Hiperplasia suprarrenal congnita

L. Soriano Guilln, M. Velzquez de Cullar Paracchi

Unidad de Endocrinologa Infantil. Servicio de Pediatra. Fundacin Jimnez Daz. Madrid

Resumen

Palabras clave

La hiperplasia suprarrenal congnita engloba un grupo de trastornos enzimticos de la glndula suprarrenal que conlleva una alteracin en la sntesis de cortisol y aldosterona, con acmulo de precursores andrognicos. As, podemos encontrar, desde un trastorno de la diferenciacin sexual en el momento del nacimiento asociado o no asociado a un sndrome adrenogenital en el perodo neonatal, hasta amenorrea primaria e hipertensin arterial en la adolescencia. Cada dficit enzimtico se caracteriza por un fenotipo caracterstico y, dependiendo del bloqueo, encontraremos acmulo de sustancias que sern las responsables de esa clnica y nos ayudarn a orientar el diagnstico. Este trastorno se caracteriza por existir una buena correlacin genotipo-fenotipo, siendo la biologa molecular una herramienta diagnstica fundamental. Finalmente, el tratamiento de esta entidad va a depender del grado de afectacin enzimtica y, fundamentalmente, si existe sndrome adrenogenital asociado. Hiperplasia suprarrenal congnita; Sndrome adrenogenital.

Abstract

Key words

CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA Congenital adrenal hyperplasia englobes some enzymatic defects that interferes with normal cortisol and aldosterone synthesis, and with, androgens elevation. In this sense, we could find different disorders, from a sexual development disorder with/or adrenogenital syndrome to primary amenorhea and hypertension in adolescence. Each enzymatic disorder have a special phenotype and depending on enzymatic arrest, we will find cumulative substances that cause the symptoms and are of interest for diagnosis. In this disorder exist good genotype-phenotype correlation, and molecular biology is also an important tool. Finally, treatment is related to severity and, mainly, with the association of adrenogenital syndrome. Congenital adrenal hyperplasia; Adrenogenital syndrome.

Pediatr Integral 2007;XI(7):601-610.

INTRODUCCIN

La hiperplasia suprarrenal congnita engloba cinco diferentes dficit enzimticos que alteran la sntesis de cortisol y aldosterona, junto con acmulo de andrgenos, produciendo un amplio espectro clnico.
La glndula suprarrenal sintetiza a partir del colesterol tres tipos de hormonas: glucocorticoides (zona fascicular), mineralocorticoides (zona glomerular) y andrgenos (zona reticular). En esta sntesis participan una serie de enzimas, alguna de las cuales son comunes y otras especficas de cada una de ellas (vase fig. 1). La hiperplasia suprarrenal congnita engloba un grupo de enfermedades au-

tosmicas recesivas que resultan de la deficiencia de una de las cinco enzimas que estn involucradas en la sntesis de cortisol en la corteza de la glndula; por orden de frecuencia: 21--hidroxilasa. 11--hidroxilasa. 3--hidroxiesteroide deshidrogenasa. 17--hidroxilasa/17-20 liasa. STAR (steroidogenic acute regulatory protein): esencial para el transporte de colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformacin en pregnenolona. El hipotlamo secreta el factor de liberacin de corticotropina (CRF), que acta sobre la adenohipfisis liberando corticotropina (ACTH). Esta hormona contro-

la la esteroidognesis en la glndula suprarrenal; ya que, estimula las diferentes enzimas implicadas en la sntesis de cortisol y aldosterona. Por otra parte, el cortisol regula la secrecin de CRF y ACTH a travs de un mecanismo de retroalimentacin, actuando tanto en hipotlamo como en hipfisis. El bloqueo en la accin de alguna de las enzimas implicadas produce una disminucin de la sntesis del cortisol y, secundariamente, un aumento de la secrecin de ACTH. Este aumento intenta compensar la deficiente produccin de cortisol y, paralelamente, activa al resto de enzimas funcionantes, estimulando la sntesis de otros esteroides que darn lugar a diversas manifestaciones clnicas (Tabla I).

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FIGURA 1. Diferentes pasos enzimticos de la esteroidognesis

Colesterol Colesterol desmolasa (CYP 11 A) Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona Dehidroepiandrosterona 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa Androstendiona 17 hidroxiesteroide deshidrogenasa Testosterona 5--reductasa Dehidrotestosterona

17--hidroxilasa

17,20 liasa

3 hidroxiesteroide deshidrogenasa Progesterona

3 hidroxiesteroide deshidrogenasa 17-OH-Progesterona 21 hidroxilasa

17--hidroxilasa

21 hidroxilasa

Desoxicorticosterona 11 hidroxilasa Corticosterona 18 hidroxilasa 18-OH-corticosterona 18 oxidasa Aldosterona

11-desoxicortisol 11 hidroxilasa Cortisol

En resumen, el defecto en un determinado paso se manifestar clnicamente, no slo por la falta de produccin de cortisol y aldosterona, sino tambin porque se producir un exceso de precursores. Estos precursores se acumulan y buscan vas metablicas alternativas que, fundamentalmente, conducirn a la sntesis de andrgenos. EPIDEMIOLOGA

La hiperplasia suprarrenal congnita es una enfermedad autosmica recesiva relativamente frecuente, con una incidencia anual de 1/15.000 recin nacidos vivos.
La realizacin del screening metablico neonatal en 13 pases ha permitido reunir datos de 6,5 millones de recin nacidos (EE.UU., Espaa, Francia, Italia, Nueva Zelanda, Japn, Inglaterra, Brasil, Suiza, Suecia, Alemania, Portugal y Canad), mostrando una incidencia para hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) de forma

clsica de 1/15.000 nacidos vivos. Asimismo, se estima una incidencia de portadores de la mutacin de 1 de cada 60 individuos (heterocigotos). Parece existir variacin de la incidencia en diferentes reas geogrficas, as como en determinados grupos tnicos. As, la forma de HSC clsica ocurre ms frecuentemente en la poblacin Yupic Eskimos de Alaska (uno de cada 280) y en la Isla de la Reunin, en el Ocano ndico (uno de cada 2.100). Otras poblaciones con alta incidencia son Brasil (uno de cada 7.500) y Filipinas (uno de cada 7.000). En Estados Unidos, la incidencia es mayor en poblacin blanca que en la afroamericana (uno de cada 15.500 frente a uno de cada 42.000). DFICIT DE 21-OH

tica, nos encontraremos con la forma clsica, en su vertiente pierde sal o virilizante simple, y la forma de presentacin tarda o no clsica.
El dficit enzimtico ms frecuente es el de 21--hidroxilasa, que causa el 9095% de los casos de HSC. La 21--hidroxilasa (o CYP21) es un citocromo microsomal p450 que regula la hidroxilacin de progesterona a desoxicorticosterona, precursor de aldosterona, en la zona glomerulosa, y 17-hidroxiprogesterona en 11desoxicortisol, precursor de cortisol, en la zona fasciculada (Fig. 1). Esta enzima es producto de un gen (CYP21) que se localiza junto al complejo mayor de histocompatibilidad del antgeno leucocitario humano (HLA), en el brazo corto del cromosoma 6. Este gen presenta la peculiaridad de tener dos formas: el gen activo CYP21A2 y el pseudogn inactivo CYP21A1P. Las alteraciones de este gen son debidas a recombinaciones de las dos presentaciones anteriormente

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El dficit de 21--hidroxilasa es la forma ms frecuente de hiperplasia suprarrenal congnita. En funcin de la mutacin y del grado de actividad enzim-

Defecto enzimtico
21-hidroxilasa, forma clsica pierde sal

Clnica en nios
Genitales normales Sndrome pierde sal en perodo neonatal Adrenarquia prematura Posible infertilidad Genitales normales Pene alargado Aceleracin del crecimiento y edad sea Adrenarquia prematura Posible infertilidad Genitales normales Adrenarquia prematura Posible infertilidad

Clnica en nias
Genitales ambiguos Sndrome pierde sal en perodo neonatal

Gentica
Cromosoma 6, p21.3

Mutaciones
656 A/C-G (intrn 2) G110 8nt (exn 3) Cluster (exn 6) Q318X (exn 8) R356W (exn 8) 656 A/C-G (intrn 2) I172N (exn 4) R356W (exn 8)

TABLA I. Diferentes formas clnicas de hiperplasia suprarrenal congnita

21-hidroxilasa forma clsica virilizante simple

Genitales ambiguos Aceleracin del crecimiento y edad sea Posible infertilidad

Cromosoma 6, p21.3

21-hidroxilasa forma no clsica o de presentacin tarda

Genitales normales Clitoromegalia Adrenarquia prematura Posible infertilidad

Cromosoma 6, p21.3

P30L (exn 1) 656 A/C-G (intrn 2) V281L (exn 7)

3- hidroxiesteroide deshidrogenasa*

Genitales ambiguos Sndrome pierde sal

Genitales ambiguos Sndrome pierde sal

Cromosoma 1, p13.1

A82T (exn 3) V248N (exn 4) Y253 (exn 4) W116X (exn2) T318M (exn 5) R448H (exn 8)

11- hidroxilasa*

Hipertensin Pene elongado Aceleracin del crecimiento y edad sea Adrenarquia prematura Genitales ambiguos o de aspecto completamente femenino Hipertensin Hipopotasemia Retraso puberal

Genitales ambiguos Hipertensin Adrenarquia prematura Posible infertilidad

Cromosoma 8, q21-22

17 hidroxilasa17-20 liasa

Pubertad retrasada Amenorrea primaria Hipertensin Hipopotasemia

Cromosoma 10, q24-25

W17X (exn 1) S106P (exn 2) E194 (exn 3)

Hiperplasia lipoidea congnita

Genitales ambiguos o de Hiperpigmentacin aspecto completamente Sndrome pierde sal femenino Retraso puberal y Hiperpigmentacin amenorrea primaria Sndrome pierde sal Retraso puberal

Cromosoma 8, p11.2

238 A (exn 3) R193X (exn 5) Q258X (exn 7)

*Tanto en el dficit de 3- hidroxiesteroide deshidrogenasa como en el de 11- hidroxilasa, se han descrito recientemente formas de presentacin tarda que se manifiestan clnicamente como adrenarquia prematura, aceleracin del crecimiento y la edad sea, aparicin de acn y por amenorrea o irregularidades menstruales en las nias cuando alcanzan la adolescencia.

citadas. As, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el tipo de mutacin que porta el individuo afecto, presentando un espectro fenotpico variado (Tabla I). La deficiencia de esta enzima presenta tres consecuencias importantes: dficit de cortisol, dficit de aldosterona e hiperproduccin de andrgenos adrenales por la hiperestimulacin de ACTH (progesterona, dehidroepiandrosterona, androstendiona, testosterona y dihidrotestosterona).

La forma de presentacin clnica variar dependiendo del grado de dficit enzimtico. La podemos dividir en dos grandes tipos: Forma clsica Esta forma presenta una incidencia de 1 de cada 16.000 nacidos vivos. A su vez, existen dos formas, dependiendo del grado de actividad enzimtica, que permitan cierto grado de secrecin de cortisol y aldosterona.

Sndrome pierde sal El 75% de los pacientes, afectos de la forma clsica. En esta situacin, la mutacin de la 21--hidroxilasa produce un grado mximo de inactividad enzimtica que conlleva un dficit total de cortisol y aldosterona. La ausencia de aldosterona producir una excrecin excesiva de sodio por la orina, as como disminucin de la eliminacin urinaria de potasio, produciendo hiponatremia e hiperpotasemia. La eliminacin de sodio arrastra agua y bi-

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FIGURA 2. Diferentes grados de virilizacin descritos por Prader

carbonato, de tal manera que este cuadro clnico suele asociar hipovolemia, hipotensin y acidosis metablica. Por otro lado, el dficit de cortisol producir disminucin del tono vascular, descenso del inotropismo cardaco e hipoglucemia. Adems, el cortisol tiene cierta actividad mineralcorticoide, por lo que su ausencia contribuir a la hiponatremia, deshidratacin e hipotensin. Estos dficit hormonales producen el llamado sndrome pierde sal, que se manifiesta entre el 5-15 das de vida por vmitos, prdida de apetito, diarrea, hipotensin y en el que nos encontraremos las siguientes alteraciones bioqumicas: hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metablica. Por otro lado, la elevacin de los andrgenos (por encima del bloqueo enzimtico) desde la semana 7 de gestacin produce en el sexo femenino un trastorno de la diferenciacin sexual: aumento del tamao del cltoris, fusin parcial o completa de los labios mayores, vagina en apertura comn con la uretra (seno urogenital) (vase fig. 2). El tero, ovarios y trompas de Falopio tendrn un desarrollo normal. Contrariamente a lo que ocurre en las nias, el exceso de andrgenos en los nios puede producir hiperpigmentacin escrotal, aumento leve del pene o pasar desapercibido. Por tanto, la ausencia de sntomas claros en un recin nacido 46, XY complica el diagnstico, con el consiguiente riesgo de la aparicin de un sndrome pierde sal que puede poner en peligro la vida del neonato afecto. Para evitar esta circunstancia, disponemos del screening metablico.

drgenos por encima del bloqueo enzimtico. As, las nias afectas presentan trastorno de la diferenciacin sexual en el momento del nacimiento, mientras que los nios pueden presentar signos de virilizacin (hiperpigmentacin, pene elongado) o pasar desapercibidos inicialmente y presentar manifestaciones clnicas con posterioridad: aparicin precoz de vello pbico, vello axilar, pene alargado, as como aceleracin de la velocidad de crecimiento. Forma no clsica o tarda En esta forma de presentacin, existe el suficiente grado de actividad enzimtica como para producir adecuadamente cortisol y aldosterona y para que la produccin de andrgenos no sea excesiva. Presenta una incidencia de 1 cada 500 recin nacidos vivos, siendo ms frecuente en grupos tnicos judos del este europeo. Habitualmente, los recin nacidos son asintomticos, apareciendo los sntomas con posterioridad. As, las nias, durante la infancia, pueden presentar adrenarquia prematura (vello pbico y/o axilar), acn, aceleracin del crecimiento y de la edad sea. En la adolescencia, predominan los siguientes sntomas: acn, hirsutismo, irregularidades menstruales, amenorrea. En los nios suele manifestarse por adrenarquia prematura, acn y aceleracin del crecimiento, con edad sea avanzada. A veces, el diagnstico se realiza en la etapa adulta por problemas de infertilidad. No obstante, existe un grupo de pacientes, cuya incidencia desconocemos, que permanecen asintomticos. Diagnstico biolgico La forma clsica pierde sal se caracteriza por las siguientes alteraciones bioqumicas: hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metablica e hipoglucemia. Junto a estos datos, encontraremos cifras de

renina (actividad de renina plasmtica) muy elevadas. Los niveles de aldosterona presentan escasa sensibilidad en el diagnstico de este trastorno. Finalmente, la elevacin de los niveles de 17-hidroxiprogesterona ayudarn a establecer el diagnstico. En neonatos sanos los niveles de 17-hidroxiprogesterona basal son inferiores a 20 ng/mL, mientras que en las formas clsicas encontraremos valores basales muy superiores, superando en ocasiones los 1.000 ng/mL. La forma clsica virilizante simple no presenta sndrome pierde sal, aunque puede existir un cierto grado de dficit en la sntesis de aldosterona y, secundariamente, una elevacin de los niveles plasmticos de renina. Al igual que en la forma clsica pierde sal, existen unos niveles anormalmente elevados de 17-hidroxiprogesterona (por encima de 100 ng/mL). Finalmente, para el diagnstico de la forma tarda es necesaria la realizacin de un test de estimulacin con ACTH, ya que, en la mayora de ocasiones, los niveles basales de 17-hidroxiprogesterona estn en el lmite alto de la normalidad para la edad y sexo. Salvo que nos encontremos valores basales superiores a 5 ng/mL, se recomienda la realizacin de un test de ACTH, consistente en la determinacin basal de 17-hidroxiprogesterona, administracin de 250 g/m2 de ACTH, y posterior determinacin de 17-hidroxiprogesterona a los 60 minutos. Se considera prueba positiva cuando los valores superan los 15 ng/mL tras estmulo. Valores entre 10-15 ng/mL requieren repetir la prueba o realizar estudio gentico. En cualquier caso, el diagnstico definitivo se realiza mediante estudio gentico de las posibles mutaciones del gen responsable de la sntesis de la enzima 21-hidroxilasa, existiendo habitualmente un buen correlato genotipo-fenotipo (Tabla I). Cribado neonatal La deficiencia de 21--hidroxilasa es una enfermedad relativamente frecuente, potencialmente grave, con tratamiento curativo y en la que la determinacin de 17hidroxiprogesterona presenta una buena sensibilidad para el diagnstico de la enfermedad. Todo ello la convierte en una patologa ideal para el screening metablico.

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Forma virilizante simple Se da en el 25% de los casos. La mutacin de la 21--hidroxilasa permite producir la cantidad de cortisol y aldosterona suficiente como para no desarrollar un sndrome pierde sal. Por tanto, el diagnstico clnico depende del exceso de an-

Se realiza determinacin de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en sangre seca, obtenida mediante puncin del taln y absorbida en tarjetas de papel. Se debe recoger a partir de las 48 horas de vida para que tenga el mximo beneficio; ya que, antes se pueden producir muchos falsos positivos y, despus, el beneficio del screening sera menor. En el laboratorio, se determinan las muestras por inmunofluorescencia en tiempo retardado (DELFIA). Se sospecha en recin nacidos a trmino si la 17-OHP es mayor de 30 nmol/L (10 ng/mL) y se consideran patolgicos valores mayores de 60 nmol/L (20 ng/mL). Cuando los valores se encuentran entre 1020 ng/mL, se debe repetir la muestra del taln o valorar extraccin venosa para confirmar. Cuando los valores del screening sean superiores a 20 ng/mL, el paciente deber ser remitido a un centro hospitalario de manera urgente para confirmar el resultado mediante extraccin sangunea y determinacin srica de 17-OHP. Los pretrmino tienen niveles aumentados de 17-OHP, por lo que se debe relacionar el valor de 17 OHP con la edad gestacional (Tabla II). En Espaa, entre 1996-1999 se incluyeron en el cribado 354.339 recin nacidos, encontrndose 22 casos de enfermedad, por lo que la incidencia fue 1/16.106, similar a la mayora de pases que tienen instaurado el screening metablico. Diagnstico prenatal Se realiza en la ltima fase del primer trimestre mediante el anlisis del ADN obtenido por biopsia de vellosidades corinicas o durante el segundo trimestre mediante amniocentesis. Se suele aconsejar en los casos en los que los padres tienen un hijo previo afecto o si son portadores de mutaciones (ya sea en heterocigosis, en homocigosis o en heterocigosis compuesta). Se analiza el gen CYP21 y se buscan las mutaciones ms habituales. Sirve tanto para consejo gentico como para realizar tratamiento prenatal de las nias afectas, administrando a la madre dexametasona hasta el final del embarazo. Este tratamiento suprime la secrecin de esteroides por la glndula su-

Peso de RN (g)
< 1.000

Das de vida
0-19 20-29 30-59 60 0-3 4-13 14-19 20-29 30-59 60 0-3 4-13 14-29 30 0-1 2-3 4-13 14 0-1 2-3 4

17-OHP (nmol/L*) Normal

< 200 < 100 < 60 < 30 < 150 < 120 < 80 < 60 < 40 < 30 < 80 < 60 < 40 < 30 < 60 < 50 < 40 < 30 < 60 < 40 < 30

17-OHP (nmol/L*) Elevado

> 300 > 200 > 150 > 90 > 200 > 200 > 200 > 200 > 125 > 90 > 150 > 150 > 150 > 90 > 130 > 125 > 125 > 90 > 90 > 90 > 90

TABLA II. Cifras de 17hidroxiprogesterona en funcin del peso del recin nacido

1.000-1.500

1.500-2.000

2.000-2.500

2.500

*Para convertir nmol/L en ng/mL multiplicar por 0,33.

prarrenal fetal, incluyendo la secrecin de andrgenos, por lo que disminuye la virilizacin de las nias afectas. OTROS DFICIT Dficit de 11--hidroxilasa Responsable del 5-8% de los casos de HSC, su incidencia se estima entre 1/250.000 y 1/100.000, siendo ms frecuente en judos israeles de origen norteafricano. La 11--hidroxilasa acta hidroxilando el 11-desoxicortisol a cortisol y, la desoxicorticosterona a cortisona (Fig. 1). Cuando existe un dficit enzimtico a este nivel, hay una disminucin de la sntesis de aldosterona y cortisol, que produce un aumento de ACTH y, secundariamente, aumento de los precursores al bloqueo enzimtico. El gen responsable se encuentra en la regin Q21-22 del brazo largo del cromosoma 8 y se denomina CYP11B1. A pesar de estar alterada la produccin de aldosterona, estos pacientes no presentan signos ni sntomas de insuficiencia suprarrenal, ya que existe eleva-

cin de desoxicorticosterona. Este producto tiene actividad mineralcorticoide y, como tal, favorece la reabsorcin renal de sodio y la eliminacin de potasio. Por tanto, es caracterstica la presencia de hipertensin arterial e hipopotasemia. Adems, la elevacin de precursores andrognicos produce una virilizacin excesiva en las nias, presentando genitales ambiguos en el momento del parto. Por el contrario, en los nios, el exceso de andrgenos puede producir hiperpigmentacin local y alargamiento del pene, pero, asimismo, puede pasar desapercibido y manifestarse con posterioridad (aceleracin del crecimiento, exceso de vello, aceleracin de la edad sea). El diagnstico diferencial de este trastorno se realiza determinando niveles de 11-desoxicortisol, ya que los niveles de 17-OHP se encuentran elevados. Asimismo, nos encontraremos con niveles de renina plasmtica suprimidos, por la elevacin de desoxicorticosterona, junto con hipertensin e hipopotasemia. Habitualmente, el diagnstico es neonatal, pero cada vez son ms los auto-

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res que han descrito formas de presentacin tarda. Estas formas se presentan en la infancia y adolescencia como cuadros de hiperandrogenismo: adrenarquia prematura, exceso de vello, acn. En estos casos, es de gran utilidad el test de ACTH para determinar los niveles de 11-desoxicortisol basales y tras estmulo. Dficit de 3--hidroxiesteroidedeshidrogenasa Se produce en menos del 2% de las hiperplasias suprarrenales congnitas. Esta enzima es necesaria para la conversin de pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y DHEA en progesterona, 17-hidroxiprogesterona y androstendiona, respectivamente (Fig. 1). El dficit produce una disminucin en la sntesis de cortisol, aldosterona y androstendiona, con aumento en la secrecin de DHEA. El gen responsable se encuentra en la regin p13 del cromosoma 1. Tiene dos isoformas (tipo I y tipo II), siendo ms frecuente la mutacin del tipo II. Es la nica forma de hiperplasia suprarrenal congnita que produce trastorno de la diferenciacin sexual en nios y nias; ya que, la deficiencia de androstendiona conlleva una disminucin en la sntesis de testosterona y ausencia de virilizacin adecuada en el nio, XY. Por otra parte, el aumento de DHEA y DHEAS (andrgenos con menor potencia) produce cierta virilizacin en las nias, XX. Asimismo, dependiendo del tipo de mutacin, existen formas que asocian sndrome pierde sal y, al igual que con los trastornos anteriores, cada vez se diagnostican con mayor frecuencia formas de presentacin tarda en el contexto de adrenarquia prematura, aceleracin del crecimiento, hirsutismo, irregularidades menstruales. En este trastorno existe un aumento de 17-hidroxipregnenolona y DHEA, as como de 17-hidroxiprogesterona, debido a la actividad extrasuprarrenal de la isoenzima tipo I. Con el test de estimulacin de ACTH encontraremos valores muy elevados de 17-hidroxipregnenolona y del cociente 17-OH-pregnenolona/17-OHP, as como el cociente 17-OH-pregnenolona/cortisol. El cociente DHEA/androstendiona presenta menor sensibilidad para el diagnstico.

Dficit de 17-hidroxilasa/17-20-liasa Produce hiperplasia suprarrenal congnita en menos del 1% de los casos de HSC. El gen afectado se encuentra situado en el cromosoma 10 y se denomina CYP17. ste cataliza dos reacciones distintas: 17-hidroxilacin de pregnenolona y progesterona a 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona, respectivamente; as como, trasformacin de 17-hidroxipregnenolona en DHEA a travs de la actividad 17-20 liasa (Fig. 1). Esta enzima se expresa tanto en la corteza suprarrenal como en las gnadas. Los pacientes no pueden sintetizar cortisol; sin embargo, se sintetiza desoxicorticosterona en exceso, causando hipertensin arterial, hipopotasemia y supresin de la secrecin de renina y aldosterona. Se presenta como fenotipo femenino o ambigedad sexual en los nios (XY). Las nias (XX) suelen diagnosticarse en la adolescencia, por retraso puberal, amenorrea primaria e hipertensin arterial. Se encuentran niveles elevados de progesterona y desoxicorticosterona. Asimismo, es de gran utilidad para el diagnstico el cociente progesterona/17-OHP basal y tras estmulo con ACTH. Hiperplasia lipoidea congnita Es la forma ms rara, descrita en menos de 100 pacientes, en su mayora japoneses. Se produce una grave alteracin de la esteroidognesis, con gran acmulo de colesterol, por un dficit en la protena StAR (protena reguladora de las esteroidognesis aguda). Esta protena permite el paso de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna. El gen codificante de dicha protena se ha descrito en el cromosoma 8. La acumulacin de colesterol en el citoplasma es citotxica y acaba por producir la muerte de las clulas esteroidognicas, produciendo insuficiencia suprarrenal aguda en los primeros das de vida (hipoglucemia, hipotensin, hiponatremia, shock) al no sintetizarse ni cortisol ni aldosterona. Contrariamente a lo que ocurra con las otras formas de hiperplasia suprarrenal congnita, en este caso todos los precursores suprarrenales estn disminuidos y, por ello, existe una deficiente sntesis de andrgenos.

Los recin nacidos varones tienen genitales ambiguos o de aspecto femenino, debido a la falta de andrgenos testiculares, mientras que las nias presentan genitales externos femeninos normales. El diagnstico se confirma por la presencia de valores bajos o indetectables de cortisol, progesterona, DHEA, 17-hidroxiprogesterona, 17-hidroxipregnenolona y androstendiona, tanto basalmente como tras estmulo con ACTH. Por otro lado, los niveles plasmticos de ACTH y renina se encontrarn muy elevados. TRATAMIENTO

El tratamiento se sustenta en la terapia susitutiva con corticoides y mineralcorticoides. En los casos en que se presenta insuficiencia suprarrenal aguda ser necesario un manejo hidroelectroltico muy fino junto con corticoterapia intravenosa a dosis ms elevadas.
Insuficiencia suprarrenal aguda

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Fluidoterapia En caso de shock administrar suero salino fisiolgico (SSF) a 20 mL/kg/hora. En general, administrar suero glucosado 10% (120-140 mL/kg metablico/da) + ClNa 80-100mEq/L (10-14 mEq/kg metablico/da). No hay que aadir potasio a la perfusin. Si hay hiponatremia: < 120 mEq/L: ClNa 3% a 2-3 mL/kg en 20-30 minutos. 120-125 mEq/L administramos mEq de ClNa segn la frmula: (125 Na actual) x kg x 0,65 (neonatos 0,75) = mEq de ClNa a pasar en 3-4 horas. > 125 mEq/L: administramos mEq de ClNa segn frmula: (135 Na actual) x kg x 0,65 (neonatos 0,75) = mEq de ClNa a pasar en 24 horas, aadiendo las necesidades basales de sodio. No subir natremia ms de 10 mEq/24 horas. Si hay hipoglucemia sintomtica: suero glucosado al 25%: 2-4 mL/kg (0,5 a 1 g/kg) a pasar en 1-3 minutos. Si hiperpotasemia > 7 mEq/L y/o signos electrocardiogrficos: Gluconato clcico 10%: 0,5 mL/kg iv en 15-20 minutos. Bicarbonato sdico 1M: 1 mEq/kg a pasar en 30 minutos.

Perfusin de insulina: 0,05 UI/kg/hora. Resinas de intercambio catinico. Dilisis peritoneal.

Glucocorticoides Fase aguda: hemisuccinato de hidrocortisona 150 mg/m2/da, inicialmente en bolo intravenoso 50 mg/m2 y posteriormente 100 mg/m2/da cada 6 horas intravenoso. Fase crnica: tras la estabilizacin del paciente se debe administrar hidrocortisona oral a 20 mg/m2/da. Mineralocorticoides Cuando exista buena tolerancia oral, se administrar 9-fluorhidrocortisona 50100 g/da.
Tratamiento de mantenimiento de las formas de hiperplasia suprarrenal congnita que asocian sndrome pierde sal El dficit de cortisol se trata con glucocorticoides de manera indefinida, para inhibir la secrecin de CRH. La finalidad es administrar la mnima dosis de corticoides necesaria que suprima la produccin de andrgenos sin alterar la velocidad de crecimiento ni la ganancia de peso. As, en nios se usa hidrocortisona a dosis de 15-20 mg/m2/da repartido en 2-3 dosis, va oral, dada la escasa vida media de la hidrocortisona. La monitorizacin del tratamiento se debe hacer con niveles de 17-hidroxiprogesterona, androstendiona y testosterona cada 6 meses. El objetivo es mantener los valores de estas hormonas en el lmite bajo de la normalidad, sin suprimirlos. Adems, es importante vigilar la velocidad de crecimiento cada 6 meses y, la realizacin de una edad sea anual que nos permitir apreciar clnicamente el exceso o defecto en la terapia con corticoides. Por otro lado, una vez finalizado el crecimiento, estos pacientes pueden ser tratados con dexametasona (0,25-0,5 mg/da) en una sola dosis. Finalmente, en situaciones intercurrentes (procesos febriles, infecciones) se deber triplicar la dosis de mantenimiento, siempre que exista adecuada tolerancia oral. Si no la hay, se administrar hidrocortisona intramuscular o intravenosa, monitorizando la glucemia y los iones. En

caso de ciruga, se deber administrar una dosis de hidrocortisona iv de 50 mg/m2 antes del quirfano y, posteriormente, 100 mg/m2/da, repartidos en 4 dosis intravenosas. Las formas pierde sal necesitan aportes suplementarios de mineralocorticoides: fludrocortisona 0,05-0,3 mg/da. La dosis de fludrocortisona suele ser muy estable, e incluso, en la adolescencia, pueden disminuir sus requerimientos. Dicha teraputica se monitoriza con los niveles sanguneos de sodio, potasio y de renina, as como con las cifras de tensin arterial. Por otro lado, la comunidad cientfica no se pone de acuerdo a la hora de pautar suplementos de cloruro sdico en este grupo de pacientes. As, la mayora de autores recomiendan la administracin de cloruro sdico de 4-8 mEq/kg/da (repartidos entre los diferentes biberones) durante el primer ao de vida. Hay que tener en cuenta el nivel intelectual familiar, ya que puede haber errores en su administracin, produciendo hipernatremias graves. Tratamiento de mantenimiento de las formas de hiperplasia suprarrenal congnita sin sndrome pierde sal Forma virilizante simple del dficit de 21-hidroxilasa: deben recibir tratamiento sustitutivo con glucocorticoides a dosis inferiores que el sndrome pierde sal, 8-10 mg/m2/da, monitorizando estrechamente la velocidad de crecimiento, el peso, los niveles de 17-hidroxiprogesterona, androstendiona y testosterona. En esta situacin parece existir cierto grado de dficit de aldosterona, sin ser lo suficientemente importante como para producir un sndrome pierde sal. Por tanto, la mayora de autores considera inadecuada la asociacin de mineralcorticoides. Forma no clsica del dficit de 21hidroxilasa: hay que individualizar a cada paciente y, slo aquellos que presenten aceleracin del crecimiento, con incremento de la edad sea y empeoramiento del pronstico de talla, se beneficiarn de tratamiento sustitutivo con hidroaltesona a la dosis 8-10 mg/m2/da. Dficit de 11- hidroxilasa: tratamiento con glucocorticoides, de manera

similar al dficit de 21 hidroxilasa forma virilizante simple. Dficit de 17-hidroxilasa-17-20-liasa: requieren tratamiento sustitutivo con corticoides para suprimir la secrecin de desoxicorticosterona y mejorar la hipertensin arterial existente. Habitualmente, este trastorno se presenta como fenotipo femenino tanto en cariotipo 46, XY como 46, XX y, llegada la adolescencia, precisan tratamiento sustitutivo con esteroides sexuales para favorecer la aparicin de caracteres sexuales secundarios.

BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.** Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzen EM, Sippell WG, Speiser PW. Consensus Statement on 21-Hydroxylase Deficiency from The European Society for Paediatric Endocrinology and The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Horm Res 2002; 58: 188-95. Consenso internacional acerca de la metodologa diagnstica y el enfoque teraputico ms adecuado en el dficit de 21-hidroxilasa. 2.**

Forest MG. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency. Human Reproduction Update 2004; 10: 469-85. Revisin de la hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 21-hidroxilasa, con especial inters en el diagnstico y tratamiento prenatal de fetos afectos por esta entidad. 3.*** Grueiro-Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bossi G, Bergad C. Neonatal screening program for congenital adrenal hyperplasia: adjustments to the recall protocol. Horm Res 2001; 55: 271-7. Gran estudio observacional que nos ha permitido disponer de valores de 17-OHP dependiendo de la edad gestacional y del peso al nacimiento, ya que en numerosas ocasiones nos encontrbamos con falsos positivos en recin nacidos prematuros. 4.**

Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2005; 365: 212536. Revisin sobre la epidemiologa, gentica, fisiopatologa, clnica, diagnstico, tratamiento y cribado de la hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 21 hidroxilasa. 5.*** New MI. Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 75-83. Magnfica revisin sobre las diferentes formas clnicas de hiperplasia suparrenal congnita con actualizacin de la biologa molecular de los distintos trastornos enzimticos.

607

New MI. Nonclassical 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4205-14. Excelente repaso de la biologa molecular y diferente espectro clnico del dficit de 21-hidroxilasa de presentacin tarda, as como una puesta al da del tratamiento corticoideo. 7.*** Olgemller B, Roscher AA, Liebl B, Fingerhut R. Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Adjustment of 17-hydroxyprogesterone Cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value. J Clin Endocrinol Metab 2004; 88: 5790-4.

6.***

Estudio que muestra los valores medios de la 17-OHP segn el peso al nacimiento y los das de vida, permitiendo establecer valores de normalidad en el screening neonatal en funcin del peso al nacimiento. Soriano Guilln L, Muoz Calvo MT. Hipotensin, hiponatremia e hiperkaliemia. Insuficiencia suprarrenal aguda. En: Casado Flores J, Serrano A, editores. Urgencias y tratamiento del nio grave. 2 edicin. Madrid: Ergon; 2007. p. 1232-6. Captulo de un excelente libro de urgencias peditricas que, de manera muy esquemtica, se aproxima al diagnstico y tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda. 8.**

9.**

Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Eng J Med 2003; 349: 776-88. Revisin general de hiperplasia suprarrenal congnita enfocada fundamentalmente a la 21a-hidroxilasa: epidemiologa, diagnstico y tratamiento. 10.*** Van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol 2004; 151: U71U75. Excelente revisin sobre el cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congnita, estudiando la prevalencia y el coste-efectividad del mtodo.

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Caso clnico
Anamnesis: adolescente de 12 aos procedente de Ecuador que consulta por trastorno de la diferenciacin sexual diagnosticado en el perodo neonatal. Intervenida quirrgicamente a los 2 aos de vaginoplastia y, posteriormente, sin medicacin ni control clnico alguno hasta el momento actual. La paciente no presenta otras enfermedades de inters. No existen datos de consanguinidad, ni hay antecedentes familiares de inters. Talla diana: 159 cm (talla madre: 165 cm, talla padre: 165 cm).

Examen fsico: peso: 40 kg (p50); talla: 146 cm (p50-75); tensin arterial: 110/60 mm de Hg. No se palpa bocio, fenotipo normal, acn en cara y espalda. Genitales externos femeninos anormales: labios mayores redundantes, cltoris de 2 por 1 cm, vagina rudimentaria, con orificio uretral independiente. Botn mamario bilateral (S2), pubarquia grado 2, axilarquia grado b. Pruebas complementarias: Bioqumica: glucosa: 91 mg/dL (valores normales: 80-100), creatinina: 0,8 mg/dL (VN: 0,2-1,3), sodio: 139 mEq/L (VN: 135-145), potasio: 3,8 mEq/L (VN: 3,5-5).

Gasometra venosa: pH: 7,37 (VN: 7,35-7,45), bicarbonato: 21 mmol/L (VN: 19-25). Cariotipo: 46, XX. Estudio hormonal: 17-hidroxiprogesterona: 255 ng/mL (VN < 1,3), testosterona: 3,9 ng/mL (VN < 0,2), ACTH: 675 pg/mL (VN < 65), actividad renina: 2,34 ng/mL/hora (VN: 1,5-2,5), aldosterona: 19,8 ng/dL (VN: 8-20). Radiografa de mano-mueca izquierda: edad sea de 16 aos. Ecografa plvica: tero puberal de 38 mm, ovarios de tamao y caractersticas normales para la edad (sin lesiones tumorales).

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ALGORITMO: TRASTORNO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL POR HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

TRASTORNO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL POR HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

Cariotipo

46, XX

46, XY

17-hidroxiprogesterona 11-desoxicortisol

17-hidroxiprogesterona, progesterona, androstendiona, 17-hidroxipregnenolona

17-hidroxiprogesterona 11-desoxicortisol

Normales

17-hidroxiprogesterona 11-desoxicortisol normal

17-hidroxipregnenolona Resto normal

Disminuidos o indetectables

Progesterona Resto normal

Dficit de 11-B-hidroxilasa

17-hidroxipregnenolona

Dficit de 21--hidroxilasa

Dficit de 3-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

Hiperplasia lipoidea congnita

Dficit 17-hidroxilasa/ 17-20 liasa

Dficit de 3-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

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