2.2. Cpsulas. Clasificacin.

Definicin,
ventajas y desventajas. Proceso de
manufactura, controles de proceso, equipos e
instalaciones.
Operaciones
unitarias
involucradas en la manufactura. Proceso de
acondicionamiento. Validacin del proceso de
manufactura.

Cuerpo hueco obtenido por moldeo de gelatina, dura o blanda;

dentro de la cual se dosifica el o los frmacos y aditivos en forma
slida (mezcla de polvos o microgrnulos) o lquida.
Las cpsulas duras estn constituidas por dos secciones que se
unen posteriormente a su dosificacin (se pueden volver a abrir con
facilidad); las cpsulas blandas estn constituidas por una sola
seccin y son selladas despus de su dosificacin (stas no se abren
despus de haber sido selladas).
Se fabrican en varios tamaos y formas. (oral o vaginal)

Son formas farmacuticas slidas de dosificacin nica, permiten la

administracin de polvos, granulados, suspensiones, pastas,
microesferas y soluciones; los cuales se encuentran contenidos en
una cubierta generalmente de gelatina blanda o dura.

Llenado de Cpsulas
.- Polvos
.- Grnulos
.- Pellets
.- Mini tabletas
.- Semislidos
.- Lquidos

Son fciles de deglutir, ya que se ablandan y vuelven resbaladizas

al entrar en contacto con la saliva
Atractivas para el paciente
Fciles de administrar y transportar

Dosificacin exacta
Fciles de identificar debido a la variedad de colores y formas
Requieren de un nmero reducido de excipientes y procesos

Enmascaran el mal sabor, olor y color de los frmacos

Protegen al frmaco del medio ambiente (luz, polvo, oxgeno; no
humedad)

Estabilidad fsica, qumica y microbiolgica

Permiten la administracin simultnea de frmacos incompatibles

No pueden administrarse a personas inconscientes,

bebes y ancianos.
Difcil de dosificar (llenado depende de muchos
factores)
No pueden fraccionarse
Son susceptibles a la humedad y a la temperatura
(condiciones de almacenamiento)
Se depende de proveedores nicos (restriccin)

No pueden dosificarse frmacos delicuescentes (gran

afinidad por la humedad)

 Cpsulas convencionales (desintegran y

liberan el frmaco en menos de 45 minutos)
Gelatina dura o rgida
Gelatina blanda o flexible

Sistemas de liberacin modificada

Grnulos recubiertos
Dispersiones gruesas

000(1.0 1.7 g)
5 (65 180 mg).

Cpsulas de gelatina dura

Composicin

Cpsulas (envoltura)
Componente principal: Gelatina (obtenida de tejido animal) disuelta en agua desmineralizada.
Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes: plastificantes, colorantes, conservadores,
humectantes y materiales gastrorresistentes.
La gelatina debe de tener mnimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%,
arsnico en cantidades inferiores a 1ppm, metales pesados no superiores a 50 ppm, agua no
superior al 15% y pH entre 4.7- 6.0.
Si el frmaco tiene algn grupo aldehido, la cpsula tendr que tener c. fumrico para evitar
que stos interaccionen con la gelatina.
Si hay sales de hierro (sulfatos, fumarato, malato) la cubierta deber llevar EDTA para evitar
que la cubierta se manche.
Plastificantes: dan elasticidad y flexibilidad alas cpsulas (< 5%), ej. glicerina
Colorantes: colorean las cpsulas y como opacificante se utiliza xido de titanio
Conservadores: previenen el crecimiento bacteriano y fngico durante la fabricacin (dixido
de azufre <0.15% , incompatible con la gelatina y parabenos)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin (envoltura)
Humectantes: facilitan la aplicacin de los moldes de las cpsulas en la fabricacin y
favorecen la disociacin en el estmago (laurilsulfato de sodio)

Materiales gastrorresistentes: se utilizan para controlar la liberacin intestinal de las

cpsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entrica(Derivados de la
celulosa y algunos copolimeros acrlicos)
Tamaos y Capacidades
Las cpsulas de gelatina dura estn constituidas por dos partes cilndricas, llamadas
cuerpo o caja la ms larga y en la que se aloja el frmaco, y tapa, tapadera o cabeza la
que funciona como cierre de la cpsula. Se utilizan ochos tamaos

En veterinaria en aos recientes se

ha incrementado la disponibilidad
de cpsulas de mayor capacidad,
encontrando del numero 10, 11 y
12, en las que podemos dosificar
de un cuarto de onza a una onza
(28.35 g)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Cpsulas amilaceas (sellos u obleas)

En su composicin entra el almidn, de varios tipos: maiz, arroz, trigo y agua salada.
Limitaciones
No se pueden lograr cpsulas con recubrimiento
Debido a su tamao, dificultad para la deglucin
No se pueden utilizar con sustancias higroscpicas, delicuescentes o sustancias
fcilmente oxidables. Si ha de usarse este tipo de cpsula con sustancias
higroscpicas hay que usar algn componente adsorbente: caoln, almidn,
carbonato de magnesio, talco en la formulacin, sustancias de carcter hidrfobo
que se formulan conjuntamente con sustancias humectantes, tensoactivas (sales de
amonio cuaternario) que facilitan la solubilidad del principio activo en presencia de
la sustancia de carcter adsorbente.

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)
Para vegetarianos
Para aquellos que no aceptan las cpsulas por provenir de un
producto animal, se han desarrollado cpsulas vegetarianas o
veggy caps, se fabrican con Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)
que es un excipiente de origen vegetal proveniente de fibras de
celulosa.
Adems es un excipiente ampliamente usado en formulaciones
farmacuticas y esta catalogado como excipiente no txico y no
irritante.
Las cpsulas de HPMC presentan una humedad del 5-6% y
cumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Influencia de la envoltura en la velocidad de

disolucin de la forma en el lugar de absorcin.
Las cpsulas son sustancias fisiolgicamente indiferentes, el
principio activo se va a comportar igual en presencia o no de la
cpsula, este es el modo ideal del comportamiento.
La cpsula al desintegrarse puede ligar, aglomerar el polvo y
retardar la disolucin, la absorcin. Este fenmeno se ha
constatado en el caso de coloides con carga opuesta a la
gelatina, para sustancias con afinidad a las proteinas, dando
complejos que pueden ser poco solubles y por tanto poco
absorbentes

Cpsulas de gelatina dura

Etapas de fabricacin

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

.- Preparacin de la solucin concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en agua
desmineralizada (60- 70 C).
.- Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control de temperatura y
viscosidad)
Formacin de las cpsulas por inmersin en la solucin de gelatina, mantenida a
temperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la
superficie de punzones o moldes, se forma una pelcula por gelificacin.
Secado de la pelcula en estufas de desecacin.
Extraccin y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Etapas de fabricacin

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Para que no se separen fcilmente el cuerpo y la tapa de las
cpsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como:

Sellado con una gota de gelatina o colocacin de un precinto en la

zona de contacto entre cuerpo y tapa.
Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix , Coni-Snap o StarLock, consistentes en la formacin de hendiduras y protuberancias
complementarias en el cuerpo y en la tapa de la cpsula

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina dura

Control de calidad (vacas)

Fisicoqumicas.- Descripcin, dimensiones, peso

promedio, variacin de peso, humedad (12 16%),
Arsnico (no ms de 0.8 p.p.m.), Metales Pesados (no
ms de 50 p.p.m.), Residuo a la Ignicin (no ms del
2%), Dixido de Azufre (no ms del 0.15%), solubilidad,
resistencia a la fractura, olor, defectos de la cubierta.
Microbiolgicas.-Mesfilos aerobios: no ms de 1000
UFC/ gramo. Ausencia de E. coli, Salmonella sp.

Cpsulas de gelatina dura

Composicin

Cpsulas (interior). Formulacin

No deben de reaccionar con la gelatina o daar la integridad de la
cubierta capsular.
.- Principio activo
Si son solubles, no hay problema de formulacin (accin
inmediata)
Si es necesario se disminuye el tamao; pero:
Se afecta el flujo y el mezclado: adsorcin
Si hay fenmenos de agregacin:
Se adicionan tensoactivos

Cpsulas de gelatina dura

Composicin

Cpsulas (interior). Formulacin

.- Diluyentes : Lactosa, almidn, fosfato diclcico, manitol y
almidn de maz pregelatinizado.
Eleccin: segn el activo (solubilidad, incompatibilidadeshidantoina y sulfato clcico/lactosa; tetraciclina-fosfato
diclcico)
.- Humectantes: Cuando en la formulacin aparece una
sustancia hidrfoba (lauril sulfonatos (1-2%), compuestos de
amonio cuaternario, polisorbato 80, etc.) , en pequeas
cantidades. Pueden superponerse al efecto negativo de
disolucin de los deslizantes
.- Adsorbentes: retienen algo que pueda perjudicar al principio
activo

Cpsulas de gelatina dura

Composicin

Cpsulas (interior). Formulacin

.-Desintegrantes: Facilitan la disgregacin y dispersin. Almidn, dv de
celulosas, alginatos, PVP. Facilitan la entrada de agua y el hinchamiento
de la mezcla. 4-8%
.- Deslizantes. Ayudan al flujo grnulo-grnulo. Como el dixido de
silicio coloidal con una concentracin optima generalmente < 1.0%,
talco, estearatos, PEG. Disminuyen disolucin, ojo: sobremezclado.
Mecanismos:
- Eliminan la carga esttica externa de las partculas.
-Cubren la superficie rugosa de las partculas haciendo que disminuya la
friccin y rugosidad de stas.
-Evita la cohesin y friccin entre las partculas al reducir las fuerzas de
interaccin de Vander Waals.

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (interior). Formulacin

Composicin

Llenado de las cpsulas

1.- Determinar el volumen total de la formulacin completa de la
cpsula: principio activo y coadyuvantes. Transformar el peso a
volumen, no se puede empezar a llenar una cpsula si no
sabemos el volumen que tenemos.
2.- Decidir el tamao de la cpsula a utilizar

Problemas en el llenado
.- Tener un volumen de polvo superior al tamao
Compresin (polimorfismo, tamao de
disolucin)
-Tener un volumen igual
- Tener un volumen inferior: Diluyentes

partcula,

Llenado de las cpsulas

3.- Homogenizacin de la preparacin.

Homogeneizar es la distribucin uniforme del principio activo en

el seno de la preparacin. Si tomamos alicuotas, todas ellas
deben tener la misma composicin, habr que ver si hay
uniformidad de contenido, con lo que habr buena dosificacin.
4.- Llenado de cpsulas (deslizante)
El llenado se realiza en las capsuladoras.

Regla del siete

1.-Convierta el peso de su mezcla por dosificar en grain (1 grain = 0.065 g).
2.-Reste el nmero de grains al nmero 7.
3.-Compare los resultados obtenidos con la siguiente tabla:
S el nmero resultante es

Cpsula seleccionada

-3

000

-2

00

-1 o 0

+1

+2

+3

+4

+5

Por ejemplo s el contenido de la cpsula es de 390 mg (equivalente a 6 grains),

por lo tanto 7- 6 = +1, la cpsula que le corresponde es 1.

Capacidad
Cpsula (ml)

Capacidad en mg material con

r= 0.6
g/ml

r= 0.8
g/ml

r= 1.0
g/ml

r= 1.2
g/ml

11

15.0

10

30.0

000

1.37

822

1096

1370

1644

00

0.95

570

760

950

1140

0.68

408

544

680

816

0.50

300

400

500

600

0.37

222

296

370

444

0.30

180

240

300

360

0.21

126

168

210

262

0.10

78

104

130

156

Proceso de manufactura

Equipos (mquinas llenadoras)

Caractersticas:
1. Fcil limpieza y mantenimiento
2. Pueden llenar diferentes materiales como son polvos,
microgrnulos, tabletas y combinaciones de estos.
3. Control de peso preciso en el llenado.
4. Cuentan con PLC (Programador Lgico Computarizado)
5. Pueden ser usadas con diferentes tamaos de cpsulas.

Equipos (mquinas llenadoras)

Manuales

Equipos (mquinas llenadoras)

Semiautomtico.- Empleado durante la fase de desarrollo de la forma
farmacutica, en la preparacin de materiales para estudios clnicos. Se emplean
llenadoras que dosifican de 50 a 300 cpsulas a la vez. La encapsuladora Dott Bonapace es un ejemplo de ste tipo de mquinas.

Pesado de
materias
primas

Tamizado de
materias
primas

Unir cabezas
y cuerpos

Desprender
las cpsulas
dosificadas

Mezclado de
materias
primas

Dosificar el
polvo o
granulado

Limpieza

Colocar las
cpsulas en la
base

Montar el soporte
con las cpsulas
en la base de la
mquina

Acondicionamiento

Hand Made Gelatin Capsule

Fill loading tray with
empty capsules.
Place tray in bed.
Operate cam handle to
separate capsules cap from
body.
Place powder tray in
position, fill with accurate
quantity of powder and
spread with scraper.
Operate pin plate to
compress and fill.
Operate lever to lock
capsules cap and body.
Remove tray and empty
filled capsules.

Automtico.- Se emplean mquinas automticas que en forma continua separan

las cpsulas, dosifican el contenido, unen las cpsulas, las limpian y colectan en
contenedores.
En ambos casos una vez que se concluye el proceso de dosificado de cpsulas, el
departamento de Aseguramiento de la Calidad procede al muestreo y anlisis de
las mismas.

Hard Gelatin Capsule Machine

http://www.capplustech.com/main.html

Cpsulas de gelatina dura

Controles De Calidad
Apariencia
Color
Olor
.- Dimensiones
Peso promedio
Variacin de peso
.- Contenido de frmaco
.- Uniformidad de contenido
Desintegracin
Disolucin
Humedad
Lmite microbiano

Cpsulas de gelatina blanda

Cpsula elstica o flexible, formada por una cubierta de
gelatina blanda y globulosa ms gruesa que las cpsulas
de gelatina dura.
Para obtener la capa de gelatina blanda (elstica) se
adiciona a la mezcla de gelatina agentes plastificantes
como sorbitol o glicerina (20-40 %)
Pueden contener disoluciones, suspensiones, polvos e
incluso tabletas (geltabs)

Cpsulas de gelatina blanda

Ventajas
Gran precisin de llenado
Hermticamente selladas
Eliminacin de polvo en las manufactura
Disminucin de irritacin gstrica vs tabletas o
cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina blanda

Inconvenientes
Los productos estn restringidos a ciertas casa
comerciales: Scherer, Banner
Ms costoso que producir tabletas o cpsulas de
gelatina dura
Mayor contacto entre receptculo y formulacin
(estabilidad)

Cpsulas de gelatina blanda

Cpsulas de gelatina blanda

Formulacin (lquidos)
Vehculos
Lquidos no volatiles inmiscibles con agua
Aceites vegetales
Aceite mineral?. No recomendado
Lquidos no volatiles, miscibles con agua
Migliol 812
PEG de bajo PM
Tensoactivos no inicos como Polisorbato 80 (Tween 80)
Limitaciones en el contenido de lquidos:
No mas del 5% de agua
pH entre 2.5 y 7.5
No compuestos volatiles
No aldehdos (entrecruzamiento)
El contenido debe fluir por gravedad a temperaturas de 35 C

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Proceso de la placa.- Es el mtodo ms antiguo, se emplean

juegos de moldes. Se extiende una lmina caliente de gelatina
preparada sobre la placa inferior y se vierte el lquido sobre ella.
A continuacin se aplica con precaucin la segunda lmina de
gelatina y encima se coloca la placa superior del molde. El
conjunto se coloca en una prensa y mediante presin se forman
las cpsulas

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Proceso de matrices rotativas.- Creada por Robert Scherer en

1933, es una unidad integral que en forma continua permite la
fabricacin de cpsulas de gelatina blanda. Mediante este
proceso es posible fabricar cpsulas de gelatina blanda en las
que se dosifican lquidos, semislidos y pastas.

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin
El proceso de manufactura consiste en la formacin de dos
lminas de gelatina, que convergen entre un par de matrices
giratorias y una cua de inyeccin. Como operaciones duales
y coincidentes se produce el llenado exacto a presin y el
cierre de la pared de la cpsula, cada una de ellas
sincronizada en forma precisa y exacta.

Soft Gelatin Capsule Machine

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Cpsulas de gelatina blanda

Caracterizacin
.- Descripcin
.- Dimensiones
.- Peso promedio
.- Variacin de peso
.- Contenido de frmaco
.- Uniformidad de contenido
.- Peso
.- Tempo de desintegracin
.- % de disolucin del frmaco
.- Humedad
.- Limites microbianos.

Cpsulas de gelatina blanda

Problemas en el proceso de dosificado de cpsulas
% de disolucin del frmaco inferior al especificado.- Exceso de lubricante.
Contenido del frmaco fuera de especificaciones.-Mezclado deficiente, variacin
en la distribucin del tamao de partcula de los componentes de la formulacin.
Variacin de peso.-Es resultado de un flujo pobre de la mezcla por dosificar como
consecuencia de variacin en la distribucin del tamao de partcula de los
componentes de la formulacin, pobre lubricacin de la mezcla por dosificar,
exceso de humedad de la mezcla, desajuste de la encapsuladora.

Cpsulas de gelatina dura vs blanda

Criterio

Duras

Blandas

Envoltura(plastificante)

<5%

20-20%

Contenido

Usualmente
slidos

Usualmente
lquidos

Manufactura

Se forman y
sellan por
separado

Se forman y sella
en una sola
operacin

Cierre

Hermtico

Hendiduras,
sellado, bandas

Tamaos y formas

Limitado

Muchas

Precisin de llenado

2-5%

1-3%

Protocolo de validacin
1.-Objetivo
2.-Alcance
3.-Responsabilidades
4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los
factores que puedan afectar la calidad del producto;
definir las caractersticas de los productos, traducir las
caractersticas del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos
5.1.-Calificacin de equipos, instalaciones, sistemas
automatizados, personal
5.2.-Validacin de mtodos analticos y de muestreo
5.3.-Identificacin de equipos crticos
5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo)
5.5.-Establecimiento de criterios de aceptacin
5.6.-Anlisis estadstico

6.-Desarrollo experimental. Para la validacin

prospectiva se requiere un mnimo de tres corridas (3
lotes)
7.-Elaboracin del reporte
8.-Resumen. De las condiciones de operacin
obtenidas y como fueron controlados, anlisis de
resultados, intervalo y grado en que se cumplen los
criterios de calidad establecidos.
9.-Conclusiones y recomendaciones
10.-Bibliografa

Revalidacin
Es la repeticin del proceso de validacin o de una porcin especfica de l.

Cundo revalidar?
Cambio de materias primas criticas
Cambio de equipos crticos
Cambio en las instalaciones
Cambio en el tamao de lote
Cambio en el material de empaque primario
Cambio de formulacin
Cambio en la dosis
Resultados frecuentes en el proceso con una variacin mayor a 2 sigma

Cambios en los procesos de los proveedores de materias primas criticas

Cambios de atributos o especificaciones del producto