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TROMBOFILIAS

Carolina Y. Cavildo Rojas R2 Patologa Clnica

ndice
1. Introduccin
a. b. c. a. b. a. b. c. d. e. Historia Factores de la coagulacin Inhibidores de Serin proteasas Teora Clsica de la Coagulacin Modelo Celular de la Coagulacin Historia Epidemiologia Clasificacin y etiologa Diagnstico por laboratorio Tratamiento

2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

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1. Introduccin
a. b. c. a. b. a. b. c. d. e. Historia Factores de la coagulacin Inhibidores de Serin proteasas Teora Clsica de la Coagulacin Modelo Celular de la Coagulacin Historia Epidemiologia Clasificacin y etiologa Diagnstico por laboratorio Tratamiento

2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Introduccin
Historia
1964

Oscar D. Ratnoff (1916 - 2008)

Earl W. Davie

American Society of Hematology. Archivo 50 Aniversario. 2011

Introduccin
Historia

2001

Dra. Maureane R. Hoffman


Thromb Haemost. 2001 Jun;85(6):958-65.

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1. Introduccin
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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Coagulacin
Pared Vascular

Agregacin plaquetaria
Fibringeno

Activacin coagulacin

Trombina
Fibrina Polmeros fibrina

Retraccin

Fragmentos de Fibrina

Iniciacin cogulo

Formacin cogulo

Fibrinlisis

Factores de la Coagulacin

Quintana Gonzalez. Y col. Modelo Celular de la Coagulacin. Revista de Hemostasia y Trombosis , 2008; 2(1): 59-65.

Factores de la Coagulacin
Factor II: Trombina Factor VII/Factor Tisular: Proconvertina Factor IX/Factor V: Factor de StuartPrower Fibringeno y Factor XIII.

Factores de la Coagulacin

Factores de la Coagulacin

Factores de la Coagulacin

Factores de la Coagulacin

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Inhibidores de Serin proteasas

Inhibidores de Serin proteasas

Inhibidores de Serin proteasas

PAI-1

Nolasco et al. Activacin del Sistema Plasmingeno-Plasmina . Cancerologa 2 (2007): 171-183

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Cascada de la Coagulacin

Quintana Gonzalez. Y col. Modelo Celular de la Coagulacin. Revista de Hemostasia y Trombosis , 2008; 2(1): 59-65.

Va Extrnseca

Gomez Baute. Teoria celular de la coagulacin: de las cascadas a las membranas celulares. MediSur, 9(2), 2011; 65-74.

Va Intrnseca

Gomez Baute. Teoria celular de la coagulacin: de las cascadas a las membranas celulares. MediSur, 9(2), 2011; 65-74.

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Modelo celular de la Coagulacin

Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana. La Plata jul./sep. 40(3). 2006

Fase de Iniciacin del modelo celular de la coagulacin

Gomez Baute. Teoria celular de la coagulacin: de las cascadas a las membranas celulares. MediSur, 9(2), 2011; 65-74.

Fase de Amplificacin del modelo celular de la Coagulacin

Gomez Baute. Teoria celular de la coagulacin: de las cascadas a las membranas celulares. MediSur, 9(2), 2011; 65-74.

Fase de Propagacin del modelo celular de la Coagulacin

Gomez Baute. Teoria celular de la coagulacin: de las cascadas a las membranas celulares. MediSur, 9(2), 2011; 65-74.

Va Intrnseca y Extrnseca en el Modelo Celular de la Coagulacin

Maureane Hoffman. Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 1 11

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

TROMBOFILIAS
Estado en donde existe una tendencia incrementada a presentar trombosis, relacionado por causas genticas adquiridas o ambas a la vez

Saskia Middeldorp. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? British journal o haematology, 2008,321-335

Saskia Middeldorp. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? British journal o haematology, 2008,321-335

TROMBOFILIAS
En 1965 Egeberg propone el trmino de trombofilia hereditaria al detectar un caso de dficit familiar de AT-III

1980-1981 se detecto en adolescentes con TVP la deficiencia de Protena C y Protena S.


1990-1996 Leiden describi la resistencia a la Protena C (RPCA) por mutacin puntual en el gen del Factor V (Factor V Leiden), y el factor II 20210A (variante Protrombina)

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

EPIDEMIOLOGIA
A nivel mundial la trombosis ocasiona ms muertes que el SIDA, el cncer de mama y prstata y accidentes vehiculares juntos. Ms de 60,000 estadounidenses mueren cada ao de tromboembolismo venoso.

La Embolia Pulmonar es la ms grave y principal complicacin de la Trombosis Venosa Profunda.

Federman DG, Kirsner RS. An Update on Hypercoagulable Disorders. Arch Intern Med 2001; 161:1051 -1056.

EPIDEMIOLOGIA
El Instituto Nacional de Estadstica Geografa e Informtica (INEGI) reporta que alrededor de 80 mil personas fallecen al ao por trombosis.
Adems, casi la mitad de los pacientes con cogulos venosos profundos experimentan consecuencias en la salud a largo plazo que afectan negativamente su calidad de vida.

EPIDEMIOLOGIA
Sitios venosos ms frecuentes son: vena cava las venas renales las venas cerebrales las venas suprarrenales las venas heptica y porta. A nivel arterial ms frecuentemente: aorta poplteas cerebral pulmonares Coronarias renal mesentrica
John CM, Harkensee C, Agentes trombolticos para la trombosis arterial y venosa. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

ETIOLOGIA
PRIMARIA O HEREDITARIA Deficiencias de: - Antitrombina III - Protena C - Protena S Resistencia a la protena Ca (FV Leiden) Mutacin 20210A del gen de la protrombina Desfibrinogenemia Hiperhomocisteinemia (Mutacin C677T homocigota en gen MTHFR)
.Rosendaal FR. Venous Thrombosis : a multicausal disease. The Lancet 1999;353:1167-1173.

ETIOLOGIA
SECUNDARIA O ADQUIRIDA Factores Fisiolgicos Despus de ciruga mayor Edad avanzada Inmovilizacin Parlisis Viajes largos Obesidad Embarazo
Rosendaal FR. Venous Thrombosis : a multicausal disease. The Lancet 1999;353:1167-1173.

ETIOLOGIA
SECUNDARIA O ADQUIRIDA

Medicamentos Anticonceptivos orales Terapia de reemplazo hormonal Algunas drogas quimioteraputicas.

.Rosendaal FR. Venous Thrombosis : a multicausal disease. The Lancet 1999;353:1167-1173.

ETIOLOGIA
SECUNDARIA O ADQUIRIDA
Enfermedades Diabetes mellitus Neoplasias Enfermedades mieloproliferativas Sndrome antifosfolipidos Historia de trombosis previa.

.Rosendaal FR. Venous Thrombosis : a multicausal disease. The Lancet 1999;353:1167-1173.

TROMBOFILIA PRIMARIA
Tendencia hacia el tromboembolismo genticamente determinada. venoso

Clnicamente desde tempranas etapas de la vida, algunas anomalas se podrn manifestar dominantes o combinaciones de defectos menos graves. El defecto hereditario mas frecuente es la resistencia a la protena C activada (RPCa).

PRESENTACIN CLINICA
Primer episodio tromboemblico venoso antes de los 45 aos. Episodios de repeticin (abortos, TVP). Antecedentes familiares de trombosis.

Localizacin

atpica de trombosis

(M.

superiores,

mesentrica, placenta, etc.)

DFICIT DE AT III
Se sintetiza en el Hgado. Principal inhibidor de la trombina y del factor X activado. Se hereda autosmica dominante. Afectados heterocigotos con 50 % de actividad. Tipo I y Tipo II. Sujetos con trombosis ocurrida antes de los 40 aos. Diagnostico mediante al determinacin de la actividad de cofactor de heparina de la antitrombina III. CMABC- Fraccin antignica de la ATIII y la Funcional.
Barger AP, Hurley R. Evaluation of the hypercoagulable state : whom to screen, how to test and treat. Postgraduate Medicine 2000:108(4).

DFICIT DE AT III
PREVALENCIA DE TROMBOSIS
Aproximadamente antes de los 50 aos el 55% tendr un evento trombotico ya sea en la forma tipo I o II y 60% lo har en forma recurrente. El 40% se complicara con tromboembolismo pulmonar.

DFICIT DE PROTENA C
Esta mutacin provoca que la inactivacin del factor V, por la protena C activada, sea mucho ms lenta, llevando a una mayor produccin de trombina. El tipo de herencia autosmica dominante. Existen dos variantes tipo I y tipo II Forma homocigota se asocia a prpura fulminate neonatal. Incompatible con la vida.

Saskia Middeldorp. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? British journal o haematology, 2008,321-335

DFICIT DE PROTENA C
PREVALENCIA DE TROMBOSIS
Heterocigotos tienen 5-10 veces ms riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa o un riesgo del 75% a lo largo de su vida. Promedio de edad 20-50 aos para el primer evento.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA / FACTOR V LEIDEN


Herencia autosmico dominante La mutacin causa un factor V con actividad procoagulante normal pero con resistencia a la protena C. Es la causa ms frecuente de trombosis en los pases occidentales. Prevalencia en Caucsicos 5.3%, en Hispanos 2.4% y entre Americanos y asiticos 1%

Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA / FACTOR V LEIDEN

Dr. Jongsung Lim, Dr. Mauricio Ocquetau. Estados de Hipercoagulabilidad. Julio 2001.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA / FACTOR V LEIDEN


PREVALENCIA DE TROMBOSIS Heterocigotos 5- 10 veces ms riesgo de un evento trombtico. Homocigoto 91 veces ms riesgo TVP Cerca del 80% de TV en el embarazo corresponden a resistencia a La Protena C/ mutacin FV Leiden.

Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

MUTACIN GEN DE PROTROMBINA (FACTOR II)


Codificada por un gen, se ubica en el cromosoma 11.
La mutacin consiste en el cambio de la guanina por adenosina en el nucletido 20210 (G20210A).

Elevacin de la concentracin de protrombina circulante (actividad > 130%)

Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

MUTACIN GEN DE PROTROMBINA (FACTOR II)


Promueve la generacin de TROMBINA e impide la inactivacin del factor V activado por la protena C.

Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

MUTACIN GEN DE PROTROMBINA (FACTOR II)


PREVALENCIA DE TROMBOSIS Se presenta en el 2-5% de la poblacin general y en aproximadamente el 16% de la poblacin con antecedentes tromboemblicos . La mutacin aumenta 3 veces el riesgo tromboemblico para el primer evento y > de 5 veces en pacientes con eventos repetidos . La incidencia anual de trombosis es de 0,55% en poblacin general. El riesgo de trombosis en el embarazo es de 0,5% (1 en 200) .
Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

HIPERHOMOCISTEINEMIA MUTACIN DEL GEN : MTHFR (Metilentetrahidrofolato reductasa)

Causa un aumento de homocistena.


Herencia autosmica recesiva

Mecanismo de formacin de trombo es por que causa dao vascular. La homocistena es un factor independiente de riesgo de arterioesclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular perifrica y cardiopatas.
Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

HIPERHOMOCISTEINEMIA MUTACIN DEL GEN : MTHFR (Metilentetrahidrofolato reductasa)


PREVALENCIA DE TROMBOSIS
Se encuentra en el 5 -15% de la poblacin general La mutacin homocigota esta asociada a un riesgo de 5-6 veces mayor de trombosis venosa. La HHC homocigota se asocia a una alta tasa de trombosis arterial o venosa. ( 50% ) Promedio antes 45 aos.

Vergara, Ivonne. Estudio de trombofilias. Anlisis molecular de algunos factores relacionados. Rev. Med. Clin. Condes. 2007, 18(4) 394-398.

SNDROME ANTIFOSFOLIPIDOS

Estado de hipercoagulabilidad adquirido de origen autoinmune


Se manifiesta con la aparicin de trombosis de repeticin, abortos o prdidas fetales recurrentes, trombocitopenia y la presencia en el suero de anticuerpos antifosfolipdicos (AAF).

Los anticuerpos anti fosfolpidos modifican las pruebas de la determinacin de la funcionalidad de la cascada de coagulacin, aumentan los tiempos de coagulacin.

Reumatol Clin. 2010;6(1):3742

SNDROME ANTIFOSFOLIPIDOS
Anti b2 GPI Ig G e Ig M Ms especficos para el diagnstico de SAF De 3-10% de SAF, los anti b2-GPI pueden ser los nicos anticuerpos positivos. Anticuerpos anticardiolipina(AAC) Es el mas antignico de los fosfolpidos Inmunoglobulinas (IgM, IgG). El isotipo IgG: trombosis. El Isotipo IgM: anemia hemoltica. Personas sanas: IgG <16 U/ml. IgM <5 U/ml

Anticoagulante lpico Son inmunoglobulinas (IgM, IgG). Criterios para su identificacin. Prolongacin de al menos 1 prueba de coagulacin de pendiente de fosfolpidos. Falla en la correccin con plasma normal.
Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006; 4: 295-306

PREVALENCIA

La prevalencia de AAF en pacientes con trombosis oscila entre 4 y 21%. Prdidas fetales prematuras (35,4%). Prdidas fetales tardas (16,9%). Nacimientos prematuros (10,6% de los nacidos vivos).

J.A. Pramo, R. Garca, P. Rodrguez, Tratamiento del sndrome antif osf olpido. REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, N 4, 2007, 38-41

Saskia Middeldorp. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients?. British Journal of Haematology, 2008. 143, 321 335.

Incidencia estimada para el Primer episodio de TV en varios portadores de defectos Tromboflicos

Saskia Middeldorp. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients?. British Journal of Haematology, 2008. 143, 321 335.

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2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

Evaluacin por Laboratorio


PACIENTES CON PRIMER TROMBOTICO SIN HF Inicio: Resistencia a APC, Antifosfolpidos, Mutacin protrombina 20210, niveles
de Homocistena, Factor VIII.

Diferido evento agudo: Actividad Antitrombina, Actividad protena C y


Actividad proteina S.

Si el paciente est ingiriendo anticoagulante oral:


Se puede determinar ATIII, Anticoagulante lpico y anticardiolipinas.

Si se va a medir proteina C y S:
Suspender warfarina, traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la V1/2 warfarina es 36 hrs y requiere 1 semana para que desaparezca su efecto.

Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:1141-66.

Evaluacin por Laboratorio


Pacientes con trombosis antes de los 45-50 aos + Historia Familiar:
Deteccin de mutaciones factor V Leiden Determinacin de Protena C antignica y funcional. Determinar Prot. S antignica y funcional. Antitrombina III antignica y funcional. Deteccin del gen de la Protrombina G20210A. Deteccin de Ac. Antifosfolipdicos. Determinacin de Homocistena Mutacin de MTHFR

Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:1141-66.

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1. Introduccin
a. b. c. a. b. a. b. c. d. e. Historia Factores de la coagulacin Inhibidores de Serin proteasas Teora Clsica de la Coagulacin Modelo Celular de la Coagulacin Historia Epidemiologia Clasificacin y etiologa Diagnstico por laboratorio Tratamiento

2. De las cascadas a las membranas celulares.

3. Trombofilias

MANEJO MEDICO
Trombosis en fase aguda:
* Se recomienda la terapia con heparina no fraccionada ajustando
el TTP entre 2.0 a 2.5 veces control basal y se agrega un da posterior al inicio de la heparina la anticoagulacin oral. * Pacientes con dficit de Protena C y S fase inicial con heparina con una fase de traslape warfarina de 4 a 5 das.

Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:1141-66.

MANEJO MEDICO
Terapia Crnica:
Continuar con anticoagulacin oral 3 a 4 meses cuando existe un factor precipitante. Anticoagulacin oral por 6 meses cuando el tromboembolismo es idioptico para reducir tasa de recurrencia. INR 2 a 3 en TVP y TEP.

Tratamiento con Warfarina INR <5


Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:1141-66.

Recomendacin American Society of Hematology


Anticoagular con warfarina por periodo prolongado en los casos de alto riesgo como son:
2 o mas eventos espontneos, 1 evento espontneo con riesgo vital portadores de ms de un defecto gentico que ha presentado un evento espontneo.

La indicacin de anticoagulacin indefinida en pacientes con defecto y episodio de trombosis no est definida.

PREVENCIN
Heparina de bajo peso molecular en eventos que incrementan el riesgo. Anticoagulacin oral

CONCLUSIONES
Es importante el estudio de los pacientes con trombosis y de sus familiares asociado a alguna mutacin de los factores de coagulacin para el manejo preventivo de esta entidad.

GRACIAS!