T oxicodermias

Toxicodermias
V. Garca-Patos Briones, D. Garca Fernndez

Las toxicodermias son una complicacin frecuente e importante en la prctica mdica. El papel protagonista en su diagnstico, tratamiento y prevencin corresponde al mdico responsable del paciente que las presenta. El dermatlogo es quien mejor puede denir el patrn clnico en muchos casos y colaborar en la identicacin del agente causal.

implicados son los antibiticos (betalactmicos y sulfamidas), los anticomiciales (fenitona y carbamacepina) y los analgsicos/antiinamatorios no esteroideos (AINEs), tales como la fenilbutazona, la aspirina y las pirazolonas.

Factores predisponentes
Entre estos factores destacan el sexo femenino, la polimedicacin, las enfermedades subyacentes (alteraciones inmunolgicas, neoplasias...), las infecciones virales (sobretodo por virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus de la inmunodeciencia humana (VIH)), la exposicin solar y las propiedades farmacolgicas y va de administracin del medicamento (en especial la va oral).

Concepto
Las toxicodermias son dermatosis que pueden afectar la piel, las mucosas y/o los anejos. Estn causadas por el efecto nocivo de diversas sustancias, generalmente medicamentos, que penetran en el organismo por diferentes vas (oral, inhalatoria, parenteral, tpica...).

Epidemiologa
Los trastornos mucocutneos son el efecto adverso farmacolgico ms frecuente (25-30% del total). No existen datos epidemiolgicos de su prevalencia en la infancia, si bien la administracin cada vez ms frecuente de medicamentos en este grupo de pacientes, sobretodo hospitalizados, hace que cada da sean ms comunes.

Patogenia
Aunque es poco conocida posee tres grandes ejes: predisposicin gentica, alteraciones del metabolismo detoxicador farmacolgico y alteraciones del sistema inmune. Desde el punto de vista patognico las toxicodermias pueden subdividirse en: reacciones inmunolgicas (mediadas por mecanismos de hipersensibilidad tipo I y IV) y no inmunolgicas (sobredosicacin, teratogenicidad, interacciones o acumulacin).

Etiologa
Aunque cualquier medicamento puede causar una toxicodermia, la mayora de episodios son producidos por unos pocos grupos farmacolgicos. En pediatra, los ms frecuentemente

Manifestaciones clnicas
Las toxicodermias pueden imitar cualquier dermatosis. El reconocimiento de sus principales patrones clnicos es necesario para diag337

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nosticarlas, aunque no identican al frmaco responsable. Un mismo medicamento puede producir diferentes patrones y un mismo patrn puede estar causado por diferentes compuestos. Los patrones por orden de frecuencia decreciente en la infancia son:

Exantemas
Son el patrn ms frecuente (60%) e imitan a los exantemas virales clsicos, por lo que se subdividen en escarlatiniformes (mculas y ppulas pequeas y conuentes, llegando a formar grandes placas generalizadas), morbiliformes (mculas y ppulas ms grandes que aunque tienden a conuir en placas, respetan grandes zonas de la supercie corporal, como en el sarampin (Fig. 1) y roseoliformes (mculas asalmonadas no conuentes que se inician en el tronco y progresan centrfugamente, afectando palmas y plantas). El estado general

es bueno y la remisin es rpida, aunque ocasionalmente pueden evolucionar a formas ms graves. En una revisin de unos 6000 nios, un 7,3% de los que recibieron antibiticos orales desarrollaron un exantema. El medicamento implicado con mayor frecuencia fue el cefaclor (4,79%), seguido de las penicilinas (2,72%), de las sulfonamidas (3,46%) y de otras cefalosporinas (1,04%). En funcin del nmero de pacientes que recibi cada medicamento, la incidencia de exantema fue del 12,3%, 7,4%, 8,5% y 2,6% en cada uno de los grupos anteriores, respectivamente. El diagnstico diferencial se plantea con los exantemas virales (a destacar la mononucleosis infecciosa [MNI] y las infecciones por parvovirus), los exantemas relacionados con superantgenos bacterianos, la enfermedad de Kawasaki y las colagenosis. La administracin de ampicilina o amoxicilina en pacientes con MNI provoca exantemas en un 60-100% de casos, frente al 4% de reacciones

Fig. 1. Exantema morbiliforme por amoxicilina.

Fig. 2. Eritema jo pigmentario por sulfamidas.

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en la poblacin general. La readministracin del medicamento una vez superada la infeccin viral es bien tolerada.

Eritema jo pigmentario
Suele estar relacionado con analgsicos-antiinamatorios, sulfamidas y antibiticos. A las pocas horas de la exposicin aparecen placas violceas redondeadas, ocasionalmente ampollares, sobretodo en exuras, zonas de presin y mucosas. Es tpico que curen dejando una mcula pizarrosa residual, sobre la que reaparecen las lesiones si se readministra o se aplica tpicamente el medicamento causal (Fig. 2).

Urticaria y angioedema
Un 15-30% de urticarias son producidas por medicamentos, aunque no se diferencian clnicamente de las formas idiopticas. Consisten en habones pruriginosos que regresan espontneamente en 4-6 horas. Indican gravedad la persistencia de los habones individualizados ms de 24 horas (sospecha de urticaria-vasculitis), la afectacin sistmica (sospecha de analaxia o enfermedad del suero) y el edema facial (sospecha de angioedema). Suele estar causada por aspirina o betalactmicos (Fig. 3). El angioedema es una forma de urticaria en la que se afecta el tejido celular subcutneo. Cuando compromete la cara es una urgencia vital ya que puede obstruirse la va area. Requiere una terapia agresiva inmediata con adrenalina, corticoides, antihistamnicos e, incluso, traqueotoma. Generalmente es causado por penicilina, anestsicos y contrastes radiolgicos.

Fig. 3. Urticaria aguda por amoxicilina.

Fig. 4. Acn cortisnico.

Erupciones acneiformes
Se caracterizan por la aparicin brusca de ppulas y pstulas monomorfas, sin comedones, en frente, hombros y brazos. Pueden ser desencadenadas por tratamientos hormonales (corticoides, hormonas sexuales y tiroideas), sustancias halogenadas (bromo, yodo), vitaminas, isoniazida y anticonvulsivantes (Fig. 4).

Vasculitis
Slo el 10% de las vasculitis tienen una etiologa medicamentosa, manifestndose como vasculitis leucocitoclsticas con la tpica prpura palpable, localizada sobretodo en las extremidades inferiores. Ocasionalmente puede afectar a rganos internos (rin, corazn, hgado...) con peligro para la vida del
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paciente. En nios se han asociado con cefaclor, penicilina y sulfamidas.

Enfermedad del suero

De forma similar a las formas idiopticas cursa con ebre, artralgias y una erupcin morbiliforme o urticariforme, de inicio acral y posterior generalizacin. Ocasionalmente hay adenopatas, eosinolia, glomerulonefritis, serositis o neuritis. Suele ser producida por derivados proteicos como las inmunoglobulinas y antibiticos, especialmente el cefaclor.

Fig. 5. Necrlisis epidrmica txica por ibuprofeno.

entre cifras inferiores al 5% en el SSJ y el 30% para la NET.

Complejo sndrome de StevensJohnson (SSJ) / necrlisis epidrmica txica (NET)

Su etiologa es fundamentalmente por frmacos, destacando las sulfamidas, los anticomiciales, los AINEs, el alopurinol, los betalactmicos y la nevirapina (un antirretroviral). Aunque tiene similitudes con el eritema multiforme (EM), relacionado fundamentalmente con las infecciones herpticas y por Mycoplasma pneumoniae, es una entidad independiente. Aparece entre 1 y 3 semanas desde el inicio de la medicacin responsable, generalmente precedido por un cuadro pseudogripal. Se caracteriza por la aparicin rpida (en 1-3 das), generalizada y preferentemente troncal, de mculas eritematosas, purpricas o de morfologa similar a las lesiones en diana del EM, aunque de morfologa ms variable y atpica. La piel se desprende al frotar (signo de Nikolsky) y rpidamente suelen aparecer vesculas y ampollas que dan lugar a un desprendimiento epidrmico, cuya extensin total sirve para subclasicar esta enfermedad (SSJ) cuando el rea desepitelizada es inferior al 10% de la supercie corporal total (SCT), NET o sndrome de Lyell cuando es superior al 30% (Fig. 5) y de cuadros de solapamiento cuando se sita entre el 10 y el 30% de la SCT). La afectacin visceral y mucosa es casi constante. Las ampollas corneales pueden provocar opacidades y ceguera. Su mortalidad es importante y oscila

Sndrome de hipersensibilidad medicamentosa

Aparece progresivamente a las 2-6 semanas del inicio de la medicacin, especialmente anticonvulsivantes (hidantonas, barbitricos, carbamazepina y lamotrigina) y sulfamidas. Es un cuadro potencialmente letal que se caracteriza por la presencia de edema facial y un exantema que puede evolucionar hacia una eritrodermia exfoliativa con una tonalidad ciantica (Fig. 6), acompandose de sintomatologa sistmica como ebre, adenopatas, hepatitis, nefritis intersticial, artralgias, carditis, linfocitosis atpica y eosinolia. Pese a la retirada del frmaco la hepatitis puede persistir durante meses y algunos casos desarrollan linfomas a largo plazo.

Fig. 6. Sndrome de hipersensibilidad por lamotrigina: exantema morbiliforme con tolanidad ciantica, ebre, adenopatas y hepatitis.

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Reacciones de fotosensibilidad
Son reacciones cutneas frente a medicamentos orales o tpicos, que aparecen tras una exposicin solar normal. El principal responsable en nios es el naproxeno, seguido de las tetraciclinas y sus derivados usados para el tratamiento del acn en adolescentes. Existen dos grandes tipos: fototoxia y fotoalergia. Las fototoxias son ms frecuentes, simulan una quemadura solar limitada a reas fotoexpuestas y aparecen inmediatamente tras la fotoexposicin. En cambio, las fotoalergias simulan un eczema de contacto que se extiende ms all de las reas fotoexpuestas y precisan de una sensibilizacin previa y de un perodo de latencia entre la exposicin y la clnica.

Fig. 7. Tricomegalia de las pestaas e hipertricosis por ciclosporina A.

Eritrodermia
Hasta el 45% de los casos son farmacolgicos, pudiendo aparecer de novo o a partir de otros patrones. Cursa con un eritema descamativo generalizado y pruriginoso, a menudo asociado a edema, alopecia y alteraciones ungueales y mucosas. Se relaciona principalmente con la penicilina, las sulfamidas, la nitrofurantona, las sales de oro y los antipaldicos.

Otras manifestaciones clnicas

Otros patrones, tales como las erupciones liquenoides por isonizada, la pustulosis exantemtica aguda generalizada por betalactmicos o la hiperpigmentacin agelada por bleomicina son excepcionales en la infancia. Muchos frmacos pueden producir diversos patrones de alopecia, como los citostticos, los anticoagulantes, las hormonas tiroideas, los anticonvulsivantes y los hipolipemiantes. La hipertricosis puede ser causada por ciclosporina A (Fig. 7), minoxidil, diazxido, esteroides, hidantonas y D-penicilamina. Entre las alteraciones de las mucosas cabe citar las mucositis por citostticos y la hiperplasia gingival por hidantonas o ciclosporina A.

Diagnstico
Las toxicodermias se diagnostican fundamentalmente por criterios clnicos. No es tarea fcil,

ya que pueden imitar cualquier dermatosis y cualquier frmaco puede causarlas. Para imputar a un frmaco concreto la responsabilidad etiolgica, sobre todo en casos polimedicados, nos basamos en los siguientes parmetros: ausencia de explicaciones etiolgicas alternativas, reaccin previamente comunicada en la literatura, intervalo adecuado (la mayora de toxicodermias, excepto las reacciones uricariformes de tipo I, aparecen al cabo de 1-3 semanas de introducir la medicacin, excepto cuando ha habido una sensibilizacin previa, en cuyo caso aparecen en menos de 24-48 horas), mejora rpida con la retirada de la medicacin, recidiva al reintroducir el frmaco (este mtodo puede ser peligroso, ya que puede provocar reacciones graves, por lo que debe evitarse salvo que el medicamento sea imprescindible para el paciente), y/o niveles txicos del frmaco en plasma. Los casos en los que se producen reacciones frente a diferentes frmacos pueden deberse a reacciones cruzadas entre frmacos de distintas familias y, sobretodo, de una misma familia. Tambin puede ser que la reaccin sea frente a un mismo excipiente presente en los diversos productos comerciales. El estudio anatomopatolgico de las lesiones cutneas puede orientar en algunos casos hacia su origen farmacolgico, pero no nos informa del medicamento responsable. Debera realizarse en toda toxicodermia grave, incluyendo las que tienen sntomas sistmicos, las eritrodrmicas, las ampollares, las purpricas
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y las pustulosas. Cuando hay ebre conviene solicitar un hemograma y una bioqumica estndar. En el momento actual no existen pruebas diagnsticas lo suficientemente fiables ni prcticas para usarse de forma estandarizada en la demostracin de la responsabilidad de un frmaco en una reaccin cutnea. Estas pruebas slo detectan un nico tipo de reaccin alrgica para algunos de los posibles antgenos de cada frmaco y no suelen estudiar los metabolitos farmacolgicos ni las reacciones no inmunolgicas. Su utilidad es limitada ya que son frecuentes los falsos positivos (que proscriben medicamentos inocentes tiles) y los falsos negativos (que dan falsas seguridades). Pueden usarse tcnicas in vitro, aunque su utilidad es sobretodo experimental. Tambin se usan mtodos in vivo, en las que se administran al paciente por va oral o tpica los compuestos sospechosos. Sin embargo, estas ltimas pruebas son peligrosas, ya que cabe la posibilidad de provocar una reaccin grave. Las pruebas epicutneas podran ser tiles y seguras en casos seleccionados de exantema, eritrodermia, reacciones eczematosas, erupcin ja pigmentada y pustulosis exantemtica aguda generalizada. Para el estudio de reacciones urticariformes por betalactmicos se puede solicitar un RAST para detectar IgE especcas.

nar hacia una forma grave, sobre todo en los pacientes infectados por el VIH. Los principales marcadores clnicos y analticos de gravedad son: eritema conuente de rpida aparicin, signo de Nikolsky positivo, ampollas y/o reas de piel denudada extensas, prpura palpable, necrosis cutnea, dolor cutneo, urticaria generalizada con edema facial, mucositis, ebre, taquipnea, hipotensin, adenopatas, artralgias o artritis, eosinolia, linfocitosis atpica y alteraciones de la funcin heptica. Las principales toxicodermias con un potencial riesgo vital son el angioedema, la enfermedad del suero, las vasculitis, la eritrodermia, el sndrome de hipersensibilidad, el sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica. Todos estos cuadros pueden evolucionar hacia una insuciencia cutnea aguda (ICA), en la que se pierde, -de forma similar a los grandes quemados-, la integridad estructural y/o funcional de una extensa supercie cutnea. La ICA se maniesta con un estado catablico muy intenso, alteraciones inmunolgicas, elevado riesgo de infecciones, prdida de la homestasis trmica e hidroelectroltica y fracaso multiorgnico (cardaco, renal, pulmonar...) con posibilidad de evolucin fatal.

Tratamiento
Su principio fundamental es la retirada de todos los frmacos sospechosos, incluyendo los productos homeopticos y de parafarmacia, as como toda medicacin no imprescindible, ya que en caso contrario la enfermedad podra progresar por mantener un medicamento responsable poco evidente. Generalmente, la sola retirada del agente responsable produce mejora y/o curacin. Cuando sea preciso sustituir los medicamentos sospechosos, se deben utilizar compuestos pertenecientes a otros grupos farmacolgicos y sin reactividad cruzada con stos. En caso de que entre los posibles responsables est un frmaco imprescindible y no haya marcadores de gravedad, se puede mantener y observar la evolucin clnica durante 24-48

Pronstico
Generalmente es benigno, con tendencia a la resolucin espontnea en 1-3 semanas tras la suspensin del frmaco causal. Cuando la toxicodermia persiste, pese a eliminar todos los frmacos sospechosos, suele ser debido a que el frmaco ha actuado desencadenando una dermatosis subclnica, persiste prolongadamente en el organismo (por eliminacin lenta o depsito), no se ha retirado el frmaco responsable, o bien estamos administrando un compuesto que tiene reactividad cruzada con el agente causal. Toda toxicodermia, por inocua que inicialmente pudiera parecer, tiene el potencial de evolucio342

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horas, siempre y cuando no estn presentes frmacos de alto riesgo ni marcadores de gravedad (sulfamidas, anticomiciales, alopurinol, betalactmicos y AINEs). Las formas leves slo suelen precisar tratamiento sintomtico, con antihistamnicos orales y corticoides tpicos del tipo prednicarbato. Los corticoides orales generalmente son innecesarios. Siempre debe hacerse un seguimiento cercano las primeras 24-48 horas, debido a la posibilidad de evolucin a formas graves. Cuando las lesiones no regresen pese a la suspensin de los medicamentos sospechosos, conviene revisar la historia clnica reinterrogando al paciente, ya que puede haberse identicado errneamente al agente causal. Tambin se debe evaluar que la nueva medicacin pautada no incluya ningn frmaco con reactividad cruzada con alguno de los posibles agentes causales. Las formas graves precisan hospitalizacin y, en algunos casos, ingreso en una unidad especializada de cuidados intensivos y/o quemados, donde se les manejar como a los

grandes quemados, con medidas de soporte vital (control hidroelectroltico, trmico, metablico), cuidados de mucosas y curas con antispticos para la prevencin de infecciones. El uso de corticoides sistmicos est limitado a la analaxia, el angioedema, la eritrodermia, el sndrome de hipersensibilidad y la enfermedad del suero. Su uso en el sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica (SSJ/NET) es desaconsejado por la mayora de autores. Las inmunoglobulinas endovenosas parecen tiles en nios con SSJ/NET. La adrenalina es el tratamiento de choque en el angioedema y la analaxia. En cualquier caso, siempre se debe anotar en la historia clnica y en los informes que se entreguen al paciente todos y cada uno de los medicamentos que tomaba en el momento de aparicin de la toxicodermia y en el mes previo. Si slo se registran los frmacos ms sospechosos se corre el riesgo de ignorar al autntico responsable y readministrarlo, pudiendo provocar una recidiva, con evidentes implicaciones mdico-legales.

Bibliografa
1. Bel Pla S, Garca Fernndez D, GarcaPatos Briones V. Toxicodermias: etiologa, patogenia y patrones clnicos (I). JANO 2001; 61: 35-41. 2. Bonnetblanc JM. Ractions cutanes aux mdicaments chez lenfant. Ann Dermatol Venereol 1997; 124: 339-345. 3. Carder KR. Hypersensitivity reactions in neonates and infants. Dermatologic Therapy 2005;18:160-175. 4. Carroll MC, Yueng-Yue KA, Esterly NB, Drolet BA. Drug-induced hypersensitivity syndrome in pediatric patients. Pediatrics 2001; 108: 485-492. 5. Daoud MS, Schanbacher CF, Dicken CH. Recognizing cutaneous drug eruptions. Reaction patterns provide clues to causes. Postgrad Med 1998; 104: 101-115. 6. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, Goltz RW, Graham GF, Hordinsky MK, et al. Guidelines of care for cutaneous adverse drug reactions. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 458-461. Garca Fernndez D, Bel Pla S, Garca-Patos Briones V. Toxicodermias: pronstico y tratamiento (II). JANO 2002;62:42-44. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Hypersensitivity reactions to drugs. En: Harper J, Oranje A, Prose N. Texbook of pediatric dermatology. 2 ed. Turn: Blackwell Publishing Ltd., 2006 (vol II, pgs. 2131-2141). Leaute-Labreze C, Lamireau T, Chawki D, Maleville J, Taieb A. Diagnosis, classication, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dis Child 2000; 83: 347-352. Shin HT, Chang MW. Drug eruptions in children. Curr Probl Pediatr 2001; 31: 207-234.

7.

8.

9.

10.

343