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COMPENDIO
DE
FARMACOLOGA GENERAL
COMPENDIO
DE
FARMACOLOGA GENERAL
ERRNVPHGLFRVRUJ
Contenido
Prlogo .......................................................................................................
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XI
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297
Prlogo
XII
PRLOGO
loga General asequibles y fciles de encontrar, de algunos de ellos existen traducciones al castellano.
Como dice Cervantes en la segunda parte del Quijote (captulos III y LIX):
No hay libro tan malo que no tenga alguna cosa buena. Espero que el lector
benvolo encuentre en mi libro alguna cosa buena que le sea de utilidad, o que por
lo menos, le cree la inquietud de profundizar en este campo, con eso me conformo.
El da uno de marzo del ao 2001 conmemoro el vigsimo quinto aniversario
de mi toma de posesin como catedrtico de Farmacologa de la Universidad de
Crdoba y el seis de septiembre del mismo ao conmemoro el trigsimo aniversario de mi toma de posesin de la plaza de Profesor Agregado Numerario de Farmacologa Bioqumica de la Universidad Complutense de Madrid; considero que
la mejor forma de celebrar ambos acontecimientos es reflexionar sobre mi labor a
lo largo de este periodo de tiempo, hacer autocrtica, ya que como dice Goethe:
pensar y obrar, obrar y pensar, he ah la suma de toda la sabidura y elaborar una
obra conceptual como la presente, en la que reflexiono sobre el concepto, mtodo
y fuentes de la Farmacologa, disciplina a la que me he dedicado en cuerpo y alma
desde que tena veinte aos y obtuve por oposicin la plaza de Alumno Interno
Numerario de Farmacologa en la Facultad de Medicina de la Universidad de
Valladolid.
No me queda ms que agradecer la gentileza de Ediciones Daz de Santos S.A.
que una vez ms publica una obra ma, ponindola a disposicin de los profesionales sanitarios interesados, as como el excelente trabajo mecanogrfico e
informtico de los doctores: doa Sagrario Callejo Alonso, don Alberto Barcenilla Laguna y don Javier Garca del Pozo y a mis alumnos del programa de doctorado de Farmacologa, el que hayan escogido esta asignatura y su notable aprovechamiento en la misma.
Mojados (Valladolid), 16 de diciembre del ao 2000
Alfonso Velasco Martn
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Introduccin a la Farmacologa general
CONCEPTO
Se denomina concepto a los pensamientos ms irreductibles y elementales en
que se descompone todo pensamiento complejo. Los conceptos tienen extensin y
comprensin. Se llama extensin de un concepto el nmero de especies y subespecies que abarca o a quien se extiende su significacin. Se llama comprensin de
un objeto al nmero de notas que lo integran y lo definen. La extensin y la comprensin estn en relacin inversa. Cuanto mayor es la extensin menor es su
comprensin y viceversa (Diez Blanco, 1966; Maritain, 1958).
La Farmacologa (del griego pharmacon = medicamento, logos = estudio o
tratado) es el estudio de los medicamentos. Un medicamento o frmaco es una
sustancia qumica que interacciona con sistemas biolgicos modificando su comportamiento, sea esta modificacin favorable o desfavorable para el material
viviente, sea ste de origen animal o vegetal. Si la accin es desfavorable hablamos de toxicologa y la accin de la sustancia qumica se dice que es nociva. Este
concepto de Farmacologa es demasiado amplio para el mdico, al que slo interesan aquellos frmacos que son tiles en la prevencin, diagnstico y tratamiento de las enfermedades humanas. El estudio de la farmacologa de estas sustancias
COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
Ms detalles sobre curvas dosis-respuesta, tiempo-respuesta, pAx, pDx y formulaciones matemticas del
antagonismo competitivo, puede verse en: Velasco-Martn, A.: Farmacometra y bioestadstica. Anales de la
Real Academia Nacional de Medicina, 1974, 91:219.
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Esta afirmacin de Ariens en estos momentos no es rigurosamente exacta, porque algunos receptores ya
han sido aislados, purificados y caracterizados estructuralmente, en especial los receptores hormonales. Se han
conseguido grandes avances empleando las tcnicas de fijacin estereoespecfica.
Figura 1.1. Representacin esquemtica de algunos de los factores de los que depende la actividad
de un frmaco (absorcin, distribucin, biotransformacin, eliminacin, acumulacin en algunos
tejidos e interaccin frmaco-receptor). Datos de Gourley, DRH: Biological responses to drugs. En:
Burger A (ed.) Medicinal chemistry, 3rd Ed., New York, Wiley Interscience, 1970, pg. 25.
cipio de Fergusson, 1939) (Proc. Roy. So. [Biol.], 127: 387). Por este mecanismo
actan frmacos como los anestsicos generales, antispticos, etctera.
La secuencia de fenmenos que conducen a una accin farmacolgica se
representa en la Figura 1.1.
Es muy estrecha la relacin existente entre la Farmacologa y la Bioqumica,
como ya hemos insistido en la introduccin histrica. El bioqumico es un investigador que utiliza tcnicas fsicas, qumicas o biolgicas para estudiar el carcter
y el comportamiento qumico de la materia viva (Velasco-Martn, 1972).
Los problemas que estudia la Bioqumica son los siguientes:
1. Estructura y propiedades de las sustancias que forman el armazn de
clulas y tejidos.
2. Estructura y propiedades de las sustancias que ingresan en la clula como
materiales tiles de trabajo o fuentes de energa, o que salen de la clula como productos de desecho.
3. Cambios qumicos experimentados por sustancias dentro de la clula,
fenmeno denominado metabolismo.
4. Base molecular de la ejecucin de varias formas de trabajo por la clula.
5. Recambio de energa que ocurre en relacin con los apartados 3 y 4.
6. Coordinacin de todos los fenmenos mencionados en una maquinaria
biolgica de funcin normal por virtud de mecanismos reguladores adecuados
(homeostasis).
En la Figura 2.1, tomada del tratado de Bioqumica, de Cantarow and Schepartz
(1969), se presenta una clula animal tpica con membrana, ncleo y, para simplificar, una sola partcula ribosmica y otra mitocondrial. La clula no existe aislada, est rodeada por el lquido extracelular y el tejido conectivo rico en protenas
y glcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la clula glucosa, cidos gra-
Figura 1.2. Prototipo de clula animal: AA = Aminocidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = cido desoxirribonucleico; AG = cidos grasos; G = Glucosa; RNA = cido ribonucleico (s = RNA de transferencia, RNAm = cido ribonucleico mensajero, RNAr = cido ribonucleico ribosomal). Tomado de Cantarow y Schepartz: Biochemistry. Saunders Co. Philadelphia (1967).
sos, aminocidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusin pasiva, difusin facilitada o transporte activo. La fuente de energa principal de la
clula es la oxidacin de la glucosa, y cidos grasos a anhdrido carbnico y agua
en las mitocondrias; esta energa se almacena en forma de ATP que se utiliza en
los fenmenos de transporte activo, trabajo mecnico (contraccin muscular), trabajo qumico de sntesis (polisacridos, protenas, triglicridos, cidos nucleidos
y precursores, etctera).
Farmacologa fisiolgica.
Farmacologa bioqumica.
Farmacologa molecular.
Farmacologa clnica.
Dentro de la primera tendencia, Farmacologa fisiolgica, son clsicos los trabajos de Otto Krayer acerca del mecanismo de accin de los alcaloides del Veratrum, los de Eccles sobre el mecanismo de accin de la estricnina, o los trabajos
de Catel y Gold de 1938 sobre efectos de los glucsidos cardacos sobre el
corazn.
Farmacologa bioqumica.Las drogas actan tan selectivamente porque
modifican mecanismos bioqumicos. Los inhibidores de la colinesterasa tienen
una accin colinomimtica porque inhiben la enzima que degrada la acetilcolina
en el organismo. Hoy ningn estudio sobre un frmaco es completo si no se cono-
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ra; fund junto con Naunyn y Klebs la revista Archiv. fr Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Fueron discpulos de Schmiedeberg: Arthur Robertson
Cushny, John Jacob Abel, Torald Solimn, Hans Hort Meyer, nuestro don Tefilo
Hernando, etctera.
A principios del siglo XX toda la farmacopea tradicional fue puesta a prueba y
pocos remedios salieron indemnes de la prueba. El ttulo de un libro de Huchard,
muy en boga a principios de siglo, La teraputica en veinte medicamentos, constituye una buena prueba de este aserto.
La Farmacologa experimental de Schmiedeberg consista en estudiar la
accin de los medicamentos sobre animales normales o trozos de rganos, pero
haba que dar un paso ms, convertir la Farmacologa experimental en Teraputica experimental, provocar en el animal de experimentacin una enfermedad lo
ms semejante a la padecida por el hombre y probar en esta situacin experimental la eficacia de los diversos frmacos. Este trascendental avance fue obra de Paul
Ehrlich, cuya hiptesis de trabajo fue: Es posible hallar un frmaco que se fije
de un modo especfico sobre el germen patgeno y lo mate dejando indemne al
husped?. Asistido por el qumico Bertheim y el microbilogo Hata, obtuvo el
Salvarsn o 606 en 1909 y el Neosalvarsn o 914 en 1912, primeros frmacos antisifilticos verdaderamente eficaces.
La demostracin de la transmisin del impulso nervioso a travs de la sinapsis es de tipo qumico y puede considerarse como uno de los descubrimientos ms
sensacionales de la Biologa, al que contribuyeron Dubois-Raymon, Abel, Elliot,
Dixon, Langley, Dale, Otto Loewi, Canon, Feldberg, Bacq, Krayer, von Euler,
etctera.
Es importante resear los grandes xitos obtenidos por va inmunolgica. La
inmunizacin activa fue obra de Pasteur (clera de las gallinas, 1880; carbunco,
1881), Ferrn (clera humano, 1893), Haffkins (peste, 1895), Widal y Chattemesse (fiebre tifoidea), Wright (autovacunas y vacunacin antitfica). La inmunizacin pasiva o seroterapia naci con la preparacin de los sueros antidiftricos
(Behring, Roux), antiponzoosos (Calmette), antitetnicos (Behring-Tizzoni, Cattani).
El aislamiento de las hormonas experimenta un considerable avance en los
primeros aos del presente siglo. Recordemos los nombres de Banting y Best, que
aislaron la insulina en 1921. Otros nombres interesantes en este campo son los de
Kendall, Reichstein, Simpson y Tait, Collip, etctera.
El aislamiento de los antibiticos y quimioterpicos ha revolucionado la
teraputica; no podemos olvidar los nombres de Ehrlich, Domagk, Fleming,
Waksman, etctera.
La Farmacologa molecular descansa sobre el concepto de receptor introducido por Langley en 1878 y precisado por Ehrlich en 1913. Clark, en la dcada
1930-1940, analiz varios aspectos de la relacin dosis-efecto, tiempo-concentracin y estableci muchas de las actuales ideas de cintica de accin de frmacos y
mecanismos de antagonismos. Las contribuciones de Furchgott, Ariens, Stephenson, Patn, etctera, han sido decisivas en el campo de la Farmacologa molecular
y son plenamente vigentes.
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FUENTES
En el apartado sobre las fuentes nos hacemos la pregunta: dnde buscar el
conocimiento?
La observacin y la experimentacin constituyen la fuente ms directa e
importante de conocimiento. Existe una necesidad absoluta de buscar inspiracin
en la naturaleza oponindose a dogmas y a autoridades. Paracelso escribi: La
Naturaleza hace el texto y el mdico los comentarios sobre dicho texto. Ahora
bien, intentaste poner de acuerdo tus comentarios con el texto fundamental?. Y
don Santiago Ramn y Cajal, en los Tnicos de la voluntad, afirma: Mucho
aprenderemos de los libros, pero ms aprenderemos de la contemplacin de la
naturaleza, causa y ocasin de todos los libros. Tiene el examen directo de los
fenmenos no s qu fermento perturbador de nuestra inercia mental, cierta virtud
excitadora y vivificante, del todo ausente o apenas actuante aun en las copias y
descripciones ms fieles a la realidad....
La observacin y experimentacin, suposicin o hiptesis y comprobacin,
son las tres operaciones fundamentales de la investigacin cientfica ya discutidas
previamente.
Otra fuente importante de conocimientos la constituyen los profesores y
maestros a cuyo lado se forma el futuro investigador, que le muestran, como dice
Cajal: Los tajos abiertos a la investigacin, guan en la pesquisa bibliogrfica y
sugieren la adquisicin de cuantos conocimientos y habilidades son necesarias
para completar su formacin....
Las ciencias bsicas son una fuente importante de conocimientos. Las matemticas y la bioestadstica ayudan a la expresin correcta y exacta de los
resultados. La qumica y la fsica nos proporcionan mtodos experimentales
valiosos, como la espectrofotometra, fluorometra, etctera, que son bsicos
para comprender la relacin estructura-actividad de los frmacos, biotransformacin, mecanismo de accin, etctera. La bioqumica, fisiologa, fisiopatologa, histologa, anatoma patolgica, microbiologa, toxicologa, etctera, son
decisivas.
La consulta bibliogrfica pertinente es una fuente trascendental de conocimiento en farmacologa, permite al investigador familiarizarse con el saber actual
existente dentro del campo en el cual va a realizar su investigacin. Para que haya
progreso es esencial que el nuevo trabajo se base y edifique sobre lo que ya se ha
realizado. La revisin de la literatura ayuda al investigador a delimitar y definir su
problema. Al ponerse al da respecto al trabajo que otros han realizado, el investigador se encuentra en una posicin mucho ms ventajosa para llegar a una formulacin neta y concisa de sus propios objetivos y para evitar el manejo de ideas confusas y poco definidas (Hayman, 1969).
Mediante la revisin de la literatura el investigador puede evitar sectores estriles de problemas y la duplicacin de datos ya bien establecidos.
La fuente ms actualizada de informacin fcilmente disponible se encuentra, por lo comn, en las revistas especializadas dentro de la profesin. Los artculos de estas revistas informan sobre las investigaciones recientes. Los libros
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son muy tiles porque proporcionan informacin global acerca de los resultados
que se han obtenido hasta un determinado momento en el tiempo. Sin embargo,
lleva mucho tiempo prepararlos y publicarlos, y es raro que estn tan actualizados como las revistas; de todas maneras, si el libro es objetivo y el autor adopta
una actitud crtica eludiendo el dogmatismo o insistiendo en los problemas no
resueltos, es francamente til. Para el estudiante el texto es fuente primaria
de conocimiento. Consideramos imprescindible el libro de texto para l, ya que
el uso exclusivo de apuntes llenos de errores es algo que debe prohibirse totalmente.
En general, la informacin que se abarca en una revisin de la literatura proviene de una fuente primaria o de una fuente secundaria. En una fuente primaria
el autor da un informe acerca de su trabajo; junto con este informe sobre el estudio o serie de estudios realizados, nos expone sus propias interpretaciones sobre
los datos. La mayor parte de los artculos referentes a investigaciones que aparecen en revistas especializadas constituyen fuentes primarias. Estas fuentes proporcionan habitualmente ms informacin acerca de un estudio que la que puede
encontrarse en otro lugar, y dan, por tanto, al lector una base sobre la cual puede
hacerse su propio juicio acerca del estudio; constituyen tambin una buena fuente de informacin sobre la metodologa, es decir, sobre los mtodos de investigacin utilizados. Sin embargo, el trabajo con las fuentes bibliogrficas primarias
requiere mucho tiempo, a causa de la cantidad de material que hay que leer para
abarcar cada estudio. No toda la informacin farmacolgica se encuentra en
revistas propias de la especialidad, aparecen magnficos trabajos de farmacologa
en revistas de sntesis cientfica, como Nature, Experientia, Science, o en revistas
de otras especialidades, tales como bioqumica, fisiologa, cardiologa, biofsica,
etctera.
Las fuentes secundarias de informacin, por otra parte, son, en general, resmenes (Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Boletn Signalctico, Excerpta
Medica, Current Contents, Index Medicas), o revisiones, en las que el autor informa acerca de trabajos realizados por otras personas y trata, por lo comn, de abarcar todos los estudios importantes de ese sector. La ventaja de las fuentes
bibliogrficas secundarias radica en que permiten economizar el tiempo dedicado
a la lectura. La desventaja reside en que el lector depende de los juicios de otros
respecto a partes importantes y pertinentes del estudio. Hay que tener en cuenta
que no se puede leer todo y que la literatura experimenta un crecimiento exponencial (Garca de Jaln, 1967).
La asistencia a congresos nacionales e internacionales y el trabajo en laboratorios de otros pases constituye otra fuente importante de conocimientos de farmacologa, nuevas tcnicas y puntos de vista.
La informacin mdica ha sido clasificada por Stokes and Hayes (1970) en
cerrada, intermedia y abierta, de acuerdo con el dominio privado, profesional o
pblico; resumimos estos conceptos en un esquema tomado de estos autores
(Figura 1.3).
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INTRODUCCIN ALAFARMACOLOGAGENERAL
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cada una da su nombre registrado, por ello siempre que sea posible debe emplearse el nombre genrico y no el nombre comercial.
CATEGORAS DE LOS MEDICAMENTOS
Los medicamentos, desde el punto de vista de la prescripcin, se clasifican en:
Productos oficinales.Inscritos en la farmacopea espaola y que obligatoriamente el farmacutico tiene que tener en su farmacia; son los siguientes: drogas
o medicamentos en bruto tal como se ofrecen en la naturaleza o tras sencillas operaciones (desecacin, incisin, etctera), productos qumicos puros (codena, isoniacida, fenacetina, etctera) y preparados galnicos (ludano, tintura de belladona, etctera).
Productos magistrales.Empleo de una frmula no inscrita en la farmacopea propuesta por el mdico para un determinado enfermo; se emplean mucho
todava en dermatologa y patologa del aparato respiratorio.
Especialidades farmacuticas patentadas.Fabricadas en serie por la industria farmacutica y muy difundidas en el momento actual.
TIPOS DE TRATAMIENTO
Se habla de tratamiento etiolgico, causal o curativo cuando se puede combatir la causa de una enfermedad; este tipo de tratamiento se puede realizar en las
infecciones y procesos parasitarios; por ejemplo, el empleo de la isoniacida en el
tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento patognico o correctivo acta, no
frente a la causa, sino frente al mecanismo patognico de la misma; por ejemplo,
el empleo de la insulina en la diabetes. El tratamiento profilctico es el que protege al organismo por impedir que acte la causa; as, la vacunacin antitetnica
previene la aparicin del ttanos. El tratamiento supresivo tiene por objeto provocar la desaparicin de los trastornos mientras se administra el frmaco; por ejemplo, el empleo de los glucocorticoides en el lupus eritematoso. El tratamiento funcional o sintomtico alivia los sntomas o manifestaciones funcionales de la
enfermedad; as, por ejemplo, la disnea es corregida con los opiceos, el dolor
articular es tratado con salicilatos, la diarrea con bismticos, la tos con gnoscapina, etctera.
RECETA
La prescripcin de los medicamentos se ha simplificado considerablemente en
nuestros das, antes era la parte ms importante y personal del quehacer mdico.
Las frmulas medicamentosas se han abreviado. La receta es un verdadero documento en el que el mdico solicita del farmacutico el despacho de los medicamentos, sealando, si fuera necesario, su forma de preparacin; como documento
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10 de septiembre y 13 de octubre de 1976, y para medicamentos que incluyan estupefacientes de las listas I-H y III de la Convencin nica de 1961 sobre Estupefacientes, enmendada por el Protocolo hecho en Ginebra el 25 de marzo de 1972, publicado por el Boletn Oficial del Estado nmero 284, de 4 de noviembre de 1981.
Hay que saber en todo momento lo que el enfermo toma del medicamento. Se
entiende por dosis lo que toma al da y por toma lo referente a cada administracin. Para determinar el volumen es conveniente tener en cuenta que una cuchara
sopera equivale a 15 mi, la mediana a 10 mi y la pequea de caf a 5 mi; para
medidas exactas es necesario recurrir al empleo de una probeta.
Cuando se haga la receta en gramos y el medicamento haya de tomarse en
gotas, hay que saber el nmero de gotas que contiene el gramo para ajustar la toma
de forma exacta.
Un gramo de agua, 20 gotas.
Un gramo de etanol, 50-60 gotas.
Un gramo de cloroformo, 60 gotas.
Un gramo de ter, 90 gotas.
Vase un ejemplo de receta magistral clsica:
Inscripcin .................................... J. S. H.
Preposicin .................................... R.
Asignacin o prescripcin ............ Base: Sulfato de codena, 0,18 gramos.
Coadyuvante: Cloruro amnico, 3,6
gramos.
Correctivo: Jarabe de ipecacuana, 12
gramos.
Excipiente: Jarabe de regaliz, 36 gramos.
Suscripcin ................................... Mzclese.
Instruccin ..................................... Una cucharadita de caf cada dos horas
mientras persista la tos.
Para
D ....................................................
Requisitos legales .........................
Doctor ...................................................
Colegiado Nm.......................................
Fecha .....................................................
Firma......................................................
Caducidad y conservacin de los medicamentos
Siguiendo las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, se ha
establecido en Espaa un plazo mximo de validez para las especialidades de cinco aos. Las denominaciones del lote correspondiente al ao de fabricacin van
reseadas en el ngulo superior derecho del envase y se realizan mediante letras
que indican el mismo.
Todas las especialidades cuya fecha de caducidad sea inferior a cinco aos
deben llevar, adems, el signo de caducidad, el mes y el ao en que caduca dicha
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aglicona o genina, que suele ser el componente responsable de la actividad farmacolgica, y monosacridos (glucosa, digitosa, fructosa, cimarosa, etctera). Los
glucsidos ms importantes son: la digitoxina, salicina, amigdalina, estrofantsido K, etctera).
Las resinas son principios orgnicos presentes en las plantas, que son insolubles en agua y muy solubles en alcohol. Son productos de oxidacin y polimerizacin de los aceites esenciales o terpenos. Las ms importantes son: la jalapa,
copaiba, etctera.
Las gomas son principios orgnicos que se encuentran en las plantas, resultantes de la polimerizacin de las pentosas (arabinosa), que al disolverse en el
agua forman soluciones coloidales y que tienen poder demulcente. Las gomas ms
interesantes son: la de acacia y el tragacanto.
Los taninos son principios activos que se encuentran en las plantas, son
derivados del cido glico y tienen gran poder astringente.
Los aceites esenciales son compuestos orgnicos que se encuentran en las
plantas; se obtienen por destilacin de las mismas, con agua hirviendo; son
productos resultantes de la polimerizacin del metilbutadieno o isopreno, tienen un olor muy caracterstico, son muy inflamables e insolubles en agua. Los
aceites esenciales ms interesantes son: el mentol, eucaliptol, anetol, geraniol,
etctera.
Las ceras son teres de cidos grasos de elevado peso molecular con alcoholes de gran nmero de tomos de carbono; son muy estables e insolubles en agua.
El lector interesado puede ampliar conocimientos sobre este tema apasionante
consultando dos libros: uno, introductorio, Introduccin al diseo de frmacos,
coordinado por el profesor Ravia Rubira, editado por el Servicio Cientfico de
Roche en 1987, y la ltima edicin del libro Smith and Williams introduction to the
principies of drug design, editado por Butterworth Co London, 1988.
BIBLIOGRAFA
Ariens EJ. Molecular pharmacology. New York, London, Academic Press, 1964.
Bazerque PM, Tessler J. Mtodos y tcnicas de la investigacin clnica. Buenos Aires,
Toray Argentina, S. A. C. I., 1982.
Bernard CI. Introduccin al estudio de la medicina experimental. Buenos Aires, Ed. Ateneo, 1959.
Bunge M. La investigacin cientfica: su estrategia y su filosofa. 4.a edicin. Barcelona,
Ed. Ariel, 1975.
Clark AJ. The mode of action of drugs on cells. Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1933.
Clark AJ. General pharmacology, Suppl. 4 Heffter's Handbuch der Experimentellen pharmacologie, Berln, Springer Verlag, 1937, pg. 25. Reimpresin de 1970.
Dez Blanco A. La filosofa y sus problemas. Barcelona, Scientia, 1966.
Furchgott RF. Pharmacology of vascular smooth muscle. Pharmacol. Rev., 7: 183, 1955.
Garca de Jaln PD. Consideraciones evolutivas entre las reacciones biolgicas y el futuro evolutivo del saber humano. Discurso de apertura de la Universidad de Valladolid,
1967.
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Absorcin, distribucin y eliminacin
de los frmacos
INTRODUCCIN
La farmacocintica es aquella parte de la Farmacologa que estudia la evolucin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y de la dosis, es
decir, trata desde un punto de vista dinmico y cuantitativo los fenmenos de: liberacin del frmaco a partir de la forma de dosificacin bajo la cual se administra; absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin, y excrecin o elimi-nacin de los medicamentos; esta trayectoria se resume mediante las siglas
L.A.D.M.E., iniciales de cada uno de los procesos expuestos (Fig. 2.1).
Una vez que el frmaco se ha absorbido, pasa al plasma, donde puede encontrarse en forma libre o unido a diversos biopolmeros; del plasma pasa a otros
compartimentos del organismo, donde puede estar libre o combinado con distintas macromolculas. La concentracin plasmtica de frmaco libre se encuentra
en equilibrio dinmico con la de los otros compartimentos, aunque este equilibrio
se encuentra profundamente modificado por los fenmenos de biotransformacin
y eliminacin (Saunders, 1974; Brodie, 1967).
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El valor del pH coincide con el del pKa del electrlito cuando ste se encuentre ionizado en un 50 por 100.
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Figura 2.3. Valores de pKa de algunos frmacos con carcter cido o bsico dbil
Los frmacos que atraviesan una membrana biolgica por simple difusin se distribuyen a travs de la misma de acuerdo con su grado de ionizacin, la carga de su forma ionizada y el grado en que se encuentran unidos a protenas u otras macromolculas en las soluciones que baan la membrana. Cuando un frmaco no ionizado no unido
a protenas logra una concentracin equilibrada a travs de una membrana, su concentracin es igual a ambos lados. Por el contrario, un frmaco no ligado, parcialmente
ionizado, puede distribuirse de forma desigual, ya sea debido a una distribucin inica
de tipo Donnan o por una diferencia de pH a ambos lados de la membrana; en este ltimo caso se afecta la distribucin de una sustancia parcialmente ionizada debido a la
permeabilidad preferencial de las membranas por la forma liposoluble no ionizada,
como puede observarse en la Figura 2.4, que muestra la distribucin de un cido dbil
(pKa = 6) entre soluciones con pH de 7 y 5. En estado de equilibrio la concentracin
del soluto ionizado es distinta a ambos lados de la membrana debido a la diferencia de
pH en los dos lquidos, pero la concentracin del soluto no ionizado es igual a ambos
lados de la membrana. Esta relacin se expresa por medio de las siguientes ecuaciones:
donde C1, y C2,son las concentraciones del soluto en los dos lquidos; puede observarse que slo una diferencia de 0,1 de pH como la que existe entre el plasma y el lquido cefalorraqudeo puede afectar de manera importante la distribucin de frmacos
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Figura 2.4. Distribucin de un anido dbil (pKa = 6) entre soluciones acuosas con pH de 7 y de 5.
Las soluciones estn separadas por una membrana permeable nicamente a la forma no disociada.
Entre parntesis se muestran las concentraciones en estado de equilibrio
entre los dos lquidos, esto se exagera cuando las diferencias de pH son mayores; por
ejemplo, las que existen entre el plasma y el jugo gstrico o entre el plasma y la orina;
recurdese el atrape por ionizacin de la morfina en el jugo gstrico (Schanker, 1962).
Transporte especializado.Se distinguen dos formas de transporte especializado:
Transporte activo, que se verifica contra un gradiente de concentracin o elctrico; requiere aporte de energa, pues es bloqueado por los inhibidores metablicos; es saturable, lo que quiere decir que a partir de una determinada concentracin no se incrementa la velocidad de transporte; la sustancia transportada tiene
que tener una determinada conformacin molecular, por lo que las sustancias con
una estructura qumica parecida pueden competir con el sistema de transporte; una
ltima caracterstica es que est ntimamente ligado al transporte del sodio, por lo
que es bloqueado por la ouabana.
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Figura 2.5. Velocidad relativa de absorcin del cido saliclico pKa 3,0 y de la quinina pKa de 8,4
en el intestino de rata a pH 3,6 (barra blanca) y a pH de 8 (barra ennegrecida)
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esta va radican en que puede recurriese a ella en enfermos inconscientes; los frmacos eluden parcialmente el paso por el hgado, ya que las venas hemorroidales
media e inferior son afluentes de la vena cava y no de la vena porta; adems, en
esta porcin tan distal no son destruidos por las enzimas digestivos. La irritacin
de la mucosa, incomodidad de administracin e irregularidad de absorcin son sus
principales inconvenientes.
Las formas medicamentosas adecuadas para la administracin rectal son los
supositorios, que llevan como vehculo gelatina, glicerina o manteca de cacao (es
importante que fundan a la temperatura del cuerpo) y los enemas. Por va vaginal se
emplean los vulos, con excipientes similares a los supositorios.
Va respiratoria.A nivel de la mucosa nasal se absorben algunos medicamentos, como el polvo de extracto de posthipfisis, anestsicos locales, vasoconstrictores, antispticos aplicados tpicamente, etctera.
La mucosa de la trquea y de los bronquios tiene una superficie total de 80 a
100 centmetros cuadrados y est muy ricamente vascularizada. Se absorben con
gran facilidad los gases anestsicos (ciclopropano, etileno, etctera), lquidos
voltiles (fluotano, ter, cloroformo, etctera) o molculas liposolubles de elevada
tensin de vapor (creosota, eucaliptol, etctera), que se administran en forma de
inhalaciones arrastradas por el vapor de agua), anestsicos locales (cocana), aerosoles de adrenalina o isuprel, etctera. La velocidad de absorcin de una sustancia
por va respiratoria depende de su concentracin en el aire inspirado, frecuencia
respiratoria, perfusin pulmonar y solubilidad en sangre.
Las formas medicamentosas adecuadas para la va respiratoria son las inhalaciones, pulverizaciones, vaporizaciones y los aerosoles. Los aerosoles son partculas
slidas o lquidas de muy pequeo tamao que permanecen suspendidas en el aire
durante mucho tiempo en vez de sedimentar por la fuerza de la gravedad. El tamao
de las partculas es muy importante; cuando su tamao es mayor de 10 mieras se depositan sobre la mucosa nasal; el tamao de la partcula es decisivo para su absorcin por
la mucosa respiratoria. Se denomina impactacin el depsito de partculas de aerosol
en la mucosa del aparato respiratorio (Schanker, 1978; Levine y Pelikan, 1964).
Va cutnea.La piel es una va de absorcin muy deficiente, ya que consta
de un epitelio poliestratificado de clulas cornificadas con funcin protectora,
pero no absorbente, que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolubles. Los compuestos muy liposolubles (nicotina, insecticidas organofosforados)
o con cierta tensin de vapor atraviesan la piel intacta. Existen tres frmacos: el
Dimetilsulfxido (DMSO), N-N Dimetilformamida (DMF) y N-N Dimetilacetamida (DMAC), que favorecen la absorcin percutnea de otros frmacos solubilizados en ellos (Fig. 2.6) (Velasco y Velasco, 1968).
La friccin favorece la penetracin de sustancias a travs de la glndulas y
folculos pilosos. La aplicacin de corriente elctrica (iontoforesis) incrementa la
absorcin de los compuestos ionizados a travs de la piel.
32
Formas medicamentosas tpicas. Las prescripciones tpicas consisten en vehculos que se usan por s solos o que incorporan sustancias activas, como se indica en la
Figura 2.7. Los vehculos se pueden clasificar con arreglo a su consistencia en slidos,
semislidos o grasas en sentido amplio, y lquidos; esta clasificacin es importante
desde el punto de vista teraputico como cosmtico.
Aunque existen algunas preparaciones medicamentosas registradas, muchas
veces hay que recurrir a las frmulas magistrales para preparar estos frmacos, para lo
cual se siguen las pautas marcadas en el estudio de la receta.
Slidas. Polvos.Constituye la forma habitual de administracin de los frmacos, pero hay tambin sustancias inertes que se utilizan en dermatologa como
protectores y refrescantes por su accin absorbente de agua y secreciones. Algunos polvos se pueden utilizar como absorbentes intestinales; pueden ser vehculos
de principios activos y servir para la preparacin de lociones y pastas. Se utilizan
ampliamente como polvos faciales cosmticos.
Emplastos y cataplasmas.Consisten en masas compactas de polvos, agua o
aceite calientes y principios activos que aaden a la accin absorbente la produccin de calor (rubefaciente) y la retencin de la evaporacin (maceracin cutnea).
Barnices.Son preparados lquidos que por evaporacin sobre la piel dejan una
capa protectora (colodin) o rgida para soporte mecnico (gelatina o cola de cinc).
Semislidas.Se utilizan, sobre todo, como vehculos de principios activos.
De mayor a menor consistencia destacan:
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Pastas.Son preparaciones constituidas por una base de pomada (ver adelante), generalmente hidrosoluble, y polvo protector en una proporcin cercana al 50
por 100. Son una forma especial de administracin de polvos protectores y su funcin principal es la absorbente en lesiones exudativas. Esta propiedad depende de
la composicin: as, con xido de cinc se absorbe un 2 por 100 de agua y con estearato de aluminio un 5 por 100 de agua.
Se diferencian de las pomadas por su carcter ms rgido, por lo que se aplican con esptula; son menos grasientas y oclusivas que las pomadas, por lo que no
maceran la piel.
Pomadas.Son formas medicamentosas de tipo semislido que se extienden
mediante masaje sobre la piel o mucosas (pomada oftlmica); una vez aplicadas
conservan una cierta consistencia sin llegar a fundirse a la temperatura cutnea.
Un caso particular son los lpices y barras, de amplio uso cosmtico.
Las pomadas estn constituidas por una o varias sustancias que constituyen la
base de la pomada, actuando como vehculo del principio activo; estas bases son,
en general, sustancias oleaginosas, que les proporcionan un carcter grasiento untuoso (ungento) muy cubriente y apto para vehicular sustancias liposolubles.
Hoy da se utilizan bases que, aun con la misma consistencia, sean ms hidrosolubles y por tanto ms fcilmente lavables, y posean un cierto contenido
acuoso: bases absorbentes y bases emulsionadas del tipo agua/aceite.
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35
* Entre los agentes tensioactivos destacan: los jabones alcalinos, sulfatos alqulicos, jabones aminados, steres de poliglicol, arilsulfatos alqulicos, compuestos de amonio cuaternario, etctera.
36
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pensiones ni soluciones oleosas. La inyeccin endovenosa debe ponerse muy lentamente para evitar el shock de velocidad, que en el caso de la teofilina puede llegar a ser mortal. La va intraarterial se utiliza en la quimioterapia regional
de los tumores para visualizar un determinado territorio mediante la inyeccin de
contraste radioopaco o para administrar vasodilatadores en el tratamiento de las
embolias arteriales. A la va intracardiaca se recurre en casos desesperados
(inyeccin de adrenalina en la parada cardiaca). La inyeccin de contraste iodado
o de antimitticos dentro de los linfticos tiene utilidad en patologa tumoral.
Va intrasea.En algunos casos no es posible canular una vena y se inyectan
frmacos en los huesos planos (esternn); la rapidez de la absorcin es semejante
a la de la va intravenosa.
Va intratecal (intrarraqudea).Por esta va se inyectan sustancias que no
atraviesan la barrera hematoenceflica (antibiticos) o anestsicos locales para la
anestesia raqudea debido a la lenta circulacin del lquido cerebroespinal; la densidad de las soluciones de anestsicos locales se vara artificialmente; cuando son
ms densas que el lquido cefalorraqudeo, se habla de soluciones hiperbaras, o
menos densas; soluciones hipobaras, segn la zona que se quiera anestesiar. La
inyeccin de frmacos en los ventrculos cerebrales origina respuestas diferentes
a las producidas por otras vas; as, por ejemplo, la d-tubocurarina por va intravenosa es relajante muscular y por va intraventricular es convulsivante.
Va intraneural.Algunos medicamentos (anestsicos locales, etanol) se inyectan a nivel de los nervios (anestesia local de infiltracin, troncular, plexular,
epidural) o de los ganglios simpticos. El bloqueo de conduccin obtenido puede
ser reversible, caso de los anestsicos locales, o irreversible, caso del etanol, utilizado por esta va en el tratamiento de la neuralgia de trigmino.
Las formas medicamentosas adecuadas para la administracin parenteral
son las ampollas de vidrio de forma y contenido variado (de 1 a 50 mi), frascos de
vidrio o plstico para grandes volmenes. El solvente casi siempre suele ser agua
destilada, si no es hidrosoluble puede utilizarse el Cremophor EL (aceite de ricino
polioxietilado), alcoholes, glicoles, etctera.
DISTRIBUCIN
El frmaco, una vez absorbido, se distribuye entre la sangre y los tejidos,
pasando a travs de varias membranas biolgicas y unindose a diversos biopolmeros.
El agua constituye, aproximadamente, el 70 por 100 del peso del organismo y
est distribuida en dos grandes compartimentos: el extracelular y el intracelular.
El compartimiento extracelular se encuentra a su vez constituido por el plasma sanguneo, plasma intersticial, espacio transcelular (formado por el lquido
cefalorraqudeo, humor acuoso, aparato digestivo, etctera), y queda un escaso
volumen de agua que forma parte del hueso y es difcilmente accesible. La
pared capilar separa el espacio vascular del intersticial (Esplugues, 1982; La Du
etal., 1971).
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El compartimento intracelular es el de mayor volumen y se encuentra separado del extracelular por la membrana citoplasmtica.
Lgicamente, una sustancia que no atraviesa la pared capilar nicamente se
distribuye por el plasma (azul de Evans); si atraviesa los capilares, pero no la
membrana celular, se distribuye por el espacio extracelular (ion tiocianato, inulina, etctera), y si atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua
corporal (urea, antipirina, etanol) (Figuras 2.8 y 2.9).
La farmacocintica considera al organismo dividido en compartimentos,
acuosos o no, pero siempre sectores virtuales del organismo en los cuales el medicamento se considera distribuido uniformemente. El nmero de compartimentos
en que convendr dividir al organismo depender exclusivamente de la naturaleza
del medicamento objeto de estudio.
Si ste no presenta afinidad o retencin especfica por ningn elemento
orgnico particular y se distribuye instantneamente a toda el agua corporal, se
habla de modelo de distribucin monocompartimental. Por el contrario, si el medicamento no se distribuye instantneamente o lo hace de modo heterogneo, concentrndose en determinados sectores o depsitos ms que en otros, convendr,
lgicamente, dividir al organismo en dos o ms compartimientos (modelos de distribucin bi o policompartimentales), uno de ellos central, del cual forma parte
siempre el plasma, y otro perifrico, que retendra pasivamente el medicamento;
en el caso de los modelos multicompartimentales, los compartimentos perifricos
seran dos o ms (Curry, 1977; Saunders, 1974).
Estado en la sangre: fijacin a las protenas plasmticas
En la sangre los frmacos pueden encontrarse en estado libre, fijados a los eritrocitos o unidos a las protenas plasmticas. La fraccin, unida a las protenas
plasmticas, es inactiva y puede considerarse como frmaco en depsito. La interaccin frmaco-protenas plasmticas disminuye la difusin, retarda la eliminacin, prolonga el efecto, en algunos casos (Dicumarol) favorece la absorcin
intestinal. Con frmacos de intensa unin a protenas plasmticas se alcanzan
niveles ms altos en plasma cuando se administran por va oral que por va parenteral, ya que en este caso se fijan intensamente en los tejidos. La combinacin de
los frmacos con las protenas plasmticas es semejante a la interaccin frmaco
receptor, ya que se puede considerar a aqullos como receptores silenciosos. Las
fuerzas de unin frmaco-protenas plasmticas son las mismas que las de interaccin frmaco-receptor; enlace covalente, enlace inico, enlace dipolo-dipolo,
enlace de hidrgeno, fuerzas de van der Waals, combinacin con los grupos sulfhidrilos (metales pesados).
Si el frmaco se combina con un cierto nmero de puntos (n) en cada protena,
suponiendo que todos ellos tienen la misma afinidad por la sustancia y que no hay
ningn efecto cooperativo sobre la afinidad (por ejemplo, la combinacin del frmaco
en un punto no afecta la afinidad para el siguiente), se aplica la ley de accin de masas,
Figura 2.9. Difusin de los frmacos teniendo en cuenta su unin a las protenas plasmticas
39
40
siendo X la concentracin de frmaco libre; (PX), la concentracin del complejo frmaco protena; K es la constante de disociacin; si el cociente (PX)/P =r, el nmero
de moles de frmaco combinado por mol de protena ser:
Si en abscisas se representa la concentracin de frmaco en sangre y en ordenadas los moles de frmaco combinados por mol de protena, se obtiene una curva en
todo anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir. Si en abscisas se pone el logaritmo de la concentracin de frmaco y en ordenadas 100r/n, resulta la tpica curva
sigmoide, anloga a la curva dosis-respuesta (Figura 2.10).
Si bien se prefieren representaciones rectilneas tipo representacin doble recproca de Lineaweaver-Burk con una formulacin matemtica que es:
Despejando:
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Figura 2.10. Relacin entre la concentracin de frmaco (X) y nmero de moles combinado por
mol de protena (r)
a) Representacin anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir.
b) Representacin semilogartmica.
c) Expresin doble recproca.
d) Representacin de Scatchard.
En las representaciones rectilneas se expresan los valores de ordenada y abscisa en el origen, as
como las pendientes de las rectas respectivas.
1979), que se resumen en la Tabla 2.2. Existe la posibilidad de que varios frmacos
compitan por un mismo lugar de fijacin o locus en las protenas plasmticas y de
que haya desplazamiento y aumente la fraccin libre de frmaco originando peligrosas interacciones medicamentosas (para ms detalles leer el captulo de Interacciones
medicamentosas).
En la Figura 2.11 se representa la interaccin de algunos frmacos con las diversas fracciones de las protenas plasmticas.
42
El nombre de estos locus viene dado por el nombre del frmaco que se une de forma ms selectiva
cin 22.000 veces superior a la del plasma. Las tetraciclinas se fijan intensamente al hueso y a los dientes, debido, probablemente, a quelacin del ion calcio. La griseofulvina, a pesar de su escasa absorcin oral, presenta un queratinotropismo tan intenso que la hace extraordinariamente til en el tratamiento
de las micosis cutneas administrada por va gastrointestinal. El arsnico se fija
intensamente en piel y faneras, fenmeno en el que se basa su investigacin
toxicolgica. El DDT y el Tiopental, frmacos muy liposolubles, se acumulan
en tejido adiposo, y la guanetidina tiene gran afinidad por el corazn y msculo
estriado.
Paso de frmacos a travs del sistema nervioso central,
lquidos oculares y testculo
Hace casi un siglo Erlich observ que tras la administracin por va intravenosa de una serie de colorantes, quedaba sin teir el sistema nervioso central.
Este hecho suscit el concepto de barrera hematoenceflica. La permeabilidad
capilar no es uniforme en el parnquima nervioso. En ciertas regiones, como el
rea postrema, la eminencia media y la glndula pineal, las sustancias pasan con
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Figura 2.11. Interaccin de las diversas fracciones de las protenas plasmticas con frmacos
mayor facilidad desde el plasma al espacio nervioso extracelular; esto, fisiolgicamente, es importante ya que la eminencia media y la glndula pineal controlan
la produccin de hormonas y el rea postrema est prxima al centro emtico
y a la zona gatillo quimiorreceptora, de tal forma que mediante el vmito se
puede vigilar y reducir la concentracin, si es necesario, de sustancias txicas
plasmticas.
Dentro del concepto de barrera hematoenceflica es necesario hacer una serie
de subdivisiones (Figura 2.12):
Barrera hematoenceflica propiamente dicha.
Barrera hematolicuoral.
Barrera licuorenceflica.
La existencia de la barrera hematoenceflica se explica desde dos puntos de
vista: uno, anatmico, relacionado con la estructura de los capilares parenquimatosos y coroidales; y otro, funcional, relacionado con la ausencia de sistema linfa-
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tico en el sistema nervioso central y una menor importancia del espacio intersticial. Ambos aspectos van a ser considerados separadamente.
Las paredes de los capilares del neuroeje presentan tres rasgos morfolgicos
caractersticos: las clulas endoteliales poseen uniones intercelulares muy ntimas, contienen pocas vesculas citoplsmicas y estn revestidos por los pies astrocticos. Todas estas circunstancias limitan considerablemente la permeabilidad.
El endotelio capilar del plexo coroideo es distinto, ya que los capilares coroidales
son en todo anlogos a los capilares extracraneales, aunque estn recubiertos por
un estrato de clulas epiteliales que presentan las mismas ntimas conexiones que
se observan en los capilares parenquimatosos (Figura 2.13).
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Redistribucin
La distribucin de los frmacos entre los diversos tejidos vara de acuerdo con el
flujo sanguneo que recibe cada uno de ellos y su respectiva afinidad; por ejemplo, el
pentotal sdico es un anestsico general intravenoso muy liposoluble, de accin
ultrarrpida, que, sin embargo, se metaboliza lentamente en el organismo; despus de
su administracin endovenosa alcanza muy elevadas concentraciones en cerebro, que
es el rgano ms irrigado del organismo; esta acumulacin crea un gradiente de concentracin cerebro-sangre y el frmaco pasa sucesivamente al hgado, rin, msculo estriado y finalmente al tejido adiposo, donde se deposita y se acumula debido a su
deficiente irrigacin y a la gran afinidad del pentotal por la grasa corporal. La duracin de la anestesia depende nicamente de la concentracin del tiobarbitrico en sistema nervioso central y no de su concentracin en el organismo total. Esto se demuestra con el siguiente experimento: una serie de animales de experimentacin recibe, a
intervalos fijos de tiempo, una dosis anestsica de pentotal sdico; la duracin de la
anestesia va siendo cada vez mayor porque el barbitrico satura el tejido adiposo; se
dificulta el proceso de redistribucin y persiste ms tiempo en cerebro debido a que
disminuye el gradiente de concentracin cerebro-sangre-otros tejidos (Figura 2.15).
Existen otros ejemplos de redistribucin; la guanetidina se termina acumulando en corazn y msculo esqueltico, y el plomo, en el tejido seo.
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Figura 2.15. Distribucin de tiopental sdico entre los diversos tejidos corporales despus de su
administracin intravenosa. En abscisas, tiempo en minutos en progresin geomtrica de razn 2
(Price etal., Clin. Pharmacol Ther., 1960, 1: 16)
ELIMINACIN
La eliminacin es el paso de un frmaco del medio interno al exterior y se rige
por los mismos principios expuestos en el apartado Paso de frmacos a travs de
membranas. Se distinguen las siguientes vas de eliminacin;
Renal.
Biliar.
Pulmonar.
Salivar.
Gstrica.
Intestinal.
Cutnea.
Lagrimal.
Mamaria.
Eliminacin renal.Todas las sustancias de peso molecular inferior a
69.000 filtran por el glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las
protenas plasmticas. En la porcin distal del tubo contorneado proximal, y a
lo largo del tubo distal, aumenta la concentracin de las sustancias liposolubles
en la luz tubular y pasan al espacio peritubular a favor de un gradiente de concentracin. El pH urinario influye sobre la disociacin, interviniendo en el proceso de reabsorcin. En el tratamiento de la intoxicacin por cidos dbiles
(fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etctera) se alcaliniza la orina con
bicarbonato sdico para favorecer la eliminacin de estas sustancias por incrementar la fraccin ionizada. Si se trata de bases dbiles (anfetamina), se acidifica con cloruro amnico. Los cidos orgnicos disociados (penicilina, benzotiadiazinas, glicuronoconjugados, etctera) se excretan por el tbulo proximal
por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el probenecid y la
caronamida. El cido rico es reabsorbido por este mismo sistema de transpor-
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50
Monografas y revisiones
Bradbury M. The concept of a Blood-Brain Barrier. Chichester, N.Y., John Wiley & Sons,
1979.
Brodie BB, Gillete JR. Concepts in biochemical pharmacology. En: Handbuch der Experimentellen Pharmakologie, 28, Berln, Heidelberg, N. Y., Springer Verlag, 19711975.
51
Esplugues J. Perspectivas teraputicas con su fundamento farmacolgico. Vol. 8: Farmacologa General. Valencia, Fundacin Garca Muoz, 1982.
La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentals of drug metabolism and drug disposition.
Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1971.
Saunders L. Absorption and distribution of drugs. London, Bailliere-Tindall, 1974.
3
Biotransformacin de los frmacos.
Factores que la modifican
INTRODUCCIN
Se entiende por biotransformacin los cambios bioqumicos verificados en el
organismo mediante los cuales las sustancias extraas se convierten en otras ms
ionizadas, ms polares, ms hidrosolubles, menos difusibles y ms fcilmente
eliminables que la sustancia original. Hasta hace poco estos procesos se denominaban reacciones de detoxicacin, pero este trmino no es muy adecuado, porque
el organismo no diferencia el grado de toxicidad de una sustancia heterloga o
xenobitica y se comporta igual tanto si el producto es inofensivo como si es un
potente veneno. Normalmente la biotransformacin es un factor limitante de la
duracin de accin de los frmacos y puede tener las siguientes consecuencias:
Un frmaco inactivo in vitro al metabolizarse puede originar un metabolito activo; por ejemplo, el prontosil rubrum en el organismo por azorreduccin libera
para-aminobencenosulfonamida, el sulindac se reduce a nivel del grupo sulfxido
y origina un metabolito activo; este proceso se denomina bioactivacin.
Otras veces la actividad del frmaco disminuye considerablemente o se anula
durante la biotransformacin, como ocurre en el caso de la acetilcolina, que es
hidrolizada por la acetilcolinesterasa en cido actico y colina; este proceso se
denomina bioinactivacin.
La actividad farmacolgica se mantiene cualitativamente; por ejemplo, el
diacepan se transforma en N-desmetildiacepan, ambas sustancias son ansiolticas,
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pero el metabolito tiene una vida media ms prolongada; la vida media del diacepan es de 24-48 horas y la del N-desmetildiacepan de 60-120 horas.
La actividad farmacolgica se puede modificar cualitativamente; por ejemplo,
el neurolptico loxapina sufre N-demetilacin y se transforma en amoxapina, que
es antidepresivo; algunos metabolitos N-demetilados de los neurolpticos fenotiacnicos y tioxantnicos poseen efecto antidepresivo.
El frmaco al metabolizarse puede originar metabolitos mucho ms txicos;
por ejemplo, el paracetamol origina un derivado N-hidroxilado que forma enlaces
covalentes con las protenas plasmticas, apareciendo necrosis heptica cuando
hay dficit de glutation. Otro ejemplo muy caracterstico es el del metanol, que
por oxidacin origina metanal y cido frmico muy txicos.
El metabolismo de los frmacos tiene lugar en dos etapas, habitualmente de
forma secuencial, como se muestra en la Figura 3.1. Inicialmente un grupo sustituyente nucleoflico es producido o puesto de manifiesto y la molcula se hace
ms hidrosoluble (fase 1). En la fase 2 se aade al frmaco un compuesto electroflico endgeno incrementndose la ionizacin y la hidrosolubilidad, facilitndose, en consecuencia, la eliminacin urinaria (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformacin que tienen lugar en la fase 1 son: oxidacin, reduccin, hidrlisis y decarboxilacin (Tabla 3.1) y en la fase 2 nicamente ocurren reacciones de sntesis o conjugacin (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformacin son realizadas por el sistema microsomal, por las mitocondrias, enzimas solubles, lisosomas y por la flora intestinal. El
sistema microsomal es una dependencia del retculo endoplasmtico liso desprovisto de ribosomas. Cuando se homogeneiza un tejido se rompe en fragmentos,
que se denominan microsomas, que se separan por centrifugacin diferencial del
homogeneizado a 9.000-12.000 g durante treinta minutos y centrifugacin de la
fraccin sobrenadante a 100.000 g durante una hora, recogindose el sedimento.
Las enzimas de este sistema se encuentran localizadas en la fraccin lisa del retculo endoplsmico, siendo muy difcil su separacin de las lipoprotenas y su
solubilizacin. Las enzimas del sistema microsomal requieren NADPH, y oxgeno molecular, el aceptor inicial de los hidrgenos del piridinnucletido reducido
es una flavoproteina, probablemente una citocromo-C-reductasa. Se ha aislado un
citocromo, denominado P-450, que desempea un papel importantsimo; es inactivado por el monxido de carbono, con el que forma un complejo que presenta
una banda de absorcin caracterstica a 450 nanmetros, caracterstica que motiva
su denominacin y permite su identificacin. Una protena que contiene hierro,
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con cido glicurnico. Las reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y decarboxilacin (fase 1) son previas a las de conjugacin (fase 2). De la clorpromacina
se han aislado ms de veinte metabolitos urinarios. Las sulfonamidas antibacterianas se biotransforman por acetilacin o glicuronoconjugacin a nivel de N!-N4,
hidroxilacin en el anillo aromtico, etctera.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
DE LOS FRMACOS
Se pueden clasificar los factores que modifican el metabolismo de los frmacos en: factores qumicos, genticos, fisiolgicos, farmacolgicos y patolgicos.
Factores qumicos
La posicin de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformacin;
en la Tabla 3.2 se expone la influencia de la sustitucin del grupo OH en posicin
orto, meta y para sobre el tipo de conjugacin del hidroxibenzaldehdo en el conejo.
La diferencia en la distribucin de cargas en las molculas desempea un
importante papel. Los D-estereoismeros de algunos aminocidos pueden inhibir
el metabolismo del L-esteroismero (como en el caso de la histidina). El grado de
oxidacin es tambin importante; la clorotiazida se excreta por orina inmodificada, mientras que la hidroclorotiazida se elimina parcialmente biotransformada.
Factores genticos
Van a considerarse dos casos: 1) diferencias entre especies que son cuantitativas y cualitativas; 2) diferencias dentro de una misma especie.
Diferencias entre especies.Las vas metablicas difieren segn la especie;
as, la anfetamina sufre parahidroxilacin en la rata y desaminacin oxidativa en
Tabla 3.2. Influencia de la sustitucin en el anillo bencnico sobre el metabolismo del
hidroxibenzaldehido determinando metabolitos en la orina del conejo
59
Figura 3.3. Concentracin plasmtica de isoniacida en 438 sujetos seis horas despus de la administracin de 9,8 mg/kg de peso de isoniacida. El polimorfismo en la acetilacin origina una distribucin bimodal de la poblacin. Datos de Evans et al. Br. Med. J., 1960, 2: 285
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y los hidrocarburos cancergenos tienen esta misma propiedad de inducir la sntesis de los enzimas microsomales, por combinarse con los represores, formando el
complejo represor inductor, de acuerdo con la teora de Jacob y Monod; para estos
autores existen dos tipos de genes: genes estructurales, que son los que rigen la
biosntesis proteica, sintetizando el RNA mensajero, sobre el que tiene lugar la
formacin de protenas. El gen estructural depende de un gen operador, y el conjunto gen estructural-gen operador, constituye un operan. La actividad del opern
depende de otro gen distinto, que est por encima de l, el gen regulador, que
fabrica una molcula denominada represor, que cuando se combina con el gen
operador le bloquea e impide la actividad en el gen estructural. Los frmacos antes
citados se denominan inductores, porque inactivan el represor, que deja de bloquear al gen operador y se establece normalmente la sntesis, por eso los barbitricos favorecen la proliferacin del retculo endoplsmico liso. Los inhibidores de
biosntesis proteica, como la actinomicina, que bloquea la replicacin y transcripcin, o la puromicina o etionina, que bloquean la traduccin del mensaje gentico, suprimen el efecto inductor de los barbitricos y dems sustancias.
Se distinguen tres tipos de induccin enzimtica: induccin enzimtica tipo
fenobarbital, tipo hidrocarburos policclicos y tipo esteroides anabolizantes. En la
Tabla 3.3 se presentan las caractersticas diferenciales en cada tipo de induccin
enzimtica.
El fenmeno de induccin enzimtica explica el desarrollo de tolerancia a
muchos medicamentos (barbitricos, meprobamato, etctera) y las numerosas
interacciones que se presentan cuando se asocia a un determinado frmaco un
inductor enzimtico, lo que puede tener importantes consecuencias teraputicas;
por ejemplo, la asociacin fenobarbital-difenil-hidantona se utiliza en el tratamiento de la epilepsia; en administracin crnica el fenobarbital acelera su propia
biotransformacin y la de la difenilhidantona, disminuyendo el poder anticonvulsivante de la asociacin; son muy conocidas las interacciones barbitricos-anticoagulantes dicumarnicos, fenilbutazona-dicumarnicos (Conney, 1967).
Tabla 3.3. Tipos de induccin enzimtica
64
Revisiones y monografas
Caldwell J, Jakoby WB. Biological basis of detoxication. New York, Academic Press,
1983.
Di Cario FJ. Drug Metabolism Reviews (3 volmenes). New York, Marcel Dekker Inc.,
1973.
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La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentis ofdrug metabolism and drug disposition.
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Parke DV. Metabolism and factors which affect the Metabolism of Drugs. En: Robson JM,
Stacey RS (eds.) Recent advances in pharmacology. London, Churchill, 1968, pgina 29-98.
Williams RT. Detoxication mechanisms. 2nd Edition, London, Chapman and Rail, 1959.
Kacew S. Drug toxicity and metabolites in pediatrics. Boca Ratn, Florida, CRC Press
Inc., 1990.
4
Leyes generales de la farmacocintica *
SUMARIO: PRINCIPIOS BSICOS Y DEFINICIONES.PAUTAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS. Administracin de una nica dosis por va intravenosa. Dosis
oral nica. Perfusin endovenosa. Administracin de frmacos en forma discontinua a
dosis e intervalos fijos.FARMACOCINTICA EN MODELOS BICOMPARTIMENTALES.MONITORIZACIN DE FRMACOS.BIBLIOGRAFA.
68
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Cintica no lineal.Este tipo de cintica se presenta cuando las transferencias no son de primer orden. Se distinguen dos casos caractersticos: la cintica de
orden cero, cuando la velocidad de transferencia es constante e independiente de
la concentracin, que ocurre, por ejemplo, cuando se saturan mecanismos de
transporte o cuando se saturan enzimas encargados de metabolizar una determinada sustancia. El ejemplo ms caracterstico es el del etanol, que se metaboliza en
el organismo a una velocidad constante de 8-12 ml/hora. Cuando se representa la
cintica de orden cero en un sistema cartesiano se obtiene una lnea recta (Fig. 4.2);
la representacin semilogartmica es la de una curva convexa. Otro ejemplo de
cintica no lineal es la cintica dosis dependiente micaeliana, que es un caso intermedio entre las dos cinticas anteriormente expuestas; con concentraciones bajas
de frmaco la cintica es de primer orden y cuando hay un incremento de concen-
Figura 4.2. Cintica de desaparicin plasmtica de orden cero. A) Representacin normal; B) representacin semilogartmica
71
tracin hay una saturacin enzimtica o de los sistemas de transporte y se produce una considerable acumulacin de frmaco dentro de mrgenes estrechos de
dosificacin; son ejemplos caractersticos de esta cintica, la desaparicin plasmtica de fenitona, salicilatos y dicumarol, entre otros. La ecuacin correspondiente a este tipo de cintica es:
El rea bajo la curva est relacionada con la dosis administrada y con el aclaramiento del frmaco. Las unidades del rea bajo la curva son: minutos x mg/ml.
En la Figura 4.3 se representa el rea bajo la curva tras la administracin intravenosa de un frmaco y tras la administracin oral del mismo frmaco. El
rea bajo la curva se determina por mtodos matemticos, geomtricos o planimtricos.
Volumen aparente de distribucin (Vd).Es el volumen aparente en el que
se distribuye un frmaco inmediatamente despus de su administracin intravenosa En la Figura 4.1, vase grfica superior, se muestra que cuando la concentracin plasmtica se mide tras la inyeccin del frmaco y se representa frente al
tiempo, esta curva se transforma en lnea recta cuando en ordenadas se representa
el logaritmo de la concentracin plasmtica. La extrapolacin de esta lnea hasta
el tiempo cero nos da la concentracin plasmtica inicial (C0). La cantidad de frmaco que se encuentra en el organismo en este momento (es decir, la dosis inyectada) viene dada por esta concentracin multiplicada por el volumen en el que se
distribuye (Vd), esto es:
72
Figura 4.3. rea bajo la curva (ABC). A) Tras la administracin de una dosis intravenosa; B) tras
la administracin de una dosis oral
siendo D la dosis del frmaco, ABC el rea bajo la curva y ke la constante de eliminacin.
Aclaramiento o depuracin es el volumen de sangre o plasma que se depura
de frmaco por unidad de tiempo y se define como el producto del volumen aparte de distribucin (Vd) por la constante de eliminacin:
73
Biodisponibilidad.Es la fraccin de frmaco administrado que llega en forma activa y sin metabolizar a la circulacin sistmica. La biodisponibilidad (F) se
determina calculando el cociente resultante de dividir el rea bajo la curva despus
de la administracin oral por el rea bajo la curva tras la administracin intravenosa de la misma dosis:
Figura 4.4. Procesos que tienen lugar cuando una cpsula o tableta se ponen en contacto con un
lquido en el momento de su absorcin oral
74
COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
orgnico particular y se distribuye instantneamente, se habla de modelo monocompartimental; si el frmaco no se distribuye instantneamente o lo hace de un
modo heterogneo, se est ante los modelos de distribucin bi o policompartimentales; en el modelo bicompartimental existe un compartimiento central del
cual siempre forma parte el plasma y otro perifrico (Figura 4.5).
La cintica de eliminacin en el modelo bicompartimental es biexponencial, rigindose por dos constantes de disposicin: una rpida, o alfa, y otra
ms lenta (beta). En el modelo bicompartimental los niveles plasmticos son
la resultante de dos procesos de primer orden (biexponencial), siendo la
ecuacin:
75
Figura 4.7. Dosis oral nica. A) Curva de invasin; B) curva de eliminacin; C) curva resultante.
76
Perfusin endovenosa
La cintica del proceso de perfusin endovenosa se basa en el principio de la
meseta o del platean: Si la velocidad de entrada a un sistema es constante, o sea,
es un proceso de orden cero, y la velocidad de salida del sistema es exponencial,
la concentracin de frmaco en el sistema aumentar hasta alcanzar un equilibrio
en el que la velocidad de entrada ser igual a la de salida; la concentracin en
estado de equilibrio estacionario (CEE) se alcanzar al cabo de 5-6 semividas
plasmticas y ser igual a:
77
Figura 4.8. A) Perfusin intravenosa simple; la concentracin en estado de equilibrio estacionario se alcanza al cabo de 4-5 semividas plasmticas. B) Perfusin intravenosa con dosis de carga
que permite alcanzar antes el estado de equilibrio estacionario (CEE)
78
Figura 4.9. Administracin de dosis Jijas a intervalos fijos (T) cuando los intervalos estn muy distanciados. A) Administracin intravenosa. B) Administracin oral. Al administrarse la nueva dosis cuando prcticamente se ha eliminado la anterior, no hay acumulacin, pero los niveles eficaces se mantienen poco tiempo
Tiempo
Figura 4.10. Administracin de dosis jijas a intervalos fijos de tiempo cuando el intervalo de
administracin (T) es muy corto. Se observa acumulacin y la curva se aproxima extraordinariamente a la perfusin intravenosa
79
Figura 4.11. Representacin grfica de las variaciones de concentracin plasmtica en un rgimen teraputico de dosis repetidas por va intravenosa. Cuando se ha alcanzado la meseta de concentracin en el estado de equilibrio, el rea bajo la curva de concentracin plasmtica tras la
primera dosis es igual al rea bajo la curva de concentracin plasmtica de cada intervalo de dosificacin (dibujo sombreado). Cuando la administracin es oral los picos son ms redondeados, como
puede apreciarse en la Figura 4.9.B), pero se presenta el mismo fenmeno de acumulacin. Observer tambin la Figura 4.12.B)
80
Figura 4.12. Dosis inicial ms dosis de mantenimiento en el modelo monocompartimental. A) Administracin intravenosa; B) administracin oral.
81
MONITORIZACIN DE FRMACOS
La monitorizacin de los niveles plasmticos o sricos de frmacos es una
prctica clnica que consiste en controlar la cantidad de frmaco presente en el
suero o en el plasma con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento prescrito y as
individualizar ste para cada paciente. Slo se puede evaluar la eficacia de un frmaco mediante niveles sricos cuando exista una buena correlacin entre dichos
niveles y su efecto teraputico. Se justifica la monitorizacin de niveles sricos de
frmacos cuando existe una amplia variacin interindividual en el metabolismo de
los frmacos, cuando el frmaco tiene una cintica de desaparicin plasmtica
dosis dependiente micaeliana (fenitona, salicilatos), cuando el rango teraputico
es estrecho, como ocurre con los glucsidos cardiacos, antiarrtmicos, aminoglicsidos, etctera; cuando existe dificultad de reconocimiento de los efectos
teraputicos y txicos en base a criterios clnicos; cuando existen enfermedades
que alteran la farmacocintica (insuficiencia heptica, renal, etctera); cuando se
presentan interacciones medicamentosas y, finalmente, cuando se sospecha falta
de cumplimiento teraputico.
La monitorizacin de los niveles plasmticos de frmacos debe realizarse
correctamente, las muestras tienen que obtenerse en las condiciones en las que la
concentracin plasmtica determinada refleje ptimamente los efectos, esto es,
cuando se haya alcanzado el nivel estable, es decir, el equilibrio entre el compartimiento central y el compartimiento perifrico y en un momento fijo del da, habitualmente antes de la primera dosis de la maana (Gonzlez, 1986; Armijo, 1983).
La Tabla 4.1 recoge las concentraciones teraputicas y txicas de los frmacos en
los que actualmente existe indicacin de monitorizacin de niveles sricos, y en la
Tabla 4.2 se recogen parmetros farmacocinticos de algunos frmacos muy
conocidos.
82
83
84
85
BIBLIOGRAFA
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5
Farmacodinamia general
SUMARIO: ACCIONES FARMACOLGICAS FUNDAMENTALES DE LOS MEDICAMENTOS. Estimulacin. Depresin. Irritacin. Reemplazo. Accin antiinfecciosa.LUGAR Y MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS. Receptor. Curvas dosis-efectoFACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS
FRMACOS. Factores fisiolgicos. Factores farmacolgicos. Factores patolgicos.
Otros factores.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.
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Estimulacin
Se define como un incremento en la actividad de clulas especializadas,
aumentando su funcin; por ejemplo, la cafena estimula la actividad del sistema
nervioso central, la anfetamina estimula la actividad del centro respiratorio inhibido por los depresores centrales, los neurotransmisores pueden tener efectos estimulantes 1 (por ejemplo, la 5 hidroxitriptamina, acetilcolina, norepinefrina, etctera). La estimulacin repetida conduce al agotamiento y a la depresin.
Depresin
Es la disminucin de la actividad funcional de clulas especializadas; como se
ha especificado en el apartado anterior, la depresin puede ser consecuencia de
una estimulacin. La regitina inhibe la actividad de las estructuras adrenrgicas,
bloqueando alfa receptores. Los hipnticos deprimen la actividad del sistema nervioso central. Hay que considerar la importancia de la pseudoexcitacin que producen ciertos medicamentos, como el etanol, anestsicos generales, etctera, que
inducen una inhibicin de inhibiciones y pueden ser confundidos con los frmacos estimulantes; de acuerdo con la ley de Hughlings-Jackson de la parlisis descendente, a medida que se inhiben centros superiores se liberan los inferiores. El
etanol es un potente frmaco pseudoexcitante. Puede ocurrir que un frmaco sobre
unas estructuras sea estimulante y sobre otras simultneamente sea depresor; as,
por ejemplo, la atropina inhibe las estructuras colinrgicas actuando como antagonista competitivo a nivel de los receptores muscarnicos, y a nivel del sistema
nervioso central se comporta como estimulante y alucingena.
Irritacin
Es una estimulacin intensa, que va seguida de lesin anatmica y se ejerce
sobre estructuras y funciones no especializadas. Para Cushny, este tipo de accin
farmacolgica cursa con alteraciones de la morfologa, crecimiento y nutricin de
las clulas, se refiere a la accin de frmacos que producen inflamacin, necrosis,
corrosin, etctera; su accin no es selectiva ni demasiado deseable y tiene cierta
importancia en teraputica dermatolgica; se ejerce fundamentalmente sobre los
tejidos epitelial y conectivo. La irritacin excesiva conduce a la necrosis y a la
desintegracin. Ejemplos de frmacos irritantes son: los mercuriales utilizados
como diurticos, purgantes antracnicos, vesicantes, custicos, etctera. La accin contraria es la demulcente o protectora (pomadas, glicerina, goma arbiga,
etctera).
1
No siempre los neurotransmisores tienen efectos estimulantes, ya que pueden provocar hiperpolarizacin
de las membranas y comportarse como depresores.
FARMACODINAMIA GENERAL
89
Reemplazo
Es la accin de frmacos para el tratamiento de enfermedades carenciales o
debidas a una insuficiencia, es una teraputica de sustitucin; por ejemplo, la tiroxina en el tratamiento del hipotiroidismo, los andrgenos y estrgenos en las
insuficiencias gonadales, la vitamina B12 en la anemia perniciosa, hierro en las
anemias hipocrmicas, etctera.
Accin antiinfecciosa
Cuando el organismo ha sido invadido por parsitos o microbios es importante disponer de sustancias que maten o inhiban el desarrollo del agente invasor
(poder etiotropo) sin afectar al husped; el cociente entre el poder etiotropo/poder
organotropo (efecto sobre el husped) se denomina ndice quimioterpico, que
debe ser lo ms elevado posible.
LUGAR Y MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS
Los medicamentos pueden realizar su accin sin necesidad de ser absorbidos;
por ejemplo, cuando se aplican sobre piel o mucosas ya intactas, ya inflamadas o
ulcerosas, y se habla en este caso de accin local o tpica; de esta forma actan
los medicamentos irritantes o protectores. Otras veces los frmacos actan despus de haber sido absorbidos, y se habla entonces de accin sistmica o general.
Muchas sustancias pueden actuar directamente sobre las clulas efectoras, como
la epinefrina o la acetilcolina, o pueden actuar deforma indirecta favoreciendo la
liberacin de una sustancia de accin directa; por ejemplo, la tiramina o anfetamina, que liberan norepinefrina en la terminacin nerviosa adrenrgica, o los inhibidores de colinesterasa, que impiden la degradacin por hidrlisis de la acetilcolina prolongando sus efectos.
Los frmacos actan sobre la materia viva de dos formas: especfica y no
especfica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teora de receptores
formulada por Langley en 1878 y que ser comentada posteriormente. En los frmacos que actan de forma no especfica su actividad biolgica est relacionada
con su potencial qumico o actividad termodinmica (Principio de Ferguson). La
actividad termodinmica es una funcin que representa el grado de saturacin de
una sustancia dada en un determinado sistema. Los frmacos de accin no especfica tienen una toxicidad de tipo fsico-qumico modificando propiedades, tales
como: adsorcin, permeabilidad de membrana, coagulacin de protenas, etctera. En estos frmacos de accin no especfica no hay relacin estructura-actividad;
destacan las siguientes sustancias: dimetilsulfxido, anestsicos generales inhalatorios, barbitricos, hidantonas, antispticos, disolventes, etctera.
Los frmacos de accin especfica presentan relacin estructura-actividad y se
fijan sobre receptores.
90
Receptor
Se denomina receptor la parte de molcula viva que interacciona especficamente con un frmaco; el receptor est constituido fundamentalmente por protenas que se encuentran en la superficie de la membrana con las que interaccionan frmacos hidrosolubles (monoaminas o pptidos) que no pueden penetrar en
el citosol; otras veces los receptores son protenas intracelulares que reaccionan
con sustancias liposolubles como las hormonas esteroideas o las hormonas tiroideas. Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un frmaco de unirse a un
receptor especfico. Se entiende por afinidad intrnseca o eficacia la capacidad
que tiene un frmaco unido a un receptor de producir un efecto farmacolgico que
es funcin de la dosis aplicada; el valor de la actividad intrnseca oscila entre cero
y uno. Un frmaco agonista perfecto es una sustancia que tiene afinidad y la mxima actividad intrnseca, es decir, que es capaz de producir el efecto mximo. Un
frmaco antagonista competitivo es una sustancia que tiene afinidad por el receptor, pero carece de actividad intrnseca, se combina con el receptor en el mismo
punto que lo hace el agonista, siendo ste excluido; si se aumenta la concentracin
de agonista, se revierte el bloqueo. Existen algunos casos muy raros de antagonismo competitivo irreversible; por ejemplo, la fenoxibenzamina, que forma un
enlace covalente con el receptor alfa adrenrgico y cuyo carcter competitivo se
demuestra mediante los experimentos de proteccin de receptores. Se entiende
por agonista parcial aquel frmaco capaz de inducir una respuesta, pero que no
puede producir la respuesta mxima normal, por eso el agonista parcial antagoniza agonistas ms poderosos. El agonista parcial tiene una actividad intrnseca
mayor de cero pero menor de uno y comparte propiedades comunes de los frmacos agonistas y de los antagonistas competitivos, a dosis bajas estimula y a dosis
altas antagoniza; ejemplos caractersticos de agonistas parciales son la nalorfina.
nicotina, alfa metilnoradrenalina, etctera. En el antagonismo no competitivo el
inhibidor no acta en el mismo receptor (R) sobre el que se fija el agonista, sino
en una zona prxima (R) ntimamente relacionada con l; aumentando la concentracin de agonista no se puede revertir el efecto y nunca se obtiene la respuesta mxima; la presencia del inhibidor no competitivo disminuye la actividad
intrnseca del agonista. Un ejemplo caracterstico de antagonismo no competitivo
es el existente entre la noradrenalina y la papaverina.
Entre las consecuencias de la interaccin frmaco-receptor destacan cambios
de permeabilidad de membrana (depolarizacin o hiperpolarizacin), fenmenos
de activacin o inhibicin enzimticas, formacin de segundos mensajeros (3-5
AMP cclico, 3-5GMP cclico, inositol 1,4,5 trifosfato, diacilglicerol, prostaglandinas, etctera), fenmenos de desrepresin (hormonas esteroideas), pero
quiz una de las consecuencias mejor estudiadas en estos ltimos aos es la regulacin de receptores, que implica tanto su recambio como la modificacin de sus
propiedades. El proceso de regulacin est gobernado por los propios frmacos.
Se habla de regulacin homologa, cuando el frmaco actuando sobre su receptor
regula su propia respuesta, y de regulacin heterloga, cuando un frmaco
actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro frmaco (accin permisiva).
FARMACODINAMIA GENERAL
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En estos fenmenos de regulacin puede haber cambios en la afinidad del frmaco por el receptor o modificaciones en el nmero de receptores. Frecuentemente
los frmacos agonistas suelen regular a la baja el nmero de sus propios receptores (down regulation), mientras que los frmacos antagonistas producen el fenmeno contrario, aumento del nmero de receptores (up regulation). La regulacin
del nmero y/o sensibilidad de los receptores tiene gran inters en psicofarmacologa; pinsese por un momento en el fenmeno de discinesia tarda provocado
por los neurolpticos administrados crnicamente, o en el mecanismo de accin
de los frmacos timolpticos, que actan tras un perodo de latencia de tres-cuatro
semanas, al cabo de las cuales aparecen fenmenos de supersensibilidad para
receptores adrenrgicos alfa, y subsensibilidad para receptores alfa, y triptaminrgicos 5HT2.
Identificacin de receptores.Los dos mtodos ms empleados para la
identificacin de receptores son los mtodos farmacolgicos y las tcnicas de fijacin de radioligandos marcados. Los mtodos farmacolgicos de identificacin de
receptores se basan en el empleo de antagonistas y agonistas especficos en preparaciones de tejidos u rganos aislados; se cuantifican los resultados utilizando
algunos parmetros, como el pDx o el pD2 para los agonistas y el pAx o el pA2 para
los antagonistas competitivos; no se entra en la descripcin de estos parmetros y
se remite al lector a la bibliografa reseada al final del captulo. La tcnica de fijacin de radioligandos marcados estudia directa y exclusivamente la fijacin del
frmaco a su receptor y consiste en la incubacin del agonista o antagonista marcado con una preparacin conteniendo receptores, seguida de la separacin de los
complejos formados por el receptor y el ligando marcado del ligando marcado no
unido a receptores mediante filtracin, centrifugacin o precipitacin (Figura 5.1).
La representacin de Scatchard se emplea para representar los resultados de la
fijacin estereoespecfica de ligandos marcados.
Existen tcnicas ms sofisticadas en el estudio de receptores; por ejemplo, el
empleo de la biotecnologa y el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a
receptores. Las tcnicas autorradiogrficas en cerebros humanos de sujetos sanos
y enfermos y la tomografa por emisin de positrones pueden en un futuro cercano contribuir a la elaboracin de mapas de receptores.
Curvas dosis-efecto
Entre la dosis y el efecto de un frmaco existen dos tipos de relaciones:
cualitativa o cuantal y gradual o cuantitativa, que relaciona la dosis con la magnitud de la respuesta.
Cualitativa, cuantal o de tipo todo o nada.Relaciona la frecuencia con la
cual una dosis de un frmaco provoca una respuesta fija del tipo todo o nada
(muerte del animal, presentacin del estro, convulsiones hipoglucmicas, sueo,
etctera) en un grupo de animales de experimentacin, y se clasifica cada animal
en dos grupos; reaccionante y no reaccionante. En este caso, como en el anterior,
existe una dosis umbral por debajo de la cual no aparece ningn efecto. Si los
92
Figura 5.1. Esquema de la tcnica de identificacin de receptores mediante la fijacin de radioligandos. Inicialmente se procede a una incubacin de una suspensin de membranas celulares conteniendo el receptor y un frmaco marcado radioactivante y con capacidad para fijarse selectivamente al receptor. Una vez fijado el frmaco marcado al receptor durante el perodo de incubacin,
se trata de separar el complejo receptor-frmaco marcado del frmaco marcado libre mediante una
filtracin que deja escapar a este ltimo. A partir del frmaco marcado unido a los receptores y retenido en el filtro, puede, posteriormente, calcularse el nmero de receptores y su constante de disociacin para ese frmaco
datos se llevan a un sistema cartesiano, poniendo en abscisas la dosis y en ordenadas el nmero de animales que reacciona, tenemos una curva anloga a la de Gaus.
La forma de esta curva ya no es til para el anlisis de las respuestas cuantales, por lo que debe ser transformada. La curva acumulativa o integral de la curva
normal, obtenida por modificacin de la anterior, resulta de poner en el eje de abscisas la dosis del frmaco y en ordenadas el porcentaje de animales que responde
al frmaco. Este tipo de curva tiene forma sigmoide, pero puede ser asimtrica;
por eso se mejora la representacin si en vez de colocar en abscisas la dosis del
frmaco, se pone el logaritmo de la misma; esta variante es tambin sigmoide,
pero simtrica, y la parte central es una lnea recta; los extremos de la curva no son
lineales y las respuestas lmites se encuentran en las asntotas. La curva puede
transformarse en recta mediante un artificio, recurriendo al clculo de probits.
Si en una curva normal integrada se transforma el porcentaje de respuestas que
va en ordenadas en desviaciones de la distribucin normal, se obtiene el valor
denominado distribucin equivalente normal, propuesta por Gaddum en 1933. En
la Figura 5.2 se muestra la curva normal y la curva integrada o acumulativa; en
abscisas se pone la desviacin con respecto a la media, obtenindose unos valores
FARMACODINAMIA GENERAL
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tangular anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir, de difcil manejo experimental; pero si se pone en abscisas el logaritmo de la concentracin de frmaco
y en ordenadas su efecto (preferiblemente expresado como porcentaje del efecto
mximo) se transforma en una curva sigmoide de ms fcil manejo (Figura 5.3).
Las caractersticas ms importantes de la curva dosis-respuesta sigmoide son
las siguientes:
Potencia o localizacin de la curva a lo largo del eje de abscisas.
Pendiente o coeficiente angular de la parte recta de la curva; una pendiente grande indica poco margen entre la dosis umbral y la dosis o concentracin que
produce el efecto mximo y significa que el frmaco es poco manejable.
Eficacia o efecto mximo obtenible con concentraciones muy elevadas.
Variabilidad; no se puede realizar un nico experimento, hay que hacer
como mnimo cinco y tratar los datos estadsticamente (clculo de valores medios
y desviaciones estndar) y se observa que una dosis fija puede producir efectos
Figura 5.3. Comparacin entre los diversos sistemas de representacin del antagonismo competitivo, no competitivo y mixto. Lnea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Lnea continua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentracin molar del
ligando. LR = concentracin molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto mximo.
A = concentracin molar de agonista
FARMACODINAMIA GENERAL
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variables y viceversa, el mismo efecto puede obtenerse con concentraciones diferentes de frmaco.
La aplicacin de los conceptos de cintica enzimtica a la relacin dosis-efecto ha permitido transformar la curva dosis respuesta gradual hiperblico en una
recta de ms fcil manejo semejante a la expresin doble recproca de Lineweaver-Burk (1918).
FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS
Los factores que modifican el efecto de los frmacos se clasifican en: factores
fisiolgicos, factores farmacolgicos, factores patolgicos, otros factores.
Factores fisiolgicos
Se destacan los siguientes:
Edad.Los nios son muy sensibles a ciertos frmacos y hormonas que intervienen en el balance hidroelectroltico o actan sobre el sistema nervioso central;
esta sensibilidad se debe a la inmadurez de los factores y enzimas que intervienen
en la biotransformacion, el sistema microsomal es de aparicin tarda en la escala
filo y ontogentica, la barrera hematoenceflica es ms permeable. Los nios, sin
embargo, son ms resistentes a los cardiotonicos y preparados de belladona y muy
sensibles a los opiceos.
Existe una serie de reglas utilizadas para calcular la dosis en el nio conociendo la dosis del adulto:
Regla de Clark:
Regla de Dilling:
Regla de Starkenstein:
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No existe ninguna regla general til en todos los casos; puede recurriese a la
superficie corporal, que no es siempre exacto. Para aplicaciones no orales puede
seguirse la regla siguiente:
Oral
1
Rectal
2
Subcutnea
1/2
Intramuscular
1/3
Intravenosa
1/4
En el recin nacido se puede presentar el sndrome gris por inmadurez del sistema microsomal.
Los ancianos son muy sensibles a determinados frmacos (opiceos) porque
con la edad el sistema microsomal sufre un desgaste.
Peso.Es tambin un factor importante, los obesos necesitan mayor dosis y
hay que ajustar la dosis al peso.
Sexo.La mujer es ms sensible a los medicamentos que el varn adulto debido a su diferente dotacin hormonal. Los gestgenos inhiben la biotransformacin
y los andrgenos son inductores enzimticos. En el embarazo hay una inundacin
de gestgenos, por eso la sensibilidad a los frmacos es extraordinaria; hay que
tener en cuenta que el sistema microsomal est disminuido en el feto.
Alteraciones del equilibrio cido-base.La alcalinizacin puede acelerar la
eliminacin de algunos frmacos de carcter cido, como los barbitricos, o retardarla (bases dbiles, como la nicotina, mecamilamina), la acidificacin tiene efectos contrarios. La acidosis agota la accin de los diurticos inhibidores de la carbo-nicoanhidrasa y aumenta la eficacia de los mercuriales. La acidosis provocada
por la administracin de anhdrido carbnico aumenta la profundidad de la anestesia a los tiobarbitricos.
Alteraciones del equilibrio inico.La hipokaliemia aumenta la sensibilidad
del corazn a los cardiotnicos; los salurticos provocan hipopotasemia. El calcio
potencializa los efectos de los glucsidos cardacos.
Temperatura corporal.La hipotermia disminuye los efectos de los curricos
competitivos y potencia los efectos de los bloqueantes neuromusculares depolarizantes.
La nutricin es un factor importante, comentado en el captulo de biotransformacin.
La fatiga generalmente incrementa la toxicidad de los frmacos.
La denervacin produce supersensibilidad por suprimir el mecanismo de
incorporacin del neurotransmisor a la terminacin nerviosa.
Factores farmacolgicos
Se destacan los siguientes:
Va de administracin.La velocidad de accin de un frmaco vara de acuerdo con la va de administracin; por va endovenosa la accin es rapidsima; la va
de administracin influye, adems, en la biotransformacin.
FARMACODINAMIA GENERAL
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cientemente lenta, de forma que al administrar nuevamente el agonista los receptores estn ocupados.
Interacciones medicamentosas.Se discutirn con detalle en un apartado
posterior.
Factores patolgicos
Estrs.En el que hay liberacin de glucocorticoides y se modifica la respuesta a los frmacos.
Hipertiroidismo.Los sujetos hipotiroideos toleran dosis mucho ms altas de
morfina que los individuos normales.
Hipotiroidismo.Los sujetos hipotiroideos son muy sensibles a los efectos
farmacolgicos de la morfina.
Insuficiencia heptica y renal.En estos estados patolgicos se encuentra
inhibida la biotransformacin y eliminacin de los frmacos, respectivamente.
Otros factores
Factores genticos.Discutidos en el captulo de la biotransformacin.
Estado de agregacin de los animales.La anfetamina, cocana y efedrina
son diez veces ms txicas en ratones agrupados en una misma jaula que en el
caso del animal aislado en una jaula individual (toxicidad de grupo).
Condiciones meteorolgicas (luz, grado de humedad, radiacin csmica,
ionizacin del aire, velocidad del viento, polucin del aire y del agua, etctera).Son factores que influyen en la actividad de los frmacos; por ejemplo, la
luz ultravioleta activa las provitaminas D e incrementan la toxicidad de las sustancias fluorescentes (fotosensibilizacin). Los cambios estacionales que modifican diversos estados patolgicos (alergia, ulcus, etctera) influyen tambin en la
accin de los frmacos. No hay que olvidar tampoco los ritmos biolgicos. La
polucin es importante: el monxido de carbono inactiva el citocromo P-450, el
plomo inhibe su biosntesis y los hidrocarburos policclicos son inductores
enzimticos.
Idiosincrasia farmacodinmica.La idiosincrasia es una respuesta anormal
no relacionada con la dosis y cualitativamente diferente de los efectos farmacolgicos caractersticos del medicamento. Las variaciones genticas que afectan
al metabolismo de los frmacos se han comentado en el captulo anterior (acatalasia, alteraciones en la N-acetilacin, alteraciones en la hidroxilacin, anemia
hemoltica por dficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, metahemoglobinemia,
pseudocolinesterasas atpicas, etctera). En la Tabla 5.1 se resumen las variaciones en la respuesta a frmacos debidas a alteraciones genticas.
FARMACODINAMIA GENERAL
99
La anemia hemoltica inducida por 8-aminoquinolinas, sulfonamidas, etctera, y las crisis de porfiria aguda inducida
por barbitricos, hidrato de doral, etanol, griseofulvina, fenitona, etctera, se consideran como ejemplos caractersticos de variaciones en el metabolismo de los frmacos debidas a polimorfismo gentico y han sido tratadas en un
captulo anterior.
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6
Toxicologa
SUMARIO: TOXICIDAD DE LOS FRMACOS.TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS. Expulsin del txico (tratamiento evacuante).
Utilizacin de antdotos. Tratamiento sintomtico.TOXICOLOGA EXPERIMENTAL.FARMACODEPENDENCIA. Mecanismos de tolerancia y dependencia fsica: teora de la expansin enzimtica y sus modificaciones.DESARROLLO DE UN
NUEVO MEDICAMENTO.TOXICOLOGA AMBIENTAL. Sustancias qumicas
utilizadas en agricultura: plaguicidas. Aditivos alimentarios. Contaminacin atmosfrica. Contaminacin de las aguas.MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS. Alergia a medicamentos tipo I (inmediata). Alergia a medicamentos
tipo II. Alergia a medicamentos tipo III. Alergia a medicamentos tipo IV.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.
102
TOXICOLOGA
103
Ictericia obstructiva.
Degeneracin de los tbulos renales.
Fotosensibilizacin (tetraciclinas, fenotiazinas, sulfonamidas).
2) Alteraciones de piel y mucosas:
Dermatitis exfoliativa (oro, sulfonamidas, vacunas, etctera).
Alopecia (heparina, antineoplsicos, etctera).
Hipertricosis (andrgenos).
Cianosis (sulfonamidas).
Corrosin (queratolticos).
Sndromes de Steven-Johnson y Lyell (barbitricos, salicilatos, sulfonamidas).
Lupus eritematoso diseminado y periarteritis nodosa (hidralazina, griseofulvina, sulfonamidas).
3) Trastornos digestivos:
Sequedad de mucosas (anticolinrgicos).
Ulcus gastroduodenal (corticoides, salicilatos, fenilbutazona)
Perforacin yeyunal (cloruro potsico).
Esteatorrea (neomicina).
Sndrome de malabsorcin intestinal (aceite de parafina).
Nuseas, vmitos, diarrea.
4) Discrasias sanguneas:
Hipercoagulabilidad (anticonceptivos orales, corticoides, etctera).
Hemorragias por hipotrombinemia (dextrano, cido paraminosaliclico, salicilatos, dicumarnicos, etctera).
Eosinofilia (digitlicos).
Leucopenia, granulocitopenia.
Anemia megaloblstica (difenilhidantona, trimetroprim, fenobarbital).
Trombocitopenia.
Agranulocitosis (antineoplsicos, antitiroideos, sulfonas, etctera).
Anemia aplstica (cloranfenicol, fenilbutazona, oro, 4-aminoquinolinas, etc.).
Metahemoglobinemia (sulfonamidas, fenacetina, nitritos).
Crisis de porfiria (barbitricos, plomo, griseofulvina).
Anemia hemoltica debida a un dficit del enzima glucosa 6 fosfato
dehidrogenasa, esencial para el ciclo de las pentosas, fuente de NADPH2
y glutation reducido (sulfonamidas, antipaldicos, nitrofuranos, etctera).
5) Hepatoxicidad:
Necrosis hepatocelular (arsnico, anestsicos halogenados, Atofn, inhibidores de monoaminoxidasa).
Colostasis intraheptica (fenotiazinas, eritromicina, triacetiloeandomicina,
metiltestosterona).
104
TOXICOLOGA
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TOXICOLOGA
107
fecundacin, lesionando el vulo o el espermatozoide (antineoplsicos, radiaciones, etctera); b) en el estado de segmentacin; c) en el perodo de embriognesis.
La sensibilidad mxima a los frmacos tiene lugar entre los quince y sesenta das
para la especie humana.
Los principales medicamentos teratgenos son los siguientes: antidiabticos orales (sulfonilureas, biguanidas), hormonas sexuales, especialmente los
gestgenos y esteroides anabolizantes, que provocan pseudohermafroditismo
en los fetos femeninos; los antiroideos, que provocan bocio; antineoplsicos,
antiepilpticos, barbitricos, antipaldicos (pirimetamina, 8-aminoquinolinas,
4-aminoquinolinas), psicofrmacos (imipramina), antiinfecciosos (trimetoprim, estreptomicina y cloroquina); estas dos ltimas sustancias provocan sorderas fetales.
Durante el parto conviene vigilar la administracin de narcticos, que deprimen la respiracin fetal, y de anticoagulantes de tipo dicumarnico, que atraviesan
la placenta y pueden provocar graves hemorragias en el recin nacido.
Los frmacos antineoplsicos (Procarbazina o Natuln, mostazas nitrogenadas, etctera) provocan alteraciones cromosmicas (fragmentacin cromosmica
o ruptura de cromtides). El alucingeno LSD-25 tambin provoca trastornos cromosmicos.
Es interesante destacar los efectos cancergenos (alquilizantes, antimitticos,
etctera) y mutagnicos (alquilizantes, hidantonas).
TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS
Las manifestaciones alrgicas desaparecen suprimiendo la administracin del
frmaco responsable. Si fuera necesario se puede proceder a una desensibilizacin. Los simpaticomimticos, antihistamnicos y corticoides coadyuvan al tratamiento.
Los efectos txicos directos se tratan mediante:
Expulsin del txico (tratamiento evacuante)
Mediante lavado de piel y mucosas si ha sido sta la va de penetracin; lavado gstrico y administracin de emticos si ha sido ingerido (conviene que el
enfermo est consciente para evitar falsas vas); respiracin artificial si es un gas
o lquido voltil; administracin de purgantes, que deben ser salinos, que no favorecen la absorcin del txico, como los oleosos. Se debe favorecer la eliminacin
(tratamiento eliminador), mediante acidificacin o alcalinizacin si el pH del
organismo est cerca del pKa del frmaco. Diuresis formada con manitol (poliuria
osmtica), excluyendo previamente toda anomala cardiovascular; sangra y exanguinotransfusin, dilisis peritoneal o rion artificial.
108
Utilizacin de antdotos
Pueden ser:
Antdotos qumicos, que actan por: quelacin (BA-L o dimercaprol,
EDTA), adsorcin (carbn animal), neutralizacin (cidos o bases), oxidacin
(permanganato potsico al 1/1.000 o 1/2.000), reduccin (rongalita en la intoxicacin mercurial), precipitacin (yoduros, tanino, agua albuminosa, que se prepara
disolviendo seis claras de huevo en un litro de agua), inactivacin (glucosa en la
intoxicacin cianurada por formacin de cianhidrinas).
Antdotos fisiolgicos (histamina-adrenalina).
Antdotos farmacolgicos: antagonistas competitivos (atropina-pilocarpina,
histamina-clemizol, etctera), agonistas parciales (nalorfina-morfina, etctera).
Antdotos biolgicos: utilizacin de antitoxinas, como en el caso de ttanos, botulismo, picaduras de serpiente, rabia (mediante utilizacin del suero hiperinmune del Instituto Pasteur). Las Tablas 6.2 y 6.3 presentan los principales
antdotos para txicos absorbidos y no absorbidos.
Tabla 6.2. Antdotos sistmicos para venenos absorbidos
Veneno
Anfetaminas.
Mecanismo de accin
Bloquea la excitacin.
Cloruro de pralidoxlma, 25 a 50
mg/kg por va intravenosa, que
se puede repetir a intervalos de
12 horas si es necesario.
Regenera la colinesterasa.
Bromuros.
Acelera la excrecin.
Acelera la disociacin de
la carboxihemoglobina.
Cianuro.
Forma metahemoglobina;
el hierro de la metahemoglobina compite con
los citocromos por el
cianuro.
Forma tiocianato.
TOXICOLOGIA
109
Mecanismo de accin
Colinrgicos
(compuesto
de) (esteres de la colina,
pilocarpina,
arecolina,
muscarina, arilamida y
carbamato de anticolinesterasas, diferentes a
las mencionadas).
Etilenglicol.
Retarda el metabolismo
hacia oxalato.
Antiparkinsonianos.
Fluoracetato.
Fluoruro.
Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de
solucin al 10% por va intravenosa.
Combate la hipocalcemia y
se combina con el fluoruro.
Quelacin.
Benzodiacepinas.
Antagonismo competitivo.
Metahemoglobina,
compuestos que la forman:
nitritos, anilina, cloratos,
fenacetina, etctera.
Reduce la metahemoglobina.
Metales:
Antimonio, arsnico, bismuto, oro, mercurio y
nquel.
Combinacin**.
110
Mecanismo de accin
Quelacin.
Metanol.
Retarda la formacin de
metabolitos txicos.
Narcticos (y sustitutos).
Antagonista especfico de
los efectos depresores.
Oxalato.
Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de
solucin al 10% por va intravenosa.
Plomo (sintomtico).
Quelacin.
Talio.
Dictildiocarbamato sdico*, 30
ml/kg/da, va oral, en dosis divididas, o difeniltiocarbazona*, 10
ml/kg cada 12 horas, va oral.
Acelera la eliminacin.
Toxina botulnica.
Inactiva la toxina.
Anticoagulantes orales.
Digoxina**.
En experimentacin.
* En la intoxicacin por talio, en estos momentos el mejor antdoto es el azul de Prusia, 10 gramos dos veces al da
por va oral o tubo gstrico hasta que la excrecin fecal de talio cese. El azul de Prusia acelera la eliminacin. El
empleo de los quelantes especficos (dietilditiocarbamato o ditizona) es muy peligroso.
** En la intoxicacin por glucsidos cardiacos las sales de potasio son extraordinariamente eficaces, as como el
quelante de calcio EDTA, sales de magnesio. La fenitoina combate las arritmias digitlicas ventriculares.
TOXICOLOGA
111
Mecanismo de accin
Aporte de grupos SH.
Mecanismo de accin
Neutralizacin.
Alcaloides:
Conina
Estricnina
Fisostigmina*
Quinina
Oxidacin.
Arsnico
Adsorcin.
Reduccin.
Nitrato de plata
Sales de bario
Yodo
Desconocidos y diversos
cido oxlico.
lcalis custicos (p. ej.,
leja).
Cloro gaseoso
Detergentes catinicos
Fenol
Fluoruros*
Formaldehdo
Fsforo
Hierro*
Mercurio*
Precipitacin.
Neutralizacin.
Neutraliza el HCI.
Inactivacin.
Retrasa la absorcin.
Precipitacin.
Forma metenamina.
Precipitacin.
Forma carbonato ferroso.
Quelacin.
Precipitacin.
Precipitacin.
Inactivacin.
Adsorbe muchos txicos.
112
Tratamiento sintomtico
Tiende a sostener las funciones vitales del organismo, mientras se elimina el
txico. Hay que combatir:
La anoxia, con respiracin artificial, administracin de carbgeno (5 por
100 de anhdrido carbnico y 95 por 100 de oxgeno), desnudando al enfermo para
asegurar la libertad de los movimientos respiratorios.
El coma, mediante vigilancia, aporte alimenticio, ajuste del balance hidroelectroltico.
Alteraciones cardiovasculares con analpticos, hipertensores, cardiotnicos, sueros salinos, etctera.
Insuficiencia heptica, utilizando hepatoprotectores, si bien su eficacia es
bastante discutible.
Trastornos gastrointestinales con hidratacin; manifestaciones nerviosas:
sedacin de las convulsiones con utilizacin de psicofrmacos, correccin de las
alteraciones del sistema nervioso autnomo, etctera; prevencin de las infecciones con sulfonamidas, antibiticos, etctera.
TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL
El estudio de los efectos desfavorables en los animales de experimentacin
tiene una importancia considerable. Se denomina dosis teraputica aquella que
desarrolla una accin eficaz, y dosis txica, la que determina ya un cuadro de intoxicacin; la zona o espacio que hay entre ambas se denomina zona manuable,
cuanto ms amplia sea sta ms inocuo ser el medicamento. Dosis letal media
(D.L. 50), es aquella que provoca la muerte del 50 por 100 del lote de los animales de experimentacin al cabo de 48-72 horas de ser administrada; se obtiene por
interpolacin, mtodos estadsticos o bien directamente; la causa de la muerte se
determina por examen macro y microscpico de todos los rganos; tiene mucho
ms inters prctico que la dosis letal mxima (D.L. 100) y letal mnima (D.L. 0).
Si en un sistema cartesiano se representa en abscisas la dosis administrada y en
ordenadas el porcentaje de animales que fallece, se obtiene una tpica curva sigmoide. Se denomina dosis eficaz media (D.E. 50) aqulla a la que responde de forma satisfactoria el 50 por 100 de los animales de experimentacin. Se denomina
ndice teraputico, segn Ehrlich, el cociente entre la dosis eficaz mnima y la
dosis mxima tolerada (no letal); para muchos autores este cociente es el factor
relativo de seguridad; si esta relacin es 1/10, puede utilizarse sin peligro. Para
Brock & Schneider, el ndice teraputico es el cociente entre la dosis letal media
y la dosis eficaz media (Figura 6.1).
ndice teraputico (I.T.) = D.L. 50/D.E. 50. Tiene valor si las curvas de eficacia y toxicidad son paralelas. Se denomina ndice de seguridad absoluto el
cociente D.L. 0/D.E. 100, y margen de seguridad estndar (M.S.S.) = (D.L.
1/D.E. 99).
TOXICOLOGA
113
Figura 6.1. Grfica que relaciona las curvas de accin teraputica con su dosis eficaz media (DE
50) (izquierda) y de accin txica con su dosis letal media (DI 50) (derecha). Ntese el ndice
teraputico y el factor absoluto de seguridad
Los estudios de toxicidad aguda tienen que ser realizados en dos o tres especies de animales, y una de ellas tiene que ser no roedor.
La toxicidad subaguda se debe estudiar en dos o tres especies de animales
durante noventa das, y la toxicidad crnica durante un ao o ao y medio. En la
rata las pruebas de toxicidad crnica son muy difciles, pues la mortalidad espontnea es muy alta y slo llegan animales seniles. En las pruebas de toxicidad
crnica se estudia: crecimiento, mortalidad, peso de rganos, exmenes de laboratorio y estudio histolgico (Aparicio, 1963; Litchfield, 1962).
FARMACODEPENDENCIA
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1969 ha reemplazado el
trmino de toxicomana por el de farmacodependencia, que se define como el
estado psquico y a veces tambin fsico resultante de la interaccin entre un organismo vivo y un medicamento, que se caracteriza por modificaciones de comportamiento y por otras reacciones, que comprenden siempre una compulsin a tomar
el medicamento de un modo continuo o peridico a fin de obtener sus efectos psquicos y a veces para evitar el malestar de la privacin. Este estado puede ir acompaado o no de tolerancia. Un mismo sujeto puede ser dependiente de varios
medicamentos. Esta definicin es puramente descriptiva, pero tiene el indudable
114
mrito de haber sustituido por un trmino cientfico el trmino peyorativo de toxicomana. Para que la definicin sea ms precisa, resulta esencial determinar de
qu tipo de droga depende el sujeto, y as, se habla de dependencia morfnica,
anfetamnica, barbitrico, etctera.
Tolerancia.La tolerancia se caracteriza por una disminucin gradual del
efecto de un frmaco tras su administracin repetida, que obliga a incrementar la
dosis para obtener el efecto inicial. Existen dos tipos fundamentales de tolerancia:
la tolerancia celular o farmacodinmica, por modificaciones en el receptor, caso
de los opioides, que llega a ser muy importante cuantitativamente; pinsese que la
dosis teraputica de la morfina es de 10 mg, la dosis mortal es de 100 mg; existen
sujetos adictos que pueden tolerar hasta 4 gramos de morfina administrada
endovenosamente. La tolerancia farmacocintica consiste en una inhibicin de la
absorcin, caso de los arsenicfagos del Tirol, o en una aceleracin de la biotransformacin por un fenmeno de induccin enzimtica, caso del etanol y de los barbitricos, este tipo de tolerancia cuantitativamente es mucho menos importante que
la anterior. La tolerancia recproca o cruzada, que desarrolla y presenta tolerancia
a una sustancia, se hace tolerante a los efectos de otros frmacos cuya accin es
semejante; esto explica que pueda aliviarse el sndrome de privacin del alcohlico por medio de barbitricos y viceversa; igualmente, se aplica metadona o alfaacetilmetadol a los heroinmanos o morfinmanos en una cura de desintoxicacin.
La tolerancia inversa es la propiedad que poseen ciertos frmacos de producir efectos psicolgicos administrados a dosis cada vez ms bajas; se presenta con el delta-9-tetrahidrocannabinol, y se explica teniendo en cuenta su intensa acumulacin
en el tejido adiposo, por la aparicin de metabolitos activos, o porque al mejorar la
tcnica de inhalacin se absorbe mayor cantidad de principio activo.
Dependencia fsica.Se denomina dependencia fsica a un estado de adaptacin caracterizado por la necesidad imprescindible de mantener unos determinados niveles de un frmaco en el organismo para que ste contine funcionando con
normalidad. Cuando la administracin de un frmaco se suprime bruscamente o se
administra un antagonista, se presenta un cuadro muy serio denomidado sndrome
de abstinencia, caracterizado por trastornos mentales o fsicos, y cuya gravedad
puede ser tal que en algunos casos se requiere la administracin endovenosa del
frmaco para salvar la vida del sujeto. El sndrome que resulta de la terminacin
de una droga se denomina abstinencia por supresin, mientras que el producido
por la administracin de un antagonista se denomina abstinencia precipitada,
como, por ejemplo, la resultante de administrar naloxona a un heroinmano; la
abstinencia precipitada es ms grave que la abstinencia por supresin. Existen dos
tipos fundamentales de dependencia fsica: la de tipo opiceo, ocasionada por la
morfina y sus sucedneos, y la ocasionada por el etanol y los sedantes, cuyo sndrome de abstinencia se caracteriza por la aparicin de ansiedad, temblor, convulsiones y delirio y que, a ser posible, no debe ser provocada nunca por el grave riesgo que supone para la vida del sujeto. Los sndromes de abstinencia a anfetamina,
cocana, nicotina y cafena son menos graves.
Dependencia psquica.La dependencia psquica es un deseo, a veces incoercible, de repetir la administracin de un frmaco a fin de obtener las sensa-
TOXICOLOGIA
115
116
Neurotransmisor implicado
Barbitricos
Benzodiacepinas
Etanol
GABA
Cocana
Anfetaminas
Opioides (morfina, herona, etctera) ...... Opioides endsenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas, etctera).
Nicotina .................................................... Acetilcolina.
Cafena ..................................................... Adenosina.
Cannabis .................................................. Anandamida.
LSD-25
Fenciclidina*
* La fenciclidina y la ketamina son anestsicos generales disociativos; se fijan sobre un receptor especfico
emparentado con los receptores sigma opioides; la fenciclidina, adems, favorece la liberacin de dopamina y
bloquea su recaptacin e interacciona con el receptor NMDA de aspartato/glutamato.
TOXICOLOGA
117
3. ALUCINGENOSYPSICOTOMIMTICOS
Derivados de la
triptamina
Derivados
del
harmano
Banisterina o harmina.
Harmalina.
Yohimbina.
Aminocromos
Adenocromo.
Adrenolutina.
1.2. Hipnoanalgsicos:
Naturales (morfina, codena).
Semisintticos (herona, dllaudid, metopn,
dicodid, eucodal, numorfn).
Sintticos (meperidina, alfaprodina, cetobemidona, anileridina, profadol, ethoheptacina,
piminodina, fentanyl, difenoxilato, prodilina,
metadona, acetilmetadol, fenadoxona, dextromoramida, isometadona, dextropropoxifeno, levortanol, fenazocina, metotrimepracina, etonitacina, tramadol).
Derivados del
c. lisrgico
ndoles complejos
Alfametiltriptamina.
NN-dimetiltriptamina.
NN-dietiltriptamina
Psilocina.
Bufotenina.
Psilocibina.
LSD-25 o lisergida.
Ergina o lisergamida.
Ibogana.
Voacangina.
Voacamina.
Dimetoxianfetamina.
DOM (2-5 dimetoxi 4 metilanfetamina).
DOET (2-5 dimetoxi 4 etilanfetamina).
MDA (3-4 metilendioxianfetamina).
MMDA (metoximetilen dioxianfetamina).
Catina o norpseudoefedrina.
Mescalina.
Alta metilmescalina 3-4-5 trimetoxianfetamina.
118
TOXICOLOGA
119
Fase I.Pruebas de tolerancia, que se realizan en un pequeo grupo de voluntarios humanos, donde se observan las diferencias cualitativas y cuantitativas con
respecto a los resultados obtenidos en los animales de experimentacin. Se realiza un estudio farmacocintico y farmacodinmico.
Fase II.Estudio clnico controlado, de la eficacia teraputica y de la toxicidad, se determina la eficacia del nuevo frmaco frente a un placebo (sustancia
inerte carente de efectos farmacolgicos), mediante la tcnica doble ciego.
Fase III.Amplio ensayo clnico, empleando numerosos enfermos y hospitales (equipo de Farmacologa Clnica que realiza estudios multicntricos). Al terminar esta fase se tiene que estar seguro de que el frmaco es efectivo y no peligroso para los usos propuestos.
Fase IV.En esta fase se produce el lanzamiento al mercado y se comienza el
tratamiento de la enfermedad a la que va destinado. Esta fase no termina nunca, ya
que se vigilan sus efectos y toxicidad (farmacovigilancia).
TOXICOLOG A AMBIENTAL
Con la llegada de la urbanizacin y, sobre todo, del desarrollo industrial, se
han vertido (y se vierten) al medio ambiente gran cantidad de nuevas sustancias
qumicas. Aunque en un principio la mayora de estas sustancias qumicas no estaban destinadas ni al hombre ni al medio ambiente, a la larga han acabado afectando a ambos. Esta contaminacin qumica y sus consecuencias sobre el hombre y
el ecosistema es la toxicidad ambiental. o es preciso recordar la gran trascendencia que tiene: afecta a toda la poblacin y al medio ambiente en que sta vive.
El campo que cubre la toxicologa ambiental es tan amplio que su estudio precisa de un enfoque multidisciplinario: ingeniera agrnoma, qumica analtica,
higinistas industriales, tcnicos sanitarios, etctera. Una dificultad adicional es el
hecho de que existen unos tres millones de sustancias qumicas sintetizadas,
muchas de ellas txicas para el hombre. Como se puede comprender, su estudio
desborda nuestros lmites, por lo que haremos slo mencin de los principales
grupos de txicos ambientales segn el rea en que stos acten. Para un estudio
ms detallado deben consultarse otras obras ms especializadas.
Sustancias qumicas utilizadas en agricultura: plaguicidas
La produccin agrcola se ha visto muy incrementada a partir de la segunda
guerra mundial como consecuencia entre otros factores del creciente desarrollo y uso de los plaguicidas. Asimismo, su uso ha permitido el control de los
vectores de ciertas enfermedades transmisibles. Su uso, hoy en da, no puede erradicarse; slo cabe utilizarlos con mayor raciocinio y continuar la bsqueda de
nuevos plaguicidas menos txicos y ms eficaces y baratos.
La toxicidad aguda de estas sustancias es mnima, pero los problemas de
toxicidad crnica y deterioro ambiental son graves. Esta toxicidad crnica no slo
120
incluye a las personas que los utilizan (agricultores), sino que con frecuencia quedan residuos de los diversos plaguicidas en el producto agrcola, y el hombre los
va a ingerir en su alimentacin (muchos casos de intoxicacin aguda por plaguicidas se deben al consumo de alimentos muy contaminados).
Los plaguicidas incluyen a los diversos compuestos que se utilizan para destruir formas de vida que la sociedad considera indeseables. Dentro de los plaguicidas se encuentran los insecticidas, raticidas, fungicidas, herbicidas y sustancias
para fumigar. Los principales compuestos de cada grupo se encuentran clasificados en la Tabla 6.6. Para un estudio ms detallado se remite al lector a libros ms
especializados.
Tabla 6.6. Plaguicidas
A) INSECTICIDAS:
Insecticidas botnicos: piretrinas, rotenona, nicotina.
Insecticidas inhibidores de la colinesterasa: organofosforados (TEPP, paratin, malatin,
etctera) y carbamatos (carbarilo, butacarboxima, mexacarbato, etctera).
Hidrocarburos clorados:
Derivados del clorobenceno: DDT (dicloro difeniltricloroetano), DDD, TDE, dimite,
clorobensido, clorofenetol, mitran, tedion, tetrasul, etc.).
Cntenos clorados: toxafeno, strobane (mezcla).
Hexacloruro de benceno y lindano.
Hidrocarburos policdicos clorados: aldrin, dieldrin, endrin, isodrin, mirex, thiodan,
kepone, clordeno, heptaclor, clordecone, metoxiclor.
B) SUSTANCIAS PARA FUMIGACIN:
Cianuro de hidrgeno, acrilonitrilo, bromuro de metilo, dibromocloropropano, dibromuro de
etileno, fosfina, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, xido de etileno, metilbromuro, etctera.
C) RODENTICIDAS O RATICIDAS:
Warfarina, escila roja, monofluoroacetato de sodio, fsforo blanco, fluoruro de cinc, alfanaftiltiourea (ANTU). Sales de talio.
D) HERBICIDAS:
Compuestos clorofenoxi: cido 2-4-diclorofenoxiactico (2-4-D) y cido 2,4,5-tricloro fenoxiactico (2,4,5-T). Dinitrofenoles: 2,4-dinitrofenol, DNOC o dinitro ortocresol. Compuestos
de bipiridilo: paraquat, cloromequat, mepiquat, difenzoquat.
E) FUNGICIDAS:
Ditiocarbamatos: derivados del dimetilditiocarbamato (ziram o febram) y derivados del
etilenobisditiocarbamato, mexaclorobenceno y pentaclorofenol.
Aditivos alimentarios
Desde el comienzo de este siglo se ha incrementado enormemente el empleo
de diversas sustancias (aditivos) por parte de la industria de la alimentacin en la
produccin y conservacin de los alimentos.
TOXICOLOGA
121
Los aditivos alimentarios, segn su uso, los podemos clasificar en varios grupos:
Sustancias que modifican los caracteres organolpticos (colorantes, aromas, edulcorantes, etctera).
Estabilizadores del aspecto o caracteres fsicos (emulgentes, espesantes,
espumgenos, antiespuma, anticristalizantes, humectantes, estabilizadores de la
consistencia de productos vegetales, etctera).
Conservadores de alteraciones biolgicas o qumicas (mejoradores de
cualidades nutritivas, correctores de los vinos, etctera).
Productos ocasionales (contaminaciones con productos ajenos a los alimentos: herbicidas, rodenticidas, insecticidas, metales, impurezas, etctera).
Frmacos: por ejemplo, hormonas (estrgenos, dietiletilbestrol, utilizados
para acelerar el crecimiento de los animales) y antibiticos.
En la prctica, esto se traduce en el empleo de unas tres mil sustancias qumicas por parte de la industria de la alimentacin, calculndose que un individuo
consume, aproximadamente, un kilogramo de aditivos alimentarios en un ao,
siendo algunos de ellos txicos para el hombre. La tendencia actual est dirigida a
regular con mayor precisin qu aditivos deben ser permitidos o tolerados y en
qu proporcin, problema que compete al industrial, al investigador y al legislador. El sndrome txico nos da la idea de la gran importancia de este campo.
Contaminacin atmosfrica
Los contaminantes ms importantes del aire son: el monxido de carbono (52
por 100), xidos de azufre (18 por 100), hidrocarburos (12 por 100), sustancias
particuladas (10 por 100), xidos de nitrgeno (6 por 100) y otros compuestos (2
por 100) (Tabla 6.7). La mayora de la contaminacin atmosfrica (90 por 100)
procede del creciente desarrollo industrial: transporte (60 por 100), industria (18
por 100), generacin de energa elctrica (13 por 100), calefaccin (6 por 100) y
eliminacin de desechos (3 por 100), lo cual nos da idea de la irreversibilidad de
la situacin.
Los efectos de la contaminacin atmosfrica sobre la salud son de sobra conocidos. Todos estos contaminantes penetran por va respiratoria; en el caso de las
partculas, stas se quedan depositadas, segn su tamao, a lo largo del aparato
respiratorio, y en el caso de los gases llegan al alvolo, donde muchos de ellos se
absorben. Existe una comprobada relacin entre un incremento brusco de la
contaminacin y una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad, sobre todo en
personas mayores que tenan previamente afecciones cardiacas y/o respiratorias.
Aparte de estos casos de toxicidad aguda, tambin existe una clara relacin entre
vivir en un medio con contaminacin atmosfrica y aparicin de cierta patologa,
sobre todo de tipo neumolgico (infecciones del aparato respiratorio, procesos
obstructivos bronquiales y hasta posibilidad de desarrollo de cncer de pulmn),
cardio-vascular, trastornos alrgicos y enfermedades oculares inflamatorias.
Como sealamos en la Tabla 6.7, algunos de estos contaminantes se encuentran
principalmente en el lugar de trabajo y van a ser causa de patologa laboral.
122
TOXICOLOGA
123
txicos profesionales a ser txicos ambientales, como consecuencia del gran uso
de las sustancias que lo contienen. Otra situacin especial son las radiaciones, que
por su creciente empleo son cada vez ms causas de toxicologa ambiental.
MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS
Alergia a medicamentos tipo I (inmediata)
Esta forma de alergia comprende reacciones mediadas por IgE a picaduras de
animales y medicamentos. Las reacciones son de tres clases: anafilaxia, urticaria
y angioedema. Las molculas medicamentosas pequeas pueden actuar como
haptenos cuando se unen a protenas transportadoras, iniciando la proliferacin y
diferenciacin de los linfocitos B y la sntesis de anticuerpos IgE. Estos se unen a
clulas cebadas tisulares y a basfilos sanguneos, que resultan de este modo
sensibilizados. En una exposicin posterior el medicamento antignico se une a
anticuerpos, desencadenando la liberacin de mediadores a respuestas vasculares
y la lesin tisular, como histamina, cininas, prostaglandinas y leucotrienos. Los
frmacos que comnmente causan reacciones alrgicas tipo I son las penicilinas y
las sulfonamidas.
Alergia a medicamentos tipo II
En ella intervienen anticuerpos de clase IgG o IgM, que se unen a los eritrocitos circulantes. En la reexposicin al antgeno hay lisis celular dependiente de
complemento. Las reacciones alrgicas tipo II incluyen sndromes autoinmunitarios, como agranulocitosis (por varios medicamentos) y lupus eritematoso sistmico (por exposicin a hidralacina o procainamida).
Alergia a medicamentos tipo III
Este tipo complejo de reaccin comprende anticuerpos IgM o IgG fiadores del
complemento y tal vez anticuerpos IgE. Son ejemplos la enfermedad del suero
inducida por frmacos y la vasculitis; adems, el sndrome de Stevens-Johnson
puede producirse por mecanismos tipo III.
Alergia a medicamentos tipo IV
sta es una reaccin mediada por clulas y puede producirse por aplicacin
tpica de medicamentos, como la dermatitis por contacto.
124
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7
Interacciones medicamentosas
Sumario: INTRODUCCIN.CLASIFICACIN. Incompatibilidades fsicas y qumicas. Interacciones farmacocinticas. Interacciones farmacodinmicas y teraputicas.
Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales. Interacciones nutrientesmedicamentos.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.APNDICE: PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.
INTRODUCCIN
La teraputica antigua empleaba con mucha frecuencia en una receta asociaciones tan complejas que difcilmente se poda adivinar el efecto que de
ellas poda obtenerse, presentndose adems interacciones medicamentosas
muy peligrosas. En los comienzos de nuestro siglo vino una reaccin contra
esta absurda polifarmacia. Huchard en 1909 deca: Aconsejo no emplear a la
vez ms que un solo medicamento, sea alcaloide o glicsido, cuya accin
fisiolgica y teraputica os ser bien conocida... Desconfiad de las asociaciones
medicamentosas que pueden contrariar la accin fisiolgica y teraputica, que
son an capaces de producir mezclas muy similares e intiles cuando no peligrosas....
En el momento presente se sigue abusando de la polifarmacia, los enfermos
reciben un nmero cada vez ms elevado de frmacos, bien simultneamente, bien
en forma secuencial, por lo que actualmente la presentacin de interacciones medicamentosas es cada vez ms frecuente.
Las consecuencias de las interacciones medicamentosas pueden ser las siguientes:
a) Incremento de la toxicidad.
b) Disminucin de la actividad teraputica.
c) Incremento de la actividad teraputica.
126
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
127
Interacciones farmacocinticas
1) Interferencias en la va de absorcin.Los agentes quelantes de metales,
como las tetraciclinas, se absorben muy mal en presencia de calcio, aluminio,
magnesio, etctera. Las alteraciones de pH modifican la absorcin de algunos frmacos; por ejemplo, el bicarbonato sdico disminuye la absorcin digestiva de los
salicilatos, favoreciendo, por el contrario, la de las bases dbiles como la anfetamina. Los adsorbentes inertes, como el caoln, carbn animal o resinas cambiadoras de iones, como la colestiramina, impiden la absorcin de gran nmero de sustancias; el aceite de parafina disuelve las vitaminas liposolubles e impide su
absorcin. Los frmacos que alteran el trnsito intestinal, como los opiceos o
purgantes, alteran la absorcin de muchos medicamentos. La presencia de alimentos interfiere la absorcin de muchos frmacos, por ejemplo, la ampicilina,
por lo que debe administrarse este antibitico una hora antes o dos despus de las
comidas.
Algunos frmacos, como la alfa metildopa, se absorben a nivel intestinal por
un proceso de transporte activo normalmente utilizado por aminocidos, por ello
el frmaco y el sustrato fisiolgico compiten con el transportador y la absorcin
del medicamento puede verse interferida.
La difenilhidantona interfiere con la absorcin digestiva del cido flico por
inhibir la actividad de las enzimas desconjugadoras responsables de la transformacin de poliglutamatos en monoglutamatos, etapa previa imprescindible para
su absorcin, por esta interaccin se explica la anemia megaloblstica inducida
por la difenilhidantona. Existen otras interferencias en la absorcin digestiva
cuyo mecanismo est mal dilucidado (barbitricos-dicumarol, barbitricos-griseofulvina) (Morrelli y Melmon, 1972).
La administracin parenteral puede verse interferida o modificada por los
vasoconstrictores o vasodilatadores, la hialuronidasa (factor de difusin) acelera
la absorcin de muchos frmacos. En cuanto a la va tpica, el dimetilsulfxido
incrementa la penetracin percutnea de muchos medicamentos (Velasco-Martn,
1976). Determinadas sustancias, como la procana, protamina y polivinilpirrolidona, retardan la absorcin de algunas sustancias como la penicilina, insulina,
heparina, etctera (Martnez Remrez, 1977).
2) Interferencias en los lugares de transporte y almacenamiento.El frmaco una vez absorbido se distribuye entre la sangre y los tejidos y se une a diversos
biopolmeros, fundamentalmente protenas. La fraccin de frmaco ligada se considera forma de depsito. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas
disminuye su difusin, retarda la eliminacin y prolonga la duracin del efecto. La
combinacin de los frmacos con las protenas plasmticas es semejante a la interaccin frmaco-receptor, ya que se puede considerar a aqullas como receptores
silenciosos. Algunos frmacos unidos a las protenas plasmticas pueden ser desplazados por otras sustancias aumentando la concentracin de la fraccin libre;
por ejemplo, el sulfafenazol es desplazado por las sulfonilureas; el warfarin, por la
fenilbutazona; la bilirrubina, por las sulfanilamidas. A nivel de las protenas tisulares pueden ocurrir fenmenos anlogos (D'Arcy et al., 1972; Hansten, 1971).
128
Los frmacos antipaldicos, como las 4-aminoquinolinas y la quinacrina, desplazan a la pamaquina y quinina de su unin a los tejidos incrementando su toxicidad.
En todos estos casos de desplazamiento al incrementarse la concentracin de frmaco se incrementa la actividad teraputica y sobre todo la toxicidad (Gross,
1977).
3) Interferencias en los procesos de biotransformacin.Estas interacciones
se han tratado con todo detalle en el Captulo 3, en el apartado de factores
farmacolgicos que modifican la biotransformacin; por ello, nicamente vamos
a volver a insistir en que los inhibidores de la biotransformacin, como la cimetidina, omeprazol, cloranfenicol, eritromicina, inhibidores de monoamino-oxidasa,
potencian los efectos de gran nmero de frmacos; por el contrario, los inductores
enzimticos (etanol, barbitricos, etctera) acortan la vida media de los frmacos
(Conney, 1967).
4) Interferencias con a eliminacin.La eliminacin es el proceso en virtud
del cual un frmaco pasa del medio interno al exterior; o sea, es el proceso contrario al de la absorcin. La va de eliminacin ms importante es la renal, que es
la nica que va a ser considerada.
Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69.000 filtran por el glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las protenas plasmticas. En la porcin distal del tubo cotorneado proximal y a lo largo del tubo distal aumenta la
concentracin de las sustancias liposolubles en la luz tubular y pasan al espacio
peritubular a favor de un gradiente de concentracin. El pH urinario influye sobre
la disociacin interviniendo en el proceso de reabsorcin. En el tratamiento de la
intoxicacin por cidos dbiles (fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etctera)
se alcaliniza la orina con bicarbonato sdico para favorecer la eliminacin de estas
sustancias por incrementar la fraccin ionizada. Si se trata de bases dbiles (anfetamina), para incrementar la eliminacin se acidifica con cloruro amnico. Los
cidos orgnicos disociados (penicilina, benzotiadiazinas glicuronoconjugados,
etctera) se excretan por el tubo proximal por un mecanismo de transporte activo
que es bloqueado por el probenecid y la caronamida. El cido rico es reabsorbido por el mismo sistema de transporte. Las bases orgnicas (trigonelina, histamina, colina, hexametonio, etctera), se excretan por un mecanismo de transporte
activo distinto, pues los bloqueantes antes citados no le afectan. Es interesante
consignar que la administracin de salicilatos disminuye la accin uricoeliminadora del probenecid y que cuando se asocian varios frmacos uricosricos entre s
se presenta antagonismo por utilizar todos ellos un mecanismo de transporte
comn.
Interacciones farmacodinmicas y teraputicas
Dentro de las interacciones de este grupo merece destacarse en primer lugar:
1) Sinergismo, que es la facilitacin de la respuesta farmacolgica por el uso
concomitante de dos o ms frmacos. Se conocen dos tipos de sinergismo: si-
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
129
nergismo aditivo o sumacin, en que el efecto total de los medicamentos administrados simultneamente es igual a la suma de los efectos individuales de cada uno;
por ejemplo, las asociaciones cloranfenicol-tetraciclinas, penicilinas-cefalosporinas; sinergismo con potenciacin o simplemente potenciacin, en que el efecto de
la asociacin es superior a la suma de los efectos individuales de cada frmaco. La
potenciacin puede ser favorable, como en un caso de la asociacin de un antibitico bactericida en fase de multiplicacin (penicilina) con un bactericida en fase
de reposo (estreptomicina), en que se incrementa la eficacia teraputica (ver la
monografa editada por el Colegio de Farmacuticos sobre Interacciones de los
medicamentos antiinfecciosos, 1973; o desfavorable asociacin inhibidores de
monoamino-oxidasa-imipramina, muy peligrosa. A este respecto es muy importante destacar una potenciacin muy peligrosa y que conviene tener en cuenta:
cuando se asocian frmacos depresores del sistema nervioso central entre s, se
potencian; recurdese la peligrossima interaccin etanol-barbitricos, que puede
producir un coma rpidamente mortal (Velzquez, 1974).
2) Antagonismo, que es la accin opuesta de dos frmacos actuando sobre
un mismo organismo. Se puede hablar de antagonismo qumico, que puede ser
por quelacin (BAL o Dimercaprol, EDTA-metales pesados), adsorcin (carbn
animaltoxinas), neutralizacin (cidos o bases), oxidacin (permanganato potsico-alcaloides), reduccin (rongalita-mercurio), precipitacin (yoduros-alcaloides), inactivacin (glucosa-cianuros), etctera; antagonismo biolgico, mediante la utilizacin de antitoxinas; antagonismo fisiolgico o independiente, que es
la accin opuesta de dos sustancias actuando sobre dos receptores diferentes pertenecientes a una misma estructura o la accin opuesta de dos frmacos con
mecanismos de accin diferente; ejemplos caractersticos son los siguientes:
adrenalina-histamina (base del tratamiento sintomtico del asma bronquial), barbitricos-anfetamina, acetilcolina-adrenalina (este ltimo ejemplo constituye la
base del mtodo de valoracin de adrenalina de Jaln y Bayo en tero aislado de
rata); el antagonismo fisiolgico es indirecto y parcial, pues no se abolen todos
los efectos txicos. Antes de entrar en la descripcin del antagonismo competitivo es necesario exponer sumariamente una serie de conceptos. Se denomina
receptor la parte de molcula viva que interacciona especficamente con un frmaco. Se entiende por agonista al frmaco que tiene afinidad (capacidad de unirse a un receptor) y actividad intrnseca o eficacia (capacidad de producir un
efecto). Un antagonista competitivo es toda aquella sustancia que posee afinidad
pero carece de eficacia; dicho frmaco es capaz de unirse al receptor, pero no
puede producir efecto farmacolgico y desplaza al agonista de su unin al receptor, en consecuencia, antagoniza su efecto; as, por ejemplo, la atropina es antagonista competitivo de la acetilcolina a nivel de sus receptores muscarnicos, la
cimetidina o Tagamet antagoniza los efectos H2 de la histamina. Se habla de
antagonismo no competitivo cuando el agonista o inhibidor no acta en el mismo receptor R sino en una zona prxima R' ntimamente relacionada con l, de
forma que incrementando la concentracin de agonista no se puede revertir el
efecto y nunca se obtiene la respuesta mxima; la presencia del antagonista no
competitivo disminuye la actividad intrnseca del agonista; un ejemplo muy
130
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
131
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134
APNDICE
PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Adrenalina con:
Anestsicos generales.
Dextrotiroxina.
Neurolpticos.
Anestsicos generales con:
Antihipertensivos.
Kanamicina, neomicina o estreptomicina.
Anticidos con:
Frmacos de tipo cido (por ejemplo,
sulfamidas).
Frmacos de tipo bsico (por ejemplo,
anfetamina).
Frmacos en grageas con recubrimiento
entrico.
Tetraciclinas.
Se disminuye la absorcin.
Se facilita la absorcin.
Puede disolverse el recubrimiento y liberarse el medicamento en el estmago.
Dificulta la absorcin.
Antibiticos.
Aminoglucosdicos con:
Anestsicos generales.
Curarizantes.
Anfotericina con:
Antibiticos.
Antimetabolitos.
Cloranfenicol con:
Penicilinas.
Depresores de la mdula sea.
Fenobarbital.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
135
Eritromicina con:
Lincomicina.
Griseofulvina con:
Anticoagulantes orales.
Barbitricos.
Penicilinas con:
Antibiticos bacteriostticos.
Probenecid.
Tetraciclinas con:
Metales (Ca, Mg, Al).
Penicilinas.
Respuesta imprevisible.
Disminuyen la accin anticoagulante.
Disminuyen la accin anticoagulante.
Aumenta la accin anticoagulante.
Disminuye la accin anticoagulante.
Accin aumentada.
Disminuye la accin anticoagulante.
Disminuye la accin anticoagulante.
Aumenta la accin anticoagulante.
Aumenta la accin anticoagulante.
Disminuye la accin anticoagulante.
Accin aumentada.
Barbitricos con:
Butirofenonas.
Fenotiazinas.
Barbitricos con alcohol:
Alcohol.
Anticoagulantes orales.
Antihistamnicos.
Insecticidas clorados.
Inhibidores de la MAO.
Hormonas esteroidales.
Sulfonilureas.
136
Induccin de arritmias.
Aumenta la accin de la tubocurarina.
Cloroformo con:
Adrenalina o noradrenalina.
Bloqueadores beta.
Induccin de arritmias.
Aumento de la depresin del miocardio.
Digitlicos con:
Alcaloides de la rauwolfia y alcaloides
del veratro.
Diurticos.
Guanetidina.
Sales de calcio (parenteral).
Sales de potasio.
Induccin de arritmias.
Aumento de toxicidad si no se corrige la
prdida de potasio.
Aumento de la bradicardia.
Potencia la accin cardiotnica y la toxicidad.
Disminuyen la accin cardiotnica.
Dipirona con:
Clorpromacina.
Diurticos:
Tiazdicos, cido etracrnico y furosemida con alcohol.
Barbitricos.
Corticosteroides.
Digitlicos.
Hipotensores.
Inhibidores de la MAO.
Enzimas
Proteolticos con:
Anticoagulantes.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
137
ter con:
Propranolol.
Fenilbutazona con:
Anticoagulantes orales.
Antidepresivos tricclicos.
Hipoglucemiantes.
Salicilatos.
Hidantonas con:
Ac. paraaminosaliclico.
Hipnoanalgsicos con:
Anticoagulantes orales.
Inhibidores de la MAO.
Barbitricos y otros depresores del S.N.C.
138
COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
Hipotensores con:
Anestsicos.
Antidepresivos tricclicos.
Diurticos.
Fenotiacinas
Inhibidores de la MAO.
Vasodilatadores.
Indometacina con:
Anticoagulantes orales.
Probenecid.
Isoproterenol con:
Adrenalina.
Digitlicos.
Induccin de arritmias.
Aumento de acciones txicas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
139
Mebutamato con:
Alcohol y otros depresores centrales.
Metildopa con:
Inhibidores de la MAO.
Antidepresivos tricclicos.
Quinidina con:
Alcaloides de la rauwolfia.
Alcaloides de veratro.
Anticoagulantes.
Relajantes musculares.
Depresin circulatoria.
Menor accin anticonvulsivante.
Bloqueo o inversin de la accin depresora
de la reserpina.
Aumento de las acciones adversas.
Aumento de las acciones adversas.
Salicilatos con:
Alcalinizantes.
Anticoagulantes.
Corticosteroides.
Fenilbutazona.
Sulfonilureas
Simpaticomimticos con:
Antidepresivos tricelicos.
Inhibidores de la MAO.
Xantinas (cafena y similares).
Se potencia mutuamente.
Posibles crisis hipertensivas graves.
Se potencian la estimulacin central.
140
Sulfamidas con:
Alcalinizantes urinarios.
Anticidos.
Anticoagulantes orales.
Hipoglucemiantes.
Metotrexato.
Mayor eliminacin.
Puede dificultar la absorcin.
Mayor accin anticoagulante.
Aumento de la accin hipoglucemiante.
Aumento de las acciones adversas.
Tranquilizantes con:
Depresores del S.N.C.
Inhibidores de la MAO.
8
Circunstancias que modifican
los efectos de los frmacos
142
Absorcin:
Entontecimiento del vaciado gstrico.
Entontecimiento de la motilidad intestinal.
Aumento del pH gstrico.
Distribucin:
Eliminacin:
Aumento en un 50 por 100 del flujo sanguneo renal y de la depuracin de la
creatinina.
Aumento de la actividad de las enzimas metabolizadoras de frmacos.
El pH del lado fetal es ligeramente ms cido, por lo que pueden quedar retenidas en el feto sustancias de carcter bsico dbil.
Hay que tener en cuenta que el espesor de la placenta vara segn la edad de
gestacin y que la placenta posee sistemas enzimticos capaces de biotransformar
frmacos o xenobiticos y que estas enzimas son inducibles.
Farmacocintica fetal
Una vez que el frmaco ha atravesado la placenta, su distribucin se realiza de
forma bastante similar al adulto, salvo que se pone en contacto con la circulacin
general del feto a travs de los vasos del cordn umbilical, con lo que parcialmente
se elude el paso por el hgado. La fijacin a las protenas plasmticas e hsticas es
reducida; la barrera hematoenceflica est poco desarrollada, con lo cual las sustancias pasan fcilmente al sistema nervioso central. El feto es capaz de biotransformar
frmacos, ya que posee citocromo P450 a partir del segundo mes de gestacin, si bien
esta capacidad de biotransformacin es bastante reducida. La eliminacin es fundamentalmente placentaria, si bien existe eliminacin renal por la orina fetal, que es
evacuada al lquido amnitico, y en este caso se produce recirculacin de frmacos
y sus metabolitos debido a la deglucin del lquido amnitico por parte del feto.
Teratogenia
Los medicamentos pueden influir en el desarrollo fetal en tres estadios diferentes:
143
Fecundacin, perodo de preimplantacin y primeros das de implantacin, o sea, desde la unin del vulo con el espermatozoide hasta el da diecisiete
de la gestacin.
Organognesis o fase embrionario, del da dieciocho al cincuenta y cinco.
Crecimiento y desarrollo o fase fetal, a partir del da cincuenta y seis.
En el primer perodo los efectos txicos sobre el feto suelen ser letales y llevan al aborto.
En el perodo de organognesis o fase embrionaria el riesgo de teratogenicidad aumenta desde el da diecisiete hasta alcanzar la mxima incidencia entre los
das veintisiete y treinta y cinco, persistiendo de forma decreciente durante toda la
embriognesis (hasta la octava o novena semanas), por lo que ha de recomendarse la supresin de toda medicacin no estrictamente necesaria a toda mujer en
condiciones de quedar embarazada ya en la primera falta. En este estadio aparecen las anormalidades estructurales ms groseras, focomelias, anormalidades
cardacas, cegueras, anomalas craneofaciales, etctera.
Durante el crecimiento y desarrollo o fase fetal slo se afectan los rganos
cuyo desarrollo no est terminado, el sistema nervioso y el sistema endocrino.
Los frmacos teratgenos se clasifican en dos grandes categoras:
Teratgenos mayores, cuyo uso debe ser evitado cuidadosamente durante la
gestacin y que se presentan en la Tabla 8.2.
Teratgenos menores, sospechosos de teratogenia, que el mdico deber valorar cuidadosamente antes de emplearlos, entre los que destacan los anticonvulsivantes, aminoglicsidos, novobiocina, sulfonamidas, cortrimoxazol, isoniacida,
vitamina D, vitamina K, glucocorticoides, sulfato de magnesio, reserpina, diazxido, propanolol, metildopa, carbonato de litio, benzodiacepinas, quinina, cloroquinina, antihistamnicos H,, anfetamina, insulina en sobredosis, cafena (ms de
ocho tazas al da), prilocana, cido acetilsaliclico, tiacidas, haloperidol, clorpromacina, anestsicos generales, etctera.
Algunos medicamentos pueden ser muy peligrosos en el momento del parto,
opioides, dicumarnicos, vitamina K, etctera.
A veces puede ser interesante utilizar frmacos durante el embarazo para
producir efectos beneficiosos en el feto; por ejemplo, administrar penicilina G
a embarazadas sifilticas, fenobarbital para prevenir la hiperbilirrubinemia del
recin nacido, glucocorticoides para prevenir el sndrome de la membrana hialina
en los prematuros, etctera.
FARMACOLOGA DEL RECIN NACIDO Y DEL NIO
La Farmacologa Peditrica se encuentra ante la dificultad de aplicar los
principios de la teraputica a un ser que sufre continuos cambios de peso y composicin orgnica y que tiene especiales caractersticas en cuanto a la absorcin, unin a protenas plasmticas, volumen de distribucin, metabolismo y
eliminacin.
144
Nombre
Efecto en el feto
Antibiticos
Tetraciclinas
Antineoplsicos
6-Mercaptopurina,
metrotexato
Aminopterina
Clorambucil
Busulfn
Ciclofosfamida
Hormonas
Andrgenos
Gestgenos
Estrgenos (dietilestilbestrol, etctera)
Propilitouracilo
Metimazol
Bocio fetal.
Exoftalmos y bocio fetal.
Muerte neonatal.
Sedantes
Talidomida
Anticoagulantes orales
Warfarina
Dicumarol
Hipoglucemiantes orales
Clopropamida
Tolbutamida
Otros
Clomifeno
Istopos y antitiroideos
|131
Disulfirn
* Los modernos retinoides (isotretinono, etretinato) son teratogenos mayores y durante su empleo
tiene que conseguirse una segura contracepcin.
El pH gstrico es generalmente alto, el peristaltismo es irregular e imprevisible en los primeros meses de vida. El vaciamiento gstrico est retrasado, alcanzando los valores del adulto al cabo de seis meses. La funcin biliar es inmadura,
habiendo un dficit en la circulacin enteroheptica para algunos frmacos. La
absorcin cutnea est incrementada debido a que el estrato crneo es ms delgado y que la piel de los recin nacidos y prematuros est ms hidratada.
El recin nacido tiene mucho mayor contenido de agua que el adulto y menor
cantidad de grasa; tambin hay una disminucin de la unin a las protenas
plasmticas. La permeabilidad de las barreras celulares es mayor en el recin naci-
145
146
FARMACOLOGA GERITRICA
La Farmacologa Geritrica se refiere a cambios en la accin de los frmacos
en sujetos mayores de sesenta y cinco aos (edad arbitraria). Este grupo de personas consume un gran nmero de frmacos, lo que incrementa la aparicin de
numerosos efectos indeseables y el riesgo de interacciones farmacolgicas.
Consideraciones prcticas en la teraputica
Es importante tener en cuenta la posibilidad de que el paciente no siga el tratamiento que se le indica por su propia decisin (compliance reducida).
Es preciso disear pautas de administracin poco complicadas, recurriendo,
incluso, al color de los comprimidos, etctera.
El coste del tratamiento puede ser decisivo a este nivel de renta.
Consideraciones farmacocinticas
Existe tendencia a la sobredosificacin por reduccin de la eliminacin.
Absorcin
El vaciamiento gstrico est retrasado y la motilidad intestinal y acidez gstrica, reducidas; no existen estudios documentados que prueben diferencias en biodisponibilidad.
Distribucin
No existen tampoco estudios definitivos acerca del papel de las deficiencias en
los flujos regionales o en la barrera hematoenceflica que se observan a esta edad. Es
significativa la reduccin en el volumen intracelular y la masa muscular, as como en
la concentracin de protenas plasmticas; en general, el volumen de distribucin de
los frmacos tiende a estar reducido (con el diazepn, sin embargo, se encuentra
duplicado) y la fraccin libre en plasma aumentada. Existe una reduccin de la fijacin a hemates. Estos cambios pueden ser importantes cuando se emplean frmacos
como anticoagulantes orales, meperidina, difenilhidantona, fenilbutazona.
Metabolismo
Se reduce la perfusin heptica (baja el aclaramiento de sustancias como propranolol o lidocana) y hay una disminucin de la masa celular heptica (se ha
147
148
Insuficiencia renal
Afecta fundamentalmente a la excrecin renal de frmacos, sin distinguir
entre filtracin o secrecin activa tubular. Pero se afectan adems otros parmetros
farmacocinticos o farmacodinmicos.
Resulta posible ajustar las dosis segn el estado de la funcin renal, pero esto
slo tendr inters en el caso de:
Frmacos o metabolitos que se eliminan por va renal en forma activa, en
una proporcin igual o mayor del 50 por 100 del total.
Situaciones de dficit de funcin renal superior al 50 por 100.
Frmacos con estrecho margen teraputico.
Estas condiciones pueden darse durante el uso de: digoxina, aminoglicsidos,
cefalosporinas, tetraciclinas, sulfamidas, etambutol, litio, procainamida, lidocana
(sus metabolitos).
Caractersticas farmacocinticas
Adems de la reduccin en la excrecin renal, hay que tener en cuenta:
Absorcin
Aunque no hay estudios concluyentes, la presencia de diarrea puede reducir
en ocasiones la absorcin oral.
Distribucin
Incremento de la fraccin libre de frmacos por disminucin de la fijacin a
protenas plasmticas; este fenmeno se presenta no slo cuando las cifras de
albmina estn reducidas (por ejemplo, en el sndrome nefrtico), sino tambin
con cifras normales. Es un factor a tener en cuenta cuando se emplean frmacos,
como salicilatos, fenitona, clofibrato, sulfamidas, digitoxina. El volumen de distribucin puede estar aumentado (edemas).
Metabolismo
No se activa el 25-OH-colecalciferol; las reacciones de acetilacin estn
reducidas, en general.
Caractersticas farmacodinmicas
Aumento del efecto depresor del SNC por parte de opiceos y sedantes.
Anulacin de la accin uricosrica del probenecid, sulfinpirazona.
Reduccin de la eficacia de diurticos tiazdicos.
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150
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9
Relacin estructura qumica-actividad
farmacolgica
SUMARIO: INTRODUCCIN.RELACIN ENTRE ESTRUCTURA QUMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLGICA CUALITATIVA. Relaciones en series homologas.
Efecto de ciertos grupos estructurales. Isomera y actividad biolgica. Isosterismo.
Principio de Ferguson. Fuerzas de interaccin frmaco-receptor.RELACIN ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD FARMACOLGICA CUANTITATIVA. Variaciones cuantitativas de liposolubilidad. Variaciones en parmetros electrnicos.
Variaciones de los parmetros esfricos.RESUMEN FARMACOLGICO-CLNICO.APNDICE.BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica han
sido siempre de gran inters en Farmacologa, ya que constituyen en teora un
medio de comprender el mecanismo de accin de los frmacos y de descubrir
nuevas molculas activas. Este tipo de estudios ha permitido apreciar las estructuras de los receptores de manera indirecta y definir la conformacin de los grupos
activos de un cierto nmero de molculas que presentan gran actividad biolgica
(hormonas, neurotransmisores, glucsidos cardiacos, opioides, etc). En lo que respecta a la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos, poniendo en prctica
algunos datos hipotticos a partir de la relacin estructura-actividad, ha sido posible mejorar el perfil farmacolgico de numerosas series de frmacos, lo que fue
obtenido a travs de complejos estudios sistemticos poco eficaces, quedando una
clara relacin estructura-actividad en casos limitados con numerosas excepciones.
En la actualidad estos estudios se orientan sobre dos campos y ponen en prctica:
Medios cuantitativos de optimizacin que tienen como objetivo definir la
estructura que presenta mayor actividad sobre el receptor considerado, a
154
155
trataba de un neurolptico o el caso de ketotifeno, producto derivado del antiserotonnico pizotifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulacin de los
mastocitos siendo muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial
por va oral. En este captulo sobre relacin estructura-actividad y diseo de frmacos, he comentado otros mecanismos de introduccin de frmacos en Teraputica.
RELACIN ENTRE ESTRUCTURA QUMICA Y ACTIVIDAD
FARMACOLGICA CUALITATIVA
Establecer la relacin existente entre la estructura qumica de los medicamentos y su accin farmacolgica es un problema complejo. Unas veces se ha
negado la existencia de esta relacin, mientras que otras, por el contrario, se ha
exagerado indebidamente. No se pueden establecer predicciones seguras, porque
el balance de las irregularidades suma tanto como el de las regularidades; un mismo efecto farmacodinmico puede aparecer en familias qumicas muy diferentes
y, por el contrario, una mnima modificacin de una molcula conduce a profundas transformaciones de sus propiedades biolgicas. Sin embargo, variaciones
graduales en la estructura qumica de los frmacos pueden mejorar sus propiedades teraputicas. En series limitadas de cuerpos (barbitricos, cardiotnicos,
analgsicos, anestsicos locales, etc.) modificaciones en la estructura qumica de
los mismos producen cambios previsibles en su actividad farmacolgica. Debe
tenerse en cuenta que no se puede excluir la intervencin de las propiedades fsicas en los efectos farmacodinmicos; la llegada de los medicamentos a los tejidos es funcin de su capacidad para atravesar las membranas celulares, que
depende de propiedades fsicas tales como: solubilidad en agua y lipoides, basicidad, punto isoelctrico, volatilidad, equilibrios de disociacin, etc. Recurdese
la ley de Meyer y Overton, que relaciona la accin hipntica con la solubilidad en
agua y lpidos; claro que las propiedades fsicas dependen tambin de la estructura qumica.
Los grupos activos, aquellos que modifican la reactividad de un frmaco influyendo en su actividad biolgica, se clasifican en tres grupos fundamentales:
a) Elementos: halgenos (flor, cloro, bromo, iodo), arsnico, fsforo, antimonio, azufre, etctera.
b) Grupos apolares: fenilo, bencilo, metilo, metileno, grupos alqulicos, etc.
c) Grupos polares: hidrxilo, carbonilo, amino, imino, amido, etc.
Los grupos apolares aumentan la liposolubilidad, mientras que los polares
incrementan la hidrosolubilidad, pudiendo modificar el paso de los frmacos a
travs de las membranas biolgicas. El papel de los grupos activos ser comentado ms ampliamente en un apartado posterior.
156
157
maldehido es un poderoso antisptico, produce muerte celular por precipitar protenas. Las cetonas se parecen ms farmacolgicamente a los correspondientes
alcoholes secundarios. De todas formas puede pensarse en la divergencia de
aldehidos tales como la vainilla, estreptomicina, clorofila, etc., para comprender
lo difcil que es trazar conclusiones bien fundamentadas.
f) cidos: La introduccin de grupos cidos (Carboxilo, sulfnico, fosfrico,
etc.) en una molcula orgnica disminuye considerablemente su actividad biolgica y su toxicidad; obsrvese la diferencia existente entre una amina bigena y su
correspondiente aminocido (Histamina-histidina, Dopamina-DOPA, etctera).
g) Halgenos: Los halgenos ejercen una marcada influencia en la conducta
biolgica de los compuestos orgnicos, generalmente incrementan la utilidad
teraputica y las propiedades txicas de los compuestos activos, aunque no en la
misma proporcin. Los derivados fluorados parecen ser menos activos fisiolgicamente que los derivados que contienen otros halgenos, debido quiz a la mayor
estabilidad del enlace C-F. Compuestos halogenados interesantes son la clorpromazina, trifluoperazina, triancinolona, fluocinolona, parametasona, etc.
h) Sustancias inorgnicas: Algunos iones tienen acciones farmacolgicas
interesantes, as, por ejemplo: el ion potasio es depresor cardiaco; el calcio interviene en el acoplamiento excitacin respuesta teniendo efecto inotrpico positivo;
el magnesio es depresor del sistema nervioso central y perifrico; los metales
pesados bloquean grupos sulfhidrilos y precipitan las protenas, siendo desinfectantes y astringentes; el ion bromuro es depresor del sistema nervioso central; los
compuestos de iodo son antispticos; los nitritos vasodilatadores arteriales; etc.
Isomera y actividad biolgica
Aunque dos compuestos orgnicos tengan la misma frmula emprica e incluso los mismos grupos funcionales pueden diferir considerablemente en su
actividad farmacolgica, por ejemplo el pipradrol o meratrn (alfa piperidil 2
bencidrol), es un excitante de la corteza cerebral, mientras que su ismero de
posicin el azaciclonol o frenquel (alfa piperidil 4 bencidrol) es depresor del sistema nervioso central y antialucinatorio. La paraaminobencenosulfomanida es
bacteriosttica, sin embargo, los derivados orto o meta carecen de efectos antibacterianos.
La diferencia entre ismeros pticos es tambin considerable, la levohiosciamina es 40 veces ms activa que la atropina (d-1 hiosciamina, forma racmica), la
dextroanfetamina es dos veces ms potente que la anfetamina racmica en sus
efectos sobre sistema nervioso central, pero no a nivel perifrico. La isometra cistrans es tambin importante, el cido fumrico (transbutenodioico) forma parte
del ciclo de Krebs y se encuentra en tejidos animales y vegetales, mientras que el
cido maleico (cis butenodioico) no existe en la naturaleza. Algunos frmacos
como el Dimetil sulfxido son capaces de provocar el fenmeno de trasposicin
eladica transformando el cido oleico (cis 9 octadecenoico) en eladico (trans 9
octodecenoico) y alterar la geometra molecular de los lpidos de la membrana
158
celular. La posicin cis o trans de determinados grupos funcionales en los glucsidos cardiacos es importante para su actividad farmacolgica.
Isosterismo
Es conocida desde hace mucho tiempo la extraordinaria analoga qumica o
fisicoqumica del benceno y del tiofeno y se ha hablado de analoga por isosterismo; sin embargo, este concepto es mucho ms importante desde el punto de
vista biolgico que desde el punto de vista fsico o fisicoqumico. Para explicar
estas analogas entre distintos anillos aromticos (benceno, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, etc,) se introdujo el concepto de grupos equivalentes tales como:
-CH=CH-, -NH-, -S-, -O-, etc., que pueden reemplazarse unos por otros sin
que ello implique, necesariamente, un cambio en sus propiedades fisicoqumicas
o farmacolgicas. Esta concepcin fue ampliada por la ley de Grimm o ley del
desplazamiento de los hidruros formulada para establecer la simulitud entre el
radical amonio y los metales alcalinos. En la Tabla 9.1 se observa que si se disponen sobre una misma lnea horizontal los elementos que en la tabla peridica
van del carbono al sodio pasando sucesivamente por el nen, flor, oxgeno y
nitrgeno, es necesario aadir a este ltimo cuatro tomos de hidrgeno para llegar al radical amonio que se puede colocar en la misma columna que el sodio.
Generalizando esta constatacin los tomos colocados cuatro posiciones por
delante de un gas noble forman pseudotomos fijando uno, dos, tres o cuatro tomos de hidrgeno, de donde deriva el nombre de ley de desplazamiento de los
hidruros; as se obtiene la Tabla 9.1, que aparece a continuacin, de la que deben
observarse las columnas.
Vase un ejemplo qumico: incorporando en el ncleo bencnico un N en sustitucin del grupo -CH= (columna vertical 2) se obtiene heterociclos del tipo de la
piridina, pirimidina, pirazina, etc., para no citar ms que los ms conocidos. La ley
de Grimm puede ilustrarse mejor con ejemplos farmacolgicos: los barbitricos,
hidantonas, oxazolidindionas, succinimidas, acetilureas, iminoimidazoles, etcTabla 9.1. Ley de desplazamiento de los hidruros de Grimm
159
tera, son issteros y tienen de comn que son antiepilpticos (Figura 9.1) Otro
ejemplo muy caracterstico es el isosterismo existente en los neurolpticos y antidepresivos tricclicos (fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, derivados del
di-benzociclohepteno, etc. (Figura 9.2) Es interesante resear que los compuestos
de sulfonio son issteros de los compuestos de amonio cuaternario (frmacos
parasimpaticolticos y gangliopljicos). El estudio del isosterismo puede conducir a compuestos equivalentes farmacolgicamente o bien a sus antagonistas (el
dicloroisoproterenol es isstero del isoproterenol, la imipramina es isstero de la
clorpromazina, la pemolina de los barbitricos e hidantonas, etc.).
Principio de Ferguson
Los frmacos actan sobre la materia viva de dos formas: especfica y no
especfica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teora de receptores
formulada por Langley en 1878, y de la que se hablar con todo detalle en el captulo correspondiente. En los frmacos que actan de forma no especfica su actividad biolgica est directamente relacionada con su actividad termodinmica
(principio de Ferguson).
La actividad termodinmica es una funcin que representa el grado de saturacin de una sustancia dada en un determinado sistema. Es un concepto anlogo al
de humedad relativa [cociente entre la concentracin actual de vapor de agua en el
160
Figura 9.2. Isosterismo existente entre algunos frmacos antiepilpticos y los frmacos antidepresivos trcclicos. N = Neurolpticos, A = Antidepresivos tricclicos.
A pesar del antagonismo existente entre los neurolpticos y los antidepresivos tricclicos, ambos
grupos de frmacos tienen algunos efectos farmacodinamicos comunes, son alfa adrenolticos, anticolinrgicos, antiserotonnicos, estabilizadores inespecficos de membrana y bloqueantes de la
incorporacin de algunos neurotransmisores a las terminaciones nerviosas. Adems inhiben el transporte de electrones y desacoplan la fosforilacin oxidativa mitocondrial
161
en que R es la constante de los gases; T, la temperatura absoluta; C la concentracin actual, y Cs la concentracin mxima posible.
Un importante principio termodinmico sostiene que si varias fases estn en
equilibrio con otras, la actividad termodinmica de una determinada sustancia es
la misma en cada fase. Esto quiere decir, aplicando un ejemplo, que si en la anestesia corporal varias fases corporales estn en equilibrio, basta medir la actividad
termodinmica en la sangre, en el aire alveolar o en el agua extracelular para
determinar la actividad termodinmica en la biofase, aunque sta no se conozca
con exactitud. La Tabla 9.2 ilustra sobre la verificacin del principio de Ferguson
en el caso de los anestsicos.
Los frmacos de accin no especfica tienen una toxicidad de tipo fsico-qumico, modificando propiedades tales como: absorcin, potencial de xido-reduccin, permeabilidad de membrana, coagulacin de protenas, formacin de complejos, etc. Las principales sustancias de accin no especfica son las siguientes:
anestsicos generales inhalatorios, hipnticos barbitricos, fenol, cresol, dimetilsulfxido, acetona, dimetilformamida, resorcinol, anilina, timol, etc., y poseen las
siguientes caractersticas:
Tabla 9.2. Concentraciones isonarcticas de gases y vapores para el ratn a 37 C
Tomado de Ferguson.
162
163
El enlace hidrofbico resulta de la atraccin existente entre dos grupos apolares en medio acuoso. Es un enlace muy importante en farmacologa.
Las fuerzas de van der Waals-London son fuerzas atractivas de escasa intensidad existentes entre dos tomos o grupos de tomos neutros que se encuentran
muy prximos.
164
165
A partir de dicha ecuacin se prodr predecir la actividad de un frmaco dentro de una serie qumicamente homologa sustituyendo por su valor.
Las variaciones electrnicas pueden ocasionar alteraciones en parmetros de
carcter general como es el pKa del frmaco. La concentracin electrnica en una
regin determinada puede ser causa de la actividad farmacolgica.
Variaciones de los parmetros estricos.
Aqu se tiene en cuenta que la forma y el tamao de la molcula determinan
modificaciones en las propiedades fsico-qumicas responsables del comportamiento farmacolgico. As, una sustitucin o cambio de un radical produce un
efecto estrico o espacial que influir de forma determinante sobre la actividad
farmacolgica de la molcula.
Como parmetros estricos se usa la constante Es de Taff y la constante Esc de
Hancook. La primera constante se calcula restando a la velocidad de hidrlisis acida del acetato de etilo sustituido en el resto acilo la correspondiente al acetato de
etilo no sustituido tomado como modelo. Esta medida del efecto estrico de una
sustitucin dentro de una serie aliftica es problemtica ya que las interacciones
estricas no son fcilmente generalizables de unas reacciones a otras, como las
166
electrnicas o las de lipofilia. Hancook y colaboradores modificaron este parmetro, hacindolo ms generalizable al tener en cuenta los efectos hiperconjugativos.
Este nuevo parmetro es Esc o constante de Hancook, que viene definido por la
expresin:
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO
Se ha revisado muy someramente la relacin estructura-actividad en sus aspectos cualitativos y cuantitativos. En estos ltimos aos ha habido un gran avance en este campo y no est lejano el momento de introducir frmacos mediante
ordenador. Se han clonado los receptores de los principales neurotransmisores y la
Biologa molecular ha logrado en esta ltima dcada avances absolutamente
insospechados, por lo que si las circunstancias econmicas no lo impiden estamos
a las puertas de una nueva revolucin teraputica de mayor intensidad que la que
tuvo lugar al finalizar la Segunda Guerra Mundial.
APNDICE
PRINCIPALES HETEROCICLOS
167
168
APNDICE (continuacin)
(*) Si el pirrol se hidrogena parcialmente se obtiene la pirrolina con un solo doble enlace y dos grupos CH2. Si se
hidrogena totalmente se obtiene la Pirrolidina, que carece de dobles enlaces y tiene en el anillo cuatro grupos CH2.
(**) Si el Imidazol se hidrogena parcialmente se obitene la Imidazolina. Si se hidrogena totalmente, desapareciendo los dos dobles enlaces, se obtiene la Imidazolidina; con los otros derivados (Tiazol, Oxazol, etc.) ocurre lo
mismo.
(***) La piridina cuando se hidrogena totalmente origina la piperidina, que es una sustancia hidroaromtica.
Cuando la piridina se metila origina las picolinas.
(****) La paradiazina o pirazina cuando se hidrogena totalmente origina la Piperazina.
El ncleo del tropano est constituido por un anillo de pirrolidina y piperidina condensados y forma parte de la
molcula de la cocana, atropina y escopolamina.
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10
Mecanismo de accin de los frmacos
INTRODUCCIN
Los frmacos actan sobre la materia viva de dos formas: especfica y no
especfica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teora de receptores
formulada por Langley en 1878 (J. Physiol., 1: 339) que estudi el mutuo antagonismo entre las acciones de la atropina y la pilocarpina y concluy que: hay alguna sustancia receptora con la que atropina y pilocarpina son capaces de formular compuestos... de acuerdo con alguna ley que tenga en cuenta su masa relativa
y su afinidad qumica por la sustancia.... Este concepto fue aplicado por Ehrlich
(1913) a la quimioterapia y este autor afirm: Corpora non agunt nisifixata. Se
puede definir al receptor como la parte de molcula de un sistema vivo que in-
172
173
174
COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
175
Figura 10.2. Prototipo de clula animal: AA = Aminocidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = cido desoxirribonucleico; AG = cidos grasos; G = Glucosa; RNA = cido
ribonucleico (sRMA = RNA de transferencia, RNAm = cido ribonucleico mensajero, RNAr=cido ribonucleico ribosomal). Tomado de Cantarow & Shepartz: Biochemistry Saunders Co. Philadelphia (1967).
En la figura tomada del tratado de Bioqumica de Cantarow y Schepartz (1969), se presenta una clula animal tpica con membrana, ncleo y para simplificar, una sola partcula ribosmica y otra mitocondrial. La clula no existe aislada, est rodeada por el lquido extracelular y el tejido conectivo rico
en protenas y glcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la clula glucosa, cidos grasos, Aminocidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusin pasiva, difusin facilitada o transporte activo. La fuente de energa principal de la clula es la oxidacin de la glucosa, y cidos grasos
a anhdrido carbnico y agua en las mitocondrias; esta energa se almacena en forma de ATP que se
utiliza en los fenmenos de transporte activo, trabajo mecnico (contraccin muscular), trabajo qumico de sntesis (polisacridos, protenas, triglicridos, cidos nucleicos y precursores, etc.).
Las potencialidades bioqumicas de la clula estn regidas por su composicin gentica cifrada en el
cido desoxirribonucleico del ncleo que rige la sntesis del cido ribonucleico mensajero, ribosomal y de transferencia; los cuales a su vez intervienen en la biosntesis proteica (Dogma fundamental de la biologa molecular: El DNA fabrica RNA y el RNA ordena protenas); pero a nivel de los
ribosomas no slo se sintetizan protenas estructurales, sino tambin protenas catalizadoras con
misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas influyen en los mecanismos de transporte y genticos anteriormente mencionados.
176
COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
Se conocen cuatro mecanismos bsicos de sealizacin transmembrana (Figura 10.3). Cada uno emplea una estrategia diferente para superar la barrera interpuesta por la doble capa de lpidos de la membrana citoplasmtica. Estas estrategias son:
177
178
Figura 10.4. El receptor nicotnico. A) El receptor nicotnico es una protena integral de la membrana celular compuesto por cinco subunidades, dos alfa, una beta, una gamma, una delta. B) Una
visin desde la parte superior del receptor permite comprobar cmo la presencia de dos molculas
de un agonista nicotnico al fijarse sobre las subunidades alfa, activan el receptor, dando lugar a la
apertura de un canal inico en su interior (zona rayada), por el que entraran distintos cationes al
interior celular. Este flujo inico sera el responsable de la depolarizacin celular inducida por los
agentes nicotnicos.
179
Figura 10.5. Formacin, degradacin y ejemplos de algunas funciones del 3-5 AMP cclico,
aunque no se ha indicado en el dibujo, tambin el 3-5AMP altera la permeabilidad de la membrana. PA = protena acopladora o protena G.
180
Figura 10.6. Sistema adenilato-ciclasa; R = receptor, C = subunidad cataltica de la adenilato ciclasa, G = protena G reguladora constituida por tres subunidades alfa, beta y gamma; s = estimulacin;
i = inhibicin.
181
Figura 10.7. Sistema de fosfoinostidos o inositol fosfatos: PIP2 = fosfatidilinositol 4-5 difosfato;
IP3 = inositol 1,4,5, trifosfato; DAG = diacilglicerol; IP2 = inositol difosfato; IP = inositol monofosfato; I = inositol.
182
(*) Las prostaglandinas tienen efectos muy variables, ya que pueden estimular o inhibir la actividad adenilciclasa, la prostaglandina F2alfa incrementa los niveles de 3'-5'GMP c y aumenta la entrada de calcio.
Abreviaturas: ADH = Hormona antidiurtica, TRH = Hormona liberador de tirotropina, TSH = Hormona
tiroestimualnte, ACTH = Hormona adrenocorticotropa, FSH = Hormona foliculoestmulante, LH = Hormona luteoestimulante, HCG = Gonadotropina corinica, MSH = Hormona estimulante del lbulo
intermedio de la hipfisis, VIP = Pptido intestinal vasoactivo.
(a) La movilizacin de calcio intracelular se debe al inositol 1, 4, 5 trifosfato producto resultante de la
hidrlisis de los fosfoinostidos por la fosfolipasa C. Otro producto imprtate es el diacilglicerol, que activa proteinquinasa C. Los agonistas muscarnicos, alfa-1, histamnicos H-1, angiotensina, triptaminrgicos tipo 5HT-2, receptores de vasopresina tipo V-1, etc., incrementan la hidrlisis de los fosfoinostidos.
183
184
REGULACIN DE RECEPTORES
Una de las consecuencias de la interaccin frmaco-receptor mejor estudiadas en los ltimos aos es la regulacin de receptores que implica tanto su recambio como la modificacin de sus propiedades. El proceso de regulacin est
gobernado por los propios frmacos. Se habla de regulacin homologa cuando el
frmaco sobre su receptor regula su propia respuesta y de regulacin heterloga
cuando el frmaco actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro frmaco (accin permisiva). En estos fenmenos de regulacin puede haber cambios
en la afinidad del frmaco por el receptor o modificaciones en el nmero de
receptores. Frecuentemente los frmacos agonistas suelen regular a la baja el
nmero de sus propios receptores (down regulation). Se conocen cuatro mecanismos a travs de los cuales se pueden reducir los niveles de receptores en la
superficie celular:
Pueden ser sometidos a endocitosis y destruidos.
Pueden ser internalizados por endocitosis y permanecer almacenados en
una vescula intracelular, debido a que nicamente los receptores de la
superficie celular pueden fijar el ligando extracelular; el resultado de esto
es una disminucin del nmero de receptores (Figura 10.8).
Los receptores pueden permanecer en la superficie celular, pero cambiar
de tal forma que impidan que los ligandos se unan a ellos.
Pueden fijar ligandos, pero el complejo ligando-receptor formado puede
ser incapaz de inducir una respuesta normal.
Los frmacos antagonistas pueden producir el fenmeno contrario, aumento
del nmero de receptores (up regulation). La regulacin del nmero y/o sensibilidad de los receptores tiene gran inters en psicofarmacologa; pinsese por un
momento en el fenmeno de discinesia tarda provocado por los neurolpticos
administrados crnicamente, o en el mecanismo de accin de los frmacos
timolepticos o antidepresivos heterocclicos que actan tras un perodo de latencia
de tres-cuatro semanas, al cabo de las cuales aparecen fenmenos de supersensibilidad para adrenoceptores alfa1 y subsensibilidad para adrenoceptores alfa2 y
triptaminrgicos 5HT2.
PATOLOGA DE RECEPTORES
El progreso en los mtodos de identificacin de receptores est permitiendo
establecer, a este nivel, patognico y a veces etiolgico que contribuye a explicar
muchas enfermedades. En la miastenia gravis se ha demostrado la presencia de
anticuerpos frente a los receptores nicotnicos de la placa motora. Algunos diabticos segregan cantidades normales de insulina, lo que centra la atencin en una
deficiencia en los receptores como posible causa de diabetes. Algunos diabticos
producen anticuerpos contra el receptor de la insulina, lo que afecta a la funciona-
185
Figura 10.8. Penetracin de los ligandos en las clulas con ayuda del sistema de las vesculas
recubiertas (fenmeno de internalizacion)
186
lidad del receptor. Tambin se ha descrito una deficiencia gentica del receptor
andrognico en el sndrome de feminizacin testicular. Se han descrito deficiencias de protenas GS que causan mltiples trastornos endocrinos y finalmente conviene sealar la presencia de receptores aberrantes como productos de oncogenes
que transforman clulas normales en malignas.
AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA
Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un frmaco de unirse con un
receptor especfico. La actividad intrnseca, eficacia o alfa es la capacidad que tiene un frmaco unido a un receptor de producir un efecto, es un parmetro muy
difcil de medir, se expresa en unidades arbitrarias mediante el cociente entre el
efecto mximo de un agonista dado y el efecto mximo con que responde en el sistema biolgico objeto de estudio a un agonista perfecto:
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194
Poner en marcha, en caso de receptores estimuladores, o inhibir una respuesta celular mediante una serie de reacciones intermedias.
La propiedad ms fcil de observar y medir es la respuesta biolgica que tiene lugar tras la interaccin ligando-receptor, empleando las tcnicas farmacolgicas tradicionalmente expuestas en apartados anteriores; no obstante, este tipo de
estudios indirectos tiene el inconveniente de basarse en respuestas intermedias
cuyo nmero y caractersticas no son conocidas.
A partir de los aos sesenta, ha sido posible estudiar directamente la fijacin
de ligandos marcados (radiactividad o fluorescencia) al receptor; la fijacin estereoespecfica del ligando carece de significado funcional en s misma, por lo que
siempre ha de correlacionarse con las respuestas celulares obtenidas con las tcnicas farmacolgicas clsicas.
La fijacin del ligando radiactivo al receptor se puede expresar mediante la
ecuacin:
puesto que la concentracin total de receptores (R1) es igual a la suma de receptores libres y ocupados (Rt) = (R) + (LR), la ecuacin anterior puede escribirse as:
y se reajusta as:
195
indicar que el proceso de fijacin del ligando marcado se desglosa en dos procesos distintos de alta y baja afinidad con una KD baja y alta respectivamente
(Figura 10.12).
La representacin de Scatchard, como otros tipos de representacin empleados en cintica enzimtica (Lineweaver.Burk, Dixon, etc.), es til para representar
el antagonismo competitivo y no competitivo, aunque debe ser manejada con cautela (ver Figura 10.13).
Figura 10.12. Representacin de Scatchard curvilnea con los dos procesos distintos de alta y
baja afinidad
196
Figura 10.13. Comparacin entre los diversos sistemas de representacin del antagonismo competitivo, no competitivo y mixto. Lnea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Lnea continua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentracin molar
del ligando. LR = concentracin molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto mximo. A = concentracin molar del agonista.
197
198
Cuando se fija el antagonista sobre el receptor se produce una perturbacin conformacional no especfica que acomoda molculas extraas.
Existen casos mixtos de perturbacin especfica y no especfica que explicaran los fenmenos de agonismo parcial. (Belleau B: Advan. Drugs. Res., 1965,
2: 89).
SINERGISMO
Sinergismo es la facilitacin de una respuesta farmacolgica por el uso concomitante de dos o ms frmacos. Se distinguen dos tipos de sinergismo: aditivo
y de potenciacin.
Sinergismo aditivo o sumacin
Cuando el efecto de la asociacin es aproximadamente igual a la suma de los
efectos individuales de cada uno de los frmacos, por ejemplo cuando se asocian
entre s antibiticos bactericidas en fase de multiplicacin (penicilinas o cefalosporinas) o bactericidas en fase de reposo (estreptomicina-gentamicina).
Potenciacin
Cuando el efecto de la asociacin es superior a la suma de los efectos individuales de cada uno de los frmacos, por ejemplo cuando se asocian antibiticos
bactericidas en fase de multiplicacin con antibiticos bactericidas en fase de
reposo (penicilina-G-Estreptomicina) o inhibidores de monoamino-oxidasa con
antidepresivos tricclicos, o tiramina con inhibidores de monoamino-oxidasa, etc.
Cuando existe potenciacin, la curva dosis-respuesta al agonista en presencia del
agente potenciador se desplaza hacia la izquierda, o sea, se necesita menos dosis
para obtener el mismo efecto, esto es evidente cuando se emplea la representacin
semilogartmica. Existen numerosos mecanismos de potenciacin que no vamos a
comentar; por ejemplo, hay potenciacin cuando se inhibe la biotransformacin
de un neurotransmisor (acetilcolina-prostigmina), cuando se bloquea la recaptacin de un neurotransmisor (catecolaminas-cocana, catecolaminas-antidepresivos tricclicos, etc.), cuando se disminuye la eliminacin (penicilina-G-probenecid), cuando un frmaco desplaza a otro de su unin a protenas plasmticas, etc.
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO
Los frmacos actan sobre la materia viva de dos formas: especfica y no
especfica. Los frmacos de accin especfica se fijan sobre unas estructuras deno-
199
11
Farmacologa de los canales inicos
dependientes del voltaje
INTRODUCCIN
La temtica de los canales inicos es amplsima. Esta explosin de conocimientos se debe al desarrollo de dos poderosas herramientas metodolgicas, las
tcnicas de patch-clamp y las de gentica molecular. La diversidad de canales inicos, adems, ha podido enriquecerse con la aportacin de herramientas farmacolgicas, fundamentalmente en forma de toxinas procedentes de caracoles marinos,
araas, abejas, alacranes, serpientes y plantas capaces de reconocer selectivamente
canales de sodio (tetrodotoxina), de calcio (omega-conotoxina), o de potasio calcio-dependientes (apamina, charibdotoxina) Y, lo que es an ms importante, estas
poderosas herramientas farmacolgicas son capaces de identificar subtipos de
canales para una misma especie inica (Garca, 1995; Soria, 1998).
Esta diversidad de canales inicos constituye la base de la comunicacin entre
clulas de muy diversa estirpe, que se valen para ello de un lenguaje basado en la
alternancia de seales elctricas (potenciales de accin) y qumicas (neurotransmisores y hormonas). Las posibilidades que existen para modificar farmacolgicamente esta comunicacin son enormes. Por ejemplo, los bloqueantes de calcio del
subtipo L (nifedipino, verapamilo y diltiazem) ya tienen un puesto bien ganado en
la farmacoterapia de la hipertensin arterial o en la isquemia coronaria. Por otra
parte, los inhibidores de canales de sodio (lidocaina, fenitoina, lamotrigina) o del
potasio (amiodarona) se utilizan como antiarrtmicos o antiepilpticos y los inhibidores de canales de potasio sensibles a ATP se explotan para tratar la diabetes.
202
Los canales inicos se pueden clasificar en funcin del ion para el que muestran permeabilidad selectiva (K+, Ca2+, Na+) o bien en funcin de las circunstancias o elementos que provocan la apertura del canal. Los canales estn cerrados
habitualmente y son abiertos o activados en respuesta a seales especficas entre
las cuales se encuentran: a) depolarizacin o modificacin del potencial transmembrana (canales dependiente de voltaje); b) activacin de ligandos extracelulares que interactan con dominios especficos de la molcula que conforma el
canal, la cual se comporta como autntico transportador, hay canales controlados
por mecanismos de fosforilacin-defosforilacin en los que intervienen proteinquinasas y protena-fosfatasas; c) elementos intracelulares generados previamente por la accin de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de
la clula, como es el caso de los segundos mensajeros intracelulares (inositol
1,4,5trifosfato, 3-5-AMP cclico, 3-5-GMP cclico calcio, etc), subunidades de
protena G, ATP, etc.; y d) fuerzas mecnicas que tensionan o distienden la molcula del canal como por ejemplo la presin.
Los canales inicos se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al
modificar su conformacin los mantienen en uno de estos tres estados: a) cerrado
y disponible para ser activado (en reposo), b) abierto (activo) y c) cerrado, pero sin
poder ser activado (inactivado o refractario). En el canal dependiente de voltaje, el
estado refractario se denomina inactivacin y puede estar relacionado con cambios conformacionales controlados por una subunidad o regin del canal distinta
de la que controla el proceso de activacin (caso de los canales de sodio o de potasio) o con modificaciones causadas tras el paso del ion.
Existe gran similitud estructural entre los canales inicos dependientes de voltaje. Todos ellos estn conformados por varias unidades proteicas que se asocian
formando un complejo que abarca todo el espesor de la membrana e incluso protruye por dentro y por fuera de ella (Figura 11.1). Los canales de sodio y de calcio
son complejos multimricos cuyas subunidades alfa esenciales para la actividad
del canal propiamente dicho constan de alrededor de 2.000 residuos de aminocidos. Cada subunidad alfa comprende cuatro dominios transmembrana I, II, III y
IV constituidos cada uno de ellos por seis hlices alfa (Figura 11.1). Los extremos
carboxilo y amino terminales son intracelulares. Los bucles intracelulares son particularmente largos. Las subunidades alfa estn asociadas a subunidades adicionales (alfa, beta, gamma, etc.). Los canales de potasio son tetrmeros alfa-4 y cada
subunidad comporta seis hlices transmembrana. Al ser transmembranal, una parte sustancial de la protena, de carcter hidrfobo, se encuentra en la membrana en
el ambiente de la bicapa lipdica; otra parte es citoplsmica pudiendo sufrir modificaciones bioqumicas como fosforilacin por diversas kinasas que van a regular
la actividad del canal y otra porcin es extracelular y est ampliamente glicosilada. Las cuatro subunidades se ensamblan para formar el poro central. Para que la
protena pueda responder a las alteraciones del potencial de membrana debe contener dentro de su campo elctrico unos residuos de aminocidos que estn cargados o que se comporten como un dipolo. Esta regin es el sensor de voltaje. El alto
grado de homologa sugiere que los canales dependientes de voltaje han ido evolucionando a partir de una protena ancestral comn. Puesto que los canales de
203
Figura 11.1. Estructura de una subunidad alfa de un canal sdico, clcico o potsico voltajedependiente. El canal sdico voltaje-dependiente es una protena de 1.800-2.000 residuos de aminocidos que posee homologa con el canal de calcio voltaje-dependiente. Los dos canales estn compuestos de cuatro dominios formados por seis hlices alfa transmembrana. La hlice 4 de cada dominio
participara en la formacin del canal. El canal de potasio est compuesto de una protena de alrededor
de 600 residuos de aminocidos dispuestos en seis hlices transmembrana. Este canal a diferencia del
canal de sodio o de potasio es un tetrmero compuesto de cuatro cadenas polipeptdicas idnticas.
potasio son los ms sencillos y aparecen ya en levaduras y en clulas procariticas, se les considera los canales primarios a partir de los cuales se originaran los
canales de calcio que aparecen en protozoos ms evolucionados y los canales de
sodio que slo estn presentes en organismos multicelulares (Robertson, 1997;
Soria, 1998; Dunne, 1998; Garca et al., 1998).
204
Figura 11.2. Efectos farmacolgicos de los frmacos activadores de los canales de potasio. Estas
sustancias hiperpolarizan la membrana e indirectamente reducen la probabilidad de apertura de los
canales de calcio de tipo L, acoplado a una inhibicin del almacenamiento y liberacin de calcio, reduciendo la concentracin de calcio libre intracelular y provocando la relajacin del msculo liso.
La hipoxia disminuye el contenido de ATP y/o incrementa el de ADP en el citosol de las clulas
musculares lisas y desinhibe o activa los canales de potasio ATP-dependientes.
205
los frmacos activadores de canales de potasio reducen el calcio citoslico y relajan el msculo liso vascular (Brouwer y Lie, 1993). Los activadores de canales de
potasio se comportan de forma semejante a la hipoxia, se han descrito canales de
potasio regulados por oxgeno (Lpez Barneo, 1995; Peers, 1997; Soria, 1998).
El calcio citoslico procede bien de la entrada de calcio extracelular, bien por
liberacin del calcio a partir del retculo sarcoplsmico o por ambos mecanismos
conjuntamente (Kreye et al, 1993).
En estos ltimos aos se han desarrollado varios frmacos activadores de
canales de potasio como el nicorandil, el cromokalim, el pinacidil y el bimakalim.
Sus estructuras se representan en la Figura 11.3. Los frmacos activadores de los
canales de potasio son vasodilatadores coronarios, cardioprotectores y antiisqumicos (Auchampach et al, 1994; Escande y Henry, 1993) y se emplean en
teraputica como antianginosos, antihipertensivos, vasodilatadores perifricos y
debido a su efecto espasmolitico se propone su empleo como broncodilatadores y
para el tratamiento de la incontinencia urinaria, del parto prematuro y del colon
irritable. Puede considerarse su empleo como antiepilpticos y antiarrtmicos
(Brouwer y Lie, 1993; Edwards y Weston, 1995; Frampton et al, 1992; Soria,
1995, 1998; Gonzlez-Garca et al, 1995).
Fig. 11.3. Estructura qumica de los frmacos activadores de los canales de potasio
206
4-aminopiridina
3,4-diaminopiridina
Figura 11.4. Estructura qumica de los frmacos bloqueantes de los canales de potasio (4-aminopiridina y.3,4-diaminopiridina). No se ha incluido el tetraetilamonio
207
Figura 11.5. Representacin esquemtica de los fenmenos que tienen lugar durante la fase de
acoplamiento excitacin-contraccin, en el msculo cardiaco
fosfodiesterasa y a diversas quinasas de protena que intervienen en los mecanismos de transporte activo, contraccin muscular, metabolismo de los hidratos de
carbono, etc. El calcio acta como modulador o segundo mensajero para algunas
hormonas. El ion calcio es estabilizador de membrana, la hipocalcemia produce
hiperexcitabilidad neuromuscular con tetania. El calcio es esencial para el funcionamiento de rganos aislados, en especial el corazn, es inotrpico positivo,
potencia los efectos de los cardiotnicos y antagoniza la depresin cardiaca inducida por el potasio y el magnesio; es vasodilatador, amortigua el peristaltismo
intestinal, es indispensable para la coagulacin sangunea, interviene en la fosforilacin oxidativa mitocondrial, y tanto el exceso como el dficit de calcio desa-
208
209
Ubicacin
Farmacologa
2+
2+
Ni , amilorida y Cd
(dbilmente).
L(1c, 1d y 1s)
N(1b)
-Conotoxina GVIA,
-conotoxina MVIIA,
-conotoxina MVIIC y
2+
Cd .
P(1a?)
Q(1a?)
-Conotoxina MVIIC,
-agatoxina IVA (d2
bilmente) y Cd .
R(?)
Cd
y
mente).
2+
2+
Ni
(dbil-
En parntesis se identifica la subunidad a, clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y farmacolgicamente.
posicin (abierta/cerrada) al modificarse el potencial de membrana gracias a sensores de voltaje (Figura 11.6). Ello permite que el canal de calcio se presente en
tres posibles formas: reposo, activado (abierto) e inactivado; ms an, una vez
inactivado, el canal debe volver a la posicin de reposo, antes de volver a activarse, y a este proceso se denomina reactivacin del canal de calcio. La utilizacin de
radioligandos (3H-nitrendipina, 3H-nifedipina) ha demostrado la existencia de tres
puntos de unin, uno para dihidropiridinas, otro para las difenilalquilaminas y otro
para el diltiacn, existiendo una interaccin alostrica entre ellos, de tal forma que
las fenilalcoilaminas(verapamil) y las difenilpiperacinas (fiunaricina, cinaricina,
lidoflacina) disminuyen, mientras que el diltiacn facilita la unin de las dihidropiridinas a sus puntos de unin. Aunque no se conoce con exactitud la localizacin
de esos puntos de unin, se sabe que forman parte del canal del calcio, y que la
unin de los bloqueantes de los canales de calcio a dichos puntos disminuye el
nmero de canales que se activa, lo que conduce a una reduccin en la entrada de
calcio a travs de los canales del sarcolema. Ms an, el punto de unin para las
dihidropiridinas se encuentra en la superficie externa del canal, mientras que e
210
Figura 11.6. Representacin esquemtica del canal de calcio. En la parte superior se observa que
consta de tres sensores de voltaje (SV), filtros de selectividad (FS) y de dos compuertas, una de activacin (d) y otra de inactivacin (f). Las compuertas se encuentran abiertas o cerradas. El canal de
calcio adopta tres posiciones: reposo, activo e inactivo. Obsrvese que tras la inactivacin, el canal
debe volver al estado de reposo (reactivacin) antes de poder ser activado de nuevo
punto de unin para el verapamil, y quizs para el diltiacn, se encuentran localizados en la superficie citoslica o interna del sarcolema. Pero no slo existen diferentes puntos de unin, sino que tambin existen diferencias en el tipo de bloqueo
que los bloqueantes de los canales de calcio producen. As las dihidropiridinas se
unen y bloquean el canal de calcio en cualquiera de sus formas (abierta, cerrada,
reposo), pero no modifican la cintica de apertura y cierre de las compuertas. Por
el contrario el verapamilo y el diltiacn se unen al canal de calcio, inhibiendo la
entrada de este ion a su travs, slo cuando ste se encuentra abierto o inactivado,
pero no cuando est en reposo, y adems, enlentecen la reactivacin del canal de
calcio. Como resultado, la inhibicin de la corriente de entrada de calcio que estos
211
Figura 11.7. Estructura qumica de algunos frmacos bloqueantes de los canales lentos de calcio
212
213
Figura 11.8. Esquema de un canal sdico dependiente de voltaje. El canal es un protena intercalada en la bicapa lipdica. Las formas mostradas para el conducto y sus compuertas son slo simblicas. En reposo al encontrarse completamente polarizada la membrana (izquierda), la compuerta h
se abre y la compuerta m permanece cerrada. Cuando se produce un estmulo adecuado, la compuerta m se abre, permitiendo una entrada rpida de iones sodio (centro). Unos cuantos milisegundos ms tarde, la compuerta h se cierra, el conducto se inactiva y se bloquea la corriente de sodio
(derecha). El lugar designado como R en el conducto es el hipottico receptor de los anestsicos
locales. La mayor parte de los frmacos antiarrtmicos tienen muy poca afinidad por el canal de
sodio en estado de reposo. Cuando el canal es activado, los frmacos pueden tener acceso al receptor por va acuosa desde el interior de la clula (flecha gruesa del esquema central). Cuando el conducto est inactivado, el frmaco puede llegar al receptor o al lugar de accin disolvindose en el
componente lipoideo de la membrana, si es lo suficiente liposoluble (flecha gruesa en el esquema de
la derecha). La mayor parte de los anestsicos locales y de los antiarrtmicos son bases dbiles y pueden encontrarse en forma disociada (hidrosoluble) o en forma no disociada (liposoluble), el paso
de la forma ionizada a no ionizada o vicerversa depende del pH del medio y del pKa del frmaco.
Recurdese la ecuacin de Henderson-Hasselbalch de Farmacologa General
La disminucin de la excitabilidad ocurre en todas las clulas y fibras nerviosas, aunque las fibras nerviosas ms finas son ms sensibles. La desaparicin de
las sensaciones se efecta en un orden inverso del dimetro de la fibra y as son
abolidas sucesivamente las sensaciones de dolor, fro, presin, calor y tacto, las
fibras motoras son las ltimas afectadas.
A partir de experimentos realizados en axn gigante de calamar, el anestsico
local atraviesa la vaina de mielina en forma no ionizada, pero para ejercer su efecto anestsico local tiene que estar en forma ionizada, ya que se ha demostrado que
la forma disociada se fija sobre receptores situados en la cara interna de la membrana axnica (Figura 11.9).
La actividad de los anestsicos locales es mayor cuando el nervio est sometido a estmulos repetidos; esto es, cuando mayor es la probabilidad de apertura del
canal, el anestsico local alcanza ms rpidamente el lugar de accin cuando los
canales estn abiertos. Los anestsicos locales tienen la propiedad de bloquear de
forma dependiente del uso los canales de sodio; tambin se ha demostrado que
afectan en cierto grado el mecanismo de cierre y de apertura de los canales.
Dependencia del uso significa que cuanto mayor sea el nmero de canales abiertos, ms intenso llegar a ser el bloqueo. Esto que es un hecho muy importante
para la accin de los frmacos antiarrtmicos de la clase I, sucede as porque las
214
Figura 11.9. Representacin esquemtica del mecanismo de accin de los anestsicos locales. La
forma ionizada (RNH+) se fija sobre los canales de sodio, mientras que la forma no ionizada (RN) es
necesaria para que el frmaco acceda a su lugar intracelular de accin (Modificado de JM Ritchie,
215
Bloqueantes de los canales de sodio (anestsicos locales estabilizadores de membrana) que a su vez se subdividen en:
Subclase I A
Bloquean los canales de sodio en estado activo y presentan propiedades cinticas de recuperacin intermedias entre los frmacos de
las subclases IB y IC. Prolongan la duracin del potencial de accin y
del periodo refractario efectivo. Producen moderada depresin de la
fase 0 del potencial de accin, enlentecen la conduccin, prolongan
la repolarizacin. Destacan quinidina, procainamida, disopiramida,
ajmalina, cibenzolina, imipramina, etc.
Subclase I B
Bloquean los canales de sodio en estado inactivo, su cintica de recuperacin es muy rpida. Reducen la duracin del potencial de accin y
del periodo refractario efectivo. Producen mnima depresin de la fase 0,
enlentecen la conduccin, acortan la repolarizacin, destacan: lidocana, difenilhidantona, moricicina, mexiletina, tocainida, aprindina, etc.
Subclase I C
Bloquean los canales de sodio en estado activo, su cintica de recuperacin es muy lenta. Producen marcada depresin de la fase 0,
conduccin lenta, poco efecto sobre la repolarizacin, destacan: propafenona, encainida, lorcainida, flecainida, recainam, etc.
Clase II
Clase III
Frmacos que prolongan la repolarizacin, destacan: N-acetil procainamida, amiodarona, bretilio y sotalol.
Clase IV
Recientemente se ha descrito una V Clase de agentes antiarrtmicos constituida por un grupo de agentes bradicardizantes especficos entre los que destaca la alinidina (St 567) o N-alilcionidina, que se
metaboliza a clonidina y el AQ-139 que se sospecha ejerce algn efecto sobre la corriente de cloro.
La adenosina es un nuclesido que cuando se fija a los receptores A1 cardiacosactiva una corriente de
salida de potasio e inhibe la entrada de calcio favorecida por el 3'5'AMP cclico. La semivida plasmtica
de la adenosina es muy corta (menos de 10 segundos) y por lo que se administra endovenosamente.
que el antiarrtmico tiene poca afinidad por el canal de sodio; al aumentar la frecuencia, disminuye la proporcin de tiempo en la que el canal est en reposo y
aumenta la que est en estado activo o inactivo con lo que aumenta la unin del
frmaco a los canales de sodio. Por ello el grado de bloqueo ser mayor cuanto
mayor sea la frecuencia cardiaca.
La subclasificacin del grupo I de Vaughan-Williams ha sido necesaria para
completar la descripcin de los efectos electrofisiolgicos de los frmacos; la subclase IA comprende a las sustancias que bloquean los canales de sodio en estado
activo (es decir, durante la fase 0 del potencial de accin) y presentan propiedades
cinticas de recuperacin intermedias entre los frmacos del grupo IB y IC, prolongan la duracin del potencial de accin (PA) y del periodo refractario funcional
(PRF); la subclase IB est integrada por compuestos que bloquean los canales de
sodio en estado inactivo (es decir, durante la fase 2 del potencial de accin) muy
216
Figura 11.10. Esquema del mecanismo de accin de los frmacos antiarrtmicos sobre los canales de sodio. En la parte superior de la figura se muestra el ciclo de actividad de los canales de sodio
durante un potencial de accin en ausencia de frmacos: R (reposo), A (activado), D (desactivado o
inactivado). Los antiarrtmicos bloqueantes de los canales de sodio pueden fijarse sobre sus receptores en los canales, como lo indican las flechas verticales, para formar complejos frmaco-canal, indicados como R-F, A-F y D-F. La afinidad del frmaco por su receptor depende del estado del canal,
como lo indican las constantes de frecuencia separadas (k y 1) para los pasos R ! R-F, A ! A-F y
D ! D-F. Los datos disponibles para diversos bloqueantes de los canales de sodio indican que la afinidad de los frmacos por los receptores de canales activos e inactivados es mayor que la afinidad
por los canales en reposo. Adems la recuperacin del estado D-F al estado R-F es mucha ms lenta que de D a R. Como consecuencia la actividad rpida (ms activaciones e inactivaciones) y la
depolarizacin del potencia de reposo (ms conductos en estado inactivado) favorecer el bloqueo de los conductos y suprimir selectivamente las clulas en arritmia.
217
218
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12
Sociologa del medicamento: factores
que influyen en su gnesis, prescripcin
y consumo
SUMARIO: INTRODUCCIN.RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD.YATROGENIA.COSTES DE LOS MEDICAMENTOS. Estructura de costes de las empresas farmacuticas investigadoras-innovadoras. Estructura del precio de los medicamentos. Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.) y
en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.).CAMBIOS SIGNIFICATIVOS
DE LA INVESTIGACIN EN LOS LTIMOS AOS. Utilizacin de la clula viva
como biorreactor.EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO DE LAS ACTUACIONES MDICAS. Consideracin que se tiene del medicamento.INFORMACIN EN MATERIA DE MEDICAMENTOS. Informacin al mdico. Informacin al
paciente.SELECCIN DE MEDICAMENTOS ESENCIALES.CUMPLIMIENTO O DOCILIDAD TERAPUTICA.CONCLUSIN.BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
Dentro del contexto general de la Sanidad, el Sector Farmacutico es, de todos
los sectores econmicos, uno de los ms estudiados, al que se le han dedicado un
copioso nmero de tesis doctorales y artculos y sobre el que ejerce la Administracin un mayor control. Se ocupa de las especialidades farmacuticas o medicamentos, las cuales a su vez, generan en su entorno una amplia serie de actividades industriales y comerciales que comprenden desde la investigacin fundamental hasta su
destino que es la administracin a los seres humanos, pasando por las fases de fabricacin, control, distribucin, comercializacin y dispensacin (Velasco, 1983).
La Ley del Medicamento define ste como toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en el hombre o en los animales que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar de
aliviar o curar enfermedades o dolencias, o para afectar a funciones corporales o
al estado mental. Tambin se consideran medicamentos las sustancias medicinales
224
225
Hasta aqu se han dado las definiciones referentes a los medicamentos y especialidades farmacuticas tal y como vienen reseadas en la Ley del Medicamento.
Pero la historia del medicamento, como tal, comienza en la llamada INVESTIGACIN (Domnguez-Gil, 1985; Wardell y Sheck, 1983).
La investigacin y desarrollo de un nuevo frmaco es una tarea dura y que se
extiende a lo largo de una serie de aos, como mnimo unos diez y que cuesta una
gran cantidad de dinero; a finales de la dcada de 1980 unos 125 millones de dlares. En la Figura 12.1 se representa el desarrollo de un nuevo medicamento y las
interrelaciones de las fases de evolucin, tiempo requerido, ndice de eliminacin
o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la
patente.
Las fases de la investigacin son las siguientes:
Hiptesis de qu tipo de medicamento se va a buscar, con revisin de la bibliografa y patentes que haya sobre el tema, para ver qu tipo de sustancias hay similares, iguales o que estn directamente emparentadas con el objeto de la investigacin.
Con la informacin anterior se pasa el perodo de diseo molecular, en el cual,
sobre una estructura qumica se hacen diferentes simulaciones qumicas, bien
Figura 12.1. Fases en el desarrollo de un frmaco en EE UU: interrelaciones de las fases de evolucin, tiempo requerido, ndice de eliminacin o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la patente
226
sobre el papel o mediante diseos por ordenador, para llegar a una serie de productos interrelacionados, que se pasan a la fase de sntesis qumica. En esta fase
se pueden llegar a sintetizar de 300 a 500 molculas diferentes, en series de productos que pasan al laboratorio, donde se van probando para comprobar si tienen
o no actividad farmacolgica y si sta es la esperada u otra distinta pero no menos
interesante (Rodrguez-Villanueva, 1987).
Se ha calculado que para llegar a la obtencin de una molcula activa hay que
pasar por la batera de test unas 10.000 sustancias de las cuales escasamente una
decena de ellas tienen actividad.
Los frmacos se introducen en teraputica a travs de una de las siguientes
rutas: por casualidad o serendipia, por screening general, por extraccin de principios activos a partir de fuentes naturales, por modificacin o manipulacin
molecular de frmacos conocidos y, finalmente por sntesis planificada de compuestos qumicos sobre bases racionales.
Serendibidad o serendipia son dos vocablos espaoles que corresponden a la
palabras inglesa serendipity acuada por el escritor ingls Horace Walpole en el
ltimo tercio del siglo XVIII y derivado a su vez de una leyenda Los tres prncipes
de Serendib o Seremdip, nombre antiguo de Ceiln o de Madagascar). Segn
cuenta la historia, los prncipes viajaron separadamente por el mundo realizando
descubrimientos no buscados, pero valiosos y tiles, gracias a una combinacin de
suerte y sagacidad. Este trmino encuentra aplicacin frecuente en la Ciencia,
especialmente en los casos en el que el descubrimiento de un hecho o fenmeno
debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mismos, junto con condiciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de
ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1811.
Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazn un
fabricante de barrillas y salitres artificiales de Pars y por casualidad al verter cido sulfrico en lejas obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos),
observ unos vapores violceos que se condensaban en pequeas laminillas de
brillo metlico. As descubri el yodo, o mejor dicho el yodo le descubri a l,
segn podemos deducir de sus mediocres descubrimientos cientficos. Aunque
algunas voces han salido en su defensa, es cierto que si no descubre el yodo, no se
vera citado en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio no le condujeron a nada til. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la penicilina
es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farmacologa,
como el descubrimiento de factor relajante de origen endotelial por Furchgott que
dio lugar en ltima instancia a la comercializacin del sildenafilo o Viagra; la
introduccin de la imipramina como antidepresivo pensando que se trataba de un
neurolptico o el caso del ketotifeno, producto derivado del antiserotonnico pizotifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulacin de los mastocitos siendo
muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial.
El screening general consiste en someter cualquier sustancia qumica asequible a diversos ensayos biolgicos con la esperanza de que de algunos pueda deducirse cierta actividad til. Como mtodo esencialmente emprico, esta forma de
descubrir nuevos frmacos no es muy rentable. Una variante del mtodo consiste
227
228
Enfoque
Comentario
Toxicidad aguda
Toxicidad subaguda
Tres dosis, dos especies son necesarios hasta 6 meses antes del curso
clnico. Mientras mayor sea la duracin del uso clnico esperado, ms
larga ser la prueba subaguda.
Qumica clnica, sntomas y signos, estudios de autopsia, hematologa, histologa, microscopa electrnica.
Toxicidad crnica
Efectos sobre
reproduccin
Potencial
carcinognico
Potencial
mutagnico
229
Figura 12.2. Informacin preclnica necesaria antes de iniciar los estudios en el hombre
230
nico. Las etapas de desarrollo clnico de un frmaco tambin aplicables a los productos sanitarios, se establecen convencionalmente en cuatro fases:
Fase I: Que se realiza sobre voluntarios sanos. Est constituida por estudios
de farmacocintica y farmacodinamia que proporcionan informacin preliminar
sobre el efecto y la seguridad del producto en un nmero pequeo de voluntarios
sanos (frecuentemente varones estudiantes) o en algunos casos en pacientes, y
orientan la pauta de administracin ms adecuada para seguir con el desarrollo clnico del producto. Se trata de estudios de dosis nica, que requieren la aprobacin
del comit tico, valoran las respuestas inmediatas del nuevo frmaco, ya que normalmente no es posible llevar estudios a largo plazo en estos voluntarios.
Fase II: Que se realiza sobre enfermos controlados y escogidos estudiados
intensamente de manera abierta e incontrolada, son utilizados para observar si los
efectos farmacolgicos deseados son conseguidos en estados patolgicos y se
ensaya normalmente en un ambiente hospitalario.
Fase III: Que se realiza sobre enfermos frente a placebos, otros frmacos de
similar accin y se debe efectuar de forma ciega para no inducir a resultados falsos o influenciados.
Fase IV: Son estudios que se realizan con un medicamento despus de su
comercializacin; estos ensayos podran ser similares a los descritos en las fases
anteriores si estudian algn aspecto an no valorado o condiciones de uso distin-
231
tas de las autorizadas. En un cierto sentido esta ltima fase cubre toda la vida del
frmaco y trata de responder a algunas de estas preguntas: Altera algunos de los
procesos subyacentes de la enfermedad?, por qu no responden algunos pacientes?, cul es el potencial del frmaco por el mal uso o abuso?, existen interacciones del frmaco clnicamente relevantes?, existen reacciones adversas importantes poco frecuentes?, hay alguna indicacin nueva?
En la Tabla 12.3 se resumen las distintas fases del ensayo clnico.
Tabla 12.3. Fases del ensayo clnico de un frmaco
232
Estos criterios determinan, de hecho, industrialmente hablando, la propia peculiaridad del Sector Farmacutico que comprende dos subsectores muy diferenciados, ya que dentro de la produccin de medicamentos hay que distinguir dos
fases segn el nivel tecnolgico requerido:
La elaboracin de principios activos, basada en una moderna tecnologa
relacionada con la identificacin, formulacin, purificacin y sntesis de
nuevos frmacos.
La elaboracin y preparacin final de los productos farmacuticos (especialidades) en forma apta para ser dispensadas, lo que implica un nivel
tecnolgico competitivamente ms bajo.
Esta divisin no es tan simple como se plantea en el esquema, puesto que
muchas empresas e industrias del sector combinan ambas actividades, lo que se
llama empresas integradas, habiendo industrias del grupo primero que producen
principios activos para su autoconsumo y no tienen representatividad en el comercio o mercado general de los mismos.
De ah las dificultades que entraa el anlisis sectorial en profundidad, puesto
que siempre se vuelve sobre los temas estudiados por la mezcla que existe en el
sector y las diferenciaciones que no se pueden establecer de forma clara. La inves-
233
tigacin es bsica para el segundo subsector, pero se halla a caballo entre ambos,
puesto que las posibles sustancias investigadas han de pasar, tambin, por procesos tecnolgicos de fabricacin para llegar a la posterior investigacin profunda.
Pero en realidad el medicamento es una respuesta cultural ms a la necesidad de
eliminar la enfermedad y el dolor. La sociedad ha respondido a esa necesidad primeramente a travs del efecto mgicocurativo de elixires, piedras filosofales, el blsamo de Fierabrs, los molinillos tibetanos con oraciones grabadas que ejercen su
efecto al hacerlos girar por los fieles, etc.; esta idea an subsiste y nos explica el
auge ciertamente fugaz de sustancias tales como la jalea real o el hongo que mantienen su eficacia en la medicina cientfica a travs del efecto placebo (o nocebo).
El arte de curar est ntimamente relacionado con el medicamento:
El Altsimo cre en la Tierra los remedios y el varn prudente no los desecha, dice la Biblia. La teraputica moderna es enormemente eficaz y su actividad
ha trascendido al conocimiento de las gentes. Se toma pues el medicamento con la
seguridad de alcanzar la salud o un mayor bienestar. Dice Lain No parece exagerado decir que en la solucin inyectable o en la tableta se materializa y condensa
una parte importante de la historia universal. Saberes empricos, tcnicos y cientficos de la ms diversa ndole, directamente unas veces, como en el caso de la quina, la digital y la rauwolfia; indirectamente otras, a travs de intuiciones y conceptos que siempre nos conducen hasta la ciencia griega, o acaso ms all, la
historia y la prehistoria del frmaco ms nuevo se pierden, como suele decirse, en
la noche de los tiempos.
El medicamento transforma el espectro de la enfermedad y ha hecho desaparecer prcticamente la mortalidad e incluso la morbilidad por muchas infecciones;
los 15 primeros aos de la sulfamidoterapia ahorr milln y medio de vidas. La
sfilis, la tosferina, difteria, el tracoma, la tuberculosis, la fiebre reumtica han
sido vencidas por los medicamentos. Ha acortado la duracin de las hospitalizaciones. As en tuberculosis en 1959 slo los enfermos tenan 416 das de promedio de estancia sanatorial y en 1973 slo 138 das. Lo mismo pasa en otros muchos
procesos incluidos los mentales.
Se van a ir estudiando sucesivamente los distintos eslabones que influyen
positiva o negativamente en la salud y el bienestar social como consecuencia del
empleo de medicamentos (Domnguez Carmona, 1978).
Con independencia de la riqueza de un pas, los recursos sanitarios son siempre limitados, por lo que es necesario gastarlos de la mejor forma posible, porque
las necesidades sanitarias se incrementan en progresin geomtrica, pero los
recursos para cubrirlas ni siquiera aumentan en progresin aritmtica, hafarmaeconoma es la descripcin y el anlisis de los costes del tratamiento con frmacos
a los sistemas de salud y a la sociedad. En realidad el trmino engloba todas aquellas reas que consideran los aspectos econmicos de los medicamentos; impacto
en la sociedad, en la industria farmacutica, en las oficinas de farmacia, en los presupuestos nacionales, etc. Voy a tratar cuestiones tan bsicas como el uso racional
del medicamento, que consiste en que cada paciente tome en el momento oportuno, durante el periodo de tiempo necesario, en la dosis y forma farmacutica adecuada, el medicamento que ms conviene a su situacin clnica al menor coste
234
Coste-beneficio.
Coste-efectividad.
Coste-utilidad.
Minimizacin de costes.
La medida de los costes se hace siempre en unidades monetarias. En el anlisis coste-beneficio tanto los costes como los beneficios se expresan en unidades
monetarias. El resultado puede expresarse como proporcin (cociente coste/beneficio) o como valor neto (diferencia entre los beneficios y los costes). La
medida de la efectividad se hace en unidades clnicas habituales o en unidades
fsicas o naturales (por ejemplo: los aos de vida ganados, las muertes evitadas, el
porcentaje de xitos, la disminucin de la glucemia, de la tensin arterial, etc.). La
medida de la utilidad se realiza a travs de una unidad que integre cantidad y calidad de vida. Esto se consigue determinando los aos de vida ganados con una tecnologa, ponderndolos segn la calidad de vida obtenida. Las unidades obtenidas
son los aos de vida ajustados por calidad (AVAC). El anlisis de minimizacin
de costes es el mtodo ms simple de aplicar, pero a la vez el que requiere tomar
ms precauciones. El anlisis de minimizacin de costes se utiliza cuando se
demuestra que no existe diferencia entre las opciones comparadas, en cuyo caso
es suficiente comparar sus costes para seleccionar la ms barata.
La efectividad mide los efectos de una intervencin en las condiciones habituales de uso; se diferencia de la eficacia en que en sta los sujetos del estudio
estn sometidos a mayor control y los criterios de seleccin son ms restringidos
(por ejemplo, ensayos clnicos con frmacos). La eficiencia mide los efectos de
una intervencin en funcin de los recursos utilizados.
El lector que desee ampliar sus conocimientos de Farmacoeconoma puede consultar las obras: Lobo F: Medicamentos: Poltica y economa, Barcelona, Masson
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medicamentos, Madrid, Editores Mdicos Asociados, 1995 y Bada X, Rovira J:
Evaluacin econmica de medicamentos, Madrid, Luzn-5, 1994.
RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD
En el estudio de la enfermedad como ente sanitario y social hay que tener en
cuenta la existencia de, por un lado, enfermos subclnicos, que los exmenes en
salud deben descubrir y tratar, y por otro lado, los neurotizados que tienen necesi-
235
dad de afectos, de dependencia, xito o castigo. Los simuladores frente a los cuales la medicina tiene una serie de actuaciones muy importantes.
Me voy a ocupar slo del paciente que tiene sntomas de una enfermedad,
especialmente el malestar, el dolor y la disfuncin orgnica que le informan de
una merma en la salud y que se traducen en preocupacin y en casos extremos en
angustia ante el cambio de rol, incluso la muerte que la enfermedad puede condicionarle. Parece que esta preocupacin es propia del hombre sea cual fuere su cultura y situacin socioeconmica, aun cuando la aceptacin del estado de enfermo
est relacionada con la personalidad del paciente y su cultura.
Ante la presencia de esta enfermedad, y de acuerdo con el grado de esta preocupacin o angustia y con la cultura (ideas, prejuicios, etc.) en la que el paciente
est inmerso y el grupo al que pertenece, responde de modos diferentes: as, el
campesino resiste ms la enfermedad y se trata menos. La aceptacin de la enfermedad y el modo de responder a ella tienen una importancia relevante.
Consideremos estos tres tipos de comportamiento:
1. El paciente no acta.
2. Opta por la automedicacin.
3. Recurre a la asistencia mdica.
1. El paciente no acta, se inhibe ante su enfermedad, bien por cosiderarla
banal o indigna de prestarle atencin, bien por miedo al dao, errores, etc., de la
asistencia mdica. Porque acepta la enfermedad por fatalismo o como castigo. Por
prejuicio religioso considerando que si en su gnesis han intervenido poderes
sobrenaturales no debe contrariarse a estas potestades.
2. La automedicacin es una parte de la sociologa del medicamento. La persona que nota sntomas de una enfermedad puede decidir que su alteracin no
necesita del mdico, sino que estima que puede bastarle el empleo de un determinado medicamento. Es pues una respuesta cultural ante el hecho de la prdida de
la salud y el comportamiento que determina sta. Influye tanto por la intensidad y
gravedad de los sntomas, la educacin, la experiencia y conocimientos adquiridos
de la persona en relacin a aquellos, como por la cultura en relacin con la enfermedad, la medicina naturalmente con el medicamento que tiene y el grupo social
al que pertenece la persona. La neurotizacin individual y social se manifiesta en
el abuso de medicamentos, especialmente psicotropos. El que toma estimulantes
para neutralizar somnferos que tom la noche anterior ha entrado en el crculo
vicioso de la pastilla. Los analgsicos calmantes, etc., llenan los bolsos de las
seoras y los bolsillos de los hombres, es la farmacomana; por ejemplo, es frecuente la aspirinomana en mujeres que incluso la toman para prevenir cefaleas,
otras veces para reanimarse. No es pues, normalmente, un ndice de desconfianza
hacia el mdico. En ocasiones se debe a no desear que el mdico conozca la enfermedad, caso por ejemplo, de las enfermedades venreas; o por pudor ante el reconocimiento, aunque a veces refleja un rechazo al mdico en cuanto a persona, profesional o a su actuacin como, por ejemplo, si tiene miedo a inyecciones o a que
le obligue a dejar de fumar, beber, etc., o bien que le aconseje cambio de su traba-
236
jo, que la consulta sea cara, complicaciones de la asistencia como por ejemplo, la
necesidad de alguna intervencin quirrgica, peticin de anlisis, etc. (Herxheimer, 1978).
Influye mucho en el consumo hasta el punto que, cuando en 1971 los pases de
la CEE se inclinaban a disminuir la venta libre, los fabricantes alarmados se reunieron en Badn para tratar el problema. En el Reino Unido son muy dados al do
yourself pese a que tienen un Servicio Nacional de Salud de los mejores del mundo. El ms importante de los medicamentos despachados sin receta ascendi en
1970 a 50 millones de libras, y en EEUU a 7.000 millones de dlares.
En las encuestas sobre automedicacin, hay que tener en cuenta que no es
igual automedicacin que adquirir los medicamentos sin receta, ya puede estar
siguiendo un tratamiento puesto por el mdico anteriormente o haber perdido la
receta, etc.
A la automedicacin puede llegarse por rechazo a la Asistencia Mdica, bien
provocado por contactos anteriores o como consecuencia de una mala relacin
mdico-enfermo en el curso del proceso actual. El paciente usa la automedicacin
como complemento o sustitucin de la atencin mdica.
En la automedicacin el paciente est influido por:
a) Familiares, amigos, etc., es decir; por personas relacionadas con l, pero
sin un conocimiento cientfico de la medicina, ni de la teraputica.
El que se ha curado mientras empleaba un determinado medicamento atribuye a ste su curacin, cosa posible, y les aconseja a sus amigos que piensa que
pueden estar aquejados de un proceso semejante. Los grupos sociales en los que
hay poca diversidad de profesiones tienden a recibir consejos de personas no calificadas especialmente. El grupo sociocultural se refleja tambin en el tipo de
medicamentos usados en la automedicacin.
b) Autoexperiencia por el conocimiento a travs de usos anteriores del producto con buen resultado.
c) La transmisin vertical, a travs de generaciones de unas pautas de medicina tradicional, muchas veces natural (extractos, jugos, races, miel, etc.). Se presenta fundamentalmente en personas para las cuales la naturaleza es la panacea de
todos los males del hombre y en comunidades donde la transmisin cultural es
fuerte, como en: etnias, medio rural, familias, etc., donde pueden perpetuarse el
conocimiento y empleo de ciertos remedios.
d) Por la propaganda considerando como tal a todo escrito, ilustracin o contenido audiovisual (cintas magnticas, discos, pelculas, murales, radio, televisin, etc.) dirigidos a aumentar el consumo de un medicamento y obtener beneficios. Es un factor importantsimo del consumo. La publicidad hace que la gente
crea que conoce los medicamentos. Un medicamento desconocido es ineficaz
socialmente; son muchas las vidas que se han perdido por este hecho. Debera
estimularse la de los medicamentos preventivos inocuos. Pero al mismo tiempo al
ser la publicidad un formidable mtodo de promocionar un producto se puede caer
en el error de querer imponerlo desfigurando la verdad. Una mentira sigue sindolo aun impresa. Pero aun siendo verdica la propaganda de los medicamentos
237
pueden ser contraproducente y hay que tratarla con gran atencin y cuidado. Los
pacientes neurticos son los ms afectados por la propaganda.
La importancia de la publicidad es tan grande que en los EEUU dedican a ella
tres o cuatro veces ms que el valor de lo invertido en la investigacin. Los gastos
de promocin, folletos, publicidad, etc., costaron al enfermo americano unos
1.200 millones de dlares en 1975, y en el conjunto de pases desarrollados super
a los 3.000 millones de dlares en 1970. En Espaa se sabe que supone al ao bastantes miles de millones de pesetas.
De otro lado, la automedicacin tiene estas consecuencias nocivas:
Yatrogenia. El profano slo conoce, como mucho, el valor positivo del medicamento, pero no las contraindicaciones y la toxicidad, ni el modo correcto de
usarlo. Puede ser muy importante. En EEUU, se calcula que mueren 100 personas
al da por automedicacin.
Es sintomtica, y la enfermedad puede complicarse o bien modificarse en su
clnica, haciendo ms difcil el diagnstico a cargo del mdico o bien, se emplean
dosis inadecuadas o duracin indebida del tratamiento.
Puede ocasionar el retraso en un tratamiento etiolgico.
Para poder obtener de la automedicacin el mejor resultado en Salud, se hace
necesario regular estos aspectos:
A) Educacin sanitaria de la poblacin, en orden a conocer la trascendencia
de la automedicacin y sus riesgos, el tiempo de enfermedades, procesos que pueden tratarse ellos mismos y la vigilancia que deben efectuar continuamente.
B) Control de dispensacin del medicamento, como se hace con las armas de
fuego. La receta en sus diversas modalidades oficiales (receta para estupefacientes), implica que el mdico ha estudiado al paciente y ha asumido la responsabilidad del tratamiento prescrito. Los medicamentos que deben prescribirse con la
receta se llaman deontolgicos, y constituyen el 90 por 100 de todos ellos. De venta libre pueden ser aquellos medicamentos que sean atxicos, si es que existe alguno (Paracelso deca que todo es veneno, dependiendo de la dosis) sin contraindicaciones, de fcil uso y administracin sencilla, con amplio margen de
manejabilidad teraputica, sin que enmascare la tos, enzimas digestivos, anticefaleas, etc.
Por ello, debe ser exigida la receta para los antibiticos, hormonas naturales y
sintticas, cardiotnicos, diurticos, cornezuelo de centeno, prostigmina, psicotropos, adelgazantes, los que tengan menos de tres aos de experiencia clnica,
etc. Un caso especial es el de los anticonceptivos.
En Alemania Federal slo se exige receta cuando el medicamento pueda poner
en peligro de salud, directa o indirectamente. En los pases escandinavos, sobre
todo en Dinamarca se requiere receta, aunque desde 1975 se permite introducir
medicamentos comprados en el extranjero con fines personales, incluso aquellos
que estn prohibidos en el pas. En Inglaterra se exige receta para todos los medicamentos, incluida la aspirina. En 1970 se aconsej que los miembros del staff de
los hospitales de la Seguridad Social deberan obtener los medicamentos necesa-
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rios para su tratamiento personal, del mismo modo que las dems personas para
evitar el autodiagnstico y la autoprescripcin. En Suiza hay cinco categoras de
medicamentos, de los que slo dos pueden venderse en drogueras o en venta
libre. En Francia hay tambin un concepto restrictivo,
La O.M. de 14 de agosto de 1965 (BOE del 28 de septiembre) y la Resolucin de la Direccin General de Sanidad de 2 de noviembre de 1965 (BOE del
25 de noviembre), dio una lista de medicamentos para los que se exiga receta
mdica, en la que debe constar el nmero de colegiado y la fecha de expedicin,
cosa que suele omitirse, y por supuesto que no contengan algn producto estupefaciente.
La Subdireccin General de Farmacia ha establecido en 1976 unos smbolos,
que deben estar colocados en la parte superior de los envases, para simplificar la
dispensacin de los medicamentos:
Crculo blanco, smbolo que abarca a los medicamentos que deben venderse con receta, con independencia de su composicin.
Crculo blanco, dividido por la mitad: medio crculo blanco y medio
negro. Corresponde a los medicamentos que por tener caractersticas de
psicotropo pueden actuar sobre el psiquismo y deben venderse tambin
con receta.
Crculo opaco, significa que el frmaco debe venderse tambin con receta,
y se reserva a los estupefacientes, medicamentos peligrosos respecto a
dependencia y toxicomana.
C) Consulta al farmacutico que es el experto en medicamentos, que en los
casos, y slo en estos, en los que est justificada la automedicacin aconseje en la
eleccin.
Este aspecto est influido por tres factores sociolgicos importantes:
a) Conocimientos tcnicos del farmacutico.
b) Influencia que en l haya ejercido la propaganda.
c) Afn de lucro que le incite, an inconscientemente, a despachar el medicamento que ms beneficio le procure, o el que tiene en existencia.
Ya slo este papel esencial justificara la titularidad farmacutica de las Oficinas de Farmacia, y naturalmente, la presencia funcional ininterrumpida y no delegada del farmacutico en ella.
El farmacutico es el ltimo profesional de la salud con el que el paciente contacta antes de tomar el medicamento (en algunos casos el ATS cuyo papel es tambin muy importante), y adems el que lo dispensa. Por ello tiene un papel muy
importante para evitar el hiperconsumo de medicamentos no prescritos. Su consejo en la automedicacin debe ser muy cauto, teniendo en cuenta las indicaciones
dichas anteriormente; el mancebo nunca debe intervenir por supuesto, en este
campo. Su papel se amplifica cuando deba advertir algn posible error en la receta o en la prescripcin, pues debe hacerlo con discrecin y claridad, teniendo en
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mdico y tambin la del paciente se hayan dirigido ms a esta ltima forma de tratamiento, olvidando a las otras, a nuestro juicio ms importantes, y esto hace que
el mdico tenga tendencia a recetar. Se exige el medicamento como una estereotipia fijada, por ejemplo, de personas de prestigio, como los dolos, superiores,
mayores, etc. El enfermo se muestra adems impaciente si la curacin no aparece
rpidamente. El mdico debe tener en cuenta lo que Michel Bosquet escriba: las
tres cuartas partes de los pacientes que en las aglomeraciones de ms de 100.000
habitantes acuden a la consulta no tienen una enfermedad definible: buscan verse
reconfortados y aliviados en su angustia, su desdicha, sus dificultades para soportar las condiciones materiales, trabajo, vivienda, familia y morales (soledad, aburrimiento, falta de contacto y comunicacin con los otros) en que se desenvuelve
su vida. Son personas que no pueden ms.
En la indicacin de un medicamento, el mdico est influido, entre otros, por
los siguientes parmetros:
3.1. Por los conocimientos farmacolgicos y teraputicos del mdico. Hay
grandes fallos en conocimientos farmacolgicos del mdico, agravados por el
enorme cmulo de datos que hay que saber sobre la eficacia, las indicaciones, las
contraindicaciones, as como los factores que influencian su accin, como la edad,
gestacin, estado del rin, estmago, hgado, etc.
El conocimiento de los mdicos sobre los antibiticos es malo. En EEUU un
test elaborado por el Prof. Harold C. Neu, de la Columbia University College de
Nueva York, demostr que la mitad de 4.513 mdicos, que de modo voluntario se
sometieron al test, slo dieron un 68 por 100 de respuestas correctas, cuando lo
deseable sera al menos el 80 por 100 (Laporte et al., 1976; Domnguez Carmona,
1978; Velasco, 1983).
3.2. Exigencia del enfermo para que el mdico le prescriba medicamentos,
incluso an sin estar seguro de que el mdico ha formado juicio sobre l, pero
como tienen puesta su confianza mucho ms en los frmacos que en el mdico,
ste est obligado a recetar ms que a estudiar al paciente; un mdico que no recetara ciertos medicamentos no tendra clientes, y aqu juega papel la competencia
profesional, si no receta antibiticos nuevos o productos caros decepciona a su
cliente. As, condicionado el mdico, receta, y como la mayora de los enfermos
curan solos y en otros como la amplitud de las acciones teraputicas es grande, se
puede curar sin haber hecho un diagnstico ni siquiera sindrmico.
El mdico se ve abrumado por la demanda del paciente, que de modo tcito o
expreso, le exige recetas abundantes de medicamentos caros. A veces no tiene
tiempo de estudiar al enfermo, y por ello o por falta de preparacin y autoconfianza acta complacientemente y como hay varios sntomas, receta sintomticamente
para quitarse al enfermo de encima y receta varios medicamentos; es la polifarmada. El mdico hace as una teraputica de complacencia que hace creer al enfermo
que el mdico conoce su enfermedad. Hay que tener en cuenta que el mdico puede usar el medicamento slo por su accin placeba, sobre todo en neurticos, aunque tienen el inconveniente en estos casos, que contribuye a fijar la enfermedad en
el paciente si el mdico no sabe dirigir la curacin de ese enfermo.
241
En ocasiones la enfermedad es menos peligrosa que el camino que el medicamento seala para la curacin; supone el engao de hacer creer al enfermo que
est diagnosticado. Esto tiene el riesgo, aunque el medicamento sea inocuo, de dar
una justificacin a unos sntomas, es decir, de crear una enfermedad en el paciente que adems pudiera quedar enmascarada en su clnica y evolucionar por una
medicacin inadecuada, reforzando la unin mgica que el enfermo establece con
el medicamento. Creo que dos tercios de las prescripciones de antibiticos son al
menos innecesarias, y que el 60 por 100 de las recetas son intiles o irreflexivas.
El mal uso de aqullos podra disminuirse mucho haciendo previamente un antibiograma y sabiendo interpretar sus resultados.
En todo esto influye muchsimo la formacin del mdico y su prestigio profesional, que har por un lado que el enfermo tenga confianza en l y espere a que el
diagnstico est establecido correctamente y aumenta la seguridad del mdico en
su actuacin. El mdico con categora cientficas prescribe slo lo necesario e inocuo, una vez establecida correctamente la prescripcin. Los mdicos con ms
autoridad y experiencia suelen recetar menos que los que tienen menos personalidad profesional. Pero con frecuencia el mdico carece de informacin bsica
sobre todo en el variable campo de la farmacologa y teraputica, por lo cual queda incapacitado para resistir la presin del enfermo y recetar por complacencia,
cuya institucionalizacin es un hecho entre nosotros y en otros pases. Es raro
atender a un enfermo sin recetarle algo. Los organismos asistenciales con prestigio, como son los hospitales, deben educar al pblico en este campo. Lo que se
prescribe en el hospital tiene tendencia a perpetuarse como tratamiento del enfermo, pues los mdicos de cabecera suelen continuar con las mismas prescripciones,
y el paciente desea en general seguir tomando los mismos medicamentos. De ah
el inters de una buena formacin farmacolgica de los mdicos del hospital y de
la existencia de un Servicio de Farmacologa Clnica en ellos.
3.3. Eleccin del medicamento. Una vez decidido a emplear medicamentos
surge el problema, la eleccin de los mismos. En esto va a estar tambin condicionado por el conocimiento del nombre y composicin y propiedades de las especialidades. Esto plantea otro problema con muchas facetas, destacando las
siguientes: nmero de especialidades, el problema de la publicidad dirigida al
mdico, etc. (Arranz, 1979; Alonso, 1989; De la Fuente, 1986; Rodrguez, 1988;
Alberti, 1987; Alloza, 1985; Farmaindustria, 1988; Laporte y Tognoni, 1983;
Valle, 1990).
3.4. Consumo de medicamentos. La adquisicin del medicamento nos conduce a un importantsimo aspecto sociolgico del medicamento que es el consumo del mismo que repercute socialmente por el conjunto de sus efectos sobre los
pacientes de modo que podramos establecer un ndice de consumo medicamentoso que sera un parmetro importante de la contaminacin medicamentosa de
la poblacin y de otro lado por su costo. Es un importante parmetro epidemiolgico en el que se refleja no slo la morbilidad sino una gran cantidad de factores
socioculturales. Es enorme, se estima un consumo mundial de 20 millones de pildoras diarias, o sea, ms de media pastilla diaria por persona.
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a) No tomarlo. El enfermo puede rechazar el medicamento de modo consciente si estima que el mdico no le ha interpretado correctamente; sera un rechazo del mdico ms bien que del medicamento. En este aspecto el mdico tambin
debe explicar claramente y con tiempo lo que espera del medicamento para que el
enfermo lo acepte y, muy especialmente, el tiempo en que espera se presente la
mejora.
En otros aspectos no lo toma por miedo a los efectos txicos. Es lo que expresa esa conocida frase de voy al mdico porque tiene que vivir, compro el medicamento porque el farmacutico tiene que vivir y no lo tomo porque tengo que
vivir yo tambin. Tambin por perjuicios culturales o religiosos (testigos de
Jehov, por ejemplo).
Ms frecuente es una negacin de su estado de enfermedad; suprime los aspectos circunstanciales del estar enfermo, como es el tomar un medicamento, o
bien el no desear curarse para conseguir beneficios secundarios (afectivos o
econmicos) del estar enfermo. A veces lo toma, tal vez forzado, pero lo devuelve
por vmitos provocados o espontneos. Esta faceta psicolgica es importantsima
y el mdico debe conocerla.
El rechazo puede no ser absoluto y revelarse en tomar el medicamento en
menor cantidad o ritmo. El olvido de efectuar alguna toma puede tener este origen
o bien ser debido a que el mdico no insisti en la importancia de seguir la prescripcin correctamente y as por comodidad no lo toma en forma indicada, por
ejemplo, deja de tomar la dosis nocturna, o bien, toma slo algunos de los medicamentos recetados.
La organolepsis, que tiene tambin efecto placebo o nocebo, no debe infravalorarse, pues va a influir mucho en la utilizacin del medicamento e incluso puede causar una sobredosificacin o una administracin continuada como por ejemplo, lo tienen los analgsicos y laxantes infantiles de sabor dulce.
En el medio rural o con poca cultura los medicamentos sofisticados, tales
como inyectables, impresionan a los enfermos. Los supositorios son mal acogidos
salvo, tal vez, para nios (est lejos de lugar donde actan, por ejemplo, para curar
la tos).
En ocasiones no se utiliza porque se desconoce o se duda en el modo de
empleo. En este aspecto el mdico debe hacer la prescripcin muy detallada por
escrito expresando todos los aspectos que el paciente debe conocer.
El prospecto del medicamento es otro aspecto a cuidar. Hay personas que los
leen muy atentamente (La Pharma-Information Basel encuesto en 1972 a 1.400
personas y result que el 89 por 100 se interesaban mucho o bastante por los prospectos) y pueden sacar de ellos una idea falsa del medicamento, rechazando la
medicacin, por ejemplo, deben dar solo claras indicaciones, que puedan ser tiles al enfermo y un recordatorio de urgencia para el mdico, como es la composicin preferente con nombres genricos internacionales, dosificacin y modo de
empleo, contraindicaciones, posibles efectos adversos y modo de evitarlos, estabilidad y tiempo de conservacin. En algunos pases como Canad, Noruega y
Suecia no llega el prospecto al paciente.
El medicamento adquirido y no usado tiene dos destinos. Uno es el ser tirado,
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b) El paciente puede decidir tomar el medicamento, pero esta toma puede ser
o no correcta. Para conseguir que lo sea es importante que el mdico d instrucciones claras y precisas sobre la va, ritmo, relacin con comidas, etc. (por ejemplo, la ampicilina debe darme en ayunas, la griseofulvina por el contrario se absorbe mejor si hay grasa en el intestino, los antibiticos tpicos en el imptigo deben
ponerse quitando previamente las costras, etc.).
Muchos enfermos por vergenza no se atreven a pedir aclaraciones. El mdico
debe descender a dar todos los detalles aunque sean obvios pues la comprensin del
paciente puede ser baja. Por ejemplo, se han dado casos peregrinos como melenas
provocadas por supositorios antihemorroidales introducidos con su envoltura. Estimamos que el 40 por 100 de los enfermos no toman correcta la prescripcin.
Aceptado que el enfermo toma el medicamento de modo correcto, teniendo en
cuenta solo, como final de estas posibles eventualidades que se plantean en relacin
con el medicamento, que este haya sido prescrito correctamente y utilizado de acuerdo a la ciencia mdica hemos de estudiar los efectos que el medicamento tiene.
Aqu influir tambin el efecto placebo derivado de la buena relacin mdicoenfermo o el de nocebo si la relacin fue deficiente. El grupo social por otra parte
a travs de estmulos sensoriales y estados de nimo modifica la respuesta a los
medicamentos. As, las anfetaminas dan sntomas de excitacin ms acusados
cuando se toman en grupos, que cuando el sujeto est solo (fenmeno de toxicidad de grupo que tambin se presenta con otros estimulantes del sistema nervioso
central, como la cocana).
YATROGENIA
Nombre que procede de Itarones, uno de los apelativos de Apolo, es la otra
cara de la moneda de la medicacin. El medicamento ejerce su accin yatrognica por toxicidad directa o indirecta, determinando alergia, resistencias, mutaciones o teratognesis. De la resultante de la yatrogenia con el beneficio depende el
juicio de su valor en teraputica. Ha sido conocida desde que la medicina se evalu a s misma. Al Razi, mdico jefe del Hospital de Bagdad (865-925) la estudi
y el tambin rabe Al Nadim escribi hacia 935 estas tres obras: Los errores de
las intenciones de los mdicos sobre las purgas de los enfermos con fiebre antes
de que el tiempo haya madurado, Sobre la razn por la que los mdicos ignorantes, las personas ordinarias y las mujeres de las ciudades tienen ms xito que
los hombres de ciencia en el tratamiento de ciertas enfermedades y de los pretextos que los mdicos alegan para excusarse y finalmente una carta que explica
porque un mdico hbil no tiene el poder de curar todas las enfermedades
(Garca Valdecasas, 1990; Snchez Garca, 1990; Garca 1989; Martn, 1989).
Entre la potencia cada vez mayor del medicamento ha ido quedando absuelto
el antiguo concepto del primun nihil nocere de modo que suele preferirse el
actuar, aunque sea con riesgo, que el evitar que el medicamento tenga algn efecto nocivo. Los medicamentos son cada vez ms potentes y con ms riesgo de
efectos colaterales importantes.
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medicamentosas las intoxicaciones provocadas por la ingestin voluntaria o involuntaria de dosis excesivas de un medicamento. A la hora de valorar los efectos
indeseables de los medicamentos, es conveniente definir algunos trminos:
Sobredosificacin. Se trata de un efecto farmacolgico caracterstico, pero
excesivo, producido por la administracin de un medicamento a dosis superiores
a las que normalmente se recomienda. Puede ser absoluta o relativa: en la absoluta hay exceso de dosis; en la relativa la dosis es correcta, pero se administra a sujetos hipersensibles, hipotiroideos, recin nacidos, ancianos, insuficiencia heptica
o renal, etc.).
Efecto colateral es aquel efecto producido con las dosis habituales del medicamento, pero que no se desea en un determinado momento, por ejemplo la somnolencia que se presenta con los antihistamnicos H-l clsicos utilizados como
antialrgicos o los trastornos de visin provocados por los frmacos anticolinrgicos en el tratamiento del ulcus gastroduodenal, o los cuadros de despersonalizacin en ancianos que reciben antidepresivos tricclicos clsicos, o la ginecomastia
inducida en adolescentes por los neurolpticos.
Idiosincrasia es una respuesta atpica de un enfermo a un medicamento, que
habitualmente, no se produce al administrarlo a la mayora de las personas y que
reconoce unas bases genticas. Por ejemplo las crisis hemolticas que provocan las
sulfonamidas en personas con un dficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa. Puede ser farmacocintica, relacionada con el metabolismo de los frmacos, o farmacodinmica relacionada con sus efectos.
Hipersensibilidad. Se trata de una reaccin que no se explica por las acciones
farmacolgicas de ese medicamento, que se debe a una reactividad alterada de ese
enfermo y que se considera que es de tipo inmunolgico. Una de las caractersticas diferenciales de las reacciones por idiosincrasia de las debidas a hipersensibilidad es que estas ltimas requieren que haya existido una exposicin previa al
medicamento.
Efecto secundario es un efecto farmacolgico que es consecuencia indirecta
de la accin principal del medicamento y que no es debido a sobredosificacin,
idiosincrasia, hipersensibilidad; por ejemplo, la hipopotasemia provocada por los
diurticos del tipo de la furosemida o las tiacidas.
Interaccin medicamentosa es una respuesta farmacolgica no habitual que no
puede explicarse por la accin de un solo frmaco y que se debe al efecto simultneo de dos o ms medicamentos. Por ejemplo la arritmia causada por la administracin simultnea de un glucsido cardiaco y un diurtico depletante de potasio.
En trminos generales se puede afirmar que las reacciones adversas de los
medicamentos son de dos tipos: de tipo cuantitativo y de tipo cualitativo. Las primeras slo se diferencian de las respuestas normales en cuanto a la intensidad,
pero son farmacolgicamente iguales, dependiendo de la dosis (sobredosificacin) o de una susceptibilidad especial de la persona (intolerancia) y pueden evitarse ajustando las dosis a las necesidades de un enfermo concreto, son frecuentes,
no suelen ser graves, estn relacionadas con la dosis y la respuesta es previsible.
Las reacciones adversas de tipo cualitativo son farmacolgicamente distintas de
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las respuestas normales y dependen de una reactividad especial del enfermo (idiosincrasia o hipersensibilidad) y en general no pueden predecirse ni evitarse, son
muy poco frecuentes, suelen ser graves, no estn relacionadas con la dosis. Son
reacciones adversas de distinto tipo las debidas a tratamientos prolongados como
la nefropata ocasionada por los analgsicos no esteroideos o la toxicidad retardada como la teratognesis o carcinognesis cuya descripcin rebasa considerablemente los lmites que me he propuesto en este trabajo.
En la deteccin de las reacciones adversas se utilizan los siguientes mtodos:
No voy a comentar estos mtodos que rebasan ampliamente los lmites que me
he marcado al escribir este trabajo, pero proporciono algunas referencias esenciales para que sean consultadas por cualquier persona interesada (Laporte, 1993;
Carvajal, 1993; Abajo et al, 1992; Bada y Salva, 1980; Dukes, 1996; Matos,
1995; Portles y Vargas, 1993).
COSTES DE LOS MEDICAMENTOS
Estructura de costes de las empresas farmacuticas
investigadoras-innovadoras
En este apartado nos referimos exclusivamente a aquel sector de empresas de
la industria farmacutica que asume todo el proceso econmico que implica la
comercializacin de un medicamento, desde la investigacin bsica hasta la venta
y el sistema de distribucin (Rosch, 1973; Tisseyre-Berry y Belaisch, 1981; Flaquer, 1982; Domnguez, 1985; Arranz, 1990).
Costes del proceso de produccin de un medicamento:
Teniendo en cuenta las distintas fases de dicho proceso de produccin de los
medicamentos, se van a analizar las caractersticas de los recursos que absorben y
de los costes que generan:
Costes de investigacin y desarrollo. Los muy elevados requisitos de seguridad, eficacia y tolerancia a que estn sometidos los frmacos, han hecho de la
investigacin de medicamentos una de las ms caras. Las largas series de ensayos tecnolgicos, farmacolgicos, bioqumicos, galnicos y clnicos de los preparados, se han vuelto imprescindibles. Para generar un medicamento y superar
estos ensayos, deben transcurrir varios aos, en muchos casos de ocho a diez
aos, dependiendo de la magnitud del equipo investigador, de la costosa insta-
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Figura 12.3. Relacin entre el nmero de nuevos registros y el coste de comercializacin de los
productos en miles de dlares. Tomado de Haen, New Products Parade, et Pharmaceutical Manufacturera Association USA
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Figura 12.4. Estructura de los precios de los medicamentos producidos por la industria farmacutica de investigacin. La Figura b representa la estructura de costes de la industria investigadora.
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ductos de menos venta alcanzaran unos precios exorbitantes. Como ello no parece socialmente deseable, las empresas intentan recuperar los contes de investigacin a travs de la venta de los productos de mayor xito, lo cual es objeto muchas
veces de crticas a todas luces injustificadas.
En conclusin, dada la estructura de costes de la industria farmacutica, el
clculo de los mismos NO brinda un instrumento adecuado para deducir el precio
de venta a partir de los costes. El clculo de costes puede ayudar a comprobar la
conveniencia de las posibilidades de precio resultantes de la situacin de mercado, sea libre o intervenido, desde el punto de vista de la empresa, pero no suministra un criterio socialmente aceptable de determinacin de los precios individuales de los medicamentos.
Esto explica las dificultades con que se encuentran la Administracin y la
Industria en los pases en que la regulacin de los precios de los medicamentos se
basa en una propuesta de escandallo por parte de la Empresa que debe ser aceptada por la Administracin Sanitaria; cual es el caso de Espaa.
Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.)
y en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.)
La estructura de costes de una empresa farmacutica depende de la clase y
amplitud del proceso productivo y de las funciones que asume.
Las E.I. basan su surtido en productos procedentes de su propia investigacin,
manteniendo adems un flujo constante de innovaciones, suministrando informacin cientfica y mdica y dedicando una atencin intensiva a todo su surtido. Las
E.I. aseguran la produccin y logstica de sus productos para satisfacer en todo
momento la demanda mundial, lo que implica dedicar recursos adicionales al
mantenimiento de elevados niveles de existencias y a una capacidad productiva
infrautilizada.
Por su parte, las E.N.I. concentran su actividad en la produccin de preparaciones imitadas o estndar y se aprovechan de la extrema tarea pionera desarrollada por las E.I.
Las E.N.I. escogen productos de gran venta con un mercado ya establecido,
conocidos por la profesin mdica, lo que les evita los riesgos de lanzar nuevos
productos al mercado y los costes que supone la introduccin de un nuevo ingrediente. Normalmente no proporcionan informacin mdico-cientfica o bien se
limitan a copiar la que facilita el producto original.
En resumen, las E.N.I. no tienen que soportar los elevados costes de investigacin y desarrollo (I y D) y de informacin mdica. Sus inversiones son mucho
menores que las de las E.I. pues no tienen que dedicar un gran volumen de capital
en investigacin y desarrollo, ni en existencias, ni en capacidad productiva excedentaria, pues en general no asumen la responsabilidad de un suministro continuo
y permanente del mercado.
En consecuencia, no tiene sentido comparar los precios de las E.I. con los de
las E.N.I. como si produjesen bienes idnticos. En realidad existen diferencias
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Incluso los xitos teraputicos obtenidos hasta el presente con los citostticos,
son muy modestos si se tiene en cuenta lo que an queda por hacer.
Con el tiempo, las enfermedades an no vencidas se podrn mantener dentro
de unos lmites prudenciales nicamente si se completa el tratamiento sintomtico, en la actualidad casi exclusivamente curativo, por una medicina preventiva.
En la farmacologa se encuentra la clave del xito en el desarrollo de modelos
ms sugestivos que no solo suministren resultados reproducibles, sino que correspondan a la realidad clnica mejor que hasta el presente, y permitan una valoracin
especfica.
Tambin se espera realizar adelantos en la aclaracin de los mecanismos patofisiolgicos que determinan las gnesis de una enfermedad.
Pero, en el momento actual, el campo ms sugestivo y ms deslumbrante en el
sector cientfico natural de la biologa, es la ingeniera gentica.
Utilizacin de la clula viva como biorreactor
Los procedimientos clsicos de fermentacin, utilizan el maravilloso potencial de sntesis de los organismos para la obtencin de un gran nmero de produc-
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tos para los ms diversos campos de aplicacin. Abarcan desde los productos alimenticios y estimulantes, hasta los antibiticos de gran eficacia, pasando por los
esteroides y la insulina.
El objetivo de la biotecnologa moderna es optimizar determinados rendimientos fisiolgico-metablicos y bioqumicos de sistemas biolgicos y utilizarlos en buenas condiciones econmicas. Como productores son apropiados
los microorganismos, de preferencia las bacterias y las levaduras, y en un futuro no muy lejano, tambin los cultivos celulares y tisulares. A diferencia de lo
que ocurre en la sntesis orgnica, el reactor clula viva necesita para las biorreacciones, nicamente fuentes fcilmente accesibles de hidrocarburos, nitrgeno, minerales y oligoelementos; las posibilidades de utilizacin del potencial
de biosntesis, son muy amplias y ofrecen una cantera de invencin e innovacin prcticamente no exploradas en la actualidad, ms que en unas pequesimas parcelas (enzimas, hormonas, antibiticos, aminocidos, grasas, protenas, interfern, alcohol, hidratos de carbono, biogas con produccin de
energa, etc.).
El campo de la ingeniera gentica, comprende la tcnica de penetrar en la
clula viva, aislar la sustancia gentica responsable de la herencia y de la reproduccin y modificarla casi a medida.
A este fin, era, naturalmente, premisa indispensable el conocimiento de la
composicin gentica, que se llama genoma.
Esto se ha logrado y ahora la biblioteca biomolecular crece diariamente.
Pero durante mucho tiempo no hubo herramientas moleculares, con las que
fuese posible extraer o intercalar selectivamente una determinada informacin
hereditaria a partir de esta composicin, hasta que, no hace mucho tiempo, se
descubri que la naturaleza misma suministra tales instrumentos de corte, es
decir, los enzimas restrictivos y tambin los correspondientes enzimas cohesivos en forma de ligasas para intercalar nuevos elementos de informacin gentica. La tecnologa consiste fundamentalmente en aislar el genoma de un organismo, cortarlo en trozos diferentes, esperando que en uno de esos trozos del
genoma (DNA) se contenga el gen que va a expresar la protena. Una vez cortado el DNA, los fragmentos resultantes se introducen en otro organismo
mucho ms simple, que puede ser un plsmido de una bacteria o un virus, para
luego una vez introducido en ese vector, analizar cul de todos los diferentes
virus o bacterias transformados (que contienen cada uno un fragmento de
DNA) es el que contiene el gen que se quiere buscar para ser expresado (Figura 12.7). Esta misma tcnica se emplea en la Terapia Gnica que no es otra
cosa que la transferencia de genes con fines teraputicos. Las enfermedades
hereditarias comprenden trastornos de muy diversa ndole en los que un gen
defectuoso determina que no se sintetice una protena particular o que se elabore una anormal. Hay que insertar DNA exgeno utilizando vectores virales o
plsmidos. La terapia gnica est todava en sus albores, pero brinda la posibilidad de lograr progresos importantes en la prevencin y tratamiento de numerosas enfermedades entre las que destacan: la hipercolesterolemia familiar, el
enfisema pulmonar, la fibrosis qustica, inmunodeficiencia gentica o adquiri-
259
Figura 12.7. Clonaje de un gen: se intenta resumir de forma muy esquemtica los pasos para clonar un gen (ver texto). Se fragmenta el genoma (DNA) de donde se quiere aislar el gen. Se unen los
fragmentos al genoma (DNA) de un vector, por ejemplo un virus o un plsmido y se introduce el
DNA mixto resultante en clulas en las que pueda expresarse
da, etc. En la Tabla 12.4 se detallan los genes potencialmente tiles para la terapia gnica.
El instrumental de ciruga gentica ya conocido, se sigue ampliando y nos
pone en condiciones de variar casi a nuestro antojo la composicin molecular de
la informacin y de incorporarla por medio de la tcnica de transplante gentico a
los microorganismos, es decir, a las fbricas qumicas ms diminutas y, de este
modo, desencadenar y dirigir selectivamente la produccin de biomasa.
Con estas tcnicas se ha logrado producir ya a escala de laboratorio una serie
de hormonas peptdicas y otros polipptidos, entre los que cuentan la insulina, la
260
(*) El lazo TAR se refiere a unas secuencias nucleotdicas cortas, diseadas para mimetizar la
regin TAR de los mRNA transcritos del HIV, con objeto de intentar el secuestro de la protena transactivadora tat de este virus.
hormona del crecimiento, los anticuerpos monoclonales como el OKT-3 destinado a prevenir el rechazo en el trasplante de rin, el pptido atrial natriurtico, el
factor de crecimiento epidrmico, la eritropoyetina, el factor VIII de coagulacin,
el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de
colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias
de macrfagos (M-CSF), la interleucina-2, la interleucina-3, el factor de necrosis
tumoral (TNF), el activador tisular del plasmingeno y el interfern, con ayuda de
bacterias o cepas de levaduras genticamente modificadas.
Probablemente aparezcan tambin nuevos aspectos en relacin con la medicina preventiva y con la obtencin de sueros y vacunas. Una vez que se conoce la
composicin molecular de los antgenos y se intercalan las informaciones genticas en un microorganismo, ya no existe ningn obstculo para la obtencin fermentativa y selectiva de antgenos especiales: como ejemplo puede mencionarse
aqu el antgeno de la malaria o de la hepatitis.
EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO
DE LAS ACTUACIONES MDICAS
Al estudiar la evolucin de las actuaciones sanitarias a lo largo de los tiempos,
percibimos cmo en un principio, aquellas que tenan un carcter curativo, eran
distintas en su naturaleza de las preventivas, por lo cual, unas y otras estaban separadas, hasta que se comprob que para una mejor efectividad en la lucha contra las
enfermedades, las realizaciones de la Medicina Curativa y las de la Medicina Preventiva deberan compaginarse. No basta con la fusin de estos dos cuerpos de la
medicina, pues en una posterior etapa, habra que considerar la rehabilitacin de
261
262
EDUCACIN SANITARIA
263
Farmacoterapia curativa.
Farmacoterapia Preventiva.
Farmacoterapia Constructiva-Rehabilitadora.
Educacin Sanitaria en materia de medicamentos.
Asistencia Farmacutica.
264
cientficos sobre los que se basa. Por otra parte, los conocimientos farmacolgicos
y teraputicos del mdico son muy escasos, agravado el problema por el enorme
nmero de datos que acerca de los mismos hay que conocer.
Los conocimientos vagos que el profano tiene del medicamento, le pueden
venir de:
a)
b)
c)
d)
e)
Porcentaje de poblacin
2,3
11,0
34,1
52,6
Porcentaje de farmacuticos
8,8
24,6
54,5
12,3
265
A:
B:
C:
D:
E:
Porcentaje de poblacin
11,4
39,2
35,6
13,8
* La opinin que la juzga ms innecesaria y hasta perjudicial, se da entre los niveles culturales ms
altos.
266
que posee, si bien la casustica sea una importante fuente de informacin. El profano cambia notablemente su consideracin respecto a un medicamento determinado. Ello es debido a que su enfermedad le condiciona emocionalmente, de forma que su opinin sobre tal medicamento ser subjetiva en el sentido de que si
cura es bueno, y si no cura, es malo. Lo que no sabe es que en cualquier enfermedad, la complejidad de los factores biolgicos que entran en juego es tan variable,
que puede hacer fracasar medicaciones tenidas como infalibles. Hay frmacos que
tienen su accin beneficiosa despus de un tratamiento continuado, por lo que en
tales casos, para el profano tal tratamiento es malo en sus comienzos y muy bueno a la vista de los resultados finales. Un especialista (un mdico, un farmacutico) tendr una opinin de ese medicamento sustancialmente distinta y en virtud de
los conocimientos que posea.
La volubilidad de opinin del profano respecto a un medicamento se hace
ver en las automedicaciones de las afecciones que le acontecen con frecuencia.
En un momento dado se autorreceta un especfico que l considera infalible porque le fue bien en un proceso anterior que tuvo y que en los sntomas era muy
semejante al que ahora siente. Pero puede ser que se trate de otra enfermedad, o
que siendo la misma haya una serie de factores adicionales, que hagan que ese
medicamento resulte ineficaz o que incluso est contraindicado o que el tratamiento no se instaur a tiempo. En cualquier caso, ese individuo tendr un mal
concepto en lo sucesivo de un medicamento que en otros tiempos consider de
una alta eficacia.
Una gran parte de enfermos y profanos, tiene una gran confianza en sus mdicos, motivada en parte, porque la perspectiva cultural del enfermo considera la
enfermedad como un fenmeno que requiere conocimientos especiales y, ello lleva a depender a los profanos de los buenos oficios de los profesionales, hasta el
punto que creen que los medicamentos que les receta el mdico son buenos por el
simple hecho de quien los prescribe. Esa persona, no dudar cuando se halle ante
un conocido en recomendarle ese mismo medicamento ante sntomas semejantes
a los de su enfermedad, y aducir que se le recomend el mdico X.
Como ya indicamos, los frmacos al mismo tiempo que deben ser considerados como agentes teraputicos, lo son tambin potencialmente peligrosos por su
toxicidad en mayor o menor grado. Ello motiva que muchos enfermos despus de
una medicacin continuada, en la que no experimentan sntomas de mejora,
entran en un estado de alarma por cuanto no ven ms que la parte negativa del
medicamento, el cual en un momento dado pueda llegar a intoxicarle. A partir de
ese momento, la consideracin que tendr del mismo ser como la de un veneno
(aunque no haya experimentado sntomas de intoxicacin) y su reaccin ms habitual consistir en el abandono de la medicacin.
En general, podemos afirmar, que el equilibrio psicolgico de una persona es
fcilmente alterado y perturbado por el hecho dramtico de la enfermedad. Ello
explicara la subjetividad y volubilidad que el enfermo tiene con los medicamentos.
267
268
269
Informacin al paciente
Los ciudadanos son cada vez ms conscientes de la importancia de disponer
de informacin clara y veraz sobre los bienes que consumen y muestran particular
inters por la relacionada con la salud y, en concreto, con los productos farmacuticos.
Por ello, y en cierto modo presionados por las organizaciones europeas de
consumidores, la Comisin de la CE ha reunido recientemente en Bruselas a
expertos comunitarios de la industria farmacutica (estaban representados tanto
los fabricantes de especialidades de prescripcin como los de publicitarias) y de
las asociaciones antes mencionadas: BEUC (Bureau Europen des Unions des
Consommateurs), para estudiar desde distintos ngulos el tipo de informacin que
se est proporcionando al paciente, si es suficiente y si existen mecanismos para
mejorarla (Garca, 1988).
Entre los canales de informacin posibles figura uno especialmente importante, porque llega inevitablemente al consumidor de medicamentos: el prospecto. En
todos los pases de la CEE, a excepcin de Gran Bretaa y los Pases Bajos, donde tienen sistemas de distribucin diferentes, es obligatorio incluir, junto con el
material de acondicionamiento, ciertos datos sobre el producto que, en general,
son revisados previamente por las autoridades. Los prospectos, y en esto coinciden todos los participantes de la consulta, suelen resultar incomprensibles para el
enfermo que, indudablemente, los lee. Un estudio llevado a cabo por el Insalud en
1986 demostraba que el 80 por 100 lo hace habitualmente. Si bien el prospecto
debe tener un carcter cientfico y no promocional, es importante no sobreestimar
los conocimientos mdicos de los enfermos, que suelen ser reducidos, como se
deduce de una encuesta realizada en EEUU entre una poblacin que haba superado la formacin secundaria, en la que el 20 por 100 de los entrevistados no
conocan el significado de la palabra crnico.
Este problema se ha intentado solucionar en algunos pases como, por ejemplo, en Alemania, donde se hizo una experiencia piloto redactando la mitad del
prospecto con la terminologa habitual ya que se destinaba al mdico y farmacutico y la otra parte era una versin simplificada e inteligible dirigida la
paciente.
La informacin contenida en el prospecto suele ser, en general, vaga y poco
concreta, dando lugar a interpretacin diversas y a veces errneas; es muy habitual
encontrar recomendaciones como las siguientes: tomar preferentemente antes de
las comidas sin precisar si se trata de algunos minutos o de una hora, como ocurre en algunos antibiticos, u otras como no utilizar durante periodos prolongados sin especificar la duracin de los mismos.
Los efectos secundarios tienen que exponerse de forma exacta y como normalmente se hace comprensible para el consumidor. No se puede hablar de
hipokalemia, pues es un trmino cientfico difcil de entender para el no experto, cuando sera ms eficaz referirse a debilidad muscular, que es una consecuencia directa de la deficiencia de potasio. Por supuesto, es importante no ocultar ninguna de las consecuencias indeseables que pudiera traer consigo el uso de algunos
270
271
272
nuevas sustancias, ms activas, menos txicas, ms selectivas, etc. Hay que racionalizar la prescripcin, pero ningn formulario de hospital en Espaa se limita a
incluir nicamente los 200 medicamentos de la OMS (Rodrguez, 1988; Salva,
1982; Alfonso San Juan, 1981; Lunde, 1982; Laurence, 1982; Rodrguez, 1988;
Grvas, 1989).
CUMPLIMIENTO O DOCILIDAD TERAPUTICA
Este trmino (traduccin de la palabra inglesa Compliance), se refiere al cumplimiento de las prescripciones mdicas por parte de los pacientes. La falta de
cumplimiento de la prescripcin se debe a la incapacidad de tomar el medicamento correcto a la dosis adecuada y en el momento preciso (Duran y Figuerola,
1987). Segn Cuskey y Litt, 1980, se calcula que el incumplimiento en la poblacin peditrica es de alrededor del 50%, variando hasta un 20%-80% segn las
series. Se debe sospechar de l, cuando la respuesta al tratamiento parece insatisfactoria o bien los lgicos efectos secundarios no aparecen. Generalmente ocurre
en los controles ambulatorios (Portugal et al, 1986; Myerts y Calvert, 1984;
Suchman y Matthews, 198B; Litt, 1985; Haynes et al, 1977).
Es importante en ocasiones determinar el cumplimiento o no de un rgimen
teraputico cuando hay dudas. Esto se puede hacer mediante:
a) Anlisis de los niveles de frmaco en los lquidos orgnicos y algunos tejidos (Chaput de Saintonge, 1977; Johnston y McDeust, 1978; Puche y Mota, 1985;
Castillo, 1987). Se aconseja determinar los niveles plasmticos en casos sospechosos de nios que toman: anticonvulsivantes, salicilatos, digoxina, fenotiacinas
y teofilina.
Se puede estudiar tambin su concentracin en orina, en los sometidos a medicamentos del tipo de la penicilina, fenotiacinas, isoniacida, salicilatos y otros
antiinflamatorios (cido mefenmico, etc.). Incluso es aconsejable hacer determinaciones salivares de anticonvulsivantes y litio.
En todos los casos recomendamos realizar estudios tanto cualitativos o cuantitativos, sin previo aviso al paciente, a la madre o al nio (dependiendo de la
edad).
b) Entrevista. A veces dependiendo de la medicacin, es til preguntar: Dgame lo que siente al tomar la medicina, observando la certeza de la respuesta
(Martn Snchez et al, 1988; Finney et al, 1985).
c) Contaje de los comprimidos o cpsulas. Consiste en hacer traer a la consulta el envase de la medicacin prescrita (o bien el mdico puede objetivarlo en
la casa del paciente si es una visita domiciliaria). Aplicndose la siguiente frmula que mide el cumplimiento (Asplund et al, 1984):
273
La Tabla 12.8 resume los principales mtodos de valoracin del cumplimiento (Duran y Figuerola, 1988; Roth et al, 1970; Mucklow y Dollery, 1978; Porter,
1969; Haynes, 1976; Figuerola et al, 1986; Feely et al, 1987; Gehmacher, 1982;
Sagals et al., 1990).
El incumplimiento se relaciona en la mayora de los estudios con mltiples
factores: las caractersticas del rgimen teraputico, del paciente, de la familia, de
la enfermedad, de la relacin mdico-paciente, etc. Aconsejndose para evitarlo:
simplificar los regmenes teraputicos, educacin del paciente, emplear envasescalendario, incrementar la supervisin del tratamiento, etc. (Lucker, 1984; Hamilton-Miller, 1984; Stark et al, 1975; Foerster et al, 1985; Bellamy et al, 1984;
Mucklow y Dollery 1978; Raskin, 1985; Meager et al, 1985; Pullar et al, 1988;
Lambert y Buchanan, 1985; Peck y Knig, 1985; Vallve et al, 1983; Duran y
Figuerola, 1988; Dirks et al, 1987; Editorial Lancet, 1990; Wandless y Davie,
1977; Laekeman, 1984; Sagales et al, 1990; Lucena, 1983; Litt y Cuskey, 1980,
Wade, 1979).
CONCLUSIN
En este captulo he revisado muy someramente la importancia sociolgica
del medicamento, un bien de carcter sanitario alrededor del cual giran una serie
de intereses econmicos y sociales que es necesario contemplar y coordinar, que
influye de forma decisiva en la relacin mdico-paciente. El medicamento acta
como coartada moral de una conducta sanitaria individual y colectiva incorrecta. Los medicamentos nos curan enfermedades que no hubiramos debido adquirir y que contraemos porque no adoptamos personal o socialmente las medidas
de prevencin adecuadas. El medicamento justifica psicolgicamente la escasez
de esfuerzos para establecer una medicina preventiva y un saneamiento que le
Tabla 12.9. Mtodos de valoracin del cumplimiento
1. Mtodos directos.
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
2. Mtodos indirectos.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
274
275
biologa molecular ha logrado en esta ltima dcada avances absolutamente insospechados, por lo que si las circunstancias econmicas no lo impiden estamos a las
puertas de una nueva revolucin teraputica de mayor intensidad que la que tuvo
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Tcnicas instrumentales in vitro
SUMARIO: CARACTERSTICAS DEL BAO DE RGANOS Y MONTAJE DEL PREPARADO.OBTENCIN DEL LEON AISLADO DE COBAYA.OBTENCIN
DEL TERO AISLADO DE RATA.OBTENCIN DEL CONDUCTO DEFERENTE AISLADO DE RATA.CLCULOS FARMACOLGICOS DE RGANO
AISLADO. Clculo del pA2. Clculo de la CI50 molar.BIBLIOGRAFA.
288
289
lutamente todo rastro de materias fecales. Las piezas de tejido que no van a ser
usadas inmediatamente pueden ser guardadas durante varias horas en lquido
nutricio limpio, en nevera a baja temperatura (menos de 20C).
A continuacin se procede a la ligadura de los extremos del trozo del intestino seleccionado sin ocluir la luz, y se le dispone longitudinalmente en una copa de
rganos de 10 ml de capacidad, que contiene el lquido nutricio a temperatura de
37C y gaseado con carbgeno, a una velocidad aproximada de 5-8 burbujas/segundo (Figura 13.2).
El extremo superior del rgano se fija al sistema de registro, que en puede ser
un trasductor fuerza-desplazamiento UF-1, y el extremo inferior al soporte del
fondo de la copa. El rgano debe unirse al trasductor bajo una tensin de 1 gramo
(Staff of Edinburgh, 1970; lvarez et al., 1981), ya que una tensin excesiva puede producir un dao irreparable al tejido. El sistema de registro que se utiliza habitualmente es un polgrafo.
Una vez seccionado y lavado el trozo de leon se introduce en un bao de rganos que
contiene solucin de Tyrode a 37C y con aireacin de carbgeno.
Figura 13.2. Preparacin de leon aislado de cobaya
290
291
Se abre el abdomen y se aparta el intestino, para apreciar los dos cuernos del tero, los
cuales se encuentran largos y enrojecidos si el animal est en fase estrognica. Despus
se seccionan los dos cuernos y se transfieren a una placa de Petri que contiene solucin de
jaln para eliminar las adherencias.
Figura 13.3. Preparacin del tero aislado de rata
La preparacin se deja estabilizar durante 30-45 minutos con lavados regulares. Como sistema de inscripcin se utiliza un polgrafo. (Tabla 13.2).
OBTENCIN DEL CONDUCTO DEFERENTE AISLADO DE RATA
Se utilizan ratas macho del animalario de un peso comprendido entre 180250 gramos. El animal es sacrificado por dislocacin cervical y posterior desangrado de las arterias del cuello. Se hace una incisin a nivel de las bolsas escrotales y se pone al descubierto el testculo. Sobre ste, se encuentra una formacin
alargada que es el epiddimo; de la porcin ms delgada de este epiddimo, contina un cordn blanquecino que va a desembocar en la prstata; este cordn es
el conducto deferente. La diseccin debe incluir la porcin que va desde la cola
del epiddimo hasta su desembocadura en la prstata. Se coloca el rgano en una
cpsula de Petri con solucin de Krebs a 31SC y se limpia de su grasa envolvente y adherencias. Se hacen dos ligaduras en sus dos extremos. El extremo ms
grueso se ata en la varilla del oxigenador y el otro se fija a un transductor fuerza-
292
293
Se realiza una incisin en las bolsas escrotales, se pone al descubierto el testculo. Sobre el
testculo se encuentra el epiddimo. De la porcin ms delgada del epiddimo contina un
cordn blanquecino que va a desembocar en la prstata. Este cordn es el conducto deferente se diseca y se transfiere a una cpsula de Petri con solucin de Krebs a 31 C, se limpia de su grasa envolvente y adherencias mesentricas y se monta en la copa de rganos.
Figura 13.4. Preparacin del conducto deferente de rata
(Kitchen, 1984).
294
m = pendiente de la recta
N = nmero de datos
y = media de las yi
b = trmino independiente
yi = valores tericos de las y1
x = media de las xi
295
Tambin se calculan los intervalos de confianza, que vara para cada n-2 grados de libertad, siendo n el nmero de datos.
Por ltimo, se han calculado los valores de la constante de afinidad de cada
antagonista competitivo Kv emplendose la expresin:
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14
Efecto de frmacos sobre corazn
aislado de conejo
INTRODUCCIN
La accin directa de frmacos sobre el corazn se estudia mejor in vitro que
in vivo, ya que se suprimen las influencias nerviosas. El corazn perfundido de
conejo constituye una preparacin muy adecuada para observar el efecto de
frmacos sobre frecuencia, fuerza de contraccin y flujo coronario, permitiendo
observar los efectos de simpaticomimticos, parasimpaticomimticos, anticolinrgicos, glucsidos cardiacos, antiarrtmicos, vasodilatadores coronarios,
iones, etc.
OBJETIVOS
1. Observar el efecto de frmacos simpaticomimticos, parasimpaticomimticos, anticolinrgicos, analpticos, cardiotnicos y antiarrtmicos sobre las propiedades cronotrpica e inotrpica del corazn.
2. Observar el efecto de los iones potasio, calcio, magnesio y bario sobre la
frecuencia y fuerza de contraccin cardiacas.
3. Observar el efecto de antianginosos y vasoconstrictores sobre el flujo
coronario.
298
MATERIAL Y MTODOS
Material
Conejo de 3-4 Kg de peso corporal.
Instrumental quirrgico.
Pipetas de 0,1, 1 y 10 ml.
Vaso de precipitados.
Solucin Ringer-Locke 3 litros.
Soluciones de partida de los frmacos.
Aparato de Langendorff.
Sistema de Registro.
Montaje de la preparacin
Se inyecta heparina (1.000 U) al conejo en la vena marginal para prevenir la
formacin de cogulos que impediran el buen funcionamiento de la preparacin.
Se sacrifica al animal mediante un golpe en la cabeza y posterior desangrado. Se
abre la cavidad torcica, se eviscera el corazn y se sumerge inmediatamente en
un vaso de precipitados con solucin Ringer-Locke oxigenada a 37C, presionando con suavidad para eliminar la sangre, se diseca cuidadosamente la aorta
introduciendo la cnula en su interior y se sujeta fuertemente con un hilo. Una
vez fijada la cnula, se atraviesa la punta del corazn con un alfiler curvado o con
una pequea pinza de garfio que se conecta al sistema de registro, la sujecin del
msculo ventricular debe ser exclusivamente externa sin penetrar en la cavidad y
se comienza la perfusin con solucin Ringer-Locke oxigenada a 379C, evitando
la presencia de burbujas de aire en la aorta como se muestra en la Figura 14.1. La
presin del lquido de perfusin cierra la vlvula artica y el lquido entra por las
arterias coronarias y sale por el seno coronario, de forma que es posible medir el
flujo coronario. La cnula artica tiene dos tubuladuras laterales, en una se coloca un termmetro y a travs de la otra se administran los frmacos mediante
inyeccin.
La velocidad ms recomendable de registro es de 1 centmetro/segundo.
Dejar quince minutos de reposo.
Se puede observar el efecto de los iones (calcio, magnesio, bario, potasio),
simpaticomimticos (adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, dopamina),
parasimpaticomimticos (acetilcolina), parasimpaticolticos (atropina), tnicos cardiacos (ouabana, estrofantsido K), cafena, analpticos (cardiazol,
coramina, doxapram), vasodilatadores (verapamilo), vasoconstrictores (vasopresina), etc.
299
Figura 14.1. Aparato para la perfusin del corazn aislado de mamfero. R = frasco de Mariotte
que contiene la solucin nutricia; B = bao termosttico para controlar la temperatura; M = manmetro de mercurio; U = jeringa para administracin de frmacos; T = termmetro; H = corazn; L = sistema de registro
Valoracin
Se registrar la funcin cardiaca y en flujo coronario en condiciones normales,
obtenindose una grfica para su anlisis.
Posteriormente se estudia el efecto de las modificaciones producidas por los
frmacos.
300
Frmacos
Los frmacos se administrarn en la tubuladura lateral de la cnula artica.
Se administra:
Adrenalina bitartrato 106 g/ml
Isoprenalina clorhidrato 106 g/ml
Noradrenalina bitartrato 106 g/ml
Propranolol clorhidrato 5 x 106 g/ml
Acetilcolina cloruro 2 x 107 g/ml
Atropina sulfato 104 g/ml
Histamina diclorhidrato 2,5 x 105 g/ml
Vasopresina 0,08 U.I./ml
Cafena 103 g/ml
Coramina o niketamida 2 x 104 g/ml
Ouabana 106 g/ml
RESULTADOS Y DISCUSIN
1. Registro normal.
2. Observacin de la frecuencia, fuerza de contraccin y flujo coronario, as
como las modificaciones que los frmacos inducen sobre estos parmetros.
En la Figura 14.2 tomada del trabajo de Lorenzo P, Mediavilla A, Moreno A,
Castrillo M. Algunos aspectos farmacolgicos del nitroprusiato sdico, Arch Ins
Corazn aislado de conejo. Preparacin de Langendorff. Lquido nutricio: Krebs bicarbonatado con 0,01 M de glucosa. Oxigenacin con carbgeno. En A y NA, adrenalina 106 y noradrenalina 106 respectivamente. En NS + NA y NS + A, nitroprusiato sdico noradrenalina y
nitroprusiato sdico adrenalina mezcladas in vitro y aadidas a la preparacin. En NO2Na
+ NA, nitrito sdico + noradrenalina mezcladas in vitro y aadidas a la preparacin.
Figura 14.2. Corazn aislado de mamfero. Preparacin de Langendorf. Tomado de Lorenzo, P. et
al., Arch Ins Farm Exp (Medicina), 23: 1-51, 1971.
301
Farm Exp (Medicina), 1971, 23: 1-51, se observa el efecto de adrenalina y noradrenalina sobre el corazn aislado de conejo y la interaccin del nitroprusiato de
sodio con estas dos catecolaminas.
En la Figura 14.3 se reproducen unos dibujos que esquematizan el efecto de
diversas sustancias sobre la preparacin de corazn aislado de conejo tcnica de
Langendorff.
Figura 14.3. Efecto de diversos iones, ouabana, neurotransmisores y teofilina sobre frecuencia
y fuerza de contraccin en msculo cardiaco perfundido de conejo mediante la tcnica de Langendorff. E = epinefrina; Iso = isoprenalina; prop. = propranolol; Ach = acetilcolina
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ABC, 71
Abel, 11
Absorcin, 28
Accin,
antiinfecciosa, 89
farmacolgica, 87
permisiva, 90, 184
Aceites esenciales, 21
Acetilcolina, 176
cidos, 157
Aclaramiento, 72
Acridina, 167
Actividad,
intrnseca, 176,186
termodinmica, 159,160
Adenilato ciclasa, 178
Aditivo, 198
Aditivos alimentarios, 120
Administracin de frmacos, 74
Afinidad, 90, 186
Agonista,
parcial, 90,186
perfecto, 90, 186
Alcaloides, 20
Alcoholes, 156
Aldehidos, 156
Alergia medicamentosa, 123
Alopata, 10
Aminas, 156
4-Aminopiridina, 216
306
Barrera licuorenceflica, 43
placentaria, 46
Benzofurano, 167
Benzoimidazol, 167
Benzoisotiazol, 167
Benzoisoxazol, 167
Benzopirano, 167
Benzopirazol, 167
Benzotiadiazina, 168
Benzotiazol, 167
Benzotiopirano, 167
Benzoxazol, 167
Bernard, Claude, 10
Bimakalim, 205
Bioactivacin, 53
Biodisponibilidad, 73
Bioinactivacin, 53
Biotecnologa, 258
Biotransformacn, 53
Buchheim, 10
Caducidad de medicamentos, 18
Calmodulina, 181,206
Canales de calcio, 206
Canales inicos, 176, 201
Canales de potasio, 204
Canales de sodio, 212
Carbazol, 167
Carcinognesis, 228
Celikalim, 205
Ceras, 21
Cetonas, 156
CI50, 295
Cinaricina, 211
Cintica lineal, 68
Cintica no lineal, 70
Citocromo P450, 54, 56
Clark, 172
Clark regla de, 107
Clonacin, 259
Cdigos, 14
Coeficiente de particin, 164
Compartimiento, 37, 68
Concentracin inhibitoria50, 295
Conducto deferente de rata, 291
Constantes de velocidad, 68
Contaminacin atmosfrica, 121, 122
Contaminacin de las aguas, 122
Corazn de conejo, 297
Eicosanoides, 181
Eliminacin, 48, 50
Eliminacin biliar, 49
Eliminacin renal, 48
Emplastos, 32
Emulsiones, 34
Enlace covalente, 162, 163
Enlace electrovalente, 162
Enlace hidrofbico, 163
Enlace de hidrgeno, 162, 163
Enlace inico, 162, 163
Ensayo clnico, 229
Especialidad farmacutica, 224
Estimulacin, 88
Excipiente, 224
Expansin enzimtica, 115
Farmacocintica, 8, 67
fetal, 142
Farmacodependencia, 113
Farmacodinamia, 8
Farmacodinamia general, 87
Farmacoeconoma, 233
Farmacologa,
aplicada, 8
bioqumica, 5, 6
clnica, 6, 7, 8
concepto, 1
fisiolgica, 6
fuentes, 12
geritrica, 146
historia, 9
molecular, 6, 7
mtodo, 8
peditrica, 143
Farmacognosia, 7
Frmacos me too, 227
Farmacotecnia, 8, 23
Farmacoterapia, 8
Farmacotesaurismosis, 41
Fase I, 230
Fase II, 230
Fase III, 230
Fase IV, 230
Fenazina, 168
Fenoles, 156
Fenoparoxazina, 168
Fenotiazina, 168
Ferguson principio de, 89,159
307
308
Inhibidores de biotransformacin, 62
Inscripcin, 16
Instruccin, 16
Insuficiencia heptica, 98, 149
Insuficiencia renal, 98, 148
Interacciones farmacocinticas, 127
Interacciones farmacodinmicas, 128
Interacciones medicamentosas, 125, 248
Interacciones nutrientes-medicamentos, 131
Internalizacin, 183, 184, 185
Intoxicaciones: tratamiento, 107
IP3, 180, 181
Iproveratril, 211
Irritacin, 88
Isomera, 157
Isoquinolina, 167
Isosterismo, 158
Isotiazol, 167
Isoxazol, 167
Lactancia y frmacos, 145
LADME, 23, 24
Langendorff aparato de, 298
Langley, 11,89, 171
Lemakalim, 205
Ley del medicamento, 223
Lineweaver-Burk expresin de, 187
Lociones, 33, 34
Loewi, 11
Magendie, 10
Manipulacin molecular, 227
Materia mdica, 7
Materia prima, 224
Medicamentos esenciales, 271
Medicamento prefabricado, 224
Meyer, 11
Meyer y Overton teora de, 164
Mibefradil, 211
Michaelis-Menten ecuacin de, 187
Minoxidil, 205
Modelo, 67
Modelos farmacocinticos, 73
Monitorizacin de frmacos, 81, 84
Morfolina, 168
Mutagnesis, 228
Nicorandil, 205
Nifedipino, 211
Nihilismo teraputico, 10
NMDA, 178
NO, 181
Nombre,
comercial, 14
genrico, 14
qumico, 14
registrado, 14
Ncleos aromticos, 156
rgano aislado, 287
Origen de los medicamentos, 19
Oxazol, 167
Oxido ntrico, 181
pA2, 172, 192, 292
PA1O, 192
Parmetros electrnicos, 165
Parmetros estricos, 165
Paroxazina, 168
Pastas, 33
Patch-clamp, 208
Patologa de receptores, 184
pD2, 172
pD2, 172, 193
Perfusin endovenosa, 76
Picolina, 167
Pinacidil, 205
Pirano, 167
Pirazol, 167
Piperidina, 167
Piperazina, 168
Pirazina, 168
Piridazina, 168
Piridina, 167
Pirimidina, 168
Pinol, 167
Pirrolidina, 167
Pirrolina, 167
pKa,25
Plaguicidas, 119, 120
Polifarmacia, 240
Polvos, 32
Pomadas, 33
Potenciacin, 129, 198
Prescripcin, 16
Preparado oficinal, 224
Preposicin, 16
Probit, 92, 93
Proteccin, 88
Protenas G, 178
Protenas plasmticas, 38
Pruebas de seguridad, 228
Pseudoexcitacin, 88
Pterina, 168
Purina, 168
Quinazolina, 168
Quinolina, 167
Quinoxalina, 168
Reaccin adversa medicamentosa, 247
Receptor, 90, 171
nicotnico, 178
NMDA, 178
Receta, 15
Redistribucin, 47
Reemplazo, 89
Regulacin heterloga, 90, 184
Regulacin homologa, 90, 184
Regulacin de receptores, 90,184
Relacin estructura-actividad, 153
Relacin estructura-actividad cualitativa,
155
Relacin estructura-actividad cuantitativa,
164
Requisitos legales, 16
Resinas, 21
Scatchard representacin de, 195
Schmiedeberg, 10
Screening, 226
Segundos mensajeros, 178
Seleccin de medicamentos, 271
Sensibilizacin, 130
Serendipia, 154, 226
Signatura, 16
Sinergismo, 128, 198
Sntesis racional, 227
Sobredosificacin, 101, 248
Solimn, 11
Soluciones, 34
Starkenstein regla de, 95
Sumacin, 129,198
Sustancias inorgnicas, 157
Superinfeccin, 106
Suscripcin, 16
Sustancia medicinal, 224
309
Toxicidad, 101
aguda, 228
crnica, 228
subaguda, 228
Toxicologa, 101
ambiental, 119
experimental, 112,228
Taninos, 21
Taquifilaxia, 97
Teora del ajuste inducido, 197
Teora de la ocupacin, 196
Teora de la perturbacin macromolecular, 197
Teora de la velocidad, 197
Teraputica, 8
Terapia gnica, 258
Teratgenos mayores, 143, 144
Teratgenos menores, 143
Teratogenia, 106, 142
Tetraetilamonio, 206
Tiazol, 167
Tiofeno, 167
Tionina, 168
Tiopirano, 167
Tioxanteno, 167
Tolerancia, 97, 114
Transcripcin DNA, 183
Transporte activo, 24,27
Tratamiento tipos, 15
Triazina, 168
Up regulation, 91, 184
Uso racional del medicamento, 233
tero de rata, 290
van del Waals-London fuerzas de, 163
Vd,71
Verapamil, 211
Va,
bucal, 30
conjuntival, 34
cutnea, 31
genitourinaria, 34
intraarticular, 36
intramuscular, 36
intrasea, 37
intraperitoneal, 36
intrapleural, 36
intrarraqudea, 37
310
Va,
Va,
intratecal, 37
intravenosa, 36
oral, 28
rectal, 30
respiratoria, 31
subcutnea, 36
sublingual, 30
sublingual,
30
mediatas
mediatas, 28
aparente
de distribucin
(Vd(V
), d71
Volumen
aparente
de distribucin
), 71
, ,_
Xanteno, 167
Yatrogenia, 245
ERRNVPHGLFRVRUJ