ACTUALIZACIN

Etiopatogenia
y fisiopatologa
de la epilepsia
A. Gil-Nagel Reina e I. Garca Moralesb
a

Servicio de Neurologa. Hospital Ruber Internacional. Madrid.

b
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE
Epilepsia con base hereditaria determinada. La
herencia tiene un papel determinante en muchos
tipos de crisis, sobre todo en la infancia.
Encefalopata hipxica-isqumica. Representa la
forma ms frecuente, y en ocasiones grave, de
epilepsia en la infancia.
Alteraciones del desarrollo cortical. Pueden ser
diagnosticadas mediante resonancia magntica.
Etiologa de las crisis y de la epilepsia en la edad
adulta. Suelen ser crisis parciales y por lesiones
focales (esclerosis medial, traumatismos,
enfermedad cerebrovascular, tumores,
infecciones, alteraciones metablicas o txicas,
en su mayora).

Introduccin
En diversos estudios epidemiolgicos sobre epilepsia se
observa que en la mayora de las ocasiones no es posible
identificar una etiologa (tabla 1). Se considera que estas epilepsias sin causa determinada pueden pertenecer a dos categoras diferentes: idioptica, cuando se supone que existe una
base gentica, y criptognica, cuando se asume que debe
existir una lesin focal cortical subyacente, aunque sta no
haya sido identificada mediante el estudio con resonancia
magntica (RM). Las epilepsias sintomticas, aquellas en las
cuales la etiologa ha sido determinada, pueden ser secundarias a cualquier patologa que afecte la corteza cerebral. La
etiologa de la epilepsia tiene tambin valor pronstico, as
existen algunas causas (por ejemplo: la esclerosis temporal
medial y las alteraciones de la migracin neuronal) en las que
la probabilidad de control de las crisis con la medicacin es
menor que en otras (por ejemplo: epilepsia generalizada
idioptica).

Epileptognesis. Se resume el mecanismo de

inicio y propagacin del potencial epilptico.

TABLA 1

Etiologas ms frecuentes de las crisis epilpticas

Etiologa

Proporcin (%)

Comentarios

Criptognica/idioptica

61

83% en nios menores de 10 aos

Enfermedad cerebrovascular

15

49% en mayores de 60 aos

38% en mayores de 60 aos

Alcoholismo

27% entre 30 y 40 aos

Tumor cerebral

1% en menores de 30 aos
19% entre 50 y 60 aos
11% en mayores de 60 aos

Epilepsias con base hereditaria

determinada
La transmisin de la epilepsia sigue unos mecanismos complejos, en los que habitualmente numerosos genes estn implicados (herencia polignica) y el resultado clnico final
est en relacin con la interaccin entre stos. Se supone
que esta interaccin entre diferentes genes, con polimorfismos diversos, determina las diferencias en la predisposicin
a padecer crisis y epilepsia entre los diferentes individuos,
de tal forma que ante un mismo factor ambiental unas personas sufren crisis y otras no. Por otra parte, se han identificado una serie de epilepsias en las cuales la transmisin sigue una herencia mendeliana simple (tabla 2), en relacin
4806

Medicine. 2007;9(75):4806-4813

Traumatismo craneal

Infeccin del SNC

Otras causas

SNC: sistema nervioso central.

Tomada de Sander JWAS, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD, National General Practice
Study of Epilepsy: newly diagnosed epilepsi seizures in a general population. Lancet
1990;336:1267-71.

con diferentes mutaciones en un slo gen (herencia monognica). Estas mutaciones explican una pequea proporcin
de las epilepsias, pero han sido muy tiles para determinar
los mecanismos implicados en las crisis. Muchas de estas
epilepsias estn causadas por genes codificadores de protenas que conforman canales inicos en las membranas neuronales (canalopatas).

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

TABLA 2

TABLA 3

Algunas epilepsias idiopticas en las que se ha identificado el gen

responsable

Causas de crisis neonatales y de la infancia

I. Lesiones vasculares agudas

Epilepsia
Epilepsia frontal nocturna autosmica
dominante

Gen
CHRNA4

Canal/receptor
Receptor nicotnico Ach

CHRNA3
KCNQ2
KCNQ3

Epilepsia con crisis generalizadas

plus (GEFS+)

SCN1B
SCN1A

b. Hemorragia intraventricular
c. Hemorragia intracerebral

CHRNB2
Crisis familiares neonatales benignas

a. Hemorragia subaracnoidea

d. Hematoma subdural
Canal K voltaje
dependiente
Canal Na voltaje
dependiente

e. Infarto cerebral
II. Infecciones del sistema nervioso central
a. Meningitis (estreptococo grupo B, E. coli, etc.)
b. Encefalitis (toxoplasmosis, rubola, Coxsackie B, herpes simple, citomegalovirus,
sfilis, virus de la inmunodeficiencia humana)

SCN2a
Epilepsia con crisis generalizadas
plus (GEFS+), crisis febriles y epilepsia
de ausencias infantil

CABRG2

Canal Cl relacionado con

receptor GABA-A

Epilepsia mioclnica juvenil autosmica

dominante

GABRA1

Receptor GABA-A

Epilepsia generalizada idioptica

(mioclnica juvenil, de ausencias
infantil, con crisis de gran mal
al despertar)

CLCN2

Canal ClC-2 relacionado

con receptor GABA-A

Epilepsia temporal lateral autosmica

dominante

LGI1

c. Abcesos
III. Malformaciones cerebrales
a. Trastornos de la migracin y la maduracin neuronal (ver tabla 4)
b. Enfermedades neurocutneas (sndrome de Sturge-Weber, neurofibromatosis,
esclerosis tuberosa)
c. Cromosomopatas (sndrome de Down, trisoma 13 y 18, cromosoma 20 en anillo)

No relacionado con canal

(homeobox)

GABA: cido gamma-aminobutrico.

IV. Alteraciones metablicas

a. Hipocalcemia de diversas causas: primaria, asfixia perinatal, bajo peso para
edad gestacional, dieta, diabetes materna, septicemia, hipomagnesemia,
malabsorcin
b. Hipoglucemia: prematuro, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional,
meningitis, galactosemia, transfusin, fructosemia, sensibilidad a leucina, hipoplasia
hipofisaria, tumor pancretico, enfermedad por cmulo de glucgeno

Etiologa de las crisis y epilepsias

en la infancia
En las epilepsias de la infancia los factores perinatales y las
enfermedades hereditarias representan causas especficas
muy frecuentes y que deben ser buscadas en cada caso, segn
las manifestaciones clnicas. Adems, existen algunos sndromes especficos de esta edad, en los cuales los factores genticos tienen un papel primordial.

c. Hiponatremia: tratamiento con fluidos inadecuado, secrecin alterada de hormona

antidiurtica
d. Errores hereditarios del metabolismo: aminoaciduria, trastornos del ciclo de la
urea, acidurias orgnicas, dependencia de piridoxina, dficit de biotina,
hiperglicinemia no cetsica, alteraciones del metabolismo de las purinas,
trastornos metablicos de los peroxisomas, enfermedades mitocondriales,
ceroidolipofuscinosis
e. Encefalopata por hiperbilirrubinemia
f. Hipomagnesemia
V. Sndromes benignos y familiares
a. Crisis familiares neonatales benignas
b. Crisis neonatales benignas
c. Mioclono benigno neonatal del sueo

Sndromes especficos de la infancia

Crisis neonatales
Se manifiestan como clonas multifocales, crisis tnicas,
pausas de apnea, movimientos de pedaleo, parpadeo repetitivo
y clonas orofaciales. La correlacin con el electroencefalograma (EEG) es inconstante. La encefalopata hipxico-isqumica es la causa ms frecuente. Otras etiologas son hemorragia
intracraneal, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia,
infecciones connatales, malformaciones congnitas y privacin
de frmacos (tabla 3). La dependencia de la piridoxina es una
causa infrecuente, caracterizada por estupor, crisis casi continuas y anomalas graves del EEG. La administracin de piridoxina intravenosa normaliza el trazado EEG y suprime las
crisis. El dficit de biotinidasa es tambin una causa infrecuente de crisis neonatales, remediable con tratamiento con
biotina.
Epilepsia mioclnica grave del lactante
(sndrome de Dravet)
Se inicia durante el primer ao con crisis febriles prolongadas. La historia familiar de crisis febriles es frecuente. El desarrollo psicomotor y el EEG durante el primer ao pueden
ser normales. A partir del segundo ao aparecen crisis mio-

VI. Intoxicaciones y privacin de txicos

a. Intoxicaciones por mercurio, plomo, monxido de carbono, hexaclorofenos
b. Toxicidad de penicilina y anestsicos
c. Privacin materna de barbitricos, benzodiacepinas, alcohol y narcticos
VII. Encefalopatas especficas
a. Sndrome de Ohtahara
b. Encefalopata mioclnica neonatal
c. Encefalopata epilptica neonatal precoz

clnicas, retraso psicomotor, ataxia, piramidalismo y anomalas en el EEG, con polipunta multifocal y generalizada, puntas y ondas lentas. Se han relacionado con mutaciones en el
gen SCN1A, relacionado con canales del sodio. Algunas enfermedades metablicas, de depsito y encefalopatas mitocondriales pueden tener una presentacin clnica similar. La
respuesta a la medicacin es pobre.
Afasia epilptica adquirida (sndrome de Landau-Kleffner)
Se inicia en la infancia con crisis parciales y secundariamente generalizadas, seguidas de deterioro progresivo en
la comprensin y expresin del lenguaje, agnosia auditiva
y un patrn de punta-onda multifocal en el EEG, con acMedicine. 2007;9(75):4806-4813

4807

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

tivacin durante el sueo. En ocasiones presentan descargas continuas de punta-onda durante el sueo lento similares a las que aparecen en la epilepsia con punta-onda
continua durante el sueo lento. Las crisis son poco frecuentes, siendo ms relevante la agnosia auditiva y las alteraciones del comportamiento. La respuesta a la medicacin es variable, en algunos casos se acompaa de mejora
del lenguaje y de las alteraciones en el EEG; sin embargo,
en otras ocasiones presentan un deterioro cognitivo moderado.

TABLA 4

Malformaciones del desarrollo cortical

I. Trastornos de la proliferacin o apoptosis neuronal y glial
A. Disminucin de proliferacin o aumento de apoptosis: microcefalias
B. Aumento de proliferacin o disminucin de apoptosis: megalencefalias
C. Proliferacin anormal:
1. No neoplsico:
Hamartomas corticales
Displasia cortical con clulas balonadas
Hemigalencefalia
2. Neoplasias asociadas con alteraciones de la corteza

Epilepsia con descargas de punta-onda continua durante

el sueo lento
Suele asociarse con otras epilepsias, sobre todo sndrome
de Landau-Kleffner y epilepsias generalizadas sintomticas y criptognicas. La arquitectura normal del sueo est
sustituida por un patrn de punta-onda continua que ocupa hasta el 85% del tiempo de sueo lento. Se asocian alteraciones del comportamiento, deterioro cognitivo y del
lenguaje. La respuesta al tratamiento farmacolgico es pobre. Algunos casos estn causados por efecto paradjico de
la medicacin antiepilptica en nios con epilepsia focal
benigna.

Tumor neuroepitelial disembrioplsico (DNET)

Ganglioglioma
Gangliocitoma
II. Trastornos de la migracin neuronal
A. Espectro lisencefalia/heterotopia subcortical en banda
B. Complejo en empedrado
C. Heterotopia
Subependimaria
Subcortical
Glioneuronal marginal
III. Trastornos de la organizacin cortical y migracin neuronal tarda
A. Polimicrogiria y esquisencefalia
B. Displasia cortical sin clulas balonadas

Crisis febriles
Se presentan en nios de 6 meses a 5 aos de edad en relacin
con fiebre y sin infeccin del sistema nervioso central (SNC).
Afectan del 2 al 5% de los nios y constituyen el tipo ms frecuente de crisis. Suelen presentarse en el primer da de fiebre
y recurren en un tercio de los casos. Los antecedentes familiares de crisis febriles son muy frecuentes, siguiendo un patrn
de transmisin autosmica dominante y polignica. En el 8090% de los casos son crisis febriles simples: crisis tnico-clnicas generalizadas o episodios de hipotona, sin signos focales, nicas y con una duracin inferior a 15 minutos. Las crisis
febriles complejas o atpicas presentan signos focales, duran
ms de 15 minutos, muestran focalidad neurolgica durante la
crisis o en la fase poscrtica, o se repiten en menos de 24 horas. Las convulsiones febriles complejas se asocian con un riesgo ms elevado de padecer epilepsia.

C. Microdisgenesis
IV. Trastornos del desarrollo cortical no clasificados
A. Secundarios a alteraciones del metabolismo de los amainocidos
B. Formas no clasificadas: por ejemplo, displasia sublobar

dentes. El status epilepticus es frecuente. La severidad de las

crisis tiene relacin con la intensidad de la hipoxia y la isquemia, as las crisis que persisten durante 48 horas o ms
se asocian con una elevada mortalidad. Aproximadamente
del 5 al 30% de los neonatos con crisis secundarias a hipoxia-isquemia tienen secuelas neurolgicas permanentes y
graves.

Alteraciones del desarrollo cortical

Encefalopata perinatal hipxica-isqumica
La hipoxia (falta de oxgeno) e isquemia (falta de perfusin
sangunea) en el perodo neonatal son una causa frecuente
de patologa del sistema nervioso central, crisis neonatales
y epilepsia. Segn el perodo de gestacin el patrn de
dao cerebral puede variar, pero cualquiera de ellos puede
asociarse con crisis y epilepsia. Las crisis suelen aparecer
en el perodo neonatal, pero pueden iniciarse en cualquier
perodo de la vida, incluida la edad adulta. En casos graves
de encefalopata anxica-isqumica, las crisis se presentan
entre las 6 y12 horas despus del nacimiento en el 60% de
los casos. Con frecuencia se trata de crisis sutiles (desviacin tnica de los ojos, movimientos saltatorios de los ojos,
chupeteo, movimientos con las extremidades de pedaleo o
de remar, pausas de apnea), aunque tambin se presentan
crisis generalizadas tnicas, clnicas o tnico clnicas evi4808

Medicine. 2007;9(75):4806-4813

Los trastornos de la migracin, diferenciacin y proliferacin de las neuronas en el perodo embrionario dan lugar a
un amplio grupo de alteraciones congnitas o displasias de la
corteza cerebral, que pueden tener una distribucin difusa,
unilateral o focal (tabla 4). Las crisis suelen iniciarse en la infancia, pero pueden aparecer a cualquier edad y la RM cerebral suele demostrar las anomalas en la mayora de los pacientes. A partir de la primera crisis la recurrencia suele ser
habitual, por lo que se aconseja el tratamiento farmacolgico, a pesar de lo cual las crisis con frecuencia son resistentes
a la medicacin. Las lesiones difusas o muy extensas (por
ejemplo, sndrome de doble crtex, hemimegalencefalia)
suelen asociarse con epilepsias generalizadas sintomticas y
discapacidad mental. Las lesiones focales (por ejemplo: displasia cortical de Taylor) pueden acompaarse de sntomas o
signos focales, y generalmente epilepsia de difcil control en
las que la ciruga puede ser eficaz.

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

Etiologa de las crisis y epilepsias

en la edad adulta

TABLA 5

Las epilepsias del adulto son en su mayora parciales (focales), por lo que siempre se debe determinar si existe una lesin focal del sistema nervioso central mediante RM cerebral. La aparicin de epilepsia en la edad adulta tambin est
en parte relacionada con factores genticos, lo cual explica en
parte por qu algunos sujetos con lesiones focales del sistema
nervioso central desarrollan epilepsia mientras que otros no.
Las etiologas ms frecuentes (tabla 5) son traumatismos, tumores, enfermedad cerebro-vascular, alteraciones metablicas adquiridas, procesos infecciosos y privacin de drogas.
Otras causas menos frecuentes son intoxicacin por alcohol y
drogas, esclerosis mesial temporal, esclerosis mltiple y enfermedades degenerativas.

25-40

Etiologas ms frecuentes en el adulto

Edad (aos)

Etiologa
Traumatismo craneo-enceflico
Tumores primarios del sistema nervioso central
Etilismo crnico
Drogas ilcitas
Epilepsia secundaria a dao cerebral temprano
Malformaciones vasculares
Infecciones del sistema nervioso central
Esclerosis mltiple

41-60

Tumores primarios del sistema nervioso central

Etilismo crnico
Trauma
Enfermedad cerebrovascular incluida vasculitis

Mayores de 60

Enfermedad cerebrovascular isqumica

Tumores cerebrales primarios
Tumores metastsicos
Enfermedad de Alzheimer

Esclerosis temporal medial

Este sndrome presenta una histologa caracterstica y clnicamente se caracteriza por una historia de lesin cerebral
precoz (generalmente convulsiones febriles complicadas en
la infancia), seguida de un perodo de varios aos sin crisis y,
a partir de la adolescencia, la aparicin de crisis parciales
complejas y secundariamente generalizadas. Los pacientes
suelen presentar alteraciones de memoria especfica (verbal o
visuoespacial). El EEG muestra puntas temporales anteriores unilaterales o bilaterales y lentificacin temporal intermitente. La RM suele poner de manifiesto alteraciones en la
formacin del hipocampo (atrofia, aumento de la seal en secuencias T2 y FLAIR y alteracin de la estructura interna).
La respuesta al tratamiento farmacolgico con frecuencia es
insuficiente, permitiendo controlar las crisis secundariamente generalizadas, pero no las parciales complejas. La lobectoma temporal suele tener buenos resultados, alcanzndose el control completo de las crisis en el 70 a 80% de los
enfermos cuando son seleccionados adecuadamente.

Traumatismo craneoenceflico
La epilepsia postraumtica constituye hasta el 20% de las
crisis del adulto. La incidencia de crisis en el adulto tras un
traumatismo craneal cerrado alcanza hasta el 5,1%, siendo
superior en el nio. La mayora de las crisis (80%) aparecen
en los dos aos siguientes al traumatismo. En funcin del
momento de aparicin de crisis se distinguen dos situaciones
clnicas. Las crisis agudas, que ocurren en los primeros minutos despus del traumatismo suelen ser generalizadas tnico-clnicas (GTC) y se observan en el 1% de los casos,
desarrollando epilepsia solamente el 3% de ellos. Cuando
aparecen crisis despus del primer da del traumatismo, stas
tienen relacin con la presencia de edema, hemorragia y
cambios estructurales tardos, por lo que se asocian a un riesgo entre el 30 y 80% de desarrollar epilepsia. Son factores de
riesgo de desarrollar epilepsia postraumtica la alteracin de
conciencia o amnesia de ms de 24 horas de duracin y la

presencia de contusin o hemorragia cerebral; las lesiones

hemorrgicas son las que conllevan el mayor riesgo.
El tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAE) no es
til en la prevencin de epilepsia postraumtica; durante el
perodo de tratamiento la aparicin de crisis puede ser prevenida, pero despus de suspender el frmaco las crisis se
presentan tanto como en sujetos que no han sido tratados. El
tratamiento durante las dos primeras semanas puede aportar
beneficio, debido a que en este perodo la incidencia de crisis es alta y las complicaciones (aumento de presin intracraneal, neumona por aspiracin, luxacin de hombro) pueden
empeorar el pronstico general.

Enfermedad vascular cerebral

Representa la etiologa del 50 a 80% de las epilepsias en mayores de 50 aos. Hasta el 10% de los pacientes con infarto cerebral presentan crisis agudas, en el momento del infarto, y entre el 3 y el 4% de los enfermos que han sufrido un infarto
cerebral desarrollan epilepsia. El riesgo de epilepsia es superior
(25%) tras una hemorragia cerebral. No se ha identificado una
relacin directa entre la gravedad del infarto y el riesgo de desarrollar epilepsia posteriormente. Las crisis precoces, que aparecen en las primeras 24 horas o en la primera semana despus
del infarto, pueden empeorar el pronstico del ictus. Generalmente son crisis parciales simples o complejas y secundariamente generalizadas, en algunos casos evolucionan a estado
epilptico. Las crisis tardas aparecen entre los 12 y 24 meses
del accidente cerebrovascular, se relacionan con irritacin cortical por hemosiderina y formacin de tejido cicatricial glitico
en las regiones vecinas al infarto. Estos cambios son ms frecuentes en los infartos hemorrgicos y en los de etiologa emblica. Las crisis tardas se asocian con un riesgo superior de
padecer epilepsia que las crisis precoces. Las lesiones corticales
causan epilepsia con ms frecuencia que las de la sustancia
blanca. La evolucin de la epilepsia tras un infarto trombtico
suele ser relativamente benigna, controlndose habitualmente
Medicine. 2007;9(75):4806-4813

4809

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

con medicacin, y siendo posible suspender el tratamiento tras

seis meses de control en muchas ocasiones. El pronstico tras
hemorragia e infarto emblico es ms variable. La hemorragia
subaracnoidea se asocia a crisis en el 8 a 24% de los casos, siendo stas un factor de mal pronstico, independiente de otras
variables. Las malformaciones vasculares, hemangiomas cavernosos y aneurismas pueden ocasionar crisis debido al depsito
de hemosiderina, por efecto de masa o por irritacin de la corteza vecina a la lesin. Aparecen crisis en el 40% de las malformaciones vasculares, siendo stas una de las formas de presentacin ms frecuente, sobre todo en los angiomas cavernosos.

Tumores del sistema nervioso central

La epilepsia asociada a neoplasias cerebrales es ms frecuente
entre los 20 y los 60 aos. En los adultos predominan los tumores de estirpe glial y los meningiomas de localizacin hemisfrica, a diferencia de los nios, en quienes son ms frecuentes los tumores de fosa posterior (meduloblastoma,
ependimoma y astrocitoma de cerebelo). Los tumores son la
primera causa de epilepsia sintomtica en edades entre 35 y
55 aos. Hasta el 70% de los pacientes con tumores intracraneales presentan crisis, las cuales son la manifestacin inicial
en el 20% de los casos. Las neoplasias primarias representan
dos tercios de los tumores cerebrales, el otro tercio lo constituyen los tumores metastsicos. La epilepsia es ms frecuente en los tumores de estirpe neuronal (tumor neuroepitelial
disembrioplsico, hamartoma, ganglioglioma, gangliocitoma), tumores gliales bien diferenciados de lento crecimiento
(astrocitoma de bajo grado, oligodendroglioma) y meningioma; es menos frecuente en tumores de rpido crecimiento
como glioblastomas. Las metstasis cerebrales representan un
tercio de los tumores intracraneales, siendo pulmn, mama y
piel la localizacin ms comn del cncer primario. Las encefalitis paraneoplsicas habitualmente cursan con crisis severas
con una elevada recurrencia. El pronstico de la epilepsia
asociada a tumores del sistema nervioso tiene relacin con el
tipo de lesin y su localizacin. Su tratamiento suele requerir
el uso de frmacos antiepilpticos y ciruga, siendo a veces necesarias la quimioterapia y la radioterapia. Cuando es posible
la extirpacin completa se observa una importante mejora
en las crisis, si bien con frecuencia es necesario mantener el
tratamiento con frmacos. Algunas lesiones incluidas en este
captulo, como hamartomas, gangliogliomas y tumores neuroepiteliales disembrioplsicos, son en realidad lesiones displsicas, relacionadas con alteraciones de la diferenciacin y
migracin neuronal, sin capacidad de proliferacin celular.
En estos casos el tratamiento quirrgico debe plantearse con
el objetivo de controlar las crisis y, por lo tanto, deben ser
evaluados siguiendo un protocolo de ciruga de epilepsia. El
tratamiento con radioterapia o quimioterapia puede mejorar
tambin el control de las crisis. En pacientes tratados con quimioterapia es importante valorar las interacciones farmacocinticas con los frmacos antiepilpticos. Los inductores del
sistema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobarbital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) aceleran la
eliminacin de algunos frmacos antineoplsicos y, por lo
tanto, reducen su eficacia. El cido valproico, por ser un in4810

Medicine. 2007;9(75):4806-4813

hibidor enzimtico, puede inducir efectos adversos por alargar la vida media de algunos agentes quimioterpicos. Es preferible por ello usar frmacos sin interacciones farmacocinticas (gabapentina, levetiracetam y pregabalina).

Enfermedades infecciosas
Las infecciones del SNC causan el 3% de las crisis y epilepsias; el 10% de las meningitis bacterianas cursan con crisis
agudas, y hasta el 3% desarrollan epilepsia. Los abscesos cerebrales, principalmente los de localizacin frontal y temporal, pueden cursar con crisis hasta en el 70% de los casos. Entre el 10 y 25% de los que sobreviven a una encefalitis
herptica desarrollan epilepsia, siendo ms frecuente en
aquellos que presentaron crisis en el momento agudo. El
riesgo de crisis vara segn el tipo de infeccin. El riesgo aumenta 16 veces en los casos de encefalitis viral, 4 veces en las
meningitis bacterianas y dos veces en las meningitis aspticas.
La mayora aparecen en los 5 aos siguientes a la infeccin.
La cisticercosis es una de las causas ms frecuentes de crisis
en pases en desarrollo y, debido a la inmigracin procedente de reas endmicas, cada vez se encuentra con ms frecuencia en Espaa. El tratamiento con albendazol o praziquantel puede reducir la frecuencia de crisis GTC en la fase
aguda de la neurocisticercosis, pero no hay evidencia que reduzca el riesgo de desarrollar epilepsia. Cualquiera de las
complicaciones del sistema nervioso central asociadas con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
puede comenzar o cursar con crisis, siendo las crisis la primera manifestacin clnica hasta en el 13% de los pacientes.
En su tratamiento deben evitarse frmacos inductores del sistema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobarbital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) por acelerar la
eliminacin de algunos antirretrovirales y con ello reducir su
eficacia. Los inhibidores enzimticos (cido valproico) pueden inducir efectos adversos por aumentar la vida media de
antirretrovirales e inmunosupresores. Por ello es preferible
usar frmacos exentos de interacciones farmacocinticas (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y pregabalina).

Alteraciones metablicas y del equilibro

hidroelectroltico
Responsables del 10 al 15% de las crisis del adulto. El 19%
de las hiperglucemias no acidticas (coma hiperosmolar) en
pacientes diabticos cursan con crisis parciales motoras y
epilepsia parcial continua (situacin focal). La hipoglucemia
sintomtica puede originar crisis parciales o generalizadas en
el 7% de los casos. La hiponatremia suele manifestarse en sus
formas iniciales como confusin que progresa hasta coma y
las crisis (focales y generalizadas) suelen aparecer cuando la
concentracin de sodio es inferior a 115 mEq/l. En la hipernatremia aparecen manifestaciones neurolgicas, incluyendo
crisis, hasta en el 50% de los pacientes, generalmente a partir de niveles de sodio superiores a 160 mEq/l, las crisis pueden aparecer durante la rehidratacin. En la hipocalcemia

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

con niveles de calcio inferiores a 6 mg/dl, las manifestaciones ms habituales son alteraciones del nivel de conciencia y
crisis, que ocurren hasta en el 25% de los casos y suelen ser
generalizadas. La hipomagnesemia puede producir crisis
multifocales y generalizadas a partir de niveles inferiores a
0,8 mEq/l. En estas alteraciones las crisis casi siempre se resuelven con la correccin metablica o del equilibrio hidroelectroltico, algunas veces es necesario el uso de FAE en la
fase aguda, rara vez de forma prolongada. Las porfirias del
grupo heptico pueden cursar con crisis GTC, fundamentalmente durante los ataques agudos y ms raramente entre estos. Los barbitricos y las sulfonamidas pueden inducir los
ataques. Las benzodiacepinas, carbamacepina, lamotrigina,
fenitona, fenobarbital y cido valproico inducen la produccin de porfirinas, por lo que pueden inducir ataques de porfiria. Algunos estudios in vitro y casos clnicos aislados indican que la gabapentina, levetiracetam y oxcarbazepina
pueden ser seguros en estos enfermos.

Txicos y medicamentos
El etilismo crnico causa entre el 10 y el 25% de las crisis
sintomticas, stas pueden aparecer durante la intoxicacin
aguda, tras la supresin del alcohol y en el curso del etilismo
crnico. Dos de cada tres casos tienen relacin con privacin
alcohlica y son la primera causa de crisis sintomticas en varones de 25 a 50 aos. Aparecen generalmente despus de 18
a 24 horas de abstinencia, el 90% en las 48 primeras horas.
El 6% tienen crisis mltiples y el 3% estado epilptico. En
el tratamiento se recomienda el uso de benzodiacepinas por
va intravenosa, no siendo aconsejable el tratamiento crnico con frmacos antiepilpticos. Deben buscarse otras patologas asociadas que tambin pueden cursar con crisis, algunas de las cuales requieren tratamiento especfico, como por
ejemplo alteraciones metablicas, hematoma subdural y
enfermedad cerebrovascular. Otros txicos son responsables del 5% de las crisis sintomticas. Las crisis relacionadas
con drogas ilcitas no solamente se dan con el abuso crnico,
sino que tambin pueden aparecer durante el uso ocasional,
siendo las ms frecuentes cocana, anfetaminas, herona y
fenciclidina. Las intoxicaciones por monxido de carbono,
pesticidas (benzahexaclorina), plomo y otras intoxicaciones
accidentales tambin pueden cursar con crisis. Numerosos
medicamentos pueden dar lugar a crisis (tabla 6), la mayora
de ellos en relacin con dosis altas o intoxicacin aguda, pero
en algunas ocasiones (por ejemplo, teofilinas) las crisis pueden ser el nico sntoma de toxicidad por el frmaco. La
supresin de frmacos depresores del SNC (benzodicepinas y barbitricos) es otra causa frecuente de crisis en el
adulto.

Epilepsias generalizadas idiopticas

Aunque menos frecuentes que en el joven y el nio, tambin
se presentan en la edad adulta y en el anciano. Cursan con
crisis GTC, ausencias y mioclonas, con hallazgos EEG tpicos de epilepsia generalizada primaria.

TABLA 6

Frmacos que pueden causar crisis epilpticas

Antidepresivos: tricclicos (especialmente amitriptilina e imipramina), inhibidores de
la monoaminoxidasa, mianserina, bupropin, maprotilina, amoxatina, fluoxetina, litio
Antipsicticos: clorpromacina, promacina, triflupromacina, haloperidol, piperacina,
piperidina, clozapina
Psicoestimulantes: anfetaminas, doxapram, fenilpromanolamina, metilxantinas
Anestsicos: ketamina, halotano, propofol, metohexital
Antiarrtmicos: mexiletina, tocainamida, lidocana y procainamida especialmente por
va intravenosa, propanolol
Opiceos: meperidina, norpetidina, propoxifeno
Antimicrobianos: penicilina (sobre todo intravenosa o intratecal), imipenem, cido
nalidxico, ciprofloxacino, isoniacida (especialmente en acetiladores lentos),
cloroquina, pirimetamina
Antineoplsicos: clorambucil, busulfn, metrotrexato, citarabina, vincristina,
cisplatino
Inmunosupresores: ciclosporina, corticosteroides en dosis altas, azatioprina
Contrastes radiolgicos: derivados de meglumina, metrizamida

Otras causas en el adulto

Las enfermedades desmielinizantes (esclerosis mltiple) se
asocian con crisis y epilepsia en el 5 al 10% de los enfermos.
Las crisis pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad o la nica manifestacin clnica de un brote. Las crisis
aparecen en el 15% de enfermos de Alzheimer, sobre todo en
etapas tardas, stas suelen ser leves, pero empeoran la funcionalidad del enfermo. En la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob las crisis pueden ser el motivo de la primera consulta o
aparecer a lo largo de la enfermedad, siendo frecuentes las
mioclonas refractarias al tratamiento e inducidas por estmulos externos. Se observan tanto en la forma clsica como en la
nueva variante de la enfermedad. Las crisis tambin pueden
presentarse en demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad
de Huntington (en el 5% de los enfermos, ms frecuentes en
la forma juvenil) y en cualquier fase de la enfermedad de Wilson. La aparicin de crisis en estas enfermedades, en general,
se asocia con una elevada tasa de recurrencia y es aconsejable
el uso de frmacos antiepilpticos de forma crnica. Las crisis tambin pueden aparecer en enfermedades infrecuentes
como enfermedad celaca (incluso en ausencia de sntomas
gastrointestinales), enfermedad de Whipple, vasculitis sistmicas y vasculitis aislada del SNC. Algunos trastornos del
metabolismo de los aminocidos, protenas o lpidos como la
fenilcetonuria, las ceroidolipofuccinosis y las gangliosidosis
rara vez pueden manifestarse por primera vez en el adulto.

Otros factores etiolgicos

Algunos sujetos previamente sanos, pero con bajo umbral
epileptgeno, pueden presentar crisis en situaciones de estrs, falta de sueo, luz intermitente, estmulos visuales
continuos, enfermedades infecciosas sistmicas y cuadros
febriles inespecficos. Aunque esta susceptibilidad suele expresarse en la infancia o la adolescencia, en algunos individuos puede hacerlo en la edad adulta. En este grupo debe
valorarse la necesidad de iniciar tratamiento con FAE, considerando el riesgo de repetirse la situacin desencadenante de crisis y la repercusin social que puede tener en cada
sujeto de forma individual.
Medicine. 2007;9(75):4806-4813

4811

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

Fisiopatologa de la epilepsia
Fisiologa del impulso elctrico neuronal
Las seales elctricas de las neuronas se producen de dos formas: el potencial de accin, que se propaga a lo largo del axn
de la neurona de forma centrfuga desde el soma, permitiendo el transporte de la seal dentro de la neurona, y la transmisin sinptica, que permite la transmisin de la seal entre
neuronas y se realiza mediante impulsos qumicos que se convierten en seales elctricas. La membrana neuronal es semipermeable a diferentes iones que trasportan cargas elctricas.
La permeabilidad de la membrana neuronal le confiere la capacidad de dar lugar a cambios rpidos que alteran dramticamente la diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la clula. Mientras la membrana mantiene el potencial
de reposo, los iones de Na+, que estn en concentraciones altas
en el espacio extracelular, fluyen lentamente hacia el interior
de la clula, y los iones de K+ fluyen hacia el exterior de la clula. Una bomba activa de Na+/K+, que utiliza adenosina trifosfato (ATP) para obtener la energa, reemplaza los iones
desplazados. El flujo hacia el interior de los iones cargados
positivamente, Na+ y Ca2+, incrementa la tendencia de la
membrana hacia la despolarizacin, mientras que la entrada
en la clula de los iones de K+ y Cl- desva el potencial de
membrana hacia la hiperpolarizacin. Cuando la membrana
celular se despolariza hasta su umbral, los canales de Na+ se
abren, permitiendo que los iones de Na+ entren en el espacio
intracelular y dando lugar a un potencial de accin. La salida
de K+ de la clula lleva a la repolarizacin.
La propagacin de los potenciales de accin a lo largo de
los axones transmite informacin en el sistema nervioso.
Cuando la terminal presinptica del axn es estimulada por
un potencial de accin se produce la entrada de Ca2+ en la
clula, y sta desencadena la liberacin de neurotransmisores. Los neurotransmisores se acoplan a los receptores de
membrana postsinpticos. Este proceso da lugar a potenciales postsinpticos excitadores (PPSE) e inhibidores (PPSI).
La suma de los PPSE y PPSI sincronizados da lugar a la actividad elctrica que se registra en el EEG. Glutamato (Glu)
y aspartato (Asp) son los principales neurotransmisores excitadores del SNC, mientras que el cido gamma-aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor.

Citoarquitectura y organizacin anatmica

de la corteza cerebral
La propagacin de la actividad elctrica cerebral est mediada por una serie de factores citoarquitectnicos y anatmicos
de la corteza cerebral. Segn su estructura se distinguen tres
tipos de corteza cerebral: paleocrtex, arquicrtex y neocrtex. El paleocrtex lo constituye la corteza olfatoria y piriforme. El arquicrtex incluye el hipocampo y el giro dentado, y
el neocrtex el resto de la corteza cerebral. Las epilepsias
afectan a estas estructuras de la corteza cerebral y sus conexiones con las estructuras dienceflicas y con el tronco cerebral. El neocrtex contiene seis tipos de neuronas: piramida4812

Medicine. 2007;9(75):4806-4813

les, estrelladas (tambin llamadas granulares), horizontales,

fusiformes, en cesta y clulas de Martinotti. Las neuronas piramidales estn alineadas verticalmente y constituyen las
principales neuronas emisoras de impulsos, cuentan con arborizaciones dendrticas muy extensas, y terminales sinpticas
excitadoras que facilitan la propagacin de la actividad elctrica. Las clulas granulares o estrelladas son las segundas ms
numerosas, representan la poblacin interneural principal y
son responsables de la transmisin de impulsos inhibidores
y excitadores. Los axones de las neuronas horizontales y granulares, y las colaterales de las neuronas piramidales y fusiformes se distribuyen de forma transversal, paralelos a la superficie de la corteza. Los axones de las clulas piramidales,
fusiformes, estrelladas y de Martinotti forman redes radiales
con proyecciones y fibras de asociacin verticales. Las fibras
de proyeccin transmiten impulsos aferentes y eferentes a la
corteza. Las fibras eferentes se originan en el crtex y descienden a lo largo de la corona radiada y la cpsula interna.
Las fibras aferentes se originan principalmente en el tlamo,
se dirigen hacia la cpsula interna y a partir de sta se proyectan sobre toda la corteza cerebral. Las diferentes regiones
de la corteza se conectan entre s mediante fibras de asociacin, stas se agrupan en varios haces: el fascculo uncinado
(conecta el giro orbitofrontal con las porciones anteriores del
lbulo temporal), el fascculo arcuato (conecta los giros frontales superior y medio con el lbulo temporal), el cngulo (conecta porciones mediales de los lbulos frontal y parietal con
el parahipocampo y otras regiones adyacentes), el fascculo
longitudinal inferior conecta partes del lbulo occipital con el
temporal, y los fascculos longitudinal superior y occipitofrontales superior e inferior conectan los lbulos occipital y
parietal con el lbulo frontal. Las comisuras cerebrales (cuerpo calloso, frnix y comisura blanca anterior) conectan las regiones homlogas de cada hemisferio entre s.

Epileptognesis
La epileptognesis es el proceso mediante el cual un grupo de
neuronas, generalmente de la corteza cerebral, desarrolla una
excitabilidad exagerada y alcanza un estado en el que puede
producir crisis epilpticas de forma espontnea. En la fisiopatologa de las epilepsias estn involucrados dos tipos de fenmenos: el inicio de descargas repetitivas anmalas por un grupo de neuronas y la propagacin de estas descargas a otras
neuronas vecinas y distantes. La epileptogenicidad est causada por alteraciones en poblaciones neuronales que dan lugar
a la disminucin de sus propiedades inhibidoras o al aumento de las excitadoras. Las alteraciones electrolticas, los frmacos y los txicos pueden dar lugar a crisis epilpticas por
alterar el equilibrio entre la excitabilidad y la inhibicin neuronal. El aumento del K+ extracelular facilita las descargas
neuronales repetitivas. La hipocalcemia aumenta la excitabilidad de la membrana neuronal, facilitando la sincronizacin
y la propagacin del impulso neuronal anormal. La hipomagnesemia, hiperglucemia, hipoxia e isquemia tambin pueden
dar lugar a crisis epilpticas. Algunos frmacos como los antidepresivos tricclicos y txicos como el cido domoico
tambin facilitan la aparicin de crisis. La aparicin de crisis

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

epilpticas puede estar relacionadas con alteraciones en la

neurotransmisin (en relacin con alteraciones estructurales
de los receptores de los neurotransmisores y de los canales inicos), cambios en el medio inico, alteraciones en la morfologa de las neuronas y en los circuitos neuronales. Adems de
factores ambientales, en la patogenia de la epilepsia influyen
tambin factores genticos, que modulan la mayor susceptibilidad de cada individuo a padecer crisis recurrentes. Se supone que son numerosos los genes que influyen en la excitabilidad neuronal, y en la mayora de las situaciones cada
paciente desarrolla epilepsia de un tipo o severidad en funcin de la accin combinada de varios genes. Sin embargo,
adems se han identificado numerosas epilepsias que estn
determinadas por la presencia de mutaciones en un solo gen.
Muchas de ellas estn relacionadas con mutaciones en genes
codificadores de subunidades de canales inicos o con receptores de membrana. En otras ocasiones son genes implicados
en los procesos de migracin neuronal que tiene lugar durante la formacin embrionaria de la corteza cerebral.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante

Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa

Alldredge BK, Lowenstein DH, Simon RP. Seizures associated with recreational drug abuse. Neurology. 1989;39:1037-9.
Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA. A population-based study of
seizures after traumatic brain injuries. N Engl J Med. 1998;338:20-4.
Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB. Classification system for malformations of cortical development. UIpdate 2001.
Neurology. 2001;57:2168-78.
Cascino GD. Epilepsy and brain tumors: implications for treatment. Epilepsia. 1990;31Supl3:S37-44.
Cutting S, Lauchheimer A, Barr W, Devinsky O. Adult-onset idiopathic generalized epilepsy: clinical and behavioral features. Epilepsia. 2001;42:
1395-8.
Gil-Nagel A. El sndrome de esclerosis mesial temporal en epilepsia. Neurologa. 1998;13(3):132-44.
Gil-Nagel A, Morales IG, Huete AJ, Linera JA, Del Barrio A, Ocaa CR, et
al. Occipital lobe epilepsy secondary to ulegyria. J Neurol. 2005;252:
1178-85.
Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalence and predictors of early seizure and status epilepticus after first stroke. Neurology. 2001;57:200-6.
Oldani A, Zucconi M, Asselta R, Modugno M, Bonati MT, Dalpr L, et al.
Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A video-polysomnographic and genetic appraisal of 40 patients and delineation of the epileptic syndrome. Brain. 1998;121:205-23.
Pagni CA, Zenga F. Posttraumatic epilepsy with special emphasis on prophylaxis and prevention. Acta Neurochir Suppl. 2005;93:27-34.
Patsalos PN, Froscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002;43:365-85.
Rathlev NK, Ulrich A, Shieh TC, Callum MG, Bernstein E, DOnofrio G.
Etiology and weekly occurrence of alcohol-related seizures. Acad Emerg
Med. 2002;9:824-8.
Sander JWAS, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy: newly diagnosed epileptic seizures in a general population. Lancet. 1990;336:1267-71.
Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A
genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain.
1997;120:479-90.
Silverman IE, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke seizures. Arch Neurol.
2002;59:195-201.

Medicine. 2007;9(75):4806-4813

4813