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Guia - Validacion - GMP TEXTO ISP Chile
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CAPTULO VALIDACIN
Julio 2010
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Introduccin
Alcance
Glosario
Relacin entre validacin y calificacin
Validacin
5.1 Enfoque de validacin
5.2 Alcance de validacin
6. Calificacin
7. Calibracin y verificacin
8. Plan maestro de validacin
9. Protocolos de calificacin y validacin
10. Informes de calificacin y validacin
11. Etapas de calificacin
12. Control de cambios
13. Personal
Anexo 1
Validacin de sistemas de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC)
Anexo 2
Validacin de sistemas de agua de uso farmacutico
Anexo 3
Validacin de limpieza
Anexo 4
Validacin de metodologas analticas
Anexo 5
Validacin de sistemas computacionales
Anexo 6
Calificacin de equipos y sistemas
Anexo 7
Validacin de procesos no-estriles
Anexo 8
Validacin de productos de investigacin
Referencias
1. INTRODUCCIN
La validacin es una parte esencial de las buenas prcticas de manufactura (GMP). Es,
por lo tanto, un elemento del programa de garanta de calidad asociado con un producto
o proceso en particular. Los principios bsicos de garanta de calidad tienen como
objetivo la produccin de productos que se ajustan a su uso previsto.
Estos principios son los siguientes:
- La calidad, seguridad y eficacia, deben ser diseadas e incorporadas en el producto.
- La calidad no puede ser inspeccionada o probada slo en el producto.
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Cada etapa crtica del proceso de fabricacin debe estar validada. Otras etapas del
proceso deben encontrarse bajo control para maximizar la probabilidad que el
producto terminado sistemtica y predeciblemente cumpla todas las
especificaciones de calidad y diseo.
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3. GLOSARIO
Las definiciones indicadas a continuacin aplican a los trminos usados en esta gua.
Buenas prcticas de ingeniera (GEP)
Mtodos y estndares ingenieriles establecidos, que son aplicados a lo largo del ciclo de
vida del proyecto para aportar soluciones apropiadas, costo efectivas.
Calibracin
La ejecucin de las pruebas para asegurar que las instalaciones (tales como maquinaria,
dispositivos de medicin, servicios y reas de fabricacin) utilizadas en los procesos de
fabricacin estn seleccionadas apropiadamente y correctamente instalados y que funcionan
en concordancia con las especificaciones establecidas.
Calificacin de operacin (OQ)
El montaje, ajuste y prueba de un equipo o un sistema para asegurar que cumple todos los
requisitos, como se establece en las especificaciones de requisitos del usuario, y las
capacidades especificadas en su diseo o desarrollo. El Commissioning se lleva a cabo
antes de la calificacin y de la validacin.
Informe de validacin
Documento de alto nivel que establece un plan de validacin global para el proyecto
completo y resume la filosofa y el enfoque general a ser usado por el laboratorio para
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Documento que describe las actividades a ser desarrolladas en una validacin, incluyendo
el criterio de aceptacin para la aprobacin de un proceso de fabricacin (o una parte de
ste) para uso rutinario.
Revalidacin
Evidencia documentada que provee con alto nivel de seguridad que un sistema
computacional analiza, controla y registra datos correctamente y que el procesamiento de
los datos cumple con especificaciones predeterminadas.
Validacin concurrente
Evidencia documentada que establece que los procedimientos de limpieza estn eliminando
residuos a niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando en consideracin factores
tales como tamao de lote, dosificacin, toxicologa y tamao de equipo.
Validacin de proceso
Evidencia documentada que provee un alto nivel de seguridad que un proceso especfico
consistentemente resultar en un producto que cumple sus especificaciones
predeterminadas y caractersticas de calidad.
Validacin prospectiva
Validacin llevada a cabo durante la etapa de desarrollo en base a un anlisis de riesgo del
proceso de produccin, el cual se desglosa en pasos individuales; estos luego son evaluados
en base a experiencia pasada para determinar si pueden llevar a situaciones crticas.
Validacin retrospectiva
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6. CALIFICACIN
6.1. La calificacin debe haber sido finalizada antes de la ejecucin del proceso de
validacin. El proceso de calificacin debe ser un proceso lgico, sistemtico y
debe comenzar desde la fase de diseo de las instalaciones, equipos y servicios.
6.2. Dependiendo de la funcin y operacin del equipo, servicio o sistema, puede
requerirse slo calificacin de instalacin (IQ) y calificacin de operacin (OQ), si
el correcto funcionamiento del equipo, servicio o sistema pudiera ser considerado
como un indicador suficiente de su desempeo (referirse a tem 11 para IQ, OQ y
calificacin de desempeo PQ). (El equipo, servicio o sistema, luego debe ser
regularmente mantenido, monitoreado y calibrado, de acuerdo a un programa).
6.3. Sin embargo, los equipos principales y servicios o sistemas crticos, requieren IQ,
OQ y PQ.
7. CALIBRACIN Y VERIFICACIN
7.1. La calibracin y verificacin de equipos, instrumentos y otros dispositivos, segn
aplique, utilizados en produccin y control de calidad, deben ser ejecutados a
intervalos regulares.
7.2. El personal que lleva a cabo la calibracin y el mantenimiento preventivo debe
tener calificaciones y capacitaciones apropiadas.
7.3. Debe disponerse de un programa de calibracin, que debe aportar informacin tal
como estndares y lmites de calibracin, personas responsables, frecuencia de
calibracin, registros y acciones a tomar cuando se identifiquen problemas.
7.4. Debe haber trazabilidad a los estndares (ej. estndares nacionales, regionales o
internacionales) empleados en la calibracin.
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7.5. Los equipos, instrumentos y otros dispositivos calibrados deben ser etiquetados,
codificados o identificados de otro modo, para indicar el estado de calibracin y la
fecha en que se debe recalibrar.
7.6. Cuando un equipo, instrumento u otro dispositivo no ha sido utilizado por un cierto
periodo de tiempo, se debe verificar su funcionamiento y estado de calibracin y
demostrar que son satisfactorios, antes de ser utilizado.
8. PLAN MAESTRO DE VALIDACIN
8.1. El plan maestro de validacin (PMV) debe reflejar los elementos claves del
programa de validacin. ste debe ser conciso y claro, adems contener al menos
lo siguiente:
-
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ANEXO N 1
VALIDACIN DE SISTEMAS DE CALEFACCIN, VENTILACIN Y AIRE
ACONDICIONADO (HVAC)
1. General
2. Commissioning (Comisionamiento)
3. Calificacin
1. GENERAL
1.1. El sistema de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC) desempea un
rol importante en la proteccin del producto, del personal y del medio ambiente.
1.2. Para todos los HVAC, deben determinarse los componentes de instalacin,
subsistemas o parmetros, parmetros crticos y no crticos.
1.3. Algunos de los parmetros de un sistema HVAC tpico que deben ser calificados,
incluyen:
- temperatura y humedad ambiental;
- cantidades de suministro y retorno de aire;
- presin ambiental, velocidad de recambio de aire, patrn de flujo, recuento de
partculas y tasa de recuperacin; y
- velocidades de flujo unidireccional y pruebas de integridad de filtro HEPA.
2. COMMISSIONING (COMISIONAMIENTO)
2.1. El commissioning (comisionamiento) debe comprometer el montaje, balance,
ajuste y prueba del sistema completo de HVAC, para asegurar que el sistema
cumple todos los requisitos, como se establecen en las especificaciones de
requerimientos del usuario, y las capacidades especificadas en su diseo y
desarrollo.
2.2. Los registros de instalacin del sistema deben aportar evidencia documentada de
todas las capacidades medidas en el sistema.
2.3. Los datos deben incluir tems tales como el diseo y diagramas de medicin de
flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes elctricos. stos
deben encontrarse en los manuales de operacin y mantenimiento (manuales O &
M).
2.4. Antes de comenzar la instalacin fsica, deben especificarse los lmites de
tolerancia para todos los parmetros del sistema.
2.5. Posteriormente a la instalacin del sistema debe proporcionarse capacitacin al
personal, la que debe incluir como llevar a cabo el funcionamiento y
mantenimiento.
2.6. Los manuales O & M, diagramas esquemticos, protocolos e informes, deben ser
mantenidos como documentos de referencia para cualquier cambio y actualizacin
al sistema.
2.7. El commissioning (comisionamiento) debiera ser un precursor para la calificacin
y validacin del sistema.
3. CALIFICACIN
3.1. Los laboratorios deben calificar los sistemas HVAC utilizando un enfoque basado
en riesgo. Los conceptos bsicos de la calificacin de sistemas HVAC se exponen
ms abajo en la figura 1.
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3.2. La calificacin de los sistemas HVAC debe encontrarse descrita en el plan maestro
de validacin.
3.3. El plan maestro de validacin debe definir la naturaleza y extensin de las pruebas
y los procedimientos y protocolos de las pruebas a seguir.
3.4. Las etapas de calificacin de los sistemas HVAC deben incluir calificacin de
diseo (DQ), calificacin de instalacin (IQ), calificacin de operacin (OQ) y
calificacin de desempeo (PQ).
3.5. Los parmetros crticos y no crticos de todos los componentes de instalacin de
HVAC, subsistemas y controles, deben ser determinados mediante un anlisis de
riesgo.
3.6. Cualquier parmetro que pueda afectar la calidad del producto farmacutico, debe
ser considerado un parmetro crtico.
3.7. Todos los parmetros crticos deben ser incluidos en el proceso de calificacin.
Figura 1. Calificacin es parte de la validacin
Equipo 1
Equipo 2
Equipo 3
Equipo 4
Sistema 1
Equipo 5
Equipo 6
Equipo 7
Sistema 2
Proceso
3.8. Los sistemas y componentes no crticos, deben someterse a las buenas prcticas de
ingeniera (GEP) y pueden no necesariamente requerir calificacin completa.
3.9. Cuando se planifican cambios al sistema HVAC, a sus componentes y controles
que puedan afectar los parmetros crticos, estos deben ser realizados de acuerdo a
un procedimiento de control de cambios.
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C
A
L
I
F
I
C
A
C
I
O
N
3.10. Deben definirse los lmites y criterios de aceptacin, durante la etapa de diseo.
3.11. El laboratorio debe definir las condiciones de diseo, rangos normales de
operacin, rangos de operacin, y lmites de alerta y de accin.
3.12. Deben identificarse las condiciones de diseo y los rangos normales de operacin,
y ajustarlos a parmetros verdaderamente capaces de ser cumplidos.
3.13. Todos los parmetros deben encontrarse dentro del rango de las condiciones de
diseo durante la calificacin de operacin del sistema. stas pueden salirse del
rango de las condiciones de diseo durante procedimientos normales de operacin,
pero deben mantenerse dentro del rango de operacin.
3.14. Los resultados fuera de lmites (ej. desviaciones de lmite de accin) deben ser
registrados y formar parte de los registros de fabricacin del lote.
3.15. La relacin entre las condiciones de diseo, rango de operacin y criterio de
aceptacin calificado se muestran en la Figura 2.
3.16. Un estrecho margen de humedad relativa junto a un amplio margen de
temperaturas es inaceptable, ya que cambios en la temperatura automticamente
darn lugar a variaciones en la humedad relativa.
Figura 2
Mrgenes de operacin de sistemas
Lmite de Accin
Lmite de Accin
Lmite de Alerta
Lmite de Alerta
Condiciones de Diseo
3.17. Algunos parmetros de un sistema HVAC tpico que deben ser calificados para un
establecimiento farmacutico, pueden incluir:
- temperatura;
- humedad relativa;
- volumen de suministro de aire para todos los difusores;
- volumen de retorno o de extraccin de aire;
- tasas de recambio de aire;
- presiones ambientales (diferenciales de presin);
- patrones de flujo de aire en las salas;
- velocidades de flujo unidireccional;
- velocidades de sistemas de contencin;
- pruebas de integridad de filtro HEPA;
- recuento de partculas en las salas;
- tasas de recuperacin (room clean-up rates);
- recuento microbiolgico de aire y superficies, cuando corresponda;
- operacin de eliminacin de polvo;
- sistemas de alerta / alarma, si corresponde.
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3.18. El intervalo de tiempo mximo entre pruebas debe ser definido por el laboratorio.
Debe considerarse el tipo de instalacin sometido a prueba y el nivel de proteccin
del producto.
Nota: Los intervalos indicados en la Tabla 1 slo tienen propsito de referencia. Los
verdaderos perodos de prueba pueden ser ms o menos frecuentes, dependiendo del
producto y del proceso.
3.19. Debe llevarse a cabo una recalificacin peridica de los parmetros a intervalos
regulares, ej. anualmente.
3.20. La recalificacin tambin debe llevarse a cabo cuando ocurra cualquier cambio
que pueda afectar el desempeo del sistema.
3.21. Los tiempos de recuperacin (Clean- Up Times) normalmente se relacionan al
tiempo que toma limpiar la sala de una condicin a otra, ej. la relacin entre rea
limpia en condiciones en reposo y en operacin puede ser empleada como un
criterio para pruebas de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de recuperacin puede ser
expresado como el tiempo que toma cambiar de una condicin en operacin a
una condicin en reposo.
Tabla 1
Pruebas Estratgicas (slo con propsito de referencia)
Cronograma de pruebas para demostrar conformidad contina
Parmetro de prueba
Clasificacin
de rea
limpia
Ensayo recuento de partculas Todas
las
(verificacin de limpieza)
clasificaciones
Intervalo
de tiempo
mximo
6 meses
Procedimiento de pruebas
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ANEXO 2
VALIDACIN DE SISTEMAS DE AGUA PARA USO FARMACUTICO
1. General
2. Puesta en funcionamiento y commissioning (comisionamiento) de sistemas de agua
3. Calificacin
1. GENERAL
1.1. Todos los sistemas de tratamiento de agua deben estar sometidos a mantenimiento,
validacin y monitoreo planificado.
1.2. La validacin de los sistemas de agua debe constar de al menos tres fases: Fase 1:
fase de investigacin; Fase 2: control a corto plazo; y fase 3: control a largo plazo.
1.3. Durante el periodo siguiente de la fase 3 (normalmente durante 1 ao) el objetivo
debe ser el demostrar que el sistema est bajo control durante un prolongado
periodo de tiempo. El muestreo puede ser reducido ej. de diario a semanal.
1.4. La validacin ejecutada y los requisitos de revalidacin deben ser incluidos en el
Manual de calidad del agua (OMS, TRS 929 - informe 39 anexo 3).
2. PUESTA EN FUNCIONAMIENTO Y COMMISSIONING DE SISTEMAS DE
AGUA
2.1. Un commissioning (comisionamiento) planificado, bien definido, exitoso y bien
documentado es un precursor esencial a una validacin exitosa de sistemas de agua.
El trabajo de commissioning debe incluir puesta en marcha, ajustes del sistema,
controles, ajustes del loop y registro de todos los parmetros de desempeo del
sistema. Si se pretende emplear o usar como referencia la informacin del
commissioning dentro del trabajo de validacin, entonces la calidad del trabajo del
commissioning y la informacin y documentacin asociada deben ser acorde a los
requisitos del plan de validacin.
3. CALIFICACIN
3.1.Todos los sistemas de agua para uso farmacutico (WPU), agua purificada (PW),
agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables (WFI), son considerados
como sistemas crticos de impacto directo, que deben ser calificados. La
calificacin debe seguir el esquema de validacin de evaluacin de diseo o
calificacin de diseo (DQ), calificacin de instalacin (IQ), calificacin de
operacin (OQ) y calificacin de desempeo (PQ).
3.2.Este anexo no define los requisitos estndares para las etapas convencionales de
validacin DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el enfoque particular de PQ que
debe ser usado para los sistemas de agua para demostrar un desempeo consistente
y confiable. La ejecucin de las 3 fases es fundamental para satisfacer el objetivo
de comprobar la confiabilidad y robustez del sistema en servicio durante un
periodo extenso.
Fase 1. Debe contemplarse un perodo de prueba de 2-4 semanas monitoreando
intensamente el sistema. Durante este periodo el sistema debe operar continuamente
sin fallas ni desviaciones de funcionamiento. Los siguientes procedimientos deben
ser incluidos en el enfoque de las pruebas:
- Realizar pruebas qumicas y microbiolgicas, segn un plan definido;
- Muestrear el agua de alimentacin entrante para verificar su calidad;
- Muestrear diariamente, despus de cada paso en el proceso de purificacin;
- Muestrear diariamente, en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo
definidos;
- Desarrollar mrgenes de operacin apropiados;
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ANEXO N 3
VALIDACIN DE LIMPIEZA
1.
2.
3.
4.
Principio
Alcance
General
Protocolos e informes de validacin de limpieza
4.1 Protocolos de validacin de limpieza
4.2 Informes de validacin de limpieza
5. Personal
6. Equipos
7. Detergentes
8. Microbiologa
9. Muestreo
9.1 General
9.2 Muestreo directo de superficie (mtodo directo)
9.3 Muestras de enjuagues (mtodo indirecto)
9.4 Mtodo de lote placebo
10. Metodologas analticas
11. Determinacin de lmites de aceptacin
1. PRINCIPIOS
1.1. Los objetivos de las buenas prcticas de manufactura incluyen la prevencin de
posible contaminacin y contaminacin cruzada de materias primas y productos
farmacuticos.
1.2 Los productos farmacuticos pueden ser contaminados por una variedad de
sustancias tales como contaminantes asociados con microorganismos, productos
anteriores (ingredientes farmacuticos activos (API) y residuos de excipientes),
residuos de agentes de limpieza, materiales suspendidos en el aire, tales como polvo
y material particulado, lubricantes y materiales auxiliares, tales como desinfectantes
y residuos de productos de descomposicin de:
- Residuos de productos ocasionados por, ej. el uso de cidos y bases fuertes
durante el proceso de limpieza;
- Residuos de productos de los detergentes, cidos y bases que pueden ser
empleados como parte del proceso de limpieza.
1.3 Los procedimientos de limpieza adecuados, desempean un rol importante en la
prevencin de contaminacin y contaminacin cruzada. La validacin de los mtodos
de limpieza aporta evidencia documentada que un procedimiento de limpieza aprobado,
proporcionar un equipo limpio, adecuado para el uso previsto.
1.4 El objetivo de la validacin de limpieza es demostrar que el equipo est
consistentemente limpio de producto, de residuos de detergente y de microorganismos a
un nivel aceptable, para prevenir una posible contaminacin y contaminacin cruzada.
1.5 No se requiere necesariamente de validacin de limpieza para limpiezas no crticas,
tales como aquellas que se realizan entre lotes del mismo producto (o diferentes lotes
del mismo producto intermedio en un proceso a granel), en algunas etapas intermedias,
para pisos, paredes, o exterior de recipientes.
1.6 La validacin de limpieza es fundamental en laboratorios multiproductos y debe ser
ejecutada, entre otros, para equipos, procedimientos de sanitizacin y lavado de
vestuario.
2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos generales de la validacin de limpieza,
excluyendo las limpiezas especializadas o inactivaciones que puedan ser
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el perodo mximo que un equipo puede dejarse sucio antes de ser limpiado,
as como el establecimiento del tiempo que debe transcurrir despus de la
limpieza y antes de ser usado;
los niveles de microorganismos (bioburden);
los procedimientos de limpieza (documentados en un POS existente,
incluyendo definicin de cualquier proceso automatizado) a ser usados para
cada producto, cada sistema de fabricacin o cada parte de un equipo;
todos los equipos utilizados para el monitoreo de rutina, ej.
conductivmetros, pHmetros y analizadores de carbn orgnico total;
el nmero de ciclos de limpieza a ser ejecutados consecutivamente;
los procedimientos de muestreo a ser usados (muestro directo, muestreo por
enjuague, monitoreo en proceso y ubicacin de los puntos de muestreo) y la
justificacin para su uso;
los datos de los estudios de recuperacin (debe establecerse la eficiencia de
la recuperacin de la tcnica de muestreo);
la metodologa analtica (especificidad y sensibilidad) incluyendo los lmites
de deteccin y de cuantificacin;
los criterios de aceptacin (justificando la determinacin de lmites
especficos) incluyendo un margen de error y de eficiencia de muestreo;
la eleccin de agentes de limpieza debe ser documentada y aprobada por la
unidad de calidad y debe estar cientficamente justificada en base a ej.,
la solubilidad de los materiales a ser removidos;
el diseo y la construccin de los equipos y materiales de las
superficies a ser limpiados;
la seguridad del agente de limpieza;
la facilidad de remocin y deteccin;
los atributos del producto;
la temperatura y volumen mnimo del agente de limpieza y
solucin de enjuague; y
recomendaciones del fabricante.
requisitos de revalidacin.
4.1.4. Los procedimientos de limpieza para productos y procesos que son muy
similares no necesitan ser validados individualmente. Un estudio de
validacin de peor caso puede ser considerado aceptable. Para este
enfoque, debe existir un programa de validacin justificada, denominada
bracketing, que aborde aspectos crticos relacionados con el producto,
equipo o proceso seleccionado.
4.1.5. Cuando se lleva a cabo el bracketing de productos, debe tomarse en
consideracin el tipo de productos y de equipos.
4.1.6. Slo debe realizarse bracketing por producto cuando los productos
involucrados sean similares en su naturaleza o propiedades y que sern
procesados usando el mismo equipo. Posteriormente deben emplearse
procedimientos de limpieza idnticos para estos productos.
4.1.7. Cuando se elige un producto representativo, ste debe ser el ms difcil de
limpiar.
4.1.8. Solo debe realizarse bracketing por equipo cuando el equipo sea similar, o
sea el mismo equipo en tamao diferente (ej. estanques de 300 litros, 500
litros
y 1000 litros). Un enfoque alternativo, puede ser validar
separadamente las capacidades mnimas y mximas.
4.2.Informes de validacin de limpieza
4.2.1. Deben mantenerse los registros de limpieza relevantes (firmados por el
operario, verificado por produccin y revisado por garanta de calidad) y la
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8.4. Los equipos deben almacenarse secos despus de su limpieza. No se debe permitir
que agua residual permanezca en los equipos despus de su limpieza.
8.5. Es importante controlar la carga microbiana (Bioburden) a travs de una limpieza
adecuada y un almacenamiento apropiado de equipos, para asegurar que los
procedimientos de esterilizacin o sanitizacin posteriores garanticen la esterilidad
y el control de pirgenos en procesos estriles. Los procesos de esterilizacin de
equipos pueden no ser adecuados para lograr una inactivacin o remocin de
pirgenos significativa.
9. MUESTREO
9.1. General
9.1.1.Normalmente los equipos deben ser limpiados tan pronto como sea posible
despus de su uso. Esto puede ser especialmente importante para las operaciones
con productos tpicos, suspensiones y graneles, o cuando el secado de los
residuos afecten directamente la eficiencia de un procedimiento de limpieza.
9.1.2.Se
consideran
aceptables
dos
mtodos
de
muestreo.
Estos
son: muestreo directo de las superficies y muestreo por enjuague. Generalmente lo
ms deseable es una combinacin de los dos mtodos.
9.1.3.La prctica de remuestreo no debe utilizarse antes o durante la limpieza
y operaciones, y slo es aceptable en casos excepcionales. Un constante reanlisis
y remuestreo puede indicar que el proceso de limpieza no est validado, porque en
realidad estos reanlisis documentan la presencia de residuos y contaminantes
inaceptables, que resultan de un proceso de limpieza ineficaz.
9.2. Muestreo directo de la superficie (mtodo directo)
Nota: Este mtodo de muestreo es el ms comnmente usado e implica la
utilizacin de un material inerte (por ejemplo, algodn hidrfilo) en el extremo de
un asa (se refiere a un "hisopo") que se frota metdicamente en la superficie. Es
importante el tipo de material de muestreo utilizado y su posible impacto en los
resultados de los anlisis, ya que el material de muestreo utilizado puede interferir
con el anlisis. (Por ejemplo, se ha encontrado que el adhesivo utilizado en los
hisopos interfiere con el anlisis de las muestras.)
9.2.1.Los factores que deben ser considerados incluyen: el proveedor del hisopo, el rea
hisopada, nmero de hisopos utilizados, si stos son hisopos hmedos o secos,
manipulacin de los hisopos y las tcnicas de hisopado.
9.2.2.Para determinar la ubicacin de los puntos de muestreos se debe considerar la
composicin de los equipos (por ejemplo vidrio o acero) y su ubicacin (por
ejemplo, aspas, paredes de estanques o accesorios (fittings)). Se deben considerar
las ubicaciones peor caso. El protocolo debe identificar la ubicacin de los
puntos de muestreo.
9.2.3.Deben identificarse las zonas crticas, es decir, las ms difciles de limpiar,
especialmente en los grandes sistemas que emplean sistemas de limpieza en sitio
(Clean in place) semiautomticos o completamente automticos.
9.2.4.El medio de muestreo y el solvente utilizado deben ser adecuados para su
propsito.
9.3. Muestreo por enjuague (mtodo indirecto)
Nota: Este mtodo permite la toma de muestras de una gran superficie, de zonas
que son inaccesibles o que no pueden ser desmontadas rutinariamente y
proporciona una visin general. Las muestras de enjuague pueden entregar
evidencia suficiente de una limpieza adecuada cuando la accesibilidad a las piezas
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de los equipos impide el muestreo directo de la superficie, y puede ser til para
verificar los residuos de los agentes de limpieza, por ejemplo, detergentes.
9.3.1.Las muestras de enjuague deben ser utilizadas en combinacin con otros mtodos
de muestreo tales como el muestreo directo de superficie.
9.3.2.Debe existir evidencia que las muestras son recuperadas con exactitud. Por
ejemplo, una recuperacin de ms del 80% es considerada buena, mayor al 50%
es razonable y menor al 50% no es aceptable.
9.4. Mtodo de lote placebo
Nota: Este mtodo se basa en la fabricacin de un lote placebo, el cual es luego
analizado para detectar la presencia del producto anterior. ste es un mtodo
costoso y laborioso. Es difcil garantizar que los contaminantes se desprendan de
manera uniforme desde la superficie del equipo. Adems, si las partculas del
contaminante o residuo son suficientemente grandes, pueden no dispersarse
uniformemente en el lote placebo.
9.4.1.El mtodo de lote placebo debe utilizarse en conjunto con el mtodo de enjuague
y/o el mtodo de superficie.
9.4.2.Las muestras deben ser tomadas a lo largo del proceso de fabricacin. En estas
muestras deben rastrearse trazas de productos anteriores (tomar en cuenta que la
sensibilidad del ensayo puede ser reducida en gran medida por dilucin de los
contaminantes).
10. MTODOLOGAS ANALTICAS
10.1. Las metodologas analticas deben ser validadas antes de realizar la validacin de
la limpieza.
10.2. En un nivel de limpieza apropiado, las metodologas seleccionadas deben detectar
residuos o contaminantes especficos de la (s) sustancia (s) que se estn analizando
(sensibilidad).
10.3. La validacin de las metodologas analticas debe incluir, segn corresponda:
- precisin, linealidad y selectividad (este ltimo si se buscan determinados
analitos);
- lmite de deteccin (LD);
- lmite de cuantificacin (LC);
- recuperacin, adicionando (spiking) el analito; y
- reproducibilidad.
10.4. El lmite de deteccin para cada mtodo analtico debe ser lo suficientemente
sensible para detectar el nivel aceptable establecido de residuos o contaminantes.
10.5. Se deben utilizar metodologas apropiadas que sean sensibles y especficas cuando
corresponda, y pueden incluir mtodos cromatogrficos (por ejemplo,
cromatografa lquida de alta presin (HPLC), cromatografa gaseosa (GC), y
cromatografa en capa fina de alta presin (HPTLC)). Otros mtodos pueden
incluir (por si solos o en conjunto) medicin del carbono orgnico total (TOC), pH,
o conductividad; espectroscopia ultravioleta (UV), y ensayo por inmunoabsorcin
ligado a enzimas (ELISA).
11. DETERMINACIN DE LMITES DE ACEPTACIN
Nota: no est garantizada la distribucin uniforme de contaminantes.
11.1. Los criterios de aceptacin establecidos para los niveles de contaminantes en la
muestra deben ser prcticos, factibles y comprobables. La justificacin de los
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ANEXO N 4
VALIDACIN DE METODOLOGAS ANALITICAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Principio
General
Metodologas Farmacopeicas
Metodologas No- Farmacopeicas
Validacin de Metodologas
Caractersticas de procedimientos analticos.
1. PRINCIPIO
1.1. Este anexo presenta parte de la informacin sobre las caractersticas que
deben ser consideradas durante la validacin de las metodologas analticas. Puede
ser aceptable emplear enfoques distintos a los especificados en este anexo. Los
laboratorios deben elegir el protocolo de validacin y los procedimientos ms
adecuados para el anlisis de sus productos.
1.2. El laboratorio debe demostrar (a travs de la validacin) que el procedimiento
analtico es adecuado para su finalidad.
1.3. Las Metodologas analticas, deben ser validadas, incluyendo aquellas que se
utilicen para estabilidad.
1.4. Cuando sea apropiado, el departamento de Investigacin y Desarrollo debe validar
las metodologas analticas antes de ser transferidas a la unidad de Control de
Calidad.
2. GENERAL
2.1. La validacin analtica procura demostrar que las metodologas analticas entregan
resultados que permiten una evaluacin objetiva de la calidad especificada de los
productos farmacuticos. La persona responsable del laboratorio de control de
calidad debe asegurar que las metodologas analticas estn validadas. Los
dispositivos analticos empleados para estos anlisis deben estar calificados y los
instrumentos de medicin empleados en la calificacin deben estar calibrados.
Cada nuevo procedimiento de anlisis debe estar validado (6).
2.2. Se debe contar con especificaciones para materiales y productos. Los anlisis a
realizar deben estar descritos en la documentacin de las metodologas analticas
estandarizadas.
2.3. Pueden ser utilizadas, especificaciones y metodologas analticas estandarizadas en
farmacopeas ("metodologas farmacopeicos"), o especificaciones o metodologas
analticas adecuadamente desarrolladas ("metodologas no-farmacopeicos") como
las aprobadas por la autoridad regulatoria nacional de medicamentos.
2.4. Para los estudios de validacin, deben utilizarse estndares de referencia, bien
caracterizados, con su pureza documentada.
2.5. Los procedimientos analticos ms comunes incluyen anlisis de identidad,
valoracin de materias primas y productos farmacuticos, anlisis de
cuantificacin de contenido de impurezas y de lmites de impurezas. Otros
procedimientos analticos incluyen ensayos de disolucin y determinacin del
tamao de partculas.
2.6. Los resultados de las metodologas analticas deben ser fiables, exactos y
reproducibles. Las caractersticas que deben ser consideradas durante el proceso de
validacin de metodologas analticas son descritas en el tem 6 de este anexo.
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- Lmite de deteccin
- Lmite de cuantificacin
- Robustez
6.1.1. Exactitud es el grado de concordancia de los resultados de los ensayos en
relacin al valor verdadero, o la cercana de los resultados obtenidos mediante
el procedimiento al valor verdadero. Normalmente se establece en muestras
del material a ser analizado, que han sido preparadas para determinar la
exactitud cuantitativa. La exactitud debe ser establecida a lo largo del rango
especificado en el procedimiento analtico.
Nota: es aceptable emplear un placebo cargado (Spiked) en que se utiliza
una cantidad o concentracin conocida de un material de referencia.
6.1.2. Precisin es el grado de concordancia entre los resultados individuales. El
procedimiento completo debe ser aplicado reiteradas veces para separar
muestras idnticas extradas del mismo lote homogneo del material. Debe ser
medida por el grado de dispersin de los resultados individuales con respecto a
la media (buena agrupacin) y estar expresada como la desviacin estndar
relativa (DSR).
6.1.2.1. Repetibilidad debe ser evaluada usando un mnimo de nueve
determinaciones que abarquen el rango especificado en el procedimiento,
por ejemplo tres concentraciones con tres repeticiones cada uno, o con un
mnimo de seis determinaciones al 100% de la concentracin del anlisis.
6.1.2.2. Precisin Intermedia expresa variaciones dentro del laboratorio
(usualmente en diferentes das, con diferentes analistas y diferentes
equipos). Si se evala la reproducibilidad, la medicin de la precisin
intermedia no es requerida.
6.1.2.3.
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los resultados del anlisis deben ser evaluados por mtodos estadsticos
apropiados. Deben ser utilizadas un mnimo de cinco concentraciones.
6.1.5. Rango es una expresin de los valores mnimos y mximos de analito
que han demostrado ser determinados en el producto. El rango especificado es
normalmente derivado de estudios de linealidad.
6.1.6. Especificidad (selectividad) es la capacidad de medir inequvocamente el
analito de inters en presencia de componentes tales como excipientes e
impurezas, que tambin puede esperarse que estn presentes. Debe llevarse a
cabo una investigacin de especificidad durante la validacin de los anlisis de
identificacin, de determinacin de impurezas y de valoracin.
6.1.7. Lmite de deteccin, es la cantidad mnima de un analito
que puede ser detectada, y no necesariamente determinada, de manera
cuantitativa. Los enfoques pueden incluir procedimientos instrumentales o no
instrumentales, y podran incluir aquellos basados en:
- Evaluacin visual;
- Relacin seal / ruido;
- Desviacin estndar de la respuesta y la pendiente;
- Desviacin estndar del blanco; y
- Curva de calibracin.
6.1.8. El lmite de cuantificacin es la mnima concentracin de un analito en una
muestra que puede ser determinada con exactitud y precisin aceptable. Los
enfoques pueden incluir procedimientos instrumentales o no instrumentales, y
podran incluir aquellos basados en:
- Evaluacin visual;
- Relacin seal / ruido;
- Desviacin estndar de la respuesta y la pendiente;
- Desviacin estndar del blanco; y
- Curva de calibracin.
6.2. Se resume en tabla 1 las caractersticas (y anlisis) que deben ser considerados al
utilizar diferentes tipos de procedimientos analticos:
Tabla 1
Caractersticas a considerar durante la validacin analtica.
Tipo de
procedimiento
analtico
identificacin
Anlisis de
impurezas
Anlisis de
impurezas
Ensayo
-disolucin (solo
medicin)
-contenido/potencia
Caractersticas
Ensayo cuantitativo
Ensayo lmite
Exactitud
+
+
Precisin
+
+
Repetibilidad
Precisin
+
+
intermedia a
Especificidad
+
+
+
+
Limite de
-b
+
deteccin
Limite de
+
cuantificacin
Linealidad
+
+
Rango
+
+
-: Generalmente esta caracterstica no es evaluada;
+: Generalmente esta caracterstica debe ser evaluada;
a
: En los casos en que se lleva a cabo los estudios de reproducibilidad, la precisin intermedia no es requerida.
b
: Puede ser necesaria en algunos casos.
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ANEXO N 5
VALIDACIN DE SISTEMAS COMPUTARIZADOS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
General
Especificacin del sistema
Especificacin de funcionamiento
Seguridad
Copias de seguridad (back up)
Validacin
Validacin del hardware y software
7.1 Hardware
7.2 Software
1. GENERAL
1.1. Los sistemas computarizados deben ser validados en el nivel apropiado para
su utilizacin y aplicacin. Esto es de importancia en produccin, as como en
control de calidad.
1.2. La utilizacin de un sistema computarizado incluye diferentes etapas. stas son
planificacin, especificacin, programacin, verificacin, commissioning,
documentacin de operacin, monitoreo y modificacin.
1.3. El propsito de la validacin de un sistema computarizado es garantizar un grado
aceptable de evidencia (documentada, datos originales), confianza (cumplimiento
riguroso, fiable y exhaustivo de las especificaciones predeterminadas), uso
previsto, precisin, consistencia y fiabilidad.
1.4. Tanto las especificaciones del sistema como las especificaciones funcionales deben
ser validadas.
1.5. Se debe realizar
validacin inicial.
evaluacin
peridica
(o
continua)
despus
de
la
3. ESPECIFICACIN DE FUNCIONAMIENTO
3.1. Una especificacin del funcionamiento o del desempeo debe proporcionar
instrucciones para verificar, operar y mantener el sistema, as como tambin los
nombres de la(s) persona(s) responsable(s) de su desarrollo y funcionamiento.
3.2. Los siguientes aspectos generales deben tenerse en cuenta cuando se utilizan
sistemas computarizados:
- ubicacin,
- fuente de poder,
- temperatura, y
- perturbaciones magnticas.
Las fluctuaciones en el suministro elctrico pueden influir en los sistemas
computarizados y una falla en la fuente de poder puede resultar en prdida de
memoria.
3.3. Los siguientes requerimientos generales de las Buenas Prcticas de Manufactura
(GMP) son aplicables a los sistemas computacionales:
Verificacin y revalidacin. Despus de un perodo adecuado de funcionamiento
de un nuevo sistema, ste debe ser revisado de manera independiente y comparado
con las especificaciones del sistema y especificaciones del funcionamiento.
Control de cambios. Slo deben realizarse cambios en conformidad con un
procedimiento definido, el cual debe incluir disposiciones para el chequeo, la
aprobacin y la implementacin del cambio.
Chequeos. Los datos deben ser revisados peridicamente para confirmar que stos
han sido transferidos con exactitud y confiabilidad.
4. SEGURIDAD
4.1. Esto es de importancia tanto en produccin como en control de calidad.
4.2. Los datos deben ser ingresados o corregidos nicamente por personas autorizadas
para hacerlo. Los sistemas de seguridad adecuados deben estar correctamente
instalados para impedir el ingreso o la manipulacin de datos no autorizados. Todas
las actividades de ingreso de datos, cambio o correcciones de las entradas
incorrectas y la creacin de copias de seguridad deben llevarse a cabo en
conformidad a los Procedimientos Operativos Estndar (POS) escritos y aprobados.
4.3. Los procedimientos de seguridad deben estar por escrito. La seguridad tambin
debe extenderse a los dispositivos usados para almacenar programas, tales como
cintas, discos y tarjetas magnticas. El acceso a estos dispositivos debe ser
controlado.
4.4. La trazabilidad es de particular importancia y sta debe ser capaz de identificar
las personas que ingresaron datos o hicieron cambios, liberaron materiales, o
realizaron otros pasos crticos en la fabricacin o en control.
4.5. El ingreso de datos crticos a un computador por una persona autorizada
(por ejemplo, el ingreso de una frmula maestra de produccin) requiere una
verificacin independiente y liberacin para uso por una segunda persona
autorizada.
4.6. Deben validarse los POSs para determinados sistemas o procesos, ejemplo, deben
definirse y probarse los procedimientos a seguir en caso de que el sistema falle o se
avere. Ajustes alternativos deben ser realizados por el equipo de validacin, y se
debe disponer de un procedimiento de recuperacin en situaciones de desastre para
los sistemas que necesitan funcionar en caso de averas.
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Software
1. Nivel
1.1 Lenguaje del equipo
1.2 Lenguaje de ensamblaje
1.3 Lenguaje de nivel avanzado
1.4 Lenguaje de aplicacin
3. Validacin
3.1 Funcin
3.2 Limites
3.3 Peor caso
3.4 Reproducibilidad/consistencia
3.5 Documentacin
3.6 Revalidacin
3. Aspectos claves
3.1 Desarrollo de software
3.2 Seguridad del software
4. Validacin
4.1 Funcin
4.2 Peor caso
4.3 Repeticiones
4.4 Documentacin
4.5 Revalidacin
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7.1. Hardware
7.1.1. Como parte del proceso de validacin se deben realizar pruebas y desafos
apropiados al hardware.
7.1.2. Pueden influir en el sistema la esttica, el polvo, las fluctuaciones de voltaje
de la fuente de poder y las interferencias electromagnticas. La extensin de la
validacin depender de la complejidad del sistema. El hardware es
considerado un equipo, y la atencin debe centrarse en su ubicacin,
mantenimiento y calibracin del hardware, as como su validacin/calificacin.
7.1.3. La validacin/calificacin del hardware debe demostrar:
que la capacidad del hardware est acorde con su funcin asignada
(por ejemplo, idioma extranjero);
que opera dentro de los lmites operacionales (por ejemplo, memoria,
puertos de conexin, puertos de entrada);
que se desempea aceptablemente bajo las condiciones del peor caso,
(por ejemplo, largas horas, temperaturas extremas), y
reproducibilidad / consistencia (por ejemplo, desempeando al
menos 3 ejecuciones bajo diferentes condiciones).
7.1.4. La validacin se debe realizar en conformidad a protocolos escritos de
calificacin, y los resultados se deben registrar en los informes de calificacin.
7.1.5. Se debe llevar a cabo una revalidacin cuando se realizan cambios
significativos.
7.1.6. Gran parte de la validacin de hardware puede ser realizada por el proveedor
del computador. Sin embargo, la responsabilidad final por la idoneidad del
equipo usado contina siendo de la compaa.
7.1.7. La compaa debe mantener los datos de la validacin de Hardware y sus
protocolos. Cuando la informacin de la validacin es generada por una
empresa externa, por ejemplo el proveedor del computador, la compaa no
requiere mantener todos los registros de los numerosos resultados de las
pruebas; sin embargo, tales registros deben ser lo suficientemente completos
(incluyendo los resultados generales y protocolos) para permitir a la compaa
evaluar la conformidad de la validacin. Ser inadecuado, por ejemplo, una
mera certificacin de idoneidad del proveedor.
7.2. Software
7.2.1. Software es el trmino empleado para describir el conjunto completo de
programas utilizados por un computador, y que deben estar incluidos en un
men.
7.2.2. Los registros se consideran un Software; se debe focalizar en la exactitud,
seguridad, acceso, conservacin de registros, revisin, doble chequeo,
documentacin y exactitud de la reproduccin.
Identificacin
7.2.3. La compaa debe identificar los siguientes puntos claves de los programas
computacionales: lenguaje, nombre, funcin (objetivo del programa), entrada
(determinar entradas), salida (determinar salidas), punto de control fijo
(variables del proceso que no pueden ser cambiadas por el operador), punto de
control variable (ingresados por el operador), ediciones (rechazar
entrada/salida que no se ajuste a los lmites y minimizar errores, por ejemplo,
ingreso de nmeros de cuatro o cinco caracteres), manipulacin de entrada (y
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ANEXO N 6
CALIFICACIN DE SISTEMAS Y EQUIPOS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Principio
Alcance
General
Calificacin de Diseo
Calificacin de Instalacin
Calificacin de Operacin
Calificacin de Desempeo
Recalificacin
Calificacin de sistemas y equipos en uso
1. PRINCIPIO
1.1. Los sistemas y equipos deben ser apropiadamente diseados, ubicados, instalados,
operados y mantenidos para ajustarse a su propsito previsto.
1.2. Los sistemas crticos, es decir, aquellos cuyo desempeo consistente puede tener un
impacto en la calidad de los productos, deben ser calificados. Estos pueden incluir,
segn corresponda, sistemas de purificacin de agua, sistemas de manejo de aire,
sistemas de aire comprimido y sistemas de vapor.
1.3. El continuo desempeo adecuado de los equipos es importante para asegurar
consistencia lote a lote. Por lo tanto, los equipos crticos deben ser calificados.
2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos generales de calificacin de sistemas y equipos.
2.2. Normalmente la calificacin es aplicable a los sistemas y equipos crticos, cuyo
desempeo puede tener un impacto en la calidad del producto.
3. GENERAL
3.1. El laboratorio debe tener una poltica de calificacin para sistemas y equipos.
3.2. La poltica y el programa de calificacin deben incorporar los equipos (incluyendo
instrumentos) utilizados en la produccin y en el control de calidad.
3.3. Los sistemas y equipos nuevos deben someterse a todas las etapas de calificacin,
incluyendo calificacin de diseo (DQ), calificacin de instalacin (IQ),
calificacin de operacin (OQ) y calificacin de desempeo (PQ), segn
corresponda (Fig. 1)
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Figura 1
Etapas de calificacin
Calificacin de diseo
Calificacin de instalacin
Calificacin de operacin
Calificacin de desempeo
Control de Cambios
3.4. En algunos casos, pueden no ser requeridas todas las etapas de calificacin. Ver
adems las directrices en calificacin de sistemas de purificacin de agua en Anexo
2 y de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC) en Anexo 1.
3.5. Los sistemas deben ser calificados antes que los equipos.
3.6. Los equipos deben ser calificados previo al uso rutinario para proveer evidencia
documentada de que el equipo se ajusta al propsito previsto.
3.7. Los sistemas y equipos deben someterse a recalificaciones peridicas, as como
tambin a recalificaciones despus de cambios.
3.8. Ciertas etapas de la calificacin de los equipos pueden ser realizadas por el
proveedor o por terceros.
3.9. Debe conservarse la documentacin relevante asociada con la calificacin,
incluyendo procedimientos de operacin estndar (POSs), especificaciones y
criterios de aceptacin, certificados y manuales.
3.10. La calificacin debe realizarse de acuerdo a protocolos de calificacin
predeterminados y aprobados. Los resultados de la calificacin deben ser
registrados y plasmados en informes de calificacin.
3.11. La extensin de la calificacin debe basarse en la criticidad de un sistema o
equipo (ej. mezcladores, autoclaves o sistemas computacionales).
4. CALIFICACIN DE DISEO
4.1. Deben considerarse los requerimientos del usuario al decidir el diseo especfico de
un sistema o equipo.
4.2. Debe seleccionarse un proveedor adecuado para el sistema o equipo
correspondiente (proveedor aprobado).
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5. CALIFICACIN DE INSTALACIN
5.1. Los sistemas y equipos deben ser instalados correctamente, de acuerdo a un plan de
instalacin y a un protocolo de calificacin de instalacin.
5.2. Durante la instalacin deben establecerse los requisitos para la calibracin,
mantenimiento y limpieza.
5.3. La calificacin de instalacin debe incluir la identificacin y verificacin de todos
los elementos del sistema, piezas, servicios, controles, medidores y otros
componentes.
5.4. Los dispositivos de medicin, de control e indicadores deben ser calibrados contra
estndares nacionales o internacionales adecuados, que sean trazables.
5.5. Deben existir registros documentados para la instalacin (informe de calificacin
de instalacin) para indicar la conformidad de la instalacin, que debe incluir los
detalles del proveedor y fabricante, nombre del sistema o equipo, modelo y nmero
de serie, fecha de la instalacin, repuestos, procedimientos relevantes y
certificados.
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8
9
10
11
12
13
Real
Desviaciones
Modelo/N serie
Especificacin
Manual
Diagrama/Planos
Cableado
Energa, Corriente
POS (operacin)
POS (mantencin)
POS (calibracin)
Controles de
entrada/salida
Entorno/Requisitos
ambientales
Equipos de anlisis
o instrumentos
Sistemas y servicios
de apoyo
Lista de repuestos,
N de piezas,
proveedores
Otros
Ejecutado por:______________________________________________Fecha:___________________
Desviaciones:_______________________________________________Fecha:__________________
Verificado por:______________________________________________Fecha:__________________
Informe de desviaciones
Desviaciones:_________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Justificacin de la aceptacin: ____________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Impacto en la operacin: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Redactado por:_____________________________________________Fecha:______________________
Informe de calificacin de instalacin
Resultados:__________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
Conclusiones:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
Redactado por: ______________________________________________Fecha:____________________
Aprobacin de Aseguramiento de Calidad por: _______________________Fecha:____________________
Este formato es usado para propsitos de capacitacin y refleja algunos de los posibles contenidos para un
protocolo de Calificacin de Instalacin.
b
Como mnimo, el informe IQ debe incluir la fecha de inicio del estudio, fecha de trmino, observaciones
realizadas, problemas detectados, informacin completa recolectada, resumen de informe de desviaciones,
resultados de todos los anlisis, datos de la muestra (si aplica), ubicacin de los datos originales, otra
informacin relevante del estudio, y la conclusin de la validez de la instalacin.
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6. CALIFICACIN DE OPERACIN
6.1. Los sistemas y equipos deben operar correctamente y su operacin debe ser
verificada de acuerdo con un protocolo de calificacin de operacin.
6.2. Se deben identificar los parmetros crticos de operacin. Los estudios de variables
crticas deben incluir condiciones que abarquen circunstancias y lmites superiores
e inferiores (tambin conocido como condiciones del peor caso).
6.3. La calificacin de operacin debe incluir la verificacin de operacin de todos los
elementos, piezas, servicios, controles, medidores y otros componentes del sistema.
6.4. Deben existir registros documentados para la verificacin de operacin (informe de
calificacin de operacin) que indique la conformidad de la operacin.
6.5. Los Procedimientos de Operacin Estndar (POSs) para la operacin deben
encontrarse finalizados y aprobados.
6.6. Se debe proporcionar capacitacin a los operarios de los sistemas y equipos,
manteniendo los registros de stas.
6.7. Los sistemas y equipos deben ser liberados para el uso rutinario slo una vez
finalizada la calificacin de operacin, siempre que todos los resultados de las
calibraciones, limpieza, mantencin, capacitacin, y ensayos relacionados, se
encuentren conformes.
Ejemplo de formato de un protocolo de calificacin de operacin (OQ) a
Protocolo de validacin ______________________ Calificacin de operacin______pg. _ de ____
Ttulo______________________________________________________________________________
Nombre y direccin del establecimiento_____________________________________________________
Protocolo de validacin N________________________Calificacin de Operacin ________________
Ttulo:______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:______________________________________________________ Fecha:______________
Aprobacin de Aseguramiento de Calidad por:_____________________________ Fecha:______________
Objetivo
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la informacin y
datos relevantes para demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
A ser ejecutado despus de la instalacin, modificacin o reubicacin, una vez que la calificacin de
instalacin haya concluido.
Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema/equipo efectuar la calificacin y registrar los datos.
El supervisor supervisar el estudio, verificar que los registros estn completos, redactar el informe de
desviaciones y el informe de calificacin de operacin.
Aseguramiento de Calidad revisar y aprobar el protocolo y el informe de calificacin de operacin
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Fecha de calibracin
__________________
__________________
__________________
__________________
__________________
__________________
__________________
__________________
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Resultados
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
Fecha
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
Resultados
Fecha
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
________________________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
_____________
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: El siguiente formato es usado para propsitos de capacitacin y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de Calificacin de Operacin.
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7. CALIFICACIN DE DESEMPEO
7.1. Los sistemas y equipos se deben desempear consistentemente de acuerdo a las
especificaciones de diseo. El desempeo debe ser verificado de acuerdo con el
protocolo de calificacin de desempeo.
7.2. Debe contarse con registros documentados para la verificacin de desempeo
(informe de calificacin de desempeo) que indique la conformidad de la operacin
durante un perodo de tiempo. Los laboratorios deben justificar el perodo de
tiempo seleccionado durante el cual se realiza la calificacin de desempeo.
Ejemplo de formato de un protocolo de calificacin de desempeo (PQ) a
Protocolo de validacin _____________________ Calificacin de desempeo______pg. _ de ____
Ttulo_______________________________________________________________________________
Nombre y direccin del establecimiento__________________________________________________
Protocolo de validacin N_______________________Calificacin de desempeo__________________
Ttulo:_______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:_____________________________________________________ Fecha:______________
Aprobacin de Aseguramiento de Calidad por:____________________________Fecha:______________
Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos se desempeen segn lo previsto haciendo funcionar el sistema
repetidamente segn el programa establecido y registrando toda informacin y datos relevantes. Los
resultados deben demostrar que el desempeo cumple de manera consistente las especificaciones
predeterminadas en condiciones normales, y cuando corresponda, en condiciones de peor caso.
Alcance
A ser ejecutada despus de haber concluido y aprobado la calificacin de instalacin y la calificacin de
operacin.
A ser ejecutada despus de la instalacin, modificacin o reubicacin y para la revalidacin a intervalos
adecuados.
Cada pieza de los equipos al servicio del equipo/sistema a validar, deben encontrarse previamente validados.
(por ej., el sistema de agua antes que el generador de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).
Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema o equipo realizar la calificacin y registrar la informacin.
El supervisor supervisar el estudio, verificar que los registros estn completos y redactar el informe de
desviaciones y el informe de calificacin de desempeo.
Aseguramiento de Calidad revisar y aprobar el protocolo e informe de la calificacin de desempeo.
Materiales, Equipos, Documentos
POSs para las operaciones normales del equipo o sistema sometido a prueba (incluidos los formularios para
el registro de datos, tablas, diagramas, materiales y equipos necesarios). Adjuntar copias.
Listado de POS:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
POSs especficos para pruebas de desempeo (incluyendo formularios para el registro de datos, tablas,
diagramas, materiales y equipos necesarios, clculos y anlisis estadsticos a ser efectuados, y las
especificaciones y los criterios de aceptacin predeterminados). Adjuntar copias.
Listado de POS:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
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Justificacin de la aceptacin:
Conclusiones
El siguiente formato es usado para propsitos de capacitacin y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de Calificacin de desempeo.
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8. RECALIFICACIN
8.1. La recalificacin de sistemas y equipos debe realizarse de acuerdo a un programa
definido. La frecuencia de recalificacin puede ser determinada basndose en
factores tales como los anlisis de los resultados relativos a calibracin,
verificacin y mantencin.
8.2. Debe realizarse recalificacin peridica.
8.3. Debe realizarse recalificacin despus de cambios. La extensin de la
recalificacin despus de cambios debe justificarse en base a una evaluacin de
riesgo del cambio. Debe considerarse la recalificacin despus de cambios, como
parte del procedimiento de control de cambios.
9. CALIFICACIN DE SISTEMAS Y EQUIPOS EN USO
9.1. Debe contarse con datos que respalden y verifiquen la adecuada operacin y
desempeo de los sistemas y equipos que han estado en uso durante un periodo
de tiempo y los cuales no han sido objeto de calificacin de instalacin y/o de
operacin.
9.2. Estos deben incluir parmetros de operacin y lmites para variables crticas,
calibracin, mantencin y mantencin preventiva, procedimientos operativos
estndar (POSs) y registros.
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ANEXO N 7
VALIDACIN DE PROCESOS NO ESTERILES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Principio
Alcance
General
Validacin prospectiva
Validacin concurrente
Validacin retrospectiva
Revalidacin
Control de cambios
1. PRINCIPIO
1.1. La validacin de procesos entrega evidencia documentada de que un proceso es
capaz de entregar de manera confiable y reiterada un producto de la calidad
requerida.
1.2. Los principios de la planificacin, organizacin y ejecucin de la validacin de
procesos son similares a aquellos para la calificacin. sta debe ser realizada de
acuerdo a protocolos de validacin de procesos, los datos deben ser recolectados y
revisados frente a criterios de aceptacin predefinidos, y plasmados en informes de
validacin de procesos.
2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos generales de la validacin de proceso para la
fabricacin de productos terminados no estriles.
2.2. Normalmente, la validacin de procesos debe cubrir al menos las etapas y
parmetros crticos en el proceso de fabricacin de un producto farmacutico (por
ejemplo, aquellos que pueden tener un impacto en la calidad del producto).
3. GENERAL
3.1. La poltica y el enfoque de validacin de procesos debe estar documentada, por
ejemplo, en un plan maestro de validacin, y debe incluir las etapas y parmetros
crticos.
3.2. La validacin de procesos normalmente debe comenzar una vez que la calificacin
de los sistemas y equipos de apoyo est finalizada. En ciertos casos, la validacin
de procesos puede ser realizada de manera concurrente con la calificacin de
desempeo.
3.3. A diferencia de otros requerimientos de GMP, la validacin por s misma, no
mejora los procesos. Slo puede confirmar (o no, dependiendo del caso) que un
proceso ha sido apropiadamente desarrollado y est bajo control (10).
3.4. Idealmente toda actividad de desarrollo en sus ltimas etapas debe finalizar con
una fase de validacin, para la cual deben haberse identificado los procesos y
etapas crticas. Esto incluye en particular, la fabricacin de productos de
investigacin y el escalamiento de procesos desde la planta piloto a la unidad de
produccin a escala industrial (10).
3.5. La validacin de procesos normalmente debe encontrarse finalizada previo a la
fabricacin del producto terminado que se pretende comercializar (validacin
prospectiva). La validacin de procesos durante la produccin rutinaria tambin
puede ser aceptable (validacin concurrente).
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4. VALIDACIN PROSPECTIVA
4.1. Los factores o parmetros crticos que pueden afectar la calidad del producto
terminado deben ser identificados durante el desarrollo del producto. Para lograr
esto, el proceso de produccin debe ser desglosado en etapas individuales, y cada
etapa debe ser evaluada (ej: en base a la experiencia o consideraciones tericas).
Cuando se identifican posibles situaciones crticas, se evala el riesgo, se investigan
las posibles causas y se determina su probabilidad y magnitud, se elabora el plan de
ensayo, y se establecen las prioridades. Los ensayos luego son ejecutados y
evaluados y se realiza una evaluacin general. Si al final los resultados son
aceptables, el proceso es satisfactorio. Los procesos insatisfactorios deben ser
modificados y perfeccionados hasta que un estudio de validacin compruebe que
stos son satisfactorios. Esta forma de validacin es esencial para limitar el riesgo
de ocurrencia de errores en la produccin a escala industrial (11).
4.2. De ser posible, la criticidad de estos factores debe ser determinada a travs del
desafo del peor caso.
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4.9. Los lotes deben ser del mismo tamao, y deben ser del mismo tamao a utilizar en
escala industrial. Si esto no es posible, se debe considerar un tamao de lote
reducido en el diseo del protocolo, y cuando comience la produccin a escala
industrial, se debe demostrar la validez de cualquier hiptesis previamente
formulada.
que
proporcionen
una
conclusin
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8. CONTROL DE CAMBIOS
Nota: ver texto principal en validacin.
8.1. Los productos fabricados con procesos que han sufrido cambios no deberan ser
liberados para la comercializacin sin pleno conocimiento y consideracin del
cambio y de su impacto en el proceso de validacin.
8.2. Los cambios que requieren de revalidacin pueden incluir:
- cambios en el proceso de fabricacin (ej: tiempos de mezclado, temperaturas de
secado);
- cambios en los equipos (ej: incorporacin de sistemas automticos de
deteccin);
- cambios en el rea de fabricacin y en los sistemas de apoyo (ej: remodelacin
de reas o un nuevo mtodo de tratamiento de agua);
- transferencia de procesos a otro sitio; y
- cambios no esperados (ej: aquellos observados durante las auditorias internas o
durante los anlisis rutinarios de los datos de tendencia del proceso).
9. PROTOCOLO DE LA VALIDACIN (13)
Ejemplo de formato de un protocolo de validacin de proceso a
Protocolo de validacin _____________________ Validacin del proceso______pg. _ de ____
Ttulo_______________________________________________________________________________
Nombre y direccin del establecimiento__________________________________________________
Protocolo de validacin N_______________________Validacin del proceso__________________
Ttulo:_______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:_____________________________________________________ Fecha:______________
Aprobacin de Aseguramiento de Calidad por:____________________________Fecha:______________
Objetivo
Alcance
Responsabilidad
1. Descripcin del proceso en su totalidad: subprocesos, diagrama de flujo, pasos crticos/riesgos
- Formula Patrn:
- Listado de POS:
POS para las operaciones normales del proceso (utilizados para la fabricacin y limpieza y sanitizacin)
sometido a prueba (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
POS para las pruebas durante la fabricacin, de control de calidad efectuadas durante el proceso (pruebas
validadas) (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
POS para las pruebas especificas del estudio de validacin que se efecta (pruebas validadas) (incluidos los
formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
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Informe PQ/mantencin/
calibracin (sealando fecha)
____________________
____________________
____________________
Aceptado/rechazado
________________
________________
________________
Aceptado/rechazado
________________
________________
________________
Evaluacin
Anexar todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efectuar todos los clculos y anlisis estadsticos (determinados con anterioridad) necesarios.
Comparar con los criterios de aceptacin.
Aprobacin
Presentar el documento a Aseguramiento de Calidad para su examen y aprobacin.
El proceso debe cumplir todas las especificaciones en tres ciclos consecutivos.
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Justificacin de la aceptacin:
Conclusin:
El siguiente formato es usado para propsitos de capacitacin y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de validacin de proceso.
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ANEXO N 8
VALIDACIN DE PRODUCTOS DE INVESTIGACIN (14)
1. Algunos de los procesos de fabricacin para productos de investigacin, que no han
recibido autorizacin de comercializacin (registro sanitario), no pueden ser
validados en la magnitud necesaria para una operacin de fabricacin de rutina. Las
especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden variar
durante el desarrollo. Esta mayor complejidad de las operaciones de fabricacin
exige contar con un sistema sumamente eficaz de aseguramiento de calidad.
2. En el caso de productos estriles, no debe reducirse el nivel de validacin para los
equipos de esterilizacin empleados. La validacin de procesos aspticos presenta
problemas especiales cuando el tamao de lote es pequeo, ya que el nmero de
unidades llenadas pueden no ser adecuado para un estudio de validacin. El llenado
y sellado, el cual es a menudo realizado manualmente, puede comprometer la
conservacin de la esterilidad. Por lo tanto, se debe maximizar la atencin en el
monitoreo ambiental.
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REFERENCIAS
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(7).-
(8).-
(9).-
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