RAM INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS HEPATO Y NEFROTOXICIDAD POR

MEDICAMENTOS.
Esquemas de dosificación – tiene como objetivo tener la concentración plasmática en equilibrio y dentro del
rango.

Durante las fases clínicas de estudio si es importante encontrar un referente, una dosis, una frecuencia de
administración y una duración de tratamiento

Dosis - frecuencia de administración -duración del tratamiento.

Necesitamos un referente de seguridad y eficacia que es el que se estima durante los estudios clínicos de
premercadeo fase 1 fase 2 y fase 3. Teniendo en cuenta que la validez externa no sea muy grande. Es importante
tener referentes con validez interna y la mejor validez externa.

La validez externa de los estudios clínicos de premercadeo no son tan buenas, ya que se hacen más estudios en
personas sanas que en enfermos.

El tiempo de estudio es importante para verificar efectos terapéuticos y no deseables que se manifiestan
tardíamente.

La fase 1, fase 2 y fase 3 se hacen y se van agregando las aportaciones de la farmacovigilancia que proviene de la
fase 4. Hay que verificar la seguridad de los medicamentos, para eso el Invima describe los problemas que se
puedan presentar a la fda y se reportan. Nosotros los médicos participamos del estudio como tal

- Para prescribir un medicamento debemos usar referentes.

Existen unos objetivos---- la concentración plasmática en equilibrio debe estar. Solo que se verifica en ciertos
pacientes particulares.

En la imagen vemos variables de las cuales depende la concentración plasmática en equilibrio, esta debe estar sobre
los rangos terapéuticos.

¿Cuáles son los ajustes que se deben dar?

Hay que ver la biodisponibilidad teórica, pero viene de pacientes voluntarios sanos. Entonces nos preguntamos si
el paciente tiene algo que esta afectando la biodisponibilidad o es la vía de administración la que se ve
afectada.?

Si hay algo que está alterando la biodisponibilidad hay que ver si lo aumenta o disminuye nosotros debemos
determinar que está ocurriendo y solucionar.

DEPURACION PLASMATICA
Puede cambiar en el paciente. Puede que la pendiente se acueste mucho o se acelere. Porque es un metabolizador
rápido.

FARMACOCINETICA CLINICA

Estos estudios se hacen en premercadeo para un medicamento determinado. se ha estimado la vida media de
eliminación hace referencia a la segunda pendiente y de ella depende en gran parte la vida biológica.

Esa dosis se administra en 1era, 2da, 3era, 4ta, 5ta dosis. Ya en la quinta dosis se va logrando el equilibrio hay
una linea arriba y abajo para mostrarnos el rango.

Hacia la 4ta vida media de eliminación muchos preparados alcanzan la concentración plasmática en equilibrio
dentro del rango.

Hay varias formas de administrar el medicamento

ADMINISTRACION A INTERVALOS DE TIEMPOS FIJOS, DE DOSIS IGUALES DEL

MEDICAMENTO

Este es el ejemplo de la típica medicación (Ej: la que diego toma), por ejemplo, un medicamento se lo toma dos
veces al día una dosis determinada y el esta estabilizado y genera el efecto normal

DOSIS INICIAL ELEVADA, INTERVALOS DE TIEMPOS FIJOS CON DOSIS MENORES A LA

INICIAL

Cuando necesitamos una dosis de carga, en hospitalización se usa bastante. Por Ej: un paciente que llega
convulsionando, se da una dosis alta de anti convulsionante y una vez se logra el efecto, se da una dosis mínima
para mantener el efecto. Es mayor el beneficio.

Un paciente hipovolémico, por ejemplo, se le aplican cristaloides. Se pide que se canalice y se da una solución
salina (lactato)

Vasopresores- no se debe dar porque el necesita volumen y se le está cerrando los vasos antes de que se logre
mejorar su condición

Nosotros tenemos muchas formas de registrar lo que pasa en nuestro organismo:

- Baroreceptores que informan que presiones hay en los lechos de volumen y flujo, esta información llega al
encéfalo y este actúa, integra esta información y descarga unas eferencias que van a causar diferentes
respuestas acelera el corazón, y constriñe los vasos ´por eso no se da vasopresor porque el de eso no
esta mal sino de volumen si le doy esto lo mato, inicialmente se da la fase liquida que es el cristaloide.
Luego se aplica sangre se le da glóbulos rojos y lo que vaya necesitando.

INFUSION CONSTANTE VIA IV DE UN FARMACO A UNA VELOCIDAD DETERMINADA

Se hace cuando se necesita titular fármacos con gran eficacia y es necesario estar ajustando a veces seg a seg o
min min el efecto entonces se instalan bombas infusoras y se va ajustando.

Si hay bomba para el dolor, pero esto esta mas al criterio del mismo paciente, es decir el se aplica una vez siente
mucho dolor.

MONITORIZACION

- Índice terapéutico
- Índice de seguridad (margen de seguridad)

Para esto se hace unas curvas de dosis efecto de tipo cuántico se hace con individuos ya se animales o personas. Se
hacen curvas de eficacia y buscamos el efecto terapéutico, se hacen curvas de muertes o efectos adversos y se
comparan. Se mira que el 50% de personas responde a una determinada dosis con efecto terapéutico o adverso.

Se pueden hacer en animales las curvas de efectos terapéuticos y curvas de muerte.

INDICE TERAPEUTICO

Se calcula:

Indica la cantidad de veces que podemos aumentar la dosis para que aparezcan los efectos adversos o tóxicos

- Para que la droga sea segura el índice terapéutico debe ser igual o mayor a 10. Esto es el referente para
decir que es seguro

Es como la dosis que hace daño ajustada a la dosis que hace el efecto que yo quiero, se espera que sea mayor la
toxica dividida sobre la dosis eficaz este número siempre debería dar mayor de 1.

Si hay una diferencia de 10 o mas de 10 entre las curvas es seguro, si no es igual sino menor que 10 no quiere
decir que no es que no se pueda usar, sino que hay que tener precaución

MARGEN DE SEGURIDAD
 - Lo único que cambia aquí son dos cosas, es decir, se puede expresar en fracción o en porcentaje.
- Por otro lado, no tenemos una dosis de efectos adversos SINO UNA DOSIS LETAL

Normalmente estas curvas no se calculan a priori en humanos, sino en retrospectiva EN ANIMALES.

INDICE ABSOLUTO DE SEGURIDAD- cuando se compara la dosis efectiva con la dosis letal.

- Las ventanas y márgenes de seguridad deben ser amplias

Para obtener un efecto determinado que busco en el paciente debo prescribir una dosis que debe estar ajustada por
todas estas variables farmacocinéticas. No debo quedarme con el referente del medicamento sino asegurarme que
haya aplicado todos los factores que aplicaron la cintica y la dinámica.

Este escenario es obligatorio en fase 1 2 y 3 sobre todo en 2 y 3 que evalúa los efectos adversos en los pacientes en
algunas ocasiones se hace monitoreo completo en ciertas unidades para cierto tipo de pacientes que reciben
tratamientos con ventanas terapéuticas y márgenes muy estrechos que es necesario medir ahí todo el tiempo
variables químicas, de laboratorio donde participa el medico tratante, medico farmacólogo, químicos farmacéuticos.

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA FARMACOLOGICA

- Situaciones fisiológicas y fisiopatologías que modifican la respuesta: embarazo, lactancia. Paciente

pediátrico y geriátrico, insuficiencia hepática o renal, alteraciones (endocrinológicas, cardiacas,
inmunológicas, respiratorias, digestivas)

INTERACCION DE LOS FARMACOS

Interacciones fármaco- fármaco- es la respuesta clínica o farmacológica que aparece tras una combinación de
fármacos distinta a la esperada. A partir de los efectos que uno ya conoce de los fármacos por separado.
Es decir, se cómo actúa en mi paciente a y en mi paciente b y cuando los uno miro si es una interacción aditiva,
sumativa o si es una potenciación menor

Existen factores asociados a las interacciones:

Fármacos

- Características fisicoquímicas
- Altamente metabolizados por particulares sistemas enzimáticos pueden tener interacciones el ketoconazol
es un ejemplo y otro que intente actuar le toca hacer fila. Se aumentan entonces las concentraciones
plasmáticas de ellos
- Hay inductores e inhbidores enzimáticos
- Si el margen terapéutico es estrecho hay mayor riesgo de que se presente una interacción significativa

Pacientes

- delgado, obeso
- Deshidratado
- Hipo perfundido
- Si el paciente tiene polimorfismos en los blancos farmacológicos.
- Si es de edad avanzada.

Si el paciente se automedica tendrá más interacciones farmacológicas.

Albumina es la proteína plasmática que mas trabaja, la albumina tiene unos sitios a los cuales se une. Hay unos
sitios de ella a donde se unen más medicamentos. Con tasas diferentes de unión.

Entre mas afinidad tenga el medicamento por este sitio va desplazando los otros.

- Todos esos fármacos se unen al mismo lugar en la albumina unos van a interactuar y van a quedar más
libres que otros.

Hay enfermedades que no necesitan medicamentos y hay otras que si como problemas hepáticos y renales.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Clasificación de la respuesta

- Aditiva- hay una cierta suma obtenida por la actividad combinada de dos fármacos que producen efectos
comunes fármacos homoergicos
- Supraaditiva- es una multiplicación sinergismo o potenciación de fármacos heteroérgicos
- Infraaditiva- es la respuesta obtenida por la administración de dos fármacos. Es menor a la suma de los
efectos individuales (es una resta) --- dijo diego
Las interacciones son potenciales (a priori) no todas las manifestaciones se van a presentar, pero hay que tener
advertidos al paciente y cuidadores.

Algunas interacciones se buscan porque son favorables.

- CYP1A2: Aparece como hay sustratos, inhibidores o inductores. SI está tomando un sustrato con un
inductor, disminuyen las concentraciones plasmáticas de los sustratos. Si se toma sustratos con inhibidores,
aumentan las concentraciones plasmáticas de los sustratos.
- Dependiendo de eso se hace el ajuste.
- Acá hay sustratos fármacos que son sustratos de la CYP1A2 y fármacos que son inhibidores de la CYP1A2
y fármacos que son inductores y sabemos cuáles son las consecuencias, si se inhibe la enzima entonces se
biotransforma menos el sustrato, si se induce la enzima se biotransforma más el sustrato y las
consecuencias sobre las concentraciones plasmáticas, la intensidad de los efectos, duración de los efectos,

EFECTOS NO DESEADOS DE LOS MEDICAMENTOS.

Una interacción fármaco- fármaco puede ser una interacción útil.

- RAM- reacciones adversas a los medicamentos

Los efectos nefro y hepatotóxicos son muy frecuentes en medicamentos al igual que las reacciones adversas
órganos como el hígado que es el órgano metabolizador y el riñón es el excretor por excelencia de muchos
medicamentos, por esa interacción se darán interacciones químicas y afecciones renales y hepáticas más por unos
medicamentos que por otros.
 - Es importante establecer factores de riesgo y factores causados.
- La polifarmacia es un factor de riesgo.

Los efectos pueden tener diferentes tipos de vista este tipo de vista es según la intensidad:

Con esto se establece si el efecto es:

Esta imagen es pregunta de parcial*

CLASIFICACION DE RAWLINS Y THOMPSON

Es útil en varios sentidos se establecen varios tipos de efectos adversos y se hace un comparativo en la dosis,
morbilidad, motilidad y forma de manejar entre 2 tipos de efectos indeseables de tipo A y tipo B

HAY SUSTANCIAS DIFERENTES:

Las tipo A- se relacionan con la dosis, causan muchas afecciones

La tipo B- son independientes de la dosis, no hay casi morbilidad no es tan frecuente que tenga afecciones.

MORTALIDAD

Las sustancias A molestaban mucho, pero MATAN POCO, pero las b cuando molestan matan

Algunas tipo b están supeditadas a las variaciones genéticas.

EFECTOS INDESEABLES TIPO A

Es una exageración del efecto ordinario del fármaco, por ej: digamos que un antihipertensivo causa hipotensión,
un antidiabético causa hipoglicemia.

Podría ser porque las concentraciones plasmáticas que han tenido la respuesta toxica están elevadas es decir una
concentración alta. Puede ser porque el paciente lo tomó más medicamento de la cuenta o se le dio una prescripción
muy alta y esto se llama sobredosificación

Pero también puede que este tomando otro medicamento y le este disminuyendo la excreción o metabolismo,
puede que el paciente tenga un proceso patológico que haga lo mismo y haga que la excreción este disminuida.

Puede haber sobredosificación- por error del médico, o porque el paciente no recuerda si la tomo o no entonces se
la toma de nuevo (por si acaso).

El paciente puede que no tenga enfermedad hepática o renal, ni que este tomando otro medicamento y se encuentren
las concentraciones plasmáticas altas---- esto puede ser por el tipo de metabolizador, puede que sea lento.

Ej: paciente que tiene una exageración del efecto, lo que se hace es mirar que las concentraciones plasmáticas están
dentro de lo normal entonces en el blanco farmacológico se busca La diferencia y se encuentra que el paciente es
susceptible.

HIPERSUSCEPTIBILIDAD

puede ser por un metabolizador lento, un problema a nivel del blanco farmacológico

Digamos que en cualquier caso, la concentración del fármaco si hace hasta cierto punto la diferencia. y en otro caso
la susceptibilidad a pesar de no haber concentraciones elevadas plasmáticas si tiene que ver con la interacción de la
sustancia- fármaco- receptor
Algunos no aceptan la hipersusceptibilidad con la tipo a porque no se relaciona el efecto adverso con la dosis sino
con la susceptibilidad misma

TOLERANCIA

Es un fenómeno interesante. Esta es una tolerancia farmacológica donde el paciente empieza a tener menos efecto
cada vez y es necesario darle mas dosis para generar la respuesta

TAQUIFILAXIA

Forma aguda de la tolerancia la diferencia es que esta es AGUDA.

La nitroglicerina- es un medicamento, el paciente normalmente cuando se somete a este fármaco se queja de

cefalea y a la 3ra dosis está haciendo ya taquifilaxia.

IDIOSINCRASIA

Es una respuesta inusitada de carácter individual genéticamente determinada que se expresa de forma
cualitativamente diferente del efecto principal que caracteriza al fármaco estudiado

TIPO B – HIPERSENSIBILIDAD

- Asociada a exposición previa

- La severidad es independiente de la dosis
- Naturaleza del efecto: fármaco y mecanismo inmune involucrado.

El fármaco se puede comportar como un antígeno.

EFECTOS INDESEABLES TIPO C Y D

Las tipo c no se relacionan con dosis aisladas se deben a aparición de fenómenos adaptativos como la
farmacodependencia. ------ no es un capricho, sino que el paciente ha recibido una sustancia que se ha articulado
con ese sistema y el sistema ahora la pide.

CUSHING

A los pacientes que se les da corticoide exógeno y este encuentra lugar en el sistema endocrino de la vía, produce
algunos cambios, pero si se retira puede ser que el organismo también lo olvide.

El Cushing aparece también como producto de otros efectos adversos

TIPO D

Son efectos tardíos se observan años después como es el caso de los retinoides, y la talidomida (problemas
teratógenos)

- Estos efectos tardíos no se cogen en las fase 1 2 y 3

EFECTOS INDESEASBLES TIPO E Y F

TIPO E

- Surgen por supresión brusca de tratamiento

- Los anticonvulsivantes tienen este efecto si se quitan bruscamente.

Ej: si el paciente es asmático y se le dan corticoides por 5 días ese tratamiento corto no requiere suspensión
paulatina o gradual es decir puedo suspenderlo bruscamente, pero si me paso de días ahí si toca retirarlo despacio
sino podría causar una insuficiencia renal.

TIPO F

Las fallas terapéuticas que no se explican por una pauta inadecuada. Se consideran fallos terapéuticos y hay que
encontrar la causa

- Causados por agentes ajenos al principio activo, si esta todo en orden y aun así no responde es indeseable.

¿Cuál es la expectativa de que mi paciente presente el efeto terapéutico cuando yo prescribo? Es del 100%
Hay clínicos que llaman como sinónimo: efecto colateral, secundario. Reacción adversa.

- Decir que una reacción adversa y un efecto indeseable es lo mismo es cierto

Pero no todos los efectos indeseables o reacciones adversas a medicamentos son colaterales o secundarios.

SI NO QUEREMOS EQUIVOCARNOS ES MEJOR LLAMARLOS---- reacciones adversas o indeseables

No use ninguno de estos términos------ (efecto secundario, colateral) porque estaríamos generalizando lo que en
realidad es particular

cuando se usa el mismo mecanismo que el del efecto terapéutico hablamos de efecto colateral

Efecto secundario----- no está relacionado con el mecanismo pero si con el efecto