ACTUALIZACIN

Brucelosis
M. Rodrguez Zapataa y J. Solera Santosb
a

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. Espaa. Gerencia de rea Integrada de
Guadalajara. SESCAM. Departamento de Medicina y Especialidades Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Alcal.
Alcal de Henares. Madrid. Espaa. bServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Albacete. Albacete. Espaa.
Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Brucelosis

La brucelosis es una de las zoonosis ms frecuentes y est producida por microorganismos del genero Brucella del que se reconocen 9 especies distintas. El antgeno inmunodominante es el lipopolisacrido en fase lisa, responsable de la reaccin antgeno anticuerpo utilizada en las pruebas
de diagnstico serolgico en la prctica clnica. Se transmite al hombre a partir del animal infectado. Tiene una distribucin universal y afecta aproximadamente a 500.000 personas anualmente.
Brucella es un bacilo intracelular facultativo dotado de ciertas caractersticas que le permiten evadir los mecanismos de defensa del husped y sobrevivir y proliferar en el interior de las clulas fagocticas.
Puede afectar a cualquier rgano o sistema y cursa con un amplio espectro de manifestaciones
clnicas. El aislamiento y la identificacin del germen en la sangre, mdula sea u otros especmenes es el mtodo diagnstico definitivo. Los objetivos primarios del tratamiento de la brucelosis
son mejorar los sntomas, reducir complicaciones y prevenir recidivas. La prevencin depende en
gran medida de la erradicacin de la enfermedad en el ganado y la pasteurizacin de la leche y
otros productos lcteos.

- Brucella sp.
- Aglutinacin
- Rosa de Bengala
- Doxiciclina
- Rifampicina
- Aminoglucsidos

Keywords:

Abstract

- Brucellosis

Brucellosis

- Brucella sp.
- Agglutination
- Rose Bengal
- Doxycycline
- Rifampin
- Aminoglycosides

Brucellosis is one of the most common zoonoses and is produced by microorganisms of the genus
Brucella, of which 9 different species are recognized. The immunodominant antigen is the smoothphase lipopolysaccharide, which is responsible for the antigen-antibody reaction used in
serological diagnostic tests in clinical practice. Brucellosis is transmitted to humans through
infected animals. It has worldwide distribution and affects approximately 500,000 people annually.
Brucella is a facultative intracellular bacillus with certain characteristics that allow it to evade the
hosts defense mechanisms and survive and proliferate within phagocytes.
It can affect any organ or system and progresses with a broad spectrum of clinical
manifestations. The definitive diagnostic method is the isolation and identification of the germ in
blood, bone marrow or other specimens. The main treatment objectives for brucellosis are the
improvement of symptoms, reductions in complications and the prevention of recurrences.
Prevention depends in large part on the eradication of the disease in livestock and the
pasteurization of milk and milk products.

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Introduccin
La brucelosis es una de las zoonosis ms frecuentes, producida en el hombre y en los animales por microorganismos del
genero Brucella. Actualmente se considera una enfermedad
reemergente y desatendida (neglected disease), constituye una
causa importante de prdidas econmicas y representa un
problema de salud pblica en muchos pases en vas de desarrollo, especialmente en pases del sur de Europa, Sudamrica y Asia. No obstante, despierta un gran inters cientfico
por los nuevos conocimientos sobre su epidemiologa y su
taxonoma, su patogenia y la posibilidad de producir infecciones latentes y crnicas, como la tuberculosis1-5.
Brucella es un germen intracelular facultativo que sobrevive en el interior de los macrfagos, lo que explica el curso
recidivante de la enfermedad, la tendencia a la focalizacin,
especialmente en el aparato locomotor, y la dificultad del
tratamiento antibitico para erradicar completamente la infeccin. En la prctica clnica, la enfermedad se presenta,
habitualmente, como un sndrome febril, con sntomas inespecficos, por lo que su diagnstico se realiza mediante el
aislamiento del germen y/o la ayuda de las pruebas serolgicas.

Etiologa
Los microorganismos del gnero Brucella son cocobacilos
gramnegativos, pequeos y aerbicos que no tienen cpsula,
flagelos, endoesporas ni plsmidos nativos. Pertenecen al gnero de las Protebacterias, a la subdivisin alfa-2, adems de
Ochrobactrum, Rhizobium, Rhodobacter, Agrobacterium, Bartonella y Rickettsia6.
La clasificacin taxonmica Brucella est sometida a un
amplio debate. Las tcnicas moleculares indican que todas las
especies pertenecen a un nico gnero, B. mellitensis, con un
grado de homologa, entre ellas mayor del 95 %. Sin embargo, distintos comits de expertos recomiendan utilizar la clasificacin tradicional (tabla 1), basada en las caractersticas

TABLA 1

Clasificacin tradicional de las especies de Brucella

Hospedador

Regin prevalente

fenotpicas del germen y en la presencia de huspedes habituales que aporta un mayor valor epidemiolgico y clnico2.
Segn esta clasificacin, cada especie tiene un husped
preferencial y un distinto grado de virulencia. Actualmente
se reconocen 9 especies distintas de Brucella, siete de ellas
afectan a animales terrestres y son B. abortus, B. melitensis, B.
suis, B. ovis, B. canis, B. neotomae y B. microti, y dos infectan a
mamferos marinos como B. ceti y B. pinnipedialis. Recientemente se ha descrito una nueva especie, denominada B. inopinata, aislada de la cicatriz de un implante mamario y otras
dos que an no estn completamente caracterizadas2. Las
tres primeras especies se denominan clsicas y se han identificado siete variedades de B. abortus, tres de B. melitensis y
cinco de B. suis. Todas ellas son patgenas para el hombre,
excepto B. ovis y B. neotomae. B. melitensis es la ms virulenta.
En general, crecen en condiciones aerbicas y en cualquier medio de cultivo, aunque lo hacen mejor en medios
selectivos. Muchas cepas de B. abortus y B. ovis requieren CO2
suplementario. El crecimiento in vitro es lento, debiendo
mantener la incubacin al menos durante 4-6 semanas. Brucella no se incluye en las bases de datos comerciales para la
identificacin de grmenes gramnegativos, por lo que en algunos casos es errneamente identificada como Psychrobacter
phenylpyruvicus (antes Moraxella phenylpyruvica) u Ochrobactrum anthropi6.
Como otras bacterias gramnegativas, la cubierta de Brucella est formada por una membrana citoplasmtica interna
rodeada de una capa de proteoglicano asociada con la membrana externa, cuya estructura antignica es compleja. En
fase lisa, el antgeno inmunodominante es el lipopolisacrido
(s-LPS) que es el responsable de la reaccin antgeno-anticuerpo utilizada en las pruebas de diagnstico serolgico
habituales en la prctica clnica. La cadena O del s-LPS contiene determinantes antignicos comunes que condicionan la
existencia de reaccin cruzada con otros grmenes gramnegativos (tabla 2). Dicha cadena modula la supervivencia del
germen in vivo, comportndose como un factor de virulencia6. Adems, se han caracterizado otros antgenos proteicos
presentes en la membrana externa (OMP) y al menos 20
antgenos proteicos de origen citoplasmticos y periplasmticos. En la actualidad se ha completado la secuenciacin del
genoma de B. mellitensis, abortus, suis, ovis y canis y se han
desarrollado tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR) para la identificacin de Brucella spp., pero todava no
estn disponibles para su utilizacin rutinaria en la clnica.
In vivo, Brucella es sensible a la luz del sol, la radiacin
ionizante y al calor. Es destruida por la coccin y la pasteurizacin, pero es resistente al fro y la desecacin, lo que la
permite mantenerse estable y facilitar la transmisin en for-

B. melitensis

Ganado ovino

Cuenca mediterrnea, Hispanoamrica,

pennsula arbiga

B. abortus

Ganado bovino

Asia

B. suis

Cerdo

Hispanoamrica, sur de China, Sudeste

Asitico.

B. canis

Perro

Argentina, Brasil, China, Repblica Checa,

Alemania, Japn, Madagascar, Mjico,
Papua Nueva Guinea, Per, Filipinas

B. ovis

Oveja

Argentina, Chile, Francia, Alemania,

Sudfrica, EE. UU., Espaa, pases de la
antigua Unin Sovitica

B. neotomae

Ratas del desierto

No hay casos en seres humanos

B. ceti

Mamferos marinos Infeccin de laboratorio

Escherichia hermanni

B. pinnipedialis

Mamferos marinos No hay casos en seres humanos

Salmonella 0:30

B. microti

Zorro

No hay casos en seres humanos

Stenotrophomonas maltophilia

B. inopinata

Desconocido

Infeccin de un implante mamario

Vibrio cholerae

En negrita las denominadas especies clsicas.

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TABLA 2

Reaccin cruzada de la cadena O del LPS de Brucella

Escherichia coli 0:157

Yersinia enterocolitica

BRUCELOSIS

ma de aerosol. Puede sobrevivir ms de 2 meses en productos

lcteos como el queso fresco y hasta 6 semanas en el polvo
seco contaminado por orina infectada, secreciones vaginales
o tejidos placentarios o fecales. La bacteria es fcilmente destruida por un amplio rango de desinfectantes comunes utilizados en condiciones habituales.

Epidemiologa
La brucelosis es una zoonosis que afecta a animales domsticos como el ganado bovino, ovino, cerdos y perros, peridomsticos y salvajes. Infecta la glndula mamaria del animal y
se elimina por la leche y produce aborto contagioso. Desde
un punto de vista global, B. abortus es la especie ms frecuente, sin embargo, B. mellitensis es la especie ms virulenta.
El hombre se infecta por el contacto con el animal enfermo o sus productos a travs de diferentes vas.

Ingestin
Los vehculos son la leche, el queso y los derivados lcteos
sin pasteurizar.

Contacto
El germen penetra en el organismo a travs de la piel traumatizada, de la mucosa nasal o de la conjuntiva. Este es el
mecanismo ms frecuente en el medio rural, se produce en
pastores, ganaderos, matarifes, veterinarios y labradores y es
una de las vas principales de transmisin de la enfermedad.
Puede llegar a ser el responsable del 60-70 % de todos los
casos registrados.

Inhalacin
Se ha descrito en trabajadores de la lana y de laboratorios
clnicos, a partir de polvo procedente de excretas secas o de
lana de animales infectados.

Inoculacin
La inoculacin de material infectado por Brucella afecta fundamentalmente a veterinarios, matarifes y personal de laboratorio. La transmisin persona a persona es extremadamente rara y los datos existentes no son concluyentes7,8.
La brucelosis humana tiene una distribucin universal,
pero su prevalencia global es desconocida debido a la imprecisin del diagnstico y a la inadecuada comunicacin a los
sistemas de vigilancia epidemiolgica en muchos pases. Est
ntimamente relacionada con la prevalencia de la enfermedad en animales domsticos, y afecta aproximadamente a
500.000 personas anualmente, especialmente en pases del
rea mediterrnea, la pennsula de Arabia, el subcontinente
indio, Mxico, Amrica Central y Sudamrica7.

En los ltimos 15 aos, se ha detectado un aumento llamativo del nmero de casos en los pases de la antigua Unin
Sovitica y de la pennsula de los Balcanes, as como en pases
de Asia Central, Sudeste Asitico y frica subsahariana. Los
cambios de las fronteras, la emigracin, los viajes internacionales y la importacin ilegal de animales y sus productos son
algunas de las razones que explican este cambio2,9. B. mellitensis, abortus y suis figuran en las listas de potenciales armas
biolgicas de los Centers for Disease Control (CDC) mediante
la contaminacin de animales y alimentos10.
En zonas endmicas, la brucelosis humana se asocia, en
el medio rural, a la exposicin domstica o profesional a los
animales infectados o a sus productos, y en el medio urbano
a travs del consumo de productos lcteos contaminados.
Esta es la va de contagio habitual en los viajeros que proceden de pases donde la infeccin es endmica8. Aunque es
una infeccin intracelular crnica, no es una infeccin oportunista y no existe evidencia de un aumento de la prevalencia
o gravedad entre individuos con infeccin por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) u otras formas de inmunodeficiencia o inmunosupresin11.
En Espaa es una enfermedad de declaracin obligatoria desde 1943 y se produce en ciclos epidmicos de 10-14 aos de
duracin. Desde 1996 se ha producido un declinar en el nmero de casos comunicados, la tasa de incidencia ha pasado
de 5,3 casos/100.000 habitantes en 1996 a 0,22 casos/100.000
habitantes en 201112. Este cambio de tendencia de la enfermedad humana debe explicarse por el cambio en el patrn
del comportamiento de la enfermedad por B. mellitensis en el
reservorio animal, el ganado ovino y caprino debido a las
campaas de saneamiento. La distribucin geogrfica no ha
variado apreciablemente en los ltimos aos, siendo las comunidades de Extremadura, Andaluca y Castilla La Mancha
las que presentan unas tasas ms elevadas12.

Patogenia
Brucella es un bacilo intracelular facultativo capaz de sobrevivir y proliferar en el interior de las clulas fagocticas. No
tiene factores de virulencia clsicos como exotoxinas, endotoxinas, fimbrias o cpsula. Sin embargo, la composicin inusual de la cadena O del LPS y ciertas protenas involucradas
en los procesos de sealizacin, regulacin de algunos genes
y transporte transmembrana evitan su degradacin y muerte
en los lisosomas y permiten la supervivencia y su replicacin
intracelular1.
Brucella penetra en el organismo a travs de las superficies mucosas, donde es fagocitada por los leucocitos polimorfonucleares y/o por los macrfagos residentes en los tejidos, desde donde son vehiculados a los ganglios linfticos
regionales y a los rganos del sistema mononuclear fagoctico, especialmente la mdula sea. Despus de la fagocitosis,
sobreviven en el retculo endoplsmico celular donde proliferan, infectan nuevos macrfagos y dan lugar a la produccin de bacteriemia. La forma en que se desarrolla este microambiente favorable al germen es desconocida, pero es la
responsable de la limitada accin de los antibiticos en los
estudios in vitro e in vivo. Ciertos componentes genticos de
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Brucella, como el sistema BvrR/BvrS, y un sistema de secrecin tipo IV (VirB) pueden ser factores esenciales en la supervivencia intracelular del germen13.
La proteccin del ser humano frente a la infeccin por
Brucella depende del desarrollo de una adecuada respuesta de
la inmunidad celular tipo Th114 que implica principalmente
a clulas presentadoras de antgeno (macrfagos y clulas
dendrticas), a las clulas natural killer (NK) y a los linfocitos
T CD4+ y CD8+. La capacidad del germen de sobrevivir,
replicarse y remodelar el espacio intracelular mediada por
sus factores de virulencia interfiere con distintas acciones del
propio sistema inmune innato como la capacidad fagoctica,
la presentacin antignica, la maduracin celular, la produccin de citoquinas, la actividad de las clulas NK y la apoptosis15,16. Esta modulacin de los mecanismos de la respuesta
inmune conducen a una respuesta defectuosa tipo Th1 que
permite la supervivencia del germen17, la gnesis de la enfermedad y sus manifestaciones inflamatorias.

Manifestaciones clnicas
La brucelosis tiene un periodo de incubacin variable que
oscila entre una semana y varios meses. Puede afectar a cualquier rgano o sistema y cursar con un amplio espectro de
manifestaciones clnicas. La forma de presentacin ms frecuente es la enfermedad febril aguda, que puede ir acompaada de signos de focalizacin. La enfermedad en los nios
suele ser ms benigna, tanto en sus manifestaciones clnicas
como en las complicaciones y en la respuesta al tratamiento.
Durante el embarazo se asocia a riesgo de aborto espontneo
y parto prematuro.

Brucelosis aguda
El comienzo puede ser abrupto o insidioso. La fiebre es el
sntoma ms frecuente y se acompaa de sudoracin, astenia,
cefalea y artromialgias que ocurren en la mayora de los pacientes. La anorexia, el malestar general, el estreimiento, el
insomnio o la prdida de peso se producen con menos frecuencia1. Los signos fsicos ms habituales son la presencia
de adenopatas en un 12-20 % de los casos y la esplenomegalia
en un 30-50 %, frecuentemente acompaada de hepatomegalia. En los pacientes que no reciben tratamiento, la fiebre,
inicialmente descrita como ondulante puede prolongarse durante das o semanas y puede ser una de las causas de fiebre
en el viajero y fiebre de origen desconocido.

Formas focalizadas o complicaciones

La brucelosis puede afectar a cualquier rgano o sistema,
produciendo manifestaciones focalizadas de la enfermedad
que se deben considerar como autnticas complicaciones.
Estas se presentan en un porcentaje variable entre el 1-30 %
de los enfermos, siendo ms frecuentes en aquellos en los
que se retrasa el diagnstico o el tratamiento18.
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Afectacin osteoarticular
La afectacin osteoarticular-sacroiletis, artritis perifrica
y/o espondilitis son las ms frecuentes (20-85 %) en la infeccin por B. mellitensis. La sacroiletis es habitualmente unilateral y sigue un curso agudo o subagudo. Se caracteriza por
dolor de localizacin lumbosacra o gltea que puede llegar a
ser invalidante. Las alteraciones en la radiologa convencional tardan en aparecer de 2 a 4 semanas y pueden ser inespecficas. La resonancia magntica (RM) y la gammagrafa con
tecnecio o galio se consideran tcnicas ms sensibles para el
diagnstico. La artritis brucelar afecta a la rodilla, el tobillo
y la cadera, aunque puede localizarse en cualquier articulacin perifrica. El examen del lquido sinovial muestra una
celularidad que oscila entre 200 y 19.000 cel/ml de predominio linfocitario y se puede aislar el germen hasta en un 50 %
de los casos. La localizacin ms destructiva suele ser la cadera. La espondilitis puede afectar a cualquier segmento vertebral, aunque el ms frecuente es el lumbosacro y puede ser
mltiple19. El 20 % se acompaa de absceso epidural y paravertebral que puede requerir un drenaje quirrgico. Desde el
punto de vista del diagnstico por imagen, la radiografa
convencional, la tomografa computadorizada y la gammagrafa son inferiores a la RM.
Complicaciones genitourinarias
Se producen en el 2-10 % de los pacientes. La manifestacin
ms frecuente es la orquiepididimitis unilateral, habindose
descrito la presencia asociada de absceso testicular. La orquiepididimitis necrotizante es una complicacin infrecuente que puede no responder al tratamiento antibitico y requerir orquiectoma.
Afectacin del sistema nervioso central
Ocurre en el 2-5 % de los pacientes y habitualmente se presenta como meningoencefalitis, polirradiculopata o afectacin difusa. Se ha descrito la presencia de absceso cerebral,
subdural y epidural, encefalitis, accidente cerebrovascular
agudo (ACVA), afectacin de pares craneales, mielitis, trombosis de los senos venosos, hidrocefalia y trastorno psiquitrico grave20. En la mayora de los casos el examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) muestra un lquido claro, con
predominio mononuclear, hiperproteinorraquia y glucorraquia disminuida o normal. La adenosn deaminasa (ADA)
puede estar elevada como en la meningitis tuberculosa. El
aislamiento del germen en el LCR es infrecuente (15-30%),
pero en la mayora de los casos se detectan anticuerpos especficos, tipo IgG, mediante ELISA.
Endocarditis
Es la mayor causa de muerte en pacientes con brucelosis,
aunque es una complicacin poco habitual (menos del 2 %
de los casos). Se afectan tanto las vlvulas sanas como las
previamente daadas y la vlvula artica con mayor frecuencia que la mitral y puede producir su destruccin y ocasionalmente la formacin de abscesos.
Alteraciones hepticas
Es frecuente la elevacin de las enzimas hepticas en los primeros estadios de la enfermedad que se observa en el 30-60%

BRUCELOSIS

de los pacientes, y el desarrollo de hepatomegalia en un porcentaje inferior. Menos frecuentemente se pueden producir
autnticas complicaciones focales hepticas como la hepatitis
granulomatosa, la colecistitis acalculosa o el absceso heptico
o esplnico denominado bruceloma que representa una forma crnica de la enfermedad21,22.

Recidivas
Un porcentaje variable de enfermos con brucelosis sufre recidiva de la enfermedad a pesar de haber recibido un tratamiento correcto. Estos episodios cursan con un cuadro similar al inicial, generalmente de menor gravedad, y pueden
asociarse a manifestaciones focalizadas. Son ms frecuentes
en los primeros 6 meses de la infeccin inicial, pero pueden
aparecer hasta 12-18 meses despus de un tratamiento aparentemente efectivo. Las pruebas de diagnstico serolgico
no son tiles para el diagnstico de recidiva, por lo que se
debe intentar siempre el aislamiento del germen en el hemocultivo o en otros especmenes. Los factores que se han
asociado con un riesgo elevado de recidiva figuran en la tabla 323.
Aunque la enfermedad induce alguna forma de inmunidad duradera, es posible observar la presencia de episodios
de reinfeccin en aquellas personas que permanecen en una
situacin de riesgo por su continua exposicin al germen. Es
el caso de veterinarios, trabajadores de la lana o de mataderos
y de pastores sobre todo en nuestro medio.

Brucelosis crnica
El trmino brucelosis crnica se ha utilizado abundantemente en la literatura, sin embargo, no se ha establecido an una
definicin uniforme de este cuadro. En los aos 50, se acu
el trmino de brucelosis crnica para referirse a aquellos enfermos en los que los sntomas persistan ms de un ao despus del comienzo de la enfermedad, en la mayora de los
casos debido a un tratamiento inadecuado o a complicaciones supuradas focales seas, hepticas o esplnicas. Sin embargo, algunos pacientes diagnosticados de brucelosis crnica referan sntomas como astenia, malestar general y
depresin que no se acompaaban de ninguna evidencia clnica, microbiolgica o serolgica de infeccin activa y no se
beneficiaban de sucesivos tratamientos. Este sndrome, similar al sndrome de fatiga crnica, se observa frecuentemente
TABLA 3

Factores predictores de recidiva en pacientes con brucelosis

Clnicos

Duracin inferior a 10 das antes del tratamiento

Temperatura superior a 38,3 C
Sexo masculino

Laboratorio

Hemocultivos positivos
LDH elevada
Recuento de plaquetas < 150 x 103/mm3

Tratamiento

Tratamiento antibitico menos efectivo

LDH: lactatodeshidrogenasa.
LAdaptada de Solis Garca del Pozo J, et al28.

en pacientes con alteraciones de la personalidad y en ocasiones se acompaa de una verdadera neurosis de renta.

Diagnstico
La presencia de un cuadro clnico sugerente, aunque inespecfico, unido al antecedente epidemiolgico de exposicin al
germen, debe hacer sospechar la presencia de brucelosis. Las
pruebas de laboratorio habituales no ayudan a establecer el
diagnstico, que se basa en el aislamiento del germen y la
demostracin de anticuerpos especficos en el suero de los
pacientes.
El aislamiento y la identificacin del germen en la sangre, la mdula sea u otros especmenes es el mtodo diagnstico definitivo y permite la determinacin de la especie24,25. La muestra biolgica de eleccin es el hemocultivo y
alternativamente el cultivo de mdula sea. La bacteriemia
en pacientes con brucelosis aguda de menos de 2 semanas es
continua y es relativamente fcil aislar el germen (80-90 %),
en especial en el periodo febril. En cualquier caso, siempre se
deben extraer hemocultivos antes de comenzar el tratamiento antibitico. En las formas ms prolongadas en el tiempo,
las fases de bacteriemia son ms intermitentes y dan lugar a
un menor porcentaje de aislamientos en el hemocultivo, en
estos casos, el espcimen ms indicado es la mdula sea.
Brucella es un germen de crecimiento lento. Clsicamente
se recomienda el cultivo en medios bifsicos como el de RuizCastaeda o similares. Utilizando estas tcnicas, los cultivos
son positivos entre 7 y 21 das, pero pueden tardar hasta
6 semanas. Sin embargo, en muchos laboratorios clnicos han
sido reemplazadas por la tcnica de lisis-centrifugacin y
por mtodos automatizados de aislamiento rpido, como
BACTEC o BacT/Alert. No obstante, todava, se recomienda
mantener los cultivos durante un periodo de al menos 4 semanas
antes de excluir la infeccin por Brucella. Adems del hemocultivo y del cultivo de mdula sea se pueden utilizar otros especmenes como biopsia heptica, LCR, lquido sinovial o pleural o aspiracin de reas de enfermedad focalizada.
El desarrollo de la PCR ofrece una nueva dimensin en
el diagnstico microbiolgico por su especificidad, rapidez y
menor riesgo para el personal de laboratorio. En las ltimas
dos dcadas se han desarrollado procedimientos para detectar el ADN de Brucella basados en PCR cualitativa o PCR en
tiempo real cuantitativa26. Estas tcnicas han demostrado
mayor sensibilidad que los cultivos en el diagnstico inicial,
en el de las recidivas y en las muestras biolgicas como el
LCR, y es ms especfica que los mtodos serolgicos en
el diagnstico de las recidivas. Sin embargo, su sensibilidad y
especificidad vara entre distintos laboratorios y no existe todava un procedimiento estndar. Por otro lado, la PCR
cuantitativa en tiempo real permite monitorizar la evolucin
de la carga bacteriana para valorar la respuesta al tratamiento
y la negativizacin del ADN de Brucella al finalizar el mismo.
La PCR puede ser un instrumento para valorar la cronicidad
de la infeccin cuando otros procedimientos como los cultivos y la serologa son insuficientes.
El diagnstico serolgico se basa en la demostracin de
la presencia de anticuerpos dirigidos frente a la cadena O
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

del LPS en fase lisa24. Entre la primera y la segunda semana

del inculo aparecen anticuerpos especficos anti-brucela del
tipo IgM, seguidos de los del tipo IgG que tienen actividad
aglutinante y que son detectados mediante las pruebas de
aglutinacin en tubo y Rosa de Bengala. Posteriormente aparecen anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante que
son detectados por la prueba de Coombs anti-brucela. Estas
pruebas, sin embargo, no son tiles para el diagnstico de la
infeccin producida por B. canis (deficientes en cadena O del
LPS).
La aglutinacin en tubo (aglutinacin de Wright, aglutinacin estndar) constituye la prueba de referencia por su
sensibilidad y especificidad; determina anticuerpos con capacidad aglutinante y es especfica, pero no existe un ttulo definitivo indicativo de infeccin. Un ttulo de 1:160 o mayor
se considera evidencia de infeccin por Brucella pasada o
reciente y en zonas endmicas se recomienda utilizar un
punto de corte de 1/320. La demostracin de seroconversin
o el aumento en 4 veces el ttulo inicial se considera una
evidencia de infeccin reciente.
La prueba del Rosa de Bengala es una prueba rpida de
aglutinacin en placa que se considera ideal como tcnica
para el diagnstico inicial de la brucelosis y como prueba de
deteccin por su rapidez y bajo coste. Muestra una correlacin absoluta con la seroaglutinacin y tiene una sensibilidad
y especificidad elevadas. Algunos autores indican que un resultado positivo en presencia de sospecha clnica de brucelosis no requiere confirmacin serolgica ulterior por otras
tcnicas27.
La prueba de Coombs anti-brucela detecta anticuerpos
con poca o nula capacidad aglutinante. Por esta razn, es un
mtodo ideal para el diagnstico, combinado con la seroaglutinacin. Puede permanecer positiva en ttulos de 1:160 o
mayores durante mucho tiempo despus del tratamiento antibitico apropiado, haciendo difcil la distincin entre infeccin activa e infeccin curada.
El brucellacapt, una sencilla tcnica de inmunocaptura,
detecta anticuerpos totales anti-brucela (aglutinantes y no
aglutinantes) y es una alternativa al test de Coombs, segn
algunos autores puede convertirse en un buen marcador de
la actividad de la infeccin.
El enzimoinmunoensayo (ELISA) permite cuantificar los
anticuerpos especficos de las clases IgM, IgG e IgA con actividad anti-LPS de Brucella, lo que permite el diagnstico y
determinar el estadio de la infeccin. Sin embargo, existen
falsos positivos para IgM en presencia de factor reumatoide
y falsos negativos en situaciones de exceso de anticuerpos de
tipo IgG que limitan su utilizacin.
Recientemente se han introducido tcnicas de inmunofluorescencia indirecta y cuantitativa o de inmunocromatografa que tambin permiten detectar anticuerpos antibrucela de tipo IgM e IgG con una alta sensibilidad y
especificidad.

Limitaciones del diagnstico de la brucelosis

La brucelosis humana es una enfermedad de difcil diagnstico. El aislamiento y la identificacin del germen siguen
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siendo el criterio diagnstico de certeza. Sin embargo, debido al crecimiento lento del microorganismo, esperar a un
resultado positivo puede retrasar la iniciacin del tratamiento antibitico.
La serologa ofrece resultados ms rpidamente, pero
tiene limitaciones. No existe una prueba estandarizada aceptada internacionalmente. En zonas endmicas, la elevada
prevalencia de anticuerpos anti-brucela, conlleva la ausencia
de un ttulo diagnstico de infeccin aguda. La persistencia de ttulos elevados de anticuerpos despus de un tratamiento eficaz impide monitorizar la respuesta al tratamiento
e identificar claramente las recidivas. Por ltimo, la existencia de reacciones cruzadas con otros microorganismos puede
suponer otro problema aadido del diagnstico serolgico.
En un futuro, las tcnicas moleculares como la PCR en
tiempo real pueden aportar un diagnstico rpido, especialmente en las formas ms graves de brucelosis como la endocarditis o la neurobrucelosis. Sin embargo, su coste y la ausencia de criterios claros que indiquen infeccin activa o curacin
definitiva pueden ser una limitacin. En la figura 1 se muestra
una aproximacin al diagnstico de un paciente con brucelosis. Debemos considerar el diagnstico de brucelosis en un
paciente con sntomas y signos compatibles, con historia de
exposicin potencial y en el que o bien se asle Brucella en la
sangre o de otro espcimen, o el ttulo de la aglutinacin estndar exceda de 1/160, o se produzca seroconversin o se
detecte ADN de Brucella en un espcimen clnico.

Tratamiento de la brucelosis humana

La terapia antimicrobiana es til para acortar el curso natural
de la enfermedad, disminuir la incidencia de complicaciones
y prevenir las recadas. Los antibiticos apropiados deben

Sospecha clnica
Hallazgos: fiebre, afectacin focal, hepato/esplenomegalia
Contexto epidemiolgico: exposicin potencial

Aislamiento Brucella: hemocultivo

Complicacin focal: cultivo de muestras clnicas
Fiebre prolongada: mdula sea
Negativo

Positivo

Diagnstico serolgico
SAT/RB + TC
SAT/RB + Brucellacapt
IgM + IgG ELISA

Negativo
Diagnstico molecular
PCR

Positivo
SAT > 1/160
RB positivo
TC/Brucellacapt positivo
IgM + IgG ELISA positivo

Tratamiento

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de la brucelosis humana. PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RB: Rosa de Bengala; SAT: aglutinacin estndar; TC:
test de Coombs anti-Brucella.

BRUCELOSIS

tener una alta actividad in vitro y una buena penetracin intracelular.

Existe una fuerte evidencia de que las tetraciclinas (especialmente doxiciclina y minociclina) son los frmacos ms
eficaces para el tratamiento de la brucelosis. Estos frmacos
son de bajo coste, ampliamente disponibles y rara vez se asocian con efectos secundarios. En los ensayos controlados
aleatorios y en tres metaanlisis recientes han demostrado la
eficacia ms alta con una seguridad aceptable. Los tratamientos que incluyen tetraciclinas producen una mejora de los
sntomas en un corto espacio tiempo. La desaparicin de la
fiebre, por lo general, ocurre dentro de 2-7 das. Sin embargo, se requieren ms de 4-6 semanas de tratamiento y la adhesin en tratamientos prolongados puede disminuir. La tasa
de fracaso del tratamiento es del 1-5 %, la tasa de recada del
5-10 % y la tasa de curacin es superior al 80 % cuando se
usan en una duracin adecuada. Las tetraciclinas se suelen
combinar con aminoglucsidos, rifampicina, trimetoprimsulfametoxazol (TMP-SMZ) o quinolonas.
La eleccin del rgimen y la duracin del tratamiento
antimicrobiano deben basarse en la existencia de enfermedad
focal o si hay condiciones subyacentes que contraindican
ciertos antibiticos como pacientes embarazadas o nios menores de 8 aos.
El tratamiento en las distintas situaciones clnicas aparece resumido en la tabla 4. En los pacientes mayores de 8 aos
sin complicaciones o enfermedad focal el rgimen preferido
es una terapia combinada con doxiciclina (100 mg/12 horas
durante 45 das) y aminoglucsidos (estreptomicina o gentamicina, 1 a 3 semanas). En los ltimos aos, varios ensayos
clnicos han demostrado que el tratamiento con estreptomicina de 14 a 21 das no es mejor que el tratamiento con gentamicina durante 5-10 das. Por este motivo, gentamicina, en
una sola dosis intramuscular de 5 mg/kg al da, est sustituyendo al tratamiento con estreptomicina. La combinacin de
doxiciclina 100 mg/da y rifampicina 900 mg/da durante 45
das es una alternativa razonable y evita la necesidad de administracin parenteral del rgimen anterior. Para los pacientes en los que la tetraciclina est contraindicada, ninguna
otra combinacin de antibiticos ofrece una opcin de trata-

miento que sea tan efectiva como doxiciclina-estreptomicina

o doxiciclina-rifampicina. En un estudio que incluy a 61
pacientes, la combinacin de rifampicina con ofloxacino ha
sido considerada tan efectiva como la combinacin de doxiciclina y rifampicina. Tambin se ha utilizado ciprofloxacino
500 mg/12 horas ms rifampicina durante 30 das frente a
doxiciclina ms rifampicina durante 45 das sin que se observaran diferencias en la eficacia de ambas pautas (recidivas del
15 % frente al 10 %).
Otros regmenes alternativos cuando las tetraciclinas estn contraindicadas incluyen cursos prolongados de cotrimoxazol (ms de 6 meses) o una combinacin de rifampicina
y aminoglucsido. La combinacin de doxiciclina y cotrimoxazol frente a rifampicina y cotrimoxazol fue testada en
280 pacientes en un estudio clnico. El riesgo de desarrollar
fallos teraputicos y recidivas con cotrimoxazol y rifampicina
fue 1,9 veces mayor que con la asociacin de doxiciclina y
cotrimoxazol. Esta ltima asociacin adems de ser una pauta administrada exclusivamente por va oral es menos costosa
y no tiene el inconveniente de dar rifampicina a pacientes
que pueden estar coinfectados por micobacterias, evitando la
aparicin de resistencias a la rifampicina.
En los pacientes que presenten enfermedad focal la duracin del tratamiento debe ser individualizada. Algunos pacientes, especialmente aquellos con osteomielitis, pueden
requerir tratamientos ms prolongados dependiendo de la
evolucin y con la ayuda de las tcnicas de imagen. Por otra
parte, el rgimen de doxiciclina con estreptomicina podra
ser ms eficaz que el de doxiciclina con rifampicina en pacientes con espondilitis. Los pacientes con abscesos hepticos y esplnicos pueden requerir drenaje percutneo o una
esplenectoma.

Tratamiento de los pacientes con endocarditis

y neurobrucelosis
En los pacientes con endocarditis, la duracin del tratamiento
es habitualmente de 2 a 10 meses y en ocasiones es necesaria la

TABLA 4

Recomendaciones sobre el tratamiento de la brucelosis segn el tipo de paciente*

Tipo de pacientes

Tratamiento recomendado

Tratamiento alternativo

Brucelosis aguda (adultos

y nios > 8 aos)

Doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 das ms

estreptomicina 15 mg/kg IM al da durante 14-21 das,
o gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al da durante 7-14 das
o doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 das ms
rifampicina 600-900 mg PO al da durante 45 das

Rifampicina 600 mg PO al da durante 42 das ms quinolonas (ofloxacin 400 mg

PO/12 horas o ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas) durante 42 das o doxiciclina
100 mg PO/12 horas ms TMP-SMZ un comprimido de doble dosis (Septrin forte)
dos veces al da durante 45 das o monoterapia con doxiciclina o minociclina
PO al da durante 6-8 semanas

Nios hasta 8 aos

TMP-SMZ 5 mg/kg (de trimetoprim) PO/12 horas durante

45 das ms gentamicina 5-6 mg/kg IV da durante 7 das
o rifampicina 15 mg/kg PO al da durante 45 das ms
gentamicina 5-6 mg/kg IV o IM al da durante 7 das

Brucelosis durante el embarazo

Rifampicina 600-900 mg PO da durante 45 das

Rifampicina 600 mg PO al da durante 45 das ms TMP-SMZ un comprimido de

doble dosis (Septrin fuerte) dos veces al da durante 45 dasa

Enfermedad focal (endocarditis,

espondilitis, meningitis, absceso
paraespinal)b

Doxiciclina 100 mg PO/12 horas y rifampicina

600 mg PO al da durante ms de 6 semanas ms
gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al da o estreptomicina
1 g/IM al da

Considerar TMP-SMZ, ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas o ofloxacino 400 mg

PO/12 horas en sustitucin de doxicilina o rifampicina

IM: intramuscular; IV: intravenoso; PO: por va oral; TMP-SMZ: trimetoprim-sulfametoxazol.

*La eleccin del rgimen y su duracin debe basarse en la presencia de enfermedad focal y si existen las condiciones subyacentes que pueden contraindicar cierta terapia antibitica. La dosis de
aminoglucsidos y quinolonas debe ajustarse en pacientes con funcin renal deficiente.
a
Precaucin antes de las 13 semanas debido al riesgo teratognico o despus de 36 semanas debido al riesgo de kernicterus.
b
Los pacientes con enfermedad focal como la espondilitis o endocarditis pueden requerir largos ciclos de tratamiento en funcin de la evolucin clnica. La ciruga debe ser considerada para pacientes
con endocarditis, absceso cerebral o espinal, el bazo o el absceso heptico u otros abscesos que son resistentes a los antibiticos

Medicine. 2014;11(52):3045-53

3051

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

ciruga de sustitucin valvular. La decisin de suspender el tratamiento antimicrobiano debe determinarse en cada paciente
tras una minuciosa observacin clnica, incluyendo pruebas de
laboratorio y ecocardiografa. Los hallazgos clnicos que sugieren necesidad de ciruga incluyen insuficiencia cardiaca, abscesos o extensin perianular de la infeccin y persistencia de
bacteriemia o fiebre a pesar de un tratamiento antimicrobiano
adecuado. La endocarditis sobre vlvula protsica causada por
Brucella es una indicacin primaria de ciruga.
En la neurobrucelosis el tratamiento debe ser mantenido
hasta que el paciente se recupere y la glucosa y las protenas
en el LCR vuelvan a ser normales. Si se diagnostican abscesos subdurales, epidurales u otros puede ser necesario el drenaje. Los pacientes con neurobrucelosis generalmente responden bien al tratamiento sin dejar secuelas, especialmente
aquellos con meningitis. Sin embargo, algunos pacientes
pueden tener dficits residuales permanentes. El reconocimiento temprano de esta complicacin y un tratamiento
efectivo son esenciales para evitar las secuelas. Los antibiticos de eleccin son rifampicina, cotrimoxazol y tetraciclinas
en general en combinacin.

Tratamiento de los nios menores de 8 aos

Se considera que la brucelosis en los nios produce menos
sntomas y que estos son ms leves. En los nios menores de
8 aos las tetraciclinas estn generalmente contraindicadas.
El rgimen preferido es rifampicina con cotrimoxazol durante 6-8 semanas28. Una alternativa es rifampicina o cotrimoxazol durante 8 semanas con gentamicina 5 mg/kg al da durante los primeros 5 das. El tratamiento durante periodos
prolongados (ms de 6 meses) con cotrimoxazol ha producido resultados favorables en algunos casos.

Tratamiento de las mujeres embarazadas y

madres lactantes
Un aumento de las tasas de aborto espontneo, parto prematuro e infeccin intrauterina con muerte fetal se han descrito
en las mujeres embarazadas con evidencia clnica de brucelosis. Las mujeres que reciben un diagnstico precoz y un tratamiento adecuado tienen un mejor resultado materno-fetal.
Las tetraciclinas y estreptomicina se deben evitar durante el
embarazo. Rifampicina 900 mg una vez al da durante 6 semanas se considera el rgimen de eleccin. TMP-SMZ ms
rifampicina es una alternativa. Sin embargo, TMP-SMZ no
debe utilizarse durante el embarazo antes de las 13 semanas
debido al riesgo de efectos teratognicos o despus de 36
semanas, debido al riesgo de kernicterus.

Tratamiento de las recidivas

Las recidivas ocurren en el 5-30 % de los pacientes, por lo
general 1-6 meses despus de la infeccin inicial, y las manifestaciones clnicas suelen ser ms leves que en el episodio original. Las bacterias aisladas en los pacientes con recada general3052

Medicine. 2014;11(52):3045-53

mente muestran el mismo patrn de sensibilidad a los

antibiticos que el aislado obtenido durante el episodio inicial.
En consecuencia, casi todos los casos de recada responden a un
curso repetido de la misma terapia antimicrobiana. No obstante, el uso de rifampicina, ciprofloxacino o estreptomicina en
monoterapia se ha seguido de resistencias en algunos casos, por
lo que estos pacientes deberan tratarse con otros antibiticos
si no se ha podido determinar la sensibilidad del germen.

Puede tratarse la brucelosis con monoterapia?

En los ltimos aos se han publicado regmenes de tratamiento con 3 frmacos y una duracin de ms de 6 semanas.
Estos frmacos no han demostrado superioridad respecto a
las pautas de 2 frmacos o menos de 6 semanas de duracin.
Los mdicos deberan evitar el uso excesivo de regmenes
teraputicos de mayor coste y toxicidad. Sin embargo, solo
hay unos pocos ensayos clnicos que compararon la monoterapia con el tratamiento combinado y estos estudios no han
mostrado la inferioridad de la monoterapia. La pregunta
prctica es si podramos simplificar el tratamiento de la brucelosis humana, una enfermedad con baja mortalidad y que
responde bien a distintos regmenes teraputicos. Sobre todo
teniendo en cuenta que el 90 % de los casos de brucelosis se
dan en pases en vas de desarrollo con bajos recursos. La
monoterapia con doxiciclina o minociclina puede ser una terapia costo-efectiva, especialmente en pacientes sin enfermedad focal y con bajo riesgo de recadas (tabla 5). Estas tetraciclinas tienen pocos efectos adversos, son eficaces y permiten
una administracin cmoda para el paciente. Por otra parte,
son baratos, ampliamente disponibles y se pueden administrar por va oral. Precisamos ensayos clnicos que demuestren si estas u otras opciones pueden utilizarse.
Los expertos en brucelosis tienen una clara responsabilidad a la hora de educar a los mdicos sobre los pros y los
contras de las diferentes opciones en el tratamiento de los
pacientes con brucelosis29.

Prevencin
La prevalencia de la brucelosis humana en cualquier pas se
correlaciona con la extensin de la infeccin en los animales.
Por tanto, la prevencin depende en gran medida de la erra-

TABLA 5

Tratamiento de los pacientes de acuerdo con el riesgo de recada

Nmero de
factores
de riesgo

Grupo de riesgo

Riesgo de
recada (%)

Tratamiento

Bajo riesgo

0-1

4,5

Monoterapia (doxiciclina 6-8

semanas)

Riesgo medio

32

Tratamiento combinado
(doxiciclina + gentamicina/
estreptomicina o rifampicina)

Riesgo elevado

67

Terapia combinada con cursos

ms prolongado de antibiticos

Predictores independientes de recada: temperatura > 38,3 C a nivel basal, duracin de los
sntomas < 10 das antes de iniciar el tratamiento y hemocultivo positivo a nivel basal.
Modificada de Solera J, et al23.

BRUCELOSIS

dicacin de la enfermedad en el ganado, mediante la vacunacin sistemtica y la deteccin y eliminacin de los animales
infectados. La utilizacin de guantes, mascarillas y batas son
medidas de proteccin efectivas contra la exposicin a sangre
y secreciones de animales potencialmente infectados. Adems, la pasteurizacin de la leche y otros productos lcteos,
especialmente en zonas donde la brucelosis es frecuente en
el ganado, es un medio importante para la prevencin.
La brucelosis adquirida en el laboratorio puede prevenirse si se siguen las precauciones recomendadas para el nivel 3
de bioseguridad. Debido al riesgo potencial para desarrollar
brucelosis tras una exposicin significativa, es prudente dar
un curso completo de tratamiento antibitico durante seis
semanas como profilaxis posexposicin. El clnico debe tener
en cuenta en el momento de indicar un tratamiento tras una
exposicin accidental que la bacteria de la B. mellitensis vacuna Rev1 que se utiliza para vacunar el ganado ovino y caprino es resistente a la estreptomicina y que la vacuna Rb51 es
resistente a la rifampicina. Se aconseja la administracin durante al menos tres semanas de doxiciclina y rifampicina en
caso de exposicin a cepas vacunales Rev1 y B19 y doxiciclina al menos durante 3 semanas si la exposicin es a una cepa
vacunal RB51.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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