EJE CORTICO LIMBICO HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL FEMENINO (C-L-H-H-G femenino)

Como es habitual en estas entregas comenzaremos por describir los productos finales (en este caso ovricos) y finalmente describiremos los mecanismos centrales de regulacin

ESTRGENOS
Descripcin y circulacin Los estrgenos son hormonas esteroideas, de tres tipos: estriol (E1), estradiol (E2) y estrona (E3) La segunda forma, el estradiol es la ms activa en la mujer frtil. Deben circular unidos a protenas transportadoras, la sex human binding globulin (SHBG) Estas protenas regulan la cantidad de hormona biolgicamente activa, que es la capaz de difundir dentro de la clula. Las sustancias naturales con funcin estrognica (en realidad propiedad SERM como aprenderemos ms adelante) son llamadas fitoestrgenos. Son sustancias con estructura diferente a los E2 pero con accin similar, SERM, sobre todo antidepresiva y preventiva de los efectos metablicos de la deplecin estrognica. Pertenecen a ms de 30 especies, entre los cuales se destacan: o o o cumestranos (trbol, alfalfa, coles) lignanos (lentejas, cereales, lino) isoflavones: genistena y daidzena (soja)

Son las ms utilizadas hoy en terapias de reemplazo hormonal para el sndrome climatrico. Hablaremos en forma suscinta del sndrome climaterico en la entrega de envejecimiento. La cantidad de molculas de estrgenos naturales o sintticos y sus formas de presentacin y esquemas de administracin en la menopausia excede el objetivo de nuestra entrega.; en nuestros libros pueden leerse tambin las controversias sobre su uso y los ltimos estudios al respecto. Los SERMS (raloxifeno, fitoestrogenos, por ej.) son moduladores selectivos de los receptores estrgenicos, que tienen accin estrognica pero respetando mama y tero. Los STEARS (tibolona, por ej.), son molculas que desde el punto de vista PNIE son las ms adecuadas ya que han demostrado mucha accin en SNC.

Receptores Los primeros receptores a estrgenos (ER) identificados fueron los receptores intracelulares, que son protenas que se unen a porciones especficas del ADN denominados elementos de reaccin a estrgenos (ERE) ocasionando el aumento o disminucin de la transcripcin de genes especficos responsables de la

sntesis de determinadas protenas (funcionales, estructurales, receptoras). Este es un tipo de accin genmica directa en la que intervienen dos tipos de receptores el ER alfa y el ms recientemente descubierto el ER beta (presente en el cerebro desde el desarrollo embrionario y distribuidos en el adulto en sistema lmbico, hipotlamo, hipfisis, amgdala y corteza cerebral). Hay tres funciones detalladas para estos receptores: la unin a la hormona, la unin al ADN y la regulacin de la transcripcin gentica, que los convierten en importantes molculas regulatorias. Otro tipo de accin genmica, pero en este caso de accin indirecta, es mediada por receptores de membrana, va segundos mensajeros como la proteinkinasa C, el AMPc y la proteinkinasa A y la proteinkinasa mitgeno activada (MAPK/ERK). Por esta va ERK activada se transloca al ncleo para interactuar directamente con otros actores de transcripcin nuclear (CREB, cfos/cjung). Recordemos que a diferencia de la anterior es genmica pero indirecta. Finalmente los estrgenos presentan un tipo de accin no genmica, no mediada por receptores, que se encuentra ntimamente vinculada a la supervivencia celular que involucra efectos antioxidantes y que es la menos vinculada a la accin reproductiva

Acciones Desde el neurodesarrollo los E2 estimulan crecimiento y diferenciacin de los conos de crecimiento axonales en el cerebro en desarrollo, siendo las clulas de Purkinje el principal sitio de produccin de E2 y PG de novo en la vida neonatal. A su vez E2 promueven el crecimiento dendrital de estas clulas. Los estrgenos tienen principalmente tres funciones:

Promueven el desarrollo y el mantenimiento de las estructuras reproductoras de la mujer (en

particular la mucosa del endometrio), de sus caractersticas sexuales (voz, distribucin de la grasa, distribucin del vello, etc)

Ayudan al mantenimiento del control del balance electroltico Aumentan el anabolismo de las protenas, siendo sinrgicos en este aspecto con la hormona del
crecimiento.

Niveles moderados de estrgenos en sangre inhiben la liberacin de la GnRH hipotalmica con la consiguiente reduccin de la produccin de LH y FSH por la hipfisis (tema del otro apartado) Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto los E2 producen o estimulan varias funciones, que podemos dividir en algunos grupos de efectos:

NEUROMODULACIN Colocalizan con receptores de NGF Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnsico) Modulan positivamente a receptores NMDA glutamatrgicos. Co-expresan con neurotrofinas resultando en convergencia de mecanismos de sealizacin intracelular: MAP-kinasas, ERK1 y ERK2 En clulas gabargicas estimulan la PLC induciendo la formacin de IP3, con liberacin de Ca intracelular En neuronas dopaminrgicas estimulan el AMPc En astrocitos activan la MAP-kinasa Estimulan factores transcripcionales BDNF (sinaptognesis, neurognesis) Regulan expresin de genes para protena cida fibrilar y apolipoprotena E y endoteliales para la utilizacin de glucosa, con lo cual modulan nocicepcin en mdula espinal. ANTIDEPRESION

Incrementan liberacin de catecolaminas (estimulante) Desplazan al triptofano de su unin a la albmina (= a + 5HT ) Altas concentraciones inhiben a la MAO (IMAO) Producen down-regulation del receptor 5-HT2 ( actividad SSRI) Modulan la sntesis de 5-HT, la transcripcin del receptor 5-HT, y la densidad y la respuesta a la
estimulacin serotoninrgica Es decir que la accin beneficiosa de la TRH sobre el nimo se debe al estmulo estrognico sobre el tono adrenrgico y serotoninrgico. Zarate demostr que la administracin de estrgeno equino conjugado por 21 das durante seis ciclos aumenta los niveles de DA, 5-HT y Beta-endorfinas y disminuye los de NA PROTECCION ANTISTRESS

Regulan el feedback inhibitorio del exceso de Glucocorticoides sobre el eje. En cantidades normales son homeostticos. En exceso predispone a vulnerabilidad al stress y la depresin, ante un trauma crnico.
Es decir, que como tantas otras veces solo un rango normal es adecuado para la homeostasis mientras que excesos o dficits son perjudiciales

En resumen el estradiol

coopera en el SNC en el desarrollo, la neuroplasticidad, los eventos

neuroendocrinos, el efecto antidepresivo y en la respuesta a la injuria tisular. As consignamos una funcin neuroprotectora, antidepresiva, promnsica y homeosttica.

PROGESTERONA
Sntesis y receptores La progesterona es otra sustancia esteroidea con accin perifrica y central. Es lipoflica por lo que difunde con facilidad hacia el interior celular y a travs de membranas. Sin embargo, a pesar de poder atravesar la BHE, la mayor parte de la progesterona cerebral se forma de novo a partir de la pregnenolona. La oligodendroglia es capaz de convertir colesterol en pregnenolona y a sta en progesterona. Tambin existen dos formas de receptores A y B pero se desconoce su importancia biolgica..

Acciones Las principales funciones de la progesterona son: Favorecer la implantacin de un ovocito fertilizado mediante la secrecin de glucgeno y algunas protenas especficas Aumentar el desarrollo de los capilares del estroma endometrial. Tambin acta sobre la mama produciendo el desarrollo de los acinos mamarios. Frenar a nivel hipotalmico la liberacin de la GnRH (aunque menos que los estrgenos) Excitar el centro trmico, lo que provoca el aumento de temperatura en la segunda mitad del ciclo.

Disminuir el nmero de receptores estrognicos del endometrio y aumentar las enzimas que metabolizan el estradiol. (mecanismo doble antiestrognico)

Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto, la PG produce o estimula varias funciones: Tiene efectos GABArgicos por la accin de sus metabolitos (ansioltico)

Produce mareos y somnolencia (en altas concentraciones) Aumenta de actividad MAO (depresgena) Interviene en la activacin glutamatrgica NMDA Tiene potente accin antiGCs, aumentando tiempo de disociacin al receptor GCs I pero no al receptor GCsII. Previene el stress agudo pero no frena stress crnico o depresin

Es decir que resumimos que los estrgenos tienen accin antidepresiva, y la progesterona tiene accin ansioltica, aunque tambin podemos decir que puede tener accin depresgena. La forma ms clsica utilizada en reemplazo hormonal es la medroxiprogesterona. Las nuevas progesteronas micronizadas, que reproducen mejor la progesterona natural, proveniendo de cultivos de batatas, son excelentes sedantes y no tienen la accin depresgena de la otra utilizada en reemplazo.

ANDRGENOS
Hay una cantidad mnima de andrgenos circulantes en la mujer (y la mayora unida a protenas con incapacidad para actuar) de produccin adrenal y ovrica. Sirven fundamentalmente como precursores de los estrgenos aunque tienen algunos efectos sobre el vello pubiano y axilar y sobre el desarrollo del cltoris. La transformacin de andrgenos a estrgenos tiene lugar en las clulas intersticiales del folculo y en la grasa. Esta ltima reviste una gran importancia en el mantenimiento de algunos niveles de estrgenos despus de la menopausia. ( como veremos en la entrega N 10 sobre el eje adiposo) Con la menopausia, la testosterona ovrica cae abruptamente y este hecho parece hoy muy ligado a la disminucin del deseo sexual; se proponen reemplazos andrognicos en la menopausia.

OTROS PRODUCTOS OVARICOS

El ovario, no slo produce estrgenos y progesterona sino que tambin se sintetizan en l alrededor de 30 sustancias de carcter no esteroide, como ser factores de crecimiento, inmunolgicos y hormonales que se detallan a continuacin:

Activina Factores angiognicos Eicosanoides Folistatinas Inhibidor del binding de FSH Factor de crecimiento epidermoide Factor de crecimiento similar a insulina TGF- y TGF- Inhibidor del binding de LH Estimulador de la luteinizacin Inhibidor de la maduracin de oocitos Relaxina

Adenosina Catecolaminas Protenas de regulacin folicular Acido -aminobutrico Pptidos similares a LHRH Factor de crecimiento fibroblstico Factor de crecimiento derivado de plaquetas Inhibina Inhibidor de la luteinizacin Hormona antimulleriana Oxitocina Renina-angiotensina

Sustancia P Pptido intestinal vasoactivo

Pptidos derivados de la POMC

Activador del plasmingeno (tipo tisular) Vasopresina

Factor natriurtico atrial

Detallaremos brevemente que: La inhibina es un pptido formado por dos subunidades de 230 y 134 aminocidos producido por el cuerpo lteo del ovario. Inhibe la secrecin de GnRH y de FSH y, en menor extensin, de LH. Como veremos en la entrega sobre el eje gonadal masculino, la inhibina juega un importante papel en la disminucin de FSH y LH que se observa al final del ciclo ovrico. La activina es, asimismo un pptido dimrico constituido por dos unidades b de la inhibina (268 aminocidos). Estimula la secrecin hipofisiaria de FSH. La relaxina es producida por el cuerpo lteo y la placenta. Consta de dos subunidades de 13 y 26 aminocidos unidas por un puente de cistena. Durante el parto, la relaxina relaja los msculos del cuello uterino para facilitar la dilatacin y la snfisis pubiana. La renina que se produce en el folculo ovrico da lugar a la formacin de angiotensina II que juega un importante papel en la vascularizacin del cuerpo lteo. Los factores de crecimiento insulinrgicos ILGF-I e ILGF-II son tambin producidos en el folculo y promueven la sntesis de la aromatasa, la enzima implicada en la transformacin de los andrgenos en estrgenos.

La leptina, hormona adipognica relacionada a la reproduccin y a la saciedad tiene receptores ovricos (descubiertos en 2005 en rata por Labiano de Universidad de Navarra.) hipotetizando que tanto el ovario como el oviducto sintetizan y segregan leptinas con independencia del ciclo estral.

LH y FSH
Las gonadotrofinas FSH Y LH son hormonas glucoproteicas formadas por dos cadenas polipeptdicas, subunidades alfa y beta unidas por enlaces de hidrgeno. La subunidad alfa es comn a todas las hormonas glucoproteicas de la especie, en tanto que la beta es la que determina la especificidad de la actividad biolgica. El mecanismo de accin de ambas depende del AMPc como segundo mensajero. La Gonadotrofina Corinica Humana (HCG) es una tercera gonadotrofina que comparte las caractersticas de las anteriores pero se diferencia de estas en el hecho de no ser secretada en la adenohipfisis sino en clulas del sinciciotrofloblato de la placenta. La regulacin de la secrecin de LH y FSH controlada desde el hipotlamo por la LHRH est adems determinada por mecanismos inhibitorios y estimuladores perifricos dependientes del tenor plasmtico de hormonas ovricas que varan de manera circatrigintana (ritmo con periodo de 30+/- 5 das) y que ejercen su accin sobre hipfisis y sobre hipotlamo. Entre los reguladores de esta secrecin no slo se encuentran los estrgenos y la progesterona, sino tambin inhibinas, activinas, folistatinas y el factor inhibidor del pico de gonadotrofinas. La prolactina tiene un efecto de tipo supresor sobre la secrecin de gonadotrofinas y el xido ntrico interviene de forma parcrina en su secrecin. La resultante es un complejo mecanismo de regulacin de lo central a la periferia y de la periferia al nivel central que tiene la particularidad de presentar las dos modalidades de feedback. El negativo, como el que utilizan el resto de los ejes y el positivo, como ocurre en la etapa preovulatoria inmediata, durante la ltima etapa de la fase folicular cuando el incremento rpido y sostenido de los niveles de estrgenos desencadena el pico ovulatorio de LH y FSH. Este imbricado mecanismo de control se desglosa en: un ciclo hipofisario de secrecin de FSH y LH, un ciclo ovrico de secrecin de estrgeno y progesterona, un ciclo ovrico de maduracin del folculo y un ciclo endometrial de proliferacin y cada

Estos ciclos se inician con la menarca y continan hasta la menopausia siendo slo interrumpidos por un ciclo de 40 semanas de duracin que es la meta de cada uno de los ciclos menores, como se podra biolgicamente conceptualizar al embarazo con la maduracin de un nuevo ser para la especie.

Se recomienda ver en el grfico correspondiente al eje CLHHG los diferentes niveles de control gonadal, as como tambin los principales factores regulatorios del mismo..

LHRH (factor liberador luteinizante) o GnRH (gonadotropin releasing hormone)

El eje CLHHG se inicia a nivel hipotalmico con la secrecin del Factor Liberador de Hormona Luteinizante (LHRH) o Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). Este estimula la secrecin hipofisaria tanto de Hormona Luteinizante (LH) como de Hormona Folculo-Estimulante (FSH), dependiendo del tenor hormonal circulante. Como dijimos, la LH y la FSH son las que en el ovario regulan la produccin de estrgenos, progesterona y otras sustancias. La estructura de la LHRH fue descubierta por los grupos de Schally (1971, en cerdos) y de Guillemin (1972, en ovejas). La regin arcuata de la eminencia media produce y segrega este decapptido que llega por los capilares portales a las clulas gonadotropas de la adenohipfisis. Su secrecin pulstil est condicionada por mecanismos de retroalimentacin de esteroides sexuales, la inhibina y la activina ovrica que influencian la amplitud y frecuencia de la misma. Las regulaciones por los sistemas beta adrenrgicos y serotoninrgicos, parecen ser las ms influyentes en accin positiva en primates, mientras que el sistema opioide y el dopaminrgico parecen tener accin inhibitoria. Este sistema es adems influenciado por factores externos como el stress y los estmulos provenientes de los sentidos de la visin, el olfato y el gusto. Los estmulos olfativo y gustativo son mediados por neuropptidos y cidos grasos voltiles especficos altamente sensibles, conocidos como ferohormonas que a travs de la va vomeronasal - bulbo olfatorio accesorio alcanzan la amgdala y el hipotlamo. La presencia de receptores a LHRH en toda la parte mediobasal del cerebro, coincidentes con las zonas de asociacin del quiasma ptico y la cintillas olfatorias explica la vinculacin entre estos sistemas sensoriales y la estimulacin sexual. La glndula pineal, a su vez, ejerce un efecto inhibitorio sobre el eje gonadotrfico. Como sabemos, esta glndula es la encargada de traducir los estmulos lumnicos provenientes de la retina en estmulos qumicos de carcter neuroendocrino. Su efecto, en gran parte mediado por la melatonina, se ve reflejado en un retraso puberal, una reduccin en el peso de los ovarios y una disminucin en la frecuencia de celo en una rata. La extirpacin de la pineal provoca una pubertad precoz y revierte la involucin gonadal causada por la exposicin a oscuridad constante en ratas y hamsters. Este tema se detalla en el captulo de cronobiologa. Otro importante regulador de la secrecin de LHRH es el tejido adiposo. Este participa de un feedback hipotlamo gonadal mediado por las leptinas. Se encontraron receptores a leptinas en el hipotlamo, en

las clulas gonadotropas, en la granulosa, la teca y las clulas intersticiales del ovario, el endometrio y las clulas de Leydig que explican su importante efecto regulador del eje gonadal. En esta accin reguladora intervienen interacciones paracrinas y/o endocrinas en los distintos niveles. A nivel hipotalmico, las lepinas actan tanto directamente acelerando la pulsatilidad de LHRH (sin influenciar la amplitud del pulso) como de manera indirecta favoreciendo su secrecin, a travs de interneuronas peptidrgicas y del xido ntrico. La accin directa sobre los gonadotropos hipofisarios aumenta la secrecin de gonadotrofinas. En el ovario interviene en la esteroidognesis y en la maduracin ooctica. En el endometrio desarrollan importante funcin en la implantacin y el desarrollo embrionario temprano. Recordemos que en humanos, durante la pubertad, se produce un pico srico de leptinas que contribuyen a la activacin del eje CLHHG, que no se explica solamente por el aumento de tejido graso. Existe entre el sexo femenino y masculino una diferencia en los niveles de leptina determinados por la distribucin adiposa y la accin diferencial de los esteroides sexuales sobre los mismos. Mientras los estrgenos aumentan sus niveles, los andrgenos los disminuyen, determinando niveles totales ms elevados en las mujeres. Para conocer ms detalles sobre la interrelacin entre el adipocito y el eje gonadal proponemos ver el captulo referidos al tejido graso. En varias especies, incluidas las aves, la LHRH presenta dos tipos distintos de receptores, uno vinculado a la reproduccin, encargado de la produccin de hormonas de estmulo gonadal; y el otro vinculado a la actitud de bsqueda sexual, encargado de favorecer la postura lordtica de cpula y la exteriorizacin de los rganos sexuales. En la mujer se observa un solo receptor pero que mantiene independientes, aunque interrelacionadas ambas funciones. La LHRH tiene vida una media corta (de 2 a 4 minutos en seres humanos) por lo cual su input hipofisario produce liberacin pulstil de LH y FSH. Una vez activados los receptores hipofisarios especficos, mecanismos sutiles de segundos mensajeros regulan la liberacin de ambas hormonas. La LHRH al activar su receptor aumenta la actividad de la fosfolipasa C con la produccin de inositol fosfato que mediante canales intracelulares especficos libera calcio del retculo endoplsmico y diacilglicerol. Este ltimo activa la proteinkinasa C, induciendo la secrecin de LH en el gonadotropo e induciendo la expresin para las fracciones beta de LH y FSH. Por otro lado, la LHRH tambin activa a la enzima fosfolipasa A2 que libera cido araquidnico de las vesculas de almacenamiento y que por medio de las lipooxigenasas generan leucotrienos (LTC4 y LTB4). Estos metabolitos de la lipooxigenasa son potentes secretores de gonadotrofinas. El efecto de los mismos en esta cadena sucede en pocos minutos y parece ser el responsable de la fase inicial de secrecin de LH y FSH. Por el contrario, tanto los inhibidores de la lipooxigenasa como los antagonistas de leucotrienos pueden bloquear la accin de la LHRH sobre el sistema glandular.

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CICLO GONADAL VITAL

El eje C-L-H-H-G es el eje neuroendocrino que presenta ms variaciones a lo largo del desarrollo humano normal, siendo estas variaciones particulares para cada sexo. Las clulas productoras de LHRH tienen un origen extrahipotalmico (placoda olfatoria) alcanzando su posicin definitiva entre la octava y novena semana y recin a los 80 das aproximados de vida intrauterina aparece la LHRH. Esta se mantiene elevada hasta la mitad de la gestacin, momento en el cual por feedback negativo de los esteroides sexuales producidos en la unidad fetoplacentaria se ocasiona su declinacin hasta el parto. En el momento del nacimiento la declinacin del estradiol placentario libera el eje, aumentan las gonadotrofinas y aparecen esteroides sexuales con valores puberales hasta el ao en el varn y los dos aos en la nia. Ambos sexos durante los primeros quince das estn bajo los efectos del lactgeno placentario, aunque sus rganos gonadales son poco sensibles a esta estimulacin. De los 2 a los 10 aos el hipotlamo est todava inmaduro permaneciendo en un estado de quiescencia para luego ocurrir el proceso que conduce a la pubertad. La pubertad define la etapa caracterizada por la aparicin y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y el aumento de la estatura para lograr la talla adulta. Normalmente se inicia entre los 8 y 13 aos en las nias y los 9 y los 14 en los nios, durando el proceso entre 4 y 5 aos. Es posible agrupar los cambios hormonales que se suceden en este periodo en dos eventos mayores: la adrenarquia y la gonadarquia. El primero en ocurrir es la adrenarquia, precediendo al segundo en dos aos aproximadamente. Se corresponde con la activacin del eje suprarrenal y se caracteriza por el aumento de las vas enzimticas para la sntesis de andrgenos. Esto provocara un aumento de dehidroepiandosterona (DHEA), que se traduce en aumento de la talla, la maduracin sea y el cambio en el olor del sudor, siendo la aparicin del vello pbico y axilar menos habitual. Es ms precoz en las nias. La gonadarquia es la reactivacin del eje H-H-G. En la etapa que precede al inicio puberal la secrecin de LHRH recupera su pulsatilidad. La LHRH como se mencion anteriormente presenta una secrecin en pulsos cada 60-90 minutos que inducen la liberacin tambin pulstil de LH especialmente. La LHRH cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secrecin permanente en la nia prepber a una secrecin fsica primero nocturna (durante el sueo no REM) y luego diurna y nocturna en la mujer adulta. (Hoy se cree que la falta en la pulsatilidad se deba probablemente a un artefacto de los mtodos de dosaje utilizados). Esto es debido a distintos condicionamientos genticos, ambientales y a cambios en la regulacin hipotalmica de factores neuroendocrinos y de neurotransmisores. De esta forma, las sustancias regulatorias del factor hipotalmico de liberacin de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) pueden ser an inversos, como en el caso de la serotonina, GABA y catecolaminas, entre una y otra etapa de la

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maduracin hipotalmica. En este evento central en el inicio de la pubertad intervienen varios mecanismos como el aumento en la secrecin del glutamato, la disminucin de la actividad inhibitoria del GABA, la disminucin del neuropptido Y, el aumento de seales perifricas como leptinas, somatomedina 1 (IGF-1) y maduracin de elementos gliales (neurorregulinas). En la mujer adems aparece el feedback positivo de LH por los estrgenos que da lugar al inicio de los ciclos ovulatorios y ocurre un aumento de prolactina proporcional al ascenso de los estrgenos. Tanto en nias como varones hay un aumento gradual de somatomedina C correlacionable con los niveles de crecimiento. En la vida adulta el hombre tiene un patrn de secrecin de LH y FSH paralelo que persiste durante toda la vida, en tanto que la mujer presenta un patrn complejo de secrecin de LH y FSH resultado del ciclo menstrual que se mantiene hasta el climaterio, en este momento se pierde la retroalimentacin por la falta de inhibicin perifrica dado que ocurre una falla gradual de los ovarios en la sntesis de esteroides sexuales.

CICLO FEMENINO NORMAL

La hembra humana nace con un determinado nmero de oocitos (clulas gonadales femeninas), algunos de los cuales madurarn despus de la menarca en el ciclo menstrual. Sucintamente haremos referencia al ciclo femenino normal, con el objetivo de recordar algunos conceptos bsicos necesarios para la posterior comprensin de los temas relacionados. Por definicin, el primer da de hemorragia se considera que es el comienzo de cada ciclo menstrual que finaliza justo antes de la siguiente menstruacin. Los ciclos menstruales varan entre 21 y 40 das y slo el 10 o 15 % son exactamente de 28 das. Los intervalos entre los perodos son ms prolongados en los aos inmediatamente posteriores a la menarqua y anteriores a la menopausia. El ciclo menstrual se divide en tres fases: folicular, ovulatoria y leutenica.

Fase Folicular Ovrica Esta fase dura de 10 a 14 das, desde el primer da de la menstruacin. Es el momento donde se produce la maduracin de los folculos primordiales a folculos primarios y de stos a secundarios, para finalizar con la formacin del folculo de Graaf o folculo maduro, el cual cumplir el proceso de ovulacin. Durante la misma ocurren en el ovario los procesos de reclutamiento, seleccin y dominancia del folculo. La FSH estimula el crecimiento de 3 a 30

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folculos, cada uno de los cuales contiene un vulo. Slo uno de dichos folculos sigue creciendo; los otros degeneran. A medida que se acerca la menopausia, la fase folicular se hace ms corta. La FSH tambin influye sobre una aromatasa, promoviendo el pasaje de testosterona a estrgenos a nivel de la granulosa. El folculo ovrico segrega estrgenos (E2) y progesterona (PG), entre otras sustancias. La FSH junto a los estrgenos promueven la expresin de receptores a LH. La LH en la teca promueve la produccin de andrgenos, que el folculo dominante puede aromatizar a estrgenos, no ocurriendo lo mismo en el resto de los folculos reclutados.

Ovulacin La fase ovulatoria se inicia al aumentar la LH, consecuencia del aumento de los E2 a nivel hipofisiario, los cuales inhiben la secrecin de FSH y estimulan la secrecin de LH. La liberacin del vulo se produce entre 16 y 32 horas despus del aumento hormonal. El nico folculo que est creciendo sobresale de la superficie del ovario, se rompe y libera el vulo. Cerca del momento de la ovulacin, algunas mujeres sienten un dolor sordo que puede durar entre unos pocos minutos y algunas horas. A pesar de que la sensacin dolorosa aparece en el mismo lado del ovario que liber el vulo, la causa precisa del dolor se desconoce. El dolor puede preceder o seguir la rotura del folculo y no se produce siempre en todos los ciclos. La liberacin del vulo no es alternante por parte de uno y otro ovario y parece suceder al azar. Por otro lado, si se extirpa un ovario, el otro libera un vulo al mes. El folculo maduro se rompe liberando y exteriorizando al ovocito hacia las trompas. Dijimos que se desencadena por el pico de LH, luego los mismos estrgenos inducen el pico concomitante de LH y FSH. Seguidamente ocurre la predominancia de las concentraciones de PG por estimulacin de su sntesis que inician la luteinizacin del folculo con la consecuente formacin del cuerpo amarillo.

Fase Progestacional Ovrica Esta fase dura 14 das a partir de la ovulacin, con un progresivo descenso en la concentracin plasmtica de los E2 y un incremento en las concentraciones plasmticas de la PG. El predominio en el tono de la LH, interacta sobre las clulas de la teca (envoltura del folculo) aumentando los receptores y el metabolismo del colesterol, y as manteniendo trfico al cuerpo amarillo. La PG produce la maduracin y secrecin endometrial. El folculo roto se cierra despus de liberar el vulo y forma un cuerpo lteo, que secreta cada vez ms cantidad de progesterona. El cuerpo lteo degenera al cabo de 14 das y comienza un nuevo ciclo menstrual, a menos que se produzca la fecundacin del vulo. Si el vulo es fecundado, el cuerpo lteo inicia la secrecin de gonadotropina corinica humana, hormona que

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mantiene el cuerpo lteo, productor de progesterona, hasta que el feto en crecimiento pueda producir sus propias hormonas (Las pruebas de embarazo se basan en la deteccin de un aumento en los niveles de gonadotropina corinica humana) La progesterona provoca un ligero aumento de la temperatura corporal durante la fase lutenica y sigue alta hasta que comienza el perodo menstrual. Este aumento de la temperatura se emplea para estimar si ha tenido lugar la ovulacin. Si durante el ciclo no existi fecundacin, el cuerpo amarillo degenera originando posteriormente el cuerpo albicans (cicatrizal) y provocando la cada de los niveles de E2 y PG. Se produce entonces la menstruacin. En la menstruacin, parte del endometrio se desprende en respuesta a una disminucin en los niveles circulantes de estrgenos y progesterona. El endometrio consta de tres capas: la superior (superficial) y la mayor parte de la central (intermedia) se desprenden, mientras que la capa inferior (basal) permanece para producir nuevas clulas que reconstruyan las otras dos capas. La hemorragia menstrual dura entre 3 y 7 das y su duracin promedio es de 5 das. La prdida de sangre oscila entre los 14 y los 280 gramos (media de 128 g). Una compresa o un tampn, segn el tipo empleado, pueden retener hasta 29 gramos. En general, la sangre menstrual no coagula a menos que la hemorragia sea muy intensa. De todos modos, se entiende a la misma como el proceso de descamacin peridica del endometrio caracterstica de los mamferos, con repercusin hormonal cclica que afecta a todo el organismo de la mujer y no slo al endometrio. Por ende con tantos vaivenes hormonales hay variaciones normales en la conducta, humor, peso, apetito, libido, temperatura corporal tanto en la fase folicular como en la lutenica del ciclo. Estos cambios de humor hacen que digamos que todas podemos ser hadas, geishas o brujas segn la fase que estemos atravesando. Nunca mejor el parafraseo a Areteo de Capodoccia (100AD) sobre que las hormonas afectan la conducta

EVALUACION DEL EJE C-L-H-H-G femenino

Los dosajes basales de hormonas ovricas e hipofisarias son tiles para descartar patologa endocrinolgica y ginecolgica o para estudiar la cronobiologa del eje. La manera de estudiar funcionalmente este eje es mediante la prueba de LH/FSH post estimulacin de LHRH. La misma consiste en realizar mediciones basales de LH y FSH y luego de la estimulacin con 100 mcg de LHRH a los 30, 60, 90 y 120 minutos. La respuesta normal a esta estimulacin consiste en que la LH triplique su valor en los primeros controles y que la FSH la duplique ms tardamente para recuperar finalmente los valores basales.

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En la etapa prepuberal lo caracterstico es la respuesta mayor y primera de FSH y posterior y de menor canta de LH . En los trastornos de la alimentacin la prueba presenta resultados anormales, pudiendo observarse respuestas similares a las prepuberales (en este caso llamadas reversas) o directamente, en casos graves, faltas totales de respuesta. Ciertas circunstancias pueden determinar que los resultados no tengan valor diagnstico por alterar las respuestas. Dentro de las causas que pueden originar falsos positivos hay que tener en cuenta especialmente la pre-menarca y en segunda instancia las amenorreas dienceflicas no anorcticas. Las causas de falsos negativos son igualmente frecuentes, debindose descartar para la prueba, los tratamientos hormonales, el embarazo y la menopausia. Esta prueba como se mencionar ms adelante es de gran valor diagnstico en los trastornos de la alimentacin dado que pone en evidencia la disfuncin hipotalmica presente en su etiopatogenia.

APLICACION CLINICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-H-H-G

El rol fundamental que estrgenos y progesterona ejercen sobre el SNC y las variaciones hormonales normales que ocurren en la vida de la mujer la hacen ms susceptible a padecer enfermedades que afecten su salud mental. Son caractersticos el trastorno disfrico premenstrual (PMDD), las entidades asociadas al embarazo y puerperio y los sntomas afectivos vinculados al climaterio, a los cuales hay que sumar los procesos patolgicos que son per se, que son causa de desequilibrios anmicos. Estas entidades sern abordadas en la segunda parte de estas entregas. Este eje se afecta de manera paradigmtica en los trastornos de alimentacin, evidencindose esta alteracin tanto en uno de los sntomas cardinales de esta enfermedad, la amenorrea, como en la prueba de estimulacin de LH/FSH post LHRH, antes mencionada. Lo caracterstico es que la prueba se vea afectada en dos formas. Por un lado, la forma reversa, ya descripta, que revela la regresin ontognica a un hipotlamo prepuberal y que sera el sustrato biolgico del concepto psicodinmico de la falla de estos pacientes en la asuncin de un rol psicosexual adulto. Por otro lado, el tipo de respuesta chata o plana que se caracteriza por la ausencia de elevacin de ambas gonadotrofinas. Esta ltima se detecta en pacientes con mayor tiempo de amenorrea y con mayor prdida ponderal. Recordemos que se necesita para la menarca un peso mnimo en relacin con la altura con un porcentaje mnimo de grasa del 22 % del peso total para cubrir las demandas energticas que requiere la pubertad, siendo imposible, de otro modo, gatillar los cambios de neurotransmisores y neurohormonas

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que la caracterizan. A pesar de esto, la prdida de peso explica en parte, no totalmente, la regresin en el patrn secretorio, de hecho, la anormalidad de este eje puede preceder a la disminucin de peso y su correccin ser independiente de la normalizacin del mismo. Este tema se detallar en la entrega sobre eje adiposo.

CONCLUSIONES
A modo de corolario recordemos que el estado de nimo es cclico en la mujer por la gran influencia que los sistemas hormonales ejercen sobre los sistemas de neurotransmisin y neuropeptdicos dienceflicos y corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presentan variaciones de humor que no precisan conductas teraputica especfica. Humorsticamente, como dijimos arriba se reconoce que la labilidad hormonal a que esta expuesto el gnero femenino hace que se las vea como hadas, geishas o brujas, segn la etapa del ciclo en que se hallen. La deplecin estrognica tambin explica, en parte, los sntomas depresivos y sistmicos que pueden asociarse al climaterio.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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