FISIOLOGIA DEL CICLO

MENSTRUAL

INTRODUCCION
El diagnstico y manejo de la funcin del eje, hipotlamo- hipsis- ovario
, deben estar basados en un claro conocimiento de los mecanismos
fisiolgicos involucrados en la regulacin del ciclo normal. Hay una
relacin dinmica entre las hormonas hipofisiarias y gonadales, la cual
permite la ciclicidad del proceso reproductivo; los cambios hormonales
se correlacionan con cambios morfolgicos en el ovario.
Para que se inicie el proceso endocrino normal se necesita la madurez
del hipotlamo la cual slo se alcanza en la pubertad; de la respuesta
hipotalmica a la accin de diversos factores se deriva la produccin y
liberacin pulstil de GNRH (Hormona Liberadora de Gonadotrofinas)
generando a su vez la produccin hipofisiaria de FSH y LH. Instaurado el
funcionamiento endocrino normal con su respuesta ovrica, es
determinante el patrn de produccin de estradiol para la secrecin
cclica de gonadotrofinas.

Objetivos Pedaggicos:
Ofrecer al estudiante una fuente de consulta sobre los principales
eventos que rodean el proceso de desarrollo y ruptura folicular.
Orientar al estudiante sobre los puntos relevantes del ciclo ovrico.
Facilitar la revisin pormenorizada del tema por medio de un documento
ordenado y concreto.

Factores reguladores del desarrollo folicular:

Es claro que el ciclo menstrual obedece a los cambios que se efectan

en el ovario y ms contribuyen al desarrollo folicular y por ende a la
consecucin de un ciclo menstrual normal.
Hormona Liberadora de Gonadotrofina GnRH.
Es el factor liberador del hipotlamo que estimula la secrecin de la
hormona folculo estimulante (FSH) y he la hormona luteinizante (LH) por
la adeno hipfisis. Los estrgenos y la progesterona inhiben la liberacin
de la GnRH.
Gonadotrofinas Hipofisiarias :
FSH (Hormona Folculo Estimulante): Considerada el principal factor
estimulante del crecimiento y desarrollo folicular, su efecto primordial es
favorecer la aromatizacin de andrgenos hacia estrgenos, la cual se
realiza en las clulas de la capa granulosa; tambin es su funcin
estimular la sntesis de receptores para FSH y para LH (Hormona
Luteinizante). Estimula igualmente la produccin de Inhibina, Activina y
Factor de Crecimiento Similar a la Insulina (IGF ) 1, los cuales tiene
funciones inhibidoras y estimulantes en el proceso de crecimiento
folicular . Existe tambien evidencia que la FSH estimula la divisin de las
clulas de la granulosa.
LH (Hormona Luteinizante): Estimula la produccin de andrgenos en
la teca (principalmente Androstenediona), la cual atraviesa la membrana
de las clulas granulosas y es aromatizada a Estradiol; el aumento
brusco de las concentraciones de LH en la mitad del ciclo ("Surge"), es
responsable de la ovulacin y adems del remodelamiento de las clulas
granulosas en el proceso de luteinizacin .
Prolactina: Se le atribuye el papel de aumentar y mantener el nmero
de receptores para LH en el cuerpo lteo. Los niveles bajos de prolactina
en el folculo preovulatorio pueden tener un papel en el proceso
ovulatorio por inhibicin del activador del plasmingeno.
Esteroides Sexuales :

Progesterona:
Esteroide de 21 carbonos, derivado de la pregnenolona y sta a su vez
del colesterol, caracterizada por su doble enlace en el carbono 4 (delta
4) y sus dos radicales cetona (carbonos 3 y 20), precursora de todos los
esteroides delta 4 , tanto sexuales como mineralo y glucocorticoides.
Su produccin es principalmente ovrica y se incrementa bruscamente
en el periodo ovulatorio; prcticamente comanda la fase post
ovulatoria . Tiene efectos en el proceso de ruptura folicular y en la
maduracin del endometrio en la segunda fase; su efecto en el
organismo necesita el estmulo previo de los estrgenos en el rgano
blanco.
A nivel endometrial: ejerce su efecto principal llevando el endometrio
proliferado por los estrgenos a secretor, generando cambios
glandulares en la primera semana de la fase lutenica como:
vacuolizacin del citoplasma, dilatacin de los conductos glandulares,
disminucin de la altura del epitelio y alineamiento de los ncleos cerca
de la base; en la segunda semana: cambios estromales con edema,
reaccin predecidual, desarrollo del aparato vascular y aparicin de
granulocitos. Otros efectos son: aumento de la produccin de glucgeno
por las glndulas acumulndose en vacuolas, aumento de la anhidras a
carbnica y depsito de fosfatasa alcalina en el endotelio vascular que
luego es vaciada en los epitelios glandulares.
Estrgenos:
Hormona esteroidea, juega un importante papel en el desarrollo folicular.
Desde el punto de vista clnico el estrgeno principal es el Estradiol, por
su mayor afinidad con los receptores; los niveles en ascenso de estradiol
en la fase media folicular resultan en disminucin de los niveles de FSH y
a su vez, la cada de la FSH es uno de los factores que propician la
seleccin de un folculo dominante. Otras funciones de los estrgenos
son las siguientes: incrementar el nmero de receptores para FSH en las
clulas de la granulosa, estimular la proliferacin de dichas clulas (al
parecer mediado por el IGF) y aumentar la reaccin de aromatizacin de
andrgenos a estrgenos.
Andrgenos : Producidos en la teca por estmulo de la LH, siendo de
mayor produccin la

Androstenediona, la cual es convertida a Estradiol en las clulas

granulosas por efecto de la FSH. En caso de no haber suficiente FSH
para la aromatizacin de todos los andrgenos producidos, el exceso de
Androstenediona es convertido a Dihidrotestosterona, potente
andrgeno que puede inhibir el proceso de crecimiento folicular y llevar
a la atresia .
Pptidos Ovricos :
Recientemente ha sido descrito el papel que desempean algunas
sustancias peptdicas producidas en el ovario, las cuales pueden tener
efectos auto y paracrinos como hormonas.
Inhibina : Considerada un potente inhibidor de la liberacin de FSH en
la fase folicular, en forma reciente se ha demostrado que no hay
aumento progresivo de ella como de estradiol en sta fase y que su
papel es complementario del estradiol en dicha inhibicin. Durante la
fase ltea existe secrecin de inhibina por el cuerpo lteo y sus niveles
se incrementan , siendo evidentemente sumatoria al estradiol en la
inhibicin de la liberacin de FSH y LH durante sta fase; como
consecuencia, en la fase ltea media cuando los niveles de inhibina y
estradiol aumentan y los de FSH disminuyen, se inhibe el desarrollo
folicular. Luego en la fase ltea tarda al declinar el cuerpo lteo y
disminuir la producin de inhibina y estradiol, el cese de la inhibicin
permite aumento gradual de los niveles de FSH, el cual es estmulo para
la seleccin del folculo para el prximo ciclo.
Activina : Antagonista funcional de la inhibina, estimula la secrecin de
FSH. Su efecto in vivo no es claro, dado que puede inhibir ms que
estimular, la secrecin de FSH en la fase preovulatoria.
Adems de su efecto a nivel pituitario como hormonas, la activina y la
inhibina ejercen un efecto local en forma autocrina y paracrina en las
clulas de la granulosa y la teca. Se considera que la inhibina es un
inhibidor de la aromatizacin, sin embargo su verdadero efecto como
regulador autocrino es controversial. La activina como regulador
autocrino tiene un efecto positivo en la aromatizacin y promueve la
mitognesis de las clulas de la granulosa, tambin se ha demostrado
que disminuye la produccin de andrgenos estimulada por la LH en la
teca. De otra parte la activina estimula la secrecin de progesterona e
induce la produccin de receptores para FSH y LH en las clulas de la
granulosa no diferenciadas, mientras en las clulas granulosas del

folculo preovulatorio inhibe la produccin de progesterona y previene la

luteinizacin espontnea.
Folistatina : Pptido de estructura similar a inhibina y activina, con
funcin bsicamente antagonista de la activina; es producida en las
clulas de la granulosa y su secrecin es regulada por la FSH. Actuando
como hormona la folistatina en su efecto autocrino reduce la sntesis de
receptores para FSH mediada por la activina; tambin hay evidencia que
la folistatina puede ser una proteina que se une y transporta a la
activina.
Factores de Crecimiento Similares a la Insulina ( IGF ): Son
reguladores importantes del crecimiento folicular, descritos inicialmente
como polipptidos. Los estudios relacionados con su papel en el
crecimiento folicular se han centrado en el IGF 1, el cual se produce en
las clulas de la granulosa; su secrecin puede ser fomentada por la FSH
y a su vez ejerce un efecto autocrino en las clulas de la granulosa
estimulando la aromatizacin de androstenediona mediada por FSH y
promoviendo la mitognesis de dichas clulas. En la fase folicular tarda
IGF 1 aumenta la capacidad de la FSH para inducir receptores de LH,
como tambien la secrecin de progesterona por las clulas de la
granulosa; finalmente su efecto paracrino le permite sinergizar con la LH
en la produccin de Androstenediona . Existen slidas evidencias del
papel que IGF I-II ejercen en la diferenciacin y divisin de las clulas
ovricas ; los receptores para stos factores de crecimiento son
intercambiables con la Insulina, lo cual permite una aproximacin
fisiopatolgica a alteraciones del ciclo folicular en las cuales existe
aumento de los niveles de insulina resistencia perifrica a sta, como
en ciertos estados hiperandrognicos.

FASE FOLICULAR
En el momento del nacimiento el ovario contiene aproximadamente
600,000 y 800,000 ovocitos, durante la infancia, la mayora de los
ovocitos se vuelven atresicos, en la menarca slo existen alrededor de
40.000, de los cuales el 99% sufrirn atresia durante la vida
reproductiva y solo se ovularan menos de 500 . El inicio del desarrollo
folicular a partir del folculo primordial y hasta la fase preantral es
independiente del estmulo de las gonadotrofinas, por el contrario, la
diferenciacin celular y el crecimiento folicular progresivo son

dependientes de las hormonas gonadotrficas y de la esteroidognesis

ovrica; una vez iniciado el proceso es irreversible hasta lograr la
madurez la atresia folicular.

Desarrollo Folicular
En la pubertad Cuando se produce el aumento de FSH en la fase inicial
del ciclo menstrual, existe una cohorte de folculos en perodo preantral
y antral temprano entre 2 y 5 mm. Cada mes entre 15 y 20 folculos
primordiales empiezan a madurar sufre un proceso de "reclutamiento"
hasta la "seleccin" del folculo "dominante", siendo ste ltimo,
responsable de los aumentos de estradiol y proliferacin endometrial.
Se distinguen los siguientes estados en el desarrollo folicular:
Folculo Primordial: Una capa simple de clulas cuboidales rodea el
oocito, son los ms abundantes en el ovario fetal, constituyen el pool a

partir del cual se desarrollarn continuamente folculos hacia el estado

ms avanzado de crecimiento. El oocito se encuentra en el estado de
diplotene, en la profase de la primera divisin meitica.
Folculo Primario: Representa el primer paso en el proceso de
diferenciacin y crecimiento, existen una dos capas de clulas
granulosas rodeando el oocito y algunas clulas de la teca por fuera de
aquellas, sin constituir una capa definida; el oocito crece durante ste
perodo.
Folculo Preantral: Se forma cuando hay por lo menos dos capas de
clulas granulosas alrededor del oocito, las cuales se dividen hasta
alcanzar ocho ms capas de clulas, tambin la teca contina su
desarrollo hasta alcanzar, en las etapas finales de la fase preantral, una
verdadera capa de clulas. El oocito crece rodeado de una membrana
llamada zona pelcida.
Las clulas de la granulosa pueden sintetizar tres clases de esteroides
sexuales: Andrgenos y Progestgenos en poca cantidad, Estrgenos en
mayor proporcin. El sistema enzimtico de las aromatasas convierte
andrgenos a estrgenos, proceso inducido por la FSH, cuyos receptores
especficos estn en las clulas granulosas, y la produccin de
estrgenos es limitada por el contenido de receptores para FSH. Los
aumentos de la FSH se acompaan de incremento en los receptores para
s misma en las clulas granulosas, y se atribuye al estradiol la principal
accin mitognica sobre stas. La produccin de estradiol obedece a la
aromatizacin de los andrgenos provenientes de la teca interna, donde
se sintetizan por efecto de la LH, logrando acceso a la granulosa por las
comunicaciones intercelulares.
Folculo Antral: Se caracteriza por una produccin de fluido en su centro
que se expande rpidamente en forma de lagos intercelulares, los cuales
luego coalescen y forman una cavidad llamada antro; el lquido folicular
permite la nutricin del oocito y las clulas granulosas por un medio
endocrino exclusivo para cada folculo. Hay mayor desarrollo de la capa
de la teca.
Se hace evidente en sta fase la interaccin entre las gonadotrofinas
hipofisiarias: la LH estimula la produccin de andrgenos en la teca y la
FSH su conversin a estrgenos en la granulosa; los estrgenos ejercen
su accin inhibidora central sobre ambas gonadotrofinas, mientras
facilitan la sntesis de receptores para FSH en el folculo.

En los folculos menos desarrollados la retroaccin negativa de

estrgenos sobre FSH es suficiente para disminuir la accin de
aromatasas en ellos y derivar la esteroidognesis a una menor
produccin estrognica, interrumpiendo as la proliferacin de las clulas
granulosas y generando un medio andrognico dentro del folculo que lo
lleva a la atresia.
Un folculo en cada ciclo normal es escogido para llegar a la madurez
(folculo dominante), por un mecanismo an desconocido de
sensibilidad a la FSH; su produccin de estrgenos e inhibina en grandes
cantidades, contribuye a disminuir los niveles circulantes de FSH, lo que
a su vez lleva a la atrofia a los dems folculos. Otro factor que
contribuye a ste desbalance, es el aumento del aporte sanguneo al
folculo dominante, mediado por el factor de crecimiento vascular
endotelial, permitiendo un aporte adecuado de FSH a pesar de niveles
circulantes de sta hormona en descenso. Estos cambios se efectan a
los 5 - 7 das de iniciado el ciclo, detectndose una asimetra en la
produccin estrognica (medida en las venas ovricas), correspondiente
a la cada en los niveles de FSH observada en la fase media folicular.

Para el da 9o la vascularizacin del folculo dominante es el doble en

relacin a la de otros folculos antrales. La FSH promueve la aparicin de
receptores para LH en las clulas de la granulosa del folculo antral
mayor y ste fenmeno se incrementa con la exposicin al estradiol; es
en ste momento cuando la produccin acelerada de estradiol logra
niveles elevados (200 picogramos/ml por ms de 48 horas) que tienen
un efecto paradjico central, estimulando la produccin de LH y
ocasionando el pico de sta, mientras sostienen su efecto inhibitorio
sobre la FSH (6).

Folculo Preovulatorio: Similar al folculo antral pero con rpido

crecimiento. Es el estado de mximo desarrollo; puede haber ms de
50.000.000 de clulas de la granulosa, algunas de ellas se unen al oocito
y lo rodean conformando la corona radiada y otras lo unen a la pared
del folculo constituyendo el cmulus ooforus. En ste perodo la
produccin de estradiol es mxima, existiendo altos niveles de
andrgenos, progesterona, y estradiol en el lquido folicular; la LH
estimula la luteinizacin de las clulas granulosas y la produccin de

progesterona, la cual aumenta significativamente el da del pico de LH

unas 12 a 24 horas antes de la ovulacin .

OVULACION:
Es el proceso de expulsin del oocito. Se produce 10 - 12 horas despus
del pico mximo de LH (5). Son requeridas modificaciones en el folculo,
el cual ha alcanzado un dimetro que oscila entre 17 y 25 mm,
generalmente en el dia 14 del ciclo normal. La elevacin brusca de
gonadotrofinas origina todos los cambios mencionados y en condiciones
normales, se acompaa de ruptura folicular y expulsin del oocito; sin
embargo no es un proceso abrupto.

El pico de LH genera la reasuncin de la meiosis por parte del oocito

aproximadamente veinte horas despus de iniciada su elevacin
(completando la primera divisin a las 25 - 30 horas); ocasiona tambien
luteinizacin de las clulas de la granulosa y sntesis de prostaglandinas,
necesarias para la ruptura del folculo (posiblemente debido al liberacin
de enzimas de los lisosomas y contraccin de las fibras musculares que
pudieran encontrarse en la teca externa). Coincidiendo con el pico de la
LH decrecen los niveles de estrgenos .
El aumento del AMPc por la LH puede ser el mediador de la maduracin
del oocito y la luteinizacin de las clulas de la granulosa; a su vez ste
efecto podra corresponder a un bloqueo de la accin inhibitoria de: IMO
(Inhibidor de la Maduracin del Oocito) e IL (Inhibidor de la
Luteinizacin), factores locales de regulacin no esteroides . Existira un
factor Estimulante de la Luteinizacin (EL) que se opondra al IL,
manteniendo un equilibrio de acuerdo a la fase del desarrollo.
Tambin se ha sostenido que la LH, por intermedio del AMPc la
produccin de progesterona, podra mejorar la actividad de las enzimas
proteolticas , facilitando la digestin del colgeno de la pared folicular y
aumentando su distensibilidad. En ste proceso se comprometen las
prostaglandinas F y E (la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
puede impedir la ruptura folicular).
Existe un pico de FSH menos pronunciado que el de la LH,
probablemente dependiente de la progesterona en aumento, y
posiblemente un efecto no demostrado del estrgeno, a nivel de los
gonadotropos hipofisiarios. El aumento de FSH se ha relacionado con la
activacin del plasmingeno hacia plasmina (proteoltica), tambin se ha
asociado con la incorporacin de cido hialurnico en el cmulus,
expandindolo y separando el oocito de la pared folicular, y como
inductor de receptores para LH en las clulas de la granulosa .
En resumen, hay dos factores claramente establecidos como
primordiales en el proceso de ruptura folicular:
Aumento del flujo sanguneo ovrico y folicular , con hiperhemia y
edema del folculo, posiblemente mediados por Histamina, Bradiquinina,
Radicales Libres y Leucocitos .
Debilitamiento de la pared folicular hasta la ruptura, por efecto
combinado de la degradacin proteoltica del colgeno por la colagenasa

intersticial y el activador del plasmingeno. No se le atribuye gran

relevancia al aumento de la presin intrafolicular, debido a que se ha
observado aumento a su vez de la distensibilidad y elasticidad de la
membrana del folculo.
Todo lo anterior como respuesta al estmulo de la LH, FSH,
Prostaglandinas y la Progesterona.

FASE LUTEA
Cuerpo Lteo:
Una vez se produce la ovulacin, el antro folicular se llena de sangre y
linfa, se agrandan las clulas de la granulosa acumulando lpidos y
pigmentos lutenicos (amarillos), adquiriendo la apariencia vacuolada
caracterstica; se conforma as el cuerpo lteo (C.L.) cuerpo amarillo, y
se inicia la segunda fase del ciclo (Fase Ltea) (1,6).
Se ha reconocido al cuerpo amarillo, como una estructura de complejas
y mltiples funciones, por su capacidad para sintetizar no slo hormonas
esteroides, sino tambin pptidos endocrinos, citocinas, y factores de
crecimiento (11).
La adecuada formacin y funcin del cuerpo lteo exigen una ptima
fase folicular. La produccin de progesterona depende de las
lipoproteinas de baja densidad (LDL)(1,6,7); la falta de vascularidad de
la granulosa en la fase folicular se correlaciona con la baja produccin de
progesterona en sta fase.
Desde las clulas de la teca se desarrolla una fina red de capilares que
penetra a la capa granulosa , la cual permaneca avascular en la fase
folicular ; la vascularidad aumentada a nivel de la granulosa permite en
el cuerpo lteo que las LDL alcancen las clulas luteinizadas y produzcan
progesterona (6,7), cuyos valores aumentan en forma aguda despus de
la ovulacin y continan en aumento hasta los ocho dias post
ovulatorios , alcanzando un pico en conjunto con el estradiol , despus
de lo cual , empiezan a disminuir gradualmente.
El cuerpo lteo es la principal fuente de progesterona, debido a lo cual la
cuantificacin de sta mide indirectamente la funcin de aquel. El nivel
srico de progesterona es muy variable debido a su secrecin pulstil,

sin embargo se acepta que valores mayores de 3 ng /ml indican

ovulacin y mayores de 10 ng /ml en fase ltea media (da 7 - 8 post
ovulatorio), sugieren una adecuada fase secretora. Es de anotar que no
hay directa correlacin entre el nivel de progesterona y el grado de
madurez endometrial, porque se ha observado endometrio secretor con
valores de progesterona tan bajos como 2,3 ng / ml y desarrollo
endometrial adecuado con valores de 6,6 ng / ml (12).
La duracin promedio normal de la fase ltea es de 14 dias (1,7,11),
contando desde el pico de LH hasta el inicio del sangrado menstrual,
considerndose rangos de 12 a 16 das; an en casos de aplicacin de
LH exgena en forma persistente, no es posible sostener
indefinidamente la funcin del cuerpo lteo, lo cual sugiere un factor
luteoltico (desconocido), como limitante de su actividad. El cuerpo lteo
declina rpidamente despus del 9o dia post ovulatorio y aunque existe
considerable evidencia a favor que el estradiol juega importante papel
en su declinacin , no se ha definido el factor regulador (1).
En caso de embarazo, la supervivencia del C.L se garantiza por el
estmulo de la Gonadotrofina Corinica Humana (H.C.G), la cual es
producida por el trofoblasto desde los dias 9 a 13 post ovulatorios,
manteniendo su funcin hasta aproximadamente la semana 10 de
gestacin , cuando la placenta asume su papel esteroidognico. En sta
situacin (gestacin), el cuerpo lteo duplica su tamao en las primeras
seis semanas (1).
Endometrio :
El endometrio muestra una reaccin combinada al estmulo de
estrgenos y progesterona ; el crecimiento endometrial en altura se
detiene al nivel alcanzado en la fase preovulatoria , an a pesar de
niveles adecuados de estrgenos (sto parece ser inducido por la
progesterona); dicho crecimiento genera glndulas tortuosas y
arrollamiento de los vasos espirales. La secrecinglandular, que
progresa de intracelular en vacuolas a intraluminal , se presenta en el
da 7o post ovulatorio; al finalizar ste proceso, las glndulas muestran
tortuosidad luminal, superficie celular fragmentada, estroma edematoso,
los vasos espirales prominentes y muy ensortijados.
Endometrio:

Por efecto de los elevados niveles estrognicos en la primera fase del

ciclo, en el endometrio se realiza un proceso de reparacin y crecimiento
con notable respuesta glandular.
Inicialmente las glndulas son delgadas y tubulares cubiertas de un
epitelio bajo de clulas columnares; se observa pseudoestratificacin y
prominentes mitosis que dan como resultado: extensin del epitelio
glandular, unin de los segmentos vecinos y formacin de un epitelio
continuo sobre la superficie endometrial. El estroma evoluciona desde su
estado celular denso en la fase menstrual hasta un estado sincitial; los
vasos espirales a travs del estroma llegan sin ramificaciones hasta
debajo de la membrana de unin epitelial, formando a se nivel una fina
red capilar.
Durante la fase de proliferacin , el endometrio progresa de un grosor de
0,5 mms hasta 5 mm (de hecho en la fase preovulatoria es comun
observar por valoracin ecogrfica transvaginal, un grosor total
del endometrio-incluyendo sus dos capas en aposicin- de 10
12 mm). La restauracin tisular se obtiene por crecimiento debido a los
estrgenos y acmulo de iones, agua y aminocidos; la sustancia
estromal se reexpande de su colapso menstrual . El principal elemento
de crecimiento del grosor endometrial es, ms que el desarrollo tisular,
un "hinchamiento" del estroma.

Menstruacin :
.

BIBLIOGRAFIA

1. Guyton y Hall . Compendio de Fisiologa Medica; Fisiologa

femenina antes del embarazo y Hormonas femeninas. Dcimo
Segunda Edicin. Espaa: Elseiver; 2012: 613-621.
2. Langman. Embriologa Mdica: Primera semana de Desarrollo: De
la Ovulacin a la Implantacin. Decimo primera edicin: Medica
Panamericana-2007-33-37.

3. Ciclo Menstrual: Sintomatologa y Regularidad del Estilo de Vida:

[Internet]. Argentina: Universidad Nacional de San Lus. 2011[28
de marzo del 2014]. Disponible en:
http//www.redalcy.org7articulo.oa?id=18426920004
4.