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2015-I
(V CICLO)
DOCENTES:
DR. COAGUILA.
DRA. CAVERO.
FECHA DE PRESENTACION:
Chiclayo 17 de mayo de 2015
PIMENTEL 2014
I.
INTRODUCCION
II.
OBJETIVOS
Definir en qu consisten los cidos nucleicos.
Enumerar los elementos que forman parte de un nucletido.
Explicar cmo se realiza el metabolismo de los cidos nucleicos, segn las bases pricas o
pirimdicas.
III.
ACIDOS NUCLEICOS
DEFINICION
Los cidos Nucleicos son compuestos formados por C, H, O, N y P, formados por cido fosfrico, una
pentosa (ribosa o desoxirribosa) y una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina y uracilo).
La unin de estas tres molculas en relacin 1:1:1 constituye un nucletido, unidad bsica o monmera de
los cidos nucleicos.
La pentosa puede ser: ribosa o desoxirribosa. La diferencia entre ambas reside en que el grupo hidroxilo (OH) del carbono 2' de la ribosa es sustituido por un hidrgeno en la desoxirribosa.
COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
BASES NITROGENADAS
D EFINICIN
Las Bases Nitrogenadas, son una familia que contienen molculas cclicas derivadas de dos anillos
bsicos: purina y pirimidina estas contienen la informacin gentica.
En el caso del ADN las bases son dos Purinas y dos Pirimidinas. Las purinas son A (Adenina) y G
(Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En el caso del ARN tambin son cuatro bases,
dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).
Formula de la base
Base (X=H)
Nuclesido X=ribosa o
desoxirribosa
Nucletido=ribosa fosfato
Citosina, C
Citidina, C
Uracilo, U
Uridina, U
Timina, T
Timidina, T (solamente
desoxirribosa)
Timidina monofosfato,
TMP
Adenina, A
Adenosina, A
Adenosina monofosfato,
AMP
Guanina, G
Guanosina, G
Guanosina monofosfato,
GMP
CLASIFICACIN
B ASES
PRICAS
Estn basadas en el Anillo Purnico. Puede observarse que se trata de un sistema plano de nueve tomos,
cinco carbonos y cuatro nitrgenos.
B ASES
PIRIMIDNICAS
Estn basadas en el Anillo Pirimidnico. Es un sistema plano de seis tomos, cuatro carbonos y dos
nitrgenos.
Las pirimidinas que encontramos en el ADN son Citosina y Timina. En el ARN encontramos Citosina y
Uracilo.
Las pirimidinas son degradadas completamente en el agua, anhdrido carbnico y urea.
NUCLESIDOS
Se forman mediante la unin de una pentosa (beta - D - ribofuranosa o beta - D -desoxirribofuranosa), con
una base nitrogenada, establecindose un enlace N - glucosdico entre el carbono 1 de la pentosa y el
nitrgeno 1 de la base nitrogenada, si sta es pirimidnica, o el nitrgeno 9 si es prica.
Se nombran aadiendo la terminacin osina, al nombre de la base prica y la terminacin -idina en el
caso de las bases pirimidnicas (adenosina, guanosina, citidina, uridina y timidina).
Si la pentosa es la desoxirribosa, se antepone el prefijo desoxi (ej.: desoxiadenosina).
Adenina
Guanina
Citosina
Uracilo
Ribosa
Desoxirribosa
Adenosina
Desoxiadenosina
Guanosina
Desoxiguanosina
Citidina
Desoxicitidina
Uridina
Desoxiuridina
Timidina
Desoxitimidina
NUCLETIDOS
Se forman mediante la unin de una molcula de cido fosfrico y un nuclesido, a travs del grupo
hidroxilo del C 5' de la pentosa.
Se nombran anteponiendo la palabra cido al nombre de la base y aadiendo la terminacin -lico (ej.:
cido adenlico). Con frecuencia se emplea solamente las siglas del nombre completo (AMP, CMP, dTMP =
desoxitimidn monofosfato).
En la formacin de un nucletido, la base nitrogenada se une al C 1' de la pentosa mediante un enlace Nglucosdico mientras que el grupo fosfato se une al C 5' de la pentosa mediante un enlace ster.
Los nucletidos pueden contener uno, dos o tres fosfatos, denominndose respectivamente nucletido
mono, di o tri-fosfato.
b) Estructura Secundaria
Es la disposicin en el espacio de dos hebras o cadenas de polinucletidos en doble hlice, con
las bases nitrogenadas enfrentadas y unidas mediante puentes de H. Entre A y T dos puentes;
entre C y G, tres. En cada vuelta de hlice, 10 pares de bases.
Cada pareja de nucletidos est separada de la siguiente por una distancia de 0,34 nm y cada
vuelta de la doble hlice est formada por 10 pares de nucletidos, lo que supone una longitud
de 3,40 nm por vuelta de hlice.
Watson y Crick elaboraron en 1953, el modelo de la doble hlice.
El ADN, segn este modelo, estara formado por dos cadenas de polinucletidos que seran
antiparalelas, es decir, tendran los extremos 5'y 3' orientados en diferente sentido,
complementarios y enrollados una sobre la otra en forma plectonmica o de doble hlice.
Ley de Chargaff
A+G=T+C
>
>
anterior.
c) Estructura Tercearia
Son los empaquetamientos que sufre el ADN, asociado a protenas. As tenemos:
Primer nivel de empaquetamiento
Collar de perlas: Est en los ncleos en reposo de las clulas somticas, formando la
cromatina. Se colorea intensamente.
Est constituido por una sucesin de partculas de 100 de dimetro enlazadas por una
doble hlice de ADN.
El conjunto, que continuamente se va repitiendo, formado por la partcula de 100 ms
el ADN espaciador se denomina nucleosoma.
Las partculas estn constituidas por un grupo de 8 histonas (octmero), y por un
segmento de ADN de 146 pares de bases que describe 1,75 vueltas sobre el octmero.
El ADN espaciador o ADN Linker tiene 54 pares de bases, por lo que el ADN total del
nucleosoma es de 200 pares de bases.
Cada nucleosoma se puede asociar a una molcula de una nueva histona, la H1. Esta
queda fijada por los 10 primeros pares de nucletidos de cada uno de los dos extremos
de ADN que salen de la partcula nuclear.
El conjunto formado por el octmero, la histona H1 y el ADN se le llama cromatosoma.
La H1 no es imprescindible. Su presencia implica condensaciones de 8 o ms
cromatosomas.
2-
TIPOS DE ADN
Segn sean las particularidades y la estructura del ADN, ste puede ser clasificado de diversos
modos por los especialistas.
De acuerdo a los expertos, existe un ADN de hebra sencilla, otro que se conoce bajo el nombre
de ADN recombinante (basado en una molcula de ADN artificial que se forma in vitro por la unin
de secuencias de ADN procedentes de dos organismos de especies distintas) y una categora
bautizada como ADN polimerasa (las cuales intervienen en la replicacin del ADN).
Por otra parte, tambin es posible reconocer al ADN superenrollado, el cual se caracteriza por ser
una molcula de ADN bicatenario que aparece retorcida sobre s misma y, por dicha razn, el eje de
la doble hlice no sigue una curva plana sino que da origen a una sperhlice.
Claro que a medida que uno avanza en el conocimiento de este biopolmero se sabe que, adems de
las clases de ADN mencionadas, existen las del ADN A, ADN B, ADN Z, ADN complementario y la
del ADN ribosmico.
II. ARN (ACIDO RIBONUCLEICO)
Formados por nucletidos de ribosa con las bases A, C, G y U.
Se unen igual que en el ADN. Casi siempre es monocatenario (excepto en los retrovirus).
En
determinadas
regiones
puede
formar
estructura
secundaria
en
doble
hlice, por
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
DEFINICION DE METABOLISMO
El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsico qumicos que ocurren en una
clula y en el organismo.
Estos procesos son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las
clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc.
MECANISMO DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS
Los cidos nucleicos son degradados en el intestino, sobre ellos actan enzimas denominadas nucleasas
(ribo y desoxiribonucleasa) pancreticas e intestinales, dichas enzimas separan a estas macromolculas
en nucletidos los cuales estn formados por una pentosa (ribosa o desoxirribosa), una base nitrogenada
(purinas o pirimidinas), y un grupo fosfato.
Estos a la vez sufren entonces la accin de fosfatasas intestinales que liberan el resto fosfato de los
nucletidos convirtindolos en nuclesidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser
degradados por nucleosidasas intestinales, que separan las bases nitrogenadas pricas o pirimdicas de la
pentosa ribosa o desoxirribosa.
Las pentosas (ribosa o desoxirribosa) siguen en su degradacin la va de los glcidos. El cido fosfrico se
excreta en parte como in fosfato, a travs de la orina y en parte se utiliza para la sntesis de ATP.
Por otro lado, las bases nitrogenadas se degradan para dar productos que son excretados. Las bases
pricas (A y G) originan cido rico, que se elimina por la orina. Las bases pirimidnicas (C, T y U) se
degradan liberando amoniaco o urea.
An cuando los humanos consuman una dieta rica en nucleoprotenas, las bases pricas y pirimdicas de
estas no se incorporan de manera directa a los cidos nucleicos de las clulas tisulares, sino que se
biosintetizan de novo a partir de intermediarios anfiblicos.
Sin embargo, los anlogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos potenciales
contra el cncer) pueden incorporarse al DNA, lo cual se utiliza como terapia curativa.
El fosfato y los azucares que se producen en la digestin de los cidos nucleicos pueden ser reutilizados,
al igual que la adenina, pero la mayor parte de las bases pricas o pirimdicas se catabolizan y excretan.
El ser humano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las necesidades de la
sntesis de cidos nucleicos y nucletidos libres. Las bases son producidas en casi todas las clulas con
tal eficacia, que el organismo puede prescindir totalmente del aporte exgeno.
c.
El GTP es el precursor
para
la
formacin
del cofactor
f.
de las bases y residuos glucdicos del ARN y el DNA, as como la formacin de compuestos tales
como la fosfatidilcolina.
g. Efectores alostricos. Muchos de los pasos regulados en las vas metablicas estn controlados por
las concentraciones intracelulares de nucletidos. Tal es el caso, como veremos, de la sntesis de los
nucletidos, donde son ellos mismos quienes regulan su biosntesis.
APLICACIONES CLINICAS DE LOS NUCLEOTIDOS
A. Las aplicaciones especficamente mdicas son el uso de anlogos de purina y pirimidina sintticos que
contienen halgenos, tioles, o tomos de nitrgeno adicionales, en la quimioterapia de cncer y SIDA, y
como supresores de la respuesta inmunitaria durante trasplante de rganos
5-fluorouracilo o
5-yodouracilo, 3-desoxiuridina,
6-tioguanina
y 6-
El folato es una vitamina para los seres humanos y tiene q ser aportado en la dieta diaria; el folato tiene
diversas funciones en la sntesis de los precursores de los cidos nucleicos. El acido nucleico contenido en
la dieta es transformado en tetrahidrofolato (THF) por la enzima dihidrofolato reductasa la cual utiliza al
NADPH como agente reductor.
El THF es derivado de la vitamina que acta como coenzima aceptora de unidades de un tomo de
carbono; estas se unen al THF dando lugar a 4 coenzimas importantes:
- 5- metil -THF: importante en el estado de oxidacin del metanol.
- 5,10 metilen THF: en el estado de oxidacin del formaldehido.
- 5,10 metel THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.
- 10 formil THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.
A. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS
a. Biosntesis de purinas:
El anillo purnico se sintetiza de novo en las clulas del organismo utilizando como materia prima:
aminocidos, como dadores de carbonos y nitrgeno, y otras molculas pequeas que completan
el esqueleto de la base.
Estudios con istopos han permitido establecer el origen de cada uno de los tomos
constituyentes del ncleo purina; ya que el anillo de purina queda marcado.
La siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP amidotransferasa, transfiere el grupo amida de
una glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato de la PRPP, al cual desplaza formado un
enlace CN que ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el N9 de la purina en el
nuclesido que se ha de formar. El producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con glicina y ATP
para dar 5-fosforribosilglicinamida, reaccin llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa.
Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8 etapas sucesivas. La actividad enzimtica de
varios pasos de sta va, residen en dominios separados de protenas enzimticas multifuncionales. De
toda estas etapas el primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato (IMP), cuya base
nitrogenada es la hipoxantina.
A partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP
o GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa.
La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar; la formacin de GMP requiere energa de ATP,
mientras que la formacin de AMP requiere GTP. Esto se interpreta como una reaccin recproca, es decir,
un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP.
Esto es una forma de regulacin que equilibra las cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la
clula.
El resto de las reacciones tiene que ver con la contruccion del anillo de purina por la adicion de
cinco carbonos y cuatro atomos de nitrgeno de los aminocidos (aspartato, glicina y
glutamina), CO2 y derivados de THF al PRPP.
Conversion de IMP a AMP y monofosfato de guanosina (GMP)
FORMACION DEL IMP
El monafosfato de inosina (IMP) es el nucletido "progenitor" del cual se forman tanto el AMP como
el GMP. La sntesis del IMP se inicia con el intermedio anfiblico alfa-D-ribosa-5-fasfato e implica
una secuencia lineal de 11 reacciones
1) Adems de ser el primer intermedio que se forma en la va de novo de la biosntesis dc la purina,
el 5-fosforribosil-l -pirofosfato (PRPP) (II) es un intermedio en la va de recuperacin de la purina,
en la biosntesis de NAD' y NADP', y en la biosntesis de nucletidos de pirimidina. La PRPP
sintetasa cataliza la fosforilacin de la ribosa -5-fosfato en la posicin C1, formando 5fosforribosil-1- pirofosfato. Esta reaccin irreversible requiere dos molculas de ATP (El ATP se
hidroliza a AMP) y sirve para activar la ribosa-5-fosfato
2) La sntesis de un enlace N-glucosdico utiliza la glutamina como donador de nitrgeno y forma la
5-fosfo-beta-D-ribosilamina (III). La PRPP amidotransferasa cataliza la adicion de un grupo
amido de la glutamina a la posicin C1,desplazando el pirofosfato. Esto comienza la formacin
del anillo de purina en N9 y es la reaccion irreversible limitante de velocidad de la via.
3) La condensacin de la 5-fosfo-beta-D-ribosilamina (111) con la adicin de glicina forma el
glicinamida ribosil-5- fosfato (IV), requiere ATP. En esta reaccin la glicina aporta lo que sern los
carbonos 4 y 5 y el nitrgeno 7 del IMP.
una reaccin que implica un segundo derivado del tetrahidrofolato y una segunda
forrniltransferasa.
11) EI cierre de! aniIlo de seis carbonos (XI) que se cataliza por Ia IMP ciclohidrolasa. forma el
primer nucletido de la purina, esto es, el monofosfato de inosina o IMP (XII).
El IMP se convierte a GMP mediante la adicin de un grupo amino en la posicin C2, estn
implicados dos pasos.
-
La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP forma un dmero
menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee dos centros alostricos, en
uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro AMP, nucletido aminopurnicos. La
fijacin simultanea de IMP y AMP o GMP produce un efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del
enzima.
No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1-amina y el IMP. Por el contrario si se
sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP. Debido a que el IMP se convierte
en AMP o en GMP, un aumento de estos productos inhibe por competicin a la enzima que los forman.
Tambin debe destacarse que al usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se
crea un dispositivo regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP
producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y
consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, que
regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la mayora de las clulas, la concentracin total de
nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de nucletidos de guanina.
c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de purinas.
Esta es una va alternativa para formar nucletidos a partir de bases preformadas procedentes de la
degradacin de cidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La va necesita de las enzimas
fosforribosil transferasas, las cuales son dos:
1.
Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus sustratos son adenina y PRPP, y su producto es
AMP.
2.
Ambas enzimas se regulan por feed-back, inhibicin competitiva de los productos. Estas vas
alternativas de sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis de novo de estos
compuestos.
En primer lugar, por el uso de PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que provoca una
gran disminucin de su velocidad de catlisis; y en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP
provocan efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de energa innecesario, pero ms
importante an, desciende marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el metabolito de su
degradacin, el cido rico. Esto se ve reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad
neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la actividad de la HGPRTasa esta disminuida de
forma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales que pueden llevar a la
automutilacin.
d. Catabolismo de purinas.
Formado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reaccin
catalizada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil-transferasa), enzima
alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulacin de la va. El carbamoilaspartato
se cicla y forma cido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar el
primer nucletido: uridina monofosfato (UMP).
La formacin de cido orotico se realiza en la mitocondria, las dems reacciones se realizan en
citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en protenas multifuncionales, una bifuncional
llamada CAD y otra bifuncional la UMP sintetasa.
La fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es
entonces cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se transamina con un grupo amida de una
glutamina, formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP sintetasa quien participa en esta
reaccin.
Por otro lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el C2 por la nucleosido-5-difosfato
reductasa dando 2-desoxiuridina-5-difosfato (dUDP) que luego pierde un grupo fosfato y se forma
dUMP, el cual es metilado en el C5 por accin de la timidilato sintetasa, dando timidina-5monofosfato (TMP). Por ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva en timidina-5-trifosfato
o TTP.
b. Regulacin de la sntesis de pirimidinas.
Al igual que la va de sntesis de purinas, esta va se regula por feed-back. Las enzimas que son
punto de regulacin de esta cascada de reacciones son dos:
1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida por UTP, uno de los productos finales de la
va. Por el contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato.
2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin
productos finales; y es activada por sus sustratos carbamoil fosfato y Aspartato.
Adems, se da un feed-back negativo en la formacin de CTP a partir de UTP, lo que asegura
niveles equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de convertirse en TTP.
c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de pirimidinas.
El reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nuclesido monofosfato transferasa, cuya
reaccin general se puede representar como sigue:
d. Catabolismo de pirimidinas.
El recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de pirimidina y purina. La
degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que los convierte en nuclesidos por accin
de fosfatasas inespecficas.
Antagonistas de la glutamina: en las clulas tienen lugar muchas reacciones en las que la
glutamina acta como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidacin son muy crticas
para la sntesis de novo del anillo purnico (N3 y N9), en la conversin de IMP en GMP, en la
formacin del carbamoil fosfato citoslico, en la conversin de UTP a CTP y en la sntesis de
NAD+. Los compuestos que inhiben estas reacciones se conocen como antagonistas de la
glutamina.
El cuadro que a continuacin se presenta describe algunos agentes quimioterpicos, muchos de los cuales
son de muy frecuente uso en la clnica mdica.
III.
CONCLUSIONES
IV.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS