Tecnologa Industrial

Validacin de sistemas de
tratamiento de agua en la
industria farmacutica (y II)
I. Lern Riera
Colaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

R. Salazar Macian, J. M Su Negre, J. R. Tic Grau

Profesores titulares de Tecnologa Farmacutica.
Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
La validacin tiene cada da
ms importancia para las
autoridades sanitarias y todas
las industrias farmacuticas
han de disponer de
documentacin detallada de la
validacin de los sistemas,
equipos y procesos de
fabricacin as como la
validacin de los mtodos
analticos.
El primer paso a cumplir para
asegurar el correcto
funcionamiento del sistema es
que cada uno de los equipos,
componentes, materiales de
construccin y consideraciones
generales del diseo cumplan
con las farmacopeas vigentes y
con las Normas de Correcta
Fabricacin (GMP).
En este artculo se tratar
acerca de la validacin de
sistemas de tratamiento de
agua en la Industria
Farmacutica, en especial se
desarrollarn las diferentes
fases a realizar para: la
cualificacin del diseo,
cualificacin de la instalacin,
cualificacin operacional,
cualificacin del
funcionamiento (PQ) tambin
denominada validacin del
sistema y cualificacin del
mantenimiento (MQ) del
sistema. Para la PQ se
describir un protocolo donde
se mostrarn aquellas
actividades mnimas a realizar.

80

1. Consideraciones
generales
El objetivo de la validacin consiste en establecer una evidencia
documentada de que un proceso
o un sistema es correcto y que
ofrece todas las garantas de calidad, por lo que el producto obtenido ser un producto con los
atributos de calidad exigidos.
En el caso de la validacin de
un sistema de produccin de
agua para la Industria Farmacutica, la validacin debe demostrar documentalmente la
confiabilidad del sistema, es decir, asegurar que el sistema producir de forma constante un
agua con la calidad (lase especificaciones) requerida.
Durante la validacin, deber
probarse el funcionamiento del
sistema bajo aquellas condiciones en las que se prevea que en
un futuro ste puede llegar a
trabajar. Esto implica que los
procedimientos de mantenimiento y procedimientos operacionales deben estar escritos, o
en su defecto deben escribirse.
En lneas generales, la validacin de un sistema de produccin de agua se basa en la comprobacin de tres aspectos:
1. Ingeniera del diseo: verificar
que el diseo es adecuado para
la calidad de agua requerida.
2. Programas y procedimientos

operacionales: verificar que stos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.
3. Programas y procedimientos
de mantenimiento: verificar que
stos existen, son correctos y
garantizan la confiabilidad del
sistema en un futuro.
2. Fases de validacin
Las fases a seguir para la validacin de un sistema de produccin de agua estn resumidas en
la Tabla I.
Existen tres fases a tener en
cuenta a la hora de desarrollar la
validacin de un sistema de produccin de agua en la industria
farmacutica:
2.1. Cualificacin/
Validacin prospectiva

La validacin prospectiva son todas aquellas actividades que preceden a la validacin del sistema
tambin denominada cualificacin
del funcionamiento (PQ). Abarca
desde que se determina la necesidad y calidad del agua que se requiere, el estudio del diseo (ingeniera previa e ingeniera de detalle) (DQ), cualificacin de la instalacin (IQ), hasta la cualificacin
operacional de los equipos (OQ).
La validacin prospectiva se divide en dos fases:

Tabla I. Programa de validacin de un sistema de produccin

de agua para la industria farmacutica: fases a desarrollar

VALIDACION
PROSPECTIVA

VALIDACION
DEL
SISTEMA (PQ)

CUALIFICACION
DEL
MANTENIMIENTO
(MQ)

VALIDACION
PROSPECTIVA
PREVIA

VALIDACION
PROSPECTIVA
DE DETALLE

{
{

Determinar la calidad del agua requerida

Requerimientos de diseo y especificaciones
Estudio de ingeniera previa del diseo con el proveedor
Seleccin del diseo
Estudio y realizacin de un Plan Mster
Cualificacin del diseo (DQ): ingeniera de detalle
Cualificacin de la instalacin (IQ)
Cualificacin de los equipos (OQ)

Protocolo de validacin del proceso (PQ)

Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento,
mantenimiento, mtodos analticos, muestreo, calibracin, sanitizacin y
limpieza, pasivado, control de incidencias, etc...
Plan de muestreo y resultados
Anlisis estadstico de resultados
Implantacin de Plan rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico
Informe final y certificado de validacin del sistema
Seguimiento del Plan de rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico
Control de los programas y procedimientos establecidos durante las fases
anteriores de la validacin
Control de incidencias (averas y alarmas y desviaciones de calidad del agua)
Control de cambios de la instalacin

- Validacin prospectiva previa

o prevalidacin.
- Validacin prospectiva de detalle.

Asimismo, se definirn los requerimientos del proceso, as

como las especificaciones del
agua segn normativas vigentes.

- Plan Mster de Validacin

Posteriormente se realizar el informe de la cualificacin del diseo, donde se confirmar la

idoneidad del mismo para conseguir la calidad del agua requerida. Si se detectase algn punto
posible de mejora (critico o no
crtico) deber constar en el informe y en el caso de detectarse
algn punto crtico, ste deber
solventarse antes de pasar a la
siguiente fase.

El Plan Mster, es un documento bsico cuyo objetivo es el de

planificar la validacin. En l se
incluyen todos los documentos
necesarios para su desarrollo.
Existirn diversas versiones a
medida que avance la validacin. Una vez realizado el Plan
Mster, se programarn cada
una de las fases de la validacin
en el tiempo y a continuacin se
realizarn cada una de las fases.

- Cualificacin de
la instalacin (IQ)

- Cualificacin del diseo (DQ)

Una vez decidido el diseo en la
prevalidacin, se inicia la cualificacin del diseo (DQ) propiamente dicha. Para ello, se realiza un estudio de ingeniera de
detalle en el que deben determinarse ms concretamente aspectos ms especficos del diseo, realizndose la descripcin
del sistema y de los equipos, as
como las consideraciones sobre
el modo de operar.

Una vez aprobado el diseo en

la cualificacin del diseo (DQ),
se procede a la instalacin del
sistema.
El objetivo de la cualificacin
de la instalacin (IQ) es el de
verificar las caractersticas de
los equipos y de su instalacin,
en referencia a las especificaciones tcnicas, mediante la realizacin de una inspeccin fsica del diseo.

Debe contener la documentacin

completa de la instalacin con las
caractersticas tcnicas detalladas
de los principales equipos y componentes, materiales de construccin, lista de recambios, certificados de materiales y certificados de
calibracin de los instrumentos de
campo (conductivmetros, aparatos de determinacin de TOC, termmetros, caudalmetros, medidores de radiacin UV, etc.).
Una vez realizadas las etapas anteriores se redactar el informe
de la cualificacin de la instalacin (IQ). Si se detectase algn
punto posible de mejora (crtico
o no crtico) deber constar en el
informe y en el caso de detectarse algn punto crtico, ste
deber solventarse antes de pasar a la siguiente fase.
- Cualificacin
operacional (OQ)
El objetivo de esta fase es la verificacin de que los diferentes
equipos y componentes funcionan adecuadamente (operacionabilidad).
En el protocolo de la cualificacin operacional se describirn
los ensayos a realizar para comprobar la operacionabilidad de
los componentes y equipos, por
una parte en funcionamiento
normal y por otra parte en funcionamiento anmalo (comprobacin de las alarmas). As mismo, y para cada ensayo se definirn los lmites de aceptacin.
Tambin, deber comprobarse la
existencia e idoneidad de los programas indispensables para el correcto funcionamiento del sistema
(si no existiesen debern redactarse): programas de: mantenimiento, control de cambios, control de la documentacin, calibracin, formacin de personal, sanitizacin y limpieza de los equipos
y de decapado - pasivado.
De esta manera, durante la fase
de validacin prospectiva de detalle, debe recopilarse una serie
de documentacin bsica indispensable para el correcto funcionamiento del sistema y para

septiembre/octubre 99

81

iniciar la siguiente fase: la validacin del sistema (PQ).

Finalmente se escribir el informe de la cualificacin operacional, donde se resumirn los resultados de los ensayos de operacionabilidad y se confirmar la
existencia de todos y cada uno
de los programas y procedimientos indispensables para el correcto funcionamiento del sistema.
Al igual que en el resto de informes de fases anteriores, si se
detectase algn punto posible
de mejora (crtico o no crtico)
deber constar en el informe y
en el caso de detectarse algn
punto crtico, ste deber solventarse antes de pasar a la Validacin del sistema (PQ).
2.2. Cualificacin
/validacin del sistema (PQ)

De acuerdo con la Food & Drug

Administration (FDA), una vez
los componentes del sistema de
produccin de agua han sido
operacionalmente verificados en
funcin de las especificaciones
del proveedor y han sido comprobados, puede iniciarse la validacin del sistema (PQ). El objetivo de esta fase es el de verificar
la consistencia y fiabilidad del
proceso de obtencin de agua.
Debe comprobarse la existencia
(o bien deben redactarse) los
Procedimientos Normalizados de
trabajo (PNTs) necesarios para el
funcionamiento del sistema. Estos
procedimientos son de: funcionamiento y puesta en marcha del
sistema, mantenimiento (cambios
de filtros, sustitucin de lmparas
UV, etc.), mtodos analticos (determinacin de aerobios totales,
determinacin del TOC, etc.),
muestreo, limpieza y sanitizacin
(de filtros de carbn, smosis inversa, anillo de distribucin, etc.),
calibracin de instrumentos de
medida (conductivmetros, caudalmetros, etc.) y procedimiento
de control de incidencias.
Se elaborar un plan de muestreo para la validacin. Este plan
de muestreo es de vital impor-

82

Tabla II. Cualificacin del sistema de tratamiento

de agua. Protocolo PQ
1. Objetivo
Verificacin de la consistencia y fiabilidad del proceso de obtencin de agua purificada. Contiene los procedimientos normalizados de trabajo para el funcionamiento
de la instalacin, los mtodos de ensayo documentados y los requerimientos de
muestreo.
2. Actividades
1.- Comprobar la finalizacin de la IQ y OQ.
2.- Procedimientos de funcionamiento.
3.- Procedimientos de mantenimiento.
4.- Mtodos de ensayo.
5.- Especificaciones.
6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario.
7.- Procedimientos de limpieza y sanitizacin.
8.- Procedimientos de calibracin.
9.- Procedimiento de control de incidencias.
10.- Resultados:
10.1.- Plan de muestreo de la validacin y especificaciones.
10.2.- Resultados microbiolgicos y qumicos de la validacin.
10.3.- Revisin de resultados: resumen de los datos obtenidos durante la validacin.
11.- Informe de la cualifcacin del funcionamiento.

tancia, ya que de la frecuencia,

duracin y puntos de muestreos
utilizados en este plan, depender la fiabilidad de los resultados
obtenidos. Obtenidos los resultados y realizado el estudio estadstico de los mismos, se har un
resumen de los mismos, a partir
del cual podr fijarse el plan de
muestreo rutinario. Este plan de
muestreo rutinario garantizar en
el futuro, el correcto control de
los diferentes parmetros fsicoqumicos y microbiolgicos del
agua obtenido. As mismo, a partir de los resultados obtenidos en
la validacin del sistema (PQ)
podr optimizarse la frecuencia
del programa de sanitizacin y
limpieza, y del programa de
mantenimiento. Finalmente se
redactar el informe y certificado
de la validacin del sistema.
Se expone en la Tabla II para un
sistema de tratamiento de agua,
el protocolo de la cualificacin
del funcionamiento (PQ), el cual
contempla las actividades mnimas a realizar.
- Plan de muestreo de la
validacin y especificaciones
La FDA recomienda realizar la

validacin del sistema (PQ) en

tres fases: (FDA. Guideline, julio
1993)
1 fase: durante esta primera fase, se determinarn los factores
crticos operacionales y se desarrollarn los programas y procedimientos de limpieza y sanitizacin. La FDA recomienda para
esta fase, tomar muestra de cada
etapa de purificacin del agua y
en cada punto de uso, diariamente durante dos a cuatro semanas.
El procedimiento de muestreo
para cada punto de uso debe reflejar como el agua es extrada,
por ejemplo: si normalmente
existe un tubo flexible conectado al punto de uso, la muestra
debe ser tomada al final de dicho tubo flexible o bien, si el
PNT contempla que el agua antes de utilizarse debe dejarse
fluir durante un cierto tiempo, la
toma de muestras deber realizarse despus de dejar fluir el
agua durante ese mismo perodo de tiempo.
Al final de esta fase (de 2 a 4 semanas) se deben haber desarrollado los PNTs necesarios para

el correcto funcionamiento del

sistema y el agua ha de ser de la
calidad deseada.
2 fase: la segunda fase de la validacin del sistema consiste en
demostrar que el sistema producir el agua de la calidad deseada cuando se opere de acuerdo
con los PNTs. Las muestras son
realizadas como en la fase inicial y durante el mismo perodo
de tiempo. Al final de esta fase
los datos deben demostrar que
el sistema continuar produciendo la calidad del agua deseada.
3 fase: la tercera fase de la validacin est diseada para demostrar que cuando el sistema
est operando con los PNTs
despus de un largo perodo de
tiempo, se producir de forma
consistente un agua de la calidad deseada. La toma de muestras en esta fase se ajustar al
plan de control rutinario.
Segn la FDA, el sistema se puede considerar validado cuando
se han recopilado durante un
ano los datos obtenidos segn

el plan de control rutinario y stos son correctos.

Debe destacarse, que en la prctica resulta difcil realizar la toma de muestras de todos los
puntos de uso diariamente (tal y
como recomienda la FDA en la
1 y 2 fase), debido a los numerosos puntos de uso que suelen tener los anillos de distribucin en las plantas farmacuticas as como a la complicacin
logstica que ello supondra. Es
por ello por lo que generalmente se estudia en cada caso el
plan de muestreo necesario para cada instalacin, teniendo en
cuenta, que en cualquier caso,
ste debe reflejar de forma inequvoca el estado y funcionamiento del sistema.
Las determinaciones a realizar
as como los lmites exigidos deben ser los contemplados en la
farmacopea europea o en la USP
23. Actualmente se considera
ms prctico utilizar las exigencias de la USP 23, las cuales si
bien microbiolgicamente son
iguales a las de la farmacopea

Tabla III. Plan de muestreo microbiolgico

(segn USP 23)1
Determinaciones
Aerobios totales (a 32C)
Coliformes totales
Coliformes fecales
E. coli
Ps. aeruginosa

Lmites
100 UFC/ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml

europea, qumicamente son ms

prcticas manteniendo el nivel
de calidad, pues en sustitucin
de la determinacin de las sales
(la Farmacopea Europea ano
contempla dicha determinacin), la USP 23 exige la determinacin de la conductividad y
elimina la determinacin del pH.
Por ello, para un sistema de tratamiento de agua purificada las
determinaciones y especificaciones a exigir son las que se
muestran en las Tablas III y IV.
2.3. Cualificacin del
mantenimiento (MQ)

Una vez validado el sistema de

produccin de agua se ha asegurado la confiabilidad o capacidad del proceso. Pero esta
confiabilidad est condicionada
al riguroso cumplimiento de todos los programas y procedimientos normalizados de trabajo
(PNTs) implantados durante el
desarrollo de la validacin.
Por ello, es necesario continuar
con la siguiente fase: cualificacin del mantenimiento (MQ),
la cual es indispensable para
asegurar la consistencia en el futuro de la calidad del agua obtenido, mediante la implantacin
de un procedimiento de control
de proceso del sistema. Este
procedimiento debe comprender:
1. Plan de control rutinario qumico y microbiolgico.

Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografas del agua purificada nada acerca de microorganismos patgenos, en la prctica se exige la ausencia de aquellos microorganismos patgenos ms frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes

Tabla IV. Plan de muestreo qumico

(segn USP 23)2

Determinaciones

Lmites

Aspecto
Color
Olor
Conductividad a T = 25C
TOC (Carbono Orgnico Total)

Transparente
Incoloro
Inodoro
1,3 s/cm
500 ppb

Adems de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolpticas
ms comunes: aspecto, olor y color

2. Seguimiento y control de los

diferentes programas y procedimientos establecidos durante las
fases anteriores de la validacin.
3. Control de incidencias (en relacin a averas y alarmas as como a desviaciones de calidad
del agua).
4. Control de cambios de la instalacin (regulando cuales han
de ser validados).
- Plan de control rutinario
Una vez realizadas las dos pri-

septiembre/octubre 99

83

meras fases de la validacin

donde en una primera fase los
datos obtenidos permiten desarrollar los procedimientos de
trabajo necesarios para el funcionamiento del sistema y en
una segunda fase los datos obtenidos aseguran que dichos
procedimientos son vlidos y
que el sistema es capaz de producir de forma consistente un
agua que cumpla con las especificaciones deseadas, debe implantarse un plan de control rutinario qumico y microbiolgico, el cual permita a lo largo de
toda la vida til del sistema controlar la calidad del agua, no slo del agua producida (la cual
evidentemente debe cumplir
con las especificaciones de las
farmacopeas), sino que tambin
debe permitir el control del
agua en las diferentes fases intermedias de produccin que se
consideren crticas, de tal forma
que cualquier incidencia (averas y alarmas o desviaciones de
la calidad del agua) sea detectada, documentada y solucionada.
Los puntos crticos de control
mnimos que deben estar incluidos en el plan de control rutinario son:
- Punto de entrada del agua de
alimentacin a la red: informa
sobre la variabilidad de la calidad del agua de alimentacin.
- Aquellos puntos que se encuentran a la entrada y a la salida de los equipos crticos: filtro
de carbn, resinas de intercambio jnico, smosis inversa,
equipo de electrodesionizacin.
Informan sobre el funcionamiento de cada uno de estos
equipos por separado y de las
posibles contaminaciones en
membranas y resinas.
- Entrada y salida del depsito
de agua purificada, as como el
retorno al mismo proveniente
del anillo de distribucin.
- Informan sobre la calidad del
agua producida y almacenada.
- Punto de entrada al anillo de

84

distribucin y de retorno del

mismo.
Informan sobre la calidad del
agua que es distribuida a los
puntos de uso y de las posibles
contaminaciones accidentales
que pudieran suceder en los
puntos de uso.
Como ya se ha comentado anteriormente, segn la FDA, la validacin del sistema puede considerarse terminada, cuando se ha
realizado la recopilacin durante un ao de los resultados obtenidos mediante la aplicacin
del plan de control rutinario y
stos han sido correctos.
Debe tenerse en cuenta que en
el caso del agua para inyectables la frecuencia mnima del
muestreo rutinario ha de ser diaria de un punto de uso, de tal
forma que semanalmente todos
los puntos de uso hayan sido
maestreados.

water purification systems, Pharmaceutical

Technology, 68-78, septiembre (1992).
[2] Good Manufacturing Pracices for Pharmaceutical Products. Annex: Guidelines on the
Validation of Manufacturing Process. WHO Expert Committes on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirty-second Report,
Genova (1992).
[3] FDA, Guide to Inspections of Hihg Purity
Water Systems, julio (1993).
[4] Validation Occupies Center Stage in GMP
Propsal, Drug and GMP reports, n 46, 2-3,
mayo (1996).
[5] United States Pharmacopeia, 23 revisin:
Water for pharmaceutical purposes. Quinto
suplemento, noviembre (1996).
[6] Kin, P. Equipment validation: A logical approach to the pharmaceutical Validation life
cycle Journey -Part one of a series-, Journal of
validation Technology 2, (1997).
[7] Larsen, S. Chosing the best consultant and
contract, Journal of validation Technology 3,
144-147, febrero (1997).
[8] Angelucci, L. Master planing: How to get
startes. Journal of validation technolog, vol. 3,
n 2, 167-175, febrero (1997).
[9] Neal, C. Back to the basics, Journal of Validatin Technology, n 3 mayo (1997).
[10] Tisak, D. y Koster, R. Validation commissioning documents: a checklist approach for
facility validation, Journal of validation Technology, vol. 3, n 4, agosto (1997).

3. Bibliografa
[1] Collentro, W. y Angelucci, L. Coordinating
validation requirements for pharmaceutical

Los mejores
Suministradores de
Equipos y Servicios
estn en la

Gua de Compras
de las pginas finales
de la revista