Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Facultad De Estudios Superiores Zaragoza

Asignatura:

Laboratorio De Sntesis De Frmacos Y Materias Primas Sntesis de Fenacetina

Grupo:

1452
Asesor: Thalia Torres Nava Elaborado por: Lus Islas Jorge

Fecha de entrega:

27/11/2009
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CONTENIDO

1.- In ro u in..3 2.-Mar o teri o.4 3.-Desarrollo de la in estigacin...11 4.-Parte experimental..13 5.-Resultados y discusiones16 6.-Conclusiones.17 7.-Bi liografa..18 8.-Anexos19

1 INTRODUCCIN El ace fee a o feace a, es un analg sco antipirti co o no narcti co. Mitiga el dolor lig ero de diversas causas, incluy endo algunas de las dol encias m s comunes. Tambin abate la temperatura corporal elevada y reduce la inflamacin de la artritis reumatoidea y de fiebre reumti ca. Este derivado de la anilina es equival ente a los sali cilatos, ecepto que no es antiinflamatorio, sin embargo, causa menor irritacin gstri ca aguda. La fenacetina se absorbe con rapidez por las primeras porciones del tubo dig estivo y se convi erte, principalmente en el hgado, en para-aminofenol y N-acetil-p-aminofenol (acetaminofen). La fenacetina desetilada (acetaminofen), es en realidad la forma del medi camento responsable del efecto anestsico. El acetaminofen es conjugado y ecretado en la orina. No se conoce como ejerce el N -acetil-p-aminofenol la accin calmante del dolor, per o, carente de propi edades sedantes o hipnti cas , es probable que eleve el umbral de percepcin dolorosa entre el tlamo y la corteza cerebral. Presenta las mismas incompatibilidades que la acetanilida, es descompuesta por los cidos y los l calis (en l calis, libera fenetidina, y en acido se hidroliza lentamente). Forma mezclas eutcticas con hidrato de cloral, fenol, aminopirina, pirocatequina, pirogalol. Se usa ampliamente como analg si co y antipirtico. En el organismo es convertido a acetaminofeno. No debe usarse por periodos prolongados, porque puede presentar nefrotoxi cidad. La dosis usual es de 300 mg cada cuatro horas.

2.

MARCO TEORICO

ANALGSICOS ANTIPIRTICOS ANTIINFLAMATORIOS La aspirina y otros medicamentos de esta clase se designan usualmente analgsicos antipirti cos o no narcticos para separarlo de los analgsi cos narcti cos ms potentes, pero tambin son muy eficaces como agentes antiinflamatorios. Ellos mitigan el dolor ligero de diversas causas, incluyendo alguna de las dolencias ms comunes cefalea tensional, dolores arti culares y de los msculos, el mal estar de las infecciones virales, etc. Tambi n abaten la temperatura corporal elevada y reducen la inflamacin de la artritis reumatoidea y de la fiebre reumti ca. La aspirina es, con mucho, el medicamento ms importante y ms comnmente usado del grupo. Otros analgsicos antipirticos ofrecen ventaja sobre la aspirina es unas cuantas situaciones, pero la mayor parte de ellos son mucho ms txicos. A los compuestos de esta clase a menudo se les conoce como medi camentos antiinflamatorios no esteroides (NSIAD). Otras substancias antiinfla matorias se emplean experimentalmente en enfermedades reumti cas. Clasificacin de los analgsi cos antipirti cos A. Salicilatos aspirina y salicilato de sodio. B. Otros cidos orgni cos ibuprofen, naproxen y fenoprofen (derivados del acido propioni co) y tolmetin, un derivado del acido acti co. C. Derivados de la pirazolona: aminopirina, fenilbutazona, etc. El uso de los antiguos de este grupo han declinado debido a su seria toxi cidad alrgi ca. D. Derivados del p-aminofenol: fenacetina y acetaminofen. Estos derivados de la anilina son equivalentes a los salicilatos , excepto que no son antiinflamatorios y el acetaminofen no es tan seguro como los sali cilatos para su uso crni co; sin embargo causan menor irritacin gstri ca aguda E. Derivados de la quinolina: la quinina f ue el primer analgsico antipirti co, pero no se usa ms como tal.

La corteza del quino, la quin ina y la quinidina que contiene , son los medi camentos ms antiguos conocidos para abatir la temperatura corporal elevada y mitigar el dolor ligero. La misma accin tiene la corteza del sauce, la cual como se de mostr en 1829 contiene salicina, glucsido del al cohol saliclico. Debido a que la quinina tambi n tiene un efecto especfico sobre la fiebre del paludismo y a causa de la confusin en la taxonoma de las fiebres, estos antiguos remedios populares fueron en realidad de

poca importancia para el desenvolvimiento del ms esencial de los remedios modernos, la aspirina. Un qumico alemn, kolbe, propuso en 1873 que se usara el cido saliclico para tratar las infecciones porque obviamente generara fenol libre y, por lo tanto, seria bacteri cida. Aproximadamente al mismo tiempo que los reportes inicialmente favorables estaban si endo modificados, un medico sui zo, Carl Buss, not su efecto antipirti co y retrospectivamente lo relacion con el sali cilato (sali cina) de la corteza del sauce. El efecto antirreumti co fue descrito poco despus. El efecto antirreumti co de la salicina pura fue comuni cado independientemente casi al mismo tiempo, pero este descubrimi ento n o fue esencial para el desenvolvimiento de los sali cilatos. Una segunda clase de antipirticos fue definido cuando otro qumi co alemn (knorr, 1883) intent sintetizar una parte de la mol cula de quinina. l descubri el efecto de la antipirina y solo mas tarde esclareci la estructura y comprendi que no exista relacin con la quinina. Entonces en 1886, 2 estudiantes del internista Kussmaul dieron a un paciente acetanilida de un frasco con un marbete deteriorado, creyendo que era el naftaleno que se l es haba ordenado que probaran como parasiti cida. A fortunadamente, el enfermo tena fi ebre y se not el efecto benfico. El ltimo error sugiri a la organi zacin Bayer que podran deshacerse de un enorme excedente de para-aminofenol convirtindolo en algn a nlogo de la acetanilida, y de esta manera fue preparada la etoxiacetanilida o fenacetina. El mismo laboratorio, buscando una alternativa para el salicilato de sodio, reestudi el cido acetilsaliclico y demostr la superioridad de la aspirina como antipirtico en 1899. Finalmente en 1900 el efecto analg sico de estos agentes fue establecido. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los frmacos del grupo de los derivados de la anilina y fue introducida en medi cina, en 1886, con el nombre de antifebrina, por C ahn y Heep (los dos estudiantes de Kussmaul). Sin embargo di cha sustancia result ser demasiado txica. En la bsqueda de compuestos menos txi cos, se prob l para-aminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuy la toxicidad y se probaron otros derivados qumi cos del para -aminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina que se introdujo en teraputi ca en 1887 y fue usada ampliamente en mezclas analgsicas hasta que se dijo que intervena en nefropata por abuso de analgsicos.

El acetaminoen (paracetamol) ue utili

ado por primera ve
en medicina por von Mering en 1893. Sin embargo, desde 1949 ha tenido gran popularidad, echa en la cual se identiic ue constitua el metabolito activo principal de la acetanilida y la enacetina.

Estructura y propiedades de la Fenacetina

Formula umica: CHCONHCHOCH Frmula molecular: CHNO Peso molecular: 179.22 Apariencia: Cristales inos de color blancos Olor: No tiene Solubilidad: Es soluble en etanol o cloro ormo, ligeramente soluble en agua hirviente, casi no soluble en agua.
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Punto de fusin: 135C (275F) Constante de acidez: 2.2 Obtencin: se puede obtener a partir del acetaminofen o por reaccin del p -nitrofenol con NaOH y sulfato de etilo, reduciendo el grupo nitro con Fe y cido, acetilando posteriormente con cido actico glacial hirviendo. Sitio de reactividad Como se puede observar en la estructura, la fenacetina es un compuesto que tiene el grupo funcional amina, lo que hace que actu como base y nucl efilo. Adems presenta electrones desapareados en el los oxg enos, por tanto este tambi n es un sitio de reacti vidad. La fenacetina parte del grupo amino acetilado y eterificado en el grupo fenol, lo cual l e da menos toxicidad que la anilina. Las aminas son compuestos muy polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrg eno. Las aminas terciarias puras no pueden formar puentes de hidrg eno, sin embargo pueden aceptar enlaces de hidrg eno con molculas que tengan enlaces O-H o N -H. Los teres, al igual que los esteres, no forman puentes de hidrgeno. Presentan una alta hidrofobi cidad, y no tienden a ser hidrolizados . Los teres suelen ser utilizados como disolventes orgni cos. Suelen ser bastante establ es, no reaccionan fcilmente, y es dif cil que se rompa el enlace carbono-oxg eno. Normalmente se emplea, para romperlo, un cido fuerte como el cido yodhdri co, calentando, obteni ndose dos halog enuros, o un alcohol y un halog enuro. Una excepcin son los oxiranos (o epxidos), en donde el ter forma parte de un ci clo de tres tomos, muy tensionado, por lo que reacciona fcilmente de distintas formas. Mecanismo De Accin Del Frmaco Mecanismos de accin: Los analgsi cos no narcoti cos o an tipirti cos tienen multiples efectos farmacolgi cos y presumiblemente ti enen multiples mecanismos de accin. Los mecanismos de accin sugeridos se mencionan al describir cada efecto. Efectos A. Analgesico: el dolor de muchos tipos diferentes es mitigado. El dolor puede ser muscular, vascular, inflamatorio (ya sea de origen traumti co o irritativo) o tensional de cabeza u otro artrti co, por bursitis, puerperio, insci cional, postextraccion y una legin de otros incluyendo el dolor del cncer.

B. Antipirti co: la temperatura normal del cuerpo es solo ligeramente afectada, pero la fi ebre si es reducida. La cada de temperatura se debe a la dilatacin de los vasos sanguneos superfi ciales con aumento de la disipacin del calor y no al decrecimiento en la produccin d e calor. La cada puede ser precipitada e ir acompaada de sudacin profusa. El enfriamiento debido a la evaporacin del sudor no es esencial para la accin de este antipirtico, persi sti endo el efecto aunque se impida la sudacin administrando atropina. E l efecto antipirtico, as, es mediado por la vasodilatacin consecutiva a una reposicin del centro de control hipotalmi co de la temperatura. Estos efectos analgsicos y antipirticos son los mismos de la aspirina, ya que la fenacetina ejerce la misma accin que sta. Sin embargo, no es antiinflamatoria o uricosuri co, no causa irritacin del sistema digestivo y no tiene el mismo efecto sobre el metabolismo de los glcidos o la respiracin que la aspirina. Lo que realmente acta en el organismo es el acetaminofen el cual impide la formacin de prostaglandinas en el organismo. Las prostaglandinas se producen en respuesta a una Lesin, o a ci ertas enfermedades, y provoca dolor, entre otros efectos. La accin antipirti ca (reductora de la fi ebre) se lleva a cabo al inhibir las prostaglandinas a nivel del centro termorregulador situado en el hipotlamo, en el cerebro. Se ha di cho que la fenacetina causa somnolencia y euforia lig era despus de dosis pequeas en el humano, y hay evidencia indirecta de un efecto sedante en los animales. El efecto debe ser pequeo pero los analgsi cos que conti enen fenacetina han sido mal usados compulsivamente por gent es que creen alivia la angustia. Usos clnicos La utilidad de la fenacetina en la fiebre reumtica aguda no ah sido comprobada, y su empleo en los padecimientos crni cos como la artritis reumatoidea no parecera ser aconsejabl e debido a la toxicidad que causa. La fenacetina generalmente se usa solo en mezclas analgsi cas. Como se ha reconocido la toxicidad de la fenacetina, el acetaminofen se usa cada vez ms por s mismo y en combinaciones patentadas. La ms comn de las mezclas analgsicas son las tabl etas de APC y mezclas equival entes patentadas. Estas contienen aspirina, fenacetina y cafena. No se ah comprobado definitivamente ninguna ventaja de estas mezclas como analg sicas. La efectividad de los dos analgsi cos es simpl emente aditiva. Reacciones adversas La fenacetina es convertida rpidamente a acetaminofen, pero los 2 medicamentos tienen diferentes efectos txicos. La fenacetina ti ene una toxicidad crni ca mortal que
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no se observa con el acetaminofen; el acetaminofe n al contrario de la fenacetina, causa necrosis hepti ca aguda como un efecto toxico agudo. Entonces los efectos txicos han de deberse a los metabolitos menores. A. Efectos colaterales: en contraste con la aspirina, los efectos colateral es de las dosis usuales son despreciabl es. B. Intoxic acin aguda por dosis excesiva: la toxi cidad aguda de la fenacetina es menor que la que presenta la aspirina y es menos verosmil que sea asequible para ingestin accidental o suicida. Cuando est implicada una de las mezclas usualmente predomina los efectos del salicilato. Grandes dosis de fenacetina pueden causar mareo, excitacin y una psi cosis toxica. Se pueden presentar episodios de metahemoglobinemia y de hemolisis aguda despus de fenacetina y aun despus de dosis enormes de Acetaminofen. C. Intoxicacin debida al uso crnico 1. Metahemoglobinemia y otra pigmentacin: la metahemoglobonemia con un color de piel obscuro y signos de anemia puede seguir al uso crni co de la fenacetina en algunos individuos susceptibles, posiblemente aquellos con una capacidad reducida para transformar la fenacetina en acetaminofeno. 2. Anemia hemoltica: este frmaco ti ene un efecto relacionado con la dosis, de acortar el tiempo de supervivencia de los eritrocitos y pueden causar anemia hemolti ca crni ca. 3. Nefritis intersti cial y n ecrosis pailar renal 4. Carcinog nesis: en una poblacin en la cual se ha usado mal la fenacetina por un largo periodo, han aparecido carcinomas de la pelvis renal en asociacin con necrosis papilar renal. 5.

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3. DESARROLLO DE LA INVESTI GACION Sntsis Willi mson t : Fenacetina a partir de acetaminofen La conversin de acetaminofen en fenacetina es un ejemplo de la sntesis Williamson ter que usa un fenol como el al cohol. La sntesis Williamson ter realmente es una conversin de dos pasos para formar un ter. Inicialmente el acetaminofen reacciona con carbonato para formar el ion fenoxido correspondi ente: HO-CH-NH-COCH + CO O-CH-NH-COCH + HCO El ion fenoxido entonces acta como el nucl efilo en la reaccin SN2 con el yoduro de etilo para formar fenacetina: CHCHI + O-CH-NH-COCH CHCH-O-CH-NH-COCH + I Para formar el acetaminofen se parte del nitrofenol. Este compuesto es reducido para formar la amina correspondi ente. Cuando la reduccin se realiza empleando zinc en solucin NHCl (medio acido dbil) la reaccin se d etiene en la fase hidroxilamina. El cual es el intermedirario qumico que se encuentra entre el nitrocompuesto y la formacin de la amina correspondi ente:

La N-fenilhidroxilamina posee una accin reduct ora sobre las disoluciones amoniacales de sales de plata. Por accin de acidos minerales fuertes sobre la N -fenilhidroxilamina se produce la transposi cin a p -aminofenol con intercambio del grupo OH con el tomo de H en posi cin para:

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El mecanismo de esta transposicin no est totalmente aclarado La reaccin del p-aminoenol con anhdrido actico, produce la acetilacion del primero, obtenindose como productos el paracetamol y acido actico

Por ltimo, empleando acetato de sodio y yodoetano encombinacin con el paracetamol se produce la enacetina, mediante la reaccin de williamson ter, antes descrita

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4. PARTE EXPERI MENTAL y Reactivos y disolventes  Cloruro de amonio  Nitrobenceno  Zinc (en polvo)  Cloruro de sodio  Acido sulfrico  Bicarbonato de sodio  Acetato de etilo  Sulfato de sodio anhidro  Anhdrido actico  Sodio (solido)  Etanol absoluto  Yodoetano  Carbn activado  Celita  tolueno Equipo  Recirculador  Placa de agitacin y cal entamiento  Campana de extraccin  Bomba para vacio  Trampa para vacio  Rotavapor  Fisher johns  Balanza analtica Instrumentos  Termmetro de mercurio de inmersin parcial de -10 a 150 C  Probeta 100mL  Pipeta graduada 5mL Material  Matraz bola 500, 250 (19/22) y 50mL (14/20)  Refrigerante recto (19/22) y (14/20)  Matraz kitazato 125 y 250mL  Embudo buchner  Pinzas de tres dedos  Soporte universal  Vaso de precipitados 100, 250 y 600 mL  Agitador magneti co  Varilla de vidrio  Embudo de separacin  Anillo de hierro
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 Embudo tallo corto

a) SINTESI S DE N-fenilhidroxilamina A PARTIR DE nitrobeceno En un vaso de precipitados de 500mL se aadieron sobre 160mL de agua, 5.09g (95. 14mmol es, 3.34mL) de cloruro de amonio y 8.3mL (9.9483g, 80. 8082mmol) de nitrobenceno. La mezcla de reaccin la mezcla se calent a 60C agitando vigorosamente con un agitador magnti co y se agregaron en pequeas porciones 12. 11g (185. 19mmol) de zinc , se calent durante 20 minutos elevando la temperatura de 60 a 65C. Posteriormente se retir del cal entamiento y se agit durante 30 minutos ms, manteniendo la temperatura en el mismo rango (60-65), e inmediatamente se filtr en un embudo buchner a vacio eliminando el oxido de zinc. El slido se lavo con 20mL de agua y las aguas del filtrado se saturaron con cloruro de sodio, adi cionando 40g aproximadamente. Por ltimo se introdujo en un bao de hi elo hasta la apari cin de un precipitado amarillo claro, el cual se filtr a vacio en un buchner. b) SINTESI S DE p-aminofenol A un matraz bola de 500ml enfriado en un bao de hi elo, se adi cionaron 37g de hielo picado, 12.25mL(44. 1g/449.63mmol) de acido sulfrico concentrado gota a gota y seguidamente 3g (27.5229mmol) de N-fenilhidroxilamina. A continuacin se diluy la mezcla de reaccin con 245mL de agua. Se acopl con un refrigerante de reflujo y el conjunto se refluy durante 30 minutos. Al finalizar este tiempo, se llev hasta temperatura ambiente la reaccin, y se adi cion en un bao de hi elo; se le cambio su PH a 8, en frio con bicarbonato de sodio. Se aadi cloruro de sodio hasta saturaci n; se extrajo el aminofenol con acetato de etilo (3x50mL). La capa orgnica se adicion en un vaso de precipitados de 250mL y a est se le aadi sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se separo de la disolucin con un embudo de tallo corto . Por ltimo el disolvente se sec en un rotavapor, obteniendo de este modo, un polvo anaranjado-roji zo, en el fondo del matraz. c) SINTESI S DE PARAC ETAMOL Se adi cionaron 1.98 g (18. 1434mmol) de p-aminofenol en 5.5mL de agua dentro de un vaso de precipitados de 100mL, seguido de esto se l e adi cionaron 2.2mL (2.375g/23.2735mmol) de anhidrdo actico. Se agito vigorosamente la mezcla de reaccin en un bao de agua. Hasta que el slido se disolvi. Posteriormente se mantuvo el calentami ento durante 20 minutos. Se detuvo el cal entamiento y se coloc el matraz en un bao de hielo. El slido formado por la cristalizacin se filtr a vacio en un embudo buchner. d) SINTESI S DE FENAC ETINA En un matraz bola de 50mL se adicionaron 8 ml (6.31g/137.2mmol) de etanol absoluto, sobre el etanol se disolvi 0.30g ( 13.0434mmol) de sodio solido, se coloc el refrigerante con el matraz y se mantuvo en reflujo hasta que se disolvi era completamente el sodio. Posteriormente se dej enfriar un poco el matraz y se le adi cion 2g (13.23mmol) de paracetamol y se le agreg 1.6mL (3g/19.23mmol) de yodoetano. Se llev la mezcla de reaccin a calentamiento durante 1.5 horas.
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Transcurrido este ti empo, se detuvo el calentamiento y se adicionaron 5ml de agua a travs del refrigerante, se coloc el matraz en un bao de hielo y se le agregaron otros 50 mL de agua. El slido formado (cristales rojizos) se filtr en un embudo buchner. Y este mismo solido se recristaliz con etanol hasta obtener cristal es blancos.

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5. RESU LTADOS Y DI SCU SION a) N-fenilhidroxilamina En esta primera reaccin se obtuvo 6.04g cristales color amarillo claro (tal como indica la literatura), lo cual representa el 68.56% de rendimiento . El compuesto no evidenciaba impurezas a simple vista, sin embargo para demostrar si el producto se encontraba purificado o si no necesitaba tratamiento de purificacin se debi haber medido el punto de fusin o hacer alguna placa cromatografica para demo strar que el producto se encontraba en un nivel aceptable de pureza. b) P-aminofenol A pesar de repetirse este procedimi ento dos veces consecutivas no se obtuvo producto, esto posiblemente se deba a que posiblemente le faltaba mayor ti empo de reflujo, o las condi ciones de pH fueron un poco elevadas, ya que la tcnica originalmente indica que se neutralice la sustancia. Por lo que se propone en una prxima sntesi s de este tipo, tomar muestras cromatografas para observar el avance de la reaccin. c) Paracetamol En este paso se parti de p-aminofenol grado reactivo, se coloc a calentami ento y se observ un desprendimiento de gas al iniciar la reaccin, esto evidenci que se realiz una reaccin qumica durante el procedimiento de reaccin. Finalizando la reaccin se peso el producto y se observ que se obtuvi eron 4.28g, el cual representa el 156.05 % de producto. El cual es un dato que prcti camente es ilgico. Este valor evidencia que el compuesto obtenido se encontraba en forma impura o hmeda. Di cho suceso se corrobora al mencionar que el producto obtenido tena forma de grumos de color naranja, lo que tericamente es completamente diferente al compuesto esperado (cristal es ligeramente rosados), por lo que se tena que realizar una recristalizacion con agua para separar estas impurezas. d) Fenacetina Al realizar este compuesto, se demostr que el paracetamol del cual se parti (paso anterior) se encontraba altamente impuro ya que al obtener el producto crudo se obtuvi eron pequeas esferas rojizas que envolvan a lo s cristales blancos (los cuales segn la literatura son de fenacetina). Se rescristaliz y aun as se observaban impurezas de color negro pero se hallaba el producto en un mayor estado de pureza. No se pudo determinar un rendimiento fijo ya que la cantidad de cristales obtenidos es prcticamente despreciabl e (aproximadamente se encuentra por debajo de los 0.05g).
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6.

CONC LU SIONES

No se pudo comprobar compl etamente si el mtodo empleado aqu era adecuado para la sntesis de la fenacetina, dado que no se obtuvo p -aminofenol en la segunda reaccin, sin embargo las otras reacciones (sntesi s de N -fenilhidroxilamina, paracetamol, fenacetina), si se pudi eron llevar a c abo. Por lo que cabe proponer, para una mejor sntesis y obtener un mayor rendimi ento de los compuestos, controlar todas las variables posibles que pudieran afectar en gran medida al compuesto, as como vigilar el avance de cada reaccin por medio de una cromatografa en capa fina y tomar el punto de fusin para comprobar la pureza del compuesto. Podra proponerse otros mtodos para obtener fenacetina, as como es caso de que se puede partir de la p-fenetidina, de este modo se compararan los dos mtodos y se sabra cual es mejor con respecto a ti empo, rendimiento sencillo y adecuado para las prcticas de laboratorio escolar.

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7. BIBLIOGRAFIA y The Merck index, Enci clopedia of Chemi cal Drugs and Biologi cals, 11 edi cin ed. USA 1989 y Litter Manuel, Farmacologa Experimental y Clnica , 7 edicin, el Ateneo, Argentina 1986. y Vogel Arthur Israel, Textbook of Practi cal Organi c Chemistry.5 edi cin, Longman Scienti c & Techni cal. Gran Bretaa, 1989. y http://www.ugr. es/~quiored/doc/p21.pdf y John A. Bevan et al, Fundamentos de Farmacologa. 2 edi cin, Harla, Mxi co, 1982 y Frederik H. Meyers, Farmacologa Clnica . 4 edi cin , el manual moderno, Mxi co, 1980 y Harry Beckman, Farmacologa y Teraputi cas Clnicas. Interameri cana, Mxico, 1956 y Hidalgo, Mara del Consuelo, Farmacia Qumica. Alhambra, Espaa. y http://es.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Portada y http://www. cosmos. com.mx/h/tec/czdr.htm

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8 ANEXO SINTESI S DE LA FENAC ETINA SCINFINDER SCHOLAR Y COPIAS DE REVISTAS

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