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Enfermedades mitocondriales
Jess Eirs Pual, Carmen Gmez Lado, Manuel Oscar Blanco Barca,
Manuel Castro-Gago
Hospital Clnico Universitario, Santiago de Compostela

INTRODUCCIN Y ASPECTOS
GENERALES
Las mitocondrias son organelas citoplasmticas implicadas en la fosforilacin oxidativa.
La cadena respiratoria mitocondrial (CRM)
est compuesta por cinco complejos (Tabla I)
y dos molculas que actan a modo de nexo
de unin o lanzadera, la coenzima Q y el citocromo c.
La funcin mitocondrial est regulada por un
doble sistema gentico, uno propio, el DNA
mitocondrial (ADNmt), integrado por
16569 pares de bases que codifica 22 ARN de
transferencia, 2 ARN ribosmicos y 13 pptidos de la CRM (Tabla I); el otro comn al
resto de la economa el ADN nuclear

(ADNn), implicado en la sntesis e importacin de la mayor parte de sus protenas. La

procedencia exclusiva del vulo del ADNmt
condiciona que las enfermedades mitocondriales (EM) sigan un patrn de transmisin
particular, bien de forma autosmica (dominante o recesiva) para las alteraciones que
tienen lugar en el ADNn y vertical o materna para las alteraciones del ADNmt.
El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogneos englobados bajo la
denominacin de enfermedades mitocondriales, reservndose el trmino citopatas mitocondriales para disfunciones de la cadena respiratoria mitocondrial. En su clasificacin se
han tenido en cuenta aspectos bioqumicos
(Tabla II) o genticos (Tabla III), siendo dif-

Tabla I. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Su accin y constituyentes principales.

Entre parntesis, el numero de pptidos codificados por el ADNmt
Complejo
I
II
III

Nombre
NADH-CoQ oxidorreductasa

25 polipptidos (7)

Accin
Oxidacin NADH

Succinato CoQ oxidorreductasa 5 polipptidos (0)

Oxidacin sustratos
FADH2 dependientes

QH2 citocromo C
oxidorreductasa

11 subunidades (1)

Oxidacin sustratos
NADH y FADH2 dependientes

Citocromo C oxidasa

13 subunidades (3)

Transfiere equivalentes
reductores del Citocromo C al
oxgeno molecular

ATP sintasa

2 subunidades
Convierte gradiente
12-14 polipptidos (2) transmembrana en energa
(ADP pasa a ATP)

IV

Constituyentes

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Tabla II. Clasificacin de las EM por

defectos del metabolismo energtico

cil una clasificacin que correlacione ambas

con la clnica, por los motivos siguientes:

Defectos de la oxidacin de los cidos grasos

Defectos del metabolismo del piruvato
Dficit de piruvato carboxilasa (PC)
Dficit de piruvato deshidrogenasa (PDH)
Defectos del ciclo de Krebs
Defectos en el acoplamiento oxidacin-fosforilacin
Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial
Dficit de complejos I-V
Deficiencia primaria de coenzima Q10

1. Una misma anomala bioqumica o molecular se asocia con diferentes fenotipos

clnicos.
2. Un mismo fenotipo clnico puede obedecer a anomalas bioqumicas o moleculares diferentes.
3. La severidad de la afectacin clnica no se
correlaciona con la intensidad del dficit
bioqumico.
4. Un rgano bioqumica y molecularmente
afectado, aunque clnicamente silente en
un momento determinado, puede manifestar su disfuncin con la evolucin del
proceso.
5. El continuo descubrimiento de nuevas expresiones clnicas y de nuevos fundamentos gentico-moleculares.

Tabla III. Clasificacin gentica de las EM

Alteraciones del ADNmt
Deleciones nicas (habitualmente espordicas)
Duplicaciones o duplicaciones/deleciones (herencia materna)
Mutaciones puntuales (herencia materna)
Alteraciones del ADNn

CLNICA DE LAS CITOPATAS

MITOCONDRIALES

Alteraciones de los genes que codifican protenas mitocondriales

Mutaciones en genes para subunidades de la
CRM (complejos I y II) (AR)
Mutaciones en protenas ancilares (complejos III, IV y V) (AR)
Alteraciones en la importacin de protenas
mitocondriales (AR)
Alteraciones en la comunicacin intergenmica
Deleciones mltiples del ADNmt (AD, AR)
Deplecin del ADNmt (AR)
Defectos en la traduccin del ADNmt (AR)
Alteraciones en el medio lipdico
Sndrome de Barth (XR)
Alteraciones en la motilidad/fusin/fisin mitocondrial
Atrofia ptica (AD)
CMT 2A
Parapleja espstica familiar (AR)

Si bien existen una serie de sndromes clnicos bien definidos, su caracterstica principal
es la heterogeneidad en sus manifestaciones,
que viene en parte condicionada por los fenmenos de heteroplasmia, segregacin mittica
y efecto umbral, de tal modo que cada tejido
requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso. As, la expresin fenotpica de una mutacin patognica del ADNmt no sigue las
reglas de la herencia mendeliana y depende
en gran medida de las proporciones de
ADNmt normal y mutado que existen en un
tejido en particular (heteroplasmia). El efecto umbral representa la proporcin mnima de
ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo a un nivel suficiente
para que se produzca la disfuncin de un determinado rgano o tejido.

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Prcticamente, cualquier sntoma o constelacin de sntomas relacionados con afectacin

de cualquier rgano o tejido puede ser reflejo
de disfuncin mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los hechos siguientes:
1. Evidencia de trastorno multistmico progresivo, que afecte en proporcin y cronologa variable al SNC, sistema nervioso
perifrico, ojos, audicin, musculatura estriada y corazn.
2. Oftalmopleja externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria.
3. Asociacin de polimioclonas y ataxia
4. Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos.
5. Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un sndrome neurolgico.
6. Episodios neurolgicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like), tales
como hemiparesia, hemianopsia, ceguera
cortical o migraa.
7. Sndrome de talla baja y dficit de audicin progresivo.
En la Tabla IV se hace una aproximacin a
los principales signos y sntomas de las citopatas mitocondriales, relacionndose con la
edad en el momento de su presentacin, especificndose adems los principales sndromes clnicos reconocidos.

DIAGNSTICO
Se fundamenta en la sospecha clnica, sugerida por los datos de anamnesis y exploracin
fsica y apoyada inicialmente por los resultados de exploraciones complementarias generales y ms adelante, especficas de disfuncin mitocondrial. Una posible herencia

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materna puede sugerirse por la presencia de

signos blandos, como talla corta, sordera y
migraas en miembros de la rama materna.
Las exploraciones habitualmente necesarias
para establecer el alcance del proceso a estudio incluyen el examen de fondo de ojo,
EEG, potenciales evocados auditivos, potenciales somatosensoriales, potenciales evocados visuales, electrorretinograma, EMG y estudio electroneurogrfico as como pruebas
de neuroimagen, en concreto TAC cerebral
y, especialmente, RM cerebral, pudiendo ser
muy til la RM espectroscpica. Seales hiperintensas bilaterales en los ncleos de la
base son tpicas de sndrome de Leigh; lesiones tipo infarto en los hemisferios cerebrales
posteriores estn presentes en el MELAS,
mientras que seales difusamente anormales
de la sustancia blanca cerebral se visualizan
en el sndrome de Kearn-Sayre. Las calcificaciones de los ganglios de la base son comunes
en MELAS y sndrome de Kearn-Sayre.
El estudio metablico inicial se orientar a la
demostracin de una alteracin en el estado
de oxidorreduccin plasmtica, evidenciable
en la mayora de los casos. Incluir:
a) Determinacin de cido lctico y pirvico en
sangre y, eventualmente, en especial si predomina la afectacin del SNC, en LCR.
Una muestra aislada normal en ayunas no
descarta una disfuncin mitocondrial y es
preferible la valoracin del comportamiento del cido lctico tras maniobras
de provocacin como: a) una hora despus de la ingesta del desayuno habitual
(en nuestra experiencia hemos encontrado significativo un aumento de cido lctico superior a 5 mg/dL con respecto al basal); b) tras la administracin de 1,5 g/Kg
de glucosa por va oral o, c) tras la realizacin de un ejercicio fsico leve-moderado
(20 minutos de ejercicio, con una FC de

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Tabla IV. Principales signos, sntomas y sndromes especficos en relacin con la edad.
Sntomas o signos
principales
- Cualquiera puede ser
el de presentacin.
- Aislados o
combinados en
distintas asociaciones.

Sndromes principales

RN prenatal 1 mes

1 mes 1 ao

1 aos 10 aos

Hipotona central o
perifrica
Encefalopata
Defecto crecimiento
Insuficiencia heptica
Miocardiopata
Trastorno alimentario
Trastorno hematolgico
Dismorfia facial
Hipoventilacin
Apneas
Convulsiones
Microcefalia
Ptosis palpebral

Debilidad mioptica
Retraso psicomotor
Defecto crecimiento
Trastorno hematolgico
Regresin neurolgica
Convulsiones
Trastorno
gastrointestinal
Coma
Alteraciones oculares

Debilidad mioptica
Intolerancia ejercicio
Ptosis palpebral
Oftalmopleja
Regresin neurolgica
Convulsiones
Defecto crecimiento
Retraso psicomotor
Ataxia
Diabetes
Miocardiopata
Disfuncin neurolgica
intermitente
Hipoacusia
neurosensorial
Retinitis pigmentaria
Trastorno hematolgico
Sndrome malabsorcin
Otros trastornos
endocrinos

Debilidad mioptica
Intolerancia ejercicio
Oftalmopleja
Convulsiones
Atrofia ptica
Retinitis pigmentaria
Regresin neurolgica
Miocardiopata
Migraa
Ataxia
Hipoacusia
neurosensorial

10 aos 20 aos

Leigh
MILS
Alpers
Pearson
Dficit benigno de la
CIT-C oxidasa

MERRF
MELAS
Kearns-Sayre
NARP
MNGIE
CPEO
Pearson
Miopata
Miocardiopata

CPEO
LHON
MERRF
MELAS
Kearns-Sayre
MNGIE
NARP
Leigh

Leigh: Encefalomielopata necrosante subaguda; MILS: Sndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisis
convulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopata mioclnica con RRF; MELAS: Encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmopleja externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: sndrome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardaco, con inicio antes de los 20 aos; NARP: Neuropata sensitivo-motora,
ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropata gastrointestinal mitocondrial con encefalopata; CPEO: Oftalmopleja externa
progresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobstica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancretica exocrina; LHON: Atrofia ptica hereditaria de Leber.

130-140 lpm pueden triplicar el lactato

basal en condiciones normales, multiplicndose por 10 en algunos casos de disfuncin mitocondrial).
b) Relacin lctico/pirvico. Indicador del estado redox citoplasmtico. Un valor inferior a 20 puede indicar defectos a nivel del

complejo piruvato deshidrogenasa o de

las enzimas gluconeognicas, mientras
que un cociente sostenidamente elevado
(mayor de 20 y especialmente de 25) sugerirn una deficiencia de piruvato carboxilasa o un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial.

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c) Relacin hidroxibutirato/acetoacetato. Indicador del estado redox intramitocondrial;

su elevacin tambin ser indicativa de
disfuncin mitocondrial.
d) Concentracin plasmtica de carnitina y sus
fracciones. Un incremento en la forma esterificada con descenso de la forma libre puede ser reflejo de un deficiente metabolismo
intramitocondrial de los cidos grasos.
e) Cuantificacin de aminocidos en sangre.
Una alanina elevada en sangre y/o LCR
se encuentra en especial en los dficits de
PDH.
f) Acidos orgnicos en orina. Puede poner de
manifiesto la existencia de aciduria dicarboxlica.
Las pruebas de confirmacin diagnstica
tienen un doble objetivo, a) la demostracin
del defecto enzimtico (dficit aislado o combinado de complejos de la CRM, dficit de
piruvato deshidrogenasa o piruvato carboxilasa) y b) despistaje gentico molecular de
mutaciones, deleciones o deplecin del
ADNmt y de las alteraciones que se evidencien en el ADNn.
El estudio se efecta a nivel tisular. El tejido
de eleccin es el cultivo de fibroblastos para
los trastornos de la betaoxidadacin y del
metabolismo del piruvato, mientras que en
las citopatas mitocondriales lo es el msculo
esqueltico, por su accesibilidad y su elevada
actividad enzimtica oxidativa. Deben obtenerse varios fragmentos, de los que dos o al
menos uno deben de congelarse inmediatamente a 70 a 80 C, previo paso por nitrgeno lquido. Engloba varios aspectos:
a) Estudios morfolgicos e histoenzimticos.
La tincin con tricrmico de Gomori modificado o mejor, por su sensibilidad, con succinatodeshidrogenasa (SDH) puede poner de

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manifiesto la existencia del marcador principal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas
(RRF), indicativas de proliferacin mitocondrial. En relacin con este hallazgo hay que
tener en cuenta 2 aspectos: 1) no constituyen
un signo patognomnico, pues pueden estar
presentes en algunas miopatas inflamatorias
o distrofias musculares y 2), su ausencia no
descarta patologa mitocondrial, pues su presencia puede depender del momento evolutivo de la enfermedad o de la existencia de una
baja proporcin de DNA mutado que no implica una proliferacin mitocondrial suficiente para formar RRF. Tambin es conocido el hecho de que algunos procesos como
NARP o LHON pueden cursar sin RRF.
La tincin para la actividad de COX muestra
que las fibras RRF se acompaan frecuentemente por fibras COX negativas. La mayor
parte de las RRF son COX negativas, pero no
todas las fibras COX negativas son RRF, sugiriendo que el defecto enzimtico precede a la
proliferacin mitocondrial.
b) Microscopa electrnica. Puede demostrar
cambios estructurales en las mitocondrias
an en ausencia de RRF. Los hallazgos
ms sugestivos incluyen un incremento
en el nmero y tamao de las mitocondrias, crestas anmalas e inclusiones paracristalinas. Tambin pueden observarse
inclusiones lipdicas o de glucgeno. Su
normalidad no excluye una citopata mitocondrial.
c) Estudio bioqumico. Suele efectuarse en
homogenado muscular (muestra previamente congelada). Tiene por objeto la valoracin de la actividad de los diferentes
complejos de la cadena respiratoria mitocondrial.
d) Estudio gentico. Encaminado a la demostracin de alteraciones en el ADNmt y en

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el futuro tambin del ADNn. Los casos de

transmisin materna deben de investigarse en bsqueda de mutaciones puntuales
del ADNmt, mientras que en los casos espordicos pueden estar en relacin con
deleciones-duplicaciones. Si la transmisin es dominante pueden existir de base
deleciones mltiples, mientras que si es
recesiva hay que descartar una posible deplecin del ADNmt.
En la figura 1 se especifica un algoritmo diagnstico para las EM.

TRATAMIENTO
No existe un tratamiento especfico curativo
para las EM
a) Medidas generales:
a) Evitacin de estrs trmico (fiebre o
temperaturas bajas)
a) Evitar ejercicio fsico intenso. El ejercicio aerbico puede mejorar la capacidad
energtica muscular. Si existe mioglobinuria inducida por ejercicio o fiebre se

Figura 1. Algoritmo diagnstico de las encefalomiopatas mitocondriales.

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Enfermedades mitocondriales

proveer una adecuada hidratacin y alcalinizacin urinaria.

a) Evitacin de frmacos depresores de la
CRM (fenitona, barbitricos) as como
inhibidores de la sntesis de protenas
mitocondriales (cloranfenicol, tetraciclinas) o del metabolismo de la carnitina (cido valproico).
b) Medidas farmacolgicas:
Coenzima Q10 (ubiquinona). Potente antioxidante que transfiere electrones desde los
complejos I y II al citocromo C. Su uso se asocia a un beneficio indudable en casos de deficiencia primaria de ubiquinona y controvertido en los dficits de complejos, en los que se
ha usado a dosis elevadas (150-300 mg/da)
con resultados dispares, incluyendo acciones
prooxidantes en especial en deficiencias de
complejos III y IV. En estos casos, sera aconsejable su determinacin previa, indicndolo
slo en casos de dficit. Dosis moderadas parecen prevenir el dao oxidativo y podran
mejorar la tasa de oxidacin del NADH, por
lo que su indicacin principal sera en los defectos del complejo I.
Idebenona. Semejante a la CoQ10. Atraviesa
la barrera hematoenceflica y tiene poder antioxidante. Se recomienda su uso en asociacin a la CoQ10 en dosis crecientes, orales, de
30-120 mg/da en las formas encefalopticas.
Vitaminas. En la deficiencia del complejo I se
han usado altas dosis de riboflavina (200
mg/da) y de succinato sdico (2-4 g/da). En
las deficiencias del complejo II, el tratamiento con vitamina K3 (60 mg/da) y C (2 g/da)
mejora la fosforilacin oxidativa. En las dems alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial se han comunicado observaciones
aisladas de mejora clnica y bioqumica mediante la administracin de otras vitaminas,
como tiamina (100 mg/da), niacinamida

(200 mg/da) y riboflavina (200 mg/da), debido a que actan como cofactores en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. En la deficiencia del complejo IV
puede ser eficaz el cido lipoico (600 mg en 3
dosis/da) al aumentar la sntesis de ATP celular y facilitar la utilizacin y oxidacin de la
glucosa.
Corticosteroides e inhibidores de la monoaminoxidasa. Pueden ser eficaces, debido a que inhiben la peroxidacin y a que protegen las
membranas.
L-carnitina. Si se asocia deficiencia y/o insuficiencia de carnitina plasmtica (carnitina estatificada/carnitina libre > 0.25), su administracin (50-200 mg/kg/da en 4 dosis),
mejora la debilidad muscular, la cardiomiopata y ocasionalmente la encefalopata.
L-Triptfano. A la dosis de 300-900 mg/da
puede ocasionalmente ejercer mejora del
mioclonus y de la ventilacin en algunos pacientes con MERRF.
Dicloroacetato sdico. A la dosis de 25-50
mg/kg/da, inhibe la sntesis heptica de glucosa y estimula su utilizacin por los tejidos
perifricos, favoreciendo el descenso de cido lctico en sangre y LCR por su efecto directo sobre el complejo de la PDH, mejorando el metabolismo oxidativo cerebral. Se
debe usar en asociacin a tiamina.
En algunos casos se han ensayado la creatina
y la asociacin parenteral de citocromo C
con flavina mononucletido y fosfato de tiamina.

PRONSTICO
Aunque habitualmente constituyen procesos
degenerativos, pueden tener un curso crnico estacionario, en forma de manifestaciones

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neurolgicas recurrentes e incluso mostrar

una mejora espontnea hasta la recuperacin, como ocurre con el dficit benigno de
COX. Habitualmente, el pronstico es mejor
en las formas miopticas puras que en las encefalopticas. El tratamiento en general no
consigue ms que un enlentecimiento del
proceso natural, con algunas excepciones entre las que se encuentran procesos primarios
de deficiencia en CoQ10 o carnitina.
Asesoramiento gentico. Cuando la alteracin reside en el ADNn (deleciones mltiples, deplecin del ADNmt, defectos en la
traduccin del ADNmt, alteracin en genes
nucleares que codifican protenas mitocondriales, alteraciones en el medio lipdico y alteraciones en la motilidad/fusin/fisin mitocondrial), la herencia es mendeliana. Para las
deleciones mltiples puede ser autosmica recesiva o dominante y, para el resto, autosmica recesiva. Cuando se conoce el gen podr
posibilitarse un diagnstico prenatal y, en las
dems circunstancias, nicamente podr alertarse sobre la existencia genrica del riesgo.

BIBLIOGRAFA
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NOTAS

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