Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

diferenciacin y muerte), as como la proliferacin

del endometrio para hacerle receptivo al oocito, en
caso de fecundacin, y, por otro, envan seales a
las estructuras anteriores (SNC, hipotlamo e
hipfisis), las cuales son integradas en su conjunto,
regulando la secrecin de las seales implicadas con
el fin de asegurarse la culminacin perfecta del ciclo
ovrico. Si no hay fecundacin, la suma de
concentraciones de neurotransmisores, hormonas,
factores de crecimiento y citoquinas, disparan otra
serie de procesos como la involucin del endometrio
(apoptosis) y el comienzo de un nuevo ciclo ovrico.
Los limites que definen a los distintos tipos
de seales a veces no estn demasiado claros, ya que
se conocen ejemplos de sustancias neurotransmisoras que pueden actuar como hormonas (dependiendo de la concentracin y de la clula diana). De
igual forma, algunas hormonas en ocasiones se
comportan como factores de crecimiento.

TEMA 1
Mecanismos de Transduccin de seales
por receptores de membrana
1.1. Comunicacin Celular
El primer punto importante cuando se aborda
el estudio de la transduccin seales es la
comunicacin celular, la cual es necesaria para
regular y coordinar las distintas funciones
fisiolgicas. Las clulas se comunican por sustancias
qumicas llamadas men-sajeros primarios, los cuales,
de forma general, pueden agruparse en cuatro tipos
principales:
- Neurotransmisores.- Molculas de sealizacin
utilizadas por el Sistema Nervioso para comunicar
entre si sus distintas estructuras o comunicarse con
los rganos perifricos.
- Hormonas.- Molculas de sealizacin, formadas
por las glndulas endocrinas que regulan la casi
totalidad de las funciones fisiolgicas ejercidas por
los distintos rganos.
- Factores de Crecimiento.- Molculas de
sealizacin por lo general asociadas al control de la
proliferacin, diferenciacin y la muerte celular.
- Citoquinas.- Molculas de sealizacin
implicadas en el control de la inmunidad del
organismo frente a agentes extraos (virus,
bacterias, parsitos) o propios (cncer).
Esta agrupacin de seales por tipos tiene
ms un valor formativo que real, ya que las funciones fisiolgicas humanas normalmente implican a
distintas seales englobadas en los apartados anteriores. Un ejemplo ilustrativo lo constituye el ciclo
ovulatorio. En la pubertad, el sistema nervioso
central recoge informaciones del organismo, transmitidas por descargas hormonales, de factores de
crecimiento y citoquinas, que quedan recogidas por
el Gonadostato, estructura implicada en la
regulacin del comienzo y posterior continuidad del
ciclo ovrico. El acumulo de informacin en el
gonadostato, en un momento dado del desarrollo, es
tal que provoca la activacin de determinadas vas de
neurotransmisin que confluyen en el Hipotlamo y
activan la sntesis y secrecin de factores estimulantes del ciclo (entre ellos, LHRH, Hormona
Liberadora de LH). Estas sustancias llegan a la
Hipfisis, donde activan la secrecin de hormonas
tales como LH (Hormona Luteinizante) y FSH
(Hormona Estimulante de Folculos). Las hormonas
hipofisarias estimularn en el ovario la maduracin
de ciertos folculos, lo cual implica la sntesis de
estrgenos y progestgenos, de factores de
crecimiento y ciertas citoquinas. Estas sustancias
ejercen dos efectos fundamentales. Por un lado,
provocan la maduracin de un nico folculo y la
atresia del resto (procesos de proliferacin,

1.1.1. Tipos de Comunicacin Intercelular.

Tradicionalmente, basndose en la distancia
que ha de recorrer el mensajero primario para ejercer
su efecto en la clula diana, se han distinguido tres
tipos generales de comunicacin:
- Sealizacin endocrina.- Las seales (usualmente
hormonas) deben de recorrer distancias considerables (hasta ms de 1 m) para actuar sobre la clula
diana y normalmente son transportadas por la
sangre. Dada la dilucin que sufre la hormona en el
sistema sanguneo necesita que las molculas
receptoras presenten una elevada afinidad por estas.
- Sealizacin paracrina.- Las seales liberadas por
una clula afectan a clulas en su proximidad (menos
de 1 m). La conduccin de un impulso elctrico
desde una neurona a otra neurona o a una clula
muscular es un ejemplo de sealizacin paracrina.
Dada la elevada concentracin de neurotransmisor
que se consigue en este tipo de sealizacin, la
afinidad de las molculas receptoras no necesita ser
muy elevada.
- Sealizacin autocrina.- En este caso, la clula
responde a sustancias liberadas por ella misma. La
mayora de los factores de crecimiento actan de esta
forma o de forma paracrina, para estimular el
crecimiento y la proliferacin celular. Las clulas
tumorales en muchos casos producen factores de
crecimiento que, de forma descontrolada, promueven
el crecimiento de la masa tumoral.
Adems de estos tipos generales de
comunicacin, las clulas pueden recibir seales del
medio extracelular por dos tipos ms de mecanismos:
- Sealizacin Yuxtacrina o comunicacin ClulaClula. Son mecanismos bastante importantes de
comunicacin. En general, estn mediados por
protenas de membrana plasmtica de una clula que
son reconocidas por protenas receptoras de otra
clula. La interaccin de la protena ligando con la

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

protena receptora dispara ciertas vas de sealizacin

en la clula diana. Ejemplos de este mecanismo se
dan en clulas del sistema inmune (adhesin de
leucocitos, reconocimiento por clulas T citotxicas
de clulas infectadas, etc.). Otro mecanismo
importante de resaltar en la comunicacin intercelular
es la existencia de Gap Junctions entre clulas
vecinas. La estructura Gap Junction comunica los
citoplasmas de clulas vecinas, mediante el
establecimiento de poros, permitiendo el
intercambio de metabolitos de pequeo peso
molecular (usualmente no mayores de 1kd),
incluyendo a la mayora de segundos mensajeros.
- Comunicacin Clula-Matriz Extracelular. Son
mecanismos de comunicacin que permiten la
adhesin de las clulas a las protenas extracelulares
de la matriz extracelular (fibronectina, laminina,
colgenos, etc.). Es un mecanismo crucial para el
modelado (desarrollo) o remodelado (tras algn tipo
de lesin) de los rganos.
Finalmente, en los ltimos aos, se han
puesto de manifiesto diversos ejemplos de
sealizacin que se engloban dentro del trmino de
Sealizacin Intracrina. En este caso, un metabolito
originado en la clula puede disparar vas de
sealizacin en la propia clula sin necesidad de salir
al exterior. Un ejemplo vlido lo constituye la
regulacin de la biosntesis del colesterol. Cuando
las concentraciones de colesterol endgenas son muy
elevadas, esta molcula es capaz de activar un
represor transcripcional que inhibe la transcripcin
de los genes implicados en la biosntesis de novo del
colesterol.

Segundos Mensajeros. Estas molculas son las

responsables de activar los procesos biolgicos en
las clulas diana mediante la activacin de rutas de
transduccin especficas que, en ltimo trmino,
tambin modificaran la expresin de grupos de
genes. A este tipo de receptores se les denomina
Receptores de Membrana Plasmtica, siendo
objeto de este tema su estudio as como las rutas de
transduccin generadas por ellos.
Los receptores de membrana se han agrupado
en cuatro tipos generales (Figura 1.1):
- Receptores Ionotrpicos.- La unin del
ligando cambia la conformacin del receptor de
modo que permite el flujo de un determinado ion a
travs del receptor. El movimiento inico resultante
altera el potencial elctrico de la membrana celular.
Un ejemplo lo constituye el receptor de acetilcolina
en la placa motora.
- Receptores metabotrpicos.- Tambin conocidos como receptores asociados a protenas G o
receptores Serpentnicos. Estos receptores estn
asociados a protenas G. La unin del ligando activa
a una protena G, la cual a su vez activa o inhibe a
una determinada enzima que genera un segundo
mensajero, o bien modula la actividad de un canal
inico, causando un cambio en el potencial de
membrana. Ejemplos de seales que actan a travs
de este tipo de receptores son epinefrina, serotonina
y glucagn.

1.2. Tipos de Receptores.

Para que una molcula seal sea reconocida
por la clula diana se necesita de la presencia de una
molcula receptora que pueda modificar su actividad
biolgica al interaccionar con la seal. Las molculas
receptoras o Receptores se clasifican en dos tipos
principales, dependiendo de la naturaleza qumica del
ligando o seal. As, si la seal o Ligando es de
naturaleza liposoluble podr atravesar la membrana
plasmtica sin mucha dificultad e interaccionar con
sus receptores intracelulares. La interaccin posibilita
la activacin del receptor y la posterior regulacin de
la expresin gnica de un grupo determinado de
genes. A estos receptores se les denomina Receptores Nucleares (ya que muchos presentan dicha
localizacin) o Receptores Intracelulares, los
cuales sern objeto de estudio en el tema 2. Por el
contrario, si la seal es de naturaleza hidrosoluble,
dado que no podr atravesar la membrana
plasmtica, necesita de la existencia de receptores
asociados a la membrana plasmtica. La activacin
del receptor por el ligando promueve, en la mayora
de los casos, la formacin de molculas
transductoras de la seal que reciben el nombre de

Figura 1.1. Tipos de receptores en la sealizacin celular.

- Receptores con actividad enzimtica

intrnseca.- Como su nombre indica, la activacin
del receptor por el ligando propicia que el receptor
muestre una actividad enzimtica. Este grupo
engloba a receptores con distintas actividades
enzimticas. As por ejemplo, el factor natriurtico
atrial al interaccionar con su receptor activa su

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

actividad guanilato ciclasa, la activacin del receptor

de leucocitos CD45 activa su actividad tirosina
fosfatasa, la activacin de los receptores de insulina
y de muchos factores de crecimiento provoca la
aparicin de actividades tirosina quinasa (insulina,
factor de crecimiento epidrmico) o serina/treonina
quinasa (factor de crecimiento transformante tipo ).
- Receptores asociados a tirosin-quinasas
citoslicas.Tambin
conocidos
como
superfamilia de receptores de citoquinas. Estos
receptores carecen de actividad cataltica pero se
asocian directamente, tras su activacin, con
protenas citoslicas que tienen actividad tirosina
quinasa. Ejemplos de seales que interaccionan con
este tipo de receptores son prolactina y hormona del
crecimiento (hormonas), la mayora de citoquinas e
interferones y ciertos factores de crecimiento
(eritropoyetina).

esquematizada en la figura 2.1. Estos receptores

estn formados por cinco subunidades proteicas que
se disponen integradas en la membrana plasmtica
formando una estructura de anillo, quedando situado
el poro inico en el centro de dicha estructura.

1.3 Tiempo de Respuesta de Receptores.

Una caracterstica que conviene destacar en
este punto es la rapidez o lentitud de los distintos
receptores en generar una respuesta biolgica
precisa. Los receptores ionotrpicos se activan por
ligando permitiendo el flujo de iones a favor de un
gradiente de concentracin. Esta respuesta que
provoca cambios en el potencial de membrana puede
observarse en ms despus de la activacin del
receptor. Por otra parte, algunos segundos
mensajeros, generados por receptores metabotrpicos, pueden modular canales inicos. Dado que se
requieren varios eventos (activacin del receptor,
interaccin con protenas G del receptor para su
activacin e interaccin de la protena G con el canal
que va a modular) el cambio en potencial de
membrana tarda ms tiempo en producirse, por lo
general varios segundos. La mayora de receptores
metabotrpicos y con actividad enzimtica intrnseca
a travs de sus rutas de transduccin modulan
positiva o negativamente las actividades de enzimas
citoslicas, pudindose observar dichas modulaciones tras varios minutos (entre 2 y 15) de la
adicin del factor. Finalmente, las rutas de
transduccin de la mayora de los receptores (sean
de membrana o intracelulares) modifican la actividad
transcripcional de protenas nucleares implicadas en
la sntesis de ARNm especficos, en el primer caso
de una forma indirecta y en el segundo de una forma
directa.. En estos casos la cadena de eventos es an
mayor por lo que los efectos biolgicos tardan en
observarse varias horas.

Figura 1.2. Esquema de receptor ionotrpico.

Adems del sitio de unin con el ligando,

estos receptores, suelen presentar dominios de
regulacin de la actividad del canal. Dichos dominios
pueden presentarse orientados al exterior celular o al
interior citoslico. Los primeros suelen ser regulados
por otras seales qumicas que modifican la
estructura del canal regulando el flujo inico. Los
segundos, si bien presentan la misma funcin de
regulacin, normalmente, reflejan cambios en el
estado de fosforilacin del canal, lo cual depende del
estado de funcionamiento de otras rutas de
sealizacin. Por lo tanto, podemos distinguir dos
etapas de sealizacin: la primera donde la unin del
neurotransmisor provoca la apertura del canal y la
segunda donde la accin de otras seales (otros
neurotransmisores o rutas de sealizacin disparadas
por hormonas) modula el flujo inico a travs de
dicho canal, siendo un control mucho ms fino de
modulacin.
Es conveniente distinguir en este punto la
existencia de dos tipos generales de canales inicos:
operados por ligando (el caso que nos ocupa) y
operados por voltaje. Estos ltimos, a diferencia
de los primeros, no necesitan de la unin de un
ligando para activarse sino que responden a cambios
del potencial de membrana de la clula. Ejemplos de
este tipo de canales lo constituyen los canales para
Na+ y K+, presentes en los axones de las neuronas y
que estn implicados en la transmisin del impulso
nervioso, o canales de Ca2 + implicados fundamentalmente en procesos de exocitosis. El hecho de que
estos canales no necesiten de ligando para su

1.4. Receptores Ionotrpicos

Como se han definido anteriormente, la
unin del ligando al receptor (canal) origina un
cambio en la estructura de este que permite el flujo a
favor de gradiente de iones especficos. La estructura
prototipo de los receptores ionotrpicos queda

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

activacin no implica que no puedan ser modulados

por mecanismos similares a los descritos para los
receptores ionotrpicos.

protena quinasa A (PKA) en su ruta de

transduccin.
- Fosfolipasa C (PLC).- enzima generadora de
Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG), los
cuales son capaces de activar, respectivamente, a las
protena quinasa Ca-calmodulina (PK Ca-CaM) y a
la protena quinasa C (PKC) en su ruta de
transduccin.
- Fosfolipasa A2 (PLA2 ).- enzima generadora de
Acido araquidnico (AA), el cual es capaz de activar
a la protena quinasa C (PKC) en su ruta de
transduccin.
Por otra parte, con respecto a la modulacin
de canales inicos se ha visto que median la apertura
de canales de K+ y de Ca2+ .

1.5. Receptores ligados a Protenas G

Muchos receptores en su ruta de transduccin
activan a protenas transductoras denominadas
protenas G, las cuales a su vez modulan positiva o
negativamente la actividad de enzimas capaces de
originar segundos mensajeros. Si bien estos
receptores unen diferentes hormonas y median
diferentes respuestas celulares, tienen una serie de
caractersticas estructurales y funcionales comunes:
a- La secuencia aminoacdica del receptor contiene
siete segmentos en -hlice formados por 22-24
residuos hidrofbicos que estn integrados en la
membrana plasmtica (figura 3).
b- El lazo de residuos aminoacdicos entre las hlices 5 y 6 y el extremo C-terminal del receptor,
ambos en la parte citoslica del mismo, son
importantes para las interacciones con las protenas G.

E. Extracelular

Membrana

AC

AMPc PKA

PLC

IP3 PKCaCaM
DAG PKC
AA
PKC

PLA2
Canal
Inico

E. Intracelular
Receptor Prot. G

Efector

Figura 1.4 Activacin de diversos efectores por protenas G.

1.5.1. Protenas G
Como hemos dicho anteriormente, las
protenas G actan como transductores de la
informacin generada en la unin del ligando al
receptor y son capaces, dependiendo del tipo celular
y del receptor especfico) de poder modular la
actividad de protenas efectoras o canales inicos.
Las protenas G reciben este nombre por su
capacidad de intercambiar los nucletidos
GTP/GDP, modulndose as su actividad biolgica.
Estas protenas forman una superfamilia en la que se
pueden distinguir dos familias a su vez: la familia de
las protenas G heterotrmericas y la familia de
protenas G pequeas, cuyo nombre hace
alusin a su bajo peso molecular comparado con el
de las anteriores. En este punto nos referiremos a las
protenas G heterotrmericas ya que son las que
tienen capacidad de interaccionar con receptores
activados. Las protenas G pequeas tambin pueden
estar implicadas en rutas de transduccin de seales,
como es el caso de p21-RAS que estudiaremos ms
adelante. Otros ejemplos de protenas G pequeas lo
constituyen G-Tu (factor de elongacin en la sntesis
de protenas, o rab-3, protena implicada en los
procesos de exocitosis.
Las protenas G heterotrmericas, estn
formadas por las subunidades , y . Si bien en

Figura 1.3. Esquema de receptor acoplado a protenas G.

c- La protena G transductora asociada con el

receptor funciona como un interruptor molecular,
presentando su estado inactivo cuando se encuentra
unida a GDP. La unin del ligando al receptor causa
la liberacin del GDP de la protena G y su
intercambio por GTP, presentando ahora su estado
activo.
d- La protena G activada (unida a GTP) interacciona
y modula (activa o inhibe) a una enzima efectora,
la cual cataliza la formacin de un segundo
mensajero, o bien modula la actividad de canales
inicos.
f- La hidrlisis del GTP unido a la protena G
revierte a la protena G a su estado inactivo.
Se han caracterizado distintos tipos de
enzimas efectoras capaces de ser activadas por
protenas G (figura 1.4):
- Adenilato Ciclasa (AC).- enzima generadora de
AMPciclico (AMPc), el cual es capaz de activar a la

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

los ltimos aos se ha descrito la implicacin de las

subunidades y en la transduccin de algunas
seales, la mayora de la acciones descritas implican
a la subunidad . En el caso de las protenas G
heterotrmericas, la capacidad de interaccin con los
nucletidos GTP o GDP reside en la subunidad ,
presentando para ello un dominio de interaccin con
nucletidos, que presenta tambin una actividad
enzimtica GTPasa; es decir, la subunidad es capaz
de forma intrnseca de hidrolizar el GTP a GDP,
funcin esencial en el control de las rutas de
transduccin donde est implicada. Aparte del
dominio de interaccin con el GTP, pueden
distinguirse otros tres dominios: el dominio de
interaccin con las subunidades y , situado en el
extremo N-terminal, el dominio de interaccin con la
enzima efectora o el canal, y el dominio de
interaccin con el complejo receptor-ligando, en su
extremo C-terminal (Figura 1.5).

como lo constituyen los casos de transmisin de

impulsos visuales (t), olfatorios (ollf) o del gusto
(g ).
En la actualidad, las distintas protenas G se
han agrupado en cuatro familias que se nombran con
un subndice que indica la primera funcin por la que
se caracterizaron. Estudios posteriores han probado
que pueden realizar ms de una funcin,
dependiendo del tipo celular donde se expresen.
Estas subfamilias son: Gs (estimula adenilato
ciclasa), Gi (inhibe adenilato ciclasa), Gq (estimula
PLC) y G 12, de funcin desconocida.
Por otra parte, muchas de las subunidades
pueden ser modificadas covalentemente y de forma
irreversible por toxinas bacterianas, lo cual afecta a la
actividad de dichas subunidades. Concretamente, la
toxina colrica causa la ADP-ribosilacin de un resto
de Arg del dominio de interaccin con el GTP, lo
que hace que la subunidad alterada pierda la
capacidad de hidrolizar el GTP y, por lo tanto, que la
subunidad s se encuentre siempre en estado activo
(fig. 1.5). Una consecuencia de la activacin
irreversible son las diarreas tpicas en personas
infectadas de clera. La toxina pertussis tambin
produce la ADP-ribosilacin de subunidades (i y
o), siendo en este caso la modificacin en un
residuo de Cys, en el dominio C-terminal o de
interaccin con el receptor. En este caso, la
modificacin produce la falta de interaccin entre el
receptor y la protena efectora y la ausencia de
sealizacin por esta va. Esto influye en la
sensibilidad a la histamina y en la bajada de las
concentraciones de glucosa que se producen en la
tosferina.

Figura 1.5. Esquema de los principales dominios de las

subunidades .

La clasificacin de las protenas G

heterotrmericas se hace en funcin del tipo de
subunidad que presenten, ya que se conocen
diversos tipos de subunidades . Se considera que
proceden de un gen ancestral comn y, si bien
presentan una elevada homologa de secuencia,
existen pequeas diferencias que son las que
originan su especificidad. As, por ejemplo, las
subunidades de tipo i y o presentan deleciones
en el extremo N-terminal, lo cual origina variaciones
en la interaccin con las subunidades y .
Las subunidades y (tienen fundamentalmente la
funcin de anclaje a la membrana y son de menor
peso molecular, 36 y 10 kd, respectivamente.
Como se ha mencionado anteriormente, existen
muchas clases de protenas G, pudiendo mediar
efectos de sealizacin de algunos neurotransmisores
(acetilcolina, norepinefrina, etc.),
hormonas
(glucagn, adrenalina, TSH, etc.) y ciertas
citoquinas; en concreto, las quimoquinas, que son
citoquinas implicadas en la atraccin de clulas del
sistema inmune al foco infeccioso, siendo un
ejemplo la Interleuquina 8. Adems de la
transduccin estas seales, las protenas G estn
implicadas en la transduccin de seales sensitivas,

Figura 1.6. Activacin de protenas G heterotrimricas.

La tabla 1.1 resume las principales familias de

protenas G, destacando sus efectos, su posibilidad
de ADP-ribosilacin, su distribucin por tejidos y
algunos ejemplos de seales implicadas.
1.5.2. Mecanismos de Activacin de Protenas G.
Las protenas G heterotrmericas, en su
estado inactivo, presentan GDP unido a la

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

Familia/
Subfamilia
Gs
s

Efecto

ADPribosilacin

Distribucin

Ejemplos de
Receptores

+AC
+ Canal Ca2+
+ Canal Na+

CTX

todos los tejidos

olf

+AC

CTX

epitelio
olfatorio

i, o

-AC

PTX

+ Canal K+
+PLC
+PLA2
+ Canal Ca2+
+Fosfodiesterasas
CTX,PTX
especficas de GMPc
+PLC
-AC
+AC
PTX

cerebro y otros Ach

tejidos
Noradrenalina
opiceos
Angiotensina
Muchos pptidos
retina
fotoreceptores
(retinal)
cerebro, adrenes
plaquetas
papilas gustativas quimoreceptores

+PLC

varios

ACh
Noradrenalina

ubicuas

Adrenalina
Noradrenalina
Histamina
FSH, LH
neuro- odorantes

Gi

t
z
g
Gq
q , 11 , 14
15 , 16
G 12
12 , 13

Tabla 1.1. Principales caractersticas de las principales familias de protenas G.

subunidad . Cuando la hormona se une al receptor,

el complejo interacciona con la protena G, lo que
permite el intercambio de GDP por GTP. Esta
activacin provoca adems la disociacin de la
subunidad de las subunidades y La subunidad
-GTP esta preparada para actuar sobre el efector y
modular su actividad. Dado que la subunidad
presenta una actividad GTPasa intrnseca, la
hidrlisis posterior del GTP a GDP posibilita la
reasociacin de las subunidades , y , con lo cual
obtenemos la configuracin de partida (Fig. 1.6).

capaces de catabolizar el AMPc, transformndolo en

5-AMP. Experimentos realizados midiendo las
concentraciones de AMPc intracelulares tras la
exposicin de las clulas a una hormona , como
glucagn o adrenalina, demuestran que se alcanza un
pico de concentracin a los 2 minutos, el cual
desciende rpidamente de tal manera que a los 5-7
minutos las concentraciones han vuelto a sus valores
basales. Este dato nos demuestra que para la
transmisin de la seal no se necesita mantener
elevadas las concentraciones por tiempos largos. La
ventaja de este mecanismo radica en que la clula
puede responder a un nuevo impulso hormonal en un
periodo relativamente corto de tiempo y, por otra
parte, puede integrar al mismo tiempo las seales
recibidas por otras rutas de transduccin, las cuales
pueden ser de signo contrario.
La AC presenta dos dominios hidrofbicos
por los cuales permanece anclada a la membrana
citoplasmtica, separados por un dominio citoslico
que es donde radica su actividad enzimtica.
Finalmente existe un cuarto dominio citoslico que es
donde reside la capacidad de interaccin con las
protenas G especficas.

1.5.3. Ruta de transduccin del AMPc.

El objetivo de este apartado es resaltar algunas
de las caractersticas ms sobresalientes de las
protenas implicadas en esta ruta de transduccin; as
como poner de relieve la importancia del fenmeno de
amplificacin de seal a travs de sucesivas etapas.
La adenilato ciclasa (AC) fue la primera
enzima caracterizada capaz de ser activada por
protenas G. La AC cataliza el ciclamiento del ATP
(substrato) para originar AMP cclico (AMPc), que es
la molcula con actividad de segundo mensajero. En
la clula existen enzimas (fosfodiesterasas)

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

En la actualidad, se han caracterizado distintas

protenas con actividad adenilato ciclasa pero que
difieren en sus propiedades, ya que pueden ser
reguladas por distintas protenas G, presentar
localizaciones tisulares diferentes, y pueden ser
reguladas positivamente por Ca2+ o por subunidades
. Atendiendo a que puedan o no puedan ser
activadas por el ion Ca2+ se clasifican como de Tipo I
(ACI y ACIII) o de Tipo II (ACII y ACIV),
respectivamente. A su vez, las AC de tipo I pueden
ser reguladas o no de forma negativa por las
subunidades . As , la AC1, que presenta este tipo
de regulacin negativa, se diferencia de la AC3, que
no lo presenta. La potencia de inhibicin de las
subunidades es unas 20 veces menor que la
potencia de activacin de la subunidad s. Si
imaginamos un sistema ideal celular con un nico tipo
de receptor acoplado a protenas G y con una
actividad ACI; en este sistema, dado que la relacin
s/ es de 1, la clula, tras la activacin del
receptor activara la AC1 sin el menor problema. Sin
embargo, en los sistemas celulares reales, coexisten
distintos tipos de protenas G, algunas de las cuales
(Gq o G12) si bien no interaccionan de forma directa a
travs de su subunidades con AC1 si pueden
incrementar las concentraciones de las subunidades
intracelu-lares, pudiendo llegar a compensar por
este aumento de concentracin su menor potencia
para la inhibicin.

Finalmente, las AC de tipo II comparten dos

caractersticas: la ya mencionada de no ser reguladas
por calcio y la se ser positivamente moduladas por
subunidades . Hay que destacar en este punto que
si bien tradicionalmente (los ltimos 15 aos) se
pensaba que las subunidades presentaban un nico
papel en el anclaje a la membrana, en los ltimos aos
se estn caracterizando diversos subtipos para ambas
subunidades, lo cual puede afectar a las AC de
diferentes maneras, todava no identificadas.
El incremento en los niveles de AMPc, como
consecuencia de la activacin de AC, pone en marcha
el siguiente paso en la transduccin de seal, que
consiste en la activacin de la protein-quinasa A
(PKA). La PKA consta de cuatro subunidades: dos
reguladoras y dos catalticas. En el proceso de
activacin se requiere la unin de dos molculas de
AMPc por molcula reguladora. Dicha unin desplaza
el equilibrio de interaccin entre ambos tipos de
subunidades de tal forma que las subunidades
catalticas se liberan de las reguladoras y quedan
activadas pudiendo realizar la fosforilacin de
protenas especficas en residuos Ser o Tre, utilizando
como cosusbtrato el ATP (fig. 1.8). La identificacin
de protenas substrato de la PKA ha permitido
conocer que dichos substratos son protenas
modulables por fosforilacin y que stas presentan un
amplio rango de actividades biolgicas, ya que se han
identificado protenas del tipo de canales inicos
(protenas de membranas), como canales de K+ que
ven disminuida su actividad en la salida al exterior de
dicho ion, enzimas citoslicas relacionadas con el
metabolismo general (glucgeno fosforilasa, piruvato
quinasa, etc) o factores transcripcionales nucleares,
como es el caso de la protena CREB (protena de
unin al elemento de respuesta activado por AMPc;
ver tema 4), la cual puede modificar la expresin
gnica de determinados genes.
Dado que existe una enzima especfica
(fosfodiesterasa), capaz de inactivar al AMPc, a
medida que las concentraciones de AMPc vayan
disminuyendo, las subunidades reguladoras de la
PKA dejaran de interaccionar con el segundo
mensajero y empezaran a desplazar el equilibrio hacia
la forma inactiva. Si midiramos las concentraciones
de PKA activa en sistemas ideales (cultivo de clulas)
observaramos que la PKA empezara a activarse a los
2 minutos, alcanzara un pico mximo haca los 5
minutos y prcticamente estara en estado basal (no
activo) a los 15 minutos.
De igual forma existen enzimas fosfatasas
especficas para las distintas protenas substratos de la
PKA (Serin-treonin-fosfatasas). La medicin de las
formas activas de estas protenas substratos en
nuestro sistema ideal nos dara curvas de activacin
similares pero retrasadas ligeramente en el tiempo.
As, considerando el caso del factor de transcripcin
CREB, veramos una activacin mxima a los 10-15

Figura 1.7 . Modelo de disociacin parcial.

Enlazando con lo anterior, es conocido que

los receptores que activan a protenas Gi son capaces
de inhibir la actividad AC. Sin embargo, no se ha
podido demostrar la asociacin directa AC-subunidad
i, por lo cual se ha postulado que este tipo de
protenas G actuara inhibiendo a la AC mediante el
aumento de las concentraciones de subunidades ,
las cuales secuestraran rpidamente a las
subunidades s (Fig. 1.7).

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

minutos (CREB-P) y su vuelta al estado basal (no

fosforilado, CREB, y por lo tanto inactivo)
aproximadamente a los 30 minutos.

receptores/clula), y que en cada paso de la ruta cada

enzima es capaz de activar 10 molculas del paso
siguiente por minuto (nmero todava ms
conservador ya que la actividad enzimtica para estas
enzimas est en el rango de nmoles-moles/min, el
resultado sera la liberacin de 1milln de molculas
de glucosa por clula y por minuto!!
Para contestar a la segunda pregunta, y
utilizando el ejemplo del ayuno, el glucagn tambin
induce, a travs de CREB, la expresin del gen de la
fosfoenol-piruvato carboxiquinasa (PEPCK), enzima
de la ruta gluconeognica implicada en la sntesis de
glucosa a partir de substratos no glucdicos. Mientras
el organismo siga en ayuno, el hgado podr
responder a las nuevas molculas de glucagn que,
por va sangunea, lleguen procedentes del pncreas.
Si en un momento dado el organismo ingiere alimento
rico en carbohidratos, el pncreas dejara de liberar
glucagn y empezar a liberar insulina (hormona con
efectos metablicos opuestos que estudiaremos ms
adelante en este tema). En este caso, cuando las
concentraciones crecientes de insulina lleguen al
hgado, encontraremos una clula adaptada a un
metabolismo de ayuno (por las anteriores seales de
glucagn) que empieza a recibir seales contrarias.
En un tiempo de actuacin similar al anterior la
insulina revierte el metabolismo del glucgeno
(inactivando a la glucgeno fosforilasa b y activando
al mismo tiempo a la glucgeno sintasa, para
completamente la transcripcin del gen de la PEPCK
(inhibe la funcionalidad de CREB), reduce la vida
media de los RNAm de este gen y desestabiliza la
protena ya formada para que sea degradada
rpidamente. As, el organismo, en tiempos inferiores
a 1 hora a cambiado su comportamiento metablico
con respecto a la glucosa. Otro ejemplo de adaptacin
todava ms corto en el tiempo lo constituye la
preparacin a una situacin de peligro para el
organismo (descarga de adrenalina, que acta de
forma muy similar al glucagn con respecto al
sistema AC). Por tanto, la existencia de mltiples
pasos en las rutas de seali-zacin supone una mejor
amplificacin de respuesta, la posibilidad de que una
misma ruta module muchos procesos moleculares
distintos y tambin disponer de ms puntos de
regulacin o control, lo cual proporciona un ajuste
mucho mas fino o preciso.

4 AMPc
R
C

C
4 AMPc
C

Modulacin por fosforilacin de:

-Canales inicos
P
-Enzimas citoslicas
-P
-Factores transcripcionales

CREB-P

Figura 1.8. Activacin de Protena quinasa A y de sus dianas

moleculares.

A la vista de los datos anteriores podran

plantearse algunas preguntas: Cmo una ruta de
sealizacin con un tiempo de actuacin tan
relativamente corto puede generar cambios tan
profundos en las clulas? Qu ventaja evolutiva
supone tener vas de sealizacin de corta duracin?
La respuesta a la primera pregunta se centra en el
fenmeno de amplificacin en cascada, el cual lo
explicaremos con el ejemplo de una ruta activada por
AMPc, la hidrlisis del glucgeno heptico para
producir glucosa plasmtica. El organismo responde
a la bajada de concentracin de glucosa en plasma
(tras un periodo de ayuno, por ejemplo)
incrementando las concentraciones de glucagn,
hormona del pncreas endocrino, sintetizada por las
clulas , que al interaccionar con su receptor en la
clula heptica, pondr en marcha la ruta de
activacin de la PKA. Esta enzima es capaz de
fosforilar, y en consecuencia activar, a la enzima
citoslica Fosforilasa b quinasa, la cual a su vez
fosforila y activa a la Glucgeno fosforilasa b,
enzima que acta sobre el glucgeno realizando la
hidrlisis de enlaces 1-4 y rindiendo restos de
glucosa 1-fosfato, la cual tras sucesivos pasos, se
transforma en glucosa que podr abandonar la clula
heptica con el fin de mantener la homeostasis de
glucosa en plasma. Si suponemos que la clula
heptica presenta 10 receptores de glucagn en su
superficie, lo cual es un nmero muy conservador (se
conocen ejemplos de tipos celulares con 20.000

1.5..4.- Ruta de transduccin del Fosfatidil Inositol.

De forma anloga a como las subunidades s
activan la AC, otras subunidades (i, o o q ) son
capaces de activar a la enzima efectora Fosfolipasa C
(PLC). En este caso el substrato de la enzima que al
transformarse origina los segundos mensajeros son
las molculas de Fosfatidil Inositoles. Estas
molculas, adems de ser
precursoras de
segundos mensajeros tienen importancia en el anclaje
de protenas extracelulares a la membrana plasmtica.

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

Figura 1.9. Generacin de segundos mensajeros (IP3 e 1,2-diacilglicerol) por Fosfolipasas C (ver texto).

Los fosfatidil inositoles (PI) son fosfolpidos que se

caracterizan por poder presentar varios grados de
fosforilacin a travs de las funciones alcohol de la
molcula de inositol (ver figura 1.9), siendo el
substrato de la PLC la molcula de Fosfatidil Inositol
4,5 bifosfato (PIP 2). La PLC causa la hidrlisis del
enlace ster entre el grupo alcohol primario de la
molcula de glicerol y el cido fosfrico, originando
las molculas de diacilglicerol (DAG) y de Inositol
1,4,5-trifosfato (IP3).
Los productos de la reaccin tienen la
caracterstica de actuar como segundos mensajeros en
sendas rutas de transduccin. As, el DAG, que
queda unido a la membrana, es capaz de activar a la
protein-quinasa C (PKC), la cual, de forma anloga a
la descrita para PKA es capaz de modular por
procesos de fosforilacin la actividad de muchas
protenas, ya sean de membrana, citoslicas o
factores de transcripcin. Por su parte, el IP3, que es
soluble en el citoplasma, mediante su interaccin con
canales de Ca2+ tetramricos, situados fundamentalmente en el retculo endoplsmico, puede incrementar
las concentraciones de Ca2+ citoslico de 10 a 1000
veces. El aumento en las concentraciones de este ion
activa la funcin de varias protenas que son
dependientes de l. Entre estas protenas dependientes
de Ca2+ destaca la Calmodulina una protena
reguladora de ciertas protena quinasas (PK CaCaM), las cuales, una vez activadas, tienen efectos
anlogos a los descritos para otras protena quinasas.

Se conocen varios subtipos de PLC que, al

igual que vimos para la AC, se clasifican en funcin
de las molculas implicadas en su activacin. De los
diversos tipos los ms importantes son:
-PLC .- Son las activadas por protenas G.
Dependiendo de la subunidad a implicada en su
activacin, los receptores responsables de su
activacin se clasifican en Familia Gq y Familia Gi.
Son bastantes las molculas de sealizacin capaces
de activar este tipo de efector: neurotransmisores
(Noradrenalina, Acetilcolina o 5-hidrxi-triptamina),
neuropptidos (vasopresina, angiotensina, Pptido
Intestinal Vasoactivo -VIP-, o colecistoquimina) u
hormonas (glucagn, GnRH, TRH).
-PLC .- Son activadas por receptores con actividad
tirosin-quinasa intrnseca, tales como receptores de
EGF, FGF o PDGF (factores de crecimiento
epidrmico, fibroblstico y derivado de plaquetas,
respectivamente). Este tipo de activacin consiste en
la interaccin de la PLC con estos receptores a
travs de dominios SH2 (ver ms adelante en el
tema). Dentro de este tipo de PLC tambin se han
descrito algunas que pueden ser activadas por Ca2+ .
Al igual que vimos para la ruta activada por
AC, la ruta de la PLC es inactivada de forma
parecida. El catabolismo (inactivacin) de los
segundos mensajeros implica varios pasos
enzimticos (figura 1.10) que finalizan en la
formacin de Fosfatidil Inositol 4,5 bifosfato; es
decir, el PIP 2, que era el substrato de la PLC, se

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

recupera a partir de los productos del metabolismo de

IP3 y DAG. Por tanto, para la sntesis de ambos
compuestos es necesario el correcto funcionamiento
de la ruta de degradacin. El IP3 se defosforila, por
accin de fosfatasas, en reacciones sucesivas para dar
lugar a Inositol. Por su parte, el DAG se fosforila por
accin de una quinasa para dar lugar a cido
fosfatdico, el cual mediante una citidil transferasa
forma fosfatidil-CMP. El inositol y el fosfatidil-CMP
son substratos de una sintasa que origina fosfatidilInositol (PI), que por sucesivas fosforilaciones
origina Fosfatidil Inositol 4,5 bifosfato.

maniacodepresivos. En concreto se ha podido

demostrar que el Li+ inhibe a las fosfatasas implicadas
en la generacin de inositol.
Para terminar la transmisin de esta va deben
adems de retirarse las elevadas concentraciones de
Ca2+ . Existen en la clula varios sistemas capaces de
realizar esta funcin (figura 11):
- ATPasa Ca2+ dependiente.- expulsa Ca2+ al exterior
de la clula en contra de gradiente y, por lo tanto con
gasto energtico. Presentan Km muy bajas (100-200
nM).
- ATPasa del retculo endoplsmico. Similares a las
anteriores con la excepcin de que no son
dependientes de Ca2+ .
- Intercambiador Na+- Ca2+ .- Intercambia 3 Na+- por 1
Ca2+ .Slo interviene si las concentraciones de Ca2+
son muy altas.
- Mecanismo mitocondrial.- El funcionamiento de la
cadena de transporte electrnico conlleva la salida de
H+ al exterior de la mitocondria, creando un potencial
de membrana que es aprovechado por la F1-ATPasa
para la sntesis de ATP. Cuando las concentraciones
de Ca2+ son elevadas este potencial de membrana
puede ser aprovechado para la entrada de este ion al
interior mitocondrial por los transportadores
especficos.

Figura 1.11 Homeostasis de Ca2+ intracelular.

PKC y PK Ca-CaM
Como se ha mencionado anteriormente son las
principales enzimas en la transduccin de la seal por
la ruta de la PLC. Ambas presentan actividad ser-tre
quinasa. La PKC en realidad es una familia de
protenas (, , , , , , ) que si bien median la
misma accin cataltica, difieren en sus caractersticas.
Las conocidas como tpicas (, , ) se caracterizan
por ser activadas, adems de por DAG que es el
verdadero desencadenante de su activacin, por Ca2+
y fosfolpidos. La PKC se encuentra en forma

Figura 1.10. Metabolismo de IP3 y Diacilgliceroles.

Esta molcula puede servir de substrato para

la generacin de nuevos segundos mensajeros tras la
correspondiente activacin de la ruta. La inhibicin
farmacolgica de esta ruta de resntesis por Li+ se
utiliza
en
el
tratamiento
de
enfermos

10

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

inactiva en el citosol. La aparicin de DAG en la

membrana promueve su asociacin con esta y, en
presencia de Ca2+ sufre un cambio conformacional en
su dominio regulador que activa a la enzima (dominio
cataltico).
Con respecto a la PK Ca-CaM, la
calmodulina, el mediador proteco de muchas
reacciones enzimticas reguladas por Ca2+ , contiene
cuatro centros de unin a Ca2+ de alta afinidad. La
unin del Ca2+ induce un cambio conformacional en
la calmodulina que le permite interaccionar
activamente con la PK que regula (figura 1.12).

dos tipos generales de regulacin: regulacin positiva,

donde la activacin de una va coopera en la
activacin de otra, y regulacin negativa, donde la
activacin de una va conduce a la inhibicin de otra.
Considerando las dos rutas hasta ahora explicadas
(AC y PLC) tenemos un ejemplo de regulacin
positiva si consideramos que la activacin de PLC,
va IP3, aumenta las concen-traciones de Ca2+ , el cual
es capaz de estimular algunos tipos de AC. En sentido
contrario, la activacin de PKA, va AMPc, reduce
los niveles de IP3. De igual forma, la fosfodiesterasa
capaz de hidrolizar la estructura cclica de AMPc es
activada por el complejo Ca-CaM. Estos tipos de
regulacin que afectan a dos o ms vas entre s, a
veces pueden encontrarse en una misma va. As, por
ejemplo,
la PKC es capaz de modular por
fosforilacin bombas de Ca2+ o el antiportador
Na+/Ca2+ , contribuyendo por estos efectos a bajar las
concentraciones de Ca2+ citoslico elevadas, lo cual
necesita para ser activa. En este caso podemos hablar
de efectos sinrgicos. En el lado opuesto estaran los
efectos de retroalimentacin, mediante los cuales una
enzima o metabolitos situado en pasos posteriores de
la va de transduccin puede modular negativamente
pasos previos de la va. As, por ejemplo, la PKC
activada tiende a disminuir las concentraciones de
IP3. Todos los sistemas propuestos confluyen en la
idea de que las rutas de sealizacin estn altamente
reguladas.

calmodulina
Ca2+

PK inactiva

PK Ca-CaM activa

1.5.6. Ruta del Acido Araquidnico (AA).

El cido araquidnico es un segundo
mensajero implicado en varias rutas de sealizacin.
Su generacin como segundo mensajero puede
provenir de la activacin de dos rutas distintas: la
activacin de fosfolipasa A2 (PLA2), enzima que
cataliza la hidrlisis del enlace ster entre el alcohol
secundario del glicerol y el cido graso de varios
fosfolpidos, o por la activacin de la DAG lipasa
que, catalizando la misma reaccin, se distingue de la
anterior por utilizar como substrato el DAG. Por
tanto, el DAG no slo funciona como segundo
mensajero en la ruta de los fosfatidil inositoles sino
que adems funciona como precursor de otros
mensajeros (Figura 1.13).
Se conocen dos subtipos de PLA2 que se
diferencian por su localizacin celular (membrana
citoplasmtica o citosol) y por el tipo de protenas
implicadas en su activacin, ya que las asociadas a
membranas son activadas por protenas G mientras
que las citoslicas resultan activadas por otras rutas
de sealizacin (ver ms adelante).
Dentro de las funciones desempeadas por el
cido araquidnico pueden distinguirse aquellas
ejercidas en el interior de la clula donde se ha
generado (movilizacin de depsitos de Ca2+ internos,
activacin de PKC de forma anloga al DAG) y las

Figura 1.12. Activacin de PK Ca-CaM.

Al igual que vimos para la protena PKA,

tanto la PKC como la PK Ca-CaM son capaces de
inducir, mediante procesos de fosforilacin, la
modulacin de mltiples protenas que manifiestan
diversas activi-dades biolgicas (transportadores
inicos, enzimas de rutas metablicas, factores
transcripcionales, etc).
1.5.5. Integracin de rutas de transduccin.
En un momento dado de su desarrollo una
clula puede recibir distintas seales, que pueden
modular procesos biolgicos comunes. Por lo tanto la
clula debe de disponer de los mecanismos
moleculares precisos mediante los cuales dirigir los
efectos metablicos de estas distintas rutas. Cabe
distinguir en este punto dos posibles niveles de
regulacin:
- en las propias rutas de transduccin.
- en las rutas diana modulables (glucogenolisis, contraccin muscular, secrecin endocrina, etc).
Con respecto a la regulacin de vas de
transduccin por otras vas de transduccin hay
numerosos ejemplos que demuestran la existencia de

11

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

ejercidas al salir de la clula y poder funcionar como

una molcula se sealizacin en clulas vecinas.

la PLA2 (AA). La PLD, a diferencia de otras fosfolipasas, se activa por ciertas protenas G pequeas
(ARF, Rho; ver ms adelante) en combinacin con
PIP 2.
1.6. Receptores con actividad enzimtica intrnseca.
Este grupo de receptores, a diferencia de los
anteriores, no requiere de molculas intermedias para
la activacin de enzimas efectoras sino que la unin
del ligando al receptor es capaz de activar la catlisis
del propio receptor. Los receptores de este tipo se
clasifican dependiendo de la actividad enzimtica que
presenten.
1.6.1. Receptores con actividad Guanilato ciclasa.
La unin del factor natriurtico atrial a su
receptor, en clulas colectoras renales, provoca la
activacin de la actividad guanilato ciclasa, presente
en el dominio citoslico que cicla la molcula de GTP
para dar GMP cclico (GMPc). Esta molcula actua
como segundo mensajero en la activacin de la
protena quinasa G (PKG), que cataliza
fosforilaciones de protenas similares a las descritas
para PKA o PKC (Figura 1. 14).

Figura 1.13. Metabolismo del cido araquidnico.

El metabolismo del AA implica procesos de

regulacin por retroalimentacin, ya que es capaz de
inhibir a la PLA2, y procesos de transformacin en
metabolitos, ya que es substrato de diversas enzimas
que lo transforman en otras molculas tambin
implicadas en sealizacin (leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos, epxidos). Estos compuestos
junto con el AA son conocidos como mensajeros
retrgrados; es decir, tienen la capacidad para salir de
la clula y unirse a receptores de membrana
plasmtica de la propia clula (S. autocrina) o de
clulas vecinas (S. paracrina).

Figura 1.14. Activacin de receptores con actividad Guanilato ciclasa.

Existe un segundo grupo de protenas con

actividad guanilato ciclasa que se diferencian de las
anteriores por presentarse en el citosol. Las guanilato
ciclasas solubles son activadas por el xido ntrico
(NO), un gas sintetizado a partir de arginina en una
reaccin catalizada por oxidasas de funcin mixta,
denominadas xido ntrico sintasas (NOS) y de las
que se conocen varios subtipos. Las guanilato
ciclasas presentan en su centro activo un grupo hemo
necesario para su actividad y que es donde reside el
dominio de interaccin con el NO. Esta molcula esta
implicada en la generacin de procesos inflamatorios
y se considera un neurotransmisor.

1.5.7. Ruta del Acido Fosfatdico (PA).

Presente en diversos tipos celulares
(neuronas, miocitos, hepatocitos, clulas endoteliales
y del sistema hematopoytico) e implicada en la
regulacin de mltiples procesos fisiolgicos (regulacin metablica, secrecin, inflamacin, proliferacin) se encuentra la generacin de cido fosfatdico
como segundo mensajero. En esta ruta el substrato
fisiolgico es la fosfatidil colina que sufre la hidrlisis
del enlace ster entre el resto de fosfato y la colina,
reaccin calatizada por la Fosfolipasa D (PLD) para
originar PA y colina. El PA adems de actuar como
segundo mensajero para la activacin de varias
protena quinasas, puede servir como precursor de
otros mensajeros como el DAG o el cido
araquidnico, mediante sendas reacciones enzimticas
catalizadas por la fosfatidato fosfohidrolasa (DAG) y

1.6.2 Receptores con actividad Tirosina Quinasa.

Los receptores con actividad tirosina quinasa
pueden agruparse, dependiendo de su composicin,
en receptores monomricos, que incluye receptores
para varios factores de crecimiento (EGF, NGF,
PDGF, etc) o receptores multimricos, cuyo

12

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

paradigma es el receptor de insulina. Independientemente de la composicin del receptor, estas protenas

presentan los dominios tpicos de receptores de
membrana: extracelular, por donde se une el ligando,
transmembrana, por donde permanece anclado a la
membrana, y citoslico, donde reside la actividad
tirosina quinasa. En este tipo de receptores, la unin
del ligando al receptor provoca la dimerizacin de
estos. La proximidad fsica de ambas molculas
permite la activacin de la actividad cataltica
producindose la fosforilacin cruzada de ambas en
restos de tirosina; es decir, cada monmero del
receptor activado es capaz de producir la fosforilacin
de algunos restos en la otra molcula, proceso que se
conoce como autofosforilacin. La fosforilacin de
determinados restos de tirosina produce la aparicin
de dominios de reconocimiento para otras protenas lo
cual es esencial en la ruta de transduccin (figura
1.15).

especficos de las protenas denominados dominios

SH2 (dominio de homologa con Src 2). Pequeas
variaciones en los dominios SH2 de las protenas
facilitan su unin a algunos restos fosfo-tirosina del
receptor con mayor afinidad que a otros restos fosfotirosina, de tal manera que no todas las protenas con
dominios SH2 se unen con idntica afinidad a un
determinado resto fosfo-tirosina (figura 1.16).

Figura 1.16. Ciclo de activacin-inactivacin de Ras

Una protena que juega un papel importante en

la transduccin de seal por este tipo de receptores es
Ras, la cual pertenece a la familia de protenas G
pequeas y est implicada en la regulacin de
procesos tales como la proliferacin y la diferenciacin celular. Como se mencion anteriormente
estas protenas son interruptores moleculares que
necesitan del intercambio de molculas GDP-GTP
para variar su actividad biolgica. A diferencia de las
protenas G heterotrimricas, donde el intercambio de
GTP por GDP era inducido por la interaccin con los
receptores activados, las protenas G pequeas
necesitan de la presencia de otras protenas, denominadas factores intercambiadores de nucletidos de
Guanina (GEF) que facilitan la disociacin del GDP,
con lo cual el GTP puede unirse de forma espontnea
(figura 1.16). La unin de GTP provoca la
disociacin del intercambiador produciendo la forma
activa de Ras. El paso de la forma activa de Ras a la
forma inactiva es acelerado enzimticamente por
ciertas protenas que reciben el nombre de GAP
(protena activadora de GTPasa). La existencia de
GAP hace que en sistemas celulares la vida media de
Ras-GTP no supere el minuto.
Dado que Ras carece de dominios SH2
necesita para su activacin por receptores con
actividad tirosina quinasa de protenas adaptadoras.
Adems de dominios SH2, existen otros tipos de
dominios implicados en el reconocimiento de
protenas, tales como dominios SH3 (reconocen

Figura 1.15. Activacin de receptores con actividad Tirosina

quinasa. Los dominios SH2 aparecen coloreados en azul.

Se han identificado dos tipos de protenas que

pueden interaccionar con los receptores activados:
- Protenas adaptadoras que realizan el acoplamiento
entre el receptor activado y otras molculas de
sealizacin pero que carecen de actividad intrnseca
en la sealizacin, como es el caso de GRB2.
- Protenas con actividad enzimtica implicadas en las
rutas de sealizacin, como es el caso de GAP
(protena activadora de la funcin GTPasa de Ras; ver
mas adelante), Syp, una protena con actividad
fosfatasa, y enzimas implicadas en la sntesis de
derivados del fosfatidil inositol como la fosfatidil
inositol-3 quinasa (PI3K) o la PLC (figura 1.9).
La interaccin entre estas protenas y los
receptores activados se lleva a cabo por dominios

13

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

secuencias ricas en prolina) o PTB. La protena

GRB2 es una protena adaptadora que presenta
dominios SH2, mediante los cuales puede
interaccionar con los receptores activados, y dominios
SH3, mediante los cuales puede interaccionar con
otras protenas capaces de reconocerlos. Sos que es
una protena intercambiadora de nucletidos de
guanina (GEF) tiene la caracterstica de poder
reconocer dominios SH3, de tal manera que puede
interaccionar con el adaptador GRB2 (unido al
receptor activado) a travs de los dominios SH3. El
complejo Receptor-GRB2-Sos est en condiciones de
activar a Ras que pone en marcha una cascada de
fosforilacin de protenas que, eventualmente, finaliza
en el ncleo modificando la expresin gnica. La
figura 1.17 esquematiza la activacin de Ras en la
transduccin de seal generada por EGF.

Estudios recientes han confirmado la existencia de

otros miembros de la familia de MAPKs. En la
actualidad se distinguen tres subfamilias de MAPKs:
A) -ERK (Extracellular Regulated Kinases) se
corresponden con las mencionadas anteriormente
como MAPKs, estando por tanto implicadas en los
procesos de proliferacin y diferenciacin.

Figura 1.18 Activacin de quinasas reguladas extracelularmente (ERK).

Figura 1.17. Papel de protenas adaptadoras en la activacin de
rutas de transduccin por RAS.

B) -JNK (Jun N-terminal Kinasas) se denominan as

por identificarse por primera vez su implicacin en la
fosforilacin de la protena JUN (que junto con FOS
forman el factor transcripcional AP-1). Estas quinasas
son activadas en respuesta a mltiples seales
(citoquinas, hormonas) y estn relacionadas con los
procesos infeccioso-inflamatorios, de estrs celular y
de supervivencia celular).

La serie de eventos que siguen a la activacin

de Ras presenta una gran convergencia en todas las
especies estudiadas. Los pasos ms relevantes son
(figura 1.18):
- Ras activado se une al extremo N-terminal de Raf,
una serina-treonina quinasa.
- El complejo Ras-Raf interacciona y fosforila, a
travs de Raf, a MEK, una quinasa dual, ya que puede
fosforilar a otras protenas en restos serina y tirosina.
- MEK fosforila y activa a las MAP quinasas
(MAPK- Mitogen Activated Protein Kinase), otra
serina-treonina quinasa.

C) -p38-MAPKs constituyen el tercer tipo de

MAPKs. Tambin pueden ser activadas por mltiples
seales y se han relacionado con los procesos de
estrs celular y de supervivencia/muerte celular.
La finalizacin de sealizacin en rutas
acopladas a la fosforilacin de protenas es realizada
por proten-fosfatasas (fosfo-tirosina o fosfoserina/treonina fosfatasas). Se conocen varias familias
de fosfatasas que difieren en sus especificidades de
accin y en su localizacin celular (citosol, ncleo,
etc). Las protena fosfatasas sern consideradas de
nuevo en el tema 2.

MAPK fosforila a muy diferentes protenas que

estn implicadas en la regulacin del ciclo celular y la
diferenciacin. Entre dichas protenas cabe destacar
otras protena quinasas (pp90rsk) y ciertos factores
transcripcionales.

14

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

teniendo especial importancia durante el desarrollo

embrionario y la formacin de tejidos. En el adulto
estn implicados en procesos tales como la
reparacin de tejidos, la modulacin del sistema
inmune y la regulacin del ciclo ovrico.
Estas molculas de sealizacin inician sus
acciones celulares mediante su unin a receptores con
actividad intrnseca serina/treonina-quinasa. La
familia de receptores consta a su vez de dos tipos:
tipo I y tipo II, que son estructuralmente muy
similares, con regiones extracelulares ricas en
cisteina y regiones intracelulares que consisten
principalmente de los dominios quinasa. Los
receptores de tipo I, pero no los de tipo II, presentan
una regin rica en residuos de glicina y serina
(dominio GS) en el dominio yuxtamembranal. Cada
miembro perteneciente a esta familia se une a una
combinacin caracterstica de receptores tipo I y tipo
II siendo necesaria esta interaccin para desencadenar
los procesos de sealizacin intracelulares (Tabla
1.2).
El TGF-1, como ejemplo, se une en primer
lugar al receptor de tipo II, lo cual ocurre en la
membrana celular formando oligmeros que
presentan actividad quinasa. A continuacin el
receptor de tipo I (que carece de actividad quinasa
intrnseca y no puede unirse al TGF- en ausencia de
receptor tipo II) es reclutado al complejo; El receptor
tipo II fosforila al receptor tipo I en el dominio GS y
lo activa presentando entonces actividad quinasa.

Figura 1.19. Activacin de IRS-1 por el receptor de insulina.

Activacin del receptor de Insulina

A diferencia de los otros receptores de esta
familia (por ejemplo EGF), el receptor de insulina una
vez activado, no interacciona con protenas a travs de
dominios SH2 (con la excepcin de Shc), sino que
fosforila a ciertas protenas citoslicas de elevado
peso molecular (aprox. 130 kDa) denominadas IRS
(Insulin Receptor Substrates). En la actualidad se han
descrito tres protenas con esta caracterstica (IRS 1,
IRS 2 e IRS 3). La fosforilacin de IRS por la
actividad quinasa del receptor de insulina crea los
sitios de reconocimiento para la interaccin con otras
protenas (GRB2, PI3K, Syp) y su consiguiente
activacin, a travs de dominios SH2 (figura 1.19).
As la actividad PI3K se incrementa 10 veces cuando
esta protena interacciona con IRS 1, incrementndose
el trfico de membranas. De forma anloga, Syp, con
actividad fosfatasa, se activa al interaccionar con IRS
1 de modo que puede desfosforilar a esta protena
terminando as su sealizacin. IRS-1 se caracteriza
por la presencia de dominios PH, que permiten la
estabilizacin de la interaccin con el receptor a travs
de su afinidad por fosfolpidos de la membrana.
1.6.3. Receptores con actividad Serina-Treonina
Quinasa.
Son tambin conocidos como receptores de la
familia del TGF. El TGF-1 es el prototipo de una
familia de molculas de sealizacin que incluye a los
factores de crecimiento transformantes tipo beta, las
activinas, las inhibinas, las protenas morfoge-nticas
seas (BMP) y la hormona Antimlleriana. Los
miembros de esta familia ejercen una gran variedad
de efectos biolgicos en diversos tipos celulares,

Figura 1.20. Activacin del complejo de receptor para TGF-.

15

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

Como consecuencia de la activacin del

receptor de tipo I, este es capaz de fosforilar a
ciertas protenas citoslicas, denominadas SMAD,
las cuales una vez activadas tienen la capacidad de
translocarse al ncleo y ejercer sus efectos reguladores
(figura 1.20) sobre la expresin gnica. Estas
protenas SMAD, de las cuales se han descrito en la
actualidad varios tipos, sern tratadas con ms detalle
en el tema 2.

siendo la formacin del complejo ligando-receptortransductor el desencadenante de las rutas de

transduccin asociadas. Atendiendo a la homologa
entre los distintos receptores que componen esta
superfamilia, estos se han clasificado en dos tipos
generales:
a) Receptores de Tipo I
Los receptores de tipo I comparten una serie
de motivos conservados en sus dominios
extracelulares que consisten en 4 residuos de cisteina
y el motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser).
Dentro de esta familia de receptores, las
citoquinas pueden a su vez clasificarse dependiendo
del tipo de protena transductora que presenten. As,
la familia gp130 se caracteriza por la interaccin de
esta protena (gp130) con los receptores especficos
para IL-6, IL-11, IL-12, LIF (factor inhibidor de la
leucemia), OnM (oncostatina M), CNTF (factor
neurotrfico ciliar) y G-CSF (factor estimulante de
colonias de granulocitos). La familia gp140
engloba a IL-3, IL-5 y GM-CSF (factor estimulante
de colonias de granulocitos y macrfagos). Por
ltimo, la familia -C engloba a las interleuquinas
2, 4, 7, 9, 13 y 15. Si bien algunas de estas
citoquinas pueden inducir la fosforilacin de
determinadas protena- quinasas, como Lyn, Lck o
Fyn (por IL-2) o Lyn, Hck o Fps (por IL-3), la
caracterstica comn de todas estas citoquinas es su
capacidad de activar a uno o mas miembros de la
familia de las JAK (Janus Kinase). Se conocen
cuatro quinasas en esta familia: JAK1, JAK2, JAK3
y tyk2 y todas tienen actividad tirosina quinasa.

_________________________________________________
Subfamilia
TGF-
Activina
BMP
_________________________________________________
Ejemplo de
TGF- 1
Activina A
BMP-2
Ligando
TGF- 2
BMP-4
__________________________________________________
Rec. tipo II
T R-II
ActR-II
BMPR-II
ActR-IIB
ActR-II
ActRIIB
__________________________________________________
Rec. tipo I
T R-I
ActR-IB
BMPR-IB
ActR-I
__________________________________________________
SMAD
Smad2
Smad2
Smad1
especficas
Smad3
Smad3
Smad5
de va
Smad9?
__________________________________________________
SMAD
Smad4
Smad4
Smad4
comunes___________________________________________
SMAD
Smad6
Smad6
Smad6
inhibidora
Smad7
Smad7
Smad7
__________________________________________________
Respuestas
Mitognesis liber. FSH Cartlago
matriz extraMesodermo Mesodermo
celular
dorsal
ventral
Apoptosis

b) Receptores de Tipo II
Integrada por los receptores de interferones.
Los interferones se clasificaron inicialmente por el
tipo de clula productora como interferones de
leucocitos, de fibroblastos o inmunes. La
nomenclatura actual se basa principalmente en su
secuencia; y as designa a los interferones de
leucocitos como IFN- e IFN- , a los de
fibroblastos como IFN- y a los de tipo inmunes
como IFN- . Los IFNs y comparten el mismo
tipo de receptor mientras que los IFN presentan un
receptor especfico. El ltimo componente de esta
familia lo constituye la IL-10.
Independientemente del tipo de receptor (I o
II) y del tipo de ligando, la unin del ligando al
receptor desencadena la siguiente cadena de eventos
moleculares (figura 1.21):
1- Dimerizacin de receptores o de receptorestransductores.
2- Activacin de JAKs, las cuales producen la
fosforilacin cruzada de las mismas.
3- Las JAK fosforiladas son capaces de fosforilar a
los receptores en residuos de tirosina creando sitios
de reconocimiento para dominios SH2.

Tabla 1.2. Miembros de la Familia del TGF-, sus receptores,

molculas de sealizacin y principales respuestas biolgicas.

1.7. Receptores asociados a Protena

quinasas citoslicas.
Un gran nmero de citoquinas, algunas
hormonas (prolactina, hormona del crecimiento,
leptinas) y ciertos factores de crecimiento
(eritropoyetina, G-CSF) se caracterizan por presentar
receptores sin actividad cataltica pero desencadenar
procesos de fosforilacin de protenas en tiempos
similares a los conseguidos por los receptores
considerados en el apartado 1.6.
Una caracterstica que comparten muchas
citoquinas y algunos factores de crecimiento es la
implicacin de una protena transductora de
membrana necesaria para la activacin de rutas de
sealizacin. Estas protenas transductoras si bien
por s solas no son capaces de interaccionar con el
receptor en ausencia de ligando (al igual que lo
descrito para los receptores tipo I del TGF-),
interaccionan con el receptor activado por ligando,

16

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

4- Estas secuencias fosforiladas son reconocidas por

diversas protenas con dominios SH2, de entre las
cuales destacan las protenas STAT (signal
transducer and activators of transcription).
5- La interaccin de protenas STAT con los
receptores permite la fosforilacin de las STAT por
las JAK.
6- Dichas fosforilaciones crean a su vez en las
protenas STAT sitios de reconocimiento para
dominios SH2. Dado que cada protena STAT
presenta un sitio de reconocimiento y un dominio
SH2, estas protenas pueden dimerizarse y
translocarse al ncleo para regular la expresin de
juegos especficos de genes.

Figura 1.22. Activacin de las rutas asociadas a Ras y JAK por IL-2

lo mas variadas (activacin de mltiples respuestas

del sistema inmune, diferenciacin del epitelio
mamario, de linfocitos T, de eritrocitos, etc). La
pregunta que surge es Como un juego tan pequeo
de protenas puede generar tanta diversidad de
efectos biolgicos? La respuesta puede estar en parte
explicada considerando la especificidad de las
protenas STAT en el reconocimiento de los
receptores de esta familia, ya que slo algunas STAT
reconocen determinado receptor, por ejemplo, la
protena STAT 2 slo se ha demostrado su
interaccin con el receptor para IFN /. La figura
1.23 esquematiza algunas de las posibles
interacciones. Parte de la respuesta se explicar en el
prximo tema cuando se aborde el estudio de la
existencia de programas genticos especficos para
los distintos tipos celulares.

Figura 1.21. Cascada de fosforilaciones en la activacin de STAT.

La fosforilacin del receptor permite adems

la interaccin de ste con otras protenas que
contienen dominios SH2 como Shc, protena
adaptadora implicada en la activacin de Ras, que
puede activar la ruta de las MAPK (ERK). Un
ejemplo de este tipo de activacin mltiple lo supone
la fosforilacin de STAT3 en clulas T, donde la
interaccin de IL-2 con su receptor controla la
progresin de la fase G1 a S, la expansin clonal y la
diferenciacin funcional. La interaccin de IL-2 con
sus receptores supone la activacin de JAK1 y
JAK3 y la consecuente fosforilacin de STAT3 en su
residuo Tyr-705 (Figura 1.22). Por otra parte, la
fosforilacin del receptor de IL-2 (cadena ) favorece
su interaccin con Shc y la consecuente activacin de
Ras, que conduce a la fosforilacin de STAT3 en su
residuo Ser-727. Esta segunda ruta que lleva a la
fosforilacin del residuo de serina tambin puede
desencadenarse por el receptor de la clula T (TCR).
Especificidad de Respuesta Biolgica por STATs
En la actualidad se han clonado 4 protenas de
la familia JAK y siete protenas de la familia STAT.
Por otra parte se conocen ms de 35 seales
extracelulares, capaces de activar dicha ruta de transduccin, que desencadenan respuestas biolgicas de

Figura 1.23. Especificidad de respuesta biolgica (ver texto).

17

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

1.8. Receptores de la familia TNF/NGF

Los receptores de esta familia estn
implicados, con algunas excepciones en la
sealizacin yuxtacrina; es decir, tanto el ligando
como el receptor son protenas de membrana con
dominios extracelulares a travs de los cuales se
establece la sealizacin.
El TNF- (Factor de Necrosis Tumoral), que
tiene la caracterstica de ser un ligando de
sealizacin paracrina, es una citoquina pleiotrpica
que funciona como un mediador de la regulacin
inmune, la respuesta inflamatoria y la apoptosis en
algunos tipos celulares. Un exceso en la produccin
de TNF se ha ligado al desarrollo de ciertas
enfermedades tales como el shock sptico y ciertos
desordenes autoinmunes. Las respuestas celulares
promovidas por el TNF se inician mediante su
interaccin con dos tipos distintos de receptores
celulares, el receptor de tipo I (55 kDa) y el de tipo II
(75 kDa). Ambos tipos de receptores forman parte de
la familia de receptores del TNF entre cuyos
miembros se incluyen el antgeno Fas (inductor de
apoptosis, tambin llamado Apo-1 o CD95), CD27
(antgeno de activacin de clulas T), CD30
(marcador del linfoma de Hodgkin) y CD40
(antgeno de clulas B), los cuales comparten la
caracterstica de secuencias ricas en cisteina en sus
dominios extracelulares. Esta familia de citoquinas
generan respuestas celulares que incluyen la
diferenciacin, la proliferacin, la activacin de NF B y la muerte celular, promoviendo la agregacin de
monmeros de receptores. En general los dominios
citoplasmticos de esta familia de receptores carecen
de dominios comunes, lo cual sugiere que pueden
utilizar mecanismos distintos. La excepcin ocurre
con el receptor tipo I del TNF y el antgeno Fas, ya
que ambos presentan en su extremo carboxilo
terminal un dominio de aproximadamente 80
aminocidos que se ha denominado "dominio de
muerte" (DD= death domain). A los dominios
citoplasmticos de los receptores pueden asociarse
dos familias de protenas denominadas TRAF
(Factores Asociados al Receptor de TNF) y TRADD
y que estn implicadas en la transduccin de la seal
al ncleo (figura 1.24).
En este caso de sealizacin podemos hablar del
reclutamiento de protenas al complejo receptor(es)ligando(s) del tal manera que una protena transmite
la seal a la siguiente protena en la cascada a travs
de interacciones proteina-proteina, sin mediar
procesos de modificacin covalente (fosforilaciones)
como hemos visto para otros tipos de receptores,
mediante interacciones por dominios homlogos.
Para el caso del receptor I del TNF las posibles
secuencias de eventos moleculares, tras la formacin
del complejo receptor (trmero)-ligando, seran:
- asociacin de TRADD (mediante los dominios DD)
al complejo.

- asociacin de TRAF2 a TRADD. La activacin de

TRAF2 permite que esta protena interaccione con
otras como NIK (protena quinasa que al activarse
puede generar una ruta de fosforilaciones; ver tema
4) o RIP que puede asociarse con RAID y sta
activar algunas caspasas que estn implicadas en la
sealizacin de muerte celular.
- asociacin de MORT1/FAD (mediante dominios
DD) con la consiguiente activacin de algunas
caspasas.

Figura 1.24 Rutas de transduccin asociadas a TNF.

La activacin de este tipo de receptores,

adems de las vas de quinasas consideradas de
estrs (Jun quinasa, p38), conlleva la activacin de
dos procesos contrapuestos en la clula: la activacin
de caspasas, proteasas intracelulares que dirigen el
proceso apopttico, y la activacin de los miembros
de la familia del factor nuclear NF- B que, mediante
la activacin gnica, actua como un factor de
supervivencia (ver tema 2). Dependiendo del tipo
celular y de la predominancia de unas rutas sobre
otras (muerte/supervivencia) el efecto final una vez
integradas las distintas vas de sealizacin puede ser
de muerte (apoptosis) o proliferacin celular.
1.9. Regulacin de Receptores de Membrana
El nmero y la actividad de receptores
funcionales implicados en sealizacin sobre la
superficie de la clula no es constante. El nivel de
receptores para una determinada hormona puede
incrementarse (up-regulation) o disminuir (downregulation), permi-tiendo de esta forma a la clula
responder ptimamente a ligeras variaciones en los
niveles hormonales. La exposicin prolongada de
una clula a elevadas concentraciones de un ligando
normal-mente resulta en una reduccin en el nmero
de sus receptores funcionales, causando por
consiguiente la desensibilizacin de la clula para ese
ligando.

18

Tema 1: Mecanismos de Transduccin de Seales por receptores de Membrana

El fenmeno de la down-regulation de
receptores de superficie celular puede ocurrir de
varias formas. Los receptores pueden ser
internalizados por endocitosis, disminuyendo as su
nmero en la superficie y entonces ser destruidos o
almacenados
(secuestrados)
en
vesculas
intracelulares. En cualquier caso se finaliza la accin
del ligando. El que la clula elija uno u otro
mecanismo depende del tiempo de duracin del
estmulo. Tras tiempos cortos de exposicin a la
seal (minutos) la clula secuestra en vesculas a los
receptores: si el estmulo perdura en el tiempo (horas)
entonces se activa la va de degradacin de receptores
tras la fusin de vesculas lisosomales (figura 1.25).
Es conocido que la activacin de PI3K juega un
importante papel en el trfico de vesculas.

clula ajustar la sensibilidad del receptor a la

concentracin de ligando a la cual es estimulada, de
modo que puede mantener una respuesta fisiolgica
normal. dado que los receptores fosforilados son
continuamente desfosforilados por fosfatasas
constitutivas, el nmero de grupos fosfato por
molculas de receptor refleja la cantidad de ligando
unido en los ltimos 1-10 minutos. Si ocurre un
incremento en la cantidad de ligando, el
correspondiente incremento en AMPc conduce a la
fosforilacin y desensibilizacin de ms receptores,
de modo que la produccin de AMPc y las
consiguientes respuestas activadas por ste
permanecen ms o menos constantes. Si el ligando
desaparece, el receptor pasar a estar completamente
desfosforilado y a un estado de alta sensibilidad, en
cuyo caso podr responder a concentraciones muy
bajas de ligando. La figura 1.26 esquematiza el bucle
de retroalimentacin que controla la actividad de
receptores acoplados a protenas G.

Figura 1.25. Regulacin de receptores de membrana.

Figura 1.26. Control de la actividad de receptores acoplados a
protenas G.

Alternativamente, puede que el nmero de

receptores no se modifique pero si su actividad, de
modo que el receptor sea incapaz de unirse con el
ligando o si bien puede unirse, el complejo receptorligando no induzca la respuesta celular normal. Los
ejemplos mejor conocidos implican cambios en el
estado de fosforilacin de los receptores que causan
la inactivacin de estos (inactivacin por fosforilacin). Esta inactivacin del receptor puede ser
generada por mecanismos de retroalimentacin
(desensibilizacin homloga); es decir, por
molculas diana de la propia va activada por el
complejo receptor-ligando (por ejemplo, las
desensibilizaciones del receptor de EGF por PKC o
del receptor -adrenrgico por PKA y ARK, enzima
activada por subunidades y que solo fosforila a
receptores que estn acomplejados a ligando) o por
otras vas de sealizacin. En este caso son bien
conocidos los efectos de PKA en la inactivacin de
receptores, acoplados a protenas G, activados por
distintos ligandos (desensibilizacin heterloga).
La desensibilizacin de receptores tiene un
papel importante en la regulacin de la respuesta
celular causada por el ligando, ya que permite a la

19