BASES FISIOLGICAS DEL CICLO MENSTRUAL

Dr. Jos Luis Neyro

Miembro del Grupo de inters en Endocrinologa Ginecolgica de la SEF - Sociedad Espaola de Fertilidad Servicio de Obstetricia y Ginecologa Facultad de Medicina y Odontologa Universidad del Pas Vasco UPV - EHU Hospital de Cruces. Baracaldo. Bizkaia.

Correspondencia: Dr. D. Jos Luis Neyro c/ Gran Va 81 4 48011 Bilbao. http://www.neyro.com

INTRODUCCIN La funcin ovrica se caracteriza fundamentalmente por ser limitada en el tiempo en virtud de lo acotado del pool folicular ovrico; de hecho, si consideramos que el nmero de folculos primordiales es de alrededor de 7 millones en la semana 20 de gestacin y tal solo de 2 millones en el momento del nacimiento, tendremos que considerar que ms del 80% de los folculos primordiales tienden a la atresia en un tiempo en el que todava no se ha iniciado la actividad funcional ovrica. An ms, entre el nacimiento y la menarquia, cuando comienza la actividad funcional de la gnada femenina, se habrn perdido un total de 1.600.000 folculos primordiales aproximadamente, restando a la funcin genital normal tan solo 400.000 que se gastarn indefectiblemente a lo largo de los 400 a 450 ciclos de que dispone la mujer entre la menarquia y la menopausia. Desde este punto de vista endocrinolgico, se considera que la menopausia es la expresin de la actividad de los ltimos folculos primordiales que se desarrollan en la gnada femenina. Desde los estudios de Alain Gougeon en 1.986 de forma fundamental aunque no exclusivamente, sabemos que el desarrollo folicular ntegro transcurre a lo largo de un total de 85-90 das previos a la ovulacin del folculo dominante en la medida en que las primeras seales de actividad intra-folicular suceden, precisamente, 85-90 das antes de que el folculo sufra la rotura de sus cubiertas perifricas y se produzca la extrusin del ovocito maduro. La circunstancia diferenciadora es que de todos esos folculos primordiales que son susceptibles de recibir el influjo, entre otras, de la FSH hipofisaria, ms del 99% estn llamados a una muerte celular programada con atresia folicular gracias a la cual tan solo llegan a desarrollarse de forma completa un total de 400-450 de todos ellos, a razn de 1 folculo en cada ciclo. En este sentido, de hecho, la gestacin mltiple de origen multifolicular es excepcional en nuestra especie, de no mediar drogas inductoras-estimuladoras del proceso.

Este procedimiento tan extraordinariamente selectivo tiene por finalidad natural asegurar la consecucin de un ovocito en Metafase II que sea de una suficiente calidad como para conseguir un recin nacido vigoroso y con caractersticas de normalidad. Se conoce en este sentido que de cada 100 fertilizaciones que es capaz de producir una pareja frtil en condiciones estndar, por encima del 62% se pierden en forma de aborto y de todos ellos ms del 90% de manera subclnica, sin que la mujer (y mucho menos su gineclogo), llegaran siquiera a sospechar que hubiera acontecido la concepcin. Si analizamos los hechos endocrinos (de regulacin hormonal a distancia), autocrinos (de regulacin intracelular de la propia funcin celular) y paracrinos (lo relativo al control ejercido sobre clulas de la vecindad del mismo tejido y rgano) de la regulacin de la funcin gonadal desde los estudios de Gary Hodgen, comprenderemos cmo el ciclo ovrico se compone de ese total de aproximadamente 85-90 das en los cuales pueden distinguirse diferentes fases, a saber: Crecimiento pre-antral y antral temprano con una duracin estimada de unos 65 das; durante ese tiempo, los folculos primordiales tienen entre 0,12 mm. y 2 mm. de dimetro mximo. En este estado madurativo se distinguen a nivel de la teca interna y externa un total de entre 600 y 3.700.000 clulas epitelioides. De todos los folculos antrales tempranos de la clase IV que llegan al final de este perodo, prcticamente el 24% estn llamados a la atresia folicular mediante apoptosis. Seleccin folicular que viene a durar un total de entre 10 y 12 das aproximadamente que transcurren inmediatamente anteriores al comienzo del ciclo ovrico protagonista que estamos analizando. En este perodo los folculos mantienen un crecimiento de entre 2 y 5 mm., algunos de los cuales son objetivables ya mediante la ayuda de la ecografa transvaginal con sondas de alta frecuencia ultrasnica. Se distinguen aqu entre 1.900.000 y 9.400.000 clulas de la granulosa. Al final de este perodo, prcticamente el 77% de los

folculos que llegan a la clase VI estn destinados finalmente a la atresia folicular mediante apoptosis, al igual que en el apartado anterior. Maduracin folicular final hasta el estado inmediatamente pre-ovulatorio, con una duracin aproximada de entre 10 y 14 das (los correspondientes a la fase folicular del ciclo protagonista que estamos analizando). En este estado, los folculos previamente reclutados y posteriormente seleccionados son inducidos a la atresia en ms del 50% en la medida en que el que va a ser folculo dominante por encima de los 10-12 mm. de tamao induce la apoptosis final de todos los dems, mediante la produccin de elevados niveles de inhibina y adquiere un tamao de hasta 20 mm. en fase inmediatamente pre-ovulatoria. Se acompaa de un total de alrededor de 6.000.000 de clulas de la granulosa que son los que confieren la actividad folicular y el incremento de los niveles estrognicos a nivel perifrico. Hoy se admite desde un punto de vista del anlisis de la regulacin endocrina del aparato gonadal que el reclutamiento folicular masivo sucede durante la fase lutenica tarda del ciclo precedente, sucediendo la seleccin folicular ya en la fase folicular temprana con un dominio absoluto de la FSH en una fase del ciclo en el que todo transcurre con una absoluta independencia de la LH; seguramente sta es la razn por la que durante la induccin de ovulacin en esta fase concreta del ciclo solo se necesita el aporte exgeno de FSH recombinante sin la necesidad del aporte suplementario de cantidades nfimas de LH. Inmediatamente despus, durante la fase folicular media, se produce la alternancia en la dependencia hormonal hipofisaria pasando a ser cada vez ms importante la LH y producindose la dominancia folicular; se establecer el incrementado nivel de secrecin de inhibina por parte de dicho folculo que inducir la apoptosis final de los dems reduciendo de forma inmediata el crecimiento de los que haban sido previamente seleccionados. A partir de ah, durante la fase folicular tarda se establece la dominancia folicular tarda con la

maduracin final del ovocito que adquiere su estado madurativo de Metafase II una vez que ha extrudo su primer corpsculo polar. Se abre entonces la ventana de fertilizacin que en la especie humana se limita a un perodo tan corto como 12 horas.

TEORA DE LA DOBLE CLULA-DOBLE GONADOTROFINA

Es bien conocido que la sntesis esteroidea es la sucesin concatenada de una serie de reacciones bioqumicas que comienzan con la sntesis del colesterol y que a lo largo de muy diferentes pasos han de convertir hormonas sexuales de carcter andrognico en hormonas sexuales de tipo estrognico, necesitando en ambas situaciones la actividad de dos clulas diferentes, la clula tecal y la clula granulosa, cuya funcin es regulada sucesivamente por dos hormonas hipofisarias a saber la LH y la FSH respectivamente. Analizado de forma detenida desde un punto de vista estrictamente endocrinolgico y alejndonos de los niveles autocrino y paracrino de esta regulacin hormonal, sabemos que la LH es capaz de poner en marcha la activacin del ATP que induce la formacin de un AMP cclico que favorece la formacin a su vez de androstendiona desde el colesterol. La androstendiona de la clula tecal pasa a la circulacin general y a nivel de la clula granulosa es aromatizada a estrgeno en virtud de la accin que la FSH ha realizado mediante su unin al receptor correspondiente a travs del mediador universal AMPcclico nuevamente. Tenemos as una funcin coordinada entre dos clulas inmediatamente vecinas, la clula tecal productora de andrgenos y la clula granulosa productora de estrgenos, que son la resultante de la accin combinada de dos hormonas LH de una parte y FSH de la otra, que en una funcin conjunta y sin el concurso de ambas dos daran al traste con el desarrollo folicular que se explica ms arriba.

Con el devenir de los ciclos, la regulacin autocrina y paracrina va perdiendo vigor y en respuesta al feed-back negativo que los bajos niveles de estrgenos producen en determinados momentos se producen las alteraciones hipofisarias que son susceptibles de objetivacin mediante la determinacin seriada de gonadotrofinas a nivel perifrico. Veamos pues cules son las fases que durante el climaterio y perodo inmediatamente premenopusico pueden distinguirse como fundamentales en la actividad hormonal de la gnada femenina.

DECLIVE FOLICULAR PERIMENOPUSICO

Durante los aos inmediatamente anteriores a la premenopausia y de una forma acadmicamente considerada sin que se deban considerar como universalmente generalizados en todas las mujeres, se pueden distinguir grosso modo tres fases diferenciadas en el declinar de la actividad de la funcin gonadal femenina: 1.- Dficit de fase ltea: utilizamos aqu una terminologa prcticamente periclitada correspondiente a la dcada de los 80 para determinar aquellos ciclos de esta fase de la vida en los que el cuerpo lteo agota su funcin antes de los 14 das que le son preceptivos y comienza a explicitar su mal funcionamiento finalizando la secrecin de progesterona entre los das 8, 10 12 despus de la ovulacin. As las cosas, los ciclos menstruales tienden a acortarse de manera progresiva y es el momento en el que las pacientes identifican que sus tipos menstruales han pasado de ser 4/28 a 3-4/22-25 e incluso 4/21-23. Desde un punto de vista estrictamente reproductivo, son las concepciones ms improbables y, de existir, los abortos ms probables en la medida en que estos dficits de fase ltea con secrecin inadecuada de progesterona en terminologa antigua, no son otra cosa que la resultante de folculos que se han puesto en marcha tardamente en la medida en que no han

sido suficientemente adecuados como para ser inducidos al crecimiento por niveles ms bajos de FSH, pero suficientes, en los aos precedentes. Desde el punto de vista clnico esta poca se caracteriza por polimenorrea y en ocasiones con tendencia a la anemia que obliga al gineclogo a tratamientos con gestgenos para apoyar la fase ltea y as conseguir el adecuado control de los ciclos llevndolos mas all de los 25 y hasta los 28-30 das. 2.- Opsomenorrea-baches amenorricos: inmediatamente despus de la fase de ciclos cortos, la foliculognesis contina su declive en la medida en que van quedando cada vez menos folculos y, consecuentemente, restan los peores de entre los que haba. Segn la teora del gasto folicular progresivo, el ovario utiliza siempre los mejores folculos de entre los restantes con lo cual en esta fase de la vida de la mujer, van quedando los peores folculos que necesitarn obviamente un elevado estmulo por parte de la FSH para comenzar su desarrollo. As las cosas, son muy habituales las foliculognesis alargadas de hasta 20 y 25 das con lo cual los ciclos tienden a alargarse apareciendo las menstruaciones ms all de los 35-45 y hasta 60 das. Clnicamente, la opsomenorrea es la norma seguida habitualmente de unas hemorragias por deprivacin muy importantes en la medida en que al alargarse la foliculognesis tambin existe un hiper-estronismo relativo que se sigue de una fase proliferativa endometrial alargada con discreta tendencia, incluso, a la hiperplasia endometrial. Esta fase de la vida de la mujer se caracteriza clnicamente por la aparicin de trastornos endometriales consecutivos al hiper-estronismo como mencionbamos arriba del tipo de la hiperplasia endometrial y con grandes hemorragias que son la resultante final de un perodo de amenorrea a veces de ms all de 90 das que se sigue de la lgica preocupacin de la mujer que ve en el perodo de amenorrea una discreta posibilidad de embarazo. 3.- Amenorrea hasta la menopausia: inmediatamente despus de las fases sucesivas de ciclos cortos y de opsomenorrea-baches amenorricos, la foliculognesis ovrica entra en

una fase de declive final en la que tan solo elevadsimos estmulos de FSH continuados a lo largo del tiempo consiguen poner en marcha los ltimos folculos primordiales que quedaban en el pool folicular ya muy recortado de la gnada femenina. As, despus de incluso meses de amenorrea y de forma prcticamente asintomtica, la mujer puede entrar en un perodo de ocasionales manchados e incluso menstruaciones que son la resultante de ese estmulo hormonal y de la actividad de los ltimos folculos primordiales que quedaban en la gnada en declive. Clnicamente suele coexistir esta fase con el ltimo ao antes de la menopausia, perodo en el que suele destacar un mayor y ms intenso sndrome climatrico en funcin de que el hipoestronismo se manifiesta clnicamente con ms virulencia. Entendemos por sangrado uterino disfuncional, hemorragia uterina disfuncional (HUD), ms clsicamente, de acuerdo con los criterios de Treolar y de McKinlay cualquiera de los trastornos que se expresan en la tabla 1. Fuera de ellos, en el contexto de los cambios perimenopusicos del climaterio, las alteraciones menstruales no deben ser consideradas como una HUD y, en consecuencia, no precisan tratamiento hormonal alguno y mucho menos quirrgico.

ABORDAJE DIAGNSTICO-TERAPUTICO

La atencin clnica a la premenopausia debe ser la consecuencia del estudio pormenorizado de las variables endocrinolgicas de la funcin gonadal femenina. As las cosas, de no intervenir con un criterio racional en funcin de los hallazgos hormonales de cada una de las sintomatologas presentadas por nuestras pacientes, estamos abocados al ms absoluto de los fracasos en la medida en que tan solo la interposicin de los adecuados mtodos diagnsticos van a poder orientar las diferentes terapias que habitualmente, una vez descartada la organicidad, debern tender a reequilibrar los niveles estoprogestativos de un

ciclo ovrico convencional. Por lo tanto y en funcin de lo antes citado, una vez descartada la organicidad (que no es objeto de esta ponencia), tenemos a nuestro alcance los diferentes mtodos diagnsticos para llegar a una conclusin definitiva: A.- Estudio de basales hormonales a lo largo de un ciclo: puede resultar de capital inters el estudio de los niveles hormonales hipofisarios y ovricos en fase folicular inicial (2-3 da), cuya determinacin suele resultar pronstica de lo que va a suceder a lo largo de ese ciclo e incluso con el resto de los ciclos residuales de la paciente en cuestin. Podra ayudarnos tambin la cuantificacin de una Progesterona plasmtica en terica fase ltea que pondra en evidencia la ausencia o dficit de secrecin ltea tpica de las HUD en esta poca del climaterio. B.- Ecografa transvaginal para el estudio pormenorizado del tipo y grosor endometriales as como de la apariencia del aparato folicular a nivel ovrico. Todo ello nos dar una idea de la concordancia entre los hallazgos clnicos y el resultado de la anamnesis con el aspecto endometrial y el tamao folicular. Es ociosos decir hasta qu punto resulta sencillo descartar la presencia de patologa orgnica como los plipos endometriales durante la fase proliferativa (con o sin ayuda de la listero-salpingo-sonografa con suero salino en rgimen ambulatorio y sin preparacin alguna) que, obviamente, invalidara el diagnstico inicial de HUD. C.- Histeroscopia diagnstico-operativa: tratando de establecer el diagnstico definitivo de la ausencia de organicidad y en nuestro caso de forma prioritaria datando el endometrio para hacer una concordancia entre los hallazgos clnicos y exploratorios. No es infrecuente encontrar imgenes casi patognomnicas de endometritis con cultivos repetidamente negativos, fuera por supuesto del periodo puerperal, que de forma casi invariable responden rpidamente a tratamientos con antibiticos de alta difusin (como los macrlidos). Tan solo la visualizacin del aspecto endometrial por el observador experto confirma el diagnstico.

D.- Estudio anatomopatolgico de las muestras endometriales, cuyos pormenores no deben ser objeto de explicacin en este trabajo de abordaje fundamentalmente clnico. Respecto del tratamiento, una vez hecha una evaluacin global del trastorno disfuncional que la paciente presenta, las posibilidades teraputicas que se nos abren con el arsenal teraputico actualmente en nuestro poder son si no ilimitadas por lo menos de muy alta variedad. Debe entenderse en este punto que algunos de los tratamientos que de forma sucinta se abordan pueden rozar o incluso entrar de lleno en la lista de sustancias prohibidas por los diferentes comits internacionales de control del doping en el deporte de olmpico, por lo que su aplicacin deber contemplar siempre esta posibilidad. Entre todas ellas mencionaremos las siguientes: 1.- Tratamientos progestacionales con productos sintticos o naturales (gestgenos de muy diversa consideracin o progesterona natural micronizada). Todos ellos con administracin oral o vaginal en funcin de lo que se pretenda en cada caso, pero siempre como apoyo de unas fases lteas habitualmente deficientes, cuando no inexistentes por ausencia de ovulacin. 2.- Tratamientos estro-progestativos combinados a muy diferentes dosis en un intento por anular temporalmente la funcin de los ovarios y producir atrofia endometrial consecutiva. Puede realizarse con anticonceptivos hormonales en administracin oral, vaginal o transdrmica. C.- Administracin de gestgenos intrauterinos mediante la instalacin de un sistema intrauterino de liberacin hormonal de Levo-norgestrel que produce una atrofia endometrial intensa y duradera y que, en el caso hipottico de necesitar terapia estrognica para el sndrome climatrico, proteger el endometrio de los efectos secundarios de una administracin continuada de estrgenos sin oposicin. D.- Tratamientos quirrgicos que no son objeto de consideracin por parte de este artculo en la medida en que consideramos que los trastornos hemorrgicos disfuncionales deben tener

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como base teraputica la adicin de diferentes terapias mdicas y tan solo en muy seleccionados casos habremos de llegar a soluciones quirrgicas. De forma global, para no alargar innecesariamente este artculo, proponemos un algoritmo teraputico para la HUD en la tabla 2, partiendo de una circunstancia a menudo olvidada en la clnica diaria o cuando menos no siempre tenida en cuenta, como es el requerimiento de una anticoncepcin de alta eficacia, imbuidos por la necesidad de tratamiento de la propia HUD y que durante estos aos de entre los 35-40 y 50-55 puede hacer necesario un abordaje polivalente del tratamiento en cuestin.

CONCLUSIONES FINALES Y RESUMEN. 1. La hemorragia uterina disfuncional debe ser diferenciada de las alteraciones menstruales normales durante la vida reproductiva y en el climaterio. 2. Por definicin, se entiende que solo existe HUD en ausencia completa de trastornos orgnicos, en cualquier edad que se considere. 3. El conocimiento de la dinmica folicular es imprescindible para la comprensin de los cambios cclicos de la mujer y de la transicin menopusica. 4. Todos los trastornos hemorrgicos disfuncionales tienen su origen en el fracaso de un determinado ciclo ovrico y, andando el tiempo, en el envejecimiento y declive del pool folicular ovrico. 5. Las enfermedades mdicas, y como tal debe abordarse el sangrado disfuncional, requieren tratamientos mdicos, no obstante muchas veces no tolerados por las extensas listas de sustancias supuestamente dopantes en el deporte de lite. 6. En funcin de la poca de la vida durante la que acontecen, los tratamientos precisan ser polivalentes, atendiendo los diversos intereses de la mujer a lo largo de su vida.

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7. La endocrinologa ginecolgica es la base del abordaje integral de la mujer a lo largo de su vida reproductiva y postmenopusica. 8. Las caractersticas especiales de las deportistas de lite, as como el control estricto de su rendimiento deportivo, hacen que el adecuado manejo de sus alteraciones menstruales entraen un problema sobreaadido ciertamente estimulante. BIBLIOGRAFA. 1.- Giudice LC et al. JCEM 76:1115, 1993 2.- Tazuke SI, Giudice LC. Seminars Reprod Endocrinol 14:231, 1996 3.- Gougeon A. Hum Reprod.1 (2):81-7, 1986 4.- Goodman AL, Hodgen GD. La triada ovrica del ciclo menstrual del primate. Recent Prog Hum Res 39:1-73,1983 5.- Tilly JL et al. Endocrinology 129:2799, 1991 6.- Palumbo A y Yeh J. Biol Reprod 51:888, 1994 7.- Brown MS y Goldstein JL. Science 191:150, 1976 8.- Ryan y Petro. JCEM 26:46,1966 9.- Hillier SG et al. JCEM 52:847, 1981 10.- Neyro JL: Fisiopatologa de la hemorragia uterina disfuncional. Su abordaje teraputico polivalente. En http://www.doctoractive.com/menopausia/09.2004. Consultado el 05-11.07 11.- Treolar AE Maturitas 3(3-4):249-64, 1981 12.- McKinlay SM et al Maturitas 14:103-15,1992 13.- A Prentice BMJ 319: 1343-5, 1999 14.- Neyro JL. Bases hormonales del sangrado uterino disfuncional. Abstracts del VIII Congreso Nacional de la Asociacin Espaola para el Estudio de la Menopausia (AEEM). Granada, Mayo.2004.

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Tabla 1.- SANGRADO UTERINO DISFUNCIONAL. Caractersticas clnicas 1. Duracin menstrual > 7 das o incremento de > 2 das respecto del patrn habitual. 2. Intervalos acortados entre reglas; ciclos menstruales < 21 das. 3. Cantidad excesiva de sangrado menstrual (siempre subjetivo) o acompaado de anemia (normalmente ferropnica, microctica tambin si el trastorno es duradero). 4. Coitorragia de origen demostradamente no cervical ni infeccioso. 5. Presencia de spotting intermenstrual - mesocclico. 6. Persistencia del sangrado tras el tratamiento mdico adecuado.

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Tabla 2. - ALGORITMO PARA EL MANEJO CLNICO DE LA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL. Una propuesta polivalente.

MANEJO CLNICO DE LA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL

Requiere anticoncepcin SI Fuma 35 aos SIL < 35 aos ACO SIL SI AINEs No Fuma ACO SIL SI NO Ciclos regulares NO ACO S.I.L. Gestgenos en F.L. NO cido Tranexmico

Dismenorrea

modif. de A Prentice BMJ 319: 1343-5, 1999; Neyro et al, doctoractive.com 2004

SIL: Sistema intrauterino de liberacin hormonal prolongada de Levo-norgestrel. ACO: anticonceptivos combinados orales (o en administracin trans-drmica, en parches). FL: fase ltea. AINEs: anti-inflamatorios no esteroideos

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