3. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS (II): BACTERIAS INTRACELULARES. 3.2. BACTERIAS INTRACELULARES.

Caractersticas generales:

Afectan a especies especficas. El patgeno esta adaptado para coexistir con el husped enfermo.

Vas de entrada:

o Mordiscos de insectos Ritketsia.

o Mucosa respiratoria M tuberculosis y Legionella pneumophilla.

o Mucosa intestinal Salmonella entrica y Listeria monocytogenes.

o Incubacin suele ser larga.

La infeccin persiste frente a la respuesta inmune. Tienen capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos. Las infecciones que suelen causar son crnicas gracias a mecanismos de escape que han desarrollado y a la proteccin que les supone su localizacin intracelular. La ausencia de produccin de toxinas justifica la falta de sintomatologa por su presencia.

Son poco toxicas las clulas infectadas sobreviven. Sistema inmune puede abortar infeccin antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crnicas por un equilibrio entre la proliferacin del patgeno y su eliminacin.

 La patognesis es fuertemente dependiente de la respuesta inmune. La enfermedad la causa la interaccin del sistema inmune y el patgeno. Estas infecciones estimulan hipersensibilidad de tipo retardado por linfocitos T y macrfagos. Provocan reacciones tisulares granulomatosas, su ruptura provoca la diseminacin de las bacterias.

Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagocitosis. Las bacterias intracelulares resisten la maquinaria de muerte intracelular, permaneciendo vivas en su interior, protegindose de la accin extracelular de los Ac y complemento.

Incubacin larga y enfermedad persistente. La infeccin potencialmente puede producir daos acumulativos y ms severos en estadios tardos

Existen dos grupos de bacterias intracelulares: facultativas y obligadas.

- Las bacterias intracelulares facultativas pueden vivir tanto en el medio intra como extracelular. Suelen preferir las clulas de la estirpe macrofgica como clula husped, ya que aprovechan la capacidad de fagocitosis para penetrar en ellas. Ej: Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Legionella, Listeria, Francisella infectan fagocitos mononucleares pero tambin otras clulas

- Las bacterias intracelulares obligadas necesitan del medio interno celular para sobrevivir y multiplicarse. No sobreviven fuera de clulas y prefieren fagocitos no profesionales como las clulas endoteliales. Tienen molculas de invasin que les facilitan entrar en fagocitos no profesionales en los que es ms fcil sobrevivir. Ej: Rickettsia y Chlamidiae. 3.2.1. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES.

Inmunidad natural: Fagocitosis por neutrfilos y macrfagos. Algunas resisten degradacin por macrfagos.

Su eliminacin depende de mecanismos de inmunidad celular dependiente de clulas T

 Detectadas por clulas T que reconocen antgenos presentados en MHC II a clulas T CD4 que activan fagocitos y en MHC I y CD1 a CTL CD8+ y clulas T dobles negativas gamma/delta.

Respuestas de TCD4 y macrfagos son muy importantes, tambin respuestas de CTL tanto de tipo alfa/beta como gamma/delta.

clip image002 thumb1 Defensa inmune contra bacterias intracelulares 3.2.2. CINTICA DE LA RESPUESTA.

Estadio inicial:

Atraccin de fagocitos a lugares de replicacin bacteriana por citocinas proinflamatorias y citocinas fagocitosis y muerte intracelular.

Activan a las clulas NK y estas estimulan la produccin de IL-12 (en clulas dendrticas y macrfagos)

Monocitos se diferencian en clulas dendrticas y producen IL-12.

Estadio intermedio:

Intervienen NK, NKT y clulas T gamma/delta que producen IFNg. Activan al macrfago para que destruya las bacterias fagocitadas.

Lisis de las clulas infectadas por linfocitos T CD8+ citotxicos tanto ab (pptidos) como gd (lipopolisacaridos) KO de perforina es susceptible a Listeria.

Estadio tardo:

 Clulas T convencionales antgeno especificas expandidas estimulan formacin de granulomas que controlan.

Estos clones expandidos son responsables de la memoria inmune. 3.2.3. EFECTOS PERJUDICIALES DE LA RESPUESTA INMUNE

La persistencia de la infeccin produce una estimulacin antignica crnica y activacin de clulas T y macrfagos.

Los macrfagos activados producen dao tisular e hipersensibilidad retardada.

Cuando el patgeno intracelular o sus constituyentes no son totalmente eliminados se forman GRANULOMAS.

Formacin de granulomas localiza la infeccin, evita la diseminacin, produce necrosis y fibrosis, y alteracin funcional.

Diferentes patrones de respuesta inmune producen distintas manifestaciones clnicas

Respuesta Th2 (IL-4) como en la lepra lepromatosa

Ttulos elevados de anticuerpos especficos

Respuesta celular dbil

Proliferacin bacteriana descontrolada en los macrfagos

 Lesiones destructivas en piel

Respuesta Th1 (IFNg) como en la lepra tuberculoide

Intensa respuesta celular

Niveles bajos de anticuerpos

Granulomas alrededor de los nervios

Menor nmero de bacterias

Neuropata perifrica

Menos destruccin tisular

clip image004 thumb1 Defensa inmune contra bacterias intracelulares 3.2.4. ACTIVACIN POR PRODUCTOS MICROBIANOS (accin adyuvante de las bacterias).

Los productos mejor caracterizados son:

- Pepetido fMet-Leu-Phe y pptidos afines.

- Muramildipeptidos (MDP) derivado de las micobacterias.

- Endotoxina (LPS) de Gram negativos.

- Threolasa dimicolato (TDM) de las micobacterias (glucolpido).

- Derivados polimricos de H de C como los beta-glicanos, mureina y cpsulas.

- Arabinogalactano y glucolpidos de las micobacterias.

Los macrfagos secretan citocinas y quimioquinas en respuesta a los productos bacterianos.

clip image006 thumb3 Defensa inmune contra bacterias intracelulares 3.2.5. ACTIVACIN MEDIADA POR LINFOCINAS.

a) L. monocytogenes experimenta una rpida destruccin por los niveles basales de los mecanismos oxgeno-dependientes de monocitos y PMN. La atraccin al lugar de la infeccin, es el mecanismo ms importante.

b) M. tuberculosis necesita, para su destruccin, de fagocitos activados por IFN-gamma. El IFNgamma favorece los mecanismos independientes y dependientes del oxgeno. Estimula mucho ms a los macrfagos que a los monocitos frente a M. tuberculosis.

El IFN-gamma en humanos hace que se exprese la enzima 1-hidrolasa que activa la Vit D3 a 1,25dihidroxicolcalciferol que activa los mecanismos microbianos de macrfagos. El IFN-gamma en los macrfagos de ratones activa la va del NO (se cree que a nivel del SNC humano tambin activa la va del NO). 3.2.6. MECANISMOS BACTERIANOS PARA EVITAR LA DESTRUCCIN MEDIADA POR LA FAGOCITOSIS.

a) Secrecin de sustancias repelentes o toxinas para los fagocitos: inhiben la quimiotaxis.

b) Cpsulas o cubiertas externas: inhiben la unin al fagocito.

c) Secretan molculas que inhiben la unin a lisosomas como las micobacterias: secretan amoniaco y suben el pH de la vescula de endocitosis.

d) Cubiertas externas altamente resistentes como la de M. leprae: se rodea de un glucolpido fenlico que elimina radicales libres.

e) Las micobacterias secretan un lipoarabinomano que bloquea la capacidad de los macrfagos para responder al IFN-gamma.

f) Diversos grmenes escapan del fagosoma y se multiplican en el citoplasma (M. leprae).

g) Las clulas infectadas pueden perder su capacidad de presentar los Ag.

h) El microorganismo puede destruir el fagocito (M. tuberculosis).

i) Inhibicin de la explosin oxidativa por realizarse la fagocitosis por una va independiente de IgG. 3.2.7. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CLULAS NO FAGOCTICAS.

a) CONTACTO DIRECTO. Las bacterias Gram (-) pueden ser destruidas por las NK y LTc, al actuar sobre la bicapa lipdica.

b) DESTRUCCIN DE CLULAS INFECTADAS MEDIANTE LTc. Las micobacterias que medran dentro de los fagocitos, son liberadas para que as se pongan en contacto con otros mecanismos de destruccin.

c) CLULAS T (gamma/delta). Proliferan en respuesta a Ag bacterianos. Son citotxicas sobre clulas infectadas.

d) ACTIVACIN DE LOS MECANISMOS PROTECTORES EN LAS CLULAS HSTICAS. La activacin de los fibroblastos por el IFN-gamma puede inhibir el crecimiento de parsitos intracelulares (micobacterias, Shigella, Salmonella, Rhickettsia, Chlamydia).