JorgeTllezVargas

TRASTORNOS
NEUROPSIQUIATRICOS
INDUCIDOSPOR
LATERAPIACON
CORTICOIDES
Sntomasfrecuentes
Sndromedepresivo
Crisisdeagitacinomana
Factoresderiesgo
Sntomaspsiquitricosysupresindelacorticoterapia
Patofisiologa
Tratamiento

LA ADMINISTRACIN de corticoides produce con frecuencia efectos

colateralesindeseables,entreloscualeslossntomasneuropsiquitricosrevisten
especialimportancia.
Los datos que se poseen son limitados, porque con frecuencia los clnicos no
reportanestascomplicacionesydanporhecho,quesonunriesgoquesedebe
asumir al prescribir prednisona o dexametasona, los corticoides ms
formulados. Sin embargo, los estudios clnicos sugieren que los sntomas de
hipomana, mana, depresin y psicosis son frecuentes en la corticoterapia. Su
incidencia se calcula en un 5.7% de los casos, aunque algunos autores, entre
ellos LEWIS, los han reportado hasta en un 50% de los tratamientos con
corticoides.
En el presente captulo se han revisado los artculos encontrados en una
bsqueda en MEDILINE que se refieren a la prevalencia, las manifestaciones
clnicas y el tratamiento de las complicaciones neuropsiquitricas que
acompaan a la corticoterapia. Adems, en el aparte de la fisiopatologa, se
revisan ysetratan de hilvanarlas diferentesexplicacionestericasquese han
dadoalaaparicin delossntomasindeseablesqueafectanelpensamiento,el
afectoylaconductadelospacientesquerecibencorticoides.
CUADROCLNICO

Los sntomas aparecen en forma precoz, incluso antes del segundo da de

iniciada la terapia con corticoides. La intensidad y frecuencia de los sntomas
dependedeladosisyduracindelacorticoterapia.
CHROUSOSycols.observarondoscasosdedepresinydelirioenungrupode
457 pacientes que recibieron corticoterapia (metilprednisona IV o prednisona
oral) durante dos semanas como tratamiento para la neuritis ptica
desmielinizanteaguda.AmbospacientesrecibieronmetilprednisonaIV(250mg
cada 6 horas) durante tres das y prednisona oral (1 mg/kg/da) durante los
siguientes once das. Los sntomas revertieron al suspender el tratamiento, sin
dejarsecuelas.
Los sntomas neuropsiquitricos observados durante el tratamiento con
corticoides simulan un trastorno bipolar. El paciente puede presentar, en un
comienzo,sntomasdepresivosycompromisodelamemoriay,dasmstarde,
presentaruncuadrodefrancaagitacinmanaca.
Adems de los sntomas neuropsiquitricos es necesario tener en cuenta los
sntomasfsicosoriginadosporloscorticoides,talescomo,trastornosdelsueo,
ardorepigstrico,enrojecimientofacial,aumentodepeso,fasciesdelunallena
ysndromedeCushing.

Cambios emocionales. Los cambios emocionales son difciles de evaluar. Con

frecuencia estn presentes antes de iniciar el tratamiento con corticoides y
puedenestarrelacionadosconladisminucinenlacalidaddevidaqueorigina
la enfermedad concomitante. Por ejemplo, el asma produce limitaciones en
algunasactividadessociales deladolescentequepuedenser vivenciadascomo
untemoraserrechazadosporsugrupodeiguales.
Crisis de agresividad. En nios son ms frecuentes y tempranos los sntomas
comportamentales.SOLIDAYycols.observaroncrisisdeagresividadennios
con sndrome nefrtico idioptico sensible a corticoides, a quienes se les
administrunadosisde1mg/kg/dacada48horas.
Depresin.Losdiferentesestudioshandemostradoquelossntomasdepresivos
seincrementanduranteeltratamientoconcorticoides.
GIFT y cols. encontraron una mayor frecuencia e intensidad de sntomas
depresivos en un grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) que recibieron corticoides, comparados con el grupo control
quepresentabaEPOCperonorecibieroncorticoterapia.
BENDER y cols. evaluaron los sntomas psicolgicos asociados al tratamiento
de 32 adolescentes con asma crnica, a quienes les aplicaron cargas de
prednisona.Losautoresobservaronqueeldaenqueseaplicunadosismayor
de esteroides los pacientes presentaron una mayor intensidad en los sntomas
depresivos y ansiosos, en tanto que el compromiso de la memoria fue ms
intensoenlosdasenquelacargadecorticoidesfuemenor.
No encontraron variaciones dosisdependientes para la hiperactividad, la
impulsividad, el dficit de atencin y los trastornos motores finos. Tampoco
encontraron asociacin entre los sntomas psicolgicos y variables como la
edad, estatus socioeconmico, coeficiente intelectual y severidad del cuadro
asmtico.Sinembargo,lospacientesquepertenecanafamiliasdisfuncionales
se mostraron ms propensos a experimentar cambios psicolgicos negativos
cuandorecibierondosisaltasdecorticoides.
SoninteresanteslosresultadosobtenidosporJOFFEycols.enungrupode18
mujeres enfermas de lupus eritematoso sistmico (LES) que recibieron dosis
interdiariasde corticoides.Losautoresevaluaron lossntomascognoscitivos y
afectivosyencontraronqueen10pacientesempeoraronlossntomasansiososy
depresivos,anenlosdasenquenorecibierondosisdecorticoides.
TABLA1
Sntomasneuropsiquitricosoriginadosporlacorticoterapia

Lossntomasaparecenprecozmente
Lossntomassondosisdependientes
Sndromeclnico
oDepresin
oIdeasdesuicidio
oIrritabilidad
oAgresividad
oCrisisdeviolenciaverbalofsica
oAnsiedad
oTrastornosdelsueo
oHipomanaomana
oDeliriosyalucinaciones
Crisisdeagitacinomana.Losdiferentesautorescoincidenenafirmarqueen
losprimerosdasdeltratamientoconcorticoidesesfrecuenteobservarsntomas
deagitacinquepuedenllegaraconstituirsndromesdehipomanaymana.
BROWNycols.evaluaron32pacientesasmticosantes,duranteydespusdel
tratamiento con corticoides. A cada paciente se le administr la entrevista
estructuradadelDSMIV,ylaspruebasdeHamiltonparaladepresin,laescala
demanadeYoung,laBriefPsychiatricRatingScale(BPRS)ylaInternalState
Scale.Losautoresobservaron unaumentosignificativoen lapuntuacinde la
escalademanadeYoungyenlasubescaladedesactivacindelaInternalState
Scale,entreelterceryelsptimodadeiniciadalaterapiaconcorticoides.
Enelmismoperodonoseobservaronvariacionesenlossntomasdepresivos,
que no mostraron variacin aun cuando los pacientes mejoraron de sus
sntomas obstructivos. Este hecho sugiere que los sntomas depresivos no son
secundariosalossntomasylimitacionesproducidosporelasma.
Ideas de suicidio. Los estudios revisados no analizan en forma explcita las
ideas de suicidio que acompaan los cuadros depresivos desencadenados por
los corticoides. ISHIKURA y cols. en un trabajo realizado con 84 mujeres
mayores de 20 aos, que padecan LES, en tratamiento ambulatorio, encontr
quelasideasdesuicidiomostrabancorrelacinconlasdosisdecorticoidespero
noconelgradodeactividadolaseveridaddelLESniconlahistoriapreviade
trastornosneuropsiquitricos.
Trastornos de la memoria. El compromiso de la memoria verbal y de la
memoriaacortoplazoesfrecuenteyestrelacionadoconladosisadministrada
de corticoides. En algunos pacientes puede llegar a ser tan intenso que se
puedenobservarcuadrosdeconfabulacionesysndromedeKorsakoff.

Sehaobservadoquesiseadministrancorticoidesalospacientescontrastorno
de estrs postraumtico se incrementan las puntuaciones en las escalas de
depresinyempeoranlossntomasdecompromisodelamemoria.
FACTORESDERIESGO
Elanlisisdelosartculosrevisadospermiteidentificarcomofactoresderiesgo
algnerofemeninoyalospacientesconLES,enquienes la vasculitiscerebral
podra ser un factor determinante en la aparicin de los sntomas
neuropsiquitricos.
Losautoresconcuerdanenafirmarquelossntomasaparecenenformaprecoz
y son dosis dependientes, por lo tanto a mayores dosis de prednisona, por
ejemplo, existe una mayor probabilidad de presentacin de alteraciones
afectivasopsicticas.
Al parecer, la administracin de corticoides diferentes a la prednisona
disminuyeelriesgodepresentacindecuadrosdepresivosopsicticos.
Lahistoriapreviadecuadrosdepresivospareceserunfactorderiesgo,aunque
noseconsideravlidoparatodosloscasos.
TABLA2
Factoresderiesgoparalapresentacindesntomas
neuropsiquitricosenlacorticoterapia
Gnerofemenino
Lupuseritematososistmico
Dosisaltasdeprednisona
Eventospreviosdedepresin

SNTOMASNEUROPSIQUITRICOSYSUPRESINDECORTICOTERAPIA
Alsuspenderlacorticoterapiapuedenpresentarsealteracionesdelafectoydela
cognicin,similaresalosobservadosduranteeltratamientoconcorticoides.Se
han descrito cuadros de confusin mental, agitacin psicomotriz, depresin e
inclusive,cuadrosdelirantesalucinatorios,decontenidoreferencialocelotpico
en pacientes a quienes se les ha suspendido la administracin de corticoides
despusdeunprolongadoperododeterapia.
Lossntomasreviertenalreintroducirelcorticoide,ounosimilar,adosisbajas.
Actualmente no se tiene un cuerpo conceptual que permita explicar en forma
satisfactoriaestehechoclnico.
PATOFISIOLOGA

Los autores suponen que los corticoides producen diferentes alteraciones a

niveldeestructurascomoelhipocampooelhipotlamo,alteracionesqueseran
responsables de los cambios en el afecto, elpensamiento o el comportamiento
queseobservanenlospacientessometidosacorticoterapia.
Compromisodelhipocampo.Elexcesodecorticoesteroides(cortisona)produce
en roedores y primates atrofia de las dendritas, astrogliosis y prdida de
neuronasenelhipocampo.
Los estudios en humanos no han obtenido resultados similares. MLLER y
cols. en un interesante estudio post mortem del hipocampo de pacientes con
depresin mayor o trastorno afectivo bipolar que recibieron corticoterapia
comparadosconungrupocontroldepacientesquenorecibieroncorticoides,no
observaron alteraciones morfolgicas ni prdida celular pero s encontraron
cambiosenlaorganizacindelassinapsis(crecimientoasociadoalaprotenaB
50) y patrones de astrogliosis reactiva (incremento de la protena GFAP: glial
fibrillaryacidprotein)enlasreasCA1yCA3delhipocampo.Estoshallazgos
sugierenque loscorticoidesproducen cambiosfuncionalesenel hipocampo,
que pueden ser responsables de los trastornos cognoscitivos, tales como
desatencinycompromisodelamemoriaverbalydetrabajo(memoriaacorto
plazo)queseobservanenlospacientesquerecibencorticoides.
El hipocampo desempea un papel importante en la regulacin del eje
hipotlamohipfisissuprarrenal(HPA).Laadministracindeglucocorticoides
produce supresin del eje hipfisissuprarrenal que se manifiesta por la
disminucin en la secrecin de ACTH. La supresin se produce en forma
precoz,suintensidadnoestrelacionadaconladuracindelacorticoterapiay
norespondealaadministracindeCRH.
No se ha dilucidado, y seguramente ser objeto de estudios posteriores, si los
cambiosproducidosporloscorticoidesenelhipocamporeviertenalsuspender
su administracin o si los antidepresivos serotoninrgicos, los antagonistas
CRH, los antiglucocorticoides, las medicaciones gabargicas e inclusive la
psicoterapia, pueden disminuir la vulnerabilidad del hipocampo y revertir las
alteracionesfuncionalesproducidasporloscorticoides.
La hiperfagia, la depresin, la irritabilidad y la agresividad producidas por la
corticoterapia mejoran con los inhibidores selectivos de la recaptura de
serotonina (ISRS) pero no mejoran el compromiso de la memoria. Por el
contrario,losISRSsoncapacesdemejorartantolossntomasdepresivoscomo
el compromiso de la memoria en los pacientes con episodio depresivo mayor.
Este hecho sugiere que los corticoides producen una lesin funcional (o
estructural)aniveldelhipocampo,quepuedesermsintensaquelaobservada
enlospacientescondepresinendgena.

Compromiso del hipotlamo. El hipotlamo, adems de regular las funciones

secretorasdela hipfisis,controlaelbalancehdricomediantelosmecanismos
de la sed, regula la ingesta de alimentos y la temperatura corporal e influye
sobreelestadodeconciencia,elsueo,lasemocionesyelcomportamiento.
Las tcnicas de tomografa cerebral y resonancia magntica cerebral han
permitidoevaluarelcompromisodelhipotlamoylasmanifestacionesclnicas
posteriores a hemorragias o infartos en el rea hipotalmica. Las
manifestaciones clnicas del compromiso del hipotlamo incluyen, adems del
panhipopituitarismo, sntomas como hiperfagia, polidipsia, mareos,
poiquilotermia, agresividad, depresin, irritabilidad, confusin mental y
compromiso de la memoria. Los sntomas comportamentales y cognoscitivos
que sugieren compromiso del hipotlamo se aprecian frecuentemente en los
pacientesquerecibencorticoides.
Alteracinhormonal.EnladepresinyenlaenfermedaddeAlzheimersehan
encontrado cifras altas de cortisol plasmtico y disminucin de los niveles de
somatostatinaenelLCR(CFSSLI).Losesteroidesproducendisminucindelos
niveles de CFSSLI en voluntarios sanos, reduccin que est inversamente
relacionada con la intensidad de la supresin de ACTH producida por los
corticoides.EstehallazgodeWOLKOWITZycols.sugierelapresenciade una
alteracin funcional entre la concentracin plasmtica de los corticoides, la
produccin de somatostatina y la liberacin de ACTH por la hipfisis. La
administracin de dosis altas de corticoides producira una ruptura de esta
relacinydesencadenaralaaparicindelossntomasneuropsiquitricos.
Alteracin inmune. Una hiptesis reciente, propuesta por REICHENBERG y
cols. relaciona la presencia de sntomas neuropsiquitricos en la terapia con
corticoides con un compromiso de las citokinas, especialmente con los niveles
de factor alfa de necrosis tumoral (TNFalpha), interleukinas 1 y 6 y el factor
TNF soluble de los receptores. Los resultados de las investigaciones son
preliminaresynopermitenobtenerconclusionesadecuadas.
TRATAMIENTO
El clnico debe estar alerta e identificar los sntomas precoces (ansiedad,
agitacin) de las complicaciones neuropsiquitricas del tratamiento con
corticoides.
Eneltratamientoesindispensablesuprimirlaadministracinoreducirladosis
del corticoide. El tratamiento de las diferentes complicaciones
neuropsiquitricas es sintomtico, su recuperacin es lenta y requiere varias
semanasdetratamiento.

Depresin. Los cuadros depresivos se presentan en el 40% de las terapias con

corticoidesysuintensidaddisminuyeconlasuspensindeloscorticoidesycon
laadministracindeantidepresivosserotoninrgicos.
Los mejores resultados teraputicos se han obtenido con los ISRS. Los
resultados se observan desde la primera semana de tratamiento pero la
administracindelantidepresivosedebemantenerpor untiempoprudencial,
aunque se haya suspendido la administracin del corticoide y los sntomas
depresivos hayan desaparecido. El antidepresivo debe prescribirse a dosis
adecuadasynodebereducirseladosis,porquesehaobservadoquealhacerlo
empeoranlossntomasdepresivos.
AlgunosautorescomoYOSHIMURAycols.hanobservadoquelaprednisolona
incrementalaconcentracinplasmticadelafluvoxamina,debidoaqueambas
medicaciones son metabolizadas por la isoenzima 3A4 del citocromo P450.
Como consecuencia de esta interaccin se requiere una dosis menor de
fluvoxamina, locual lohaceelantidepresivocandidatoparaeltratamientode
lossntomasdepresivosoriginadosporlacorticoterapia.
Losantidepresivostricclicosempeoranlossntomasalinterferirlaproduccin
de CRH por va noradrenrgica. No existen reportes sobre la utilidad de los
nuevosantidepresivosdeaccindualcomolavenlafaxinaylamirtazapina.
Psicosis. Las crisis psicticas y de agitacin requieren la administracin de
antipsicticos. Los neurolpticos o antipsicticos tpicos, como el haloperidol,
handemostradosereficacesenlayugulacindelossntomaspsicticos.
Estudiosrecienteshanobservadoquelosantipsicticostpicospuedenproducir
alteraciones en el hipocampo, limitacin que sumada al alto riesgo de
produccin de sntomas extrapiramidales, sugiere que para el tratamiento de
lascrisispsicticasseprescribacomoprimeraopcin,losantipsicticosatpicos
(olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona) que poseen, adems, accin
sobrelosreceptoresserotoninrgicos.
La clozapina, no estara indicada, por el riesgo que tiene de producir
leucopenia,queconfrecuenciaseobservaenlostratamientosconcorticoides.
En algunos casos es necesario emplear la terapia electroconvulsiva para el
manejodeloscuadrospsicticos.

LECTURASSELECCIONADAS
BEADERB.G.,LERNERJ.A.,POLANDJ.E.

Association between corticosteroids and psychologic change in hospitalized

asthmaticchildren.AnnAllergy,1991;66(5):4149.
BROWNE.S.,SUPPEST.
Moodsymptomsduringcorticosteroidtherapy:areview.HarvRevPsychiatry,
1998;5(5):23946.
BROWNE.S.,BAUERM.S.,SUPPEST.,KHAND.A.,ETAL.
Comparisonoftheinternalstatescaletoclinicianadministeredscalesinasthma
patientsreceivingcorticosteroidtherapy.GenHospPsychiatry,2000;22(3):180
3.
BROWNE.S.,SUPPEST.,KHAND.A.,CARMODYIIIT.J.
Mood changes during prednisone burst in outpatients with asthma. J Clin
Psychopharmacol,2002;22(1):5561.
CHROUSOSG.A.,KATTAHJ.C., BECKR.W.,CLEARYP.A.
Side effects of glucocorticoid treatment. Experience of the optic neuritis
treatmenttrial.JAMA,1993;269(16):21102.
GIFTA.G.,WOODR.M.,CAHILLC.A.
Depression, somatization and steroid use in chronic obstructive pulmonary
disease.IntJNursStud,1989;26(3):2816.
HASSANYEHF.,MURRAYR.B.,RODGERSH.
Adrenocortical suppression presenting with agitated depression morbid
jealousyandadementialikestate.BrJPsychiatry,1991;159:8702.
HOSCHLC.,HAYEKT.
Hippocampaldamagemediatedbycorticosteroids.Aneuropsychiatricresearch
challenge.EurArchPsychClinNeurosciences,2001;251(8):11818.
ISHIKURAR.,MORIMOTON.,TANAKAK.,KINUKAWAN.,ETAL.
Factors associated with anxiety, depression and suicide ideation in female
outpatientswithSLEinJapan.ClinRheumatol,2001;20(6):394400.
JOFFER.T.,DENIKOFFK.D.,RUBINOWD.R.,TSOKOSG.,ETAL.
Mood effects of alternateday corticosteroid therapy in patients with systemic
lupuserithematosus.GenHospPsychiatry,1988;10(1):5660.
LEWISD.A.,SMITHR.E.
Steroidinducedpsychiatricsyndromes:Acasereportof14casesandareview
oftheliterature.JAffDisorder,1983;5:31922.

LINGM.H.M.,PERRYM.K.,TSUANGM.T.
Sideeffectsofcorticosteroidtherapy:Psychiatricaspects.ArchGenPsychiatry,
1981;38:4717.
MARTINJ.B.,RISKINDP.N.
Neurologic manifestations of hypothalamic disease. Prog Brain Res, 1992; 93:
3140.
REICHENBERGA.,YIRMIYAR.,SCHULDA.,KRAUST.,ETAL.
Cytokineassociated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch
GenPsychiatry,2001;58(5):44552.
SCHLAGHECKER.,KORNELYE.,SANTENR.T.,RIDDERSKAMPP.
Theeffectoflongtermglucocorticoidtherapyonpituitaryadrenalresponsesto
exogenouscorticotropinreleasehormone.NEnglJMed,1992;326(4):2667.
SOLIDAYE.,GREYS.,LAUDEM.B.
Behavioral effects of corticoids in steroidsensitive nephrotic syndrome.
Pediatrics,1999;104(4):516.
WOLKOWITZO.M.,RUBINOWE.,BRIERA.,DORANA.R.,ETAL.
Prednisone decrease CSF somatostatin in healthy humans: implications for
neuropsychiatricillness.LifeSci,2001;41(16):192933.
YOSHIMURAR.
Successful treatment of steroidinduced depression with low dosage of
fluvoxamine.AustNewZelJPsychiatry,2001;35(6):8556.