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INTRODUCCIN
La arquitectura, arte de encerrar el espacio, es la creacin de espacios interiores que resultan confortables y adecuados para el uso al que estn destinados. En cada poca,
en las obras arquitectnicas se detectan una serie de rasgos
comunes, que les confieren una morfologa propia. En
ella influye el tipo de material utilizado, que se moldea o
trabaja de forma distinta segn sus caractersticas y en
consonancia con los conocimientos tcnicos del momento.
Adems, los estilos cambian o bien por las innovaciones
tcnicas o bien por la introduccin de nuevos materiales,
como el hierro en el siglo XX. Y, aunque el arte de un siglo no es superior al de los precedentes, lo es en el sentido tcnico, ya que los medios de trabajo se perfeccionan
constantemente. Por ejemplo, aunque la bveda de crucera, por su manera de montar una estructura de piedra,
supuso una revolucin, en un edificio contemporneo
donde se utiliza hierro, acero y cemento, la descarga de fuerzas se consigue de forma diferente. El muro construido
con sillares, el pilar, la columna y el arco de medio punto, que haban sido utilizados en siglos anteriores, son elementos de la arquitectura romnica. Sin embargo, la construccin romnica se somete a una mtrica espacial: la
longitud de la iglesia no es arbitraria, debe ser mltiplo del
ancho de la nave central, y el ancho de las naves laterales
debe reducirse a un submltiplo de la anchura de la nave
central. Con el mismo material, la piedra, las catedrales gticas estiran sus columnas y se remarca la verticalidad.
Cabe resaltar que una de las caractersticas de la arquitectura gtica es el naturalismo, su aprendizaje de la naturaleza. Parece en parte inspirada en las nervaduras ligeras y resistentes de las plantas; los arbotantes y contrafuertes
evocan animales que soportan su pesado cuerpo sobre
unas verstiles y arqueadas patas. Al comparar un edificio
romnico y otro gtico, construidos bsicamente con los
mismos materiales, se puede observar que tanto los espacios generados como las sensaciones que percibimos son
diferentes (figura 1).
La admiracin que despiertan numerosas obras arquitectnicas no es comparable a la que debera suscitar la
119
2SI
i
Fig. 1.-Arquitectura romnica y gtica. Muro de la nave central de
la iglesia de San Vicente de Cardona del siglo xi -izquierda-, e interior de la catedral de Saint-tiene de Auxerre -derecha-, cuya construccin se inici en el siglo xm y finaliz en el xv.
CRNEA
Epitelio
Membrana
de Bowman
Estroma
Substantia
propria
Membrana de
Descement
Endotelio
Musculars
externa
Musculars
mucosa
Epitelio
Lumen
Lamina
propria
Submucosa
ESFAGO
Fig. 2 . - Seccin de la crnea y del esfago. El diseo o la organizacin
particular de los tipos y capas celulares, al igual que la de la matriz
extracelular, confiere a los tejidos una arquitectura especfica adaptada a los requerimientos funcionales. En la figura se recoge la composicin de la crnea y del esfago.
120
COLGENOS
TIPO
COMPOSICIN
[01,(1)1^,(1)
FIBRILARES
ASOCIADOS
A FIBRAS
(FACITs)
FORMAN REDES
Y ESTRUCTURAS
MICROFIBRI LARES
XI
[a,(V)]2a2(V)
cx,(V)a2(V)a,(V)
a,(Xi)a,(Xi)u s (Xi)
ix
XII
xiv
xvi
xix
xx
a,(ix)a 2 (ix)a,(ix)
[a^xii)],
[a,(Xiv)],
[a,(xvi)]3
[a,(Xix)]s
[a,(xx)]s
IV
VI
Vil
VIII
[a ,(IV)] 2 a2(iv>
a, (Vi)a 2(Vi)a3(vi)
MULTIPLEXINAS
XV
XVIII
ASOCIADOS A
MEMBRANA
(MACITs)
XIII
XVII
,(VH): 3
ra
[a
,\ V I I I j
[a 1 \ V I I I ; |2a2(VMi)
[a ,(X)]3
tOl,(XV)]3
[a,(xvni)]s
regiones son resistentes a la degradacin por proteasas comunes y slo son sensibles a colagenasas especficas. La
composicin de aminocidos del colgeno, tan diferente
de las protenas globulares, es reflejo de la repeticin del
triplete Gly-X-Y, requerimiento imprescindible para la
formacin de la triple hlice. As, en un colgeno que forEstructura y caractersticas
ma una triple hlice continua, una tercera parte de los reLos colgenos son molculas, homo y heterotrimricas, siduos son glicocolas. Es una molcula rica en prolina e hicompuestas por tres cadenas polipeptdicas denominadas droxiprohna (20 %), contiene aminocidos hidroxilados
(hidroxiprolina y hidroxilisina) y, al igual que otras procadenas a. El trmino genrico colgeno engloba a una
superfamilia de protenas que, en vertebrados, est cons- tenas que se secretan, se glicosila en la clula antes de su
tituida por una veintena de molculas diferentes o ms secrecin al espacio extracelular. La estabilidad de esta esde una treintena de cadenas polipeptdicas genticamen- tructura depende de la localizacin de los residuos en el
te distintas (figura 3). Cada una de las cadenas a que for- triplete, siendo crtica la posicin de la glicocola como
man la molcula de colgeno se encuentran formando primer aminocido del mismo. Para que las tres cadenas a
una hlice levgira. Tres cadenas a se asocian entre s for- se aproximen lo suficiente para formar la triple hlice, en
mando una superestructura bsica consistente en una tri- su interior slo puede acomodarse el aminocido ms peple hlice dextrgira, regular y rgida: la triple hlice de co- queo, la glicocola, quedando las cadenas laterales de los
aminocidos de las posiciones X e Y del triplete localilgeno (figura 4).
La secuencia de aminocidos de las cadenas a es singu- zadas hacia el exterior (figura 4). Las mutaciones que
lar, ya que la caracterstica comn de las regiones en tri- producen cambios de la glicocola por otro aminocido
ple hlice, conocidas como dominios colagenosos (COL), conducen a la formacin de colgenos no funcionales e
es la repeticin del triplete glicocola-X-Y (figura 4). Estas inestables, que son degradados intracelularmente o que
121
[NCLEO
Genes de '
TRANS KIITIN
linRNA
colgeno
niRNA
RETCULO ENDOPLSMICO
* (4)
Galactosa
Glucosa
N-glicusilo
APARATO DE GOLCI
7.- IjiipaqueLinnenlo \ exocosis
CADENA a
- Gly - x
- G l y - Pro -
'i-''
ESPACIO
Estructura
PR(M:OI.<;KNO
Seccin transversal
ido descubriendo. Las cadenas a se nombran con un subndice, indicndose entre parntesis el tipo de colgeno.
De este modo, el colgeno de tipo I, que est compuesto
por dos cadenas iguales y una distinta, se reconoce como
[a, (I)], a, (I) (figura 3). Con independencia de cul sea
el tipo de colgeno, las caractersticas de estas molculas
emanan de las de su precursor biosinttico, la molcula de
procolgeno (figura 4).
Propptido
N-termlnal
(139 aa)
EXTRACELULAR
Propptido
C-termnal
(330 aa)
Biosntesis de colgeno
Despus del proceso de transcripcin de los genes y del
procesamiento del RNA mensajero, se sintetizan las cadenas
polipeptdicas, que se modifican, originndose el procolgeno. Una vez secretado al espacio extracelular, y en funcin del tipo de colgeno considerado, el procolgeno
puede remodelarse. El proceso culmina con el ensambla-
122
sustratos y requerimientos
etapas intracelulares
eliminacin del pptido seal
seal peptidasa
hidroxacion de lisina
lisil hidroxilasa
0-glicosilacin de hidroxilisinas
hidroxilisil-galactosil transferasa
O-glicosilacin de galactosil-hidroxilisina
galactosil-hidroxilisil-glucosil transferasa
N-glicosilacion
oligosacaridil transferasa
-Asn-X-Ser(Thr)-
etapas extracelulares
eliminacin del propptido de la regin amino-terminal
procolgeno N-peptidasa
Otra de las etapas implicadas en la biosntesis de co- lentes, como estructura supramolecular. En l se encuenlgeno es la glicosilacin de las cadenas de procolgeno. Los tran los inicialmente descritos de tipo intersticial (tipos I,
hidratos de carbono, principalmente galactosa y glucosil- II y III) y los de tipo V y XI. El colgeno de tipo I es el
galactosa, se unen a travs de enlaces O-glicosdicos a hi- ms abundante, y representa el principal componente fidroxilisinas situadas en dominios que formarn parte de brilar en muchos tejidos. El colgeno de tipo III se enla triple hlice. La reaccin est catalizada por dos enzimas cuentra en casi todos los tejidos que contienen colgeno
(tmnsfemsas de retculo endopldsmico) que requieren catio- de tipo I pero en cantidades muy inferiores. Sus niveles son
nes divalentes. Al igual que las hidroxilasas, estas transfe- elevados durante el desarrollo fetal si bien disminuyen
rasas actan sobre la cadena polipeptdica no integrada progresivamente con la edad. El colgeno de tipo II es el
en la triple hlice. La extensin de la glicosilacin es muy principal colgeno de cartlago. Los colgenos V y XI, por
variable entre los diferentes tipos de colgeno e, incluso, su bajo porcentaje en relacin al contenido total de colgeno
dentro de un mismo tipo; cambia segn el tejido y tam- en estos tejidos, son minoritarios. stos retienen parte de la
bin con la edad. Se ha observado una relacin inversa extensin amino terminal del precursor y participaran en
entre el contenido en hidratos de carbono y el dimetro el control del dimetro de la fibra de colgeno.
de la fibra de colgeno, por lo que uno de los papeles asigLa estructura madura de los colgenos fibrilares connados a la glicosilacin es participar en la fibrillognesis. siste en un solo dominio colagenoso, una triple hlice
Por otro lado, la glicosilacin de ciertos residuos posibi- continua de 300 nm (aproximadamente 1 000 aminocilita la interaccin con otros componentes de la matriz ex- dos), con unas cortas regiones en los extremos que no
tracelular.
adoptan esta estructura, los telopptidos (figura 6). Las
Tras la seleccin de las cadenas, se inicia la alineacin y triples hlices de las molculas maduras de colgeno agreasociacin no covalente de las tres cadenas proa a travs
de los extremos carboxilo-terminales. Se ha postulado la
PROCOLGENO DE TIPO I
existencia de un sitio de nucleacin, una regin con 3-10
tripletes -Gly-Pro-Hyp-, a partir de la cual la propagacin
de la formacin de la triple hlice queda ya slo condicionada a la secuencia de aminocidos de las cadenas polipeptdicas. La asociacin de cadenas se estabiliza con la
formacin de puentes disulfuro, etapa catalizada por la enPROCOLGENO PROTEINASAS
a
o
Carboxiproteinasa
Aminoproteinasa
OH
OH
>
I
J
300 nm
Enlaces de entrecruzamlento
LISILOXIDASA
Telopptldo
Triple hlice
Tipos de colgeno
Micron brilla
Colgenos fibrilares
Hyl
OH
H-N
H-C(CH 2 ) 2 -CH-CH 2 -NH 3
H-C
O=C
Lisil
oxidasa
H-N
OH
I
I
H-C-(CH2)2-CH-C
O=C
H3N-CH2-CH2-(CH2)2-C-H
C=0
- O., Cu :-
.
N-H
CK
|
^CCHj(CH 2 ) 2 -C-H
H
C=O
Aldehidos
Espontneo?
N
OH H
I
I
I
I
C
H-C(CH
2 ) 2 -CH-C=C(CH 2 ) 2 -C-H
O=C
^.C^
C=O
|
OH
Aldehido de
hidroxilisina
125
GAG
DECORINA
TIPO XI
TIPO II
GAG
TIPO IX
COL2
NC3 1
IX
NC2
"
NC1
( GAG
NC4
TIPO I Y III
TIPO XIV
DECORINA
GAG
NC3
TIPO XIV
COL1
NC1
COL2
NC2
Fig. 8 . - Fibras de colgenos intersticiales y colgenos asociados a fibras. Las fibras de colgeno del cartlago estn constituidas por molculas
de colgeno de tipo II y tipo XI revestidas de colgeno de tipo IX; en su superficie se asocian molculas de proteoglicanos, como la decorina (parte superior). En el estroma, las fibras estn formadas por un ncleo de colgeno de tipo V revestido por colgenos de tipo I y III; en
la superficie de la fibra se asocia el colgeno de tipo XIV (parte inferior).
126
lipeptdicas diferentes que, segn se asocien, forman las distintas variantes de colgeno de tipo IV presentes en diferentes tejidos.
Los colgenos de tipo VIII y X, con casi la mitad de los
aminocidos que los intersticiales, alrededor de unos 700
residuos, son los colgenos ms cortos y forman redes hexagonales. El colgeno de tipo VIII, aunque tambin localizado en otros tejidos, es un componente estructural
bsico de la membrana de Descement, sintetizado por las
clulas del epitelio de la crnea (figura 2). En el cartlago,
adems de los colgenos de tipo II y IX, que son biosintetizados por todos los condrocitos, se ha descrito otro
colgeno, el de tipo X. Este presenta una localizacin restringida y es biosintetizado nicamente por condrocitos
hipertrficos. Las estructuras que forma este colgeno homotrimrico pueden reforzar la matriz extracelular en la
zona hipertrfica de la placa de crecimiento.
Otros colgenos
El colgeno de tipo VI, colgeno microfibrilar, forma filamentos con glbulos. Es un heterotrmero en el que una
triple hlice pequea de 105 nm queda flanqueada por
dos dominios no colagenosos que contribuyen con casi
los dos tercios a la masa de la molcula. Tiene una estructura modular multidominio con regiones homologas
a las encontradas en otras protenas. La estructura molecular bsica para la constitucin de las microfibrillas es
un tetrmero, quedando los dominios globulares expuestos hacia el exterior de las mismas (figura 10).
Los colgenos de tipo VII y XVII estn asociados con
estructuras especializadas ancladas a los basamentos membranosos. El colgeno de tipo VII, homotrmero con una
distribucin limitada (piel, mucosa oral y crvix), es el
lices). Los colgenos de tipo XV y XVIII de los basamentos membranosos se han clasificado en la subfamilia de
las multiplexinas (mltiple triple-helix domain and interruptions). Se caracterizan por poseer un dominio central
colagenoso interrumpido y flanqueado por grandes extensiones amino y carboxilo terminales. Al fragmento carboxilo terminal del colgeno de tipo XVIII, denominado
endostatina, se le ha asignado un papel antiangiognico e
inhibidor del crecimiento tumoral.
PROCOLGENO DE TIPO IV
7S
NC1
Interacciones
NC1
TETRMERO
Estructura tipo araa
DMERO
FORMACIN DE REDES
ESTABILIZACIN:
Entrecruzamientos (Lisil oxidasa)
Puentes -S-S-
Fig. 9.- Formacin de redes de colgeno de tipo IV. La molcula de procolgeno de tipo IV, flexible y con inclusiones y deleciones en la secuencia del triplete Gly-X-Y, mantiene los dominios no colagenosos. La interaccin de molculas de procolgeno de tipo IV, que se produce a travs de las regiones 7S y NC1, conlleva la formacin de dmeros, tetrmeros y, en ltimo trmino, redes tridimensionales. stas se estabilizan por enlaces covalentes de entrecruzamiento y por puentes disulfuro.
127
TIPO VI
Triple hlice
MICROFIBRILLA
^^^^^^
105 nm
^zn
_t 1 1 1 1 1 1 1 1 U j
^ 1 1 1 1 1 1 1 1 F"
Ct
Tetrmero
a a
/ 2
Tetrmero
ct
Nt
TIPO Vil
N rf
FIBRAS DE ANCLAJE
-^7
450 nm
Monmero
NC2
NC1 *
60 nm
Dmero
Basamento
membranoso
/^
Placa de
anclaje
Fig. 10.- Caractersticas y versatilidad en la organizacin supramacromolecular de diferentes tipos de colgeno. Tres cadenas a(VI), una de
ellas con una extensin no colagenosa de gran tamao, forman las molculas de colgeno de tipo VI; los monmeros se entrelazan formando microfibrillas en las que parte de los dominios globulares se exponen al exterior. Las molculas de colgeno de tipo Vil, ms largas
y flanqueadas por dos dominios no colagenosos (NC), agregan cabeza-cabeza formando dmeros. Los monmeros se asocian formando manojos cuyos extremos nteraccionan con los basamentos membranosos y las placas de anclaje.
tamente relacionadas con el colgeno. La evidencia definitiva surgi de estudios realizados sobre enfermedades
genticas v, desde entonces, se han llevado a cabo mimerosas investigaciones para descubrir la base molecular de
estos desrdenes hereditarios. La sntesis anormal del colgeno o las alteraciones en su estructura y en la interaccin con otros componentes de la matriz producen numerosas disfunciones en rganos, tales como alteraciones
en el sistema cardio-vascular (aneurismas articos y arteriales, mal funcionamiento de las vlvulas cardacas), en
el ocular (dislocacin de lentes), en el hueso (fragilidad
sea y facilidad para que se produzcan fracturas), en la
piel (cicatrizacin deficiente y distensibilidad inusual) y en
las articulaciones (hipermovilidad, artrosis). El conocimiento que actualmente se est alcanzando sobre las alteraciones genticas tiene, adems, aplicaciones en el pronstico de una enfermedad. Si el defecto molecular puede
determinarse, ser posible predecir, al menos en cierto
grado, la evolucin natural de la enfermedad y tomar precauciones o actuar para paliar sus sntomas.
Las enfermedades del colgeno comprenden un grupo
heterogneo de alteraciones con manifestaciones pleoitrpicas y herencia monognica; son conjuntos de complejidad variable. Como se recoge en la tabla II, su naturaleza puede ser hereditaria o adquirida, y una patologa
puede ser el resultado de una alteracin primaria, por
ejemplo, mutacin en un gen de colgeno, o secundaria,
si el colgeno se modifica a causa de una alteracin que no
est relacionada directamente con esta molcula.
La relacin de enfermedades hereditarias cuyo defecto
primario reside en la molcula de colgeno incluye, al me-
1 ...
enfermedades
hereditarias
sndrome de Ehlers-Danlos
enfermedades adquiridas
deficiencias nutricionales
respuesta a la inflamacin
epidermolisis bullosa
fibrosis
condrodisplasias
aterosclerosis
artrosis
sndrome de Menkes
envejecimiento prematuro
homocistinuria
neoplasia
esclerodermia
COL1A1, COLIA2
tipo tV
COL3A1
tipo II
COL5A1
Osteognesis imperfecta
COL1A1, COL1A2
Condrodisplasias
acondrognesis II
COL2A1
hipocondrognesis
COL2A;
C0L2A1
displasia de Kniest
COL2A1
sndrome de Stickler
COL10Al
sndrome de Marshal
COL 11A 1
Sndrome de Alport
autosmico recesivo
COL4A3, COL4A4
ligado al cromosoma X
COL4A5
con leiomiomatosis
COL4A5, COL4A6
Epidermolisis bullosa
formas distrficas
COL7A1
juncional
COL17A1
atrfica benigna
COL17A1
glomrulo renal y del pulmn, se caracteriza por la produccin de anticuerpos frente al dominio NC1 de la cadena a,(IV). Tambin hay evidencia experimental de que
el colgeno de tipo II desempea un papel crtico como
autoantgeno en la artritis reumatoide; el colgeno de
tipo 1, en la esclerodemia, y el colgeno de tipo Vil, en la
epidermolisis hullosa adquirida.
Fig. 1 1 . - Degradacin de fibras de colgeno en tumores de adenocarcinoma de colon. En muchos tumores la matriz extracelular aparece alterada. Por microscopa electrnica se detectan las fibras de
los colgenos intersticiales que, en este tumor, se visualizan como inmaduras, sin formar o degradadas (A), cuando se las comparan con el
aspecto que presentan en el tejido control (B).
Sndrome de Ehlers-Danlos
Antecedentes
130
caractersticas clnicas
Tipo 1
deficiencias en la fibrillognesis
Tipo II
mutaciones en genes de colgeno de tipo V
Forma menos severa. Elasticidad, extensibilidad y movilidad ligeramente aumentada, pero limitada
a piel y articulaciones de pies y manos.
Tipo III
Tipo IV
mutaciones en el gen COL5A1
(colgeno de tipo III)
Sndrome arterial (ruptura de arterias). Piel fina y pulverizable pero no hiperelasticidad. Mnima
hipermovilidad de articulaciones, limitada a manos y pies.
Tipo V
deficiencia en lisil oxidasa
Tipo VI
deficiencia en lisil hidroxilasa
Tipo Vil
procolgeno N-proteinasa.
mutaciones en genes COL1A1 y COL1A2
(colgeno de tipo I)
Tipo VIII
Tipo IX
alteracin de la actividad de la lisil oxidasa
Piel laxa, pero poco elstica. Hipermovldad de articulaciones moderada. Cicatrizacin normal.
TipoX
defecto en fibronectina
(figura 12). Aunque las anormalidades seas son menos frecuentes, los enfermos pueden presentar pies planos, dislocaciones de las articulaciones, ocasionales o
habituales en funcin de la laxitud de las mismas, deformidad de la columna, deformidad de la pared torcica y osteoartritis. Las complicaciones gastrointestinales son escasas a pesar de las alteraciones que sufre
el tracto gastrointestinal, aunque se pueden formar
hernias inguinales y umbilicales, o perforaciones. Tambin pueden padecer alteraciones neuromusculares,
oculares y orales.
Fig. 1 2 . - Hipermovilidad de articulaciones. Una de las caractersticas detectadas en el sndrome de Ehlers-Danlos es la hipermovilidad
de las articulaciones. Se muestra la facilidad para hacer girar los dedos desde la parte posterior de la mano hacia la parte anterior del
brazo as como la alteracin de las articulaciones entre las falanges
de los dedos.
del gen COL3A1, o a mutaciones puntuales que producen un proceso anormal de eliminacin de intrones o
La severidad de la enfermedad es muy variable, des- que hacen que se reemplacen residuos de glicocola en la
de grave a benigna. En el EDS de tipo I, de tipo grave, regin de la triple hlice.
En el caso del EDS de tipo V, extremadamente raro ya
los pacientes tienen una piel hiperextensible, frgil, pulverizable y una cicatrizacin anormal. Las articulacio- que hay un nmero muy reducido de casos descrito, se
nes muestran hipermovihdad, se detectan deformacio- ha apuntado como posible defecto molecular un nivel
nes del trax y complicaciones vasculares e intestinales. bajo de la enzima lisil oxidasa en la piel y otros tejidos. Esta
deficiencia en lisil oxidasa provocara una disminucin en
La gravedad del EDS de tipo IV se debe a la posibilidad
de que se produzca la rotura de las arterias por la ex- los entrecruzamientos estabilizadores y, por lo tanto, una
trema fragilidad de las paredes de las mismas. Estos pa- disfuncin en las propiedades extensibles de las fibras de
cientes muestran poca hipermovilidad de las articula- colgeno.
ciones, usualmente limitada a los dedos. Aunque la
En el EDS de tipo VI, conocido como el tipo ocular,
hiperelasticidad de la piel es mnima o nula, sta es muy se ha detectado una marcada deficiencia en lisil hidroxifina y traslcida; a travs de ella, en el pecho, abdomen
lasa o cambios en sus propiedades cinticas, cuya actividad
y extremidades, se visualiza claramente todo el rbol ve- en cultivo de fibroblastos se reduce del 2 al 50 % de la
noso. La piel de las manos y pies tiene un aspecto en- actividad normal. Ello se traduce en deficiencias en los
vejecido (acrogeria). Sin embargo, en las personas que entrecruzamientos en los que estn implicados los resipadecen EDS del subgrupo VIII, de tipo benigno, se duos de hidroxilisina. Independientemente del tipo de
detectan pocas alteraciones en piel y articulaciones, li- alteracin o mutacin que sufra la enzima, la consemitndose la manifestacin de la enfermedad al perio- cuencia de esta deficiencia acarrea que el contenido en
donto.
cualquier tipo de colgeno sintetizado disminuya, aunEl defecto molecular bsico no se ha elucidado en to- que de forma variable en distintos tejidos. La falta de
dos los tipos de EDS establecidos, pero lo que s parece correlacin entre la actividad de la lisil hidroxilasa, el
claro es que el colgeno, y en consecuencia el tejido con- contenido en hidroxilisina y la severidad del fenotipo
juntivo, est afectado en mayor o menor grado. Adems, observada han hecho postular ciertas hiptesis. Por ejemen muchas ocasiones el defecto molecular descrito pue- plo, se podran explicar estas discrepancias si existiesen
de ser variable (como puede ser el tipo y posicin de las diferencias especficas tisulares o mltiples formas de la
mutaciones y la clase de cadena de colgeno alterado). enzima, o si la afinidad de la forma de enzima mutada
En los tipos I, II y III, asociados por la sintomatologa, por varios sustratos o por concentraciones crticas de cose ha postulado que el defecto bsico radica en la deses- factores fuera distinta.
tabilizacin de las fibras de colgenos intersticiales debido
Las primeras observaciones sobre el EDS de tipo VII pua un entrecruzamiento anormal, lo que dara cuenta de sieron en evidencia una acumulacin anmala de la molos cambios en las propiedades fsicas de la piel. En algunos
lcula de procolgeno en piel y tendones. Ello apuntaba
casos de EDS de tipo I se ha propuesto que el procesa- hacia defectos en la conversin del procolgeno en colmiento del procolgeno de tipo I est alterado, por lo geno. De hecho, la actividad de la procolgeno N-proque el proceso de fibrillognesis se realiza de forma defecteinasa se reduce por mutaciones entre un 10 y un 40 %
tuosa. En otros casos se ha detectado una reduccin o au- en EDS VIIC. Sin embargo, en EDS VIIA y VIIB no es
sencia de sntesis de la cadena proa : de colgeno de tipo I,
una deficiencia en esta actividad enzimtica, son las muque, junto a una degradacin intracelular del colgeno taciones en las cadenas proa, y proa, del colgeno de
recin formado, se traduce en una reduccin del conte- tipo I el defecto molecular bsico. Est claro que mutanido de colgeno del tejido a la mitad de lo normal. ciones en la cadena procx: originan una cadena de colRecientemente se han descrito mutaciones en el colge- geno alterada, pNa, (I), que retiene la extensin N-terno de tipo V que pueden ser responsables del EDS de minal, que, en condiciones normales, debera ser
tipo II.
eliminada. El mantenimiento de esta extensin interfiere en la fibrillognesis y en el entrecruzamiento, y provoca
El EDS de tipo IV, el de tipo arterial, se ha asociado a
deficiencias en el colgeno de tipo III. Se han descrito la formacin de fibras anormales de colgeno. Aunque
son varias las mutaciones descritas en distintas posiciones,
casos en los que el contenido de colgeno de tipo III en
aorta y piel es muy bajo; la tasa de sntesis de este col- un ejemplo clarificador lo constituye la prdida total o pargeno se puede reducir hasta un 90 %. La formacin de cial en el exn 6 de las cadenas proa, y proa,. Como pala triple hlice es anmala, las cadenas de colgeno anor- radoja, en este caso una delecin trae como consecuenmales se ensamblan lentamente y se producen numero- cia la produccin de una protena ms larga que la normal,
sas modificaciones que hacen que el colgeno, como con- pero con unas propiedades funcionales alteradas. Esta
secuencia de la inestabilidad de la triple hlice, se excrete mutacin causa la eliminacin de un segmento de enlentamente o que la molcula recin formada se degrade tre 18 y 24 aminocidos en la cadena polipeptdica,
intracelularmente. Esto puede ser debido a diferentes perdindose el sitio de reconocimiento de la procolgeno N-proteinasa y, adems, un residuo de Usina crtico para
causas, como la delecin a;enmica en uno de los alelos
Tipos y defecto molecular
132
El defecto molecular se centra en alteraciones en la molcula de colgeno de tipo I. Se han descrito alrededor
de 50 mutaciones que afectan a los dos genes (COL1A1
y COL1A2) del colgeno de tipo I en pacientes con osteognesis imperfecta. Una de las caractersticas de esta patologa es la gran variabilidad clnica con la que se presenta. Est asociada a un amplio espectro de fenotipos
que varan desde leve a severo y letal, y que son el resultado de la heterogeneidad observada a nivel molecular.
Sin embargo, se han intentado agrupar en slo cuatro grupos o tipos, cuyas caractersticas se recogen en la tabla V.
Los fenotipos varan segn la cadena de procolgeno que
est afectada y de acuerdo con la naturaleza y la localizacin de la mutacin. En estos tipos de osteognesis imperfecta (I-VI), el defecto molecular bsico radica en las
mutaciones de los genes de las cadenas de colgeno de
tipo I. En otros dos tipos adicionales de esta enfermedad
(Vy IV), el defecto molecular no se centra en mutaciones
en los genes de colgeno. La incidencia combinada de to133
tipo
alteracin molecular
caractersticas clnicas
tipo 1
tipo II
tipo III
tipo IV
134
Desmosoma
2
\^
5
Filamentos intermedios
| Queratinas 5 y 14
Cadherinas
/Citoesqueleto
O Membrana
O o plasmtica
c c Lmina lcida
/\\I\A ^em'c'esmc)sc>rna
Colgeno XVII
i_
Colgeno IV
Q Lmina densa
(0 C
(0 ^
m E
Proteoglicanos
Elastina, Fibrillina
Dermis
papilar
Fibras de
anclaje
Colgeno Vil
Placa de
anclaje
Fibras de
colgeno
Colgenos intersticiales
(I, III y V)
Colgeno VI
Fig. 14.- Molculas y estructuras detectadas en los sitios de unin dermis-epidermis. Los queratmocitos bsales estn unidos a la dermis a
travs de diferentes y complicadas estructuras que, a modo de red, anclan el citoesqueleto a las placas de anclaje. En la parte derecha de
la figura se indican los diferentes tipos de colgeno que forman parte de cada una de las estructuras. Mutaciones en varias molculas, entre ellas los colgenos de tipo Vil y XVII, son responsables de diferentes tipos de epidermolisis bullosa que se caracteriza por una fragilidad
de la piel que predispone a la separacin de la dermis de la epidermis, con la consiguiente formacin de ampollas.
los hemidesmosomas, y a los filamentos y fibras de anclaje. Se forma una compleja red que interconecta el medio intracelular de los queratinocitos bsales a travs de la
membrana basal, que separa la dermis de la epidermis,
con el estroma subyacente (figura 14). Aberraciones en
estas estructuras, que pueden ser debidas a lesiones en diferentes genes, pueden producir la fragilidad de la piel a
nivel del basamento membranoso o de la dermis.
La epidermolisis bullosa, un grupo heterogneo de alteraciones cutneas, se caracteriza por la fragilidad de la piel
y la facilidad para que se formen ampollas. Frecuentemente estas alteraciones estn asociadas a otras manifestaciones extracutneas en tejidos con epitelio estratificado; entre otras, erosiones de la crnea y en el epitelio de
la trquea. La epidermolisis bullosa se ha dividido en varias categoras clnicas, que incluyen las variantes simple,
hemidesmosomal, juncional y distrfica. En cada uno de
estos casos, la zona afectada, o la regin por donde se produce la separacin dermis-epidermis, es diferente.
La gama de colgenos que se encuentra en estas localizaciones es variada: en la membrana del queratinocito
aparece el colgeno de tipo XVII, y en el basamento membranoso, el colgeno de tipo IV. Los manojos de colgeno de tipo VII, que forman las fibras de anclaje, conectan
la lmina densa del basamento membranoso con las placas de anclaje. Entrelazndose con las fibras de anclaje se
localizan fibras de colgenos intersticiales (I, III y V) y
microfibrillas de colgeno de tipo VI.
Se han descrito mutaciones en diez genes distintos que
codifican diferentes molculas implicadas en el mantenimiento de las uniones dermoepiteliales; esto puede dar
cuenta de la heterogeneidad clnica de esta enfermedad. Entre estos genes se encuentran dos que codifican para cadenas a de colgeno. Ciertas mutaciones en el gen de colgeno de tipo Vil (COL7A1) parecen ser las responsables
de los casos de epidermolisis bullosa distrfica. Los tipos de
mutaciones detectadas son muy variables, como mutaciones sin sentido, mutaciones puntuales o pequeas
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fibra elstica. La heterogeneidad clnica de esta patologa hizo que se considerasen a numerosos genes de protenas de la matriz extracelular (elastina, fibronectina,
genes de los colgenos de tipo I, II y III y de las cadenas
proa, (V) y proa, (VI), y fibrillinas) como potenciales
candidatos del defecto molecular bsico del sndrome
de Marfan.
Con los estudios y conocimientos sobre los componentes de la fibra elstica, en 1991 se asoci el sndrome
de Marfan a deficiencias en un gen del cromosoma 15. Una
gran variedad de mutaciones en el gen FBN1 seran las
responsables de la enfermedad. Dependiendo del tipo y localizacin de la mutacin, se podra explicar la distinta
gravedad que pueden revestir los sntomas. El gen FBN1
codifica para un componente estructural mayoritario de
las microfibrillas extracelulares elsticas, la fibrillina-1, un
componente esencial de la fibra elstica responsable de las
propiedades biomecnicas de rganos y tejidos, y que proporciona fuerza y elasticidad al tejido conjuntivo. Las microfibrillas pueden existir como estructuras individuales,
o bien asociadas con la elastina formando fibras elsticas.
En tejidos de personas afectadas por el sndrome de Marfan, la fibrillina escasea o es defectuosa, lo que provoca
incapacidad para tolerar fuerzas normales de tensin. El
tejido pierde su elasticidad, se alarga y no recupera su tamao natural para satisfacer las necesidades y funciones del
cuerpo. La dilatacin artica est asociada a la aparicin
de fibras elsticas fragmentadas y la acumulacin de elementos amorfos de la matriz. La alteracin de otra molcula
de la fibra elstica, la fibrillina-2, origina un fenotipo clnico diferente, solapado con los sntomas anteriores, el de
la aranodactilia congnita contractural. Se postula que la
fibrillina-2 sea la encargada de guiar la elastognesis y la fibrillina-1, a su vez, la que proporcione el soporte estructural.
Fig. 15.- Escultura de Abraham Lincoln. Considerando principalmente el aspecto fsico de Abraham Lincoln, se ha sugerido que
pudo sufrir el sndrome de Marfan. Esta enfermedad se asoci a una
disfuncin del metabolismo del colgeno pero, actualmente, el defecto molecular bsico se ha asociado a mutaciones en el gen de la
fibrillina-1, un componente de las fibras elsticas.
Hasta la dcada de los ochenta del siglo pasado, el defecto molecular del sndrome de Marfan se asociaba con
anormalidades en la molcula de colgeno, ya que ste
se extraa fcilmente de tejidos afectados. Los primeros
datos del defecto molecular de esta patologa mostraron
una insercin mutacional en la cadena proa, del colgeno
de tipo I, lo que provoca la inclusin de alrededor de 25
residuos en la regin en triple hlice (posiblemente por
duplicacin de un segmento codificado) y conduce a
una anormal estabilizacin de las fibras de colgeno por
un entrecruzamiento anmalo. Otras alteraciones en la
cadena proa, del colgeno de tipo I, como la sustitucin de la arginina 618 (que ocupa la posicin Y de un
triplete) por un glutmico, tambin se propusieron como
responsables de las alteraciones observadas. El incremento en la solubilidad del colgeno tisular se debe a
deficiencias en el entrecruzamiento qumico estable del
colgeno. Tambin se detectaron alteraciones en otros
componentes de la matriz extracelular, como los proteoglicanos y los glicosaminoglicanos. Adems, todas estas
alteraciones estaban asociadas a trastornos en los tejidos
elsticos ya que, en algunos pacientes con esta enfermedad, se observaron otros sntomas, como la fragmentacin de las fibras elsticas de la aorta y una disminucin
en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la
Aunque la secuencia patognica responsable del colapso mecnico de las paredes vasculares de la aorta an no
se conoce bien, las modificaciones en la fibrillina-1 pueden disminuir la capacidad de la pared elstica de los vasos para soportar el estrs hemodinmico, al impedir el
ensamblaje microfibrilar. Tambin se ha propuesto que
puede existir un umbral crtico en el nmero de microfibrillas funcionales necesarias para la correcta biomecnica de los tejidos.
BIBLIOGRAFA
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pgs. 229-240.