Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano
Mayo del 2009.
Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs
Las acciones antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de la aspirina se
hicieron bien conocidas durantes los aos siguientes a su introduccin en 1899.
Mas recientemente han sido reconocidos los benficos efectos de las acciones
antitrombticas del frmaco, en la enfermedad de la ateroesclerosis. Ms an en
la actualidad hay una fuerte evidencia epidemiolgica a favor de la aspirina como
agente preventivo para el cncer de colon, as como que su ingestin disminuye
la progresin de la enfermedad de Alzheimer.
Los AINEs, un grupo de compuestos qumicamente diversos, que comparten los
principales efectos teraputicos y colaterales de la aspirina, tambin tienen en
comn, tal como fue descrito por Sir John Vane en 1971, la inhibicin de la
actividad enzimtica de la ciclooxigenasa (COX) la cual es la enzima limitante
de la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, a partir del
cido araquidnico.
Mecanismo de accin:
La COX es inhibida en forma irreversible por la aspirina, que acetila un residuo de
serina (Ser 530) en la COX-1 y en posicin 516 en la COX-2, impidiendo el acceso
del cido araquidnico al sitio cataltico de las isoenzimas.
Los restantes AINEs inhiben la enzima en una forma estreo-especfica,
competitiva y reversible.
Solo unos pocos AINEs (Diclofenac e Indometacina) producen una inhibicin
significativa de la lipooxigenasa (LOX) en adicin a la inhibicin de la COX.
Algunos AINEs adems de inhibir la COX, pueden bloquear los efectos de
bradicinina y estabilizar las membranas lisosomales (Ketoprofeno) o inhibir la
motilidad de los polimorfonucleares (Indometacina).
A nivel central, los AINEs pueden adems aumentar la liberacin de encefalinas
(opiodes endgenos), as como los niveles de serotonina y cido kinurnico
(antagonista endgeno de los receptores NMDA)
2
Acciones farmacolgicas con inters teraputico de los AINEs:
Actividad analgsica de intensidad moderada o media, con un techo inferior
al de los opiodes, pero sin alterar el sensorio o la percepcin.
Son tiles en dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa
etiologa, dolores postoperatorios y post-traumticos, dolores asociados a
neoplasias, etc, siendo de especial utilidad en dolores donde las prostaglandinas
tienen una destacada participacin (Dismenorrea o situaciones que cursan con
actividad osteoclstica, como metstasis seas)
La accin analgsica de los AINEs se debe mayoritariamente a inhibicin de la
sntesis de PGs a nivel perifrico (Impidiendo la sensibilizacin de las
terminaciones nerviosas nociceptivas) y tambin a nivel central, sobre todo en
la mdula espinal (donde dichas PGs son producidas a consecuencia de la
actividad neuronal en respuesta a la estimulacin de las aferencias nociceptivas)
Accin antipirtica: Por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas inducida
por pirgenos endgenos (Citocinas como IL-1B, IL-6, TNF e interferones) o
txicos (Endotxinas o lipopolisacridos bacterianos) en reas del SNC
relacionadas con el control de la temperatura corporal, como el rea preptica del
hipotlamo anterior.
AINEs como Diflunisal y Glafenina, que no atraviesan barrera hematoenceflica,
carecen por tanto de efectividad como antipirticos.
Accin antiinflamatoria: Mediante inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y
tromboxanos, los AINEs reducen su actividad vasodilatadora y quimiotctica.
Pueden adems interferir en diversas funciones de los neutrfilos como su
adhesividad, agregacin, quimiotxis, fagocitosis, desgranulacin y formacin de
radicales libres.
Accin antiagregante plaquetaria: Es consecuencia de su efecto inhibidor de la
COX-1 y por lo tanto descenso de los niveles de TXA
2
en las plaquetas. Es una
accin que no comparten en la misma medida todos los AINEs.
La accin de inhibicin de la agregacin de las plaquetas, es utilizada
teraputicamente en la prevencin a largo plazo de accidentes tromboemblicos
coronarios y cerebrales.
Accin uricosrica: Es consecuencia de la inhibicin del transporte del cido
rico desde la luz del tbulo renal hacia el espacio intersticial, por un proceso de
competencia en el transporte de cidos orgnicos, que solo es apreciable con
algunos AINEs, como Salicilatos a dosis elevadas, Fenilbutazona y Sulfinpirazona.
Reacciones adversas comunes de los AINEs:
Efectos colaterales gastrointestinales:
Es sabido que la exposicin a los antiinflamatorios no esteroideos, incrementa
sustancialmente el riesgo de sangrado y/o ulceracin de vas digestivas superiores
3
por lesin tpica y efectos sistmicos, siendo el sitio ms frecuente y severamente
afectado, el antro gstrico.
El dao de la mucosa es iniciada tpicamente por las propiedades cidas de la
aspirina y muchos otros AINEs. A causa de su baja constante de disociacin, que
vara con cada agente, estos cidos dbiles permanecen en su forma lipoflica no
ionizada en el lumen gstrico altamente cido, lo que favorece su migracin a
travs de la membrana plasmtica de la mucosa gstrica, hacia las clulas
epiteliales, donde los AINEs se disocian a su forma ionizada, resultando atrapados
en una trampa inica.
Adems causan dao tpico por disminucin de la hidrofobicidad del moco
gstrico, lo que permite que el cido gstrico y pepsina endgenos lesionen el
epitelio superficial.
Sin embargo, los efectos sistmicos de los AINEs son de mayor importancia
en el desarrollo de la lesin de la mucosa gastroduodenal y son la
consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, por lo que el
uso de presentaciones con cubierta entrica, parenterales o rectales, han
fallado en la prevencin de dicho efecto colateral.
No obstante existe una gran variabilidad individual entre los diferentes AINEs, en
su riesgo de inducir complicaciones gastrointestinales. Algunas de estas aparentes
diferencias en toxicidad, estn relacionadas con la dosis, por lo que se concluye
que debe prescribirse la menor dosis efectiva, lo que se asociara con un bajo
riesgo comparativo.
Otros importantes factores de riesgo de sangrado de vas digestivas superiores
son: Edad (Particularmente pacientes mayores de 75 aos de edad) uso de
anticoagulantes, altas dosis de AINEs, uso de dos o ms AINEs simultneamente,
historia de ulcera pptica o sangrado GI, uso concomitante de corticoesteroides o
serias enfermedades coexistentes.
Misoprostol (Al menos tres veces al da) y los Inhibidores de la bomba de
protones, son las drogas ms efectivas en la profilaxis de ulceras GI inducidas por
AINEs, ms no de los sntomas asociados de dispepsia.
Los sntomas de dispepsia son tratados con Antagonistas H
2
o Inhibidores de la
bomba de protones (PPIs)
En caso de ulcera gastroduodenal por terapia con AINEs se recomienda
descontinuar el uso de los AINEs y administrar antagonistas H
2
o mejor an PPIs
que son ms efectivos.
En caso de ulcera gastroduodenal y necesidad imperiosa de terapia con AINEs,
solamente se recomiendan los PPIs.
Efectos colaterales renales:
Reduccin de la funcin renal
En estados de hipotensin o hipovolemia, cuando la perfusin renal est
comprometida, las prostaglandinas vasodilatadoras son esenciales para asegurar
un flujo sanguneo renal y una velocidad de filtracin adecuadas, por lo que la
administracin de AINEs en dichas circunstancias, conduce a una disminucin
de la perfusin renal y de la velocidad de filtracin glomerular.
4
En pacientes con glomerulonefritis crnica o en tratamiento con diurticos, pueden
desencadenar nefropatas de carcter agudo, reversibles al suspender la
administracin del AINE, como nefritis intersticial aguda, con o sin sndrome
nefrtico, vasculitis o estados de hipoperfusin renal.
Retencin de agua, sodio y potasio.
Contrarrestan los efectos antagonistas de las prostaglandinas sobre la hormona
antidiurtica y de su inhibicin del transporte activo de Cl en la rama ascendente
del asa de Henle, lo que conduce a retencin de agua y sodio.
Al inhibir la secrecin de renina prostaglandina-dependiente, tienden a provocar
hiperkalemia.
Adems reducen la eficacia de los diurticos y drogas antihipertensivas.
Toxicidad renal crnica:
El consumo constante y prolongado puede conducir a Nefritis intersticial
crnica, Necrosis papilar renal e Insuficiencia renal crnica.
Fenmenos de hipersensibilidad:
Reacciones de hipersensibilidad variadas (rinitis alrgica, edema angioneurtico,
erupciones maculo-papulares, urticaria, asma bronquial, hipotensin, shock
anafilctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes bajo tratamiento con AINEs.
Estas reacciones son de carcter alrgico (raras, por mecanismos inmunolgicos)
o seudoalrgico, ms frecuentes, indistinguibles de las anteriores y posiblemente
relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en conexin con
una sensibilidad especial.
En las reacciones seudoalrgicas predominan la rinorrea, vasodilatacin facial y el
asma, generalmente en pacientes con historia de rinitis vasomotora, congestin
nasal crnica, plipos nasales y/o asma. Estas reacciones seudoalrgicas pueden
ser producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos.
En estos casos es preferible utilizar Benzidamida y Nimesulide, como
antiinflamatorios y Dextropropoxifeno o Acetaminofen como analgesicos.
En la etiologa de las reacciones seudoalrgicas se ha implicado un desvo del
metabolismo del cido araquidnico hacia la sntesis de leucotrienos por
inhibicin de la ciclooxigenasa mientras que la lipooxigenasa no es inhibida.
Reacciones hematolgicas:
Agranulocitosis, anemia aplsica, trombocitopenia y anemia hemoltica.
La incidencia en su conjunto es baja, de unos pocos casos por milln.
Se destacan la agranulocitosis por Aminopirina y Fenilbutazona; la agranulocitosis
por Metamizol o Dipirona que parece menos frecuente de lo que inicialmente se
pens.
La anemia aplsica puede estar relacionada con Pirazolona, Indometacina y
Diclofenac.
Tambin se describen casos de anemia hemoltica en individuos con dficit de
G-6-PD.
5
Isoformas de la ciclooxigenasa:
Se han identificado dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa: La COX-1 que se
expresa constitutivamente en la mayora de los tejidos y parece estar involucrada
en la produccin basal de prostaglandinas que participan en el control de
funciones fisiolgicas y la COX-2 que es mayoritariamente inducible por
citocinas y mediadores de la inflamacin (citocinas, toxinas bacterianas y
factores de crecimiento) y expresada en determinadas clulas (macrfagos,
linfocitos, clulas endoteliales y sinoviales, condrocitos, osteoblastos, etc) en el
curso de un proceso inflamatorio.
La COX-1 se expresa en un nivel prcticamente constante en la mayora de las
clulas, incluyendo mucosa GI y plaquetas.
La COX-2 se expresa constitutivamente en la regin de la mcula densa renal,
vasos deferentes, as como en neuronas de la corteza cerebral y del sistema
lmbico del cerebro.
En la mayora de las clulas la COX-2 se expresa a muy bajos niveles, pudiendo
ser dramticamente regulada en ms por muchos estmulos tales como citocinas
inflamatorias, mitgenos, hormonas y lipopolisacridos bacterianos o endotxinas.
La expresin de la COX2 es inhibida por los glucocorticoides en todas las clulas y
tejidos estudiados.
Isoformas de la COX como mediadores de procesos fisiolgicos:
La expresin de la COX-1 que es constitutiva en la mayora de los tejidos,
desempea un papel homeosttico en la proteccin de la mucosa gstrica,
activacin plaquetaria, funciones renales y diferenciacin de los
macrfagos.
La expresin de la COX-2 est restringida en condiciones basales, pero
puede ser inducida marcadamente en respuesta a citocinas, factores mitgenos y
de crecimiento, hormonas y muchos otros estmulos fisiolgicos y patolgicos.
La expresin de la COX-2 es inducida en procesos patolgicos (inflamacin,
dolor, fiebre y proliferacin irregular), de reparacin tisular, procesos
fisiolgicos (reproduccin, funciones renales, etc.) y de desarrollo (rin).
6
Clasificacin de los inhibidores de la COX
Este esquema est basado en datos bioqumicos o enzimticos, biolgicos y
farmacolgicos, as como clnicos.
Inhibidores especficos de la COX-1:
Aspirina en bajas dosis, que es utilizada clnicamente por su propiedad de inhibir
la agregacin plaquetaria, en la profilaxis de eventos cardiovasculares.
Es el nico agente, de uso en clnica que (en esas dosis) puede clasificarse as.
Inhibidores no especficos de la COX:
Comprenden la mayora de los AINEs que aunque comparten las tres acciones
que los definen, (Analgsica, antiinflamatoria y antipirtica), su eficacia relativa
para cada una de ellas puede ser diferente.
Inhiben de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas, o en
todo caso, en mayor medida la de la COX-1.
Inhibidores preferenciales de la COX-2:
Manifiestan actividad antiinflamatoria y analgsica a dosis a las que no causan
inhibicin significativa de la COX-1.
A dosis ms altas, pueden inhibir la COX-1 y comportarse como un inhibidor
inespecfico cualquiera.
Inhibidores especficos de la COX-2:
No muestran significativa inhibicin clnica de la COX-1 en el mximo de sus dosis
teraputicas. Bioqumicamente muestran ms de 100 veces preferencia en inhibir
COX-2 que COX-1. Son ejemplos Celecoxib y Rofecoxib, recientemente retirados
del mercado, por efectos adversos cardiovasculares.
Inhibidores no especficos de la COX o AINEs inespecficos:
Salicilatos:
cido acetilsaliclico (AAS) o aspirina
Prototipo de los AINEs, viene en tabletas de 0,5g y 100mg sola, o en combinacin
con cafena (Anacin) o codena (Acuten).
Tambin se comercializa como:
Formulaciones tamponadas efervescentes (Alka Seltzer) diseadas con la
finalidad de aumentar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de absorcin, al
tiempo de tratar de minimizar la irritacin local de la mucosa gstrica, teniendo
adems una excrecin renal ms rpida.
Formulaciones con anticidos (Ascriptin).
Formulaciones de liberacin controlada, diseadas con la finalidad de retrasar la
disolucin y liberacin de AAS hasta llegar al duodeno, donde se absorbe en
forma ms lenta, gradual y sostenida.
Acetilsalicilato de lisina (Asalis) Para uso parenteral.
7
Derivados del cido saliclico: Salicilato sdico, trisalicilato de colina y
magnesio, sulfasalazina, salicilamida y Diflunisal (Dolobid) con escasa actividad
antiinflamatoria y poca o nula accin antipirtica.
Para mayor efectividad antitrombtica se requieren dosis pequeas de AAS
(Entre 50 y 200mg/da) ya que en esas dosis inhibe en mayor grado la COX-1
y por tanto sntesis de TBA
2
que la COX-2 y consiguiente sntesis de
prostaciclina (PGI
2
)
Dado que la inhibicin enzimtica es irreversible con AAS y la plaqueta no
tiene capacidad de sintetizar nuevas enzimas, la inhibicin de la adhesividad
plaquetaria por AAS es prolongada, pudindose administrar la aspirina una sola
vez al da, o inclusive alternativamente, para tal finalidad.
Efectos adversos propios:
Sndrome de Reye: En nios y adolescentes con fiebre por infecciones virales
(gripe o varicela) el uso da AAS se ha relacionado epidemiolgicamente con dicho
sndrome, que consiste en una Encefafalopata aguda que cursa con
degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial. La elevada
mortalidad del sndrome (20-40%) contraindica el uso de AAS en dichos pacientes.
Salicilismo: A dosis elevadas los pacientes experimentan tinnitus, hipoacusia,
vrtigo, hipertermia y estimulacin respiratoria con hiperventilacin y alcalosis
respiratoria a dosis txicas. La alcalosis es seguida de acidosis mixta
(metablica y respiratoria) por depresin respiratoria y acumulacin de los
derivados metablicos del cido saliclico.
Los salicilatos dan lugar a mltiples interacciones medicamentosas:
Por desplazamiento de otras drogas de su unin a las protenas plasmticas
(Warfarina, hipoglicemiantes orales, Metotrexate, Fenitona).
Potencia la ototoxicidad de Vancomicina
Disminuye el efecto uricosurico de Sulfipirazona y Probenecid.
Disminuye el efecto antihipertensivo de Bloqueadores de canales de calcio e
Inhibidores de la ECA y se opone al efecto diurtico de las Tiazidas, Furosemida y
otras drogas utilizadas con tal finalidad.
Derivados de la pirazolona:
Metamizol o Dipirona (Novalcina, Bral, Conmel)
Tiene, adems de las acciones comunes a los otros AINEs, accin relajante de
musculatura lisa, de utilidad en el dolor tipo clico, solo o asociado con
espasmolticos o anticolinrgicos.
El riesgo relativo de agranulocitosis o anemia aplsica por Metamizol es ms
elevado que con otros AINEs. Es superior en las mujeres y aumenta con la edad.
Puede producir adems leucopenia, trombocitopenia y reacciones cutneas.
Viene en presentaciones para uso oral y parenteral.
Fenilbutazona (Promifen Ticinil Calcio)
El AINE con ms alto riesgo de producir discrasias sanguneas.
Presenta adems mltiples interacciones medicamentosas.
8
Excelente actividad antiinflamatoria, analgsica, antipirtica y uricosrica.
Oxifenbutazona es su metabolito activo.
Solo se recomienda por breves perodos de tiempo: Mximo 2 semanas de
tratamiento, en pacientes que no responden a otros AINEs menos txicos
Derivados del cido propinico:
Ibuprofeno prototipo del grupo (Motrin Brugesic, Ibutan)
Naproxeno (Synaprosyn), Fenoprofeno, Ketoprofeno (Lindilan, Profenid),
Flurbiprofeno (Ansaid, cido Tiaprofenico (Torpas), etc.
El primero de la serie fue el Ibuprofeno cuyo xito comercial, promovi el
desarrollo de numerosos otros derivados, ya que son antiinflamatorios y
analgsicos de moderada eficacia (comparables a 2-3g diarios de AAS) con
menos efectos colaterales adversos, sobre todo GI, que aspirina. No presentan los
problemas hematolgicos de las Pirazolonas y menos alteraciones neurolgicas
que la Indometacina.
Difunden bien hacia el lquido sinovial (su objetivo, cuando tratamos patologas
articulares) donde alcanzan concentraciones entre el 50 y 70% de las plasmticas,
siendo importante el hecho de que estas concentraciones son ms estables que
las plasmticas y a ellas se atribuyen gran parte de los efectos beneficiosos de
estos compuestos.
Son un grupo bastante homogneo en cuanto a sus caractersticas farmacolgicas
siendo sus principales diferencias fundamentalmente cinticas, como en el caso
de Naproxeno cuya vida media prolongada (13-14 horas) en lugar de las 2-3
horas de Ibuprofeno, permite un rgimen de administracin ms cmodo (dos
veces al da) en lugar de cada 6-8 horas.
Derivados del cido indolactico:
Indometacina (Indocid): ES un AINE sumamente eficaz, ya que es uno de los
ms potentes inhibidores de la ciclooxigenasa, aunque con una elevada incidencia
de efectos secundarios intolerables, a veces irreversibles y potencialmente fatales.
Uno de sus efectos colaterales ms frecuentes es cefalea frontal en 25-50% de los
pacientes que reciben tratamiento prolongado. Otros efectos adversos son vrtigo,
mareos y desorientacin. Puede agravar la epilepsia, depresin o
parkinsonismo. Tambin puede producir agranulocitosis (riesgo inferior a
Metamizol y superior a Fenilbutazona) o anemia aplsica (riesgo superior a otros
AINEs)
Es fetotxica y teratognica (demostrado en animales) durante el primer
trimestre pudiendo inducir cierre prematuro del conducto arterioso.
Otros usos: Procesos febriles rebeldes a otros tratamientos, como por ejemplo
enfermedad de Hodgkin. Cierre del ducto arterioso del recin nacido.
Derivados del cido pirrolactico:
Sulindac (Clinoril), Ketorolac (Ketorel) y Tolmetina
Sulindac: Es un profrmaco, que debe ser transformado a su metabolito sulfuro.
9
Se caracteriza por prcticamente no alterar la secrecin de PGs renales y funcin
renal.
Ketorolac: Bastante efectivo como analgsico, con moderada eficacia
antiinflamatoria.
Derivados del cido fenilactico:
Diclofenac (Voltaren, Viavox) y Aceclofenac (Bristaflam)
Potentes analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos. Se acumulan en el lquido
sinovial, lo que explica la duracin ms prolongada de sus efectos de lo que se
esperara de sus vidas medias.
El Diclofenac adems de inhibir la sntesis de PGs, disminuye la concentracin de
cido araquidnico en los leucocitos.
Hasta un 15% de los pacientes presentan incremento temporal de las
transaminasas (hepatitis), lo que suele ser reversible, pero en ocasiones obliga a
la suspensin del tratamiento.
Oxicamas:
Piroxicam (Feldene) y Tenoxicam (Tilcotil)
Potentes drogas antiinflamatorias (20mg de Piroxicam se comparan a 2gramos de
AAS)
Adems de inhibir la ciclooxigenasa, inhiben la quimiotaxis, liberacin de enzimas
lisosmicas y agregacin de los neutrfilos, as como la proteoglucanasa y
colagenaza del cartlago.
Tienen vidas medias de eliminacin prolongada, por lo que es adecuado
administrarlos una sola vez al da.
Tenoxicam no es eficaz como antipirtico.
Derivados del cido antranlico:
cido mefenmico (Ponstan)
Amplia aceptacin clnica
Reaccin adversa especfica: Diarrea (esteatorrea). No debe utilizarse por ms de
una semana y no debe administrarse en nios.
Inhibidores preferenciales de la COX-2:
Meloxicam (Mobic): Es una enolcarboxamida relacionada con Piroxicam.
Se estima que es de 3 77 veces ms selectivo por la COX-2 que por la COX-1.
Es estructuralmente diferente de los denominados inhibidores especficos.
Tiene un Tmax de 5-6 horas, luego de una lenta, pero ms o menos completa
absorcin por va oral, con una vida media de eliminacin de cerca de 20 horas, lo
que permite su administracin una sola vez al da. Viene tambin en presentacin
para administracin parenteral.
Es altamente selectivo a dosis de 7,5mg, con efectos colaterales GI comparables
al placebo. Sin embargo a dosis mayores de 15mg, causa niveles de lesin de la
10
mucosa intermedios entre placebo y 20mg de Piroxicam. Esto nos habla de una
reduccin de la selectividad, a las dosis ms elevadas de Meloxicam.
Nimesulide (Scaflan, Normosilen, Aulin): Es de 5-16 veces ms selectivo por
la COX-2, con una estructura qumica (Sulfonamida) potencialmente capaz de
acceder al bolsillo lateral de dicha isoforma.
Se absorbe casi completamente luego de ser administrado por va oral, con una
Tmax de1, 2 - 3,2 horas y una T1/2 de eliminacin de 1,6 - 5,0 horas.
Generalmente no se le atribuye mayor tolerabilidad GI que otros AINEs no
selectivos, porque las dosis utilizadas en la prctica, resultan en concentraciones
plasmticas donde la selectividad por la COX-2 se pierde. Sin embargo algunos
autores le atribuyen baja toxicidad GI y renal, as como pocas o poco importantes
interacciones con otras drogas.
Es importante resaltar el hecho de que en pacientes con reacciones seudo
alrgicas con aspirina y/o otros AINEs, Nimesulide, Acetaminofen y
Glafenina son alternativas posibles.
Son acciones farmacolgicas de este frmaco: Inhibicin preferencial de la
sntesis de PGs, va COX-2, reduccin en la liberacin y acciones de citocinas,
disminucin de la liberacin de histamina, de enzimas que degradan el cartlago,
as como de la liberacin de aniones sper xidos y otras substancias txicas de
los neutrfilos.
En cuanto a su potencial toxicidad heptica, al igual que los otros AINEs, ha sido
asociado con hepatotxicidad heptica en pacientes susceptibles.
Nimesulide se ha asociado con efectos adversos hepticos, poco frecuentes,
pero impredecibles, como incremento de la actividad de las
aminotransferasas sricas, necrosis hepatocelular y/o colestasis
intraheptica.
La droga durante su metabolismo heptico, genera intermediarios reactivos
que han sido implicados en estrs oxidativo, unin covalente e injuria
mitocondrial. Sin embargo, solo en un pequeo nmero de pacientes, factores
genticos o no, harn que esta toxicidad potencial, se haga clnicamente
manifiesta. La incidencia de dao heptico es de 0,1 x 100.000 pacientes
tratados.
Otros AINEs bien tolerados desde el punto de vista GI, como Etodolac (Lodine)
y Nabumetone (Relifex) pueden ser selectivos, pero falta evidencia que lo
demuestre.
Etodolac tiene otras propiedades que contribuyen a su mayor seguridad como
bajo nivel de circulacin entero-heptica y vida media corta, mientras que
Nabumetone es una pro-droga, no cida, sin circulacin entero-heptica.
11
Inhibidores especficos de la COX-2:
Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (Vioxx) Parecoxib (Dynastat)
Valdecoxib (Bextra) Etoricoxib (Arcoxia) Cox-189.
Retirados del mercado por efectos adversos cardiovasculares.
Otros analgsicos:
Derivados del Para-aminofenol:
Acetaminofen o Paracetamol (Tempra Tachipirin Tylenol)
An cuando es equivalente a aspirina como analgsico y antipirtico no tiene
efecto antiinflamatorio, ni inhibe la adhesividad plaquetaria.
Se atribuye esta caracterstica a su dbil inhibicin de la ciclooxigenasa, o a
prdida de su capacidad de inhibicin enzimtica en presencia de altos niveles de
perxidos, como los que se encuentran en tejidos inflamados.
En sobredosis, puede producir necrosis heptica, por formacin de un metabolito
(N-acetil-benzo-quinoneimina) el cual reacciona con los grupos sulfidrilos del
glutatin heptico, dando lugar a deplecin heptica del mismo. Esto conduce a su
vez a incremento del calcio intracelular, con consecuente activacin de una
endonucleasa y fragmentacin del ADN del hepatocito. El antdoto es la N-acetil-
cistena, que restaura los depsitos de glutatin si es administrado tempranamente
(primeras 10 36 horas).
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano