a radiobiological selection linking
physics and radiobiology. In external radiotherapy, the absorbed dose can be calculated
relatively straightforwardly from the energy loss in the body from the point where the radiation
enters the body to the target, while in MTR a dynamic metabolic process, both biochemically
and physically within the time interval of the decaying isotope, entails a much more complex
spatial and temporal radiation distribution. Radionuclide therapy provides a low and
continuously decreasing dose rate, while external radiotherapy is a fractionated high dose. A
better understanding of the radiobiology and mechanism of action of MTR, will provide the basis
to develop new radiopharmaceuticals and designs of prospective clinical trials.
References
-
Stephen J. Mather, Design of radiolabelled ligands for the imaging and treatment of cancer,
Molecular BioSystems, 2007, 3, 30-35.
M. Neves, A. Kling and A. Oliveira, Radionuclides used for therapy and suggestion for new
candidates, Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, 2005, 266(3), 377-384.
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2007, Clinical Oncology, 19(6), 470-480.
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areas, 2006, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 66(2), S74-S78.
R. J. Mairs and M. Boyd, Targeting Radiotherapy to Cancer by Gene Transfer, 2003,
J. Biomed Biotechnol 2003(2), 102-109.
lxiv
1. Introduccin
Los radiofrmacos son ampliamente empleados en diagnostico por imgenes y han visto
(experimentado) un rpido crecimiento en los pasados aos en la modalidad de Terapia
radionucledica sistmica. Esta ltima es basada en la captacin selectiva del radiofrmaco por
una molcula target y se denomina radioterapia molecular (RTM)
131
32
89
I como yoduro, P en la forma de ortofosfato y Sr como cloruro han sido los primeros
radionucleidos en ser evaluados con fines radioteraputicos con un primer uso clnico en 1939.
Este reciente resurgimiento del inters, es consecuencia del progreso en biomolculas
especficas y sus potenciales ventajas sobre la radioterapia externa, principalmente en
pacientes con enfermedades inoperables o diseminadas. Ya que la RTM requiere de la
administracin de actividades significativamente ms elevadas que para las aplicaciones
diagnsticas, un mayor nmero de requisitos son exigidos: elevada unin a la molcula target,
distribucin uniforme en la molcula target, irradiacin mnima en rganos crticos, efectiva
relacin dosis biolgica-respuesta, estimacin precisa de la dosimetra de la radiacin,
proteccin radiolgica, etc. Siendo un radiofrmaco constitudo por tres componentes: molcula
vector, radionucleido y una molcula que enlace los dos, se requieren esfuerzos importantes en
varias reas de investigacin.
La dosis de radiacin depositada a la clula cancerosa por un radionucleido, debera ser
intrnsecamente relacionadas con la respuesta radiobiolgica en trminos de la capacidad
relativa de los diferentes tejidos de recuperarse del dao por radiacin y la absoluta capacidad
de controlar el simultaneo re-crecimiento del tumor. Como cada tipo de cncer humano tiene su
propia citotoxicidad y respuesta cito-reparadora a la radiacin ionizante, una energa umbral
dada tiene que ser superada para alcanzar la muerte celular. Esto significa que debera existir
un radionucleido a medida que sea capaz de alcanzar el efecto teraputico deseado. Esta
energa umbral depende de varios factores qumicos/bioqumicos (molcula portadora, afinidad
de la molcula target, distribucin celular, biocintica, va de administracin, seguridad
radiolgica, etc.), a pesar de que las propiedades del radionucleido desempean uno de los
papeles ms importantes.
La investigacin bsica en biologa molecular, ha llevado a una comprensin de los
mecanismos fundamentales de los procesos biolgicos asociados a las enfermedades en los
niveles molecular y celular y en consecuencia, hay cientos de molculas que podran
considerarse posibles targets moleculares. Los targets moleculares, a menudo se expresan
diferentemente, por ejemplo, muestran un nivel significativamente incrementado de expresin
tanto en tejido tumoral como sano ofreciendo un espectro de posibilidades para estudiar
nuevas biomolculas-targets. La captacin selectiva del radiofrmaco por un target,
utilizando un vehculo molecular, que es localizado sobre la superficie de la clula o es
acumulado dentro de ella, podra considerarse basada en dos mecanismos principales: (i)
receptores especficos extracelulares de superficie y (ii) procesos metablicos intracelulares o
captacin metablica. Biomolculas especificas de receptor de superficie extracelular son en su
mayora anticuerpos monoclonales, sus fragmentos y pptidos y hormonas. Procesos
metablicos de captacin selectiva de radiofrmacos son:
131
131
- I (ya que la tiroides requiere aproximadamente 1 mg de yodo por semana, el I es
rpidamente incorporado), y m-iodobenzylguanidina (131I - MIBG) (un anlogo de
catecolaminas, que es captado en las vesculas de almacenamiento de catecolaminas).
89
- Sr en forma de cloruro, que se captado por la matriz mineral sea y es selectivamente
concentrado en zonas de actividad osteoblstica con un comportamiento biolgico que
asemeja al del calcio y bifosfonatos radiomarcados que tambin son captados por la matriz
mineral sea.
- Ligandos que siguen rutas metablicas y se asocian con el metabolismo no controlado de
proliferacin celular- azcares, aminocidos y nucletidos- siendo la deoxyglucose marcada
con 18F, la molcula paradigma.
lxv
- Ligandos que interactan con otras vas de metabolismo celular como aminocidos,
nuclesidos, los nitroimidazoles o inhibidores de caspasas, estn siendo explorados para
radioimagen aunque podran ser analizados con propsitos teraputicos.
Para enfermedades localizadas identificadas, dosis de radiacin ms efectivas pueden ser
depositadas por aplicacin locoregional no sistmica de radiofrmacos teraputicos. Este
enfoque puede considerarse como medicina nuclear intervencionista. Ejemplos de ello son:
- Administracin intracavitaria de coloides radiomarcados, quelatos o anticuerpos para
tratar derrames malignos, tumores qusticos, as como enfermedades artrticas
(radiosinoviortesis).
- Aplicaciones intraluminales, por ejemplo, terapia radionucledica intracoronaria para la
enfermedad de la arteria coronaria.
- Aplicaciones intraarterial de tumores localizados utilizando lipiodol radiomarcado,
partculas de resina y microesferas de vidrio.
- Inyeccin intratumoral directa de radiofrmacos, por ejemplo, el uso de anticuerpos
monoclonales marcados con 131I u DOTA-octreotide marcado con 90Y en el glioma y coloides de
32
P en tumores pancreticos o hepticos no resecables.
La investigacin de los radiofrmacos teraputicos para aplicaciones locorregionales
incluye dos enfoques principales. Considerar sustancias marcadas con radionucleidos que se
unen especficamente a molculas sobreexpresadas como el receptor del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR) en el caso del glioblastoma multiforme, explorar las propiedades fsicas del
radiofrmaco como lipofilicidad y/o tamao de las partculas que adaptan estas propiedades a
la unin al tejido fisiolgico o al tamao de la cavidad como en el caso de 131I-lipiodol para
hepatocarcinoma y metstasis heptica, y partculas marcadas con radionucleidos para
radiosinovectoma.
El nuevo desafo, es estimular la RTM combinndola con la transferencia de genes que
codifican transporters especficos a las clulas tumorales. La revolucin genmica, es decir, la
secuenciacin del genoma humano y desarrollo de tecnologa de alto rendimiento, que ofrecen
amplias capacidades para el anlisis de un gran nmero de genes o la totalidad del genoma,
tiene el potencial de permitirnos predecir las respuestas del paciente a la radioterapia. Estos
ensayos pueden ser llevados a cabo en diversas muestras clnicas a nivel de ADN (genmica),
ARN (transcriptosomica) o protenas (protemica). Existe la creencia de que esta revolucin
genmica, anuncia un futuro de medicina personalizada. En la oncologa clnica, este progreso
debera tambin aumentar la posibilidad de predecir las respuestas individuales de los
pacientes a radioterapia. Una mejor comprensin de la radiobiologa y mecanismo de accin de
RTM facilitar el desarrollo de futuros compuestos y futuros diseos de prospectivos ensayos
clnicos y los nuevos agentes portadores y sondas han generado gran entusiasmo y estn
comenzando a surgir para uso clnico. A medida que ms agentes para imagen de tumores
marcados estn disponibles, no se debera perder de vista los radionucleidos unidos
efectivamente como arsenal teraputico.
2. Molcula vectora
La bioqumica de la vida supone una compleja serie de interacciones interdependientes
que conforman la homeostasis. Estas interacciones pueden ser vislumbradas como la
interaccin del genoma y las molculas funcionales que codifica a travs de interacciones
qumicas bioenergeticamente dirigidas. Los principales grupos interactivos de molculas son:
- Los derivados de la expresin del genoma, es decir, las protenas, incluyendo las
enzimas, receptores, elementos estructurales, y anticuerpos,
- Aquellos relacionados con el genoma, incluidos nuclesidos y nucletidos, cidos
nucleicos, aptmeros, y oligonucletidos,
- Los que proporcionan la energa para conducir estos sistemas, en particular la glucosa,
acetato, y los cidos grasos, y los compuestos que reflejan procesos dependientes de oxgeno.
La qumica radiofarmacutica ha incorporado la qumica biomolecular debido a que los
radiofrmacos son nicos en su capacidad para monitorear sitios de unin del receptor. Hay un
nmero creciente de agentes biolgicamente dirigidos, que incluyen no slo
immunoconstructos radiomarcados sino tambin pptidos, liposomas, nanopartculas y
bisfosfonatos radiomarcados que selectivamente delinean reas de enfermedad.
lxvi
lxvii
son electrones de muy baja energa con alcances subcelulares (nanmetros), mientras que las
partculas alfa, exhiben una elevada transferencia lineal de energa (LET) actuando
directamente para destruir targets celulares tales como el ADN, y las partculas beta, de baja
LET actan indirectamente a travs de la generacin de los radicales libres. La respuesta
radiobiolgica a la radiacin depende de un parmetro esencial- el alcance de la radiacin en
los tejidos. El alcance de la radiacin en los tejidos puede variar de 2-500 nm para los
electrones Auger, a aproximadamente 40-100 m para partculas alfa y de 0.05-12 mm para
partculas beta. Tres tipos principales de decaimiento se han estudiado para aplicaciones
teraputicas. Estos son emisores de partculas beta, emisores de partculas alfa y emisores de
electrones Auger y Coster-Kronig. La emisin gamma puede o no acompaar estos procesos
de decaimiento y contribuirn poco a la eficacia teraputica; sin embargo, si la energa de la
radiacin gamma esta en un intervalo til desde el punto de vista diagnostico, puede ser
valioso para centellografia por imgenes y para la determinacin de la localizacin in vivo del
radiofrmaco.
La respuesta biolgica depender de la vida media del radiofrmaco y de los parmetros
farmacocinticos tales como: captacin, circulacin, metabolizacin, tiempo de depuracin
aporte vascular (irrigacin), tamao del tumor, radiosensibilidad celular, etc.. La seleccin del
radionucleido debera incluir un anlisis de que sera mejor en trminos de la radiobiologa, a
pesar de ser, indudablemente, una disciplina relevante a la que se ha prestado poca atencin.
En general la expresin antignica es heterognea, pero podra ser minimizada mediante la
seleccin de un radionucleido con valores de energa que permitieran una utilizacin eficaz del
llamado "efecto fuego cruzado", que se produce cuando la radiacin ionizante aun alcanza a
las clulas vecinas que no expresan esos antgenos. Tambin, la escasa habilidad de la
mayora de los portadores de penetrar en cantidad suficiente en tumores slidos ha conducido
90
131
al empleo de intermediarios y emisores de alta energa (ms notables Y y I), con alcances
tpicos que abarcan varios dimetros celulares, que son capaces de efectivamente irradiar
colateralmente poblaciones de clulas tumorales que no son directamente marcadas por el
radiofrmaco. Sustancias radioqumicas unidas a emisores de electrones de baja energa son
preferidos para terapia paliativa en metstasis seas, porque parecen ms cercanos a liberar
una dosis teraputica a los huesos y proteger la mdula sea. Radionucleidos emisores de
electrones Auger, son idealmente ajustados al marcado con radionucleidos de genes, siempre
y cuando se puede colocar cerca del ADN genmico, es decir que la energa debera ser
absorbida al mximo dentro del ADN de la clula tumoral marcada. Ya que diferencias de
radiosensibilidad entre tipos de clulas tumorales podra decidir sobre el xito o fracaso de la
RTM, los siguientes aspectos han de ser considerados:
- La dosis adecuada de radiacin absorbida (que debe ajustarse al deseable efecto
biolgico), y, en consecuencia, las propiedades de las emisiones de radionucleidos (tipo de
radiacin, la energa y la vida media);
- La respuesta biolgica es decir la respuesta de las clulas a la radiacin en trminos de
radiosensibilidad, capacidad de reparacin y la velocidad de proliferacin o repoblacin;
- El continuo perfeccionamiento de la nano o microdosimetria con el fin de aumentar (su) la
exactitud y la correlacin dosis/respuesta.
La experiencia relacionada con radioterapia externa, a pesar de las similitudes, pero
tambin profundas diferencias de RTM, podra apoyar a los investigadores en una seleccin
radiobiolgica que vincule la fsica y la radiobiologa. En la radioterapia externa, la dosis
absorbida se puede calcular relativamente en forma directa a partir de la perdida de energa del
cuerpo desde el punto donde la radiacin entra al cuerpo del blanco mientras que en MTR un
proceso metablico dinmico ambos desde el punto de vista fsico y bioqumico en el lapso de
decaimiento radiactivo del istopo, entraa una distribucin espacial y temporal de la radiacin
mucho ms compleja. La terapia radionucledica aporta una velocidad de dosis baja y
continuamente decreciente mientras que la radioterapia externa es una dosis alta fraccionada.
Una mejor comprensin. Una mejor comprensin de la radiobiologa y mecanismo de accin de
la RTM ser la base para desarrollar nuevos radiofrmacos y diseos de posibles ensayos
clnicos.
lxviii
Referencias
-
Stephen J. Mather, Design of radiolabelled ligands for the imaging and treatment of cancer,
Molecular BioSystems, 2007, 3, 30-35.
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candidates, Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, 2005, 266(3), 377-384.
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areas, 2006, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 66(2), S74-S78.
R. J. Mairs and M. Boyd, Targeting Radiotherapy to Cancer by Gene Transfer, 2003,
J. Biomed Biotechnol 2003(2), 102-109.
lxix
lxx
FARMACOPEA ARGENTINA
Juan Carlos Furnari
En Argentina, el Instituto Nacional de
Administracin Nacional de Medicamentos,
responsable de la Farmacopea Argentina
actualizacin peridica de su contenido, cuyo
publicado en 2003.
lxxi
lxxii
lxxiii
lxxiv
Entre las definiciones someras de trminos utilizados en este captulo aparecen las de
nucleido, radionucleido, unidades de radiactividad, tiempo de vida media, pureza
radionucledica, radioqumica y qumica, deteccin y medida y espectrometra de las
radiaciones, entre otros. En los requisitos de control de calidad se elabora sobre: la inspeccin
visual, tamao y nmero de partculas; determinacin de la actividad y pureza del radiofrmaco
inyectable; protocolo de estabilidad; biodistribucin; afinidad biolgica; etiquetado y
conservacin;
radiofarmacocintica
y
aplicaciones
radiofrmacodiagnsticas
y
radiofrmacoteraputicas.
Varias metodologas estn incluidas en el cuerpo de la farmacopea como son la
cromatografa y la determinacin de pirgenos por LAL (MGA 0316) por lo cual no se incluyen
en el texto del captulo.
Con objeto de estandarizar la actividad administrada por los mdicos nucleares en
gabinetes oficiales y particulares se elabor la gua de niveles de actividades recomendadas de
radiofrmacos en pacientes adultos en estudios de medicina nuclear que contiene los estudios,
el radiofrmaco utilizado, su forma qumica y la actividad dada en MBq y est redactada en
forma de tabla con 4 columnas, por ejemplo:
ESTUDIO
RADIONCLIDO
FORMA QUMICA
ACTIVIDAD
(MBq)
Sistema seo
Gammagrama seo
99m
Tc
Compuestos de fosfonatos
y fosfatos
600
SPECT seo
99m
Tc
Compuestos de fosfonatos y
fosfatos
800
Mdula sea
99m
Tc
Coloide de azufre
400
lxxv
99m
TcHYNIC-OCTRETIDO. SOLUCIN
99m
Tc-hidrazinonicotnico-Phe1-Tyr3-octretido,
99m
Tc-HYNIC-octretido
Rf
99m
TcO4
Rf
99m
Tc-reducido-hidrolizado
CCDI-SG
CCDI-SG
2-butanona
0,0
0,9-1,0
0,9-1,0
0,9-1,0
0,0
0,0
Re-ANTI-CD20. SOLUCIN
188
Re, lmpida
CCDI-SG
Disolvente
Rf 188Re-Anti-CD20
0,0
0,0
0,9-1,0
Rf
188
Re-tartrato
0,9-1,0
0,0
0,9-1,0
Rf
188
ReO4
0,9-1,0
0,9-1,0
0,9-1,0
Rf
188
Re-reducido-hidrolizado
0,0
0,0
0,0
*Para este sistema se prepara in situ una solucin de seroalbmina bovina (BSA) seroalbmina humana (HSA) al 5
% y las placas de CCDI se embeben en esta solucin por 2 min, posteriormente se sumergen en agua de 2 a 3 s y se
secan al aire a temperatura de 18-20C. Finalmente se guardan en refrigeracin a 4-8C protegidas de l a humedad.
Estas placas no deben utilizarse despus de una semana de su preparacin.
ACTIVIDAD. Activmetro calibrado. Medir la actividad a inyectar.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. No ms de 175 UE/V.
ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO. El radiofrmaco es estable almacenado a temperatura
ambiente durante 3 h, salvo indicacin contraria del productor.
lxxvi
99m
99m
Tc-UBI 29-41
Rf
99m
TcO4-
CCDI-SG
NaCl 0,9 %
0,0
0,9-1,0
lxxvii
Referencias
i G. Paganelli, P. Riva, G. Delcide et al, Int. J. Cancer Suppl., 1988, 2, 121
ii Goldenberg DM. J Nucl Med 2002; 43: 693-713.
iii Paganelli G et al. Tumor targeting 1998, 3: 96-104.
iv Grana C et al. Tumor targeting 1996,2: 230-239.
lxxviii