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Captulo 2
Introduccin a la neoplasia intraepitelial cervical (NIC)

Los cnceres cervicouterinos invasores de clulas escamosas vienen precedidos por una larga fase de
enfermedades preinvasoras, denominadas colectivamente neoplasia intraepitelial cervical (NIC).
La NIC se clasifica en grados 1, 2 y 3 segn la proporcin del espesor epitelial que presenta clulas
maduras y diferenciadas.
En los grados ms avanzados de NIC (2 y 3), la proporcin del espesor epitelial con clulas
indiferenciadas es mayor.
La infeccin persistente por uno o ms de los subtipos oncgenos de papilomavirus humanos (VPH)
causa irremediablemente neoplasia cervical.
La mayora de las anomalas cervicales causadas por la infeccin por VPH tienen escasa probabilidad
de progresar a NIC o a cncer cervicouterino de alto grado.
La NIC de ms bajo grado vuelve a la normalidad en plazos relativamente cortos o no progresa a
formas de alto grado.
Es mucho ms probable que la NIC de alto grado se convierta en cncer invasor.
La lesin precursora originada en el epitelio cilndrico se denomina adenocarcinoma in situ (AIS). El
AIS puede asociarse a la NIC entre uno y dos tercios de los casos.

Los cnceres invasores del cuello uterino vienen

precedidos generalmente por una larga fase de
enfermedades preinvasoras. Esto se caracteriza
microscpicamente por una serie de manifestaciones
que van de la atipia celular a diversos grados de
displasia o neoplasia intraepitelial cervical (NIC o CIN,
segn sus siglas en ingls) antes de progresar a
carcinoma invasor. Un buen conocimiento de la
etiologa, la fisiopatologa y la evolucin natural de la
NIC proporciona una buena base para la inspeccin
visual y el diagnstico colposcpico, y para
comprender los principios del tratamiento de estas
lesiones. En este captulo se describe la evolucin de
los sistemas de clasificacin de los precursores del
cncer de clulas escamosas cervicales, las bases
citolgica e histolgica de su diagnstico y su
evolucin natural en cuanto a las tasas de regresin,

persistencia y progresin. Tambin se describen las

lesiones precancerosas del epitelio cilndrico cervical,
comnmente denominadas lesiones glandulares.
El concepto de precursores del cncer
cervicouterino se remonta al final del siglo XIX, cuando
se reconocieron zonas de cambios epiteliales atpicos
no invasores en muestras de tejidos adyacentes a
cnceres invasores (William, 1888). El trmino
carcinoma in situ (CIS) se introdujo en 1932 para
denotar las lesiones en las cuales las clulas
carcinomatosas indiferenciadas abarcaban todo el
espesor del epitelio, sin interrumpir la membrana
basal (Broders, 1932). Ulteriormente se comunic la
asociacin entre CIS y cncer invasor del cuello
uterino. El trmino displasia se introdujo a fines de los
aos cincuenta para designar la atipia epitelial
cervical intermedia entre el epitelio normal y el CIS

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Captulo 2

(Reagan et al., 1953). La displasia se categoriz en

tres grupos leve, moderada y pronunciada segn el
grado de afectacin de la capa epitelial por las clulas
atpicas. Posteriormente, por largos aos, las lesiones
precancerosas cervicales se notificaron usando las
categoras de displasia y CIS, todava ampliamente
empleadas en muchos pases en desarrollo.
Clasificar separadamente la displasia y el CIS fue
progresivamente considerndose arbitrario, sobre la
base de los resultados de algunos estudios de
seguimiento de las mujeres con esas lesiones. Se
observ que algunos casos de displasia retrocedan,
algunos persistan y otros progresaban a CIS. Se observ
una correlacin directa entre progresin y grado
histolgico. Estas observaciones condujeron al concepto
de un solo proceso mrbido continuo en el que el
epitelio normal evoluciona a lesiones epiteliales
precursoras y a cncer invasor. Sobre la base de dichas
observaciones, en 1968 se introdujo el trmino de
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para denotar las
mltiples posibilidades de atipia celular confinada al
epitelio. La NIC se dividi en los grados 1, 2 y 3 (Richart,
1968). NIC 1 corresponda a la displasia leve, NIC 2 a la
displasia moderada y NIC 3 a la displasia grave y al CIS.

En los aos ochenta fueron reconocindose cada vez

ms alteraciones anatomopatolgicas como la atipia
coiloctica o condilomatosa asociada con la infeccin
por virus del papiloma humano (VPH). Los coilocitos son
clulas atpicas con una cavitacin o halo perinuclear en
el citoplasma, que indica cambios citopticos debidos a
la infeccin por el VPH. Esto condujo al desarrollo de un
sistema histolgico simplificado en dos grados. En 1990
se propuso una terminologa histopatolgica basada en
dos grados de la enfermedad: NIC de bajo grado, que
comprenda las anomalas compatibles con atipia
coiloctica y las lesiones NIC 1, y NIC de alto grado que
comprenda NIC 2 y NIC 3. Se consider que las lesiones
de alto grado eran precursoras ciertas del cncer
invasor (Richart, 1990).
En 1988, el Instituto Nacional del Cncer de los
EE.UU. convoc un seminario para proponer un nuevo
esquema de presentacin de los resultados de la
citologa cervical (informe del seminario del Instituto
Nacional del Cncer, 1989; Solomon, 1989; Kurman et
al., 1991). Las recomendaciones hechas entonces y su
revisin en un segundo seminario celebrado en 1991
fueron denominadas Sistema Bethesda (TBS) (informe
del taller del Instituto Nacional del Cncer, 1992). La

Cuadro 2.1: Correlacin entre la terminologa displasia/carcinoma in situ, NICy Bethesda

Terminologa de
displasia

Terminologa NIC
original

Terminologa NIC
modificada

Sistema Bethesda
Terminologa LIE (1991)

Normal

Normal

Normal

Atipia coiloctica,
condiloma plano, sin
cambios epiteliales
NIC 1

NIC de bajo grado

Dentro de los lmites normales

Cambios celulares benignos
(infeccin o reparacin)
ASCUS/AGUS
L-LIE

NIC de bajo grado

L-LIE

NIC 2

NIC de alto grado

H-LIE

NIC 3

NIC de alto grado

H-LIE

NIC 3
Carcinoma invasor

NIC de alto grado

Carcinoma invasor

H-LIE
Carcinoma invasor

Atipia

Displasia o discariosis
leve
Displasia o discariosis
moderada
Displasia o discariosis
grave
Carcinoma in situ
Carcinoma invasor

NIC: neoplasia intraepitelial cervical; L-LIE: lesin intraepitelial escamosa de bajo grado; (H-LIE): lesin escamosa intraepitelial
de alto grado; ASCUS: Clulas escamosas atpicas de significado incierto; AGUS: Clulas glandulares atpicas de significado
incierto.

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Introduccin a la neoplasia intraepitelial cervical (NIC)

Cuadro 2.2: Sistema Bethesda (2001):

categoras de notificacin

caracterstica principal del TBS fue la creacin del

trmino lesin intraepitelial escamosa (LIE), con dos
grados: lesiones de bajo grado (L-LIE) y lesiones de alto
grado (H-LIE). La clasificacin TBS combina los cambios
condilomatosos planos (VPH) y la NIC de bajo grado (NIC
1) en L-LIE, mientras el H-LIE abarca los NIC ms
avanzados, NIC 2 y NIC 3. Se emple el trmino lesin
para recalcar que los cambios morfolgicos en los cuales
se basa un diagnstico no necesariamente significan
proceso neoplsico. El TBS fue diseado para la
notificacin citolgica, pero sirve tambin para
comunicar resultados histopatolgicos. Se utiliza sobre
todo en Amrica del Norte. En el cuadro 2.1 se presenta
la correlacin entre la terminologa de displasia o
carcinoma in situ, los diversos grados de NIC y el
Sistema Bethesda. En este manual, al comentar los
diversos grados de lesin escamosa precancerosa
cervicouterina, emplearemos la terminologa NIC.
El TBS se reevalu y revis en un seminario celebrado
en el 2001 convocado por el Instituto Nacional del
Cncer, de los Estados Unidos, copatrocinado por 44
sociedades profesionales de ms de 20 pases (Solomon
et al., 2002). En el cuadro 2.2 se resumen las categoras
del Sistema Bethesda del ao 2001.

No existe lesin intraepitelial o neoplasia maligna

Anomalas de clulas epiteliales
Clula escamosa
Clulas escamosas atpicas (ASC)
de significado incierto (ASC-US)
no puede descartarse H-LIE (ASC-H)
Lesin escamosa intraepitelial de bajo
grado (L-LIE)
Lesin escamosa intraepitelial de alto
grado (H-LIE)
Carcinoma de clulas escamosas
Glandular
Clulas glandulares atpicas (AGC)
(endocervicales, endometriales o no
especificadas)
Clulas glandulares atpicas,
probablemente neoplsicas
(endocervicales, endometriales o no
especificadas)
Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS)
Adenocarcinoma
Otros (lista no exhaustiva)
Clulas endometriales en mujer de ms de 40
aos

Caractersticas clnicas de la NIC

No existen sntomas especficos ni caractersticas
clnicas que indiquen la presencia de NIC. Sin embargo,
muchas de estas lesiones pueden aparecer blancas tras
aplicar cido actico al 3-5% y ser yodonegativas
despus de aplicar Lugol, pues el epitelio de la NIC
contiene escaso o ningn glucgeno.

Diagnstico y clasificacin de la NIC por la

citologa
La NIC puede detectarse por examen microscpico de
las clulas cervicales en un frotis teido por la tcnica
de Papanicolaou. En estas preparaciones citolgicas, se

evalan los cambios de cada clula para el diagnstico

y la clasificacin de NIC. En cambio, el examen
histolgico de los tejidos permite examinar otras
caractersticas. Evaluar citolgicamente la NIC
basndose en los cambios nucleares y citoplasmticos
suele ser muy difcil (figura 2.1).
La hipertrofia nuclear y los cambios de tamao y
forma son caractersticas constantes de todas las
clulas displsicas (figura 2.1). La mayor intensidad
tintorial (hipercromasia) es otra caracterstica

FIGURA 2.1: Aspecto citolgico de a) NIC 1, b) NIC 2, c) NIC 3 (x 20).

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Captulo 2

destacada. Las clulas displsicas siempre presentan

distribucin irregular de la cromatina, como en grumos.
Los ncleos anormales en las clulas superficiales o
intermedias indican una NIC de bajo grado (las figuras
mitticas y los nuclolos visibles son poco comunes en
estos frotis), mientras que la anomala de los ncleos
de clulas parabasales y basales indica NIC de alto
grado. El tamao del ncleo respecto de la cantidad
relativa de citoplasma (relacin ncleo/citoplasma) es
una de las bases ms importantes para evaluar el grado
de NIC (figura 2.1). Las mayores relaciones se asocian
con grados ms avanzados de NIC. En general, en un
frotis cervical se observan clulas con diversos grados
de alteracin, lo que conlleva bastantes dificultades y

FIGURA 2.2: Histologa de la NIC 1: Obsrvese que las clulas

displsicas estn confinadas en el tercio inferior del epitelio. Los
coilocitos indicados por flechas se observan sobre todo en los
estratos epiteliales superiores (x 20).






FIGURA 2.3: Histologa de la NIC 2: Las clulas atpicas

aparecen sobre todo en los dos tercios inferiores del epitelio.
Obsrvense las invaginaciones que indican las flechas gruesas y
los capilares que infiltran las papilas estrmicas, indicados por
las flechas estrechas.

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una buena dosis de subjetividad al presentar los

resultados. La experiencia del citlogo es sumamente
importante en el informe final.

Diagnstico y clasificacin de la NIC por la

histopatologa
Puede sospecharse NIC por examen citolgico con la
tcnica de Papanicolaou o mediante examen
colposcpico. El diagnstico final de NIC se establece
por examen histopatolgico de una biopsia cervical con
sacabocados o una muestra de escisin. Se valora si una
muestra tisular cervical presenta NIC y en qu grado, en
funcin de las caractersticas histolgicas de
diferenciacin, maduracin y estratificacin de las
clulas y de las anomalas de los ncleos. Para clasificar
la NIC se observa la proporcin del espesor epitelial que
presenta clulas maduras y diferenciadas. Los grados
ms avanzados de NIC suelen tener una mayor
proporcin del espesor epitelial con clulas
indiferenciadas y solo una delgada capa superficial de
clulas maduras, diferenciadas.
Al realizar el diagnstico se evalan anomalas
nucleares como la dilatacin, la mayor relacin
ncleo/citoplasma, la hipercromasia, el polimorfismo y
la variacin del tamao nuclear (anisocariosis). A menudo
existe una fuerte correlacin entre la proporcin del
epitelio que presenta maduracin y el grado de anomala
nuclear. Las figuras mitticas de las clulas en divisin
son poco frecuentes en el epitelio normal y, cuando
existen, se ven solo en la capa parabasal. Conforme se
incrementa la gravedad de la NIC aumenta el nmero de
figuras mitticas, que pueden verse en las capas
epiteliales superficiales. Cuanto menos diferenciado es
un epitelio, ms alto es el nivel en que pueden verse
figuras mitticas. Las configuraciones anormales de las
figuras mitticas tambin se tienen en cuenta al
establecer el diagnstico final.
En la NIC 1 existe buena maduracin, con mnimas
anomalas nucleares y pocas figuras mitticas (figura
2.2). Las clulas indiferenciadas se encuentran en las
capas epiteliales ms profundas (tercio inferior). Se
observan figuras mitticas, pero no muchas. Pueden
verse cambios citopticos debidos a la infeccin por el
VPH en todo el espesor del epitelio.
La NIC 2 se caracteriza por cambios celulares
displsicos restringidos sobre todo a la mitad o los dos
tercios inferiores del epitelio, con anomalas nucleares
ms marcadas que en la NIC 1 (figura 2.3). Pueden
verse figuras mitticas en toda la mitad inferior del
epitelio.

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Introduccin a la neoplasia intraepitelial cervical (NIC)

Vasos sanguneos
en la papila
estrmica alargada

FIGURA 2.4: Histologa de la NIC 3: Las clulas displsicas se

FIGURA 2.5: Histologa de la NIC 3: Las clulas displsicas

distribuyen por el tercio superior del epitelio, no solo en los dos

se reparten por todo el espesor epitelial y pierden la

tercios inferiores. Obsrvese la prdida de polaridad de las

polaridad (x 20).

clulas (x 40).

En la NIC 3, la diferenciacin y la estratificacin

pueden faltar por completo o existir solo en el cuarto
superficial del epitelio, con abundantes figuras
mitticas (figuras 2.4 y 2.5). Las anomalas nucleares
aparecen en todo el espesor del epitelio. Muchas
figuras mitticas tienen formas anormales.
Una
estrecha
relacin
entre
citlogos,
histopatlogos y colposcopistas mejora la notificacin
en las tres disciplinas. En particular, ayuda a
diferenciar los grados ms leves de NIC de otras
afecciones con las que pueden confundirse.

Etiopatogenia de la neoplasia cervical

Algunos estudios epidemiolgicos han identificado
varios factores de riesgo que contribuyen a la aparicin
de precursores del cncer cervicouterino y del propio
cncer. Entre dichos factores figuran la infeccin con
ciertos tipos oncgenos de papilomavirus humanos
(VPH), las relaciones sexuales a una edad temprana, la
multiplicidad de compaeros sexuales, la multiparidad,
el uso prolongado de anticonceptivos orales, el consumo
de tabaco, la pobreza, la infeccin por Chlamydia

trachomatis, la carencia de micronutrientes y un

rgimen alimentario con pocas frutas y verduras (CIIC,
1995; Bosch et al., 1995; Schiffman et al., 1996;
Walboomers et al., 1999; Franco et al., 1999; Ferenczy
y Franco, 2002).
Los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
y 68 de VPH estn fuertemente asociados con NIC y con
cncer invasor (CIIC, 1995; Walboomers et al., 1999). Se
considera que la infeccin persistente con uno o ms de
dicho tipos oncgenos causa irremediablemente
neoplasia cervical (CIIC, 1995). El anlisis de los
resultados combinados de un estudio de casos y testigos
multicntrico realizado por el Centro Internacional de
Investigaciones sobre el Cncer (CIIC, 1995) arroj
riesgos relativos (RR) que iban de 17 en Colombia a 156
en Filipinas, con un RR combinado de 60 (intervalo de
confianza del 95%: 49-73) de cncer cervicouterino
(Walboomers et al., 1999). La asociacin fue similar para
el carcinoma escamocelular (RR: 62) y para el
adenocarcinoma del cuello uterino (RR: 51). Se detect
ADN del VPH en 99,7% de 1.000 muestras evaluables de
biopsia de cncer cervicouterino obtenidas en 22 pases

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Captulo 2

(Walboomers et al., 1999; Franco et al., 1999). El 16 y

el 18 son los principales genotipos vricos de VPH
encontrados en los cnceres cervicouterinos de todo el
mundo.
Varios estudios de cohorte (de seguimiento)
comunican una fuerte asociacin entre la infeccin
persistente por VPH oncgenos y el riesgo elevado de
NIC (Koutsky et al., 1992; Ho et al., 1995; Ho et al.,
1998; Moscicki et al., 1998; Liaw et al., 1999; Wallin et
al., 1999; Moscicki et al., 2001; Woodman et al., 2001;
Schlecht et al., 2002).
La infeccin por VPH se transmite por contacto
sexual, por lo que los factores de riesgo estn
estrechamente relacionados con el comportamiento
sexual (por ejemplo, nmero de compaeros sexuales o
relaciones sexuales a una edad temprana). En la
mayora de las mujeres, las infecciones por VPH son
transitorias. La evolucin natural de la infeccin por
VPH se ha estudiado mucho. La prevalencia de la
infeccin por VPH vara entre las diferentes regiones
del mundo, suele alcanzar un mximo de 20 a 30% de
las mujeres de entre 20 y 24 aos de edad, y disminuye
luego a 3-10% de las mayores de 30 (Herrero et al.,
1997a; Herrero et al., 1997b; Sellors et al., 2000).
Cerca del 80% de las mujeres jvenes que contraen VPH
presentan infecciones transitorias que se resuelven en
el espacio de 12 a 18 meses (Ho et al., 1998; Franco et
al., 1999; Thomas et al., 2000; Liaw et al., 2001).
Se cree que la infeccin por VPH comienza en las
clulas basales o parabasales del epitelio metaplsico.
Si la infeccin persiste, puede suceder que el genoma
vrico se incorpore al de la clula anfitriona. La
diferenciacin normal y la evolucin de epitelio
escamoso metaplsico inmaduro a maduro puede
interrumpirse como resultado de la expresin de
oncoprotenas E6/E7 y de la prdida del control del
crecimiento
normal.
Esto
puede
conducir
ulteriormente a la aparicin de epitelio displsico
anormal. Si el proceso neoplsico no se interrumpe, las
lesiones tempranas de bajo grado pueden llegar a

abarcar todo el espesor del epitelio. Despus, la

enfermedad puede atravesar la membrana basal y
convertirse en cncer invasor, extendindose a los
tejidos y rganos circundantes. La invasin puede luego
alcanzar la sangre y los vasos linfticos, con lo cual la
enfermedad puede diseminarse a los ganglios linfticos
y a rganos distantes.

Evolucin natural de los precursores del

cncer cervicouterino
A pesar de la exposicin frecuente de las mujeres a los
VPH, la aparicin de neoplasia cervical es poco comn.
La mayora de las anomalas cervicales causadas por la
infeccin por VPH tienen poca probabilidad de progresar
a NIC o a cncer cervicouterino de alto grado, pues la
mayora retroceden por s mismas. El largo plazo que
transcurre entre la infeccin inicial y la enfermedad
evidente indica que pueden ser necesarios varios
cofactores (diferencias genticas, efectos hormonales,
carencias de micronutrientes, tabaquismo o inflamacin
crnica) para que avance la enfermedad. La regresin
espontnea de la NIC tambin parece indicar que
muchas mujeres pueden no estar expuestas a dichos
cofactores.
Varios estudios han abordado la evolucin natural de
la NIC, haciendo hincapi en la regresin, la
persistencia y la progresin de la enfermedad (McIndoe
et al., 1984; Ostor et al., 1993; Mitchell et al., 1994;
Melinkow et al., 1998; Holowaty et al., 1999). Han
revelado que la mayora de las lesiones de bajo grado
son transitorias; que en la mayora de los casos vuelven
a la normalidad en plazos relativamente cortos o no
progresan a formas ms graves. En cambio, es mucho
ms probable que la NIC de alto grado se convierta en
cncer invasor, aunque tambin algunas de estas
lesiones persisten como tales o retroceden. El intervalo
medio para que los precursores progresen a cncer
invasor va de 10 a 20 aos.
Algunos estudios han intentado resumir las tasas de
regresin, persistencia y progresin de la NIC. Aunque

Cuadro 2.3: Probabilidad de regresin, persistencia y progresin de NIC

Categora NIC

Regresin

Persistencia

Progresin a NIC 3

NIC 1
NIC 2
NIC 3

57%
43%
32%

32%
35%
56%

11%
22%
-

18

Progresin a
carcinoma invasor
1%
1,5%
12%

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Introduccin a la neoplasia intraepitelial cervical (NIC)

Cuadro 2.4: Evolucin natural de las LIE

Anomala citolgica
de referencia

Regresin a la normalidad a los 24 meses

ASCUS
L-LIE
H-LIE

68,2%
47,4%
35,0%

estos estudios tengan muchas limitaciones,

proporcionan ciertas pistas sobre el comportamiento
biolgico de tales lesiones. En el cuadro 2.3 se presenta
el anlisis de los resultados combinados de los estudios
publicados de 1950 a 1993 (Ostor et al., 1993). En otro
resumen, la probabilidad acumulada para todos los
grados de NIC estudiados tanto por citologa como por
histologa es de 45% de regresin, 31% de persistencia y
23% de progresin (Mitchell et al., 1994). Las tasas de
progresin a cncer invasor en estudios de seguimiento
por biopsia de pacientes con carcinoma in situ se
situaban entre 29% y 36% (McIndoe et al., 1984). Un
metanlisis de 27.000 mujeres dio las tasas ponderadas
de progresin a H-LIE y a cncer invasor a los 24 meses,
segn la anomala citolgica de referencia, que se
presentan en el cuadro 2.4 (Melinkow et al., 1998).
Holowaty et al. (1999) calcularon el RR de progresin y
de regresin de displasias moderadas y avanzadas en un
seguimiento de 2 aos, tomando como referencia la
displasia leve. El RR de CIS fue 8,1 para la displasia
moderada y 22,7 para la displasia grave. El
correspondiente RR de cncer invasor fue 4,5 y 20,7
respectivamente.

Adenocarcinoma in situ
La lesin precursora, cuya procedencia del epitelio
cilndrico se conoce, se denomina adenocarcinoma in
situ (AIS). En el AIS, el epitelio cilndrico normal es
reemplazado por epitelio anormal que presenta prdida

Progresin a H-LIE
a los 24 meses

Progresin a cncer invasor

a los 24 meses

7,1%
20,8%
23,4% (persistencia)

0,3%
0,2%
1,4%

FIGURA 2.6: Adenocarcinoma in situ, que coexiste con un

epitelio endocervical normal (x 10).

de la polaridad, clulas y ncleos de mayor tamao,

hipercromasia nuclear, actividad mittica, menor
expresin de la mucina citoplasmtica y estratificacin
celular o acumulacin (figura 2.6). Tambin pueden
observarse ramificaciones glandulares anormales y
glndulas arracimadas con proyecciones epiteliales
papilares intraluminales sin islotes de estroma. Puede
subdividirse, segn el tipo de clulas, en endocervical,
endometrioide, intestinal y mixto. La mayora de los AIS
se encuentran en la zona de transformacin. El AIS
puede asociarse a la NIC de epitelio escamoso entre uno
y dos tercios de los casos.

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