LAS CAUSAS DEL AUTISMO: ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACION

NEUROBIOLOGICA
Angel Dez Cuervo
Mdico, especialista en Neurologa y Psiquiatra
Director Mdico del Hospital Instituto S. Jos de Madrid
Asesor Mdico de las Asociaciones Pauta y Nuevo Horizonte

INTRODUCCION
La definicin de una enfermedad no slo se basa en la especificacin de los signos y
sntomas que le son caractersticas, sino que, generalmente, se explica por la causa
etiolgica, la anomala subyacente y los mecanismos, patognicos que la producen. Sin
embargo, en el autismo infantil su definicin contina estando basada, casi nicamente, en
los planteamientos originales que Kanner describi en 1943, en cuanto a los rasgos
patognomnicos y bsicos del trastorno, como un sndrome conductual especfico que se
manifiesta, fundamentalmente, por una alteracin caracterstica de la comunicacin, el
lenguaje, las relaciones sociales y los procesos cognitivos, desde el nacimiento o en las
primeras etapas de la vida, donde lo importante no es slo el retraso o el dficit de la
anomala, sino la desviacin profunda y generalizada del desarrollo, sin que se conozca
todava una etiologa nica dominante, la causa subyacente y los mecanismos patognicos
aunque, cada vez con mayor evidencia, se sospeche la existencia de un proceso biolgico
comn y polivalente, que va a alterar el funcionamiento cerebral de los sujetos que lo
padecen, dando lugar a un cuadro caracterstico pero de gravedad, amplitud e intensidad
variables.
El fracaso que, hasta la fecha, han obtenido muchos de los planteamientos de la
investigacin por encontrar la etiologa de este sndrome se debe a que, frecuentemente, se
ha intentado identificar y reducir el problema a un dficit bsico nico, bien de tipo
neuropsicolgico, neurofisiolgico o neuropatolgico, sin poder lograr el propsito, al
comprobar que el autismo es un sndrome general que se encuentra en una gran variedad de
trastornos clnicos, sospechndose que la base orgnica subyacente y los mecanisrnos
etiopatognicos sean tan sutiles y complejos que no resulte fcil detectarlos, al menos en el
momento actual de nuestros conocimientos.
Sin embargo, en los ltimos aos, la investigacin ha comenzado a proporcionar resultados,
todava limitados y necesitados de ms comprobaciones, que sugieren que determinadas
alteraciones (procesos infecciosos, anomalas estructurales e histopatolgicas del cerebro,
modelos especficos metablicos, errores genticos, etc.) sin capacidad etiolgica exclusiva
en la mayora de los casos pueden interrelacionarse para desencadenar la aparicin del
trastorno bsico, aunque sus caractersticas, severidad y evolucin puedan verse afectadas
por otras variables todava desconocidas. Dos cuestiones, sin embargo, parecen cada vez
ms rotundas: 1) el convencimiento de que el trastorno se encuentra en el cerebro de los
nios y no en sus padres, y 2) que debe existir una heterogeneidad etiolgica que, en su da,

permitir establecer y diferenciar subgrupos caractersticos del mismo sndrome. Con una
intencin exclusivamente didctica y sin que suponga preponderancia en el orden
establecido, a continuaci6n se resume el estado actual de nuestros conocimientos sobre las
diferentes causas etiolgicas sugeridas en las distintas investigaciones que podran conducir
a la aparicin del trastorno autista.
I. PROCESOS INFECCIOSOS E INMUNOLOGICOS
Es bien conocido que una invasin vrica del sistema nervioso central (SNC) puede producir
una psicopatologa grave que, en algunos casos, puede identificarse como autismo infantil
aunque, en ocasiones, su presentacin se advierta despus del nacimiento e, incluso, tras
varios meses de vida con un desarrollo normal, ya que ciertos virus son persistentes y
pueden continuar produciendo dao cerebral despus de la infeccin inicial del feto, en un
concepto de encefalitis vrica crnica, con la aparicin tarda de la enfermedad, semejante al
efecto de los denominados "virus lento".
Aunque existen trabajos anteriores, fu Chess y col. quienes establecieron con precisin al
virus de la rubeola como una etiologa evidente en la facilitacin de autisrno. Desde
entonces, numerosos autores describen casos de autismo infantil consecutivos a infecciones
intrauterinas y postnatales por diversos agentes infecciosos (citomegalovirus, herpes simple,
toxoplasmosis gondii, sfilis, etc).
En relacin con esta teora vrica del autismo se ha sugerido la hiptesis de que estos nios
posean una alteracin de su sistema inmunolgico con respuestas alteradas, debido a un
defecto posiblemente gentico de los linfocitos T, que podran hacer al feto ms susceptible
a los ataques vricos y, consiguientemente, a la instauracin de una disfuncin o dao
cerebral. Estas anomalas de sistema inmune de los autistas han podido ser comprobadas por
las respuesta "intensamente deprimidas" que los linfocitos de los nios autistas muestran
ante determinadas sustancias en relacin a los controles, adems, de un nmero reducido de
linfocitos T en una poblacin significativa de casos.
Las explicaciones a esta hiptesis del autismo son varias, sospechndose que una
predisposicin gentica, en relacin con la deficiencia en la funcin del sistema inmune, haga
al feto ms susceptible a ser daado por una viriasis o que, por el contrario, las propias
infecciones vricas puedan contribuir al defecto inmune, por estar presentes en el feto en una
etapa muy temprana de la diferenciacin inmunolgica. Tambin se han sugerido que los
niveles elevados de serotonina (5-HT), presentes en un alto porcentaje de los autistas,
pueden suprimir la respuesta inmunolgica de los linfocitos, al igual que las lesiones
localizadas en el hemisferio cerebral izquierdo, la deprivacin afectiva...
Otros estudios han encontrado diversas alteraciones en el sistema inmune, entre ellas que,
alrededor del 40% de los autistas, tienen reducida significativamente la actividad de las
clulas NK ("naturales asesinas") que forman parte del mecanismo bsico de defensa contra
clulas malignas y clulas infectadas por virus, llegando a plantearse desde hace unos aos,
la posibilidad de que el autismo infantil pueda ser un trastorno autoinmune, al menos en
algunos casos, lo que significara una extraordinaria importancia en la prevencin, el
diagnstico y su posible tratamiento. En este sentido, es alentador y a la vez fascinante

mencionar los trabajos de un equipo investigador en el tratamiento del autismo, mediante la

administracin de extractos dializados de leucocitos obtenidos de sujetos sanos
(habitualmente familiares), en los pacientes con el fin de reforzar su sistema inmune,
alcanzando mejoras espectaculares, sobre todo en aqullos que mostraban anticuerpos
NAFP (Neuron-Axon Filament Proteins) sugiriendo el papel de un virus lento en estos casos
de autismo y, por consiguiente, la asociacin de un agente infeccioso en la etiologa de la
enfermedad.
II. ALTERACIONES METABOLICAS Y BIOQUIMICAS
En 1969, Friedman seala que los nios autistas tenan en un 92% de los casos una
enfermedad metablica, denominada fenilcetonuria (PKU). Esta afirmacin globalizadora ha
sido posteriormente confirmada por diversos autores con porcentajes no siempre
concordantes. Estudios en animales con esta enfermedad experimental permiti observar
que la PKU interfiere con la mielizacin del cerebro y el cerebelo pudiendo verse
especficamente afectados. La posibilidad de que otros errores innatos en el metabolismo de
los aminocidos pudieran coexistir en el autismo infantil ha planteado, en los ltimos aos,
una bsqueda de tales anomalas con resultados poco concluyentes.
Dado que cada vez esta ms admitido que el trastorno cerebral, en la mayora de los casos
de autismo, es microscpico o funcional, propiciado por anomalas neuroqumicas que
alteran o modifican la maduracin del SNC en algunas de las ltimas etapas de su desarrollo,
justifica el inters por estudiar los posibles correlatos neuroqumicos siendo, actualmente, el
hallazgo ms consistente el que por encima del 25% de los autistas presentan un estado
hiperserotoninmico y que esta hiperserotoninemia es familiar, sin que todava haya sido
posible aclarar el mecanismo responsable de esta situacin.
Ya en 1961, se inicia el primer estudio de niveles de 5-HT en sangre de nios diagnosticados
de autismo y de "otras formas de retraso mental". Desde entonces, los resultados no siempre
han sido coincidentes, existiendo trabajos en los que un alto porcentaje de autistas
presentaban niveles considerados normales, frente a los ms numerosos que indican lo
contrario. As mismo, se cuestiona si la medida de los niveles de S-HT corresponde a los que
realmente existen en el SNC, habindose encontrado hiperserotininemia en una amplia
variedad de enfermedades sin sintomatologa autista en todas ellas, y que ese estado
hiperserotoninmico puede variar al tratarse la enfermedad subyacente, sin que est claro
que la disminucin del nivel de 5-HT plasmtica mejore siempre la conducta autista,
discutiendose si los niveles elvados de la 5-HT se correlacionan ms con el grado de retraso
mental o si ellos estn relacionados slo con determinadas caratersticas conductuales del
autismo.
A pesar de la controversia, la conclusin ms aceptada es que la alteracin de la 5HT tiene
una importancia especial para la produccin de los trastornos del desarrollo, incluyendo el
autismo, ya que participa especialmente en la neurognesis de los primeros meses de vida
embrionario, aunque siga sin aclararse si dichos niveles elevados de S-HT en algunos nios
autistas estn presentes tambin en la vida fetal sospechndose, no obstante, que debe de ser
as y que, asociado a factores genticos podra explicar las malformaciones corticales que se

observan en algunos de estos nios (sobre todo polimicrogiria) por su influencia en la

alteracin de la migracin neuronal.
Como conclusin, puede afirmarse que continan sin aclararse los mecanismos metablicos
que expliquen con xito la hiperserotoninemia en el autista, habiendo confirmado, adems,
que el funcionamiento de la principal enzima catablica (MAO), parece ser normal en el
autismo infantil.
Por otra parte, los estudios tambin se han dirigido a la investigacin del metabolismo de la
dopamina (DA) mediante la valoracin del cido homovalnico (HVA), como su principal
metabolito, sin que los hallazgos hayan sido determinantes, habindose encontrado niveles
altos de HVA en lquido ceflorraqudeo (LCR) y en orina, mientras que no se consigui la
misma correlacin en otros estudios, encontrndose las cantidades ms elevadas en los nios
ms gravemente afectados y sin tener relacin con ningn sntoma o conducta autista en
particular. No obstante, aunque estos resultados parezcan contradictorios, se mantiene la
idea de que, al menos un subgrupo de autistas o de determinadas caractersticas, puedan
estar relacionados con la hiperactividad dopaminrgica central que produce inquietud,
estereotipias, autoestimulaciones, reacciones inapropiadas a los estmulos ambientales, etc, y
porque, adems, algunos neurolpticos (bloqueadores de los receptores de la DA) reducen,
a veces, los sntomas conductuales y facilitan los aprendizajes.
Como no poda ser menos, otros neurotransmisores han sido estudiados en relacin con el
autismo, entre ellos la epinefrina (E) y la norepinefrina (NE) en relacin con su influencia
sobre la conducta, habindose encontrado niveles elevados y, en otras, ocasiones,
disminudos, sin que estos resultados puedan concluir diferencias significativas entre los
autistas y los controles, si tenemos en cuenta, adems, las dificultades que este tipo de
estudios entraa, ya que la simple implantacin del catter para la recogida de las muestras
puede producir alteraciones estresantes que modifiquen los resultados.
Tambin se han encontrado diferentes modelos de pptidos anormalmente elevados en orina
de los nios autistas que haban tenido un perodo previo de desarrollo normal lo que
indicara que estos nios no producan las enzimas necesarias para metabolizar los pptidos
de determinados alimentos (sobre todo, leche de vaca), sospechndose que algn pptido
concreto podra ser un marcador biolgico para el autismo infantil. Tampoco estos hallazgos
han podido ser comprobados. No obstante la analoga entre ciertos comportamientos de la
adiccin opicea y el autismo, han sugerido que el aislamiento de los nios autistas, las
conductas autoagresivas, la insensibilidad al dolor, los cambios de humor, las
autoestimulaciones, etc, podran proceder de un exceso de opiceos cerebrales, por
dificultad en su transformacin fisiolgica en encefalinas de accin breve. Una vez ms, los
hallazgos no han sido coincidentes.
Por otra parte, la investigacin tambin se ha focalizado en la bsqueda de errores
metablicos referidos a la purina, encontrndose su mayor inters en la valoracin de la
alteracin funcional de determinadas enzimas y su posible correlacin con dietas especiales
de bajo contenido en purina, todava en fase experimental.
El metabolismo de los carbohidratos en los nios autistas ha sido menos regularmente
estudiado, habindose sealado la coexistencia de autismo con acidosis lctica o

hiperlactatemia sin acidosis, lo que indicara alguna anomala en la utilizacin de la glucosa,

incrementndose la tasa de produccin de lactato en relacin con su tasa de utilizacin,
como consecuencia de una alteracin enzimtica todava desconocida.
Existen en la investigacin otras cuestiones de menor inters, entre las que se puede citar la
descripcin de casos de mucopolisacaridosis, consecuencia de errores metablicos
congnitos que resultan de las anomalas de los componentes boqumicos del tejido
conjuntivo que afectan al SNC, coexistiendo con autismo. Sin embargo, estas descripciones
carecen de inters por su rareza.
III. ESTUDIOS NEUROFISIOLOGICOS Y EPILEPSIA
Las tcnicas neurofisiolgicas han venido jugando un papel importante en el intento de
localizar las alteraciones neurobiolgicas que subyacen en el autismo infantil sin que hasta la
fecha, se haya encontrado un patrn nico de EEG patognomnico de este sndrome.
En la actualidad, se siguen manteniendo dos hiptesis neurofisiolgicas dispares respecto del
autismo. Por una parte, la que considera a este como como consecuencia de una disyuncin
cortical primaria que origina los trastornos del lenguaje, la comuniccin y el dficit
cognitivo especifico. Por otra, la que propone una disyuncin primaria del tronco cerebral
por la que los nios autistas no pueden modular sus propias respuestas a los estmulos
sensoriales y, consecuentemente, sus propias respuestas motoras. Esta ltima hiptesis
sugiere una secuencia rostral directa de las influencias fisiopatolgicas que se originan en el
tronco cerebral y las estructuras diencefalicas sobre la formacin reticular de la
protuberancia, el cerebro medio, la sustancia negra y los ncleos inespecficos del tlamo.
Ambas hiptesis se encuentran basadas en numerosos estudios de EEG cuantitativos
computarizados, estudios con potenciales evocados, respuestas autonmicas, como los
estudios del nistagmus vestibular. Sin embargo, la intencin de reducir el autismo infantil a
un modelo neurofisiolgico ha fracasado al no encontrarse un patrn EEG caracterstico
que, posiblemente no se encuentre nunca, dadas las distintas alteraciones neurobiolgicas
que pueden subyacer en este sndrome, dando lugar a diferentes alteraciones de la actividad
bioelctrica cerebral todava desconocidas en la mayora de los casos. (En la Tabla 1 se
resumen los hallazgos EEG mas representativos).
La utilizacin de las tcnicas de mapas de la actividad bioelctrica cerebral (abc), usada para
el estudio de procesos que afectan al cerebro fue llevada a cabo por primera vez en nuestro
pas, advirtindose que los nios autistas respecto de los controles presentaban: escasa
organizacin y menor diferenciacin topogrfico de la abc, abundancia de ritmos lentos
difusos con predominio en zonas bifrontales, ausencia del predominio del ritmo alfa en zonas
posteriores y una menor reactividad cerebral en la diferentes situaciones estudiadas. Estos
hallazgos, sugieren la existencia de una disfuncin cerebral, y no una lesin cerebral
localizada, como consecuencia de un retraso general de la maduracin cerebral subyacente
en el autismo. Estos resultados, aunque sugerentes, precisan ms comprobaciones con otros
grupos de patologa cerebral y caractersticas equiparables.

TABLA 1. HALLAZGOS EEG EN AUTISMO INFANTIL

* Actividad irregular de bajo voltaje (Hutt y col. 1965)
* Disminucin de ritmo alfa (Hermelin y O'Connor, 1970)
* Mayor enlenticimiento y menor variabilidad de la amplitud total (Small, 1975)
* Descargas bilaterales epileptiformes (Martinoviz, 1978)
* Actividad paroxstica frecuente (DeLong y Col.,1981)
* Menos actividad de ritmo alfa y menor voltaje en hemisferio izquierdo (Diez Cuervo.
1982)
* Mayor actividad lenta, menor asimetra interhemisfrica (Cantor y col.,1986)
Un alto porcentaje de nios autistas son particularmente vulnerables para presentar crisis
epilpticas, siendo ms frecuente (15%) en la primera infancia la aparicin de espasmos
infantiles con hipsarritmia, como consecuencia documentada de esclerosis tuberosa, aunque
puedan existir otras patologas. Es igualmente significativo el inicio de crisis epilpticas en la
adolescencia y edad juvenil de autistas, hasta entonces asintomticos, con porcentajes que
oscilan alrededor del 25% de los casos, siendo las crisis parciales complejas la forma ms
frecuente de presentacin. Debe suponerse que estas crisis epilpticas sean consecuencia de
algn tipo de encefalopata subyacente que, adems, sea responsable de la sintomatologa
autista y, posiblemente, del retraso mental acompaante. Debe advertirse que, aunque los
nios autistas ms gravemente afectados, tienen un riesgo mayor para desarrollar crisis
epilpticas, stas pueden presentarse en autistas adolescentes con buen nivel mental. (Esta
cuestin ha sido ampliamente revisada por Diez Cuervo 1982, 1991; Diez Cuervo y col,
1987). (La Tabla 2 muestra los principales trabajos realizados sobre epilepsia en autismo).
IV. ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN
Cada vez son ms numerosos los grupos de investigacin que pretenden localizar una
anomala estructural especfica del encfalo en los autistas, mediante la utilizacin de
tcnicas cada vez ms sofisticadas y precisas, ya que el hecho de que la mayora de los nios
con lesin cerebral demostrada no desarrollen un cuadro de autismo, hace suponer que la
alteracin cerebral, si es que existe, debe ser tan sutil que los mtodos actuales no son
capaces de descubrirla siempre. En estos estudios se incluyen, por orden histrico, la
utilizacin de las tcnicas siguientes: neumoencefalografa (NEG), tomografa axial
compurizada (TAC), resonancia magntica nuclear (RMN), tomografia de emisin de
positrones (PET) y tomografa computarizada de emisin de fotones simples (SPECT).
Al igual que viene ocurriendo en los anteriores apartados, se puede adelantar que todas estas
tcnicas de neuroimagen no han conseguido encontrar todava pruebas evidentes de lesiones
concretas o especficas, teniendo en cuenta la suposicin de una heterogeneidad etiolgica
de este trastorno.
TABLA 2. ESTUDIOS SOBRE AUTISMO INFANTIL Y EPILEPSIA
Autor

Edad

Autistas

Epilepsia

E/A

Lottter, 1966
8-10
Rutter y col., 1967
5-19
Rutter, 1970
15-29
Kanner, 1971
29-39
DeMyer y col., 1973
9-15
Lotter, 1974
16-18
Keykin y MacMahon, 1979 13-18
Negron y col., 1981
13-18
Tsai y col., 1981
13-20
Dez Cuervo, 1982
2-20
Jacobson y Janicki, 1983
10-21
Jacobson y Janicki, 1983
+22
Diez Cuervo, 1986
3-15
Volkmar y Nelson,1990
12-33

135
63
63
9
120
15
132
59
102
104
455
84
186
192

16
10
18
2
17
3
17
9
23
20
50
15
40
41

11,8
15,9
28.6
22.2
12.9
20
12.9
15.2
22.5
19.2
11.0
17.9
21.5
21.3

A) Estudios con NEG

Entre los primeros estudios neuroradiolgicos merecen atencin los publicados en la dcada
de los 60, encontrndose ensanchamientos discretos y moderados del sistema ventricular
como los hallazgos ms frecuentes, confirmndose stos, posteriormente, en otros estudios
en los que, adems, se informa de la existencia de un agrandamiento del asta temporal del
ventrculo lateral izquierdo en el 88% de los casos, con aplanamiento y atrofia de los
contornos del hipocampo, hidrocfalo benigno, etc.
B) Estudios con TAC
En un primer estudio inicial sobre 16 sujetos autistas se encontr que nueve de ellos (57%)
presentaban una regin parieto-occipital derecha ms amplia que la izquierda, precisamente
cerca de la zona del lenguaje. Posteriomente, aunque otros estudios fracasaron para
confirmar estos hallazgos, nuevas exploraciones confirmaron la existencia de un aumento del
tamao ventricular bilateral, la asimetra descrita, hidrocfalo y lesiones circunscritas en el
parnquima, sugiriendo que estas anomalas corresponden a casos de autistas con
enfermedad neurolgica sin observarse siempre en casos idiopticos.
Sin embargo en autistas sanos fsicamente se ha comprobado aumento tanto de los
ventrculos laterales como del III ventriculo, llegndose a observar que el tamao del III
ventrculo en los nios autistas se increment con la edad, lo que podra indicar atrofia
progresiva de otras estructuras cerebrales, sugiriendo un trastorno progresivo del tlamo,
hipotlamo y cerebro medio que rodean al III ventriculo, advirtiendo que el deterioro de
estas estructuras cerebrales podran explicar por qu algunos autistas comienzan a tener
crisis epilpticas, disminuyen su capacidad intelectual o motora y presentan un agravamiento
global de sus sntomas a partir de la adolescencia y edad juvenil.
Utilizando esta tcnica otros autores informan del incremento del IV ventriculo y atrofia
cerebelosa en los nios autistas, sin que sto haya podido confirmarse en estudios sobre

autistas adultos sanos. En nuestro pas, sobre una muestra de 104 nios autistas se encontr
aumento del asta temporal izquierda en siete casos y una regin parieto-occipital derecha
ms ancha en 12 casos, mantenindose porcentajes similares en una revisin de 186 casos
llevados a cabo por el mismo autor, aunque la mayora de las alteraciones neuroradiolgicas
se encontraban en nios autistas epilpticos.
Numerosos estudios han utilizado la tcnica de TAC con hallazgos patolgicos frecuentes
pero inespecficos (porencefalia temporal izquierda, quiste del septum pellucidum, hipoplasia
cerebelosa, microcefalia, etc).
C) Estudios con RMN
Las investigaciones con esta tcnica han desplazado rpidamente a la TAC como el mtodo
de eleccin para obtener informacin anatmica detallada del cerebro, al permitir la
valoracin de las estructuras de la fosa posterior y de algunas partes de los lbulos
temporales inaccesibles a la TAC, adems de poder visualizar el encfalo en distintos planos,
sin exponer a radiaciones a los sujetos de estudio.
Por primera vez la RMN advierte alteraciones en el cerebro y cerebelo de nios autistas que,
posteriormente, van a ser confirmadas o rechazadas por distintos autores. As, en un estudio
sobre 14 autistas de alto funcionamiento, se encontr que el 43% de los casos presentaban
sustancia gris heterotpica, anomalas de los ganglios basales, dilatacin de los ventrculos
IV y laterales, quiste en lbulo temporal derecho, tronco cerebral ms pequeo, etc.
Ha merecido un mayor inters las investigaciones realizadas ltimamente sobre el cerebelo,
en las que se ha demostrado la existencia de una hipoplasia significativa en autistas sin
retraso mental, sin crisis epilpticas y sin historia de trauma de parto, con una especial
disminucin de los lbulos VI y VII del vermis cerebeloso, como un trastorno del desarrollo
ms que como consecuencia de una atrofia. Hoy da se sospecha que el cerebelo participa
en la modulacin de la ms alta funcin cortical y de la emocin, jugando un papel
importante en la conducta afectiva, adems de en el aprendizaje visoespacial, entre otras
funciones. La evidencia sugiere que las anomalas anatmicas advertidas en el cerebro y
cerebelo hayan sido adquiridas en el desarrollo temprano, y que estas reas son crticas para
la funcin normal cognitiva, la memoria y la conducta, principalmente.
Por otra parte, las anomalas halladas en el cerebelo concuerdan con los hallazgos
microscpicos post-mortem, aunque la ligazn entre estas anomalas cerebelosas y el
autismo infantil estn todava por determinarse, existiendo algunos autores que no
encuentran diferencias en las reas sagitales medias de la protuberancia, IV ventrculo y
lbulos mientras que una mayora vienen confirmndolo, segn se resume en la Tabla 3.

TABLA 3. ESTUDIOS DE RESONANCIA MAGNETICA EN AUTISMO.

. Hipoplasia del cerebelo (Courchesne y col.,1987)
. Aumento de fosa posterior (Gaffney y col., 1987)
. Protuberancia reducida (Gaffney y col., 1988)

. Hipoplasia lbulos VI y VII cerebelosos (Courchesne y col., 1989, Reis y col., 1988;
Murakaini y col., 21989, Piven y col., 1990)
. Atrofia vermis cercebeloso (Nowell y col., 1990)
. Malforrnaciones corticales cerebrales (Piven y col., 1990)
. Hipoplasia tronco cererbral (Gaffney y col., 1988; Gaffney y col., 1989; Hashimoto y Col.,
1992)
. Normalidad (Ritvo y Garber y col., 1989; Garber y Ritvo, 1992)
Resulta de evidente inters el estudio publicado de RMN localizado sobre la corteza
cerebral en 13 autistas varones de alto funcionamiento, encontrandose que ms de la mitad
presentaban alteraciones que incluan polimicrogiria, esquicencefalia y macrogira, lo que
significa una detencin en la migracin de las neuronas en el cortex cerebral, que tiene lugar
durante los seis primeros meses de gestacin, perodo de mayor migracin celular.
Alteraciones semejantes consecutivas a esta anomala en la migracin neuronal se han
encontrado en el sndrome de Asperger y, aunque el significado exacto de estos hallazgos no
est claro, se sabe que un retraso en la mielinizacn y en la alteracin migratorio existen en
diversas entidades clnicas (PKU, rubeola congnita,...) que han sido asociadas con los
sndromes autistas.
D) Estudios con PET
Se trata de una tcnica nueva que facilita imgenes tridimensionales que permite medir el
metabolismo energtico cerebral, riego sanguneo, niveles farmacolgicos, tisulares, fijacin
a los receptores, etc, aunque se encuentre muy limitada su utilizacin en nios por la gran
cantidad de exposicin radiactiva que las tcnicas actuales proporcionan.
En un estudio piloto realizado sobre autistas en el National Institute on Aging (NIA, de
Bethesda, Maryland) se demostr que stos, respecto de los controles, tenan tasas
metablicas absolutas as como un metabolismo de glucosa, riego cerebral regional y
utilizacin de oxgeno tambin ms elevados en el hemisferio cerebral derecho, y los lbulos
frontales y parietales, tenan un metabolismo inferior a los valores medios del resto del
cerebro. Estos hallazgos metablicos podran explicar, en parte, los resultados funcionales
neurofisiolgicos citados anteriormente. Aunque otros estudios han confirmado la utilizacin
de tasas elevadas de utilizacin de glucosa en la mayor parte del cerebro de los autistas
adultos estudiados, existe otro que no encuentra tales diferencias y, recientemente, una
investigacin realizada con esta tcnica en el cerebelo de siete autistas adultos no retrasados
tampoco encuentra diferencias significativas en el metabolismo medio de la glucosa, aunque
todas las tasas medias de la glucosa de los autistas eran iguales o mayores que las de los
controles.
E) Estudios con SPECT
Aunque son todava escasos los trabajos realizados con esta tcnica en sujetos autistas, en
un estudio reciente se informa sobre el hallazgo de disminucin de riesgo sanguneo total en
los cerebros de los autistas, con una disminucin regional mayor en los lbulos temporal
derecho y ambos lbulos frontales. Ya anteriormente, otros dos grupos de investigadores
haban informado de resultados semejantes, no siendo confirmados estos hallazgos en otros
estudios, y en otro ms reciente, realizado en 21 nios autistas en 5-11 aos de edad, se

concluye que no se encuentra disfuncin cortical regional en el autismo aunque, a la luz de

las limitaciones metodolgicas, no se puede excluir la posibilidad de disfunciones
subcorticales o ms localizadas, lo que podra confirmar los resultados preliminares del
estudio de Gteborg (C.Giliberg, no publicado) que sugiere la afectacin de ambos lbulos
temporales con un riego sanguneo reducido.
La interpretacin que actualmente sugieren las tasas elevadas del metabolismo de glucosa es
que stas pueden representar "islotes" de metabolismo cerebral ineficaz, consecutivos a
zonas de dao temprano del desarrollo enceflico, produciendo circuitos neuronales
hipoactivos y pobremente integradores, que dificultan una actividad funcional adecuada.
V. ESTUDIOS NEUROPATOLOGICOS
Resulta sorprendente que, despus de 50 aos de vigencia del sndrome autista, existan
todava tan pocos estudios de neuropatologa cerebral que podran servir para esclarecer
muchos del los mecanismos etiopatognicos del trastorno. Posiblemente, esta escasez
investigadora se deba a la falta de desarrollo de las tcnicas necesarias para su realizacin.
Los primeros estudios post-mortem del cerebro de nios autistas no revelaron hallazgos
especficos de inters. Sin embargo, gracias a tcnicas ms sofisticadas de valoracin
histoenzimolgicas, mediante la utilizacin de la microescopa electrnica, se han llegado a
describir hallazgos que suponen un avance notable. Entre ellos: importante despoblacin
neuronal, menor tamao de las neuronas y peor distribucin, incremento de la glia,
disminucin del nmero de espinas dendrticas (el desarrollo de las espinas dendrticas se
inicia alrededor de la 30 semana de gestacin, continuando hasta el ao de edad o algo ms)
y otras alteraciones en la amgdala, el cerebelo y el hipocampo con una zona clara (lmina
desecante) en el crtex entorrinal que, normalmente, desaparece a los 15 meses de edad.
Mas recientemente, en un estudio realizado en los cerebros de cuatro varones autistas de 1022 aos de edad , se ha encontrado una significativa disminucin del nmero total de clulas
de Purkinje en el vermis y los hemisferios cerebelosos, lo que podra explicar las dificultades
del sujeto autista para el procesamiento de la informacin sensorial, entre otras cuestiones, y
una posible alteracin del eje cerebelo-vestibular y, consiguientemente, puede ser el origen o
la consecuencia de alteraciones en la estructura y funcionamiento de otras reas cerebrales
alejadas, segn est suficientemente documentado.
VI. FACTORES GENETICOS Y CROMOSOMICOS
De manera intencionada, se ha dejado para el final de esta exposicion este subgrupo de
alteraciones por entender que posiblemente, sea este el campo de la investigacin en la
etiologa del autismo que ms prometedores beneficios va a poder reportar en un futuro,
tanto en el conocimiento casual como en su posible tratamiento, habida cuenta de los
espectaculares avances que la gentica nos viene proporcionando ltimamente.
En la actualidad, el estudio para la comprensin de las influencias genticas sobre los
trastornos psquicos intenta aunar dos enfoques, hasta hace poco tiempo aparentemente

enfrentados en los modelos de investigacin. Por un lado, la hiptesis de trabajo es

identificar un trastorno gentico conocido y analizar las anomalas conductuales que se
relacionan con l. Es decir, una alteracin gentica o cromosmica producira un
planteamiento, hasta ahora el ms utilizado en las investigaciones genticas de la conducta,
es intentar que, una vez precisado un fenotipo conductual, estudiar con qu frecuencia se
presenta en las familias, sugiriendo una alteracin subyacente neurobiolgica consecutiva a
la existencia de algn marcador gentico conocido o por descubrir.
En los ltimos aos, en los planteamientos investigados sobre autismo infantil se han venido
utilizando ambos procedimientos, en un intento por precisar las posibles implicaciones
genticas existentes en un trastorno en el que, en la actualidad, se admite la presencia de una
enfermedad gentica en el 10-20% de los casos, sospechndose que esa proporcin ir en
aumento segn mejoren las tcnicas actuales de la investigacin, con la utilizacin de la
biologa molecular y, sobre todo, con los estudios referidos al DNA.
En el primer enfoque, se encontraran las distintas anomalas en el cariotipo de algunos
autistas que, aunque carecen de suficiente identidad y significacin para poder asegurar una
hiptesis razonada de la etiologa del autismo, son cada vez ms numerosas, advirtiendse
que excepto los cromosomas 7, 14, 19 y 20, el resto de los 23 pares han sido implicados de
alguna manera en el sndrome autista, con alteraciones muy diversas (delecciones, trisomas
parciales, inversin, translocacin, mosaicismo, etc) lo que ha dado lugar a poder precisar
diversas entidades clnicas con sndromes autistas.
Posiblemente merezca prestar una mayor atencin al estudio de la asociacin entre autismo y
el denominado sndrome X-frgil. En la actualidad, este sndrome representa el mayor
porcentaje de autismo conocido que tenga una marcador gentico ncico, consistente en la
falta de sustancia en el extremo distal del brazo largo del cromosoma X que afecta a ambas
cromtides en el punto q27.3.
Este trastorno, fue asociado por primera vez con el autismo en 1969 y comenz a ser mejor
estudiado una vez que supo que la demostracin del punto frgil requera cultivo en medio
pobre de cido flico. Sin embargo, ltimamente se ha comprobado que este mtodo
citogentico en medio deficiente de cido flico da un ndice de falsos negativos ( es decir,
afectados que no expresan la fragilidad del X) por lo que se ha comenzado a utilizar otras
tcnicas ms fiables, como la denominada "Southern blotting", que permitir centrar con
mayor precisin el porcentaje real de esta alteracin en el autismo, que viene situndose
entre 5-16% de todos los casos, segn distintos autores.
A pesar de las numerosas investigaciones, los resultados continan siendo desiguales y
poco concluyentes, como se muestra en un resumen de trabajos (Tabla 4) donde pueden
advertise prevalencias desde el 0 al 18.5%, con una media del 8.l, habindose sugerido que
la posible asociacin del X-frgil con el autismo est ms relacionada con el retraso mental,
presentndose slo en aqullos con retraso cognitivo ms grave. Sin embargo, cuando la
investigacin se invierte, y la bsqueda del X-frgil se hace en la previamente diagnosticada
de autismo, stos porcentajes adquieren una importancia mayor (Tabla 5).
TABLA 4. PREVALENCIA DE X-FRAGIL EN AUTISTAS VARONES

. Brown y col. (1982)

. Wahlstrom y col. (1985)
. Goldfine y col. (1985)
. Fisch y col. (1986)
. Brown y col. (1986)
. Giellberg y col. (1987)
. Crowe y col. (1989)
. Steffengurg y col. (1991)

5/27
6/101
0/34
18/144
24/183
3/15
2/20
2/26

(18.5)
(15.9)
(0.0)
(12.5)
(13.1)
(20.0)
(10.0)
(7.7)

TABLA 5. FRECUENCUA DE AUTISMO EN VARONES X-FPAGIL

. Jacobs y col., 1983
. Brondum-Nielsen, 1983
. Fryns y col, 1984
. Benezechet y col., 1985
. Hagerman y col., 1985
. Brown ycol., 1986
. Borghegraef y col., 1987
. Bregman y col., 1988

2/6 (22.0)
9/27 (33.0)
3/21 (14.0)
15/28 (54.0)
15/48 (31.0)
24/150 (17.0)
9/23 (39.0)
1/14 (7.0)

Hasta hace poco tiempo, se afirmaban dos cuestiones que han sido claramente rebatidas. La
primera era que, con el incremento de la edad, resultaba ms difcil demostrar la anomala
del cromosoma X-frgil, pero en un estudio sobre 102 casos de autistas mayores de 24 aos
se encontr un 16% de X-frgil, superior a la media global; y la segunda, consista en
afirmar que esta alteracin era padecida nicamente por varones (aunque trasmitida por
madres portadoras sanas) habindose encontrado que el efecto cromosmico del X-frgil
juega tambin un papel en las nias autistas.
Se puede concluir esta revisin afirmando: 1) que la asociacin entre autismo infantil y
sndrome X-frgil no est rigurosamente demostrada, 2) que ambas entidades estn
asociadas con retraso mental y 3) que, si las caractersticas autistas de los portadores son
siempre equivalentes, lo que al parecer podra suceder, existira un perfil cognitivo
cualitativamente diferente entre ambas entidades, mientras que podra encontrarse un
solapamiento de fenmenos conductales especficos (por ej., la aversin de la mirada),
sugiriendo que la fisiopatologa subyacente cerebral puede ser distinta y deberse al gen o los
genes implicados.
El segundo enfoque en la investigacin ha confrmado la "familiaridad" del autismo al
comparar su frecuencia en la poblacin general (estimada en 4/ 10.000) con la frecuencia del
trastorno en hermanos que se sita entre un 3-5%; es decir, el riesgo de que los hermanos de
los nios autistas se incrementa en 50-100 veces, respecto de la poblacin general.
Para investigar si en un sndrome existe la posibilidad de una etiologa gentica debe tenerse
en cuenta la agregacin familiar de la anomala (familia mltiple) y los patrones de la misma
en gemelos, siendo las investigaciones ms slidas las que puedan realizarse en gemelos, a
pesar de su dificultad, tanto por la escasa prevalencia del trastorno como por la reducida

tasa de aparicin de gemelaridad. No obstante, hay cuatro estudios sistemticos de gemelos

hasta la fecha. variando la concordancia entre los gemelos monocigticos (rango del 0.36 al
0.99) quienes comparten el 100% de sus genes, de la encontrada en los dicigticos (rango
del 0 al 0.24) que comparten nicamente el 50% de sus genes (Tabla 6), teniendo en cuenta
que la interpretacin de estos distintos resultados est originada por los tamaos de las
muestras, criterios diagnsticos, la inclusin o no de gemelos de uno o ambos sexos. etc.
TABLA 6. FACTORES GENETIVOS/AUTISMO
Concordancia en gemelos MZ

DZ

. Kallman Roth (1956)

. Folstein Rutter (1977)
. Ritvo y col. (1985)
. Smalley Y col. (1988)
. Steffeburg y col. (1989)

17.0
00.0
23.5
09.0
00.0

70.0
36.0
95.7
64.0
89.0

Resulta interesante observar que, cuando unos autores ampliaban el fenotipo conductual
incluyendo otros trastornos cognitivos, la tasa de concordancia se elevaba por encima del
80% en los monocigticos y slo el 10% en los dicigticos. Adems, en un estudio de
seguimiento se muestra que casi todos los gemelos monocigticos con alteracin cognitiva,
que no fueron diagnosticados de autistas en el primer estudio, posteriormente mostraban
dificultades significativas con la interaccin social recproca, lo que significaba una influencia
importante del componente gentico en el autismo. Tambin en otro de los estudios, al
incluir la alteracin cognitiva la concordancia en monocigticos no variaba, mientras que la
del grupo dicigtico se elevaba del 0% inicial al 30%.
El anlisis de segregacin de una muestra de familias mltiples sugiere una herencia
autosmica recesiva, segn se desprende del estudio realizado en 46 familias (41 con dos
hijos autistas y cinco con tres), en la que el autismo infantil representara la forma mas de un
amplio conjunto de trastornos cognitivos determinados genticamente, aunque sin poder
afirmarlo, ya que las agregaciones familiares no implican necesariamente etiologa gentica,
pudiendo influir tambin otras causas. As mismo, la herencia de gen nico sugerida en
algunos estudios de familias mltiples no es un modelo vlido para todos los casos de
autismo, por lo que se ha insinuado la posibilidad de una herencia multifactorial (por la
participacin de un gran nmero de genes o por efectos ambientales que influyen sobre un
riesgo subyacente previo). Esta crtica tambin se ha utilizado en el anlisis de la influencia
gentica y ambiental en los estudios de gemelos, sugiriendo que deberan hacerse
investigaciones sobre gemelos adoptados, comparando los criados juntos y los que crecieron
separados, de tal manera que se pudiera comprobar si la influencia del factor gentico sigue
siendo la misma con el crecimiento o si, por el contrario, difiere, cobrando mas importancia
los factores ambientales. Este planteamiento parece excesivamente riguroso y prcticamente
imposible de llevar a cabo, teniendo en cuenta la rareza de que concurran ambas
situaciones.
El gran reto actual de !a investigacin gentica del autismo es poder determinar qu
proporcin de casos estn causados por genes patgenos, si es que existe alguno, y, en el

caso de estar presentes, determinar dnde se localizan en el mapa gentico, qu cifras

patolgicas transmiten exactamente y si se puede deducir su presencia desde marcadores
clnicos.
Por otra parte, los datos sobre dficits cognitivos y sociales en familias de los autistas
sugieren que el autismo puede ocurrir mediante una interaccin de factores genticos
parcialmente independientes y responsables de dficits distintos, por lo que es probable que
lo que se herede en el autismo es un fenotipo muy amplio, caracterizado por problemas,
cognitivos especficos que afecten tambin al lenguaje y a las relaciones sociales, por lo que
es necesario que la psicologa llegue a precisar, cuando sea posible, el fenotipo esencial del
autismo para poder comprobar si ese fenotipo clnicamente definido es un reflejo vlido del
genotipo subyacente, bien de tipo mono o poligentico, o consecutivo a la interaccin de
factores genticos distintos con otros factores desencadenantes del trastorno.
Esta recomendacin sobre la bsqueda de un fenotipo ajustado y riguroso del autismo se ve
reforzada por el sugestivo planteamiento de la denominada teora de la mente, en la que se
sugiere que los nios autistas tienen un dficit especfico en su capacidad para comprender
lo que los dems piensan, quieren, sienten o creen, y predecir la conducta sobre la base de
ese conocimiento. En otro estudio relacionado con esta cuesti6n, se encontr que la
capacidad de los nios, autistas para comprender las perspectivas de los dems est
fuertemente ligada a su nivel de capacidad social. Posteriormente, se afirma que para
desarrollar una teora de la mente coherente, no basta con la capacidad de atribuir estados
mentales, sino que tambin se necesita experiencia y que, si en autismo infantil existen tres
alteraciones principales (en la comunicacin, imaginacin y socializacin), el desafo para los
psiclogos era encontrar, un componente cognitivo que pudiera explicar estos tres dficits, y
que ese componente, en opinin de estos autores, es la capacidad de imaginar el estado de la
mente de otro individuo. "Este componente est daado en el autismo y sugiere que es
innato y que tiene un sustrato cerebral, y si fuera posible sealar con precisin este sustrato,
se podra identificar el origen biolgico del autismo".
Como vemos, en los ltimos aos adquiere cada vez mayor importancia la hiptesis de que,
al menos algunos casos de autismo tienen un origen gentico, hacindose difcil la bsqueda
del gen o los genes implicados, a pesar de la utilizacin de tcnicas altamente elaboradas
para "mapear" genes e intentar aislar las reas cromosnicas alteradas y que puedan estar
ligadas al autismo.
Hasta ahora, no se han encontrado marcadores definitivos, habindose sealado ligazn
gentica probable con el locus ABO en el cromosoma 9, el locus D-esterasa en el
cromosoma 13, la haptoglobina en el cromosoma 16, etc y, hace tan slo unos meses,
investigadores franceses han encontrado el marcador HRAS, localizado en el cromosoma
11, asociado con autismo. Este hallazgo parece tener un extraordinario inters ya que este
gen marcador del HRAS participa en el desarrollo del sistema nervioso, en la regulacin de
su crecimiento y en la diferenciacin de las clulas nerviosas. Curiosamente, este gen ha sido
localizado en una regin del cromosoma 11 en la que, anteriormente, se han encontrado
otros dos genes (el de la tirosina hidroxilasa y de un receptor de la dopamina) implicados
potencialmente en ciertas afecciones psiquitricas. No obstante, como sucede en todos estos
hallazgos, a pesar de su considerable significacin, todava no est firmemente establecida.

Posiblemente, habra que plantearse con mayor rigor la investigacin gentica sobre casos de
autismo con y sin retraso mental, con y sin anomalas fsicas menores, con y sin alteraciones
estructurales cerebrales, etc., para poder determinar si, realmente, existen diferencias
genticas claras entre los distintos grupos, lo que permitira, adems, la posibilidad de un
consejo gentico a las familias que lo solicitan y que, actualmente, slo es posible hacerlo en
un reducido nmero de casos (alrededor del 20%) en los que la etiologa est bien
determinada (sndrome de X-frgil, esclerosis tuberosa, fenilcetonuria,...) no siendo posible
precisar otros con ms seguridad ante, por ejemplo, la eventualidad de una herencia
autosmica recesiva que pueda ser potenciada por otros factores ambientales, u otros casos,
desencadenados por una herencia multifactorial todava desconocida.
CONCLUSION
A la vista de los conocimientos actuales, podemos finalizar esta exposicin como la
iniciamos, afirmando que, aunque las investigaciones neurobiolgicas han encontrado
diversas anomalas en el autismo infantil, an no se ha conseguido determinar una causalidad
etiolgica nica y que, posiblemente, no se encuentre nunca si tenemos en cuenta los
mltiples y distintos factores que pueden producir, de diferentes maneras y con intensidad y
amplitud variables, la alteracin del SNC en el que se asienta el sustrato biolgico del
trastorno.
Esto sugiere, adems, la posibilidad de la existencia de diferentes subgrupos en el sndrome
autista, por lo que la moderna investigacin neurobiolgica viene esforzndose en encontrar
la especificidad y selectividad de subgrupos ms homgeneos lo que, adems de facilitar la
posible etiologa de cada uno de los subsndromes, podra proporcionar una prevencin y un
tratamiento ms especficos, al asumir que el autismo infantil, como ocurre con el retraso
mental, no tiene por qu ser una enfermedad particular sino una variedad de enfermedades
con determinadas caractersticas conductuales comunes. As ha sucedido con otras entidades
clnicas (esclerosis tuberosa, sndrome de Rett, sndrome de X-frgil, etc) que, en muchas
ocasiones y durante aos, fueron etiquetados como autismo infantil tpico.
Finalmente, debemos pensar que nuestro conocimiento en las relaciones entre cerebro y
conducta llegar a alcanzarse, y que la definicin del dficit psicolgico concreto del
autismo ayudar a que se desarrollen nuevos mtodos e instrumentos diagnsticos
complementarios, de tal manera, que la psicologa cognitiva y la neurobiologa deben de
trabajar necesariamente juntas, sin planteamientos excluyentes, y vincularse en una tarea
comn para el futuro del diagnstico y tratamiento del trastorno autista.