HISTIOCITOSIS

1. Introduccin El sistema mononuclear fagoctico incluye todas las clulas derivadas de los precursores monocticos de la mdula sea (monoblasto y promonocito). Los monocitos de la sangre y macrfagos o histiocitos de rganos y tejidos (histiocitos del tejido conjuntivo, celulas de Kupffer, clulas de Langerhans, osteoclastos, microglia, macrfagos alveolares, macrfagos de mdula sea, bazo y serosas peritoneal y pleural). Incluye los procesos en los que se afectan clulas derivadas del monoblasto o CFU-M que poseen receptores de M-CSF. Desde el punto de vista funcional: a) Macrfago que realiza el procesamiento de antgenos y fagocitosis. B) Clula dendrtica, presentacin de antgenos. Funciones: fagocitosis (microbicida, aclaramiento). Mediacin de inflamacin (liberando IL, TNF). Intervencin en respuesta inmune (presentacin de antgenos). Estimulacin de granulopoyesis (produccin G-CSF).

Histiocitosis: Es el nombre general que se le da a un grupo de sndromes que involucran un aumento anormal en el nmero de clulas inmunitarias, denominadas histiocitos:

2. Clasificacin Segn afecte a: - monocitos de mdula y sangre : monocitopenias o monocitosis - macrfagos o histiocitos de rganos y tejidos:
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Dficit de macrfagos (osteopetrosis) Exceso de macrfagos (histiocitosis): a. Acumulativas (lisosomopatas genticas: Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman, Tangier) b. Reactivas (bacterianas, parasitarias, fungicas, viricas, neoplasias, agentes inertes), c. Proliferativas Derivadas de clulas dendrticas Histiocitosis de celulas de Langerhans Derivadas de macrfagos: Sndrome hemofagoctico Histiocitosis hemofagoctica primaria Sndromes hemofagocticos reactivos Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva o enfermedad de RosaiDorfman) d. Histiocitosis malignas De clulas dendrticas (localizado o diseminado) De macrfagos (localizado o diseminado)

3. Sndrome del histiocito azul marino: Histiocitosis acumulativa caracterizada por la acumulacin de fosfoesfingolpidos y glucoesfingolpidos, con formacin de numerosos grnulos intracitoplasmticos con color azul marino con tincin de Giemsa. Transmisin recesiva, ligero predominio femenino, a cualquier edad, ms frecuente antes de los 20 aos. Cursa con hepatoesplenomegalia, prpura trombocitopenica, neumopata, trastornos neurolgicos y oculares, alteraciones cutneas, cirrosis, malabsorcin. Evolucin benigna, supervivencia prolongada, casos de muerte por hepatopata crnica. Pueden observarse en otras gangliosidosis y ser reactivas a destruccin acelerada de lpidos de membrana.

4. Histiocitosis de clulas de Langerhans 1989, Histiocitosis Society: Histiocitosis clase I, de celulas de Langerhans, antigua histiocitosis X. Clase II, sndrome hemofagoctico (familiar y reactiva) Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Clase III, neoplasica, malignas.

La histiocitosis de clulas de Langerhans, conocida anteriormente como Histiocitosis X, constituye una proliferacin de clulas de Langerhans, localizadas normalmente en la piel y tambin en mucosas, ganglios linfticos, timo y bazo. 4.1 Epidemiologa Ocurre en nios en ms del 80% de casos. 1/200.000/ao. Las formas localizadas son ms frecuentes en varones, no hay predominio en las formas generalizadas. Asociacin a leucemias agudas 4.2 Etiopatogenia Base gentica por mayor frecuencia en gemelos, agrupaciones familiares, mayor frecuencia de inestabilidad cromosmica. Se desconoce si es proceso reactivo o neoplsico, en la mayora de casos se ha demostrado proliferacin clonal. 4.3 Anatoma patolgica Lesin bsica: granuloma de clulas de Langerhans junto con cantidad variable de monocitos, linfocitos y eosinfilos. Estas clulas tienen citoplasma claro discretamente eosinfilo, ncleo con hendidura central, en superficie antgeno CD1a y por ME en citoplasma cuerpos de Birbck, en histoqumica subunidad B de protena S-100. 4.4 Formas clnicas Granuloma eosinfilo (forma localizada). Hand-Schller-Christian (forma generalizada, crnica). Letterer-Siwe (forma generalizada, aguda).

4.5 Clnica Forma clsica, afeccin sea en forma de lesiones osteolticas, sin reaccin peristica, nicas o mltiples, (anteriormente granuloma eosinofilo). La mas benigna,10-25 aos, lagunas osteolticas mono u oligotopicas, localizadas en crneo, mandbula, costillas, pelvis y porcin proximal de huesos largos, la forma mas frecuente, casi siempre asintomtica, puede haber tumoracin blanda asociada a lesiones seas. Estado general bueno. La piel se afecta en mas de la mitad de casos, ppulas, vesculas, pstulas as como lceras y lesiones de aspecto eccematoso. Afectacin pulmonar, puede cursar como neumonitis de repeticin con lesiones granulomatosas del intersticio pulmonar, frecuentes neumotorax. Imagen radiolgica desde infiltrado intersticial difuso, infiltrado reticulonodular, forma en panal de abeja. Biopsia transbronquial, lavado broncoalveolar, identificar CL por inmunocitoqumica o estudio de ultraestructura.

Afectacin del SNC localizada (regin del hipotlamo-hipofisis con lesin asociada de silla turca o sin ella) o difusa con dficit neurolgico progresivo. En las formas diseminadas puede observarse hepatoesplenomegalia, adenopatas y fiebre.

4.6 pronstico Variable, dado por edad de inicio, peor antes de 2 aos, nmero de rganos afectos (peor si >4) y grado de disfuncin. Efectuar estudio sistemtico de esqueleto, piel, pulmn, hgado, bazo, ganglios linfticos, SNC y mdula sea.

4.7 Tratamiento Enfermedad localizada: suele afectar a hueso, piel, ganglios, puede tratarse con curetaje y relleno de cavidad sea, radioterapia a bajas dosis, glucocorticoides intralesionales. Las lesiones cutneas tambin con PUVA o mostaza nitrogenada. Afeccin pulmonar localizada con abstencin de tabaco y glucocorticoides. En casos resistentes vinblastina, metotrexato, etopoxido, 2CdA. En casos avanzados trasplante pulmonar. Enfermedad diseminada: quimioterapia, vinblastina, metotrexate corticoides y etoposido, aislados o en combinacin. Respuestas del 60-70%, recaidas en 2040%. Formas graves mortalidad superior al 35%, Casos refractarios y recidivas: 2CdA, ciclosporina y TPH alognico.

5. Sndromes hemofagocticos: HISTIOCITOSIS HEMOFAGOCTICA FAMILIAR Proliferacin histioctica de herencia autosmica recesiva, la mitad de los casos aparentemente espordicos. Incidencia 1/1.000.000/ao, 70% se diagnostican antes del primer ao. Respuesta inmune anmala frente a infecciones sobretodo vricas. Cursan con fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia. Citopenias como anemia y trombopenia en 80% de casos. Sndrome de hiperactivacin macrofgica (hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, hiponatremia, hiperferritinemia, aumento LDH). Infiltracin linfohistiocitaria en mdula sea, hgado, bazo, ganglios linfaticos, SNC. Histiocitos de aspecto reactivo, con hemofagocitosis eritrocitaria. Antecedentes familiares pueden ser de ayuda. Diferenciar de histiocitosis hemofagocticas secundarias (infecciones, neoplasias). Curso rapidamente fatal, 2-3 meses. Quimioterapia con etopoxido, corticoides, metotrexate intratecal junto a ciclosporina A seguido de TPH alognico.

Proliferacin reactiva de histiocitos maduros con capacidad hemofagoctica en mdula sea, ganglios, bazo, hgado u otros rganos. Se asocia a infecciones vricas (EB, herpes simple, varicela zoster, herpes tipo 6, CMV, adenovirus, parvovirus, VIH), bacterianas (tuberculosis, brucelosis, lepra, sfilis), hongos (histoplasmosis, criptococosis, candidiasis), parasitosis (paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis) y rickettsias. Tambin en ocasiones a neoplasias como LLA, linfomas T perifricos, Hodgkin, SMD, carcinomas. Patogenia con alteracin de citotoxicidad celular, (disminucin NK), activacin T helper e hiperproduccin de citocinas. Comienzo agudo, fiebre, afectacin estado general, hepatoesplenomegalia, adenopatas y pancitopenia de intensidad variable. Erupcin cutnea, aumento de transaminasas, bilirrubina, LDH, triglicridos, ferritina, en algunos casos CID. En rganos afectos infiltracin por histiocitos de aspecto reactivo con hemofagocitosis muy marcada. El cuadro puede ser grave, en secundarios a viriasis mortalidad de hasta 30-40%, sobretodo en nios <3 aos. Tratamiento de la causa desencadenante, en viriasis aciclovir, los citostticos pueden propiciar evolucin letal. Se han observado respuestas con inmunoglobulinas.

6. Histiocitosis sinusoidal con linfadenopatia masiva de Rosai-Dorfman Afeccin ganglionar de etiologa desconocida, grandes adenopatas con escasa afectacin general y buen pronstico. Asociacin con fenmenos de autoinmunidad y expresin elevada de citocinas (IL6, IL1, TNF). Ganglios en mazacotes, consistencia dura, fibrosis capsular con infiltracin de clulas mononucleadas. Senos linfticos llenos de linfocitos y abundantes histiocitos. Puede observarse eritrofagocitosis. Histiocitos expresan subunidad beta de protena S-100, no el CD1a. Edad media 20 aos, ligero predominio en varones, cursa con fiebre o febricula y linfadenopatas (laterocervicales y supraclaviculares). 40% afeccin extraganglionar, hepatomegalia, esplenomegalia, erupcin cutnea, huesos, SNC. VSG elevada, anemia, leucocitosis neutrfila, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipergammaglobulinemia policlonal. Anemia hemoltica autoinmune. 20% remisin espontnea, 50% estables. Afeccin extraganglionar junto a fenmenos autoinmunes son signos de mal pronstico, en ocasiones fatal. Algunos casos responden a IFN. Los glucocorticoides tienen dudosa eficacia.

7. Enfermedades malignas de los histiocitos. Clasificacin OMS Neoplasias de macrfagos/histiocitos Sarcoma histioctico Neoplasias de celulas dendrticas Histiocitosis de celulas de Langerhans
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Sarcoma de celulas de Langerhans Sarcoma/tumor de celulas dendrticas interdigitantes Sarcoma/tumor de celulas foliculares dendrticas Sarcoma de celulas dendrticas, sin especificar

Proliferaciones malignas de histiocitos y de clulas dendrticas. La mdula sea se infiltra con mayor frecuencia, histiocitos atpicos, poca o nula eritrofagocitosis. Se afecta bazo (pulpa roja), hgado (espacios porta y sinusoides), ganglios linfticos (seno marginal y sinusoides). Infrecuente, nios y adolescentes, curso rpido y progresivo, evolucin mortal en 2-6 meses. Hepatoesplenomegalia, adenopatas y lesiones cutneas. Fiebre, malestar general, perdida de peso, sudoracin. Menos frecuente la afectacin pulmonar, sea y en SNC. Pancitopenia, a veces celulas histiocticas atpicas circulantes. Se exige que las clulas no tengan marcadores B o T y si de lnea monocito/macrofgica. Diferenciar de linfomas anaplsicos de celulas grandes. No expresan CD30 ni t(2,5), de histiocitosis reactivas, Hodgkin y la Histiocitosis de celulas de Langerhans con disfuncin de rganos. Evolucin rapidamente progresiva, 2-6 meses. CHOP o CHOP-Bleomicina. Aadir etopoxido y arabinosido de citosina. Si enfermedad localizada, escisin con radioterapia. El linfoma histiocitico tiene escasa respuesta al tratamiento y supervivencia corta en la mayora de casos.

8. Enfermedades por depsito Existe un error en el metabolismo celular, de modo que falta o hay un trastorno funcional en una enzima. Como consecuencia se acumula, generalmente en los lisosomas, el metabolto que en condiciones normales es metabolizado por esa enzima.

8.1 Enfermedad de Gaucher Deposito en S.R.E. de materiales lipoideos como consecuencia de errores metablicos congnitos con tesaurismosis reticulohistiocitica secundaria. Enfermedad de Gaucher. La mas importante. Defecto enzimtico, defecto de Bglucocerebrosidasa o glucosilceramidasa, se acumulan en histiocitos glucocerebrosidos. El metabolito que se acumula es glucocerebrosido (=glucosilceramida). Herencia autosmica-recesiva. Se forman clulas de Gaucher (citoplasma abundante de aspecto plido y fibrilar, ncleo excntrico y picntico).

Se acumulan en el bazo (gran esplenomegalia). En el hgado (hepatomegalia). En la mdula sea (pancitopenia). En huesos (ensanchamiento distal del fmur, fracturas patolgicas, infartos seos). Hay diversas variedades dentro de la enfermedad. Alteraciones neurolgicas en las formas infantiles. Tratamiento substitutivo con enzima recombinante, Imiglucerasa. Tratamiento sintomtico, analgesicos. Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos. Experimental, terapia gnica con trasplante de clulas autlogas en las que se ha insertado el gen normal.

9. Otras lipoidosis Enfermedad de Niemann-Pick. Defecto de esfingomielinasa, se acumula esfingomielina. Trastornos neurolgicos adems de hepatoesplenomegalia. Enfermedad de Fabry. Falta alfa-galactosidasa y se acumula trihexsido de ceramida. Afectacin cardaca, renal y neurolgica. Se dispone de tratamiento enzimtico substitutivo con agalsidasa alfa.